MXPA06003186A - Quinolonas y naftiridonas 7-amino alquilidenil heterociclicas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I, en donde n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, R6, A, E, X, Y a y b son como se definióanteriormente;o un isómero, diastereómero o enantiómeroóptico de los mismos;una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

QU1NOLONAS Y NAFT1RIDONAS 7-AMINO ALQUÍLÍDENIL HETEROC.CL1CAS REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. §119(e) de la solicitud provisional No. de Serie 60/504,924, presentada en Septiembre 22, del 2003, la cual se incorpora en la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención objeto se relaciona con compuestos antimicrobianos novedosos, sus composiciones y sus usos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La literatura química y médica describe compuestos que pueden ser antimicrobianos, es decir, que son capaces de destruir o suprimir el crecimiento o reproducción de microorganismos, tales como bacterias. Por ejemplo, tales agentes antibacterianos se describen en Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Greyson, editor, 1982), E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2a edición (1981), Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy (S. G. Pandalai, Editor, 2001), Quinolone Antimicrobial Agents (John S Wolfson., David C Hooper, Editores, 1989), y F. O'Grady, H. P. Lambert, R. G. Finch, D. Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy, 7a edición" (1997). Los mecanismos de acción de estos agentes antibacterianos varían. Sin embargo, se cree que funcionan generalmente en una o más formas: inhibiendo la síntesis o reparación de la pared celular; alterando la permeabilidad de la pared celular; inhibiendo la síntesis de las proteínas; o inhibiendo la síntesis de los ácidos nucleicos. Por ejemplo, los agentes antibacterianos de la beta-lactama actúan a través de la inhibición de las proteínas de unión esenciales de la penicilina (PBP) en las bacterias, que son responsables de la síntesis de la pared celular. Como otro ejemplo, las quinolonas actúan, al menos en parte, inhibiendo la síntesis del ADN, previniendo así la replicación de las células. Las características farmacológicas de los agentes antimicrobianos, y su adecuabilidad para cualquier uso clínico dado varía. Por ejemplo, las clases de agentes antimicrobianos (y miembros dentro de una clase) pueden variar en 1) su eficacia relativa contra diferentes tipos de microorganismos, 2) su susceptibilidad para el desarrollo de resistencia microbiana y 3) sus características farmacológicas tales como su biodisponibilidad y biodistribución. En consecuencia, la selección de un agente antimicrobiano apropiado en una situación clínica dada requiere el análisis de muchos factores, incluyendo el tipo de organismo involucrado, el método de administración deseado, la ubicación de la infección a ser tratada y otras consideraciones. Sin embargo, muchos de tales intentos por producir agentes antimicrobianos mejorados proporcionaron resultados equivocados. En realidad, se producen pocos agentes antimicrobianos que son verdaderamente clínicamente aceptables en términos de su espectro de actividad antimicrobiana, prevención de resistencia microbiana, y farmacología. Así, existe una necesidad continua de agentes antimicrobianos de amplio espectro, que son efectivos contra microbios resistentes. Algunas 1 ,4-dihidroquinolonas, naftiridinas o porciones heterocíclicas relacionadas se conocen en la técnica, que tienen actividad antimicrobiana y se describen en las siguientes referencias: R. Albrecht Prog. Drug Research, Vol. 21 , p. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. KIopman et al. Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31 , p. 1831 (1987); M. P. Wentland et al., Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J. B. Cometí et al., Ann. Rep. Med. Chem. , Vol. 21 , p. 139 (1986); P. B. Femandes et al. Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987); A. Koga, et al. "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1 ,4-dihidro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids" J. Med. Chem. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala et al., J. Med. Chem. Vol. 31 , p. 991 (1988); T. Rosen et al., J. Med. Chem. Vol. 31 , p. 1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6- Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem. Vol. 35, p. 198-200 (1992); Patente de E.U.A. 6329391 ; A. M Emmerson et al., "The quinolones: Decades of development and use", J. Antimicrob. Chemother., Vol 51 , pp 13-20 (2003); J. Ruiz, "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection" J. Antimicrob. Chemother. Vol. 51, pp 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto et al., "A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of the N1-(5-Amino-2,4-difluoropheniI) Group" J. Med. Chem. Vol. 46, pp 1905-1917 (2003); Publicación de Patente Japonesa 06263754; Publicación de Patente Europea 487030; Publicación de Patente Internacional WO0248138; Publicación de Patente Internacional W09914214; Publicación de Patente de E.U.A. 2002/0049192; Publicación de Patente Internacional WO02085886; Publicación de Patente Europea 572259; Publicación de Í Patente Internacional WO0136408; Patente de E.U.A. 5677456; Publicación de Patente Europea 362759; Patente de E.U.A. 5688791 ; Patente de E.U.A. 4894458; Publicación de Patente Europea 677522; Patente de E.U.A. ,4822801 ; Patente de E.U.A. 5256662; Patente de E.U.A. 5017581 ; Publicación de Patente Europea 304087; Publicación de Patente Internacional WO0136408; Publicación de Patente Internacional WO02085886; Publicación de Patente Japonesa 01090184; Publicación de Patente Internacional WO9209579; Publicación de Patente Internacional WO0185728; Publicación de Patente Europea 343524; Publicación de Patente Japonesa 10130241 ; Publicación de Patente Europea 413455; Publicación de Patente Internacional WO0209758; Publicación de Patente Internacional WO0350107; Publicación de Patente Internacional W09415933; Publicación de Patente Internacional WO9222550; Publicación de Patente Japonesa 07300472; Publicación de Patente Internacional WO0314108; Publicación de Patente Internacional WO0071541 ; Publicación de Patente Internacional WO0031062; y Patente de E.U.A. 5869670. La WO03050107 describe una serie de dihidroquinolonas, naftiridinas y agentes heterocíclicos antibacterianos relacionados. De particular interés, es la descripción de los compuestos de fórmula, en donde Rs y Rs' son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilamino o aralquilo, Rg es hidrógeno, alquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, aralquilo o trihaloalquilo, y X es hidroxi, alcoxi, aciloxi, amino o amino sustituido. La Publicación de Patente Europea 362759 describe agentes antibacterianos de 1 ,4-dihidroquinolona y naftiridina de fórmula, en donde W es alquilideno de C1-3 y R5 y Re son hidrógeno o alquilo. La Publicación de Patente Internacional WO 99/14214 y la Patente de E.U.A. 6329391 , describen agentes antibacterianos de quinolona con sustituyentes de piperdinilo de C7, azetidinilo de C7 o pirrolidinilo de C7 de fórmula, De particular interés son aquellos compuestos en donde R7 es amino, aminoalquilo o aminoalquilo sustituido y R9 se selecciona de hidrógeno, alcanilo de CrC4, alquenilo de C2-Cß, alquinilo de C2-C6 o un anillo de alquilo de C3-C6 fusionado o espirocíclico. Para los compuestos con una piperidina sustituida en la posición 7 del ácido quinoloncarboxílico, entre los sustituyentes preferidos están el 3-amino-4-metilo, 3-amino-4,4-dimetilo, 3-amino-4-espirociclopropiIo, 3-amino-6-cicloprop¡Io, 3-aminometilo, 4-aminometilo y 3-metilamino. Para los compuestos con una pirrolidina sustituida en la posición 7 del núcleo del ácido quinoloncarboxílico, los sustituyentes preferidos incluyen el 3-(1-aminoetilo), 3-aminometilo, 4-(1- aminoetil)-2,2-dimetilo y 2-aminometilo. Para los compuestos con un sustituyente de azetidina en la posición 7 del ácido quinoloncarboxílico, los compuestos que tienen los sustituyentes 3-amino, 3-aminometilo y 3-(1-amino-1-metil)etilo, están incluidos entre los ejemplos preferidos. La Publicación de Patente Europea 241206A2 describe los compuestos de fórmula, en donde B es -CH2-, -(CH2)2- o ~(CH2)3-, R es hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxi o alcoxi de C1-C3, W es hidroxi, alcoxi de C1-C3, o un grupo de fórmula R5R6N-(CH2)n-, en el cual n es 0 ó 1 y R5 y Re son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo aralquilo, y m es 1 ó 2, cada símbolo es como se definió en la especificación de la publicación mencionada anteriormente. Para el sustituyente de piperidina en la posición 7 del ácido quinoloncarboxílico, los compuestos que tienen los sustítuyentes de 4-amino-3-metilo, 4-metilamino-3-metilo, 4-hidroxi-3metilo están incluidos en los ejemplos preferidos en la presente.

La Publicación de Patente Europea 0394553B1 describe compuestos antivirales de fórmula, en donde R2?, R22 y R23 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, amino, alquilo de C?-C6, alcoxi de C Cs o aminoalquilo de C-pCs y dos de ellos pueden combinarse uno con el otro para formar un anillo espiro, y n es 1 ó 2. La Publicación de Patente Europea 0572259A1 describe compuestos antivirales de fórmula, en donde R6 y R7 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, m es 0 ó 1 , n' es 1 ó 2, n" es 1 , 2, 3 ó 4, y R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior. La Publicación de Patente Internacional W09324479 describe los compuestos de fórmula, en donde Z es un radical amino, R-i es hidrógeno, un radical (alquilo inferior opcionalmente hidroxilado), un radical acilo derivado a partir de un ácido carboxílico, un ácido alquil carbónico o un ácido ariisulfónico o un radical arilamino carbonilo, R2 es un átomo de oxígeno, y n es 0 ó 1. Los ejemplos de infecciones bacterianas resistentes a la terapia con antibióticos se han reportado en el pasado; son ahora una amenaza significativa para la salud pública en el mundo desarrollado. El desarrollo de resistencia microbiana (tal vez como un resultado del uso intenso de agentes antibacterianos durante periodos de tiempo extendidos), es de interés incrementado en la ciencia médica. La "resistencia" puede definirse como la existencia de organismos, dentro de una población de una especie de microbios dada, que es menos susceptible a la acción de un agente antimicrobiano dado. Esta resistencia es de importancia particular en ambientes tales como hospitales y clínicas de reposo, en donde las proporciones relativamente altas de infección y uso intenso de agentes antibacterianos son comunes. Véase, por ejemplo, W. Sanders, Jr. et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review of Infectious Diseases. p. 830 (1988). Se sabe que las bacterias patogénicas adquieren resistencia vía varios mecanismos distintos, incluyendo la inactivación del antibiótico mediante enzimas bacterianas (por ejemplo, ß-lactamasas que hidroíizan la penicilina y cefalosporinas); la eliminación del antibiótico utilizando bombas de descarga; la modificación del objetivo del antibiótico vía la mutación y la recombinación genética (por ejemplo, resistencia a la penicilina en Neiserría gonorrhoeae); y la adquisición de un gen fácilmente transferible a partir de una fuente externa para crear un objetivo resistente (por ejemplo, resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus). Existen ciertos patógenos Gram positivos, tales como Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, que son resistentes a virtualmente todos los antibióticos comercialmente disponibles. Por lo tanto, los agentes antibacterianos existentes tienen una capacidad limitada para superar la amenaza de la resistencia. Esto sería ventajoso para proporcionar nuevos agentes antibacterianos que pueden utilizarse contra microbios resistentes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las solicitantes han encontrado una serie novedosa de quinolonas y compuestos relacionados, que son efectivos contra microbios resistentes, y proporcionan ventajas de la actividad significativas en la técnica.

En particular, la invención se relaciona con compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) Fórmula I en donde: n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 1 a 3; z es un entero de 0 a 3; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi y alcoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo y alquinilo; Rs se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, alcoxi, y alquiltio; R6 se selecciona de manera independiente de alquilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxiimino y halógeno; o R5 y Re se unen para formar un anillo carbocíclico de 4 a 7 miembros, en donde cada átomo de carbono del anillo puede estar sustituido opcionalmente con R-?2, en donde R-?2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, alcoxiimino e hidroxiimino; E se selecciona del grupo que consiste de: 1) en donde' q es un entero de 1 a 3; R7 y R8 son cada uno seleccionados de manera independiente de hidrógeno y alquilo, o R7 y Rs se unen para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, o cualquiera de R7 o R8 pueden unirse de manera independiente a cualquiera de Rg o R10 para formar un anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual Rg o R10 están unidos, en donde R9 y R10 son cada uno seleccionados de manera independiente de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo, o de manera alterna R9 y R10 se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual están unidos; 2) en donde, q es como se definió anteriormente; R7 y R8 son cada uno seleccionados de manera independiente de hidrógeno y alquilo, o R7 y R8 se unen para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo; y 3) alquenilo; A se selecciona de N y C(R-n), en donde Rn se selecciona de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y ciano; X se selecciona de C y N, en donde si X es C, a es un enlace doble y b es un enlace sencillo, y si X es N, a es un enlace sencillo y b es un enlace doble; y Y se selecciona de N(R-?) y C(R-?), con la condición de que cuando Y es N(R-?), X es C y cuando Y es C(R?), X es N, en donde Ri se selecciona de cicloalquilo de C3 a C6, heterocicloalquilo de C4 a C6, alquilo, alqueno, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6 miembros; con la condición de que si A es C(R-p), X es C y Y es N(R?), entonces Rn y R-i pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, o si A es C(Rp), X es C y Y es N(R?), entonces R2 y R-i pueden unirse para formar un anillo monocíclico o bicíclico, o si A es C(Rn), X es C y Y es N(R?), entonces R2 y R pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; o un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de los mismos; una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, los métodos de uso de los compuestos de la invención como materias primas también están contemplados en esta invención. Se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones que contienen estos compuestos, son agentes antimicrobianos efectivos contra una amplia gama de microorganismos patogénicos con ventajas de actividad contra microbios resistentes. En consecuencia, la presente invención también está dirigida a un método para tratar un sujeto que tiene una condición causada por, o que contribuye a una infección bacteriana, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula 1. - La presente invención está dirigida además a un método para evitar que un sujeto sufra de una condición causada por o que contribuye por una infección bacteriana, que comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención objeto proporciona compuestos de Fórmula (I) Fórmula en donde: a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, Re, A, E, X y Y son como se definió en la sección de la Breve Descripción de la Invención anterior. Con relación a la descripción anterior, ciertas definiciones se aplican como sigue. A menos que se indique de otra manera, bajo la nomenclatura estándar utilizada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. A menos que se especifique de otra manera, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", cuando se utilizan solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada. "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada con al menos un enlace doble carbono-carbono. "Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada con al menos un enlace triple carbono- carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2- pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales "alcoxi" son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos previamente. Los grupos "cicloalquilo" contienen de 3 a 8 carbonos en el anillo y, de manera preferida de 5 a 7 carbonos en el anillo. El grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y los grupos alcoxi pueden estar sustituidos, de manera independiente con uno o más miembros del grupo que ¡ncluye, de manera no exclusiva, hidroxiimino, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, oxo, alcoxiimino arilo, heteroarilo, heterociclo, CN, nitro, -OCOR13, -OR?3> -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13Ri4, -OCONR?3R-i4, -NHCOR13, -NHCOOR13 y -NHCONR13R , en donde R13 y R14 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo, o de manera alterna, R14 y R15 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual están unidos. El término "acilo" como se utiliza en la presente, cuando se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (cadena ramificada o lineal), derivado de un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo. El término "Ac" como se utiliza en la presente, cuando se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo. El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. (Mono, di, tri y per)haloalquilo es un radical alquilo sustituido mediante el reemplazo independiente de los átomos de hidrógeno del mismo con el halógeno. "Arilo" o "Ar", cuando se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical carbocíclico aromático que incluye, de manera no exclusiva, fenilo, 1 ó 2-naftilo y lo similar. El radical carbocíclico aromático puede estar sustituido mediante el reemplazo independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno del mismo con arilo, heteroarilo, halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo de CrC8) alquenilo de C2-C8, alcoxilo de CrC8, alquiltio de CrC8, alquil de C?-C8-amino, di(alquil de C?-C8)amino, (mono, di, tri y per)haloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil de Ci-Cs-CO-O-, alquil de C?-C8-CO-NH- o carboxamida. Los radicales arilo ilustrativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y lo similar. "Ph" o "PH" denota fenilo. "Bz" denota benzoilo. Cuando se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, "heteroarilo" se refiere a un radical cíclico, completamente no saturado que tiene de cinco a diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo se selecciona de S, O y N; 0-2 átomos en el anillo son heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de S, O y N; y los átomos de anillo restantes son carbono. El radical puede estar unido al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos del anillo. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triacinilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isotiazolilo, N-oxo-piridilo, 1 ,1-dioxotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinil-N-óxido, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, indazolilo, indolicinilo, benzofurilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridiniIo o furo[2,3-b]piridinilo), imidazopiridinilo (tal como ¡midazo[4,5-b]pir¡dinilo o imidazo[4,5-c]p¡ridinilo), naftiridinilo, ftalacinilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo y tienotienilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido mediante el reemplazo independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno del mismo con arilo, heteroarilo, halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo de C-t-Cs, alcoxilo de C?-C8, alquiltio de CrC8, alquil de CrC8-amino, di(alquil de CrC8)amino, (mono, di, tri y per)haloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil de C C8-CO-0-, alquil de C C8-CO-NH- o carboxamida. El heteroarilo puede estar sustituido con un mono-oxo para proporcionar, por ejemplo, una 4-oxo-1 H-quinolina.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo", se refieren a un grupo cíclico sustituido opcionalmente, completamente saturado, parcialmente saturado o no aromático que es, por ejemplo, un sistema anular de 4 a 7 miembros monocíclico, de 7 a 11 miembros bicíclico o de 10 a 15 miembros tricíclico, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un átomo de carbono que contiene el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuatemlzados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquiera heteroátomo o átomo de carbono. El grupo heterocíclico puede estar sustituido mediante el reemplazo independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno del mismo con arilo, heteroarilo, halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo de CrC8, alcoxilo de CrC8, alquiltio de CrC8, alquil de C C8-amino, di(alquil de C?-C8)amino, (mono, di, tri y per)haloalqui!o, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil de C?-C8-CO-0-, alquil de C?-C8-CO-NH- o carboxamida. Los grupos monocíclicos heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo; oxetanilo; pirazolinilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolinilo; oxazolidinilo; isoxazolinilo; tiazolidinilo; isotiazolidinilo; tetrahidrofurilo; piperidinilo; piperacinilo; 2-oxopiperacinilo; 2-oxopiperidinilo; 2-oxopirrolidinilo; 4-piperidonilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidrotiopiranil sulfona; morfolinilo; tiomorfolinilo; sulfóxido de tiomorfolinilo; tiomorfolinil sulfona; 1 ,3-dioxolano; dioxanilo; tietanilo; tiiranilo; 2-oxazepinilo; azepinilo; y lo similar. Los grupos bicíclicos heterocíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo; tetrahidroisoquinolinilo; dihidroisoindolilo; dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo); dihidrobenzofurilo; dihidrobenzotienilo; benzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranil sulfona; benzopiranilo; dihidrobenzopiranilo; indolinilo; cromonilo; cumarinilo; isocromanilo; isoindolinilo; piperonilo; tetrahidroquinolinilo; y lo similar. El término "carbocíclico" se refiere a un anillo de hidrocarbono saturado o no saturado, no aromático, monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono. El arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclo sustituido también puede estar sustituido con un segundo arilo sustituido, un segundo heteroarilo sustituido o un segundo heterociclo sustituido para proporcionar, por ejemplo, un 4- pirazol-1-il-fenilo o un 4-piridin-2-il-fenilo. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, CrC8 o C?-8), se referirán de manera independiente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz del prefijo. A menos que se especifique de otra manera, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de las definiciones en cualquier otro lugar en esa molécula. Se entenderá que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en el campo, así como aquellos métodos expuestos en la presente. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a los grupos conocidos en la técnica para tal propósito. Se describen los grupos protectores de hidroxi utilizados comúnmente, por ejemplo, en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, New York (1991), las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los grupos protectores de hidroxilo ilustrativos ¡ncluyen, de manera no exclusiva, tetrahidropiranilo; bencilo; metiltiometilo; etiltiometilo; pivaloilo; fenilsulfonilo; trifenilmetilo; sililo trisustituido tal como trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, tri-isopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-t-butilsililo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, t-butildifenilsililo; acilo y aroilo tal como acetilo, benzoilo, pivaloilbenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-nitrobenzoilo y arilacilo. En donde los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro estereogénico, éstos pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, éstos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales, se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende que tales solvatos también sean abarcados dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser los isómeros trans y cis. Además, en donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse como un solo estereoisómero o en una forma racémica como una mezcla de algunos posibles estereoisómeros. Las formas no racémicas pueden obtenerse ya sea mediante síntesis o resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantioméricos mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales. Los compuestos también pueden resolverse mediante la unión covalente a un auxiliar quiral, seguido por separación cromatográfica y/o separación cristalográfica, y eliminación del auxiliar quiral. De manera alterna, los compuestos pueden resolverse utilizando cromatografía quiral. La frase "una sal farmacéuticamente aceptable" denota una o más sales de la base libre o el ácido libre, que poseen la actividad farmacológica deseada de la base libre o el ácido libre de manera apropiada, y que no son ni biológicamente ni de otra manera Indeseables. Estas sales pueden derivarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos son el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido masónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido salicílico y lo similar. Las sales adecuadas son además aquellas de bases inorgánicas u orgánicas, tales como KOH, NaOH, Ca(OH)2, AI(OH)3, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina y lo similar. Incluidas dentro del alcance de la invención están las formas hidratadas de los compuestos que contienen varias cantidades de agua, por ejemplo, las formas de hidrato, semihidrato y sesquihidrato. La presente ¡nvención también incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos pueden ser derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en ios métodos de tratamiento de la presente ¡nvención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados del profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

El término "sujeto" ¡ncluye, de manera no exclusiva, cualquier animal o animal modificado artificialmente. Como una modalidad particular, el sujeto es un humano. El término "resistente al fármaco" o "resistencia al fármaco", se refiere a las características de un microbio para sobrevivir en la presencia de un agente antimicrobiano disponible actualmente, tal como un antibiótico en su concentración efectiva de rutina. El Cuadro 1 contiene una lista no limitante de los compuestos preferidos de Fórmula I.

CUADRO 1 Esquema de reacción general para la preparación del compuesto En la fabricación de los compuestos de la invención, el orden de los pasos sintéticos puede variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. Además, el experto en la técnica también reconocerá que la elección juiciosa de las reacciones, solventes y temperaturas son un componente importante en el éxito de la síntesis. Aunque la determinación de las condiciones ópticas, etc., es de rutina, deberá entenderse que una variedad de compuestos pueden generarse en una forma similar, utilizando los lineamientos de los esquemas de reacción siguientes. Las materias primas utilizadas en la preparación de los compuestos de la invención son conocidas, fabricadas mediante los métodos sintéticos publicados o disponibles a partir de proveedores comerciales. Se reconocerá que alguien con experiencia en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándar de los compuestos orgánicos sin dirección adicional, esto es, está dentro del alcance y práctica de alguien con experiencia en la técnica para llevar a cabo tales manipulaciones. Estas ¡ncluyen, de manera no exclusiva, reducciones de los compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación y saponificación y lo similar. Los ejemplos de estas manipulaciones se discuten en los textos estándar tales como March, Advanced Orqanic Chemistrv (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistrv (Vol. 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Svnthesis (16 volúmenes), L. Paquette, Encvclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volúmenes), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Svnthesis (9 volúmenes) y lo similar. El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones pueden llevarse a cabo mejor cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando así cualesquier reacciones laterales no deseadas y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto utiliza grupos protectores para lograr tales rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Los ejemplos de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis. Los procedimientos generales para la preparación de núcleos heterocíclicos en la fabricación de los compuestos de la invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas como referencia en la presente (incluyendo los artículos listados dentro de las referencias): la Patente de E.U.A. 6329391 , la Publicación de Patente Europea 342849, la Publicación de Patente Internacional WO9711068, la Publicación de Patente Europea 195316, la Publicación de Patente Europea 1031569, la Patente de E.U.A. 6025370, la Publicación de Patente Europea 153828, la Publicación de Patente Europea 191451 , la Publicación de Patente Europea 153163, la Publicación de Patente Europea 230053, la Publicación de Patente Europea 976749, la Publicación de Patente Internacional WO0118005, la Publicación de Patente Internacional WO9407873, la Patente de E.U.A. 4777253, la Publicación de Patente Europea 421668, la Publicación de Patente Internacional WO0248138, la Publicación de Patente Europea 230295, la Publicación de Patente Internacional W09914214, la Publicación de Patente de E.U.A. 20020049223, la Publicación de Patente Internacional W09921849, la Publicación de Patente Internacional WO9729102, la Publicación de Patente Internacional WO0334980, la Publicación de Patente Internacional WO0209758, la Publicación de Patente Internacional W09619472, la Publicación de Patente Alemana DE 3142854, la Publicación de Patente Internacional WO0334980, la Publicación de Patente Internacional WO0328665, la Publicación de Patente Europea 47005, la Publicación de Patente Internacional WO0311450 y la Publicación de Patente Europea 688772. Los compuestos de la ¡nvención objeto pueden prepararse de varias maneras. Las metodologías versátiles para la preparación de los compuestos de la invención se muestran en el Esquema de Reacción l a continuación, en donde L es un grupo saliente tal como flúor o cloro: ESQUEMA DE REACCIÓN I Sintests usual de la quinolona o naftiridona L A L Acoplamiento de ía Cadena Lateral Ifi IV En el caso en donde E es y al menos uno de Rg y R-io es hidrógeno, puede ser necesario proteger el nitrógeno terminal para efectuar la conversión selectiva al producto deseado (Esquema de Reacción II). En tal caso, los grupos protectores de amina estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tales como t- butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), aliioxicarbonilo (Alloc), 2- trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), N-formilo, N-acetilo, N-benzoilo o ftalimida, pueden utilizarse para enmascarar la amina terminal, como en el compuesto V. Después del acoplamiento de la cadena lateral, el grupo protector puede eliminarse bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para obtener el producto deseado Vil. Vil puede elaborarse adicionalmente, por ejemplo, mediante alquilación a otros compuestos de la invención VIII.

ESQUEMA DE REACCIÓN II Simesls usisa! vil Vill P" = grupo protector Las metodologías para proporcionar los compuestos de la invención, en donde X es N y Y es C(R-?), se muestran en el Esquema de Reacción lll a continuación: ESQUEMA DE REACCIÓN lll til Como anteriormente, en donde E es y al menos uno de Rg y R-io es hidrógeno, puede ser necesario proteger el nitrógeno terminal para efectuar la conversión selectiva al producto deseado (Esquema de Reacción IV). En tal caso, los grupos protectores de la amina estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tales como t- butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), N-formilo, N-acetilo, N-benzoilo o ftalimida, pueden utilizarse para enmascarar la amina terminal, como en el compuesto V. Después del acoplamiento de la cadena lateral, el grupo protector puede eliminarse bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para obtener el producto deseado XIII. XIII puede elaborarse adicionalmente, por ejemplo, mediante alquilación a otros compuestos de la invención XIV.

ESQUEMA DE REACCIÓN IV Sirtícsís usual íic ta £)Li??slerta a nafl pdonq D&sproteccion P" = grupo protector Ocasionalmente, las aminas de cadena lateral son insuficientemente reactivas para agregarse eficientemente al núcleo heterocíclico (II o X) bajo las condiciones ilustradas en los Esquemas de Reacción I-1V, particularmente cuando A es C(R-H), en donde R-p es alcoxi. El núcleo puede activarse hacia el ataque nucleofílico mediante la adición de un ácido de Lewis tal como, de manera no exclusiva, trifluoruro de boro, triacetoxiborato y cloruro de litio. El método preferido de activación se describe en la Patente de E.U.A. 5,157,117. El núcleo de quinolona se trata con triacetoxiborato, preparado in situ, en un solvente tal como, de manera no exclusiva, ácido acético o ácido propiónico y se calienta durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 60°C y 120°C. El quinolinilborato de diacilo (XV) se aisló mediante filtración después de la eliminación del solvente. El Esquema de Reacción V ilustra este método preferido de activación.

ESQUEMA DE REACCIÓN V 4) HgO Preparación del precursor - Cadena lateral de la amina lll El Esquema de Reacción VI ¡lustra la síntesis de la cadena lateral de la amina lll, en donde E es R7 j^ h- Río R7 y R8 son hidrógeno, y q es 1. Los alquilidenos trisustituidos o tetrasustituidos XX pueden prepararse mediante una olefinación de Peterson, Wittig o Wadsworth-Horner-Emmons de una cetona sustituida apropiada (XVI) en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, o cloruro de metileno durante 1 a 24 horas a una temperatura entre -78°C a 120°C en la presencia de una base tal como, de manera no exclusiva, n-butillitio, hidruro de sodio o carbonato de potasio. El éster resultante (XVII) puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno, o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C para proporcionar el alcohol XVIII correspondiente, en donde q = 1. Convirtiendo el alcohol XVIII al grupo saliente XIX, tal como, de manera no exclusiva, cloruro, bromuro, mesilato o tosilato bajo condiciones estándar y desplazando el grupo saliente con una amina sustituida apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C convierte el alcohol XVIII a una amina XX. La eliminación del grupo protector, P, bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es R y Rs son hidrógeno, y q es 1. De manera alterna, el reemplazo directo del alcohol XVIII puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y azodicarboxilato de dialquiio para proporcionar XXI. La desprotección de la ftalimida (XXI) con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, proporciona la amina (XX), en donde Rg y R-io son hidrógeno. El grupo protector, P, puede eliminarse de XXI bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para proporcionar la amina V, en donde R7 y R8 son hidrógeno y Rg y P" junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimida.

ESQUEMA DE REACCIÓN VI XXí L es un Grupo Saliente P es un Grupo Protector El Esquema de Reacción XXII ilustra la conversión de los alcoholes de fórmula XVIII a los compuestos de fórmula lll, en donde E es el alquenilo (LVIII). Además, el Esquema de Reacción define la síntesis de los compuestos de fórmula lll, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno y Rg es acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo (LX). La oxidación del alcohol XVIII con cualquier número de agentes oxidantes adecuados, tales como peryodinano de Dess-Martin, el reactivo de Corey-Kim o el reactivo de Swern, proporciona el aldehido (LVI) correspondiente. El aldehido puede someterse a una reacción de olefinación fomentada por una base, tal como, de manera no exclusiva, la reacción de Wittig para proporcionar LVII, en donde Rc es hidrógeno o alquilo. La eliminación del grupo protector, P, a partir de LVII bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es alquenilo (LVIII). El Esquema de Reacción XX también ilustra la conversión de los alcoholes de fórmula XVIII a los compuestos de fórmula lll, en donde E es R7 y Rs son hidrógeno, y Rg es acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo (LX). La reacción del alcohol XVIII con un agente acilante en la presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-48 horas, proporciona los compuestos de fórmula lll, en donde, E es R7 y R8 son hidrógeno y R9 es acilo (LIX). Los agentes acilantes incluyen haluros ácidos, anhídridos ácidos y ácidos en la presencia de un agente activante tal como diciclohexilcarbodiimida, EDCl, BOP-CI, BOP, PyBOP y lo similar. Los alcoholes de fórmula XVIII pueden convertirse en los compuestos de fórmula lll, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno y Rg es alcoxicarbonilo (LIX), mediante la reacción con un agente carbonilante en la presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-48 horas. Los agentes carbonilantes incluyen cloroformiatos, fluoroformiatos, azidoformiatos pirocarbonatos. Los alcoholes de fórmula XVIII pueden convertirse en los compuestos de fórmula lll, en donde E es R y Rs son hidrógeno y Rg es sulfonilo (LIX), mediante la reacción con cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico en la presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-48 horas. La eliminación del grupo protector, P, a partir de LIX bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, proporciona la amina lll, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno, y Rg es acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo (LX).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXII P es un Grupo Prot celo , ,« LX El Esquema de Reacción Vil ilustra una conversión directa de la cetona XVI a la olefina XX utilizando una reacción de olefinación fomentada por una base tal como, de manera no exclusiva, los procedimientos de olefinación de Wittig, Wadsworth-Horner-Emmons o Peterson. De manera alterna, la. amina XX puede prepararse mediante un procedimiento de metátesis de una olefina a partir de la olefina terminal XXII, utilizando una amina XXIII sustituida de manera apropiada. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XX bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es y R y R8 son hidrógeno.

ESQUEMA DE REACCIÓN Vil es un rupo ro ector XXII El Esquema de Reacción VIII ilustra la hidroxilación de XXIV con dióxido de selenio para proporcionar el alcohol alílico XXV. La transformación se desarrolla en un solvente tal como, de manera no exclusiva, cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano a una temperatura entre 25°C y 150°C, opcionalmente en la presencia de un cooxidante tal como hidroperóxido de ter-butilo. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XXV bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es y uno de R6 es hidroxi.

ESQUEMA DE REACCIÓN VIII P es un Grupo Protector El Esquema de Reacción IX ilustra la preparación de un compuesto de carbonilo a,ß-insaturado XXVI, en donde R7 es como se definió previamente, utilizando un procedimiento de olefinación de Peterson, Wittig o Wadsworth-Horner-Emmons de una cetona (XVI) sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo o cloruro de metileno durante 1 a 24 horas a una temperatura entre -78°C a 120°C en la presencia de una base tal como, de manera no exclusiva, n-butillitio, hidruro de sodio o carbonato de potasio. El compuesto de carbonilo resultante (XXVI), puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el alcohol correspondiente XXVII. De manera alterna, el compuesto de carbonilo puede someterse a adición nucleofílica con un agente organometálico sustituido de manera apropiada (RsM, en donde M es un metal), tales como especies de organolitio o un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol XXVII correspondiente, en donde Rs es alquilo. Los solventes adecuados para las transformación posterior incluyen, éter dietílico, tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que varían de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. En donde uno de R7 o R8 son hidrógeno, convirtiendo la funcionalidad alcohol en XXVII a un grupo saliente tal como, de manera no exclusiva, bromo, mesilato o tosilato como en XXVIII bajo condiciones estándar y desplazando el grupo saliente con una amina sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, convierte el alcohol XXVII a una amina XXX. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XXX bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, proporciona ia amina III, en donde E es y uno de R7 y R8 es hidrógeno. De manera alterna, en donde uno de R7 o R8 es hidrógeno, el reemplazo directo del alcohol XXVII puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y un azodicarboxilato de dialquilo seguido de la desprotección de la ftalimida con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, para proporcionar la amina XXX. El grupo protector, P, puede eliminarse a partir de XXIX bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, proporcionando la amina V, en donde R8 es hidrógeno y Rg y P" junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftallmida.

ESQUEMA DE REACCIÓN IX 2) HCl, THF, H20 L es un Grupo Saliente P es un Grupo Protector El Esquema de Reacción X describe la preparación de XXXVI, en donde R5 es halógeno. Los alquilidenos XXXI, en donde R5 es hidrógeno, pueden halogenarse con un agente halogenante apropiado tal como, de manera no exclusiva, 1-bromo-2,5-pirrolidindiona, 1,1 ,1-tris(acetilox¡)-1 ,1-dihidro-2-benziodoxol-3(1 H)-ona y un bromuro de tetraalquilamonio o cloruro de tionilo para proporcionar XXXII. El alquilideno XXXII puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el alcohol XXXIII correspondiente. De manera alterna, el compuesto de carbonilo puede someterse a adición nucleofílica con un agente organometálico sustituido de manera apropiada, tal como una especie de organolitio o un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol XXXIII correspondiente, en donde R8 es alquilo. Los solventes adecuados para la transformación posterior incluyen, éter dietílico, tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que varían de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. En donde uno de R7 o R8 es hidrógeno, convirtiendo la funcionalidad alcohol en XXXIII a un grupo saliente tal como, de manera no exclusiva, bromo, metilato o tosilato como en XXXIV bajo condiciones estándar y desplazando el grupo saliente con una amina sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, convirtiendo XXXIV a una amina XXXVI. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XXXVI bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es y uno de R y R8 es hidrógeno. De manera alterna, en donde uno de R7 o R8 es hidrógeno, el reemplazo directo del alcohol XXXIII puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y un azodicarboxilato de dialquilo seguido por la desprotección de la ftalimida con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, para proporcionar la amina XXXVI. El grupo protector, P, puede eliminarse a partir de XXXV bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, para proporcionar la amina V, en donde R8 es hidrógeno y Rg y P" junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimida.

ESQUEMA DE REACCIÓN X El Esquema de Reacción XI ilustra la síntesis de la amina III de cadena lateral, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno y R5 está sustituido con un alquilo de cadena ramificada. En el Esquema de Reacción XI, el compuesto de carbonilo halogenado XXXVII, en donde Ra es hidrógeno o alquilo, puede prepararse de una manera similar al compuesto de carbonilo halogenado XXXII. El compuesto de carbonilo XXXVII, en donde Ra es hidrógeno o alquilo, puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el alcohol XXXVIII correspondiente, en donde Ra es hidrógeno o alquilo, uno de Rb es hidrógeno, y el otro de Rb es hidroxilo. De manera alterna, el compuesto de carbonilo XXXVII, en donde Ra es alquilo, puede someterse a adición nucleofílica con un agente organometálico sustituido de manera apropiada, tal como una especie de organolitio o un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol XXXVIII correspondiente, en donde Ra es alquilo, uno de Rb es alquilo, y el otro de Rb es hidroxilo. Finalmente, el compuesto de carbonilo XXXVII, en donde Ra es hidrógeno o alquilo o el alcohol XXXVIII, en donde Ra es hidrógeno o alquilo, uno de Rb es hidrógeno, y el otro Rb es hidroxilo, puede fluorarse utilizando un reactivo de fluoración nucleofílico, tal como, de manera no exclusiva, (N-etiletanaminato)trifluoroazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxofluor), en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 60°C, para proporcionar XXXVIII, en donde, en el caso del compuesto de carbonilo XXXVII como sustrato, Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es flúor, y en donde en el caso del alcohol XXXVIII como sustrato, Ra es hidrógeno o alquilo, uno de Rb es hidrógeno, y el otro de R es flúor. El alquilideno halogenado XXXVIII puede ser carbonilado en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como de manera no exclusiva, acetato de paladio, dicarbonilbis(trifenilfosfin)níquel o tetracis(trifen¡lfosfin)palad¡o, bajo una atmósfera de monóxido de carbono en la presencia de un segundo aditivo tal como metanol, opcionalmente como solvente, o en un solvente tal como, de manera no exclusiva, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano, durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el éster XXXIX. XXXIX puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el alcohol XL correspondiente, en donde q = 1. Convirtiendo el alcohol XL al grupo saliente XLI, tal como, de manera no exclusiva, bromuro, mesilato o tosilato, bajo condiciones estándar y desplazando el grupo saliente con una amina sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, convierte el alcohol XL a una amina XLIII. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XLI1I bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, proporciona la amina lll, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno y R5 es CRaRaRb. De manera alterna, el reemplazo directo del alcohol XL puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y azodicarboxilato de dialquilo para proporcionar XLII. La desprotección de la ftalimida XLII con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, proporciona la amina XLIII. El grupo protector, P, puede eliminarse a partir de XLII bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, para proporcionar la amina V, en donde R7 y R8 son hidrógeno, Rg y P" junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimida y R5 es CRaRaRb- ESQUEMA DE REACCIÓN XI XXXVIi JÍXXVIH X III El Esquema de Reacción XII ilustra la síntesis de la amina de cadena lateral III, en donde E es uno de R7 o R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, R5 es un alquilo sustituido o de cadena ramificada, y q es 1. El Compuesto XXXVIII, preparado como se describió anteriormente, puede carbonizarse en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como, de manera no exclusiva, acetato de paladio, dicarbonilbis(trlfenilfosfin)níquel o tetracis(trifenilfosfin)paladio, bajo una atmósfera de monóxido de carbono en la presencia de un reactivo organometálico R M, en donde R7 es como se definió previamente e incluye reactivos tales como hidruro de tributilestaño o agentes de alquil indio (Organic Letters 2003, 5(7), 1103-1106), en un solvente tal como, de manera no exclusiva, metanol, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar XLIV, en donde R7 es como se definió previamente. El compuesto de carbonilo XLIV puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar el alcohol XLV correspondiente. De manera alterna, el compuesto de carbonilo puede someterse a adición nucleofílica con un reactivo organometálico sustituido de manera apropiada, tal como una especie de organolitio o un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol XLV correspondiente, en donde R8 es alquilo. Los solventes adecuados para la transformación posterior incluyen, éter dietílico, tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que varían de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. En donde uno de R7 o R8 son hidrógeno, convirtiendo la funcionalidad alcohol en XLV a un grupo saliente, tal como, de manera no exclusiva, bromuro, mesilato o tosilato como en XLVI bajo condiciones estándar y desplazando el grupo saliente con una amina sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, convirtiendo el alcohol XLV a una amina XLVIII. La eliminación del grupo protector, P, a partir de XLVIII bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica proporciona la amina lll, en donde E es uno de R y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, R5 es una alquilo sustituido o de cadena ramificada, y q es 1. De manera alterna, en donde uno de R7 o R8 es hidrógeno, el reemplazo directo del alcohol XLV puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y un azodicarboxilato de dialquilo seguido por la desprotección de la ftalimida con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, para proporcionar la amina XLVIII. El grupo protector, P, puede eliminarse a partir de XLVIII bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, para proporcionar la amina V, en donde uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es alquilo, Rg y P" junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimida, Rs es un alquilo sustituido o de cadena ramificada, y q es 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN XII Reducción s adición organometálica XXXVHt xuv L cs un Grupo Saliente P es un Grupo Protector XLVIJÍ El Esquema de Reacción XIII ilustra la conversión de la cetona XVIa a la olefina Lili utilizando un protocolo de anulación de Robinson con vinilsilano de Stork-Jung fomentado con una base (Tetrahedron Letters, 2001 , 42, 9123). La condensación de la cetona XVIa con el yoduro de alilo XLIX, en donde Rc es un grupo alquilo y P' es un grupo protector de hidroxi (Tetrahedron Letters, 2001 , 42, 9123), proporciona la cetona alquilada L. La epoxidación de la cetona L con agentes epoxidizantes tales como, de manera no exclusiva, dioxirano de dimetilo o ácido m-cloroperbenzoico, proporcionó el oxirano Ll. La protodesililación de Ll con agentes tales como, de manera no exclusiva, fluoruro de tetra-n-butilamonio o poli(fluoruro ácido) de piridinio y ácido acuoso, con la abertura concomitante del anillo de epóxido proporciona la cetona Lll. La anulación del anillo de Lll puede realizarse mediante el tratamiento de Lll con una base tal como, de manera no exclusiva, metóxido de sodio para proporcionar Llll. La cetona a,ß-no saturada Llll puede reducirse con un agente reductor tal como, de manera no exclusiva, hidruro de diisobutilaluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro de sodio en un solvente tal como, de manera no exclusiva, tolueno, cloruro de metileno o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, para proporcionar, después de la eliminación del grupo protector de hidroxi, el alcohol LIV correspondiente, en donde uno de R-?2 es hidrógeno y el otro R12 es hidroxi. De manera alterna, Llll puede someterse a adición nucleofílica con un reactivo organometálico sustituido de manera apropiada, tal como una especie de organolitio o un reactivo de Grignard, para proporcionar, después de la eliminación del grupo protector de hidroxi, el alcohol LIV correspondiente, en donde uno de R-?2 es alquilo y el otro R12 es hidroxi. Los solventes adecuados para la transformación posterior incluyen, éter dietílico, tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que varían de -78°C a 20°C durante 30 minutos a 48 horas. Finalmente, el compuesto de carbonilo Llll, puede fluorarse utilizando un reactivo nucleofílico de fluoración tal como, de manera no exclusiva, (N-etiletanaminato)trifluoroazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Deoxofluor), en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 60°C para proporcionar, después de la eliminación del grupo protector de hidroxi, el alcohol LIV, en donde R-12 es flúor.

ESQUEMA DE REACCIÓN XIII Lll Ull UV LV P és uñ GGUSÍQ Protector El alcohol LIV puede convertirse a un grupo saliente tal como, de manera no exclusiva, bromuro, mesilato o tosiiato bajo condiciones estándar. El desplazamiento del grupo saliente con una amina sustituida de manera apropiada en un solvente tal como, de manera no exclusiva, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0°C y 120°C, convierte LIV a la amina LV. La eliminación del grupo protector, P, a partir de LV bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, proporciona la amina secundaria lll correspondiente, en donde E es R7 y R8 son hidrógeno, y R5 y Re se unen para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros, y q es 1. De manera alterna, el desplazamiento directo del grupo hidroxilo del alcohol LIV, puede realizarse vía una reacción de Mitsunobu con ftalimida y un azodicarboxilato de dialquilo, seguido por la desprotección de la ftaiimida con hidracina en un solvente tal como metanol o etanol, para proporcionar la amina LV, en donde R9 y R10 son hidrógeno.

Sección experimental Preparación del precursor- Núcleos heterocíclicos Todos los núcleos heterocíclicos tales como el ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxíIico, el ácido 7-cIoro-1 -ciclopropiI-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-naftpiridin-3-carboxíI¡co, el ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de]-1 ,4-benzoxacin-6-carboxílico, el ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-6,7-difluoro-4-oxo-quinolin-3-carboxílico, el ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-naftiridin-3-carboxílico y el ácido 1-ciclopropil-1 ,4-dih¡dro-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico se prepararon de acuerdo a los métodos de la literatura (véase la discusión anterior acerca de los procedimientos generales para la preparación de los núcleos heterocíclicos), o se compraron de fuentes comerciales.

Preparación del precursor A - Preparación de los boratos de diacil quinolinilo 19 Compuesto 19 (Fórmula XV: L = F. A = C-OMe. R-, = Ciclopropilo. R? = H, R3 = F, R4 = H) Los boratos de diacil quinolinilo se prepararon mediante el procedimiento reportado en la Patente de E.U.A. 5,157,117. Una mezcla de ácido bórico (2.4 g, 38.7 mmoles), anhídrido acético (13.8 mL, 146 mmoles) y cloruro de zinc (52 mg, 0.38 mmoles), se calentó a 110°C durante 1.5 horas, se trató con ácido acético (51 mL) y se dejó agitar una hora adicional a 110°C.

La mezcla resultante se dejó enfriar a 60°C, se trató con ácido 1-ciclopropiI- 1 ,4-dihidro-6,7-difluoro-8-metox¡-4-oxo-quinolin-3-carboxílico (18) (7.3 g, 25.9 mmoles) y ácido acético (26 mL). La solución resultante se calentó a 60°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo.

El residuo se trató con agua (50 mL), y el sólido se recolectó mediante filtración. El sólido resultante se lavó con agua (3 x 50 mL), y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se utilizó como tal en la siguiente reacción. El mismo procedimiento como anteriormente, se utilizó para convertir cada uno de los ácidos carboxílicos heterocíclicos respectivos listados en el Cuadro 2 al derivado de borato de diacilo correspondiente (17, 21 , 23 y 83).

CUADRO 2 Preparación del precursor B - Cadena lateral lll ESQUEMA DE REACCIÓN XIV O j 26 27 Compuesto 27 del Esquema de Reacción XIV: El 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (24), se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Sato et al. Heterocycles, 2001 , 54, 747.

El 4-(2-hidrox¡etiliden)piperid¡níl-1 -carboxilato de t-butilo (25). se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Sato et. al Heterocycles, 2001 , 54, 747.

El 4-r2-(1 ,3-dih¡dro-1.3-dioxo-2H-¡so¡ndol-2-il)etiliden1-piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (26). se preparó mediante un procedimiento adaptado a partir de Synthesis 1995, 756. Una solución de 25 (250 mg, 1.10 mmoles), ftalimida (208 mg, 1.40 mmoles) y trifenilfosfina (366 mg, 1.40 mmoles) en THF seco (10 mL), se trató con azodicarboxilato de dietilo (0.25 mL, 1.40 mmoles), agregándola vía una jeringa en la oscuridad bajo nitrógeno. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL), se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 10% (2 x 25 mL), y se secó (MgS04). La purificación mediante cromatografía instantánea (0-30% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el compuesto del título (389 mg, 78%) como una espuma blanca. MS 357 (M+H).

Trifluoroacetato de la 4-f2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-iso¡ndol-2-il)etiliden1-1 -piperidina (27). Una solución de 26 (380 mg, 1.03 mmoles), se disolvió en CH2CI2 (50 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título 27 (363 mg, 100%) como un aceite. MS 257 (M+H).

La 1 -(ter-butox¡carbonil)-4-piperidinona se hizo reaccionar con cada uno de los fosfoacetatos respectivos listados en el Cuadro 3, y los productos se sometieron a procedimientos análogos como en la síntesis de 27, para preparar los alcoholes correspondientes (28-30, 84) y las aminas derivadas (31-33, 85). CUADRO 3 ESQUEMA DE REACCIÓN XXIII El éster dietílico del ácido (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-fosfónico (86: Esquema de Reacción XXIII), se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Murphy et al. Chemical Communications 1996, 6, 737-8.

El éster ter-butílico del ácido 4-(2-oxo-dihidrofuran-3-iliden)p¡peridin-1 -carboxílico (87: Esquema de Reacción XXIII), se preparó mediante un procedimiento análogo a aquél descrito en Sato et al. Heterocycles, 2001 , 54, 747; MS = 267 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXIV 89 El éster ter-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (88; Esquema de Reacción XXIV), se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Vice et al., J. Org. Chem. 2001 , 66, 2487-2492.

El éster ter-butílico del ácido 4-(2-etox¡-1-fluoro-2-oxoetiliden)- 3.3-dimetilpiperidin-1 -carboxílico (89; Esquema de Reacción XXIV), se preparó mediante un procedimiento análogo a aquél descrito en Sato et al. Heterocycles, 2001 , 54, 747.

ESQUEMA DE REACCIÓN XXV 1) NaH, THF Ester ter-butílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-but-3-en¡líden)píperidin-1 -carboxílico (90; Esquema de Reacción XXV). Una suspensión de hidruro de sodio (1.50 g, 37.6 mmoles) en THF (100 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se trató cuidadosamente con fosfonoacetato de trietilo (8.12 mL, 37.6 mmoles), vía una jeringa. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con bromuro de alilo (3.3 mL, 37.6 mmoles), y la mezcla resultante se dejó calentar a 25°C durante 12 horas. La mezcla resultante se enfrió nuevamente a 0°C, se trató con hidruro de sodio (1.50 g, 37.6 mmoles), y la suspensión resultante se dejó agitar durante 30 minutos a 0°C. Una solución de la 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinona (5.0 g, 25 mmoles) en THF (50 mL), se agregó vía una cánula durante 10 minutos, y la solución resultante se dejó calentar a 25°C durante 12 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 15% (50 mL), y la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 15% (2 x 100mL), y se concentró ¡n vacuo. La purificación mediante cromatografía (0-50% de EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título (1.93 g, 25%), como un aceite amarillo: MS (M+H) = 310.

El éster ter-butílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-3-metil-but-3-eniliden)piperidin-1 -carboxílico (91 ; Esquema de Reacción XXV). se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 90, excepto que se utilizó cloruro de metilalilo en lugar de bromuro de alilo.

ESQUEMA DE REACCIÓN XXVI Ester etílico el ácido (1-benc¡l-p¡peridin-4-iliden)bromoacético (92; Esquema de Reacción XXV). Una suspensión de hidruro de sodio (1.50 g, 37.6 mmoles) en THF (100 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se trató cuidadosamente con fosfo noacetato de trietilo (8.12 mL, 37.6 mmoles) vía una jeringa. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con bromo (1.95 mL, 37.6 mmoles) vía un embudo de goteo durante 10 minutos, y la mezcla resultante se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató con hidruro de sodio (1.50 g, 37.6 mmoles), y la suspensión resultante se dejó agitar durante 30 minutos a 0°C. Se agregó una solución de la 1-bencilpiperidin-4-ona (5.0 g, 25 mmoles) en THF (50 mL), vía una cánula durante 10 minutos, y la solución resultante se dejó calentar a 25°C durante 12 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso al 15% (50 mL), y la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 15% (2 x 100 mL), y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía (0-50% de EtOAc/hexanos), proporcionó el compuesto del título (6.35 g, 74%) como un aceite rojo-anaranjado: MS (M+=H) = 339. Los alcoholes listados en el Cuadro 6 se prepararon en una manera similar como se describió para el 4-(2-hidrox¡etiliden)piperidinil-1-carboxilato de t-butilo (25), excepto que se utilizó el carboxilato de etilideno correspondiente en lugar del 4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (24).

CUADRO 6 ESQUEMA DE REACCIÓN XXVII 2S:R5^H 103: R5 : = H 2S;R5=F 104:R5 = = F 29:Rgl=CH3 105; R5 : = CH3 Trifluoroacetato del 2-piperidin-4-iliden-etanol (103; Esquema de Reacción XXVII). Una solución de 25 (191 mg, 0.5 mmoles), se disolvió en CH2Cl2 (10 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 100%) como un aceite. MS 129 (M+H).

El trifluoroacetato del 2-piperidin-4-iliden-propan-1-ol (105; Esquema de Reacción XXVII). se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 103, excepto que se utilizó 29. MS 142 (M+H).

El trifluoroacetato del 2-fluoro-2-piperidin-4-iliden-etanol (104; Esquema de Reacción XXVII), se preparó de acuerdo al procedimiento descrito para 103, excepto que se utilizó 28. MS 146 (M+H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXVIII 105 10? 4-(2-Etoxicarbonilox¡-1 -fluoroetiliden)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (106; Esquema de Reacción XXVIII). Al alcohol 28 (0.5064 g, 2.064 mmoles) en CH CI2 (10 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (0.23 mL, 2.8 mmoles) y a continuación cloroformiato de etilo (0.22 mL, 2.2 mmoles). Después de agitar durante la noche, se le agregó NH CI saturado acuoso (10 mL), y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (5 X 10 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice (20% de EtOAc/hexano como eluyente), para proporcionar el compuesto del título 106 (0.4546 g, 69%) como un aceite claro. MS 318 (M+H). 4-(2-Etoxicarbon¡lox¡-1-fluoro-etiIiden)-piperid¡na (107; Esquema de Reacción XXVIII). Al compuesto 106 (0.1787 g, 0.5631 mmoles) en CH2CI2 (3 mL) se le agregó TFA (0.56 mL, 7.3 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas, con lo cual todos los materiales volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS 218 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXIX 110 4-(1-Cloro-2-oxoetiliden)-piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (108; Esquema de Reacción XXIX). Al alcohol 30 (6.01 g, 23.0 mmoles) en CH2CI2 a temperatura ambiente y abierto al aire, se le agregó el reactivo de Dess-Martin (21.17 g, 49.9 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, tras lo cual la mezcla se lavó con Na2S2?3 saturado acuoso (60 mL) y NaHC03 saturado acuoso (3 X 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se sometió a cromatografía sobre sílice (25% EtOAc/Hexano como eluyente), para proporcionar el compuesto del título 108 (5.22 g, 88%) como un sólido blanco cristalino. MS 260 (M + H). 4-(1-Cloro-2-propeniliden)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (109; Esquema de Reacción XXIX). El bromuro de metiltrifenilfosfonio (5.51 g, 15.4 mmoles) en THF (40 mL) a 0°C, se trató con bis(tr¡metilsilil)amida de sodio (15.4 mL, 1.0 M en THF), y se agitó durante 20 minutos, tras lo cual, se agregó el compuesto 108 (2.05 g, 7.89 mmoles) en THF (15 mL) vía una cánula, y la mezcla se agitó durante 3 horas, calentando a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado acuoso (20 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (6 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se concentraron y se sometieron a cromatografía sobre sílice (gradiente de elusión con 0-10% de MeOH/CH2CI2), para proporcionar el compuesto del título 109 (1.94 g, 96%) como un sólido blanco cristalino. MS 258 (M + H). Sal de TFA de 4-(1-Cloro-2-propeniliden)piperidina (110; Esquema de Reacción XXIX). Al compuesto 109 (0.1415 g, 0.5489 mmoles) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó TFA (0.55 mL, 7.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas, tras lo cual todos los materiales volátiles se eliminaron ¡n vacuo. El compuesto del título crudo así obtenido se utilizó sin purificación adicional. MS 158 (M + H). Las aminas protegidas que se listan en el Cuadro 7, se prepararon de una manera similar a la descrita para el 4-f2-( 1 ,3-dihidro-l ,3-d¡oxo-2H-isoindol-2-il)et¡liden]-p¡perid¡nil-1 -carboxilato de t-butilo (26). excepto que se utilizó el alcohol correspondiente en lugar del 4-(2-h¡droxietiliden)piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (25).

CUADRO 7 Las aminas listadas en el Cuadro 8, se prepararon en una manera similar a la descrita para el trifluoroacetato de la 4-l"2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)etilidenl-1 -piperidina (27), excepto que se utilizó la amina protegida correspondiente en lugar del 4-í2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-¡l)etil¡den-1- piperidiníl-1 -carboxilato de t-butilo (26).

CUADRO 8 ESQUEMA DE REACCIÓN XXX 102 120 Clorhidrato de la 2-(2-bromo-2-piperidin-4-iliden¡let¡l)isoindol-1 ,3-diona (120: Esquema de Reacción XXX). Una mezcla de 102 (0.50 g, 1.17 mmoles) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0.7 mL, 6.2 mmoles) en dicloroetano (10 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en metanol (50 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco. El residuo se lavó con éter dietílico (2x) y se secó para proporcionar el compuesto del título (432 mg, 100%), como un aceite anaranjado. MS 336 (M + H).

Compuestos Z-37 y E-37 del Esquema de Reacción XV: (E/Z)-Cloro(1-bencil-3-p¡rrolidiniliden)acetato de etilo (34).

Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 24, excepto que se utilizó la 1-bencil-pirrolidin-3-ona en lugar de la 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinona y 2-clorofosfonoacetato de trietilo, se utilizó el fosfonoacetato de trietilo. MS 280 (M + H).

(E/Z)-2-(1 -Bencil-3-pirrolidiniliden)-2-cloroetanol (35). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 25, excepto que se utilizó 34 en lugar de 24. MS 283 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XV &37 (E/Z)-2-r2-(1-Bencil-3-pirrolidiniliden)-2-cloroetip-1H-isoindol- 1.3(2H)-diona (E-36 v Z-36). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 26, excepto que se utilizó 35 (1.58 g) en lugar de 25. Los isómeros E/Z se separaron mediante MPLC (0-45% de acetato de etilo/hexanos), para proporcionar Z-36 (430 mg, MS 367 (M + H)), como un aceite rojizo y E-36 (420 mg, MS 367 (M + H)) como un aceite rojizo.

Clorhidrato de la (E)-2-r2-cloro-2-(3-pirrolidiniliden)et¡n-1 H-isoindol-1.3(2H)-diona (E-37). Una mezcla de E-36 (0.430 g, 1.45 mmoles) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0.7 mL, 6.2 mmoles) en dicloroetano (10 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en metanol (50 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco. El residuo se lavó con éter dietílico (2x) y se secó para proporcionar E-37 (200 mg, 50%) como un aceite marrón. MS 277 (M + H).

Clorhidrato de la (Z)-2-r2-cloro-2-(3-pirrolidiniliden)etip-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (Z-37). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de E-37, excepto que se utilizó Z-36 en lugar de E-36. MS 277 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XVI 2S 33 40 t TFA 33 « Compuestos 39 y 41 del Esquema de Reacción XVI: (E)-4-r2-(1.3-dioxo-1.3-d¡hidro-2H-isoindol-2-il)etiliden1-3-h¡droxi-piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (38). Una suspensión de SeÜ2 (0.5 g, 6.06 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) a 0°C, se trató con hidroperóxido de ter-butilo (2.5 mL, 9.09 mmoles, 5-6 M, 10% en undecano) vía una jeringa. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución de etilideno 26 (1.44 g, 4.04 mmoles) en CH2CI2 (15 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió cuidadosamente mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso al 15% (15 mL), y la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 15% (15 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-75% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el compuesto del título 38 (0.51 g, 33%) como un sólido blanco. MS 373 (M + H).

(E)-4-í2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etiliden1-3-hidroxipiperidina (39). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 27, excepto que se utilizó 38 en lugar de 26. MS 273 (M + H).

(E) 4-í2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-il)etilidenl-3-metoxiimíno-piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (40). Una solución de 38 (0.51 g, 1.37 mmoles) en CH2CI2 (15 mL) a 25°C, se trató con peryodinano de Dess-Martin (0.254 g, 0.60 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 mL), se lavó con NaHC03 acuoso al 10% (3 x 25 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución del residuo en piridina (6 mL) en metanol (36 mL) a 25°C, se trató con clorhidrato de metoxiamina (0.835 g, 6.0 mmoles). Después de 2 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó con NaHC03 acuoso al 10% (3 x 25 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 40 (230 mg, 42%) como un residuo anaranjado. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS 400 (M + H).

(E)-4-í2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡so¡ndol-2-il)etiliden1-3- metoxiimino-piperidina (41). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 27, excepto que se utilizó 40 en lugar de 26. MS 300 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XVII 23 AZ 43 Compuesto 43 del Esquema de Reacción XVII: (Z)-4-f2-1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1 -metiletilidenl-3-hidroxi-piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (42). Una suspensión de Se02 (1.3 g, 11.4 mmoles) en CH2CI2 (15 mL) a 0°C, se trató con hidroperóxido de ter-butilo (4 mL, 22 mmoles, 5-6 M, 10% en undecano) vía una jeringa. Después 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución del etilideno 29 (3.4 g, 9.1 mmoles) en CH2CI2 (15 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió 6 cuidadosamente mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso al 15% (15 mL), y la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (25 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 15% (15 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-75% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el compuesto del título 42 (1.2 g, 34%) como un sólido blanco. MS 387 (M + H).

(Z)-4-f2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)1 -metil-etilldenl-3-hidroxi-piperidina (43). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 27, excepto que se utilizó 42 en lugar de 26. MS 287 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XVIII A7 ?3 Compuesto 48 del Esquema de Reacción XVIII: El t-butil-3-fluoro-4-oxopiperidinil-1 -carboxilato (44) se preparó de acuerdo a la Patente de E.U.A. 5837715.

(E/Z)-4-(2-Etox¡-2-oxoetil¡den)-3-fluorop¡perid¡nil-1-carboxilato de t-butilo (45). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 24, excepto que se utilizó 44 en lugar de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinona. MS 288 (M + H).

(E/Z)-4-(2-Hidroxietiliden)-3-fluoropiperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (46). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 25, excepto que se utilizó 45 en lugar de 24. MS 246 (M + H).

(E/Z)-4-r2-(1 ,3-dihidro-1.3-dioxo-2H-isoindol-2-¡l)etiliden1-3-fluoro-piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (47). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 26, excepto que se utilizó 46 en lugar de . MS 375 (M + H).

Trifluoroacetato de (E/Z)-4-í2-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-il)etilidenl-3-fluoropiper¡dina (48). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 27, excepto que se utilizó 47 en lugar de 26. MS 275 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XIX Compuestos Z-53 y E-53 del Esquema de Reacción XIX: 1 -1"3-Met¡l-1 -(fenilmetil)-4-piperidinil¡denip-1 -fluoroacetato de etilo (50). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 24, excepto que se utilizó 49 en lugar de la 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinona y se utilizó el 2-fluorofosfonoacetato de trietilo en lugar del fosfonoacetato de trietilo. MS 292 (M + H). 2-í3-Metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinil¡denin-2-fluoroetanol (E-51 y Z- 51). Una solución de 50 (2.68 g, 9.19 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C, se trató con una solución de Super-Hydride™ (23 mL, 23 mmoles, 1.0 M en tetrahidrofurano, Aldrich) bajo nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató cuidadosamente con metanol (10 mL), se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso al 10% (3 x 50 mL), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación mediante MPLC (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el isómero Z 51 (0.84 g, 37%) (MS 250 (M + H)), como un aceite incoloro y el isómero E 51 (0.97 g, 42%) (MS 250 (M + H)) como un aceite incoloro.

(Z)-2-í2-(3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinilidenil)-2-fluoroet¡n-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (Z-52). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 26, excepto que se utilizó Z-51 en lugar de 25. MS 379 (M + H).} (E)-2-f2-(3-met¡l-1-(fenilmet¡l)-4-piperidinilidenil)-2-fluoroetill-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (E-52). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 26, excepto que se utilizó E-51 en lugar de 25. MS 379 (M + H).

Clorhidrato de la (Z)-2-f2-fluoro-2-(3-metil-4-piperidinilidenil)-etin-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (Z-53). Una mezcla de Z-52 (0.550 g, 1.45 mmoles) y cloroformiato de 1-cloroetilo (0.63 mL, 5.8 mmoles) en dicloroetano (15 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (50 mL) y se dejó calentar a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido blanco. El residuo se lavó con éter dietílico (2x) y se secó para proporcionar Z-53 (260 mg, 55%) como un sólido blanco. MS 289 (M + H).

Clorhidrato de la (E)-2-f2-fluoro-2-(3-metil-4-piperid¡n¡l¡denil)-et¡n-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (E-53). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de Z-52, excepto que se utilizó E-52 en lugar de Z-52. MS 289 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XX 58 Ester ter-butílico del ácido 4-(2-oxo-propiliden)piperidin-1- carboxílico (54). Preparado mediante el mismo procedimiento como el descrito en la Publicación de Patente Internacional WO0285901.

Ester ter-butílico del ácido 4-(1-cloro-2-oxo-propiliden)piperidin-1- carboxílico (55). Una suspensión de cloruro de tetrabutilamonio (11.1 g, 40.1 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) a 25°C, se trató con 1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1- dihidro-1 ,2-benciodoxoI-3(1 H)-ona (17.0 g, 40.1 mmoles), y la solución amarilla clara resultante se dejó agitar durante 10 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de 54 en CH2CI2 (50 mL), y la solución resultante se dejó agitar durante 3 horas. La solución amarilla clara se vertió cuidadosamente en una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (100 mL), se diluyó con CH2CI2 (50 mL), para inducir la precipitación, se filtró y el precipitado se descartó. La solución clara resultante se lavó con una solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio (1 x 100 mL), salmuera (1 x100 mL), se secó (MgS04), y se concentró in vacuo. La purificación mediante MPLC (0-40% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó 55 (1.24 g, 34%) como un aceite incoloro. MS 274 (M + H).

Ester ter-butílico del ácido 1-cloro-2-hidroxipropiliden)piperidin-1-carboxílico (56). Una solución de 55 (1.24 g, 4.53 mmoles) en etanol (25 mL), se trató con borohidruro de sodio (102 mg, 2.72 mmoles) a 25°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se trató cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso al 5% (1 x 25 mL), las capas se separaron y se secaron (MgS0 ). La solución resultante se concentró in vacuo para proporcionar 56 (902.1 mg, 72%) como un residuo incoloro, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS 298 (M + Na).

Ester ter-butílico del ácido 4-F1-cloro-2-(1,3-dioxo-1 ,3-dihidro-iso¡ndol-2-il)propilidenlpiper¡din-1 -carboxílico (57). Preparado mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 26, excepto que se utilizó 56 en lugar de 25. MS 427 (M + Na). 2-r(2-cloro-1 -metil-4-piperidiniliden)et¡n-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (58). Preparada mediante el mismo procedimiento como en la síntesis de 27, excepto que se utilizó 56 en lugar de 26. MS 305 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXXI 1-H-Difenilmetilazet¡din-3-iliden1-1-fluoroacetato de etilo (122: R.g = F). El 2-fluoro-2-fosfonoacetatc¡ de trietilo (0.63 mL, 3.10 mmoles) se agregó a NaH (60% en aceite, 115 mg, 2.87 mmoles) en THF anhidro (6 mL) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó una solución de la cetona 121 (562 mg, 2.37 mmoles) en THF anhidro (6 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se sometió a cromatografía (100% de CH2CI2) para proporcionar el éster 122 (R5 = F) como un aceite amarillo (392 mg, 66%). MS 326 (M + H). 1-[1-Difenilmetilazetidin-3-ilidenM -cloroacetato de etilo (123; Rñ = Cl). Este se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó el 2-cloro-2-fosfonoacetato de trietilo en lugar del 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo en la reacción. El éster 123 (R5 = Cl) se aisló como un sólido blanco (77%). MS 342,344 (M + H). 2-(1-Difenilmetilazetidin-3-iliden)-2-fluoroetanol (124; Rg = F). Se agregó DIBAL (1 M en tolueno, 4.2 mL, 4.2 mmoles) a una solución del éster 122 (R5 = F) (510 mg, 1.56 mmoles) en tolueno (8 mL) a -78°C durante varios minutos. La reacción se agitó durante 5 horas y se extinguió a continuación mediante la adición lenta de una solución de metanol en tolueno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con NaOH (1 N, 2 x 50 mL), agua (50 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el alcohol 124 (Rs = F, 289 mg, 65%) como un sólido amarillo pálido después de la trituración con éter/hexanos. MS 284 (M + H). 2-(1-Difenilmetiiazetid¡n-3-iliden)-2-cloroetanol (125; Rg = Cl). Este se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó el éster 123 (R5 = Cl) en lugar del éster 122 (R5 = F). El alcohol 125 (R5 = Cl) se aisló mediante cromatografía (20% de acetato de etilo/hexanos) como un sólido blanco (53%). MS 300, 302 (M + H). 2-r2-(1-Dífenilmetilazetidin-3-iliden)-2-fluoroet¡pisoindol-1.3-diona (126; Rg = F). Se agregó DIAD (0.89 mL, 4.489 mmoles) a una solución del alcohol 124 (R5 = F) (1.00 g, 3.533 mmoles), trifenil fosfina (1.14 g, 4.34 mmoles) y ftalimida (0.648 g, 4.527 mmoles) en THF anhidro (30 mL) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexanos), para proporcionar la ftalimida 126 (R5 = F) (952 mg, 65%) como un sólido blanco. MS 413 (M + H). 2-í2-(1-Difen¡lmetilazet¡din-3-¡liden)-2-cloroet¡nisoindol-1.3-diona (127; Rp = Cl). Esta se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó el alcohol 125 (Rs = Cl) en lugar del alcohol 124 (R5 = F) en la reacción de Mitsunobu. La ftalimida 127 (R5 = Cl) se aisló mediante cromatografía (15% de acetato de etilo/hexanos) como un sólido blanco (68%). MS 429, 431 (M + H).

Clorhidrato de la 2-(2-azetidin-3-iliden-2-fluoroetil)isoindol-1.3-diona (128: Rg = F). La ftalimida 126 (R5 = F) (350 mg, 0.8491 mmoles) y ACE-CI (0.50 mL, 4.65 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL), se calentaron a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después del enfriamiento, los volátiles se evaporaron y se agregó metanol (25 mL) al residuo resultante. Este se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, después de lo cual se evaporó el metanol para proporcionar 128 (Rs = F) como un polvo beige (230 mg, 96%). MS 247 (M + H).

Clorhidrato de la 2-(2-azetidin-3-iliden-2-cloroetil)isoindol- ,3-diona (129; Rg = Cl). Esta se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó la ftalimida 127 (R5 = Cl) en lugar de la ftalimida 126 (R5 = F) en la reacción. El compuesto se aisló como un polvo blanco (86%). MS 263, 265 (M + H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXXII fc Rd * F 130: R5 = F 132; 144-147: R5 = f: R3 = Cl 131: Rß = Cf 133; 136-143: R5 = Ci 4-(1.2-Dicloroetiliden)piper¡dinil-1 -carboxilato de t-butilo (131 : Rg = Cl). Una solución de 30 (R5 = Cl) (4.24 g, 16.20 mmoles)) y trietilamina (6.8 mL, 48.60 mmoles) en CH2CI2 (120 mL), se trató con cloruro de metansulfonilo (1.9 mL, 24.30 mmoles) a 0°C, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de NaHCÜ3 saturado acuoso (100 mL), y el producto se extrajo en CH2CI2. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-20% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el compuesto del título (3.1 g, 68%) como un sólido blanco. , 4-(2-Cloro-1 -fluoroetiliden)piperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (130; R.g = F). Este se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó el alcohol 28 (R5 = F) en lugar del alcohol 30 (R5 = Cl). 4-|"2-(N-bencil-N-metilamino)-1 -cloroetilidenlpiperidínil-1 -carboxilato de t-butilo (133; Rg = Cl; Rg = metilo; Río = bencilo) Una solución de 131 (R5 = Cl) (600 mg, 2.14 mmoles)) y trietilamina (1.5 mL, 10.71 mmoles) en acetonitrilo (18 L) se trató con N-bencilmetilamina (0.45 mL, 3.43 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL), y se secó (MgS04). La purificación mediante cromatografía instantánea (0-15% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó el compuesto del título (690 mg, 88%) como un sólido blanco. MS 365 (M+H). 4-r2-(N-bencil-N-metilamino)-1 -fluoroetilidenlpiperidinil-1 -carboxilato de t-butilo (132; Rg = F; Ra = metilo; R n = bencilo) Este se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó el cloruro 130 (R5 = F) en lugar del cloruro 131 (R5 = Cl). MS 349 (M+H).

N-Bencil-N-met¡l-(2-cloro-2-p¡perid¡n-4-il¡den)etilamina (135; Rg = Cl). Una solución de 133 (R5 = Cl) (690 mg, 1.89 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (15 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1.5 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (cuantitativo) como un aceite, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS 265 (M+H).

N-Bencil-N-met¡l-(2-fluoro-2-p¡peridin-4-iliden)etilamina (134; Rg = F). Este se preparó en una manera similar al procedimiento descrito anteriormente, excepto que se utilizó la amina 132 (R5 = F) en lugar de la amina 133 (R5 = Cl). MS 249 (M+H). El Cuadro 9 lista las aminas Boc protegidas (136-147) y las aminas derivadas (148-159), preparadas mediante procedimientos análogos a aquéllos detallados anteriormente.

CUADRO XX Preparación del producto final Acido 7-[4-(2-amino-1 -fluoro-etiliden)piperidin-1 -ill-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidronaftiridin-3-carboxílico (1). Una solución de la amina 31 (612 mg, 1.57 mmoles) y trietilamina (0.7 mL, 5.0 mmoles) en acetonitrilo (4 mL), se trató con ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro- naftpiridin-3-carboxílico (222 mg, 0.787 mmoles) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL). El residuo se dejó secar durante 15 minutos. El sólido se recolectó, se resuspendió en metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se trató con hidracina (1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y la mezcla resultante se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua y los sólidos se recolectaron mediante filtración. El producto blanco mate se lavó con agua (3 x 20 mL), se dejó secar durante la noche para proporcionar el compuesto 1 del título 1 (40.4 mg, 13%). MS 391 (M+H).

Sal del ácido trifluoroacético del ácido 7- 4-(2-amino-1-fluoro-etiliden)piperidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (5). Una solución de la amina 31 (311 mg, 0.80 mmoles) y trietilamina (0.55 mL, 4.0 mmoles) en acetonitrilo (4 mL), se trató con el borato de diacetil quinolinilo 17 (300 mg, 0.60 mmoles) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró ¡n vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (10 minutos) y el sólido se recolectó mediante filtración. El residuo sólido se lavó con agua (3 x 5 mL) y se dejó secar durante 15 minutos. El sólido se recolectó y se resuspendió en metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se trató con hidracina (1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC (columna C-18 en fase inversa, 0-55% de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético), para proporcionar la sai del ácido trifluoroacético de 5 (61.3 mg, 20%) como un sólido amarillo claro. MS 390 (M+H).

Acido 7-r3-(2-amino-1 -fluoro-etiliden)azetidin-1 -ill-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-M ,81naftiridin-3-carboxílico (80). El ácido 7-cloro-1-c¡clopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidronaftiridin-3-carboxílico (57 mg, 0.2016 mmoles), la amina 128 (R = F) (67 mg, 0.2389 mmoles) y trietilamina (0.5 mL) en acetonitrilo (10 mL), se calentaron a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar, los volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en agua (25 mL). El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó. Se agregó etanol (5 mL) al sólido seguido por hidracina (0.01 mL, 0.3138 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora, después de lo cual los volátiles se evaporaron. Se agregó agua (15 mL) al residuo y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua adicional y se secó para proporcionar 87 (49.1 mg, 69%) como un polvo blanco mate. MS 363 (M + H).

Acido 7-r3-(2-amino-1-fluoro-etiliden)azetid¡n-1-in-1-c¡clopropil-8- d¡fluorometoxi-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (160). Una solución de la amina 128 (R5 = F) (83 mg, 0.2923 mmoles), borato de diacetil quinolinilo 83 (111 mg, 0.2413 mmoles) y trietilamina (0.5 mL) en acetonitrilo (10 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Los volátiles se evaporaron y a continuación se agregó THF (5 mL) y HCl acuoso al 10% (4 mL) al residuo. Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Se agregó etanol (4 mL) e hidracina (0.01 mL) al sólido y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1.5 horas. El etanol se evaporó ¡n vacuo y se agregó (20 mL) al material remanente. El sólido se recolectó y se secó para proporcionar 160 como un sólido amarillo (20%). MS 428 (M + H).

Sal del ácido trifluoroacético del ácido 7-(4-r2-(N-bencil-N-metilamino)-1 -cloroetilidenjpiperidin-1 -il)-1 -cicloprop¡l-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (161) Una solución de la amina 135 (1.89 mmoles) y trietilamina (1.2 mL, 8.59 mmoles) en acetonitrilo (15 mL), se trató con borato de diacetil quinolinilo 19 (727 mg, 1.72 mmoles) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC (columna C-18 en fase inversa, 30-90% de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % de ácido trifluoroacético), para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 161 (632 mg, 56%) como un sólido amarillo. MS 540 (M+H).

Acido 7-{4-r2-(N-bencil-N-metilamino)-1 -cloroetiliden|piperidin-1 -il}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-f1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (162) Una solución de la amina 135 (0.48 mmoles) y trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmoles) en acetonitrilo (7 mL), se trató con ácido 7-cIoro-1-cicIopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico (113 mg, 0.40 mmoles) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua. El producto se recolectó mediante filtración, y a continuación se lavó con agua y una pequeña cantidad de metanol, para proporcionar el compuesto del título (178 mg, 87%) como un sólido blanco. MS 511 (M+H).

Acido 7-f4-(2-hidroxietiliden)p¡per¡d¡n-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih¡dronaftiridin-3-carboxílico (163). Una solución de la amina 103 (256 mg, 1.06 mmoles) y trietilamina (0.5 mL, 3.55 mmoles) en acetonitrilo (4 mL), se trató con el ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-naftiridin-3-carboxílico (200 mg, 0.71 mmoles) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL), y se dejó secar durante la noche para proporcionar el compuesto del título 163 (105 mg, 40%). MS 374 (M+H).

Acido 7-[ -(hidrox¡etiliden)piper¡d¡n-1 -ilj-l -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxpico (164). Una solución de la amina 103 (146 mg, 0.61 mmoles) y trietilamina (0.55 mL, 4.0 mmoles) en acetonitrilo (4 mL), se trató con el borato de diacetil quinolinilo 17 (125 mg, 0.60 mmoles) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró ¡n vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (10 minutos) y el sólido se recolectó mediante filtración. El residuo sólido se lavó con agua (3 x 5 mL) y se dejó secar durante 15 minutos. El sólido se recolectó para proporcionar 157 (5.1 mg, 2.2%) como un sólido amarillo claro. MS 373 (M+H). El Cuadro 4 ¡lustra los compuestos adicionales de la presente invención mediante los procedimientos experimentales detallados anteriormente. En el caso de las naftiridinas 2-4, 59-63, 69 y 173-176, se utilizó un procedimiento experimental análogo al del compuesto 1 en su preparación. Para las naftiridinas 171 , 172 y 185, se utilizó un procedimiento análogo al de 163. Para las naftiridinas 81 , 183 y 184, se utilizó un procedimiento experimental similar al de 80. Para las naftiridinas 165-170, 177-182 y 186, se utilizó un procedimiento similar al de 162 en su preparación. Para las quinolonas 6-15, 64-66, 70, 71 , 73, 78, 187, 188, 201-204, 206-208 y 210, se utilizó un procedimiento experimental análogo al del compuesto 5 en su preparación. Para las quinolonas 76, 77, 189, 205 y 209, se utilizó un procedimiento análogo al de 160 en su preparación. Para las quinolonas 190-200, se utilizó un procedimiento análogo al de 161. Para la quinolona 211 , se utilizó un procedimiento similar al de 163 en su preparación.

CUADRO 4 CUADRO 4 continuación ESQUEMA DE REACCIÓN XXXIII ambiente Sal del ácido trifluoroacético del ácido 7-r4-(1-cloro-2-met¡lam¡noet¡l¡den)piperidin-1-in-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (72) Una solución de 154 (160 mg, 0.24 mmoles), se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (4 mL) y se trató con cloroformiato de 1-cloroetilo (0.8 mL, 7.3 mmoles) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), se ajustó a pH>7 mediante la adición de NaHC03 y agua a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC (columna C-18 en fase inversa, 35-90% de acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético), para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 72 (37 mg, 27%) como un sólido amarillo. MS 450 (M+H). El Cuadro 10 lista los productos finales (74, 75, 79, 213-220) preparados mediante un procedimiento análogo al anterior.

CUADRO 10 ESQUEMA DE REACCIÓN XXXIV Sal del ácido trifluoroacético del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox¡-7-í4-(2-metilaminoetiliden)piperid¡n-1 -¡n-4-oxo-1 ,4-dihidroquinol¡n-3-carboxílico (221). Una solución de 161 (70 mg, 0.11 mmoles) en metanol/ácido fórmico (volumen/volumen = 20/1 ) (14 mL), se trató con 10% de Pd/C (35 mg, 7.3 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC (columna C-18 en fase inversa, 35-90% de acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético), para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 221 (8.3 mg, 15%) como un sólido amarillo. MS 416 (M+H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXI 3í 6B Se trató una solución de la amina 31(534 mg, 1.94 mmoles), quinolona 67 (587 mg, 1.46 mmoles) (preparada como se describió en la EP1031569), carbonato de cesio (717 mg, 2.2 mmoles), (1S)-[1 ,1'-binaftalen]-2,2'-diilb¡s[d¡fenilfosfinaj (137 mg, 0.22 mmoles) en tolueno (75 mL) con Pd2(dba)3 (66 mg, 0.072 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 12 horas, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL). La purificación mediante MPLC (0-100% de acetato de etilo/hexanos), proporcionó un residuo amarillo. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 mL) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (10 minutos) y el sólido se recolectó mediante filtración. El residuo sólido se lavó con agua (3 x 5 mL) y se dejó secar durante 15 minutos. El sólido se recolectó y se resuspendió en metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se trató con hidracina (1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y la mezcla resultante se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC (columna C-18 en fase inversa, 0-55% de acetonitrilo/agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético), para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título 68 (75 mg, 12%) como un sólido amarillo claro. MS 438 (M+H).

ESQUEMA DE REACCIÓN XXXV Acido 7-[4-(2-acetilamino-etiliden)-piper¡d¡n-1 -ilj-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,81naftiridin-3-carboxílico (222). Una mezcla de 59 (25 mg, 0.067 mmoles) y anhídrido acético (94 µL, 0.100 mmoles) en piridina (1 mL), se dejó agitar durante 12 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL) y se dejó secar durante la noche para proporcionar el compuesto del título 222 (15 mg, 54%). MS 415 (M+H).

Actividad biológica Los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad antibacteriana debido a su estructura novedosa, y son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales. La concentración inhibidora mínima (MIC) ha sido un indicador de la actividad antibacteriana in vitro ampliamente utilizada en la técnica. La actividad antimicrobiana in vitro de los compuestos se determinó mediante el método de caldo de microdilución, seguido por el método de prueba del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico (National Committee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS). Este método se describe en el Documento del NCCLS M7-A4, Vol. 17, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibüity Test for Bacteria that Grow Aerobically - Cuarta Edición", el cual se incorpora en la presente como referencia. En este método, las diluciones en serie de dos veces del fármaco en caldo de Mueller-Hinton ajustado por el catión se agregaron a los pozos en placas de microdilución. Los organismos de prueba se prepararon ajusfando la turbidez de los cultivos del caldo que crecen activamente, de manera que la concentración final del organismo de prueba después de agregarlos a los pozos es de aproximadamente 5 x 104 CFU/pozo. Después de la inoculación de las placas de microdilución, las placas se incubaron a 35°C durante 16-20 horas y a continuación se leen. La MIC es la concentración del compuesto de prueba más baja que inhibe completamente el crecimiento del organismo de prueba. La cantidad de crecimiento en las pozos que contienen el compuesto de prueba se comparó con la cantidad de crecimiento en los pozos de control del crecimiento (compuesto no de prueba) utilizados en cada placa. Como se muestra en el Cuadro 5, los compuestos de la presente invención se probaron contra una variedad de bacterias patogénicas, lo que resultó en una gama de actividades dependiendo del organismo probado. 7 CUADRO 5 Valores de MIC (µg/mL) de algunos compuestos de la presente ¡nvención (A: Staphylococcus aureus OC4172; cepas B, C y D son aislados clínicos resistentes a la fluoroquinolona de Streptococcus pneumnoniae, que contienen diferentes constelaciones de sustituciones de aminoácidos en la región QRDR: E: Streptococcus pneumoniae ATCC 49619) "ND = no determinado

Claims (15)

1 9 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la Fórmula Fórmula I en donde: n es un entero de 1 a 3; m es un entero de 1 a 3; z es un entero de 0 a 3; R se selecciona de hidrógeno, hidroxi y alcoxi; R2 es hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo y alquinilo; R5 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, arilo, alcoxi y alquiltio; Re se selecciona de manera independiente de alquilo, hldroxi, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxiimino y halógeno; o R5 y R6 se unen para formar un anillo carbocíclico de 4 a 7 miembros, en donde cada átomo de carbono del anillo puede estar sustituido opcionalmente con R12, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, alcoxiimino e hidroxiimino; E se selecciona del grupo que consiste de: 1) en donde, q es un entero de 1 a 3; R7 y R8 son cada uno seleccionados de manera independiente de hidrógeno y alquilo, o R7 y R8 se unen para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, o cualquiera de R o Rs pueden unirse de manera independiente a cualquiera de Rg o Río para formar un anillo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno al cual Rg o Río están unidos, en donde Rg y Río son cada uno seleccionados de manera independiente de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo, o de manera alterna Rg y R-io se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno al cual están unidos; 2) en donde, q es como se definió anteriormente; R y Rs son cada uno de manera independiente seleccionados de hidrógeno y alquilo, o R y R8 se unen para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo; y 3) alquenilo; A se selecciona de N y C(R-??), en donde R-p se selecciona de hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquiltio y ciano; X se selecciona de C y N, en donde si X es C, a es un enlace doble y b es un enlace sencillo, y si X es N, a es un enlace sencillo y b es un enlace doble; y Y se selecciona de N(R-?) y C(R-?), con la condición de que cuando Y es N(R?), X es C y cuando Y es C(R-?), X es N, en donde R1 se selecciona de cicloalquilo de C3 a C6, heterocicloalquilo de C4 a C6, alquilo, alqueno, un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 6 miembros; con la condición de que si A es C(Rn), X es C y Y es N(R-?), entonces Rn y R-i pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, o si A es C(Rn), X es C y Y es N(R-?), entonces R2 y R-t pueden unirse para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, o si A es C(Rn), X es C y Y es N(R-?), entonces R2 y R pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; o un isómero, diastereómero o enantiómero óptico de los mismos; una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es C(OCH3), C(OCHF2) o N.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es N(R?) y Ri se selecciona de cicloalquilo de C3 a C6.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E es

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 y n es 1 ó m es 2 y n es 2.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque z es 0 o Re es metilo y z es 1.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R7 y R8 son hidrógeno.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque q es 1.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Rg es hidrógeno, metilo o etilo y R-io es hidrógeno.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de:

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula:

14.- El uso del compuesto que se define' en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un sujeto que tiene una condición causada o que contribuye a una infección bacteriana.

15.- El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para evitar que un sujeto sufra de una condición causada por o que contribuye a una infección bacteriana.