MXPA06003061A

MXPA06003061A - Acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos

Info

Publication number: MXPA06003061A
Application number: MXPA/A/2006/003061A
Authority: MX
Inventors: Geehong Kuo; Aihua Wang; Rui Zhang; Alan R Deangelis
Original assignee: Alan R Deangelis; Janssen Pharmaceutica Nv; Geehong Kuo; Aihua Wang; Rui Zhang
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2007-04-10

Abstract

La invención se refiere aácidos 4((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos y análogos, composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos como moduladores de PPAR delta para tratar o inhibir la progresión de, por ejemplo, dislipidemia.

Description

ÁCIDOS 4-((FENOXIALQUIÜTIO?-FENOXIACETICOS Y ANÁLOGOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta soliciíud reclama prioridad a la soliciíud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/504146, presentada el 19 de septiembre de 2003, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

DECLARACIÓN REFERENTE A INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO AUSPICIADA POR EL GOBIERNO FEDERAL La investigación y desarrollo de la ¡nvención descrita más adelante no fue auspiciada por el gobierno federal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad cardiovascular (CVD, por sus siglas en inglés) es frecuente en el mundo y a menudo está asociada con oíros esfados de enfermedad tales como diabetes y obesidad. Muchos esludios de poblaciones han intentado identificar los factores de riesgo para CVD; de éstos, los niveles elevados en el plasma de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), niveles elevados en el plasma de triglicéridos (>200mg/dl), y niveles bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) se considera que están entre los más importantes. Actualmente, hay pocas terapias dirigidas a niveles bajos de HDL-C y triglicéridos. Los receptores activados por prollferador de peroxisoma (PPARs) son sensores metabólicos que regulan la expresión de genes implicados en la homeostasis de glucosa y lípidos. Los agonistas del subtipo PPARa, tales como LOPID® (gemfibrozil) y TRICOR® (fenofibrato), y agonistas del subtipo PPAR?, tales como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona), se usan para el tratamiento de dislipidemia y diabetes, respectivamente. Otro miembro de esta familia de receptor nuclear, el receptor activado por proliferador de peroxisoma delta (PPAR delta o PPARd) también es un factor de transcripción necesario reportado por esfar implicado en genes reguladores implicados en el metabolismo de lípidos y gasto de energía. Se ha mostrado que PPAR delfa actúa como un receptor de "compuerta" que modula la expresión de los oíros PPARs (Shi eí al., 2002, Proc Nafl. Acad. Sci USA, 99 (5): 2613-2618). Cada subtipo de receptor tiene una distribución de tejido distinta: 1) PPARa muestra la más alta expresión en el hígado, 2) PPAR? aparece principalmente en tejido adiposo, y 3) PPARd tiene la más amplia distribución - de manera ubicua en rata adulta (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137 (1): 354-366) y en todos los tejidos humanos probados hasta la fecha, ¡ncluyendo hígado, riñon, tejido adiposo abdominal y músculo esquelético (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46 (8): 1319-1327). Recientemente, se han publicado llgandos potentes para PPARd, que proveen una mejor comprensión de su función en el metabolismo de los lípidos. El efecto principal de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473 (3): 333-336) y monos rhesus obesos (Oliver et al., 2001 , Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98 (9): 5306-5311 ) fue un incremento en colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y una disminución en triglicéridos, con poco efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de Insulina se redujeron en monos). HDL-C remueve colesterol de células periféricas a través de un proceso llamado transporte de colesterol inverso. El primer paso y limitante de velocidad, una transferencia de colesterol celular y fosfolípidos al componente de apolipoproteína A-1 de HDL, es mediada por el transportador de cásete de unión a ATP A1 (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Invesíigation 104 (8): R25-R31). Se ha mosfrado que la activación de PPARd incrementa el nivel de HDL-C a través de la regulación transcripcional de ABCA1 (Oliver et al., 2001 , Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98 (9): 5306-5311). A través de la inducción de expresión de ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas de PPARd puede incrementar los niveles de HDL-C en pacientes y remueven el exceso de colesterol de macrófagos cargados de lípidos, inhibiendo así el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. La terapia existente para hipercolesterolemla incluye los fármacos de esíatina, que reducen LDL-C pero muestran poco efecto sobre HDL-C, y los fibratos, los agonistas de PPARa que tienen baja potencia e inducen sólo elevación moderada de HDL-C. Además, de igual manera que los fibratos, los agonistas de PEARd también pueden reducir los triglicéridos, un factor de riesgo adicional para enfermedad cardiovascular y diabetes. Se ha mostrado que el nivel elevado de ácido graso libre contribuye a resistencia a la insulina y progresión de diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (Mayo-Junio de 1999), 111 (3), 241-8). Ejemplos de agonistas de PPAR delta conocidos variadamente útiles para hiperlipidemia, diabetes o aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz et al., 2000) y GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001 ), 98 (9), 5306-5311). El tratamiento de monocitos THP-1 diferenciados con GW501516 indujo la expresión del ARNm de ABCA1 e incrementó el flujo saliente de colesterol de esías células.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) más adelante: en donde X se selecciona de un enlace covalente, S o O; Y es S o O; W representa un grupo seleccionado de =CH-, -CH=, - CH2-, - CH2-CH2-, =CH-CH2-,-CH2-CH=, =CH-CH=, y -CH=CH-; Z se selecciona de O, CH, y CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R-i y R2 se seleccionan independientemeníe de H, alquilo de C-1-3, alcoxi de C1-3, halógeno, y NRaRb en donde Ra y Rb son independientemeníe H o alquilo de C-?-3; R3 y R4 se seleccionan independieníemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo de C?-5, alcoxi de C-?-4, y NRcRd en donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo de C1-3, siempre que R3 y R4 no son ambos H; R5 se selecciona de halógeno, fenilo, fenoxi, (fenilo)alcoxi de C-15, (fenilo)alquilo de C1-5, heteroariloxi de C -5, heteroarilo de C2-5-alcoxi de C15, heterocicliloxi de C2-5, alquilo de C?_g, alcoxi de C-i-s, alquenllo de C2.g, alqueniloxi de C2.9, alqulnilo de C2-g, alquiniloxl de C2.g, clcloalquilo de C3-7, clcloalcoxl de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1- , cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C?- , cicloalcoxi de C3. -alqullo de C?-6, alcoxi de C-?-6-alquiIo de C-?-6, alcoxi de C?-5-alquilo de C1-5, o clcloalcoxi de C3-7-alcox¡ de C?-7; R6 es H cuando — W — representa un grupo seleccionado de - CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, y -CH=CH-, o R6 está ause'nte cuando W representa un grupo seleccionado de =CH-, =CH-CH2-, y =CH-CH=; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a composiciones que incluyen uno o más compuestos de la fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéullco. Estas composiciones y los métodos siguientes pueden incluir además agentes activos farmacéuticos adicionales, tales como agenfes reductores de lípidos o agentes reductores de presión sanguínea, o ambos. Otro aspecto de la invención incluye métodos de uso de los compuestos o composiciones descritas en varios métodos para el tratamiento, prevención, o inhibición de la progresión de, una condición directamente o Indirectamente mediada por PPAR delta. Dicha condición incluye, pero no se limita a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X metabólico, hipercolesterolemia, hipo-HDL-coIesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de una condición mediada por PPAR-delta, dicho método comprendiendo administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad terapéuticameníe efectiva de un compuesto o composición descrita aquí. Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir el inicio y/o inhibir la progresión de una condición mediada por PPAR-delta, dicho método comprendiendo administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición aquí descrita. Ejemplos de condiciones que se pueden íratar con un agonista de PPAR delta incluyen, sin limitación, diabeíes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X metabólico, hipercolesterolemia, hipo-HDL- colesteroíemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad. La dislipidemia incluye hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia mixfa. Por ejemplo, la dlslipidemia (incluyendo hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes condiciones: HDL bajo (< 35 o 40 mg/dl), triglicéridos altos (> 200 mg/dl), y LDL alto (> 150 mg/dl). Características y ventajas adicionales de la ¡nvención será evidente a partir de la discusión detallada, ejemplos y reivindicaciones más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La ¡nvención se refiere a composiciones que contienen compuestos de la fórmula (I) en la sección de breve descripción anterior, y métodos para usarlos. Los compuestos preferidos de la ¡nvención son agonistas de PPAR delta potentes que tienen por lo menos una y preferiblemente dos o tres de las siguientes caracterísíicas cuando se adminisíran a pacieníes con hipercolesíerolemia, hipertrigliceridemla, IHDL-C baja, obesidad, diabetes y/o síndrome X metabólico: 1 ) incrementando el nivel de HDL-C, 2) reduciendo los triglicéridos, 3) reduciendo los ácidos grasos libres, y 4) reduciendo los niveles de insulina. La mejora en los niveles de HDL-C y triglicéridos es benéfica para la salud cardiovascular. Además, el nivel reducido de triglicéridos y ácidos grasos libres contribuye a reducir la obesidad y aliviar o prevenir la diabetes. PPAR delta, siendo expresado de manera ubicua, puede actuar como un receptor de compuerta que regula la expresión/acfividad de otros receptores nucleares tales como otros PPARs. Por ejemplo, se ha mostrado que PPAR delta bloquea la adipogénesis mediada por PPAR? y expresión de acil-CoA oxidasa; también se ha mostrado que está asociado con los compresores de recepíor nuclear SMRT (mediador de silenciamiento para receptores de hormona retinoide y tiroidea), SHARP (SMART y proteína represora asociada con histona desacetilasa), y HDACs (histona desaceíilasa). Por lo tanto, las condiciones directameníe mediadas por estos receptores nucleares, tales como obesidad y diabetes de tipo II, pueden ser indirectamente mediados por PPAR delta (Véase, por ejemplo, Shi et al., 2002, Proc Nati. Acad. Sci USA, 99 (5): 2613-2618). Algunos aspectos de la ¡nvención se refieren al tratamiento de hipertrigliceridemia, elevación de los niveles de HDL, reducción de los niveles de LDL, y/o reducción del colesíerol total. Preferiblemente, los métodos de tratamiento están asociados con mejoras en la extensión, duración o grado de efectos colaterales, tales como edema, normalmente asociados con otras terapias existentes. La ¡nvención se describe adicionalmente más adelante. La especificación está dispuesta de la siguiente manera: A) Términos; B) Compuestos; C) Síntesis; D) Formulación y Administración; E) Uso; F) Ejemplos Biológicos; G) Otras Modalidades; y Reivindicaciones.

A. Términos El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio, prevención, fratamienío, o el retraso del Inició o progresión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está fratando. Las condiciones direcfamente o indirecíamente mediadas por PPAR delfa incluyen, pero no se limitan a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X metabólico, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemla, dislipidemia, aíerosclerosis, y obesidad. Para propósitos terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de cada compuesto aclivo o ageníe farmacéutico, solo o en combinación, que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo traíado. Para propósitos profilácticos (es decir, inhibición del inicio o progresión de un trastorno), el término "cantidad conjuntamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de cada compuesto activo o ageníe farmacéutico, solo o en combinación, que traía o inhibe en un sujeío el inicio o progresión de un írastorno que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica. Por lo tanto, la presente ¡nvención provee combinaciones de dos o más fármacos en donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad independientemente terapéuticamente o profilácticalmente efectiva; (b) por lo menos un fármaco en la combinación se administra en una cantidad que es subterapéuíica o subprofiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo fármaco o fármacos adicionales de conformidad con la invención; o (c) ambos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administran solos, pero son terapéuticos o profilácticos cuando se administran juntos. A menos que se indique otra cosa, como se usa aquí y ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyenfe, "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas recias y ramificadas que tienen 1 a 8 átomos de carbono, tales como C-?-6, C- , C3-8, C2-5, o cualquier ofro intervalo, y a menos que se Indique otra cosa, incluyen tanío porciones sustituidas como no sustiíuidas. Por ejemplo, los radicales alquilo de C?-6 Incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3- (2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutllo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi se forman a partir de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. "Alquilo" y "alcoxi" incluyen porciones no sustituidas o sustituidas con una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3, ó 2 y 4 sustltuyentes. Los sustituyentes pueden ser los mismos (dihidroxi, dimeíilo), similares (cloro, fluoro), o difereníes (clorobencilo -o aminomeíilo-sustiíuidos). Ejemplos de alquilo sustituido incluyen halogenoalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo y 3-yodociclopentiIo), hidroxialquilo (íal como hidroximefilo, hidroxieíilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tal como aminomeíilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo y 2-aminopropiIo), alcoxilalquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, cianoalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, fenoxialquilo, heteroarlloxyalquilo (íal como 2-piridiloxialquilo), heterocicliloxi-alquilo (tal como 2-telrahidropiranoxi-alquilo), íioalquilalquilo (tal como MeS-alquilo), tiofenilalauilo (íal como phS-alquilo), carboxilalquilo, etc. Un grupo di(alquilo de C?-3)amino incluye grupos alquilo independientemente seleccionados, para formar, por ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetllamino, además grupos dialquilamino que tienen dos del mismo grupo alquilo tal como dimetilamino o dletilamlno. El término "alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos como antes con por lo menos un doble enlace carbono-carbono (sp2). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enllo, prop-2-enilo (o allilo), isopropenilo (o 1- metilvinilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, buíadienilos, penfenilos, hexa-2, 4-dienilo, etc. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penfen-4-inilo, se agrupan como alquinilos aquí. Al alquenilo incluye cicloalquenilo. Las formas cis y trans o (E) y (Z) se incluyen dentro de la invención. "Alquenilo "puede ser sustituido con una o más sustituciones incluyendo, pero sin limitarse a, cianoalquenilo y tioalquenilo. El término "alquinilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituidos como antes con por lo menos un triple enlace carbono-carbono (sp). Los alqulnilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-lnilo, se agrupan como alquinilos aquí. El alquinilo no incluye cicloalquinilo. El íérmino "Ac", como se usa aquí, ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustltuyente, significa acetilo (CH3CO). El término "halógeno" o "halo" incluirá yodo, bromo, cloro y fluoro. El término "arilo" o "Ar", como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático no sustituido o sustituido tal como fenilo y naftilo. Cuando el grupo Ar o arilo es sustituido, puede tener de uno a tres sustituyeníes que se seleccionan independientemente de alquilo de C Cs, alcoxi de C-i-Cs, alquilo de C-i-Cs fluorado (v.gr., trifluorometilo), alcoxi de C-i-Cs fluorado (v.gr., trifluorometoxi), halógeno, clano, alquilcarbonllo de C?-C8 tal como acetilo, carboxil, hidroxi, amino, nitro, alquilamino de C1-C4 (es decir, -NH-alquilo de C1-C4), dialquilamino de C1-C4 (es decir, -N-[alquilo de en donde los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes), o fenilo no susfituido, mono-, di- o tri-susíiíuido en donde los susíiíuyentes en el fenllo se seleccionan independientemente de alquilo de C-i-Cs, alcoxi de C-pCs, alquilo de C-?-C8 fluorado, alcoxi de C C8 fluorado, halógeno, año, acetilo, carboxilo, hidroxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamlno o heteroarilo de cinco o seis miembros que tienen 1-3 heteroáíomos seleccionados de N, O y S. El término "heteroarilo", como se usa aquí, representa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de cinco o seis miembros estable, no sustiíuido o susfituido que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S. El grupo heteroarilo se puede unir en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé por resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benclsoxazolilo, benzofuranilo, benzopirazolllo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzothienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolllo, indolizinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, plridazlnilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo. Cuando el grupo heteroarilo es sustiíuldo, el grupo heteroarilo puede íener de uno a íres susíituyeníes incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo de C-i-Cs, halógeno, y arilo. El término "heterociclilo" incluye anillos no aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen áíomos de carbono y por lo menos un heíeroáíomo (O, S, N) o porción heteroáíomo (SO2, CO, CONH, COO) en el anillo. Un heteroclclilo puede ser saturado, parcialmante saturado, no aromático o fusionado. Ejemplos de heterociclilo incluyen ciclohexilimino, imdazolldinilo, imidazolinilo, morfollnilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, piranilo, pirazolldinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y tienilo. A menos que se indique otra cosa, heteroarilo y heterocíclilo puede íener una valencia que lo conecte al resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2- imidazolilo, o a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o 1 -pirazolilo. Preferiblemente, un heterociclilo monocíclico íiene eníre 5 y 7 áíomos de anillo, o enfre 5 y 6 átomos de anillo; puede haber entre 1 y 5 heteroátomos o porciones heteroátomo en el anillo, y preferiblemeníe entre 1 y 3, o entre 1 y 2 heteroátomos o porciones heteroátomo. Heterociclilo y heteroarilo también incluyen anillos fusionados, v.gr., bicíclicos, tales como aquellos opcionalmente fusionados con un anillo aromático de cinco o seis miembros carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromáíico de seis miembros opcionalmeníe susíituido que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno fusionado con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros opclonalmente susíituido. Dicho anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros puede coníener 1 , 2 ó 3 áíomos de niírógeno en donde es un anillo de seis miembros, o 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en donde es un anillo de cinco miembros. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea Independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustlluyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en el campo así como aquellos métodos expuestos aquí. En donde las porciones químicas se combinan, tal como en etoximetilo o feniletilo, el término se describe en la dirección de la periferia al punto de conexión del resto de la molécula. Por ejemplo, el etoximetilo es CH3CH2OCH2- y el feniletilo es un grupo fenilo ligado por -CH2CH2- al resto de la molécula (y no un grupo fenllo ligado a la molécula con un grupo CH3CH2 como un sustituyente en el fenilo). En donde se usan paréntesis, indican una sustiíución periférica. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la invención se describen además en la siguiente sección.

B. Compuestos La presente invención se refiere a composiciones que contienen los compuestos de la fórmula (I) y métodos de uso de los mismos, como se describió antes. A menos que se indique otra cosa, en la fórmula (I), cada hidrocarbilo (alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, etc.) o heterocarbilo (porción heterociclilo, heteroarilo, heteroátomo tal como sulfonilo, amino, amido, etc.) puede ser sustituido o no sustituido, por ejemplo, "alquilo" incluye alquilo sustituido y no sustituido y "heterociclilo" y "arilo" y "alcoxi", etc., también puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde: (a) X es S o O; (b) X es un enlace covalente; (c) X es O; (d) Y es O; (e) Y es S; (f) Z es O; (g) Z es CH o CH2; (h) — W- — representa-CH2-o-CH2-CH2-; (i) — W — representa-CH2-; (j) — W- — representa =CH-, -CH=, =CH-CH2-,- CH2-CH=, =CH-CH= o -CH=CH-; (k) Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-?-3, alcoxi de C-1-3, F, Cl y Br; (I) R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, C-1-4 alquilo y alcoxi de C1-3; (m) R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, metoxi, F y Cl; (n) R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acilo de C2-4> alquilo de C?-4, y alcoxi de C-i^; (o) R3 se selecciona independientemente de H, F, Cl, metilo y metoxi; (p) R4 se selecciona independientemeníe de F, Cl, meíilo, meíoxi, trifluorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, fluoromeíoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi y trifluorometoxi; (q) R3 se selecciona de metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH (CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona de H, Cl y metilo; (r) R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2-7, alqueniloxi de C2. , alquinilo de C2-7) alquiniloxi de C2-7, cicloalquilo de C3- , cicloalcoxi de C3- , alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_5-alcoxi de C1-5, y cicloalquiloxi de C3- -alcox¡ de C?_ ; (s) R5 se selecciona de y fenoxi, (fenilo)alcoxi de C1-5, (fenilo) alquilo de C1.5, heteroariloxi de C2.5, heteroarilo de C2-5-alcoxi de C?-5, heterocicliloxi de C2-5, cicloalquilo de C3-7-alqullo de d. 7C, cicloalquilo de C3.7-alcoxi de C?_7, y cicloalcoxi de C3- -alquilo de C-i-ß; (t) Re es H; (u) R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi; (v) R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo; (w) R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo, y X es un enlace covalente; (x) R-] se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo, X es un enlace covalente, Y es S, y Z es O; (y) X es O y Y es O; (z) X es O y Y es S; (aa) Y es O y Z es O; (bb) Y es S y Z es O; (ce) Re es H y R5 se selecciona de alquilo de C?_7, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2- , alqueniloxi de C2-7, alcoxi de C?-6-alquilo de C -6, y alcoxi de C-?-5-alcoxi de C1-5; (dd) R6 es H y R5 se selecciona de alquilo de C1.5, alcoxi de C-?- , alquenilo de C2-5, alqueniloxl de C2-5, y alcoxi de C1-5-alcoxi de C-?-5; (ee) Re es H y R5 se selecciona de alquilo de C-?-3, alcoxi de C1-3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C?-3-alcox¡ de C?-3; (ff) R6 és H y R5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, propenilooxi, isopropenilooxi, etoxi-metoxi, mefoxi-metoxi, metoxi-metilo, metoxietllo, etoximetilo y etoxi- etllo; (gg) R-i se selecciona de H, CF3, mefilo, Cl y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi y metoxi; (hh) X es O, Y es O, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; (il) X es O, Y es S, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; (jj) X es enlace covalente, Y es S, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, meíilo, CF3, OCF3 y meíoxi; (kk) Y es O, Z es O, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; (II) Y es S, Z es O, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; (mm) R se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, R se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3, y metoxi, R5 se selecciona de alquilo de C-?-7, alcoxi de C?-6, alquenllo de C2.7, alqueniloxi de C2-7, alcoxi de C?-6-alquilo de d-6, y alcoxi de C1.5-alocoxi de C1-5 y Re es H; (nn) X es O, Y es O, R5 se selecciona de alquilo de C-1-3, alcoxi de C1-3, alquenilo de C2-4, alquenlloxl de C2.4, y alcoxi de C-|.3-alcoxi de C1-3, y R6 es H; (00) X es O, Y es S, R5 se selecciona de alquilo de C-?-3, alcoxi de C1-3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C?-3-alcoxi de C1.3, y R6 es H; (pp) X es 0, Y es 0, R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi, y n es 1 ; (qq) X es O, Y es S, R1 se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, mefilo, CF3, OCF3 y metoxi; (rr) X es O, Y es S, R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi, y n = 1; o (ss) X es O, Y es S, R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, mefilo y metoxi, R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi, R5 se selecciona de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alquenilo de C2.4, alqueniloxi de C2- , y alcoxi de C?-3-alcoxi de C1-3, Re es H, y n = 1 ; o combinaciones de los anteriores. De conformidad con otro aspecto de la invención, la fórmula (I) es modificada de tal manera que — W — también puede ser un enlace covalente, y R6 es H cuando W representa un grupo seleccionado de un enlace covalente, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH~ y -CH=CH-, o R6 está ausente cuando — W — representa un grupo seleccionado de =CH-, =CH-CH2- y =CH-CH=. Particularmente, los ejemplos de la fórmula (I) incluyen aquellos compuestos en donde: (a) X es O y Y es O; (b) X es un enlace covalente y R-i se selecciona de H, CF3, mefilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo; (c) X es O y Y es S; (d) X es enlace covalente, Y es S y Z es O; (e) Y es S y Z es O ; (f) Y es O y Z es O; (g) R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y mefilo; (h) R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, meíoxi, F y Cl; (i) R3 se selecciona independieníemente de H, F, Cl, metilo y metoxi; 0) 4 se selecciona independientemente de F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluorometilo, difluoro, metilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxl, clorodlfluorometoxi, diclorofluorometoxi y trifluorometoxi; (k) R3 se selecciona de metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N (CH3)2,-O-CH2COOH y -COCH3, y R4 se selecciona de H, Cl y metilo; (I) R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, meíilo, fluorometilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi; (m) R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C-j-6, alquenilo de C2-7, alqueniloxi de C2-7, alquinilo de C2-7, alquiniloxi de C2. , cicloalquilo de C3-7, cicloalcoxi de C3-7, alcoxi de C?-6-alquilo de C-?-6, alcoxi de C-?-5-alcoxi de C?-5, y cicloalquiloxi de C3-7-alcoxi de C1-7; (n) R6 es H y R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C1-6, alquenllo de C2-7, alqueniloxi de C2.7, alcoxi de C?-6-alquilo de Ci-ß, y alcoxi de C-?-5-alcoxi de C?-5; (o) R6 es H y R5 se selecciona de alquilo de C1-5, alcoxi de C1-4, alquenilo de C2-5) alquenlloxi de C2-5, y alcoxl de C-?.5-alcoxi de C?-5; (p) Re es H y R5 se selecciona de alquilo de C-?-3, alcoxi de C-1.3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C?-3-alcoxi de C?-3; (q) Re es H y R5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxl, isopropoxi, propeniloxl, isopropenlloxi, etoxi-meíoxl, metoxi-metoxi, mefoxi-mefilo, metoxletilo, etoximetilo y etoxi-etilo; o — W — representa un enlace covalente; o combinaciones de los anteriores.

En otro ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser aquellos de la fórmula (II): en donde X se selecciona de un enlace covalente, S o O; Y es S o O; W representa un grupo seleccionado de-CH=, -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH= y -CH=CH-; Z se selecciona de O, CH y CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; > R y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-3, alcoxi de C-|.3, halógeno y NRaRb en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo de C-?-3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo de C-?-5, alcoxi de C- , y NRcRd en donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo de C1-3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamenfe aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención también se pueden seleccionar de: Acido [4-[[2-etoxi-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propil]tio]-2- metilfenoxij-acético, Acido [4-[[(2R)-2-eíoxi-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenoxi]propil]íio]-2- meíilfenoxi]-acético, y Acido [4-[[(2S)-2-eíoxi-3-[4-(ír¡fluorometoxil)fenoxi]propil]íio]-2- metiIfenoxi]-acético. Específicamente, los compuestos de la presente invención además incluyen: Acido {2-metil-4-[2-(4-tr¡fluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenoxij-acético; Acido {2-metil-4-[2-(4-tr¡fluorometiI-fenoximetil)-pentilsulfanil]-fenoxij-acético; Acido {4-[4-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido (R)-{4-[2-aliloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsuIfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido (R)-{4-[2-metoximetoxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenox¡)-propilsulfanil]-2-metil-fenox¡}-acético; Acido {4-[2-etox¡-4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxl}-acético; Acido {3-cloro-4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenox¡)-propilsulfanil]-fen?'I}-acét¡co; Acido {4-[2-etox¡metil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenoxij-acético; Acido {4-[4-etoxi-2-(4-tr¡fluorometil-fenoximetil)-butilsuIfan¡l]-2- metil-fenoxi}-acético; Acido {4-[2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-3-(4-trifluoromet¡I-fenoxi)- propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido {4-[3-cano-2-(4-frifluorometil-fenoximetil)-propllsulfan¡l]-2- metil-fenoxij-acético; Acido {4-[5-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-pení-4- enilosulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenil}-acético; Acido {2-metil-4-[3-(4-trifIuorometil-fenoxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- propilsulfanilj-fenoxij-acético; Acido {4-[2-bencilox¡-3-(4-trifIuorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido {4-[2-(4-Butiril-fenox¡)-3-(4-trifluorometiI-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido {2-metil-4-[3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propenilosulfanil]-fenoxij-acético; Acido {2-metil-4-[2-metiIsulfanilmetoxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-buíilsulfanllj-fenoxij-acético; Acido [4-[2,4-dietoxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-meíil-fenoxij-acéíico; Acido {4-[2-etoxi-4-(4-trlfluorometyl-fen¡l)-but-3-enilosulfanil]-2- metil-fenoxij-acético; Acido {4-[2-(4-trifluoromefil-fenoximetil)-but¡lsuIfani?]-fenoxi}- acético; Acido {2-met¡l-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximeíil)-heptiIsulfanil]-fenoxij-acético; Acido {4-[4-metoxi-2-(4-ír¡fluorometil-fenox¡metil)-bufllsulfanil]-2-metiI-fenoxl}-acético; Acido {2-metil-4-[3-(4-írlfluorometil-fenox¡)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético; Acido {2-metil-4-[4-(4-ír¡fluoromeíil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran-2-ilmeíilsulfanil]-fenoxi}-acético; Acido {2-metil-4-[4-(4-írifluoromet¡l-fenil)-buí-3-eniIosulfanil]-fenoxij-acético; Acido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido (R)-{4-[3-(4-cloro-fenoxi)-2-etoxi-propilsuIfanil]-2-metil-fenoxij-acético; Acido (R)-{4-[3-(4-ter-buíil-fenoxi)-2-etoxi-propilsulfanil]-2-metil-fenoxij-acéíico; Acido (R)-{2-metil-4-[2-(4-tr¡fluorometoxi-fenoximetil)-butilsulfaniI]-fenoxi}-acético; Acido (R)-{4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético; Acido (R)-{4-[2-(4-ter-buíil-fenoximetil)-bufilsulfanil]-2-meíil- fenoxi}-acético; Acido (R)-{3-cloro-4-[2-etox¡-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)- propilsulfan¡I]-fen¡l}-acético; Acido (R)-{3-cloro-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-2-eíoxi-propilsulfanil]- fenill-acéíico; Acido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenilsulfanil}-acético; Acido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trif luorometoxi-fenoxi)-prop¡lsulfanil]-2- metil-fenilsulfanil}-acético; Acido (R)-{2-met¡l-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-but¡lsuIfan¡l]-fenilsulfanil}-acético; Acido (R)-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenilsulfanil}-acét¡co; Acido {4-[(2R)-2-hidroxi-3-(4-trifIuoromet¡l-fenoxi)-prop¡lsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Acido {4-[(2S)-2-hidroxi-3-(4-tr¡fIuoromet¡l-fenoxi)-prop¡Isulfanll]-2-metil-fenoxi}-acético; y Acido {4-[2-etoxi-3-(4-trifIuoromet¡l-fenox¡)-propoxi]-2-metil-fenoxij-acético. La presente invención también provee composiciones que contienen los compuestos de la fórmula (I) y métodos de uso de los mismos.

En particular, la presente invención provee composiciones que contienen los compuestos de la fórmula (I) y métodos de uso de los mismos como se ilustró anteriormente. Ejemplos de compuestos preferidos incluyen aquellos descritos en el cuadro 1 siguiente.

CUADRO 1 En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cabe entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que se Incluyan en la presente ¡nvención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con aguar (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que esos solvatos sean abarcados dentro del alcance de esta invención. La invención provee los compuestos descritos y formas farmacéuticamente aceptables estrechamente relacionadas de los compuestos descritos, tales como formas de sales, esteres, amidas, hidratos o solvatos de los mismos; formas cubiertas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantioméricamente u opcionalmente puras. Las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (v.gr., alquilo de C-i-ß, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico no aromático), sales de adición de aminoácido, esteres y amidas que están dentro de una relación de riesgo/beneficio razonable, farmacológicamente efectivas y adecuadas para contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica inadecuadas. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearaío, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Estos pueden incluir cationes de metal alcalino y metal alcalinotérreo tales como cationes de sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, que se incorpora aquí por referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquellas derivadas de amoniaco, alquilo de C-?-6 aminas primarias y di(alquilo de C?-6) aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, alquilo de C1.3 aminas primarias, y di(alqullo de C?-2) aminas. Esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5.7, fenilo y esteres de fenil alquilo (C?-6). Los esteres preferidos incluyen esteres metílicos. La invención también incluye compuesíos descriíos que íienen uno o más grupos funcionales (v.gr., amino o carboxilo) cubiertos por un grupo protector. Algunos de estos compuestos cubiertos o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermediarios. Los intermediarios sintéticos y procedimientos descritos aquí, y modificaciones menores de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.

Grupos protectores de hidroxilo La protección para el grupo hidroxilo incluye esteres metílicos, esteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos y éteres silílicos. Éteres metílicos sustituidos Ejemplos de éteres metílicos susíifuidos incluyen mefioximetilo, metiltiometilo, f-butilíiometilo, (fenild¡metilsil¡l)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)melilo, guaiacolmetilo, f-butoximetilo, 4-pentenlloximetilo, siloxlmetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoxlmeíilo, bis(2-cloroetoxi)mefilo, 2-(írimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-mefoxiteírahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-mefil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo. Éteres etílicos sustituidos Ejemplos de éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2- cloroetoxi)etilo, 1 -metil-1 -metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietiio, 1 -metil-1 - benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenilo) etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenílo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo. Éteres bencílicos sustituidos Ejemplos de éteres bencílicos sustituidos incluyen p- metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p- halobencilo, 2,6-dicIorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picoIilo, difenilmetilo, p.p'-dinltrobenzhidrllo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftiridifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, d¡(p-metoxifenll)fen¡lmetilo, ír¡(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4,,4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)meíilo, 4J4,,4"-íris(Ievulino¡loxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(¡m¡dazol-1-ilmetil)bis(4,J4"-d¡metoxifen¡l)met¡lo, 1 ,1-bis(4-metoxifeniI)-1'-pirenilometilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo,1 ,3-benzoditiolan-2-¡Io, y S,S-dióxido de bencisotiazolilo. Éteres silílicos Ejemplos de éteres silílicos Incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietillsopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-buíildimeíllsililo, í-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y f-butilmetoxifenilsililo.

Esteres Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede ser protegido como un éster. Ejemplos de esteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dlcloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, írifenilmetoxlacetato, fenoxiacetaío, p-clorofenoxiacetafo, p-P- fenilacetato, 3-fenllpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(eíileneditio) pentanoato, pivaloato, adamaníoaío, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesiíoato) Carbonafos Ejemplos de carbonates incluyen metilo, 9-fluorenilometilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-1 -naftilo y metilditiocarbonato.

Segmentación asistida Ejemplos de segmentación asistida incluyen 2-yodobenzoaío, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromomefil)benzoaío, 2-formllbencensulfonato, 2-(meíiltiomeíoxi)etilcarbonaío, 4-(metilíiometoxi) butirato y 2-(metiltiomeíoximetil)benzoato.

Esteres diversos Ejemplos de esteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4- metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis (1 ,1-dimetiIpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, ¡sobuíirato, monosuccinato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloate), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-N.N.N'.N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fen¡lcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato Sulfonatos Ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metansulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.

Grupos protectores de amino La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas y grupos -NH protectores especiales. Ejemplos de carbamatos incluyen metil- y etilcarbamatos, etilcarbamatos sustituidos, carbamatos de segmentación asistida, carbamatos de segmentación fotolííica, derivados de tipo urea y carbamatos diversos.

Carbamatos Ejemplos de metil- y etilcarbamatos incluyen metilo y etilo, 9-fluorenllometilo, 9-(2-sulfo)fluorenilometilo, 9-(2,7-dibromo)fluoreniIomet¡Io, 2,7-di-t-but¡l-[9-(10,10-d¡oxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]met¡lo y 4- metoxifenacilo.

Etilo sustituido Ejemplos de etilcarbamatos sustituidos incluyen 2,2,2- tricloroetilo, 2-trimetilsilileíilo, 2-fenileíilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1- dimeíiI-2-halogenoetilo, 1 ,1-dlmeíil-2,2-d¡bromoefilo, 1 ,1-dimetil-2,2,2- íricloroetilo, 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'-y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexifcarboxamido)etilo, t-butílo, 1 -adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinnamilo, 8-quinolilo, N- hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nltrobencilo, p- bromobencilo, p-clorobencilo, 2, 4-diclorobencilo, 4- meíilsulfinilbencilo, 9-antrilmefilo y difenilmetllo.

Segmeníación asistida Ejemplos de segmentación asistida incluyen 2-metilfioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-íoluensulfonil)etilo, [2-(1 ,3-dltianil)]metilo, 4-metilíiofenilo, 2,4-dimetilíiofenilo, 2-fosfonioeíilo, 2-írifenilfosfonioisopropilo, 1 ,1-dimetll-2-cianoelilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)benciIo, 5-bencisoxazolilmetilo, y 2-(tr¡fluorometil)-6-cromon¡lmelllo.

Segmentación fotolítica Ejemplos de segmentación fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dlmetoxi-6-n¡írobencilo y fenil(o- nitrofenil)metilo.

Derivados de tipo urea Ejemplos de derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo y N'- fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos diversos Ejemplos de carbamatos diversos incluyen í-amilo, S- benciltiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimefilcarboxamido)bencilo, 1 ,1-dimetll-3-(N,N-dimeíilcarboxamido) propilo, 1 ,1-dlmetilpropinilo, di(2-pirldil)meíiIo, 2-furanilmetiIo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)benciIo, 1-metilciclobutilo, 1-meíilciclohexilo, 1-meíil-1 -ciclopropilmetilo, 1-metiI-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo. Ejemplos de amidas incluyen: Amidas N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-feniIpropionilo, N-picolinoilo, N-3- piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p- fenllbenzoilo.

Segmentación asistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N - ditiobenciIoxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o- nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o- fenllazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metll-3-nitrobutirilo, N-o- nitrocinnamollo, derivado de N-acetilmeíionina, N-o-nltrobenzoilo, N-o- (benzoilox¡metil)benzoilo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.

Derivados de ¡mida cíclica N-ftalimida, N-dltiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimefilpirrolilo, aducto de N-1 ,1 ,4,4-tetramefildisililazaciclopentano, 1 ,3-dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-susíituida y 3,5-din¡tro-4-piridon¡lo 1 -sustiíuida.

Grupos NH protectores específicos Ejemplos de grupos NH protectores especiales Incluyen N-alquil y N-aril aminas N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetiisilil)eíoxi]metilo, N-3-aceíoxipropiIo, N-(1-isopropil-4-nltro-2-oxo-3-pirrolin-3-iIo), sales de amonio cuaternario, N- bencilo, N-di(4-metoxifenil)metiIo, N-5-dibenzosuberiIo, N-trlfenilmetilo, N-(4- meloxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenllomet¡leno, N-ferrocenilometilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.

Derivados de imina N-1 ,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-mefoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]met¡Ieno y N-(N',N'- dimetilaminometileno).

Protección para el grupo carboxilo Esíeres Ejemplos de esteres incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetafo, metoxlacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, benzoato.

Esteres metílicos sustituidos Ejemplos de esteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilometilo, mefoximeíilo, metilfiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(tr¡metilsilil)etoximetilo, benciloximeíilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.

Esteres etílicos 2-sustituidos Ejemplos de esteres etílicos 2-sustituidos incluyen 2,2,2- íricloroefilo, 2-haIogenoeíilo, ?-cloroalquilo, 2-(írimeíilsilil)etilo, 2-meíiltioetilo, 1 ,3-d¡íianil-2-metilo, 2-(p-niírofenllsulfenilo)etilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(2'- piridil)eíilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsll¡l)-2-buten-1-¡lo, cinamilo, a-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.

Esteres bencílicos sustituidos Ejemplos de esteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetllo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)meíilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)anírilmeíllo, 5-dlbenzosuberilo, 1-pirenilometilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencllo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulf?nil)bericilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.

Esteres silílicos Ejemplos de esteres silílicos incluyen trlmetilsllllo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, /-propildlmetilsililo, fenildimetilsllllo y di-f-butilmetilsililo.

Esteres activados Ejemplos de esteres activados incluyen tioles.

Derivados diversos Ejemplos de derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3- oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolldinas, 5-aIquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto esteres, grupo fenilo y complejo pentaaminocobalto (lll).

Esteres están ílicos Ejemplos de esteres estanílicos incluyen trietilesíanilo y tri-p- buíilesfanilo.

C. Síníesis La invención provee méíodos para hacer los compuestos descritos de conformidad con métodos de síntesis orgánica tradicionales así como métodos de síntesis de matriz o combinación. Los esquemas 1 a 3 describen vías de síntesis sugeridas. Usando estos esquemas, los siguientes lineamientos, y los ejemplos, un experto en la técnica puede desarrollar métodos análogos o similares para un compuesto dado, que están dentro de la invención. Estos métodos son representaíivos de los esquemas de síntesis preferidos, pero no deben considerarse limitantes del alcance de la invención. Un experto en la íécnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la presente invención se puede efectuar al comprar un intermediario o compuestos intermediarios protegidos descritos en cualesquiera de los esquemas aquí descritos. Un experto en la técnica reconocerá que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos en la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Estos grupos protectores pueden ser removidos en una etapa conveniente usando métodos conocidos en la técnica. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención dan origen a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuesíos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal. Los compuestos también pueden ser resueltos por formación de éteres diastereoméricos o amidas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAR quiral. Ejemplos de las vías de síntesis descriías incluyen los ejemplos 1 a 9. Los compuesíos análogos a los compuestos objeíivo de estos ejemplos se pueden hacer de conformidad con vías similares. Los compuestos descritos son útiles en investigación básica y como agentes farmacéuticos como se describe en la siguiente sección.

Guía general Una síntesis preferida de la fórmula (I) se demuestra en los esquemas 1-9. Abreviaturas o acrónimos útiles aquí incluyen: AcOH (ácido acético glacial); DCC (1 ,3-diciclohexilcarbodiimida); DCE (1 ,2-dicloroetano); DIC (clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoísopropílo); DIEA (diisopropiletilamina); DMAP (4-(dimetilamino)piridina); DMF (dimetilformamida); EDC (1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida); EtOAc (acetaío de eíilo); LAH (hidruro de litio-aluminio); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); NMI (1-metil¡midazol); TEA (irieíilamlna); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); TMEDA (N.N.N'.N'-tetrametil-eíilendiamina).

ESQUEMA 1 Síntesis de intermediario 1-D 1-A 1-B De conformidad con el esquema 1 , fenol 1-A, una variedad del cual están comercialmente disponibles (tal como 3-metilfenol, 2-etilfenoI, 2-propilfenol, 2,3-dimetilfenol, 2-clorofenol, 2,3-diclorofenol, 2-bromofenol y 2-aminofenol), se pone en alícuotas para formar éster etílico de ácido fenoxiacéfico 1-B con un éster de ácido halogenoacético adecuado tal como éster etílico de ácido bromoacético, en presencia de una base apropiada tal como Cs2C03, K2C03, o NaH, en un solvente adecuado tal como CH3CN o THF. La sulfonación del éster etílico de ácido fenoxiacético 1-B con un agente sulfonador apropiado, tal como ácido clorosulfónico, ocurre selectivamente en la posición para a fin de proveer éster etílico de ácido 4-clorosulfonilfenoxiacético 1-C. La transformación de cloruro de sulfonilo 1-C a bencenotiol 1-D se logra usando un metal como un agente reductor, tal como estaño o zinc, en un medio ácido tal como etanol o dioxano.

ESQUEMA 2 Síntesis del compuesto la la En el esquema 2, malonato de dietilo R5 sustituido 2-A es reducido a propano-1 ,3-diol 2-B usando un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio-aluminio o hidruro de diisobutilaluminio. La reacción de Mitsunobu de 2-B con fenol 2-C provee el compuesto 2-D utilizando una triarllfosfina tal como írifenilfosfina, y un reactivo de azodicarbonilo tal como azodicarboxilato de diisopropilo, en un solvente adecuado tal como THF. Ester etílico de ácido fenoxiacético 2-E se obtiene en dos pasos: (1) conversión del alcohol 2-D a mesilato bajo condiciones estándares utilizando cloruro de metansulfonilo y trietilamina en un solvente apropiado tal como CH2CI2, y (2) alquilación de bencenotiol 1-D, preparado de conformidad con el esquema 1 anterior, con el intermediario de mesilato usando una base adecuada tal como Cs2CO3, K2CO3, o NaH, en un solveníe apropiado íal como CH3CN o THF, bajo nitrógeno. Bajo condiciones de saponificación estándares, éster etílico de ácido fenoxiacéfico 2-E es convertido a ácido la bajo nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen el uso de NaOH como una base en un sistema de solvente alcohólico acuoso tal como agua-metanol, o usando LiOH como una base en un sistema de agua-THF más ligero.

ESQUEMA 3 Síntesis del compuesto Ia1 1. Metilacióp con ácido M Mee0022CC. Y-OH 1. TBSC1, Iml azol H0- OTBS 2. K2CO3, MeOH Rs 2. Reducción con éster s 3-D 3-E Ia1 En el esquema 3, ácido fenilacético enantioméricamente puro 3-A, una variedad del cual están comercialmente disponibles (tales como ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico, ácido (S)-(+)-2- fenilbutírico, ácido (R)-(-)-2-fenilbutírico, ácido (+)-3-meíil-2-fenilbutírico, ácido (S)-(+)-2-fenilsuccínico, y ácido (R)-(-)-2-fenilsuccíjico), se reduce a alcohol usando borano y el alcohol es subsecuentemente protegido como un acetaío 3-B bajo condiciones esíándares conocidas en la íécnica. La oxidación del grupo fenilo en 3-B a ácido 3-C se logra utilizando cantidad catalítica de cloruro de rutenio y un gran exceso de peryodato de sodio en un sistema de solvente mixto tal como CH3CN-CC4-H2O. El ácido 3-C es convertido a alcohol 3-E en cuatro pasos: (1) metilación del ácido 3-C usando (trimeíilsilil)diazomeíano como un ageníe mefilador, (2) y (3) intercambio del grupo hidroxilo-protecíor a partir de aceíato en 3-C a ter-butildimefilsiloloxi en 3-E bajo condiciones convencionales bien conocidas en la técnica, y (4) reducción de éster metílico usando un agente reductor apropiado tal como hldruro de diisobutilaluminio. Ester etílico de ácido fenoxiacético 3-F se obtiene en dos pasos: (1 ) conversión del alcohol 3-E a mesilato bajo condiciones estándares utilizando cloruro de metansulfonilo y trietilamina en un solvente apropiado tal como CH2CI2, y (2) alquilación de bencenotiol 1-D, preparado de conformidad con el esquema 1 anterior, con el intermediario de mesilato usando una base adecuada tal como Cs2C03, K2C?3, o NaH, en un solvente apropiado tal como CH3CN o THF, bajo nitrógeno. Después de revelar el grupo hidroxilo al remover el grupo ter-butildimetilsililoxi en 3-F, el alcohol 3-G es transformado a 3-H al hacer reaccionar con fenol 2-C bajo condiciones de Miísunobu. Las condiciones preferidas incluyen el uso de una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, y un reactivo de azodicarbonllo tal como azodlcarboxilato de diisopropilo, en un solvente adecuado tal como THF. Bajo condiciones de saponificación estándares, el éster etílico de ácido fenoxiacético 3-H es convertido a ácido Ia1 bajo nitrógeno. Las condiciones de hidrólisis preferidas incluyen el uso de NaOH como una base en un sistema de solvente alcohólico acuoso tal como agua-metanol, o usando LiOH como una base en un sistema de agua-THF más ligero.

ESQUEMA 4 Síntesis del compuesto Ia2 Ia2 En el esquema 4, bencenotiol 1-D es dlmerizado a disulfuro de fenilo 4-A en presencia de un agente oxidante apropiado tal como manganato de bario. La reacción de Mitsunobu de 2-hidroximefilpropano-1 ,3-diol 4-B con fenol 2-C provee el compuesto 4-C utilizando una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, y un agente de azodicarbonilo tal como azodicarboxilato de 5 dilsopropllo, en un solvente adecuado tal como THF. La formación de enlace carbono-azufre en el compuesto 4-D se lleva a cabo mediante reacción de Mitsunobu del diol 4-C con disulfuro de fenilo 4-A usando tri-n-butilfosfina y piridina. La tercera reacción de Mitsunobu de 4-D con cianohidrina de acetona convirtió el alcohol 4-D al compuesío de ciano 4-E bajo condiciones de 10 reacción de Miísunobu esíándares. Como es usual, la hidrólisis básica de ésíer elíllco de ácido fenoxiacético 4-E da el ácido Ia2.

ESQUEMA 5 Síntesis del compuesto Ia3 0 Ia3 Como se muesíra en el esquema 5, en donde R es alquilo o arilo, el compuesío de éter alquílico 5-A se pudo preparar por alquilación de alcohol 4-D, un Intermediarlo preparado en el esquema 4 anterior, con una variedad de agentes alquilantes tales como trifluorometanesulfonatos de alquilo o halogenuros de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o bis(trimet¡ls¡lil)amida de sodio. De manera similar, el éter arílico pudo ser sintetizado por reacción de Mitsunobu de 4-D con muchos fenoles sustituios diferentes disponibles. Finalmente, la saponificación de éster etílico 5-A bajo condiciones estándares da el ácido Ia3.

ESQUEMA 6 Síntesis del compuesto Ia4 Ia4 De conformidad con el esquema 6, la reacción de Mitsunobu de (R)-(+)-glicidol, o (S)-(-)-glicidol, o glicidol racémico 6-A con fenol 2-C provee el epóxido 6-B utilizando una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, y un reactivo de azodicarbonilo tal como azodicarboxilato de diisopropllo, en un solvente adecuado tal como THF. La abertura del anillo de epóxido de 6-B con bencenotiol 1-D en presencia de a caníidad catalítica de fluoruro de tetrabuíilamonio da el alcohol 6-C. El compuesto de éler alquílico 6-D se pudo preparar por alquilación del alcohol 6-C con una variedad de agentes alquilantes tales como trifluorometansulfonatos de alquilo o halogenuros de alquilo en presencia de una base adecuada fal como hldruro de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio en un solvente adecuado tal como THF o DMF. De manera similar, el éter arílico 6-D se pudo sintetizar mediante la reacción de Mitsunobu de 6-C con muchos fenoles sustituidos diferentes disponibles usando trifenilfosfina y un reactivo de azodicarbonilo apropiado tal como 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina o azodicarboxilato de dietilo. Finalmente, la saponificación del éster etílico 6-D bajo condiciones estándares da el ácido Ia4.

ESQUEMA 7 Síntesis del intermediario 7-E 7-E De conformidad con el esquema 7, ácido (4-hidroxifenil)acético 7-A, una variedad del cual están comerdalmente disponibles (tal como ácido 3-bromo-4-hidroxifeniIacético, ácido 3-cIoro-4-hidroxifenilacético, ácido 3-fluoro-4-hidroxifeniIacético, ácido 4-hidroxi-3-mefoxifenilacét¡co, y ácido 4-hidroxi-3-niírofenilacético), es metllado para formar éster metílico de ácido (4-hidroxifenil)acético 7-B en metanol en presencia de a cantidad catalífica de un ácido adecuado íal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. El fenol 7-B es convertido a éster metílico de ácido (4-dimetiltiocarbamoyloxifenil)acético 7-C al hacer reaccionar con cloruro de dimetilliocarbamoilo en presencia de algunas bases apropiadas fales como trietilamina y 4-(dimetilamino)piridina. A íemperatura alta, en el intervalo preferido de 250 a 300°C, 7-C es reordenado a éster metílico de ácido (4-dimetilcarbamoilsulfanilfenil)acét¡co 7-D en un solvente de punto de ebullición alto tal como teíradecano. Medianíe tratamiento con una base adecuada tal como metóxido de sodio, 7-D es transformado a éster metílico de ácido (4-mercaptofenil)acético 7-E.

ESQUEMA 8 Síntesis del compuesto Ib1 Ib1 De conformidad con el esquema 8, en donde R es alquilo, el epóxido 8-B se obtiene mediante tratamiento de fenol 2-C con una base apropiada tal como carbonato de cesio seguido por alquilación con 2- cloromefil-oxirano 8-A. La abertura de anillo de epóxido de 8-B con bencenotiol 7-E, preparado en el esquema 7 anterior, en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de tetrabutilamonio da el alcohol 8-C. El compuesto de éster alquílico 8-D se pudo preparar mediante alquilación del alcohol 8-C con una variedad de agentes alquilantes tales como trifluorometansulfonaíos e alquilo o halogenuros de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio en un solvente adecuado tal como THF o DMF. Finalmente, la saponificación del éster metílico 8-D bajo condiciones estándares da el ácido Ib1.

ESQUEMA 9 Síntesis del compuesto Id Id En el esquema 9, en donde R es como se mostró anteriormente, el aldehido 9-B se pudo preparar en dos pasos por metllación del ácido 9-A usando (tr¡metilsilil)diazometano como un agente metilador seguido por reducción del intermediario de éster metílico con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio. El aldehido 9-B es transformado a epóxido 9-C haciendo reaccionar con metiluro de dimetilsulfonio, que es generado in-situ a partir del tratamiento de yoduro de trimetilsulfonio con una base fuerte tal como anión de DMSO. La abertura de anillo de epóxido 9-C con bencenotiol 1-D en presencia de una cantidad catalítica de fluoruro de teírabuíilamonio da el alcohol 9-D. El compuesfo de éster alquílico 9-E se pudo preparar mediante alquilación del alcohol 9-D con una variedad de agentes alquilantes tales como trifluorometansulfonatos de alquilo o halogenuros de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o bis(trimeíilsilil)amida de sodio en un solveníe adecuado tal como THF o DMF. Finalmente, la saponificación del éster etílico 9-E bajo condiciones estándares da el ácido Id .

EJEMPLOS EJEMPLO A Compuesto 1 Acido {2-metil-4-[2-metil-3-(4-trifluorometll-fenoxi)-propilsulfaniI]-fenoxi}-acético ESQUEMA A1 A1a Ester etílico de ácido (4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-acético A1c, 98% Ester etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi)-acético De conformidad con el esquema A1 , a un matraz que contenía ácido clorosulfónico (15.0 ml, 226 mmoles) a 4°C se añadió lentamente (2-metilfenoxi)acetato de etilo A1a (10.0 g, 51.6 mmoles). La mezcla se agitó a 4°C durante 30 min y temperatura ambiente durante 2 hr, y después se vació en agua con hielo. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío durante la noche para proveer 14.0 g (93%) de A1b como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.87-7.84 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 315 (M+Na+). A una solución de A1 b (4.70 g, 16.1 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió una solución de HCl 4.0 M en dioxano (20 ml) seguido por polvo de estaño de malla 100 (9.80 g, 82.6 mmoles) en porciones. La mezcla se puso a reflujo durante 2 hr, se vació en CH2CI2/hielo (100 ml), y se filtró. El filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 3.56 g (98%) de A1c como un aceite amarillo; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.14-7.03 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

ESQUEMA A2 A2d, 73% Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenoxi- propilsulfanilHenoxij-acético 90% Compuesto 1 De conformidad con el esquema A2, a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (152 mg, 4.00 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió gofa a gota metilmalonato de diefilo A2a (348 mg, 2.00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperafura ambiente durante 1.5 hr, se extinguió con agua (0.2 ml) y NaOH 5N (0.2 ml), y después se diluyó con agua (0.6 ml).

Después de agitación duranfe 20 min, el sólido precipitado se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH/CH2CI2. El filtrado se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para dar 135 mg (75%) de A2b; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.68 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.96-1.89 (m, 1 H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 113 (M+Na+). A una mezcla de A2b (113 mg, 1.26 mmoles), trifluoromefilfenol (156 mg, 0.963 mmoles) y trifenilfosfina (252 mg, 0.962 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió azodicarboxllato de dlisopropllo (195 mg, 0.965 mmoles).

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proveer 149 mg (51 %) de A2c; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.80 (s, 1 H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 235 (M+H+).

Procedimiento general 1 para la formación de tioéíer: A una solución de A2c (135 mg, 0.577 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) a 0°C se añadieron Et3N (0.162 ml, 1.16 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (93 mg, 0.81 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y temperatura ambiente durante 1 hr y se diluyó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proveer el mesilato. Una mezcla del mesilato anterior, éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi) acético A1c (197 mg, 0.872 mmoles), y Cs2CO3 (472 mg, 1.45 mmoles) en CH3CN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano:1/10) para proveer 187 mg (73%, dos pasos) de A2d; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+).

Procedimiento qeneral 2 para la hidrólisis de los esteres etílicos y metílicos: A una solución de A2d (130 mg, 0.294 mmoles) en THF (2 ml) bajo N2 se añadió LiOH 1.0 M (0.58 ml, 0.58 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 hr, se acidificó con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH: 10/1) para dar 109 mg (90%) del compuesto 1 ; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 415 (M+H+).

EJEMPLO B Compuesto 2 Acido {2-meíil-4-[2-(4-írifIuorometil-fenoximetil)-buíilsulfan¡l]-fenoxi}-acético ESQUEMA B í ~, u BH3.THF RuCl3, Nal04 Bl l CH3CN~CCI4-H2? 2-Fepil-butan-1 -ol Ester 2-fepil-butflico de ácido acético DBAL-H Acido 2-acetoximetll-butirico Ester metílico de Ester met¡||co de ácido 2-(ter-butlI-d¡metil- ácido 2-hidroximetil-butírico silan¡Ioximetil)-butirico A una solución de ácido (S)-(+)-2-fenilbuíírico B1 (352 mg, 2.14 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió leníamente una solución de complejo de BH3 1.0 M.THF en THF (2.14 ml, 2.14 mmoles). La mezcla se dejó calenfar a temperafura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con agua y fue seguido por 1.0 N HCl, y se extrajo con Et2O (x 3). Los exíractos se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en columna para dar 283 mg (88%) de B2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 1.79-1.67 (m, 1 H), 1.63-1.48 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 173 (M+Na+). A una mezcla de B2 (283 mg, 1.88 mmoles), piridina (0.76 ml, 9.4 mmoles), y DMAP (23 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (369 mg, 4.70 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, se diluyó con HCl 1.0 N, y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1.0 N (x 3) y salmuera, se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para proveer 343 mg (95%) de B3; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1 H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 215 (M+Na+). A una solución de B3 (160 mg, 0.833 mmoles) en una mezcla de solventes de CCI4 (2 ml), CH3CN (2 ml), y agua (3 ml) se añadieron Nal0 (3.55 g, 16.6 mmoles) y RuCI3 (12 mg, 0.058 mmoles). Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se dividió entre agua y CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se redisolvió en Et20 y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó y se sometió a cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH: 9/1) para dar 97 mg (73%) de B4; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.77-1.56 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 183 (M+Na+). A una solución de B4 (218 mg, 1.36 mmoles) en Et20 (4 mi) y MeOH (2 ml) se añadió TMSCHN2 2.0 M (2.08 ml, 4.16 mmoles) en Et20 lentamente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 hr, los solventes se removieron bajo presión reducida para dar el éster metílico. Al residuo disuelto en MeOH (2 ml) se añadió K2CO3 (188 mg, 1.36 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de la remoción del solvente a temperatura baja, el residuo se dividió entre Et2O y agua. La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/2) para dar 176 mg (98%) de B5; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.82-3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.53 (m, 1 H), 2.41 (brs, 1 H), 1.73-1.55 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 155 (M+Na+). Una mezcla de B5 (225 mg, 1.70 mmoles), cloruro de íer-butiidimetilsililo (334 mg, 2.22 mmoles), e imidazol (290 mg, 4.26 mmoles) en DMF (1.7 ml) se agitó durante 14 hr y se dividió entre agua y Et20. La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proveer 385 mg (92%) de B6; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.77 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.70- 3.66 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.03 (s, 6 H); EM (ES) m/z: 269 (M+Na+).

A una solución de B6 (350 mg, 1.42 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a -78°C se añadió gota a gota DIBAL-H 1.0 M (3.55 ml, 3.55 mmoles). Después de agitación a -78°C durante 15 min, la mezcla se dejó calentar gradualmente hasta 0°C, se agitó a la misma temperafura durante 10 min, se extinguió con MeOH. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hr, el sólido precipitado se filtró a través de Celite y se lavó con CH2CI2/MeOH. El filtrado se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar 273 mg (88%) de B7; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.82 (dd, J = 9.9, 4.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1 H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.78 (brs, 1 H), 1.68-1.61 (m, 1 H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H); EM (ES) m/z: 219 (M+H+). B8 (61 %) se preparó siguiendo el procedimienío general 1 del ejemplo A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 1 H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (í, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (í, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); EM (ES) m/z: 449 (M+Na+). Una solución de B8 (213 mg, 0.500 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se írató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M (1.50 ml, 1.50 mmoles) en THF durante 3 hr y se dividió entre agua y CH2CI2. La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proveer 33 mg (21 %) de B9; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 335 (M+Na+). A una mezcla de B9 (120 mg, 0.385 mmoles), frifluorometilfenol (93 mg, 0.57 mmoles), y trifenilfosfina (150 mg, 0.573 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de dlisopropilo (115 mg, 0.569 mmoles). La mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante ia noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna dos veces (EtOAc/hexano: 1/10; CH2CI2/hexano: 2/1) para proveer 121 mg (69%) de B10; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, 1 H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+). El compuesto 2 (88%) se preparó siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1.57 (m, 2H), 0.93 (f, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 429 (M+H+).

EJEMPLO C Compuesto 3 Acido {2-metil-4-[2-(4-tr¡fluorometil-fenoximetil)-buíilsulfanil]-fenox¡}-acét¡co ESQUEMA C Et Compuesto 3 A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (101 mg, 2.66 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió gota a gota etilmalonato de dietilo C1 (250 mg, 1.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, se extinguió con agua (0.1 ml) y NaOH 5N (0.2 ml), se diluyó con agua (0.6 ml), se filtró a través de Celite, y se lavó el sólido con MeOH/CH2CI2. El filtrado se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar 110 mg (80%) de C2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.79 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 127 (M+Na+). A una mezcla de C2 (108 mg, 1.04 mmoles), trifluorometilfenol (130 mg, 0.802 mmoles) y írifeniifosfina (210 mg, 0.802 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilaío de diisopropilo (162 mg, 0.802 mmoles). La mezcla se agiíó a íemperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con Et2O (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para proveer 134 mg (52%) de C3; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 249 (M+Na+). C4 (81 %) se preparó siguiendo el procedimienío general 1 del ejemplo A; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (í, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (í, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+). Análisis calculado para C23H27F3O4S: C, 60.51 ; H, 5.96. Enconírado: C, 60.69; H, 5.56. Compuesío 3 (92%) se preparó siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A; 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (s, H), 4.04 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 451 (M+Na+).

EJEMPLO D Compuesto 4 Acido {4-[2-(4-írifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenoxl}-acéíico ESQUEMA D 4-[2-(4-TrifIuorometiI-fepoximetii)- butilsulfanil]-fenol Reemplazando éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi) acético A1c por 4-mercapto-fenol y siguiendo el procedimiento general 1 en el ejemplo A se obtuvo D1 (28%); 1 H RMN (300 MHz, CDCi3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 1 H), 4.02 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 357 (M+H+). Una mezcla de D1 (86 mg, 0.24 mmoles), éster metílico de ácido bromoacético (55 mg, 0.36 mmoles) y Cs2C?3 (157 mg, 0.482 mmoles) en CH3CN (2 mi) se agitó durante 2 hr y se dividió entre Et20 y agua. La capa orgánica se secó, se conceníró y se someíió a cromaíografía en columna (EíOAc/hexano: 1/6) para dar 99 mg (96%) del ésfer metílico. Siguiendo el procedimiento general 2, el éster metílico anterior se convirtió a ácido Compuesío 4 (89%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (brs, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.56 (m, 2H), 0.92 (f, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 437 (M+Na+).

EJEMPLO E Compuesto 5 ESQUEMA E Ester etílico e ácido {2-met?l-4-[2-(4-tr¡fluoromeBI- fenox¡met¡l)-pept¡lsuIfapiQ-fenoxi}acét¡co A una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M (50 ml, 50 mmoles) en CH2CI2 a -78°C se añadió propilmalonato de dietilo E1 (2.02 g, 10.0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 0°C, se agitó a 0°C durante 30 min y se extinguió con MeOH. El sólido precipitado se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH/CH2CI2. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar 709 mg (60%) de E2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.80 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.84-1.71 (m, 1 H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 141 (M+Na+). A una solución de E2 (300 mg, 2.54 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a 0°C se añadieron Et3N (1.06 ml, 7.62 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (729 mg, 6.36 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr y se diluyó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/1) para proveer 655 mg (94%) de E3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.29 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 6 H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.42 (m, 4 H), 0.97-0.93 (m, 3H); EM (ES) m/z: 297 (M+Na+). A una suspensión de NaH (80 mg, 2.0 mmoles; 60% en aceite mineral) en THF (2 ml) se añadió una solución de 4-trifluorometilfenol (324 mg, 2.0 mmoles) en THF (2 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una solución de E3 (659 mg, 2.40 mmoles) en THF (3 ml) y la mezcla resultaníe se puso a reflujo durante 6 hr. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Los exfractos se secaron, se conceníraron, y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 170 mg (25%) de E4; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.25 (m, 1 H), 1.53-1.39 (m, 4 H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 363 (M+Na+).

Procedimiento general 3 para la formación de tioéter: A una solución de E4 (165 mg, 0.485 mmoles) en CH3CN (5 ml) se añadió Cs2C03 (391 mg, 1.20 mmoles) seguido por una solución de éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi)acético A1c (163 mg, 0.721 mmoles) en CH3CN (3 ml). Después de agitación durante 5 hr a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se exírajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/10) para proveer 158 mg (70%) de E5; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+).

Análisis calculado para C24H29F3O4S: C, 61.26; H, 6.21. Enconírado: C, 61.49; H, 6.35. Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 5 (94%); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.01 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+). Análisis calculado para C22H25F3O4S: C, 59.72; H, 5.69. Enconfrado: C, 59.63; H, 5.75.

EJEMPLO F Compuesto 6 Acido {2-met¡l-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-heptilsulfanil]-fenoxi}-acético ESQUEMA F 2-(4-Trifluoromet¡I- fenoximetiI)-heptap-1 -ol Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil- fenoximetil)-hept¡lsulfanirj-fenoxi}-acético A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (114 mg, 3.00 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió gota a gota éster dietílico de ácido 2-peníilmalónico F1 (346 mg, 1.50 mmoles). La mezcla de reacción se agifó a temperatura ambiente durante 2 hr, se extinguió con agua (0.1 ml) y NaOH 5N (0.2 ml) a 0°C, y se diluyó con agua (0.6 ml). El sólido precipitado se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH/CH2CI2. El filtrado se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/1) para dar 181 mg (82%) de F2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.79 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.75 (m, 1 H), 1.34-1.18 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 169 (M+Na+). A una mezcla de F2 (176 mg, 1.21 mmoles), trifluorometilfenol (292 mg, 1.80 mmoles) y trlfenllfosfina (472 mg, 1.80 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (195 mg, 1.80 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 6 hr, se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna para proveer 108 mg (31 %) de F3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8 6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.44-1.36 (m, 4 H), 1.31-1.25 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 313 (M+Na+). Siguiendo el procedimienío general 1 en el ejemplo A se obtuvo F4 (78%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 521 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesío 6 (91 %); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.23 (brs, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (m, 1 H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 6 H), 0.87 (í, J = 6.8 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+).

EJEMPLO G Compuesto 7 Acido {2-metil-4-[2-(4-írifluoromet¡l-fenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético ESQUEMA G FsC?S ir I Reactivo de Tebbe, THF OH Ett3MN. rC-.wH.-rC.tI~, 61, 94% Ester 4-trifluorometil-fenílico de ácido benciloxi-acético G4, 11% Ester etílico de ácido {2-metiI-4-[2-(4-trifluorometil-fepoxi)- 62% propilsulfapilj-fenoxij-acético Compuesto 7 A una mezcla de 4-trifluorometilfenol (1.00 g, 6.17 mmoles) y Et3N (871 mg, 8.63 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 4°C se añadió cloruro de fenoxilacetilo (1.37 g, 7.42 mmoles). Después de aglfación durante 2 hr a temperatura ambiente, el sólido blanco se filtró y se lavó con Et20. El filtrado se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para dar 1.79 g (94%) de G1 como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 5 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.37 (s, 2H). A una solución de G1 (1.20 g, 3.87 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C se introdujo una solución de reactivo de Tebbe 0.5 M (9.3 ml, 4.7 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C a 2°C durante 2 hr y se exíinguió con agua gota a gota. El sólido formado se filtró y se lavó con Et20. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proveer 890 mg (75%) de G2 como un aceite claro; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2H). Una mezcla de G2 (870 mg, 2.82 mmoles) y 10% de Pd/C (100 mg) en EtOH (10 ml) y THF (5 ml) se desgasificó y se llenó con H2 tres veces.

Después de hidrogenar bajo 1 atm durante la noche, la mezcla se filtró a través de Cellte. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar 563 mg (91 %) de G3 como un aceite claro; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 1.93 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 243 (M+Na+). Siguiendo el procedimienío general 1 en el ejemplo A se obíuvo G4 (11 %, aceite claro); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (dd, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 451 (M+Na+).

Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 7 (62%, sólido); 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 423 (M+Na+); FAB-HRMS (M+). Calculado 400.0956, encontrado 400.0944.

EJEMPLO H Compuesto 9 Acido {3-cloro-4-[2-(4-tr¡fluoromet¡l-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenil}-acético ESQUEMA H sCI, ElgN, CH2Cla Cs2C03l CH3CN H3, 17% 90% Ester metílico de ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil- Compuesto 9 fenoximetil)-butilsulrapil]-fenil}-acético Una mezcla de éster metílico de ácido (3-cloro-4-mercapíofenil) acético H1 (758 mg, 3.48 mmoles; Sahoo, S.P., Preparation of arylthiazolidinediones as agonisís of peroxisome proliferator activated receptor, WO99/32465), éster 2-(4-tr¡fluorometil-fenoximetil)pentílico de ácido metansulfónico H2 (880 mg, 2.70 mmoles;), y Cs2CO3 (2.64 g, 8.10 mmoles) en CH3CN (8 ml) se agitó durante 2 hr, se diluyó con agua, y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para dar 205 mg (17%) de H3; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 2.06 (m, 1 H), 1.69-1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 9 (90%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 2.06 (m, 1 H), 1.64 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 455 (M+Na+).

EJEMPLO I Compuesto 10 Acido {4-[3-ciano-2-(4-tr¡fluoromeíil-fenoximetil)-propilsulfaniI]-2-metil-fenoxi}-acético ESQUEMA I Ester etílico de ácido [4-(4-etoxicarbonilmetoxi-3-met¡l- fen¡ldisulfanil 2-metil-fenoxi]-acético ?2, 17% 2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)- propano-1 ,3-diol fenoxi)-propilsulfaniQ-2-metil-fenoxi}acótico fepoximetil)-propiIsulfapil]-2-metil-fepo>a}ácético Una mezcla de éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metiIfenoxi) acéfico A1c (453 mg, 2.00 mmoles) y manganato de bario (513 mg, 2.00 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se agiíó a íemperatura ambiente durante 20 min, se filtró a través de gel de sílice y se lavó con EtOAc/hexano (1/3). El filtrado se concentró para dar 802 mg (89%) de 11 ; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 473 (M+Na+).

A una mezcla de 2-hidroximetilpropano-1 ,3-diol (500 mg, 4.71 mmoles) en DMF (1.5 mi) y THF (3 ml) se añadieron trifluorometilfenol (822 mg, 5.07 mmoles) y trifenilfosfina (1.02 g, 3.90 mmoles). Después de que la mezcla se enfrió a 0°C, se introdujo azodicarboxilato de diisopropilo (789 mg, 3.91 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proveer 200 mg (17%) de 12; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 4 H), 3.42 (brs, 2H), 2.20 (m, 1 H); EM (ES) m/z: 273 (M+Na+). A una mezcla de 11 (97 mg, 0.22 mmoles) y 12 (81 mg, 0.32 mmoles) en piridina (0.2 ml) se añadió tributilfosfina (44 mg, 0.22 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo con Et2O. Los exíractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 2/5) para proveer 54 mg (55%) de 13; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (í, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+).

A una mezcla de 13 (114 mg, 0.249 mmoles) y trifenilfosfina (98 mg, 0.37 mmoles) en THF (2 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (75 mg, 0.37 mmoles) y cianohidrlna de acetona (32 mg, 0.38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proveer 57 mg (49%) de 14; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (f, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 490 (M+Na+). Análisis calculado para C23H24F3N04S: C, 59.09; H, 5.17; N, 3.00. Encontrado: C, 59.11 ; H, 5.12; N, 2.93. Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 10 (73%); 1 H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (d, J = .2 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H); EM (ES) m/z: 462 (M+Na+).

EJEMPLO J Compuesto 11 Acido {4-[4-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético ESQUEMA J Ester etílico de ácido {4-[4,4-dietox¡-2-(4-trifIuorometil- Ester etílico de ácido {2-metil-4-[4-oxo-2-(4-tr¡fluorornetil- fenoximetil)-butilsulfaniQ-2-met¡l-fenoxi}-acético fenoximetiI)-butilsulfanil]-fenoxi}-acético J5, 93% Ester etílico de ácido {4-[4-hidroxJ-2-(4-trífiuoromet¡!- fenox¡metil)-buti!sulfapil]-2-met¡l-fenoxi}-acético Jß, 65% g4% Ester etílico de ácido {4-[4-ciano-2-(4-trifIuorometil- Compuesto 11 fenoximetil)-butilsulfapíl]-2-metil-fenoxi}-acético A una mezcla de 2-(2,2-dietox¡etil)-1 ,3-propanodiol J1 (500 mg, 2.60 mmoles), trifluorometilfenol (357 mg, 2.20 mmoles), y trifenilfosfina (525 mg, 2.00 mmoles) en THF (5 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (384 mg, 1.90 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para proveer 436 mg (53%) de J2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 2.95-2.86 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H); EM (ES) m/z: 359 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 1 en el ejemplo A se proveyó J3 (56%); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (í, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 567 (M+Na+).

Análisis calculado para C27H35F306S: C, 59.54; H, 6.48. Encontrado: C, 59.75; H, 6.45. Una mezcla de J3 (130 mg, 0.239 mmoles) en ácido trifluoroacético (1.5 ml), agua (1.5 ml), y CHCI3 (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, se diluyó con agua, y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (CH2CI2) para dar 105 mg (93%) de J4; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.78 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+). A una solución de J4 (100 mg, 0.213 mmoles) en EtOH (1.2 ml) a 0°C se añadió NaBH4 (48 mg, 1.3 mmoles). Después de agitación durante 15 min a la misma temperatura, la mezcla se diluyó con EÍ20, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para dar 93 mg (93%) de J5; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análisis calculado para C23H27F305S: C, 58.46; H, 5.76. Enconírado: C, 58.39; H, 5.53. Reemplazando 13 con J5 y siguiendo el mismo procedimiento como en la preparación de 14 en el ejemplo I se proveyó J6 (65%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 1 H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 504 (M+Na+). Análisis calculado para C24H26F3NO4S: C, 59.86; H, 5.44; N, 2.91. Encontrado: C, 59.85; H, 5.31 ; N, 2.93. Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 11 (94%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 2H); EM (ES) m/z: 476 (M+Na+). Análisis calculado para C22H22F3NO4S + 0.3 H2O: C 57.58; H, 4.96; N, 3.05. Encontrado: C, 57.40; H, 4.73; N, 2.96.

EJEMPLO K Compuesto 12 Acido {4-[5-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximefil)-pent-4-en¡lsulfanil]-2-metiI- fenoxij-acético ESQUEMA K de ácido {4-[5-ciano-2-(4-trifluorometil- ent-4-en¡lsulfaniI]-2-metil-fepoxi}-acético Una mezcla de J4 (47 mg, 0.10 mmoles) y (trifenilfosforanilideno) acetonitrilo (181 mg, 0.601 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se puso a reflujo durante la noche, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/9) para dar una mezcla de K1 y K2. K1 : 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72-6.61 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1 H), 1.30 (í, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 516 (M+Na+); K2: 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 10.9, 7.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.22 (m, 4 H), 1.30 (í, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 516 (M+Na+). Usando K1 como el material de partida y siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 12 (60%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67-6.57 (m, 2H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1 H); EM (ES) m/z: 488 (M+Na+). \ EJEMPLO L Compuesto 14 Acido {4-[2-metoxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propilsulfan¡l]-2-metll-fenox¡}- acético ESQUEMA L L3 Ester etílico de ácido {4-[2-metoxi-3-(4-trifluorometil-fepoxi)- propilsulfapil]-2-metil-fenoxi}acético Compuesto 14 Una mezcla de 4-trifluorometilfenol (7.80 g, 48.1 mmoles), 2-cloromeíiloxlrano (11.2 g, 121 mmoles), y CS2CO3 (15.7 g, 48.2 mmoles) en dioxano (8 ml) se puso a reflujo durante 3-4 hr y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y Et20, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (CH2CI2/hexano: 1/1) para proveer 8.40 g (80%) de L1 ; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 11.1 , 3.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.1 , 5.8 Hz, 1 H), 3.37 ( , 1 H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1 H). A una mezcla de L1 (2.57 g, 11.8 mmoles) y éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi) acético A1c (4.00 g, 17.7 mmoles) en THF (20 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (0.44 ml, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr, se calentó a 60°C durante 1 hr, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar 4.45 g (85%) de L2; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).

Procedimiento general 4 para alqullaclón de alcoholes: A una suspensión de NaH (20 mg, 0.50 mmoles, 60% en aceite mineral) en THF (1 ml) se añadió una solución de L2 (222 mg, 0.500 mmoles) en THF (1 ml) a temperatura ambiente. Después der 30 min, se introdujo CH3I (213 mg, 1.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con Et20. Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/6) para dar L3; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1 H), 3.44 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 14 (92%); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.21 (brs, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.68 (m, 1 H), 3.45 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); EM (ES) m/z: 453 (M+Na+).

EJEMPLO M Compuesto 15 Acido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenox¡)-propilsulfanil]-2-metiI-fenoxi}- acético Compuesto 16 Acido (S)-{4-[2-etox¡-3-(4-írifluoromet¡l-fenox¡)-prop¡lsulfanil]-2-met¡l-fenoxi}-acético ESQUEMA M M2, 85% M3 Ester étnico de ácido (RH4-[2-hidroxl-3-(4-trifluorometil- Ester etílico de ácido (R)- 4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometiI- fenoxi)-propllsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético fenoxl)-propllsulfapil]-2-metil-fenoxi}-acético A una mezcla de (R)-(+)-gllcidol (2.00 g, 27.0 mmoles), 4-trifluorometilfenol (4.38 g, 27.0 mmoles), trifenilfosfina (7.08 g, 27.0 mmoles) en THF (50 ml) a 0°C se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (5.46 g, 27.0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a la misma temperaíura duraníe la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con Et20. Los extractos se secaron y se concentraron. El sólido precipitado se filtró y se enjuagó con Et2O. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna (CH2CI2/hexano: 1/2) para proveer 4.50 g (76%) de M1 ; [a]D +7.3° (c 1.0, CHCI3); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 11.1 , 2.9 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J = 11.1 , 5.8 Hz, 1 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 2.92 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H). A una mezcla de M1 (2.11 g, 9.68 mmoles), éster etílico de ácido (4-mercapío-2-metil-fenoxi)acético A1c (3.28 g, 14.5 mmoles) en THF (10 ml) se añadió fluoruro de íefrabuíilamonio 1.0 M en THF (0.965 ml, 0.965 mmoles). Después de aglfación durante 8 hr, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna dos veces (EtOAc/hexano: 2/7 y EtOAc/CH2CI2: 1/1) para dar 3.69 g (85%) de M2; [a]D +32.5° (c 1.0, CHCI3); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.70 (brs, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (í, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M3; [ ]D +38.9° (c 1.0, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análisis calculado para C23H27F305S: C, 58.46; H, 5.76.

Encontrado: C, 58.83; H, 5.55. Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 15; [a]D +39.2° (c 1.0, CHCI3); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).

M4 (R)-2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-oxirano Siguiendo el mismo procedimiento como en la preparación de M1 se obtuvo M4 (74%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 11.1 , 2.9 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J = 11.1 , 5.8 Hz, 1 H), 3.37 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H); EM (ES) m/z: 241 (M+Na+).

Ester etílico de ácido (S)-{5-[2-h¡droxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]- 2-metil-fenoxi}-acético Siguiendo el mismo procedimiento como en la preparación de M2 se proveyó M5 (88%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.72 (brs, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).

Ester etílico de ácido (S)-{4-[2-hidroxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-prop¡lsulfanil]- 2-metiI-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M6; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13- 3.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+).

Análisis calculado para C23H27F3O5S: C, 58.46; H, 5.76. Enconírado: C, 58.82; H, 5.37.

Compuesfo 16 Acido (SH4-[2-etoxi-3-(4-ír¡fluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acéíico Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obíuvo el compuesío 16; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.18 (í, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+).

Ester etílico de ácido {4-[2-etox¡-3-(4-trifluorometil-fenox¡)-propilsuIfaniI]-2- metll-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M7 (59%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13- 3.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análisis calculado para C23H27F3?5S: C, 58.46; H, 5.76. Encontrado: C, 57.62; H, 5.52.

Compuesto 17 Acido {4-[2-etox¡-3-(4-trifluorometll-fenoxi)-propilsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 17 (94%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 467 (M+Na+). Análisis calculado para C21H23F3O5S + 0.2 H2O: C, 56.29; H, 5.26. Encontrado: C, 56.23; H, 5.27.

M8 Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-propoxi-3-(4-trifluoromeíil-fenoxi)- propilsulfanil]-fenoxi}-acético Reemplazando THF con DMF como solvente y siguiendo el procedimienío general 4 en el ejemplo L se obfuvo M8 (12%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+).

Compuesto 18 Acido {2-meíil-4-[2-propoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxl)-propilsulfan¡l]-fenoxi}- acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 18 (92%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3,15-3.13 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+).

M9 Ester etílico de ácido {4-[2-butoxi-3-(4-trifluoromet¡l-fenox¡)-propilsulfanil]-2- metil-fenoxi}-acético Reemplazando THF con DMF como solvente y siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M9 (10%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 523 (M+Na+).

Compuesto 19 Acido {4-{2-butox¡-3-(4-tr¡fluorometiI-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obíuvo el compuesío 19 (92%); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.87 (m, 3H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+). Análisis calculado para C23H27F3O5S + 0.3 H2O: C, 57.80; H, 5.82. Enconírado: C, 57.78; H, 6.00.

M10 Ester etílico de ácido (R)-{4-[2-aliloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenoxij-acético Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M10; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.93-5.83 (m, 1 H), 5.23 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1 H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.82 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 507 (M+Na+).

Compuesto 20 Acido (R)-{4-[2-al¡lox¡-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}- acéíico Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 20; 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.93-5.80 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 479 (M+Na+).

Ester etílico de ácido {4-[2-aliloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenoxi}-acéíico Reemplazando NaH por NaHMDS como una base y siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M11 (58%); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93-5.83 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1 H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.82 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Análisis calculado para C24H27F305S: C, 59.49; H, 5.62. Encontrado: C, 59.76; H, 5.71 Compuesto 21 Acido {4-[2-alilox¡-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-met¡l-fenox¡}- acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 21 (90%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (m, 1 H), 5.91-5.82 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 17.2, 1 H), 5.15 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 3H), 3.82 (m, 1 H), 3.11 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); EM (ES) m/z: 455 (M-H+). 12 Ester etílico de ácido (R)-{4-[2-metox¡metox¡-3-(4-írifluorometil-fenoxi)- propilsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}-acético Reemplazando NaH con iPr2NEt como una base y siguiendo el procedimienío general 4 en el ejemplo L se obtuvo M12 (79%); [a]D +47.8° (c 1.0, CHCI3); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (í, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+).

Compuesto 22 Acido (R)-{4-[2-metoximetoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxij-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 22 (95%); [a]D +49.2° (c 1.0, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H ) 3.40 (s. 3H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+). Análisis calculado para C2?H23F3O6S: C, 54.78; H, 5.03.

Encontrado: C, 54.51 ; H, 4.90.

M13 Acido (S)-{4-[2-metoximetoxi-3-(4-trifluoromeíil-fenoxi)-propilsulfaniI]-2-metil- fenoxij-acético Reemplazando NaH por iPr2NEt como una base y siguiendo el procedimiento general 4 se obtuvo M13 (73%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 1 H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+).

Compuesto 23 Acido (S)-{4-[2-metoximetoxi-3-(4-trifluorometil-fenox¡)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 23 (91 %); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+).

M14 Ester etílico de ácido {4-[2-metoximetoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)- propilsulfanil]-2-mefil-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M14 (84%), 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 511 (M+Na+). Análisis calculado para C23H2 F3O6S: C, 56.55; H, 5.57. Encontrado: C, 56.68; H, 5.38.

Compuesto 24 Acido {4-[2-metox¡metoxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-prop¡lsuIfanil]-2-met¡l- fenoxij-acéíico Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obíuvo el compuesto 24 (91%); 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.06 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); EM (ES) m/z: 483 (M+Na+). Análisis calculado para C21H23F3O6S + 0.2 H2O: C, 54.35; H, .08. Encontrado: C, 54.25; H, 5.13.

M15 Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-met¡lsulfaniImetoxi-3-(4-trifluorometll- fenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético Una mezcla de reacción de L1b (1.08 g, 2.43 mmoles), Ac 0 (2.56 ml, 27.2 mmoles), y DMSO (3.84 ml) se agiíó a temperaíura ambieníe duraníe 24 hr, y se diluyó con NaHCO3 saíurado y Ef20. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (x 3), se secó, y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/4) para dar 61 mg (5%) de M15 como un subproducto; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21-4.10 (m, 3H), 3.15 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 527 (M+Na+).

Compuesto 25 Acido {2-meí¡l-4-[2-meíilsuIfan¡lmetoxi-3-(4-fr¡fluorometil-fenox¡)propilsulfanll]- fenoxij-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 25 (92%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.45 (brs, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); EM (ES) m/z: 499 (M+Na+).

M16 Ester eíílico de ácido {4-[2-mefoxicarbonilmetoxi-3-(4-tr¡fIuorometil-fenox¡)- propilsulfanil]-2-meíil-fenoxi}-acéíico Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo M16; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s 2H), 4.28-4.23 (m, 5H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 539 (M+Na+).

Compuesto 26 Acido {4-[2-carboximetoxi-3-(4-ír¡fluorometil-fenox¡)-propiIsulfan¡l]-2-metil- fenoxij-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 26 (97%); 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); EM (ES) m/z: 497 (M+Na+).

Ester etílico de ácido {4-[2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-3-(4-frifluorometil-fenox¡)- propllsulfan¡l]-2-metil-fenox¡}-acético Reemplazando NaH con bis(trimetilsilil)amida de sodio y siguiendo el procedimiento general 4 se obíuvo M17 (26%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10.1 , 5.5 Hz, 1 H), 3.92-3.85 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 597 (M+Na+).

Compuesío 27 Acido {4-[2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 27 (93%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 545 (M-H+).

M?8 Ester etílico de ácido {4-[2-benciloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2- meíil-fenoxij-acético Siguiendo el procedimienío general 4 en el ejemplo L se obtuvo M18 (78%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.87 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 557 (M+Na+).

Compuesto 28 Acido {4-[2-benciloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 28 (93%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H); EM (ES) m/z: 529 (M+Na+).

EJEMPLO N Compuesto 29 Acido {4-[2-(4-metoxi-fenoxi)-3-(4-trifluorometil-fenox¡)-prop¡lsulfan¡l]-2-metil- fenoxi}-acético Compuesto 30 Acido {4-[2-(4-buíiril-fenoxi)-3-(4-írifluoromefil-fenoxl)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxij-acético ESQUEMA N Ester etílico de ácido {4-[2-(4-metoxi-fepox¡)-3-(4- trifluorometil-fepo?i)-propilsulfanil]-2-metil-fepox¡} -acético A una mezcla de L1 b (122 mg, 0.275 mmoles) y 4-mefoxifenol (51 mg, 0.41 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) a 0°C se añadieron lentamente 1,1'-(azodicarbonil)dlpiperidina (104 mg, 0.412 mmoles) seguido por una solución de trifenilfosfina (108 mg, 0.412 mmoles) en CH2CI2 (3 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a la misma temperatura durante la noche y se filtró. La filtración se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proveer 110 mg (73%) de N1 ; EM (ES) m/z: 573 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 29 (91 %); EM (ES) m/z: 545 (M+Na+).

N2 Ester etílico de ácido {4-[2-(4-butir¡l-fenoxi)-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)- propilsulfaniI]-2-mefil-fenoxi}-acético A una mezcla de L1 b (105 mg, 0.236 mmoles) y 1-(4-hidroxifenil)-butan-1-ona (59 mg, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) a 0°C se añadieron lentamente 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidlna (91 mg, 0.36 mmoles) seguido por una solución de trifenilfosfina (94 mg, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (3 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a la misma temperatura durante la noche y se filtró. La filtración se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proveer 95 mg (68%) de N2; EM (ES) m/z: 613 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obfuvo el compuesto 30 (95%); EM (ES) m/z: 585 (M+Na+).

EJEMPLO O Compuesto 32 Acido {3-cloro-4-[2-etox¡-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-prop¡lsulfanil]-fenil}-acético ESQUEMA O Ester metílico de ácido {3-cloro- -[2-etoxi-3-(4- trif1uorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-fenil}acét¡co 82% Compuesto 32 A una mezcla de L1a (171 mg, 0.784 mmoles) y éster metílico de ácido (3-cloro-4-mercaptofenil)acético H1 (170 mg, 0.787 mmoles; WO99/32465) en THF (3 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (0.12 ml, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/3) para dar 261 mg (77%) de 01 ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1 H), 2.75 (brs, 1 H); EM (ES) m/z: 457 (M+Na+). Análisis calculado para C19H18CIF3?4S: C, 52.48; H, 4.17. Encontrado: C, 52.50; H, 4.27. Una solución de O1 (368 mg, 0.848 mmoles) en THF (2.4 ml) se trató con NaHMDS 1.0 M en THF (0.85 ml, 0.85 mmoles) a -78°C durante 15 mln. A la mezcla se añadió EtOTf (151 mg, 0.849 mmoles) y el baño de enfriamiento se removió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con Eí20. Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar 37 mg (9%) de O2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 485 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obfuvo el compuesto 32 (82%); 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1 , 1.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 1 H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 1 H), 3.22 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 471 (M+Na+).

EJEMPLO P Compuesto 33 Acido {4-[2-etox¡meíil-3-(4-tr¡fluorometil-fenox¡)-prop¡lsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}- acético Compuesto 34 Acido {2-met¡l-4-[3-(4-ír¡fluoromet¡l-fenox¡)-2-(4-trifluorometll-fenoximetil)- propilsulfanil]-fenoxi}-acético ESQUEMA P Ester etílico de ácido {4-[2-etoximetil-3-(4-trifluoromet¡l- fepoxi-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi} -acético A una solución de 13 (126 mg, 0.275 mmoles) en THF (2 ml) a -78°C se añadió bis(írimetilsil¡l)am¡da de sodio 1.0 M (0.27 ml, 0.27 mmoles) en THF. Después de agiíación duraníe 5 min, se inírodujo trifluorometansulfonato de etilo (48 mg, 0.27 mmoles) y el baño de enfriamiento se removió. La mezcla se agitó durante 30 min, se extinguió con NaHCO3 saturado y se exfrajo con Eí20 (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proveer 62 mg (47%) de P1 ; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 3.58-3.55 (m, 2H). 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 33 (88%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.3,1 H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 3.57- 3.54 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+). Análisis calculado para C22H25F305S: C, 57.63; H, 5.50. Encontrado: C, 57.77; H, 5.42.

P2 Ester etílico de ácido {2-metil-4-[3-(4-ír¡fluorometil-fenoxi)-2-(4-tr¡fluorometil- fenox¡metil)-propilsulfan¡l]-fenoxi}-acético A una mezcla de 13 (104 mg, 0.227 mmoles), trifluorometilfenol (56 mg, 0.35 mmoles), y trifenilfosfina (91 mg, 0.35 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (70 mg, 0.35 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C duranter 30 min y a temperatura ambiente durante 7 hr, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/8) para proveer 110 mg (79%) de P2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 625 (M+Na+). Análisis calculado para C29H28F6O5S: C, 57.80; H, 4.68. Encontrado: C, 57.92; H, 4.52.

Compuesto 34 Acido {2-met¡l-4-[3-(4-ír¡fluorometil-fenoxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- propilsulfanil]-fenoxi}-acético Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 34 (84%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.16 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H); EM (ES) m/z: 597 (M+Na+). Análisis calculado para C27H24F6O5S: C, 56.44; H, 4.21. Encontrado: C, 56.08; H, 4.01.

EJEMPLO Q Compuesto 35 Acido {4-[4-metoxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético ESQUEMA Q Ester etílico de ácido {4-[4-metoxi-2-(4-trifluorometll- fepoximetil)-butilsulfapil]-2-metil-fepoxi}-acético A una solución de J5 (117 mg, 0.248 mmoles) en THF (2 ml) a -78°C se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio 1.0 M (0.25 ml, 0.25 mmoles) en THF. Después de agitación durante 5 min, se introdujo trifluorometansulfonato de metilo (41 mg, 0.25 mmoles) y el baño de enfriamiento se removió. Después de que la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con agua y se extrajo con Et2O (x 3). Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/6) para proveer 35 mg (29%) de Q1 ; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 509 (M+Na+). Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 35 (95%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (m, 1 H), 4.51 (s, 2H), 4.07 (m, 1 H), 3.97 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1 H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (q, J = 6.3 Hz, 2H); EM (ES) m/z: 481 (M+Na+).

Compuesto 36 Acido {4-[4,4-dietoxi-2-(4-ír¡fluoromet¡l-fenox¡met¡l)-bufilsulfanil]-2-metil-fenox¡}- acético Usando J3 como el maíerial de partida y siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 36 (85%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 2.17 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (1, J = 7.0 Hz, 3H), EM (ES) m/z: 539 (M+Na+).

Q2 Ester elíllco de ácido {4-[4-eíoxi-2-(4-írifluorometil-fenox¡metil)-butilsulfan¡I]-2- mefil-fenoxij-acéfico Reemplazando trifluorometansulfonato de metilo por trifluorometansulfonato de etilo y siguiendo el mismo procedimiento como en la preparación de Q1 se proveyó el compuesto del título Q2 (23%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.51-3.40 (m, 4 H), 3.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 523 (M+Na+).

Compuesto 37 Acido {4-[4-etoxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-met¡l-fenox¡)- acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 37 (92%); 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.41 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.52-3.40 (m, 4 H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 495 (M+Na+).

EJEMPLO R Compuesto 38 Acido {4-[2-etoxi-4-(4-írifIuoromet¡l-fen¡l)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético ESQUEMA R DIBAL-H, CH2CI2 Ester metílico de ácido 3-(4-trifluoromet¡l-feníl)-prop¡ónico 3-(4-Trifluorometil-fenil)- 2-[2-(4-Tr¡fluoromet¡I- proplonaldehído feníl)-etil]-oxirano Ester etílico de ácido {4-[2-hidroxi-4-(4- Ester etílico de ácido {4-[2-etox¡-4- trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (4-trifluorometil-feniI)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético A una solución de R1 (1.00 g, 4.59 mmoles) en Et2O (20 ml) y MeOH (10 ml) se añadió (frimefilsilil)diazometano 1.0 M (9.16 ml, 9.16 mmoles) en hexano. Después de agiíación a íemperatura ambiente durante 1 hr, los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Et2O, se lavó con NaHC?3 saíurado y salmuera, se secó y se concenfró para dar 1.04 g (98%) de R2; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H); EM (ES) m/z: 255 (M+Na+). A una solución de R2 (1.10 g, 4.74 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a -78°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M (4.74 ml, 4.74 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min y se extinguió con HCl al 10% en MeOH (5 ml). Después de calenarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proveer 796 mg (83%) de R3; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.82 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01 (í, J = 7 4 Hz, 2H), 2.82 (í, J = 7.3 Hz, 2H). Una mezcla de NaH (52 mg, 1.3 mmoles; 60% en aceite mineral) en DMSO (15 ml) se calentó a 70°C durante 30 min y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Después de diluirse con THF (10 mi), se añadió lentamente a la mezcla, a 0°C, una solución de yoduro de trimeíilsulfonlo (306 mg, 1.50 mmoles) en DMSO (10 ml). Después de agitación durante 10 min a 0°C, se introdujo una solución de R3 (202 mg, 1.00 mmoles) en THF (10 ml). La agitación se continuó durante 1 hr a 0°C y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et20. Los exfractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/7) para proveer 147 mg (68%) de R4; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.47 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1 H), 1.98-1.73 (m, 2H).

Una mezcla de R4 (251 mg, 1.16 mmoles), éster etílico de ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi)acético A1c (394 mg, 1.74 mmoles), y fluoruro de tetrabutilamonio (0.12 ml, 0.12 mmoles; 1.0 M en THF) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/5) para dar 250 mg (49%) de R5; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 1 H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.56 (brs, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+). Una solución de R5 (44 mg, 0.10 mmoles) en THF (0.5 ml) se trató con NaH (4.4 mg, 0.11 mmoles; 60% en aceite mineral) durante 30 min y se introdujo Etl (86 mg, 0.55 mmoles). Después de agifación durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar 18 mg (38%) de R6; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 3.40- 3.31 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1 H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.29 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 493 (M+Na+).

Compuesto 38 Acido {4-[2-etoxi-4-(4-tr¡fluorometil-fenll)-butilsulfanil]-2-metil-fenox¡}-acético Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 38 (93%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.25 (brs, 1 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.61-3.51 (m, 1 H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1 H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 441 (M-H+).

R7 Ester etílico de ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmefoxi-4-(4-tfifluorometil-fenil)- butilsulfanll]-fenox¡}-acét¡co Una mezcla de R5 (370 mg, 0.837 mmoles) en Ac20 (2.5 ml) y DMSO (4 ml) se agitó a temperaíura ambiente durante 24 hr, se diluyó con agua, y se extrajo con Et2O. Los exíracfos se secaron, se conceníraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 51 mg (12%) del compuesto del título R7; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 525 (M+Na+).

Compuesto 39 Acido {2-metil-4-[2-metilsulfan¡lmetoxi-4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-butilsuIfan¡l]- fenoxi}-acético Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 39 (90%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.46 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.98 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (m, 2H); EM (ES) m/z: 473 (M-H+).

EJEMPLO S Compuesto 42 Acido {4-[2-efoxi-4-(4-írifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acétlco ESQUEMA S1 S1b 1 -(4-Bencilox¡-but-1 -eníl)- 4-trifluorometil-benceno 4-(4-Trifluorometil- fenil)-but-3-en-1-ol 81 %, S1d S1a Ester etílico de ácido {2-metil-4-[4-[4-trifIuorometil- Compuesto 40 fenil)-but-3-enilsulfapil]-fenox¡-acético Una mezcla de bromuro de (3-benciloxipropil)trifenil-fosfon¡o S1a (614 mg, 1.25 mmoles), 4-trifluorometilbenzaldehído (174 mg, 1.00 mmoles), y K2C03 (173 mg, 1.25 mmoles) en isopropanol (1 ml) se puso a reflujo durante 5 hr y se concentró. El residuo se dividió entre agua y Et2O. La fase orgánica se secó, se concentró, y se sometió a cromatografía en columna (1% de EtOAc en hexano) para dar 260 mg (85%) de S1b como una mezcla de trans y cis en la relación de 3:1. Trans: 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.35 (dt, J = 15.9, 6.7 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H).

Una solución de S1b (50 mg, 0.16 mmoles) en Ac2O (0.8 ml) a 0°C se trató con trifluorometansulfonato de trimeíilsililo (142 mg, 0.640 mmoles) durante 15 min, y se extinguió con NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con Et2O y los exfractos se secaron, se conceníraron y se someíieron a cromatografía en columna para dar acetatos como una mezcla de productos trans y cis. Una solución de los acetatos trans y cis (390 mg, 1.51 mmoles) en THF (10 ml) se trató con LiOH 1.0 M (3 ml, 3.0 mmoles) a temperaíura ambiente durante la noche y se extrajo con Et20. Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para dar S1c como una mezcla de alcoholes trans y cls. Trans: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.33 (dt, J = 15.9, 7.1 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H); EM (ES) m/z: 239 (M+Na+). Siguiendo el procedimienío general 1 en el ejemplo A se obtuvo S1d (81 %) como un compuesto puro y una mezcla de trans y cis. Trans: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 447 (M+Na+).

Análisis calculado para C22H23F3O3S: C, 62.26; H, 5.46. Encontrado: C, 62.43; H, 5.33. Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo S1e Compuesto 40 (92%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.78 (brs, 1 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.52 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); EM (ES) m/z: 419 (M+Na+).

ESQUEMA S2 S2a, 70% S2b, 75% 3-(4-Trifluorometll- fenil)-pro?enal 2-[2-(4-Trifluorometil- fenil)vinil]-oxlrano Ester etílico de ácido {4-[2-hidroxi-4-(4-trifluorometil- fepil)-but-3-epilsuIfanil]-2-met¡l-fenoxi}-acético S2d, 91% Compuesto 41 Una mezcla de 4-trifluorometilbenzaldehído (174 mg, 1.00 mmoles) y (trifenllfosforanil¡den)acetaldehído (396 mg, 1.30 mmoles) en CH2CI2 (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/8) para dar 182 mg (70%) de S2a; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 223 (M+Na+). A una solución de S2a (425 mg, 2.13 mmoles) en THF (6 ml) a -78°C se añadió CH2I2 (627 mg, 2.34 mmoles) seguido por MeLi 1.5 M (1.56 ml, 2.34 mmoles;en complejo con LiBr en Et2O). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente, se extinguió con NH4CI saturado y se extrajo con Et2O. Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (CH2CI2/hexano: 2/3) para proveer 341 mg (75%) de S2b; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.08 (dd, J = 5.1 , 4.3 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 213 (M-H+). Siguiendo el procedimiento general 3 en el ejemplo E se obtuvo S2c; , 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 6.68-6.62 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1 H), 2.75 (brs, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 463 (M+Na+). Siguiendo el procedimienío general 2 en el ejemplo A se obíuvo S2d Compuesto 41 (91 %); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 16.0, 5.7 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2H), 4.34 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.99-2.95 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 411 (M-H+).

Ester etílico de ácido {4-[2-etoxi-4-(4-írifluoromet¡l-fen¡l)-but-3-en¡Isulfan¡l]-2- mefil-fenoxij-acético Siguiendo el procedimiento general 4 en el ejemplo L se obtuvo S3 (35%); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.60-3.52 (m, 1 H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 491 (M+Na+).

Compuesto 42 Acido {4-[2-etoxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-enilsulfanil]-2-met¡l-fenox¡}- acéíico Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 42 (93%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.64-6.56 (m, 2H), 6.21- 6.09 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 463 (M+Na+).

EJEMPLO T ESQUEMA T M2 Compuesto 43 Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A y usando M2 se obtuvo el compuesto 43 (90%); [a]D +54.5° (c 1.0, MeOH); 1 H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 5.8, 13.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); EM (ES) m/z: 439 (M+Na+).

Análisis calculado para C19H.19F3O5S: C, 54.80; H, 4.60. Encontrado: C, 54.94; H, 4.51. EJEMPLO U ESQUEMA U 93%, Compuesto 45 U2 U2 Una mezcla de éster metílico de ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)- acético U1 (196.2 mg, 1.0 mmoles), que se puede hacer fácilmente de conformidad con, por ejemplo, Sznaidman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1517-1521, L1 (327.3 mg, 1.5 mmoles), y Cs2CO3 (488.8 mg, 1.5 mmoles) en acetoniírilo (4 ml) se puso a reflujo durante 4 hr. Se añadieron agua y éter, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (EtOAc/hexano: 1/2) para dar 327.4 mg (79%) de U2; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.67 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.56 (br. s, 1 H), 2.27 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 437 (M+Na+).

Reemplazando 01 por U2 y siguiendo el procedimiento para la preparación de 02 en el ejemplo O se obtuvo U3 (51%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.66 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.15 (m, 1 H), 4.09 (m, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 465 (M+Na+).

Compuesto 44 Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A se obtuvo el compuesto 44 (92%); ' 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.68 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 1 H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ES) m/z: 427 (M-H+).

Compuesto 45 Siguiendo el procedimiento general 2 en el ejemplo A, la hidrólisis de U2 dio el compuesto 45 (93%); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.22 (s, 3 H); EM (ES) m/z: 423 (M+Na+).

D. Formulación y administración Los compuestos de la presente son agonistas de PPAR delta y por lo tanto son útiles en el tratamiento o inhibición de la progresión de condiciones medidadas por PPAR delta, tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X metabólico, hipercolesterolemia, hipo-HDL- colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad y complicaciones de las mismas. Por ejemplo, complicaciones de diabetes incluyen condiciones tales como neuropatía, nefropatía y retlnopatía. La ¡nvención se refiere a un método para tratar a un sujeto con una enfermedad mediada por PPAR delta, dicho método comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. La invención también provee un método para tratar o inhibir la progresión de diabetes o tolerancia a la glucosa alterada en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal básica o acida de adición, como el ingrediente activo es íntimamente mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes disintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. En vista de su facilidad de admnistración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso generalmente se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo generalmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden utilizar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente incrementador de penetrtación y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no provocan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, v.gr., como un parche transdérmico, como una deposición, como una pomada. Las sales acidas de adición de los compuestos de la fórmula 1 , debido a su solubilidad en agua incrementada sobre la forma de base correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosis unitaria como se usa en la especificación aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son tablefas (incluyendo tableías marcadas o revesíidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de adición terapéuticamente activas no tóxicas de los compuestos descritos. Estas últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenohídricos, v.gr., ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácidos fosfóricos y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácidos similares. El término sal de adición también comprende los solvatos que los compuestos descritos, así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Por el contrario, la forma de sal puede ser convertida medianíe íratamienío con álcali en la forma de base libre. Las formas esíereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Muy en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los sustlfuyentes en radicales saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cls o trans. La invención abarca formas estereoquímicamente isoméricas incluyendo diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos en cualquier proporción de los compuestos descritos. Los compuestos descritos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes, se pretende que sean incluidas dentro del alcance de la presente ¡nvención. Los expertos en el tratamiento de trastornos o condiciones mediadas por PPAR delta podrían determinar fácilmente la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados más adelante y otra información. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva sería de 0.001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, muy preferiblemente de 0.01 mg/kg a 0.5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuíicamente efectiva como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contienen 0.05 mg a 250 mg o 750 mg, y en particular 0.5 a 50 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Ejemplos incluyen formas de dosis de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg y 35 mg. Los compuestos de la invención también se pueden preparar en formulaciones de liberación con el tiempo o subcutáneas o de parches transdérmicos. El compuesto descrito también se puede formular como una aspersión u otras formulaciones tópicas o inhalables.

La dosis y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto de la fórmula (I) particular usado, la condición particular que se está tratando, la severidad de la condición que se está traíando, la edad, peso y condición física general del paciente particular así como otro medicamento que puede tomar el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser reducida o incrementada dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de la cantidad diaria efectiva aquí mencionados son por lo tanto únicamente como una guía. La siguiente sección incluye información detallada relacionada con el uso de los compuestos y composiciones descritos.

E. Uso Los compuestos de la presente invención son farmacéuticamente activos, por ejemplo, como agonistas de PPAR delta. De conformidad con un aspecto de la ¡nvención, los compuestos son preferiblemente agonistas de PPAR delta selectivos, que tienen un índice de actividad (v.gr., potencia de PPAR delta sobre potencia de PPAR alfa/gamma) de 10 o más, y preferiblemente 15, 25, 30, 50 ó 100 o más. De conformidad con la invención, los compuestos y composiciones descritos son útiles para el alivio de síntomas asociados con, el tratamiento, y la prevención, de las siguientes condiciones y enfermedades: hiperlipidemia de fase I, hiperlipidemia predínica, hiperlipidemia de fase II, hipertensión, CAD (enfermedad de arteria coronaria), enfermedad cardiaca coronaria e hipertrigliceridemia. Los compuestos preferidos de la invención son útiles para reducir los niveles en el suero de lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL), y/o LDL de densidad pequeña y otras moléculas aterogénicas, o moléculas que causan complicaciones ateroscleróticas, reduciendo así las complicaciones cardiovasculares. Los compuestos preferidos también son útiles para elevar los niveles en el suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL), para reducir los niveles en el suero de triglicéridos, LDL, y/o ácidos grasos libres. También es deseable disminuir la glucosa en el plasma en ayunas (FPG)/HbA1c. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1. Dosis Los expertos en la técnica podrán determinar, de conformidad con métodos conocidos, la dosis apropriada para un paciente, tomando en cuenta factores tales como la edad, peso, salud general, el tipo de síntomas que requieren tratamiento, y la presencia de otros medicamentos. En general, una cantidad efectiva será entre 0.1 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias serán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas revestidas con película) pueden ser entre 5 y 200 mg, tales como 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg y 100 mg y se pueden administrar de conformidad con los métodos descritos. 2. Formulaciones Formas de dosis unitarias incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales empacadas en contenedores adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosis unitaria también se pueden adaptar para varios métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como Implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (Intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisíernal, iníravaginal, intraperifoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomads, geles o crema), y por inhalación (una aspersión bucal o nasal). Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para la preparación de las mismas. Ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propllenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede ser mantenida mediante el uso de un revestimienío tal como lecltina, un agente íensioacíivo, o maníeniendo el íamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) llenadores o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solución, (f)aceleradores de absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes reguladores de pH y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humedecedores, emulsionantes y de suministro; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes ¡sotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes incrementadores de absorción. 3. Terapia de combinación Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos. Estos agentes incluyen agentes reductores de lípidos, y agentes reductores de presión sanguínea tales como fármacos de estatina y los fibratos. En la técnica se conocen métodos para determinar dosis efectivas para propósitos terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de fármacos descritas, ya sea o no formuladas en la misma composición. Para propósitos terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Para fines profilácticos (es decir, inhibición delinicio o progresión de un trastorno), el término "cantidad conjuntamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe en un sujeto el inicio o progresión de un trastorno que es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico. Por lo tanío, la preseníe invención provee combinaciones de dos o más fármacos en donde, por ejemplo, (a) cada fármaco se administra en una cantidad independientemeníe terapéuticamente o profilácticamente efectiva; (b) por lo menos un fármaco en la combinación se admnistra en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo fármaco o fármacos adicionales de conformidad con la invención; o (c) ambos (o más) fármacos se administran en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero son terapéuíicos o profilácíicos cuando se administran juntos. Los agentes antidiabéticos incluyen sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona y no fiazolidinodiona, que disminuyen la resistencia periférica a la insulina al incrementar los efectos de la insulina en órganos y tejidos objetivo. Se sabe que algunos de los siguientes agentes se unen y activan el receptor nuclear receptor, receptor activado por proliferador de peroxisoma- gamma (PPARy), que incrementa la transcripción de genes de respuesta a la Insulina específicos. Ejemplos de agonistas de PPAR-gamma son tiazolidinodionas tales como: (1) rosiglltazona (2,4-tiazolidinodiona, 5-((4-(2-(metil-2- piridinilam¡no)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato (1 :1) o 5-((4-(2-(mefil-2-p¡rid¡nilam¡no)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolid¡nod¡ona, conocido como AVANDIA; también conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazona); (2) pioglitazona (2,4-tiazolidinodiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridin¡l)etox¡)fenil)metil)-, monoclorhldrato, (+-) - o 5-((4-(2-(5-etil-2-pir¡dil)eíoxi)fenil)metil)-2,4-íiazol¡d¡nodiona, conocido como ACTOS, ZACTOS, o GLUSTIN; íambién conocido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, clorhidrato de pioglitazona (USAN)); (3) troglitazona (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrameí¡l- 2H-1 -benzop¡ran-2-il)metox¡)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, conocido como NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN o PRELAY; también conocido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X); (4) ¡saglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofeniI)metoxi]-2-naftalenilo]metil]-2,4-tiazolidinodiona o 5-((6-((2-fluorofenil)metoxi)-2-naftalenilo)metll-2,4-tiazol¡dinodiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)fiazolidino-2,4-diona, también conocido como MCC-555 o neoglitazona); (5) 5-BTZD. Además, las no fiazolidinodionas que actúan como agentes sensibilizadores de insulina incluyen, pero no se limitan a: (1) JT-501 (JTT 501 , PNU-1827, PNU-716-MET-0096, or PNU 182716: isoxazolidino-3,5-dlona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)-1 ,3-oxazolil)etilfenil- 4)metil-); (2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4- (trifluorometil)bencil)benzamida o 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)-2-mefox¡-N- ((4-(fr¡fluoromet¡l)fenil)metil)benzam¡da); y (3) Fargliíazar (L-íirosina, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-meíil-2-fenil- 4-oxazolil)etil)- o N-(2-benzoilfen¡l)-O-(2-(5-met¡l-2-fenil-4-oxazolil)etil)-L-tirosina, o GW2570 o GI-262570). i Otros agentes también han mostrado tener actividad moduladora de PPAR tal como actividad agonista de PPAR gamma, SPPAR gamma, y/o PPAR delta/gamma. Algunos ejemplos se listan a continuación: (1) AD 5075; (2) R 119702 clorhidrato de ((+-)-5-(4-(5-Metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil)tiazolin-2,4-diona, o Cl 1037 o CS 011); (3) CLX-0940 (agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma alfa/agonista de receptor activado por prollferador de peroxlsoma gamma); (4) LR-90 ácido (2,5,5-tris(4-clorofenll)-1 ,3-dioxano-2-carboxílico, agonista de PPARdelta/?); (5) Tularik (agonista de PPAR?); (6) CLX-0921 (agonista de PPAR?); (7) CGP-52608 (agonista de PPAR); (8) GW-409890 (agonista de PPAR); (9) GW-7845 (agonista de PPAR); (10) L-764406 (agonista de PPAR); (11) LG-101280 (agonista de PPAR); (12) LM-4156 (agonista de PPAR); (13) Risarestat (CT-112); (14) YM 440 (agonisfa de PPAR); (15) AR-H049020 (agonista de PPAR); (16) GW 0072 ácido (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenilmetil)am¡no)-2-oxoeíil)-2-heptll-4-oxo-3-íiazolidin¡l)butil)benzoico); (17) GW 409544 (GW-544 o GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrato); (22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(metil-2-piridinilamino)etil)-L-tirosina, conocido como GW 2331 , agonista de PPAR alfa/?); (23) SB 219994 ácido ((S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenepropanoico o ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazoli!)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2(S)-(2,2,2-trifluoroetoxi)propionico o ácido bencenpropanoico, 4-(2-(2-benzoxazolilmefilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2- trifluoroetoxi)-, (alfaS)-, agonista de PPARalfa/?); (24) L-796449 (agonista de PPARalfa/?); (25) Fenofibrato (Acido propanoico, éster metílico de 2-[4-(4- clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-,1 -metilo, conocido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO agonista de PPAR alfa); (26) GW-9578 (agonista de PPAR alfa); (27) GW-2433 (agonista de PPAR alfa/?); (28) GW-0207 (agnista de PPAR?); (29) LG-100641 (agnista de PPAR?); (30) LY-300512 (agnista de PPAR?); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonista de receptor activado por proliferador de peroxisoma); (34) LY-510929 (agonista de receptor activado por prollferador de peroxisoma); (35) bexaroteno (ácido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentamefil-5, 6,7,8-tetrahidro-2-nafíalenllo)etenilo)benzoico, conocido como TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN ; también conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y (36) GW-1536 (agonista de PPAR alfa/?). (B) Otros agentes sensibilizadores de insulina incluyen, pero no se limitan a: (1) INS-1 (D-quiro inositol o D-1 ,2,3,4,5,6- hexahidroxiciclohexano); (2) inhibidores de proteina tirosina fosfatasa 1 B (PTP-1 B); (3) inhibidores de glucógeno sintasa cinase-3 (GSK3); (4) agonistas de beta 3 adrenoceptor tales como ZD 2079 cloruro de ((R)-N-(2-(4-(carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil)ammonio, también conocido como ICI D 2079) o AZ 40140; (5) inhibidores de glucógeno fosforilasa; (6) inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa; (7) picollnaío crómico, sulfato de vanadilo (oxisulfato de vanadio); (8) KP 102 (compuesto de órgano-vanadio); (9) polinicotinato crómico; (10) agonista de canales de potasio NN 414; (11) YM 268 (5,5'-metileno-b¡s(1,4-fenileno)bismetilenobis- (tiazolid¡no-2,4-diona); (12) TS 971 ; (13) T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxot¡azolidin-5-¡lmetil)-2-(2-naftllmetil)benzoxazol); (14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2 (S-((4-clorofenoxi)metil)-7alfa- (3,4-diclorofen¡l)teírahidrop¡rrolo(2,1-b)oxazol-5(6H)-ona); (15) S 15261 ácido ((-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacelil)amino)etil)benzoico ésíer eíílico de 2-((2-mefox¡-2-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino)); (16) AZM 134 (Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 ácido (1-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético; (20) PNU 106817 ácido (2-(h¡drazinoim¡nometil)hidraz¡no)acético; (21) NC 2100 (5-((7-(fenilmeíoxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidinodlona; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 diéster dimetílico de ácido (2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)bencil)-malónico); (27) Dexllpotam ácido (5(R)-(1 ,2-d¡fiolan-3-il)pentanoico, también conocido como ácido (R)-alfa lipoico o ácido (R)-tióctico); (28) BM 170744 ácido (2,2-dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanolco); (29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienilo)oxazol-4-il)etoxi)benzotien-7-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona); (30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4- ¡l)etoxi)benzotien-7-ilmefil)í¡azolidino-2,4-diona); (31 ) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 ácido (3-(4-(2-(5-meíil-2-feniIoxazol-4-ll)etox¡) fenil)-2(S)-(propilamino)propiónico); (33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-lndol¡l)etoxi)fenil)metll)tiazol¡dino-2,4- diona); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101 , CLX 0900 o CLX 0901 ; (37) Inhibidores de IkappaB cinasa (IKK B) (38) Inhibidores de proteína activada por mitógeno (MAPK) estimuladores de p38 MAPK (39) trifosfato de fosfatidll-inosítido (40) Inhibidores de receptor de reciclaje de insulina (41) moduladores de transportador de glucosa 4 (42) antagonisfas de FNT-a (43) antagonisías de aníígeno de diferenciación de células del plasma -1 (PC-1) (44) Inhibidores de proteína de unión de lípido de adlpocitos (ALBP/aP2) (45) fosfogllcanos (46) Galparan; (47) Receptron; (48) factor de maduración de células del islote; (49) factor potenciador de insulina (IPF o factor potenciador de insulina-1); (50) somatomedin C acoplado con proteína de unión (también conocido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (conocido como V-411) o Glucanina, producido por Biotech Holdings Ltd. o Volque Pharmaceutical; (52) Inhibidores de glucosa-6 fosfatasa; (53) proteína de transporte de glucosa de ácido graso, (54) antagonisfas de receptor de glucocorticoide; y (55) moduladores de gluíamina:fructose-6-fosfato amidotransferasa (GFAT). (C) Biguanidas, que reducen la producción de glucosa en el hígado e incrementan la absorción de glucosa. Algunos ejemplos incluyen metformin tal como: (1) 1,1-dimetilbiguanida (v.gr., Metformin-DepoMed, Metformin-Biovail Corporation, o METFORMIN GR (polímero de retención gástrica de metformin)); y (2) clorhidrato de metformin (monoclorhidrato de diamida N,N-dimetilimidodicarbonlmidica, también conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE o GLUCOPHAGE XR. (D) Inhibidores de alfa-glucosidasa, que inhiben alfa-glucosidasa. La alfa-glucosidasa convierte la fructosa a glucosa, retardando así la digestión de carbohidratos. Los carbohidratos no digeridos son subsecuentemente desdoblados en el intesíino, reduciendo el pico de glucosa post-prandial.

Algunos ejemplos Incluyen, pero no se limitan a: (1 ) acarbosa (D-glucosa, 0-4,6-dideoxi-4-(((1S-(1alfa, 4alfa, dbeta, 6aifa))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)amino)-alfa-D- glucoplranosil-(1-4)-O-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-, también conocido como AG-5421 , Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA o ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5-piperidinetriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, dbeta)) -o (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2- (h¡droximefil-3,4,5-p¡peridinefriol, también conocido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0-4-desoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil-4,5,6-írih¡droxiciclohexano-1-¡l)am¡no)-alfa-b-glucopiranos¡l-(1-4)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranosa); (4) emigliíaío, ésfer etílico de ácido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-tr¡hidrox¡-2-(hidrox¡metil)-1-p¡peridinil)etoxl)benzoico, también conocido como BAY o 1248 o MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5-piperidinetriol, 2- (hidroximeíil)-l-meíil-, (2R-(2alfa, 3befa, 4alfa, dbeta))-, también conocido como N-metildeoxinojirimicina o N-metilmoranolina); y (6) Voglibose (3,4-dideoxi-4-((2-hidroxi-1- (h¡droximet¡l)eí¡l)am¡no)-2-C-(h¡droximetil)-D-ep¡-¡nos¡íol o D-epl-Inositol, 3,4-d¡desoxi-4-((2-h¡drox¡-1-(hidroximeíil)etll)amino)-2-C-(h¡droximeíil)-, también conocido como A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.

(E) Las insulinas incluyen insulinas regulares o de corta acción, de acción intermedia y de larga acción, insulina no inyectable o inhalada, insulina selectiva de tejido, glucofosfocinina (D-quiroinositol), análogos de insulina tales como moléculas de insulina con diferencias menores en la secuencia de aminoácidos natural y simuladores de molécula pequeña de insulina (miméticos de insulina), y moduladores de endosoma. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP-5-21)-oxob¡s(1-p¡rrolid¡ncarbod¡t¡oaío-S,S')vanadio, (4) insulina aspart (insulina humana (28B-L-ácido aspártico) o B28-Asp-insulina, también conocido como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX o NOVOLOG); (d) insulina detemir (Human 29B-(N6-(1-oxotetradecyl)-L-lisina)-(1A-21A), (1B-29B)-lnsulina o NN 304); (6) insulina lispro ("28B-L-lisina-29B-L-prolina insulina humana, o Lys (B28), Pro (B29) análogo de insulina humana, también conocido como lys-pro insulina, LY 27dd85, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/2d o HUMALOG MIX 50/50); (7) insulina glarglne (human (A21 -glicina, B31 -arginina, B32-arginina) insulina HOE 901 , también conocida orno LANTUS, OPTISULIN); (8) Suspensión de insulina-zinc, extendida (Ultralente), también conocida como HUMULIN U o ULTRALENTE; (9) Suspensión de insulina-zinc (Lente), una suspensión de insulina 70% cristalina y 30% amorfa, también conocida como LENTE ILETIN II, HUMULIN L o NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50% de Insulina ¡sofano y 50% de inyección de insulina); (11) HUMULIN 70/30 (70% de insulina ¡sofano NPH y 30% de inyección de insulina), también conocido como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) suspensión de insulina isofano tal como NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N; (13) inyección de insulina regular tal como ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R o regular U-500 (Concentrada); (14) ARIAD; (1d) LY 197636; (16) L-783281 ; y (17) TE-17411. (F) Moduladores de secreción de insulina tales como: (1) péptidos similares a glucagon-1 (GLP-1) y sus miméticos; (2) péptido innsulinotrópico-glucosa (GIP) y sus mlméíicos; (3) exendln y sus miméticos; (4) inhibidores de dipeptil proteasa (DPP o DPPIV) tales como (4a) DPP-728 o LAF 237 (2-plrrolidincarbonltrilo, 1 -(((2-((d-ciano- 2-piridinil)amino)etil)amino)acetilo), conocido como NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237); (4b) P 3298 o P32/98 fumarato de (di-(3N-((2S,3S)-2-amino-3- meíll-pentanoil)-1 ,3-íiazol¡d¡n)); (4c) TSL 226 ácido (tr¡ptofil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-3- carboxílico); (4d) Pirrolidida de valina (valpyr); (4e) 1-aminoalquilisoquinoIinon-4-carboxilatos y análogos del mismo; (4f) SDZ 272-070 (l-(L-Valyl)plrrolidlna); (4g) TMC-2A, TMC-2B o TMC-2C; (4h) Nitrilos de dipéptido (2-cianopirrolodas); (4i) inhibidores de CD26; y (4j) SDZ 274-444; (d) antagonisfas de glucagon tales como AY-2799dd; y (6) agonistas de amilina que incluyen, pero no se limitan a, pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amillna o acetato de pramlintida). Los presentes compuestos también pueden incrementar la sensibilidad a la Insulina con poco o ningún incremento en peso corporal que aquel encontrado con el uso de agonistas de PPAR gamma existentes. Los agentes antidiabéíicos orales pueden incluir insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglifinidas, AGI's, agonisfas de PPAR alfa, y agonistas de PPAR gamma, y agonistas dobles de PPAR alfa/gamma.

Los presentes compuestos también pueden incrementar el metabolismo de las grasas y/o lípidos, proveyendo un método para pérdida de peso, pérdida de peso de grasa, reducción de índice de masa corporal, reducción de lípidos (tal como reducción de triglicéridos), o tratamiento de obesidad o la condición de estar excedido de peso. Ejemplos de agentes reductores de lípidos incluyen secuestradores de ácido biliar, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inhibidores de HMGCoA reductasa. Ejemplos específicos incluyen estatinas tales como LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL® y MEVACOR®, y pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) y formas de liberación prolongada de los mismos, tales como ADX-169 (lovastatina de liberación prolongada), así como Colestld, Locholest, Questran, Atromid, Lopid y Tricor. Ejemplos de agentes reductores de presión sanguínea incluyen agentes antihipertensivos, tales como inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec y Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tales como Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress y Minizide) bloqueadores alfa/beta adrenérgicos (tal como Coreg, Normodyne y Trandate), bloqueadores de canales de calcio (tales como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor y Verían), diuréticos, antagonistas de receptor de angiotensina 11 (tales como Atacand, Avapro, Cozaar y Diovan), bloqueadores beta adrenérgicos (tales como Betapace, Btccadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL y Zebeta), vasodilatadores (tales como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-BId, Nitro- Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat y Sorbitrate), y combinaciones de los mismos (tales como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).

F. Ejemplos biológicos Méíodo de prueba de transfección para recepíores de PPAR Células HEK293 se hicieron crecer en medio DMEM/F-12 complementado con 10% de FBS y glutamina (GIBCOBRL). Las células fueron co-transfectadas con ADN para receptor de PPAR-Gal4 (PPARoc, y o 8) y reportero de Gal4-Luciferasa usando el reactivo DMRIE-C. Al día siguiente, el medio fue reemplazado por d% de medio de crecimiento de FBS tratado con carbón. Después de seis horas, las células fueron tripsinizadas y sembradas a una densidad de 60,000 células/pozo en placas de 96 pozos y se incubaron durante la noche a 37°C en una incubadora con d% de C02. Las células se trataron después con compuestos de prueba o vehículo y se Incubaron durante 24 horas a 37°C en una Incubadora con d% de C02. La actividad de luciferasa se probó usando el equipo de prueba Steady-Glo Luclferase de Promega. El reactivo DMRIE-C se compró de GIBCO Cat. No. 10469-014. El medio de suero reducido OPTI-MEM I se compró de GIBCO Cat. No. 31986. El equipo de prueba Steady-Glo Luciferase se compró de Promega Part# E254B. Una variedad de compuestos de ejemplo se han hecho y se han probado, con una gama de resultados in vitro. A continuación se dan compuestos y datos representativos; en algunos casos, en donde se muestran EC50's, se tomaron mediciones múltiples. Naturalmente, diferentes compuestos en la fórmula (I) pueden no tener actividades idénticas a cualquiera de los compuestos siguientes.

CUADRO 2 Datos in vitro Los compuestos en el cuadro 3 también son de interés, los cuales se han hecho y probado de igual manera: CUADRO 3 Compuestos de interés G. Otras modalidades Las características y principios de la ¡nvención se ilustran en la discusión, ejemplos y reivindicaciones aquí. Varias adaptaciones y modificaciones de la invención serán evidentes para un experto en la técnica y esas otras modalidades también están dentro del alcance de la invención. Las publicaciones citadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde X se selecciona de un enlace covalente, S o O; Y es S o O; — W-— representa un grupo seleccionado de =CH-, -CH=, -CH -, -CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, -CH-CH= y -CH=CH-; Z se selecciona de O, CH y CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3, halógeno, y NRaRD en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo de C-^; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo de C1-5, alcoxi de C?-4, y NRcRd en donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo de C?_3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 se seleccionan de halógeno, fenilo, fenoxi, (fenilo) alcoxi de C?-5, (fenilo)alqullo de C?_5, heteroariloxi de C2-5, heteroarilo de C2-5-alcox¡ de C1-5, heterocicliloxi de C2-5, alquilo de C?-9, alcoxi de C-?-8, alquenilo de C2-g, alqueniloxi de C2-9, alquinilo de C2-g, alquiniloxi de C2-g, cicloalquilo de C3-7, clcloalcoxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?-7, cicloalquilo de C3-7- alcoxi de C -7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de C?-6, alcoxi de Ci-ß-alquilo de C-?-6, alcoxi de C-?-5-alquilo de C?-5, o cicloalcoxi de C3_7-alcoxi de C?_7; R6 es H cuando W representa un grupo seleccionado de -CH=, -CH2-, -CH2- CH2-, -CH2-CH=, y -CH=CH-, o Re está ausente cuando — W representa un grupo seleccionado de =CH-, =CH-CH2-, y =CH-CH=; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuficamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S o O. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace covalente. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es O. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es CH o CH2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque — W — representa -CH2- o -CH2-CH2-. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque — W — representa-CH2-. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W representa =CH-, -CH=, =CH-CH2-, - CH2-CH= =CH-CH= o -CH=CH-. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, C1-4 alquilo y alcoxi de C1-3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1.3, alcoxi de C?-3, F, Cl y Br. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R-i y R2 se seleccionan independientemeníe de H, metilo, metoxi, F y Cl. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan Independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acilo de C2.4, alquilo de C1-4 y alcoxi de C1.3. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente de H, F, Cl, metilo y metoxi. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R se selecciona independientemente de F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi y trifluorometoxi. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 se selecciona de metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona de H, Cl y metilo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C-i- 6, alquenilo de C2. , alqueniloxi de C2.7, alquinilo de C2-7, alquiniloxi de C2-7, cicloalquilo de C3-7, cicloalcoxi de C3-7, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, alcoxi de C-|.5-alcoxi de C?-5, y cicloalquiloxi de C3.7-alcoxi de C-?-7. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona de fenoxi, (fenilo)alcoxi de C-i- 5, (fenilo) alquilo de C?-5, heteroariloxi de C2- , heteroarilo de C2-5-alcoxi de d. 5, heterocicliloxi de C2-5, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C?-7C, cicloalquilo de C3. 7-alcoxi de C1-7, y clcloalcoxi de C3-7-alquilo de C-?-6. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es H. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, fluoromefilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque X es un enlace covalente. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque X es enlace covalente, Y es S y Z es O. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O y Y es O. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O y Y es S. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O y Z es O. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S y Z es O. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Re es H y R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C?_6, alquenilo de C2-7, alqueniloxi de C2. , alcoxi de C?-6-alquilo de C-?-6, y alcoxi de C?-5-alcoxi de C-?-5. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R5 se selecciona de alquilo de C1-5, alcoxl de C-i. 4, alquenllo de C2-5, alqueniloxi de C2-5, y alcoxi de C?- -alcoxi de C-?-5. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R5 se selecciona de alquilo de C?-3, alcoxi de C?- 3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C?-3-alcoxi de C1-3. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, propenilooxi, isopropenilooxi, etoxi-metoxi, metoxi- metoxi, metoxi- metilo, metoxietilo, etoximetilo y etoxi-etilo. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo, R3 se selecciona de H, F, Cl, mefilo y metoxi; y R se selecciona de F, Cl, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi y metoxi. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; Y es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxl; y R4 se selecciona de F, Cl, meíilo, CF3> OCF3 y metoxi. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; Y es S; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es enlace covalente; Y es S; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es O; Z es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S; Z es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3, y metoxi; R5 se selecciona de alquilo de C1-7, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2-7, alqueniloxi de C2-7, alcoxi de C-?_6-alquilo de C-?-6, y alcoxi de C-?-5-alocox¡ de C-?-5 y Re es H. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; Y es O; R5 se selecciona de alquilo de C?.3, alcoxi de C1-3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C?-3-alcoxi de C1-3; y Re es H. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es O; Y es S; R5 se selecciona de alquilo de C1.3, alcoxi de C-?-3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, y alcoxi de C-?-3-aIcoxi de C1.3; y Re es H. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; Y es O; R se selecciona de H, CF3, metilo, Cl, y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; y n es 1. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O; Y es S; RT se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxl; R2 se selecciona de H, Cl y metilo; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque n = 1. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R5 se selecciona de alquilo de C1.3, alcoxi de C-i. 3, alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2- , y alcoxi de C?-3-alcox¡ de C?-3; y R6 es H. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de ácido [4-[[2-etoxi-3-[4- (trifluorometil)fenox¡]prop¡l]t¡o]-2-meí¡lfenoxi]-acél¡co, ácido [4-[[(2R)-2-etoxi-3- [4-(trifluorometil)fenoxi]propil]tio]-2-meíilfenoxi]-acético y ácido [4-[[(2S)-2-eíoxi-3-[4-(tr¡fluorometoxil)fenox¡]propil]tio]-2-meíilfenoxi]-acético. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es ácido [4-[[2-etoxi-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenoxi]propil]tio]-2-metilfenoxi]-acético. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es ácido [4-[[(2R)-2-etoxi-3-[4-(tr¡fluorometil)fenoxi]propil]tio]-2-metilfenox¡]-acético. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es ácido [4-[[(2S)-2-etox¡-3-[4-(trifluoromefoxil)fenoxi]propil]tio]-2-meíilfenoxi]-acético. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracíerizado además porque es seleccionado de ácido {2-meíil-4-[2-(4- tr¡fluorometil-fenoximetil)-butllsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {2-metll-4-[2-(4- ír¡fluorometil-fenoximetil)-peníilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {4-[4-ciano-2-(4- trifluorometil-fenoximetil)-butilsulfan¡l]-2-met¡l-fenoxi}-acét¡co; ácido (R)-{4-[2- al¡lox¡-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsuIfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido (R)-{4-[2-metoximetoxi-3-(4-tr¡fluoromet¡l-fenoxi)-prop¡lsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2-etoxi-4-(4-trifluorometil-fen¡l)-but¡lsulfan¡l]-2-mefil-fenoxi}-acéíico; ácido {3-cloro-4-[2-eíoxi-3-(4-frifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; ácido {4-[2-etoximetil-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-met¡l-fenoxi}-acético; ácido {4-[4-etox¡-2-(4-trifluorometil-fenox¡metil)-buí¡lsulfanil]-2-metil-fenoxij-acéíico; y ácido {4-[2-(d-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-3-(4-trifluorometll-fenoxi)-propilsulfanll]-2-met¡l-fenox¡}-acét¡co. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado de ácido {4-[3-cano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-prop¡lsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acéí¡co; ácido {4-[d-cano-2-(4-tr¡fluorometil-fenoximet¡l)-pení-4-enilosulfanil]-2-mefiI-fenoxi}-acético; ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluoromet¡l-fenoximet¡l)-bufilsulfanil]-fenil}-acético; ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- propilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {4-[2-benciloxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-met¡l-fenoxi}-acético; ácido {4-[2-(4-Butirll-fenox¡)-3-(4-tr¡fluoromet¡l-fenoxi)-propilsulfanil]-2-met¡l-fenox¡}-acético; ácido {2-met¡l-4-[3-(4-trlfluoromet¡l-fenoxi)-propenilosulfanil]-fenox¡}-acético; ácido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmeíoxi-4-(4-trifluorometil-fenil)-butilsulfanil]-fenoxi}- acético; ácido [4-[2,4-dietoxi-4-(4-tr¡fIuorometil-fenil)-butilsulfan¡l]-2-met¡l- fenoxi}-acético; y ácido {4-[2-etoxi-4-(4-trifluorometyi-fenil)-but-3-enilosulfanil]-2-meíil-fenoxi}-acético. 63.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado de ácido {4-[2-(4-fr¡fluoromet¡l-fenoximetil)-butilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-heptilsulfan¡l]-fenoxi}-acético; ácido {4-[4-metoxi-2-(4-trifluorometil-fenox¡metil)-buf¡lsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acét¡co; ácido {2-mefil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acéíico; ácido {2-metil-4-[4-(4-ír¡fluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran-2-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acét¡co; y ácido {2-metil-4-[4-(4-trifIuorometil-fen¡l)-but-3-enilosulfanil]-fenoxi}-acético; 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado de ácido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propilsulfan¡l]-2-metil-fenoxi}-acét¡co; ácido (R)-{4-[3-(4-cloro-fenoxi)-2-etoxi-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido (R)-{4-[3-(4-ter-butil-fenoxi)-2-etoxi-propilsuIfanll]-2-metil-fenox¡}-acét¡co; ácido (R)-{2-melil-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenox¡metil)-bulilsulfan¡l]-fenox¡}-acético; ácido (R)-{4-[2-(4-cIoro-fenoximetil)-butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido (R)-{4-[2-(4-íer-but¡l-fenoximetil)-bufilsulfan¡l]-2-metil-fenox¡}-acético; ácido (R)-{3-cloro-4-[2-eíoxi-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; ácido (R)-{3-cloro-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-2-etox¡-propilsulfanil]-fenill-acético; ácido (R)-{4-[2-etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-acét¡co; ácido (R)-{4-[2-etox¡-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propilsulfan¡l]-2-metiI-fenilsulfanil}- acéíico; ácido (R)-{2-meí¡l-4-[2-(4-lrifluorometil-fenoximetil)-buíilsulfanil]- fenilsulfanilj-acéfico; y ácido (R)-{2-metil-4-[2-(4-írifluorometoxi-fenoximetil)- butilsulfanil]-fenilsulfanll}-acét¡co. dd.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 27, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 44, 4d, 46, 47, 61 , 62, 63 y 64. 66.- El Uso de la composición que se define en la reivindicación 55, para preparar un medicamento para tratar o inhibir la progresión de una condición mediada por PPAR-delta en un paciente. 57.- A compuesto de la fórmula (II): II en donde X se selecciona de un enlace covalente, S o O; Y es S o O; W- — representa un grupo seleccionado de-CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= y -CH=CH-; Z se selecciona de O, CH y CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-3, alcoxi de C1.3, halógeno y NRaRb en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo de C1.3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo de C1-5, alcoxi de C1- , y NRcRd en donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo de C?-3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es S u O. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque X es O. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es un enlace covalente. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Y es O. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Y es S. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Z es O. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Z es CH o CH2. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque — W — representa -CH2-o -CH2-CH2-. 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque — W — representa -CH2-. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque W representa -CH=, -CH2-CH=, o - CH=CH-. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, alquilo de C-1-4, y alcoxi de C1-3. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R-i y R2 se seleccionan independientemente de H, I, alquilo de C?-3, alcoxi de C1.3, F, Cl y Br. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, metilo, metoxi, F y Cl. 71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, ciano, hidroxi, acilo de C2- , alquilo de C- y alcoxi de C1-3. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque R3 se selecciona independientemente de H, F, Cl, metilo y metoxi. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque R4 se selecciona independientemente de F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluorometilo, difluorometilo, ciorodifluoromefilo, diclorofluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluoromefoxi y trifluorometoxi. 74.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R3 se selecciona de metilo, metoxl, H, Cl, Br, I, OH, -CH (CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -0-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona de H, Cl y metilo. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi, y R se selecciona de F, Cl, mefilo, fluoromefilo, difluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 se selecciona de H, Cl y metilo. 77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque X es un enlace covalente. 78.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque X es enlace covalente, Y es S y Z es O. 79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O y Y es O. 80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O y Y es S. 81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque Y es O y Z es O. 82.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Y es S y Z es O. 83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo; R3 se selecciona de H, F, Cl, mefilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, trifluorometilo, trifluoromefoxi, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi y metoxi. 84.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O; Y es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 85.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O; Y es S; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 86.- The compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es enlace covalente; Y es S; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 87.- The compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Y es O, Z es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 88.- The compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque Y es S; Z es O; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 90.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O; Y es O; R-i se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi; y n es 1. 91.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X es O; Y es S; R-¡ se selecciona de H, CF3, metilo, Cl y metoxi; R2 se selecciona de H, Cl y metilo; R3 se selecciona de H, F, Cl, metilo y metoxi; y R4 se selecciona de F, Cl, metilo, CF3, OCF3 y metoxi. 92.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque n = 1. 93.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque se selecciona de ácido {4-[(2R)-2-hidroxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propiIsulfanil]-2-metil-fenoxl}-acético; ácido {4-[(2S)-2-h¡droxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; y ácido {4-[2-etoxi-3-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)-propoxi]-2-metil-fenoxi}-acético. 94.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 57, 80, 83, 85, 86, 88, 89, 90, 91 , 92, 93 y 94. 95.- El uso de la composición que se define en la reivindicación 94, para preparar un medicamento para trafar o inhibir la progresión de una condición mediada por PPAR-delía en un pacieníe.