MXPA06003063A

MXPA06003063A - Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina- d y un bisfosfonato.

Info

Publication number: MXPA06003063A
Application number: MXPA06003063A
Authority: MX
Inventors: Andrew George Lee
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2006-05-31
Also published as: RU2006108550A; AU2004273672A1; WO2005027921A1; TW200524617A; JP2007505886A; CA2539359A1; CN1852719A; NZ545804A; EP1667691A1; BRPI0414565A; KR20060058134A; IL174216A0; US20050065117A1; NO20061245L; ZA200602270B; RU2326695C2

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a metodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinacion de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y un bisfosfonato; particularmente, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a metodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 2 metilen-19-nor-20(S)-1(-25-dihidroxivitamina D3 y un bisfostonato.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE DERIVADOS DE 2-ALQUILIDEN-19-NOR-VITAMINA D Y UN BISFOSFONATO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y un bisfosfonato. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dih¡droxivitamina D3 y un bisfosfonato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La vitamina D es un término general que se refiere a un grupo de molécula esteroideas. La forma activa de la vitamina D, que se denomina 1,25-dihidroxivitamina D3 (1 ,25-dihidroxicolecalciferol) se biosintetiza en seres humanos mediante la conversión de 7-deshidrocolesterol en vitamina D3 (colecalciferol). Esta conversión tiene lugar en la piel y necesita radiación UV, que proviene típicamente de la luz solar. Después, la vitamina D3 se metaboliza en el hígado en 25-hidroxÍvÍtamina D3 (25-hidroxicolecalciferol), que se metaboliza posteriormente en los ríñones en la forma activa de la vitamina D3, 1,25-dihidroxivitamina D3. Después, la 1,25-dihidroxivitamina D3 se distribuye por todo el cuerpo donde se une a los receptores intracelulares de vitamina D. La forma activa de la vitamina D es una hormona que se sabe que está implicada en el metabolismo mineral y en el crecimiento óseo y facilita la absorción intestinal del calcio. En la patente de Estados Unidos N° 5.843.928 expedida el 1 de diciembre de 1998 se describen análogos de la vitamina D. Los compuestos descritos son derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y se caracterizan por una baja actividad del transporte de calcio intestinal y una alta actividad de la movilización de calcio óseo cuando se comparan con la 1,25-dihidroxivitamina D3. La presente invención proporciona métodos de tratamiento que usan una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y particularmente el compuesto 2-met¡len-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 (también conocido como 2MD) y un bisfosfonato. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, y particularmente el compuesto 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 (también conocido como 2MD), y un bisfosfonato.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 2-metilen-19-nor-20(S)-1 a,25-dihidroxivitam¡na D3 y un bisfosfonato. Modalidades particulares de esta invención son composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 2-metilen-19-nor-20(S)-1 a,25-dihidroxivitam¡na D3 y un bisfosfonato, seleccionándose el bisfosfonato entre tiludronato, aiendronato, zoledronato, ibandronato, risedronato, etidronato, clodronato o pamidronato. Más particularmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 2-metilen-19-nor-20-(S)-1 a,25-dihidroxivitamina D3 y aiendronato o risedronato. La presente invención también proporciona un método para tratar osteoporosis senil, ostéoporosis postmenopáusica, fractura de huesos, injerto de huesos, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-met¡len-19-nor-20(S)-1 a,25-dihidroxivitamina D3 y una cantidad terapéutica eficaz de un bisfosfonato. Una modalidad particular del método de tratamiento es el método descrito inmediatamente antes donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1 a,25-dihidroxivitamina D3 y el bisfosfonato se administran oralmente. Las modalidades adicionales de esta invención son métodos de tratamiento como se ha descrito anteriormente donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1 ,25- dihidroxivitamina D3 se administra parenteral o transdérmicamente. Las modalidades adicionales de esta invención son métodos de tratamiento donde el bisfosfonato se selecciona entre tiludronato, alendronato, zoledronato, ibandronato, risedronato, etidronato, clodronato o pamidronato. Las modalidades particulares de esta invención son los métodos de tratamiento donde el bisfosfonato es alendronato o risedronato.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para mejorar el pico de masa ósea en la adolescencia y tratar y prevenir una segunda fractura de cadera usando una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y un bisfosfonato. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades óseas metabóücas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidisr o, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera usando 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y un bisfosfonato. En una modalidad preferida, los métodos de tratamiento que usan la combinación son osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, fracturas de huesos, injertos de huesos, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular y sarcopenia.

La osteopenia es una disminución de la masa ósea, pero en grado inferior al que se observa con la osteoporosis y es la etapa anterior a la osteoporosis real. La Organización Mundial de Salud ha desarrollado categorías de diagnóstico basadas en la densidad de la masa ósea (DMO) para indicar si una persona tiene huesos normales, si tiene osteopenia o si tiene osteoporosis. La densidad ósea normal está en una desviación estándar (+1 o -1) de la densidad ósea media de un adulto joven. La osteopenia (baja masa ósea) se define como una densidad ósea con 1 a 2.5 desviaciones estándar por debajo de la media de un adulto joven (-1 a -2.5) y la osteoporosis se define como una densidad ósea que es de 2.5 desviaciones estándar o más por debajo de la media de un adulto joven (>-2.5). El hipogonadismo generalmente se define como una función gonadal inadecuada, manifestada por deficiencias en la gametogénesis y/o en la secreción de hormonas gonadales, lo que puede dar lugar a un retraso de una pubertad y/o insuficiencia reproductiva; Hay tres tipos principales de hipogonadismo: 1) hipogonadismo primario; 2) hipogonadismo secundario; y 3) hipogonadismo de resistencia. En el hipogonadismo primario, el daño a las células de Leydig afecta la producción de andrógenos. En el hipogonadismo secundario, el trastorno del hipotálamo o de la pituitaria afecta la secreción de gonadotropina y en el hipogonadismo de resistencia, la respuesta corporal a los andrógenos es inadecuada.

El raquitismo es un trastorno de la infancia que implica ablandamiento y debilitamiento de los huesos, provocado principalmente por la falta de vitamina D, calcio y/o fosfato. La anorexia es una enfermedad que tiene las siguientes características: rechazo de mantener un peso corporal en o por encima del peso normal mínimo con respecto a la edad y altura (por ejemplo, pérdida de peso que lleva a mantener el peso corporal por debajo del 85% del esperado; o incapacidad para ganar el peso esperado durante el período de crecimiento, dando lugar a un peso corporal por debajo del 85% del esperado); miedo intenso de ganar peso o a volverse obeso, incluso aunque se esté por debajo del peso normal; y trastorno a la hora de ver la forma o peso corporal que experimenta uno mismo, influencia excesiva del peso o forma corporal en la auto-evaluación o rechazar la seriedad del bajo peso corporal actual. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse para tratar la anorexia y pueden usarse para tratar la pérdida ósea asociada con la anorexia. Otra afección que puede tratarse usando los compuestos y combinaciones de la presente invención es la pérdida ósea asociada con el comportamiento atlético agresivo, particularmente en mujeres. La participación agresiva en ejercicios, atletismo o deportes puede provocar pérdida ósea, que en mujeres normalmente viene acompañada de amenorrea. Los hombres que también muestran un comportamiento atlético agresivo, también muestran pérdida ósea.

La andropausia (también llamada menopausia masculina o viropausia) es una ocurrencia natural en hombres que normalmente se produce entre los cuarenta y cincuenta y cinco años. La andropausia es una reducción de nivel de hormona testosterona. Cuando disminuyen los niveles de testosterona y los hombres comienzan a padecer andropausia, pueden observarse distintos cambios o afecciones incluyendo disminución de la energía y la fuerza, aumento de la grasa corporal, osteoporosis, depresión, disminución de la agudeza mental, incapacidad de mantener la masa muscular, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, disminución de la libido, disminución de la potencia de los orgasmos, disfunción eréctil, mayor irritabilidad y dolor y rigidez en las articulaciones, particularmente en manos y pies. Además, los hombres que experimentan o han experimentado la andropausia pueden tener ginecomastia, trastornos del nivel de lípidos de suero, incluyendo hipercolesterolemia, menor reactividad vascular, hipogonadismo e hiperplasia prostética benigna. La fragilidad se caracteriza por la pérdida progresiva e incesante de masa muscular esquelética provocando un alto riesgo de lesión por caída, dificultad de recuperación de una enfermedad, prolongación de la hospitalización y discapacidad a largo plazo que requiere ayuda en la vida diaria. La reducción de masa muscular, fuerza física y función física suele dar lugar a una menor calidad de vida, pérdida de independencia y mortalidad. La fragilidad normalmente se asocia con el envejecimiento, aunque también puede darse cuando se produce pérdida muscular y reducción de fuerza debido a otros factores, tales como caquexia inducida por enfermedad, inmovilización o sarcopenía inducida por fármaco. Otro término que se ha usado para indicar la fragilidad es sarcopenia, que es un término genérico para la pérdida de masa muscular esquelética o de calidad. Los ejemplos de propiedades de los músculos esqueléticos que contribuyen a su calidad general incluyen contractilidad, tamaño y tipo de fibra, fatiga, sensibilidad hormonal, captación/metabolismo de la glucosa y densidad capilar. La pérdida de calidad del músculo, incluso en ausencia de pérdida de masa muscular, puede tener como resultado pérdida de fuerza física y deterioro de la función física. El término "daño muscular" como se usa en este documento es daño en cualquier tejido muscular. El daño muscular puede darse como consecuencia de un traumatismo físico en el tejido muscular a causa de accidentes, lesiones atléticas, trastornos endocrinos, enfermedades, heridas o procedimientos quirúrgicos. Los métodos de la presente invención son útiles para tratar el daño muscular facilitando la reparación del daño muscular. La osteoporosis en mujeres ancianas se determina por la cantidad del pico de masa ósea obtenida en la adolescencia que lleva a la edad adulta, el mantenimiento premenopáusico de tal pico de masa ósea y la velocidad de la pérdida de masa ósea postmenopáusica. Los factores determinantes del pico de masa ósea incluyen factores genéticos, nutricionales, soporte de peso (ejercicio) y ambientales. Por lo tanto, se desea un aumento del pico de masa ósea en la adolescencia para maximizar la masa esquelética para prevenir el desarrollo de osteoporosis en etapas posteriores de la vida. Asimismo, también es deseable el aumento del pico de masa ósea en la adolescencia en hombres. La fractura de cadera tiene un efecto significativo en los recursos médicos y en la morbididad y mortalidad de pacientes. Son pocos los pacientes admitidos con fractura de cadera que se tienen en cuenta para medidas profilácticas destinadas a reducir el riesgo de otra fractura. En la actualidad, el 10-13% de los pacientes padecerán posteriormente una segunda fractura de cadera. De los pacientes que padecieron una segunda fractura de cadera, aún menos pacientes mantuvieron su capacidad para andar de forma independiente después de la segunda fractura que los que lo hicieron después de la primera (el 53 y 91 % respectivamente, p<0.0005). Pearse E.O. y col., Injury, 2003, 34(7), 518-521. Después de la segunda fractura de cadera, el nivel de movilidad de los pacientes determinó su futura independencia social. Los pacientes de más edad y aquellos con historial de múltiples caídas tuvieron un intervalo de tiempo más corto entre fracturas. La segunda fractura de cadera tiene un efecto significativo adicional en la movilidad de los pacientes y en la independencia social. Por lo tanto, es deseable tener nuevos métodos para la prevención de una segunda fractura de cadera. El osteosarcoma es un tumor óseo primario muy maligno relativamente común que tiende a provocar metástasis en los pulmones. El osteosarcoma es más común en personas de 10 a 20 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. Aproximadamente la mitad de los osteosarcomas se localizan en la región de la rodilla aunque puede encontrarse en cualquier hueso. Los síntomas habituales del osteosarcoma son dolor y una masa. El tratamiento típico para el osteosarcoma es la quimioterapia en combinación con intervención quirúrgica. Para tratar el osteosarcoma puede usarse quimioterapia preoperatoria o postoperatoria con agentes tales como metotrexato, doxorrubicina, cisplatino o carboplatino. El hipoparatiroidismo es una tendencia a hipocalcemia, a menudo relacionado con tetania crónica que se produce por una deficiencia hormonal, caracterizado por niveles de calcio en suero bajos y niveles de fósforo en suero altos. El hipoparatiroidismo normalmente surge de la eliminación accidental de o lesión de varias glándulas paratiroides durante la tiroidectomía. El hipoparatiroidismo transitorio es común después de una tiroidectomía subtotal y se produce de forma permanente en menos del tres por ciento de las tiroidectomías realizadas con habilidad. La tetania hipocalcémica es una forma de tetania que surge de la hipocalcemia. La hipocalcemia se caracteriza por una disminución de la concentración total de calcio en plasma por debajo de 8.8 mg/dl (miligramos/decilitros) en presencia de una concentración normal del nivel de proteínas en plasma. La tetania puede manifestarse con síntomas espontáneos o latentes. La tetania, cuando se manifiesta, se caracteriza por síntomas sensoriales tales como parestesias de los labios, lengua, dedos y pies; espasmos carpopedales, que pueden prolongarse y ser dolorosos; dolor generalizado de los músculos; y espasmos de la musculatura facial. La tetania latente requiere realizar ensayos provocativos y generalmente se produce en concentraciones de calcio en plasma menos severamente reducidas, tales como 7 a 8 mg/dl. La tetania hipocalcemica también se observa en la práctica veterinaria en animales. Por ejemplo, la tetania hipocalcémica en caballos es una afección rara asociada con una reducción aguda de los niveles de calcio ionizado en suero y algunas veces son alteraciones en las concentraciones en suero de magnesio y fosfato. Se produce después de un esfuerzo físico o transporte (tetania por transporte) prolongado y en yeguas en período de lactancia (tetania de lactancia). Los signos son variables y están relacionados con la hiperirritabilidad neuromuscular. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades óseas metabolicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera que comprende un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I, y un bisfosfonato y un vehículo, solvente, diluyente y similares. En una modalidad, las combinaciones de esta invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I; y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto un bisfosfonato. Una combinación particularmente preferida es una combinación de 2-metilen-19-nor-20(S)-1 ,25-dih¡droxivitamina D3 y un bisfosfonato. En la patente de Estados Unidos No. 5,843,928 se describen derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D que pueden usarse en la presente invención, los cuales se caracterizan por la fórmula genera] I que se muestra a continuación: i en la que cada uno de Yi e Y2, que pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo hidroxiprotector, cada uno de F¾ y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman conjuntamente representan el grupo -(CH2)x- donde X es un número entero de 2 a 5 y donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para los compuestos de tipo vitamina D. Más específicamente, R puede representar un radical hidrocarburo saturado o insaturadote 1 a 35 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros grupos heteroatómicos. Las cadenas laterales preferidas de este tipo se representan con la siguiente estructura: donde el centro estereoquímico (que corresponde a C-20 en la numeración esferoide) puede tener la configuración R o S (es decir, la configuración natural sobre el carbono 20 o la configuración 20-epi), y donde Z se selecciona entre -Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, donde el doble enlace puede tener geometría c/s o trans y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de estructura: donde m y n independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo de C1.5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente, puede llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo de C-i-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente, puede llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados conjuntamente, representan un grupo oxo o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un número entero de 2 a 5 y donde R3 y R4 tomados conjuntamente, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un número entero de 2 a 5 y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo de C-i-5 y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral pueden reemplazarse con un átomo de nitrógeno, o donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)- o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, pueden reemplazarse con un átomo de oxígeno o de azufre. La línea ondulada en el sustituyente metilo en C-20 indica que el carbono 20 puede tener configuración R o S. Son ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con configuración 20R natural, las estructuras representadas a continuación mediante las fórmulas (a), (b), (c), (d) y (e), es decir, la cadena lateral tal y como aparece en la 25-hidroxivitamina D3 (a); vitamina D3 (b); 25- hidroxivitamina D2 (c); vitamina D2 (d); y el epímero C-24 de la 25- hidroxivitamina D2 (e); Como se usa en este documento, la expresión "grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo usado habitualmente para la protección temporal de funciones hidroxi, tal como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo o alquilsililo, alquilarilsililo (en lo sucesivo denominados simplemente grupos "sililo") y grupos alcoxialquilo. Son grupos protectores alcoxicarbonilo agrupaciones alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o alíloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo o glutarilo o un grupo acilo aromático tal como benzoílo, o un grupo benzoílo sustituido con halo, nitro o alquilo. La palabra "alquilo", a menos que se especifique de otra forma en la presente, indica un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isoméricas. Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililó, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales sililo alquilados análogos. El término "arilo", a menos que se especifique de otra forma en la presente, especifica un grupo fenilo o cualquier grupo fenilo sustituido con alquilo, nitro o halo. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos anteriores usados normalmente para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se ha definido previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a cualquier radical alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro, respectivamente. En esta descripción debe observarse que el término "24-homo" se refiere a la adición de un grupo metileno y que el término "24-dihomo" se refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición 24 del carbono de la cadena lateral. Asimismo, el término "trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno. Además, el término "26-27-dimetilo" se refiere a la adición de un grupo metilo en el carbono en las posiciones 26 y 27 de forma que, por ejemplo, R3 y R4 son grupos etilo. Igualmente, el término "26,27-d ¡etilo" se refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de forma que R3 y R4 son grupos propilo. En la siguiente lista de compuestos, el sustituyente alquilideno particular unido al carbono en la posición 2 debe añadirse a la nomenclatura. " Por ejemplo, si un grupo metileno es el sustituyente alquilideno, el término "2- metileno" deberá preceder a cada uno de los compuestos nombrados. Si un grupo etileno es el sustituyente alquilideno, el término "2-etileno" deberá preceder a cada uno de los compuestos nombrados, y así sucesivamente. Además, si el grupo metilo unido al carbono en la posición 20 está en su configuración epi o no natural, deberá incluirse el término "20(S)" o "20-epi" en cada uno de los compuestos nombrados a continuación. Los compuestos nombrados también podrían ser del tipo de la vitamina D2, si se desea. Son ejemplos específicos y preferidos de los compuestos 2- alquilideno de estructura I cuando la cadena lateral no está saturada: 19-nor-24-homo-1 ,25-d¡h¡droxi-22-desh¡drov¡tamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26l27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26l27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26I27-dietil-24-d¡homo-1 ,25-dih¡droxi-22-deshidrov¡tamina D3; 19-nor-26l27-dietil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 9-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y 19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3. Son ejemplos específicos y preferidos de los compuestos 2-alquilideno de estructura I cuando la cadena lateral está saturada: 9-nor-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-24-trihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,26-dimetil-24- omo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxlvitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-tr¡homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-tr¡homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3. Los polifosfonatos, incluyendo bisfosfonatos, son útiles como el segundo compuesto en las composiciones y métodos de la presente invención. Los polifosfonatos ejemplares incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la patente de Estados Unidos N° 3,683,080. Los polifosfonatos preferidos son difosfonatos gemínales (que en este documento se denominan bisfosfonatos). Los bisfosfonatos preferidos son aquellos de fórmula general en la que R4 es H, OH o Cl; y R5 es (a) alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo; (b) halógeno; (c) ariltio, preferiblemente clorosustituido; (d) cicloalqullamino con 5 a 7 carbonos; o (e) heterociclilo saturado de cinco o seis miembros que contiene nitrógeno con uno o dos heteroátomos; o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Los grupos "alquilo" en los grupos "alquilamino" y "dialquilamino" dentro de la definición de R5 en la fórmula A pueden tener de 1 a 5 átomos de carbono y se pueden seleccionar independientemente en el grupo dialquilamino. El término "heterociclilo" dentro de R5 en la fórmula A significa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos anillos y 1 a 3 heteroátomos, elegidos independientemente entre N, O y S. El término "arilo" en el término "ariltio" en la definición de R5 se refiere a un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo sustituido o no sustituido, o a un sistema de anillo fusionado de cualquiera de estos grupos, tal como naftilo. Cuando está sustituido, el grupo arilo dentro de R5 está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano. Los compuestos de fórmula A incluyen: 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonato (alendronato), (3-amino-1-hidroxipropiliden)-bisfosfonato (pamidronato), [2-(2-piridinil)etiliden]-bisfosfonato (piridronaío), ácido (diclorometilen)bisfosfónico (ácido clodrónico) y su sal disódica (clodronato), N,N-d¡metil-3-amino-1-hidrox¡propiliden-1 ,1-bisfosfonato (mildronato, olpadronato), 1-hidroxi-3-(N-metü-N-pentilamino)propiliden-1 ,1 -bisfosfonato (ibandronato), 1 -hidroxi-2-(3-piridil)etiliden-1 ,1 -bisfosfonato (risedronato), 1-hidroxietiIiden-1 ,1 -bisfosfonato (etidronato), 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propiliden-1 ,1-bisfosfonato (EB-1053), 1-hidroxi-2-(1-imidazolil)etiliden-1 ,1 -bisfosfonato (zoledronato), 1-hidroxi-2-(¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)etiliden-1,1 -bisfosfonato (minodronato), 1-(4-clorofeniltio)metil¡den-1 ,1 -bisfosfonato (tiludronato), 1- (cicloheptilamino)met¡liden-1 ,1 -bisfosfonato (cimadronato, incadronato), 6-amino-1-hidroxi exiliden-1 ,1 -bisfosfonato (neridronato). El término bisfosfonato significa el compuesto en su forma de ácido bisfosfónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Por ejemplo, el término alendronato como se usa en este documento, incluye ácido alendrónico (la forma de ácido libre) junto con sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como alendronato sódico. Igualmente, el término risedronato significa ácido risedrónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como risedronato sódico. También se incluye en la definición de bisfosfonato como se usa en este documento, las formas de éster hidrolizables de estos compuestos.

Tiludronato disódico es un bisfosfonato especialmente preferido. Ibandronato es un bisfosfonato especialmente preferido. Alendronato es un bisfosfonato especialmente preferido. Zoledronato es un bisfosfonato especialmente preferido. Otros bisfosfonatos preferidos son 6-amino-1-hidroxi-hexiliden-bisfosfonato y 1 -h¡droxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfonato. Los polifosfonatos, incluyendo los bisfosfonatos, se pueden administrar en forma del ácido o de una sal de metal alcalino soluble o sal de metal alcalinotérreo soluble. También se incluyen ésteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los ejemplos específicos incluyen ácido etan-1 -hidroxi-1 , 1-difosfónico, ácido metandifosfónico, ácido pentan-1-hidroxi-1,1-difosfónico, ácido metandiclorodisfosfónico, ácido metanhidroxidifosfónico, ácido etan-1 -amino-1,1 -difosfónico, ácido etan-2-amino-1 ,1 -difosfónico, ácido propan-3-amino-1-hidroxi-1 ,1 -difosfónico, ácido propan-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1 , 1 -difosfónico, ácido propan-3,3-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-1 ,1 -difosfónico, ácido fenilaminometandifosfónico, ácido N,N-dimetilaminometandifosfónico, ácido N-(2-hidroxietil)aminometandifosfón¡co, ácido butan-4-amino-1-hidroxi-1 ,1 -difosfónico, ácido pentan-5-amino-1 -hidrox¡-1 , 1 -difosfónico, ácido hexan-6-amino-1 -hidroxi-1, 1 -difosfónico y ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los bisfosfonatos particularmente preferidos usados en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen ácido tiludrónico, ácido alendrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico y ácido pamidrónico y sus sales o profármacos o sales de profármacos farmacéuticamente aceptables. Los bisfosfonatos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención son conocidos en la técnica y se describen en la bibliografía. En las patentes de Estados Unidos N° 4,134,969; 4,578,376; 4,621 ,077; 4,876,248; 4,980,171; 5,405,994 y 5,656,288 se describen ácido tiludrónico, compuestos relacionados y sales de los mismos. La patente de Estados Unidos N° 5,405,994 describe tiludronato disódico hemihidratado y tiludronato disódico monohidratado. La patente de Estados Unidos N° 5,656,288 describe tiludronato disódico tetrahidratado. Alendronato, en su forma de sal monosódica trihidratada, que se comercializa como Fosamax®, se describe en las patentes de Estados Unidos N° 4,621 ,077; 4,922,007; 5,019,651 ; 5,510,517 y 5,648,491. Por ejemplo, alendronato, en forma de ácido bisfosfónico se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,621 ,077 cuyo procedimiento se reproduce a continuación. Una mezcla de 1 mol de ácido 4-aminobutírico, 1.5 moles de ácido fosforoso y 500 ce de clorobenceno anhidro, se calienta hasta 100°C. A esta temperatura, se añade tricloruro fosforoso en la cantidad de 1.5 moles con fuerte agitación. La mezcla se agita a 100°C durante 3 1/2 horas hasta que la fase densa se forma completamente y después se deja enfriar. El sólido se filtra, se lava con una pequeña cantidad de clorobenceno y se disuelve en agua. La solución se calienta hasta el punto de ebullición durante una hora, después se enfría y se decolora con carbono activo. El material se filtra y el producto se hace precipitar con un exceso de metanol caliente. El material en bruto obtenido de esta manera se calienta a reflujo durante ocho horas en ácido clorhídrico al 20%. El ácido clorhídrico se retira por destilación y el residuo se recristaliza en agua. El producto es ácido 4-am¡no-1-hidroxibutan-1 ,1-bisfosfónico en forma de un polvo cristalino blanco. Zoledronato, como su ácido libre monohidratado que se comercializa como Zometa®, se ha descrito en la patente de Estados Unidos N° 4,939,130. Ibandronato se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,927,814. Piridronato se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,761 ,406. Clodronato se describe en la patente de Bélgica 672,205 (1966) y J. Org. Chem. 1967, 32, 4 11. Incadronato se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,970,335. Risedronato, en su forma de sal monosódica hemi-pentahidratada (2.5 H20) y que se comercializa como Actonel®, se describe en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,583,122; 5,994,329; 6,015,801 ; 6.096,342 y 6,165,513. Por ejemplo, risedronato se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento que se expone como Ejemplo 3 en la patente de Estados Unidos N° 5,583,122. Síntesis de ácido 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etan-1 ,1-difosfónico. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética se carga con 6.94 gramos (0.04 mol) de ácido 2-piridin acético, 9.84 gramos (0.14 mol) de ácido fosforoso y 150 mi de clorobenceno. Esta mezcla de reacción se calienta en un baño de agua hirviendo y se añaden gota a gota 16.5 gramos (0.12 mol) de tricloruro de fósforo con agitación. Esta mezcla de reacción se calienta durante 2 1/2 horas y durante este periodo se forma un aceite amarillo viscoso. Después, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y la solución de clorobenceno se retira por decantación del producto solidificado. El matraz de reacción que contiene este producto solidificado se carga con 50 mi de agua y se calienta en un baño de agua hirviendo durante varias horas. Después, la solución caliente se filtra a través de Celite 545® (tierra diatomea, Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ). Se añaden 300 mi de metanol a la solución de filtrado caliente y se desarrolla un precipitado. Después de enfriar en hielo durante una hora, el precipitado se retira por filtración y después se lava con metanol/agua (1/1 volumen/volumen), metanol y éter y se seca con aire. El producto se puede recristalizar en agua caliente. El rendimiento es de aproximadamente 5.9 gramos (52%). La muestra se caracteriza por P-31 y C-13 RMN. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transporte, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania, hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I y un bisfosfonato, y un vehículo, solvente, diluyente y similares. Se observa que cuando en este documento se analizan compuestos, se contempla que los compuestos pueden administrarse a un paciente en forma de sal, profármaco o una sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable. Se pretende que todas estas variaciones estén incluidas en la invención. La expresión "paciente en necesidad del mismo" significa seres humanos y otros animales que tienen o están en riesgo de padecer enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiples, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión leucemia, cáncer de color, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenía, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia y baja masa ósea a causa de un comportamiento atletico agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera. El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento, incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, díluyente, excipientes y/o sales o profármacos deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el paciente. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de la presente invención. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y W. Stella proporcionan un análisis sobre el uso de profármacos en "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo de CrC8, alcanoiloximetilo de C2- C12, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-met¡I-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C-r C2)alqu¡lo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoilalquilo de C C2, N,N-di-alquilcarbamoil(Ci-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o moríolino- alquilo (C2-C3). Asimismo, cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloximetilo de Ci-C6, 1-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, 1-metiM-(a!canoiloxi(Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de CrC6, N-alcoxicarbonilaminometilo de Ci-C6, succinoílo, alcanoílo de C C6, ct-amino-alcanoílo de C1-C4, arilacilo y a-aminóacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH2), -P(0)(0-alqullo(CrC6))2 o glicosilo (el radical resultante de retirar un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).

Cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo tal como Rx- carbonita, RxO-carbonilo, NRxRx'-carbonilo, NRxRx'-carbonilo donde cada Rx y Rx' es independientemente alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7l bencilo, o Rx-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OYx donde Yx es H, alquilo de C Cs o bencilo, -C(OYx0)Yx donde YxQ es alquilo de C C4 e Yx1 es alquilo de C C6, carboxi-alquilo de C C6, amino-alquilo de C1-C4 o mono-/V- o d -N,N-alquilaminoalquilo de Ci-C6, -C(YX2)Yx3 donde Yx2 es H o metilo e Y 3 es mono-N- o di-N,N-alquilamino de Ci-C6, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metansulfonato y 4 toluen-sulfonato. La expresión también se refiere sales cationicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (?,?'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina, (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroxilmetil-1 ,3-propanodiol).

Se reconocerá que los compuestos de está invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico distinto a la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 1 C, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de esta invención que contienen esos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren particularmente los radioisótopos tritio, es decir, 3H, y carbono- 4, es decir, 14C, por su fácil preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de esta invención pueden prepararse generalmente por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en este documento a excepción de sustituir un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo no radiomarcado. Los especialistas en la técnica apreciarán que algunos de los compuestos de esta invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos per se como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando, incluyendo métodos de hidrólisis química y métodos de hidrólisis con lipasa microbiana, por ejemplo, hidrólisis catalizada por enzimas) los diastereomeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo diastereomeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Además, cuando los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de fórmula I o los bisfosfonatos, forman hidratos o solvatos, estos también están dentro del alcance de la invención. La administración de los compuestos de esta invención puede realizarse por cualquiér método que suministre un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente. Estos métodos incluyen vía oral, parenteral e intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco. Los compuestos de esta invención también pueden aplicarse localmente en un sitio o en un paciente en un vehículo o diluyente adecuado. 2MD y otros derivados de 2-alqu¡liden-19-nor-vitamina D de la presente invención pueden administrarse a un paciente humano en el intervalo de aproximadamente 0.01 µg/día a aproximadamente 10 g día. Un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0.05 µg/día a aproximadamente 1 µ?/día y un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0.1 µg/día a aproximadamente 0.4 µg/día. Normalmente, la dosificación de bisfosfonato es tal que una sola dosis del ingrediente activo de bisfosfonato de 0.002 mg/kg a 20.0 mg/kg, especialmente de 0.01 mg/kg a 10.0 mg/kg, se administra al paciente en necesidad del mismo. El término "mg/kg" significa los miligramos de bisfosfonato por kilogramo de peso corporal del paciente. Los ejemplos de formas de dosificación de bisfosfonatos disponibles en el mercado incluyen comprimidos orales de 5 mg, 30 mg y 35 mg de risedronato en forma de su sal sódica (risedronato sódico), que se comercializa como Actonel® y comprimidos orales de 5 mg, 10 mg, 35 mg, 40 mg y 70 mg de alendronato, también en forma de su sal sódica (alendronato sódico), que se comercializa como Fosamax®. La dosis de bisfosfonato puede darse, por ejemplo, diariamente, dos veces por semana o una vez por semana. La cantidad y período de administración dependerá, por supuesto, del sujeto a tratar, de la gravedad de la aflicción, de la forma de administración y del juicio del médico encargado. De esta forma, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones que se dan en este documento son de referencia y el médico puede valorar las dosis del fármaco para conseguir el tratamiento que el médico considere apropiado para el paciente. Teniendo en cuenta el grado de tratamiento deseado, el médico debe sopesar diversos factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedades preexistentes, así como la presencia de otras enfermedades. La dosis puede administrarse una vez al día o más de una vez al día y puede administrarse en una formulación de liberación sostenida o de liberación controlada. También es posible administrar los compuestos usando una combinación de una formulación de liberación inmediata y de liberación controlada y/o de liberación sostenida. La administración de 2MD u otro derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y un bisfosfonato o la combinación de los mismos se puede realizar de acuerdo con cualquier programa de dosificación continuo o intermitente. Las dosificaciones una vez al día, varias veces al día, una vez a la semana, varias veces a la semana, una vez cada dos semanas, varias veces cada dos semanas, una vez al mes, varias veces al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada seis meses y una vez al año son ejemplos no limitantes de programas de dosificación para 2MD u otro derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y un bisfosfonato o combinación de los mismos. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta forma, los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco suelen ser muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como llenadores en cápsulas de gelatinas duras y blandas; a este respecto, los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, emulsionantes y/o de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Un ejemplo de una formulación aceptable para 2MD u otros derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, es una cápsula de gelatina blanda que contiene aceite niobe donde se ha disuelto 2MD u otro derivado de 2-alquil¡den-19-nor-vitamina D. Otras formulaciones adecuadas serán evidentes para los especialistas en la técnica. Para los propósitos de administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden regularse en pH adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido puede primero volverse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles se obtienen todos fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas. Para los propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0.1% a 5%), similares por lo demás a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción para los especialistas en la técnica. Para ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pa., 19a Edición (1995).

Otro aspecto de la presente invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesta de fórmula I, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un bisfosfonato, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El equipo comprende recipientes para contener las composiciones separadas tales como un frasco dividido o en un envase laminado divido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un único recipiente no dividido. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico encargado desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal equipo es el denominado envase blister. Los envases blister son bien conocidos en la industria de los envasados y se usan mucho para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blister generalmente consisten en una lámina de material relativamente duro recubierta con una lámina de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en ia lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que serán envasados. Después, los comprimidos o cápsulas se introducen en las cavidades y la lámina de material relativamente duro se cierra herméticamente contra la lámina de plástico por la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas están cerrados herméticamente en las cavidades entre la lámina de plástico y la otra lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase blister aplicando manualmente una presión en las cavidades, por lo que se crea una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. Entonces, el comprimido o cápsula puede retirarse a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un sistema recordatorio en el equipo, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas que corresponden con los días del régimen en los que la forma de dosificación especificada de esta forma debe ingerirse. Otro ejemplo de tal sistema recordatorio, es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo como se indica a continuación: "Primera semana, lunes, martes, ... etc. ... Segunda Semana, lunes, martes ... " etc. Otras variaciones de sistemas recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas que deben tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El sistema recordatorio debe reflejar esto. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso adecuado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un sistema recordatorio, de forma que facilite adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal sistema recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal sistema recordatorio es un sistema de memoria con un microchip que funciona con pilas acoplado a una pantalla de cristal líquido, o señal de aviso audible, que, por ejemplo, muestra la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis. El derivado de 2-alquü¡den-19-nor-vitam¡na D y el bisfosfonato pueden administrarse en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación diferentes al mismo tiempo o en momentos distintos. Se contemplan todas las variaciones de métodos de administración. Un método de administración preferido es administrar la combinación en la misma forma de dosificación al mismo tiempo. Otro método de administración preferido es administrar el derivado de 2-alquiliden-19-nor- vitamina D en una forma de dosificación y el bisfosfonato o en otra, tomando ambos al mismo tiempo. La preparación de compuestos 1a-hidroxi-2-alquil-19-nor-vitamina D, particularmente compuestos 1 -hidroxi-2-metil- 9-nor-vitamina D, que tengan la estructura básica I puede realizarse por un método común general, es decir, la condensación de una cetona bicíclica de tipo Windaus-Grundmann II con el óxido de fosfina alílico III para dar los correspondientes análogos de 2-metilen-19-.nor-vitamina D IV seguido de desprotección en C-1 y C-3 en los últimos compuestos: II En las estructuras II, III y IV, los grupos Yi e Y2 y R representan grupos definidos anteriormente; Yi e Y2 son preferiblemente grupos protectores de hidroxi, entendiéndose también que cualquier funcionalidad en R que pueda ser sensible o que pueda interferir con la reacción de fusión, debe protegerse de forma adecuada tal y como se conoce en la técnica. El procedimiento mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado eficazmente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh y col., J. Org. Chem., 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51 , 3098 (1986); Sardina y col., J. Org. Chem., 51, 1264 (1986); J. Org. Chem., 51 , 1269 (1986); DeLuca et al., patente de Estados Unidos No. 5,086,191 ; DeLuca et al., patente de Estados Unidos No. 5,536,713]. Se conocen hidrindanonas de la estructura general II, o pueden prepararse por métodos conocidos. Son ejemplos específicos importantes de tales cetonas bicíclicas conocidas las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d) descritas anteriormente, es decir, cetona de Grundmann 25-hidroxi (f) [Baggiolini et al., J. Ora. Chem. 51 , 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (g) [Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; cetona de Windaus 25-hidroxi (h) [Baggiolini et al., J. Oro. Chem. 51, 3098 (1986)] y cetona de Windaus (i) [Windaus et al., Ann., 524. 297 (1936)]: Para la preparación de los óxidos de fosfina requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una nueva vía sintética partiendo del derivado de quinicato de metilo 1 , obtenido fácilmente a partir del ácido (1 R,3R,4S,5R)-(-)-qu\n\co comercial como describe Perlman et al., Tetrahedron Lett., 32, 7663 (1991 ) y DeLuca et al., patente de Estados Unidos No. 5,086,191. El procedimiento total de transformación del éster metílico de partida 1 en los síntones de anillo A deseados se resume en el esquema 1. De esta forma, el grupo 4-hidroxilo secundario de 1 se oxidó con Ru04 (un método catalítico con RuCI8 y Nal04 como co-oxidante). Fue necesario usar tal oxidante fuerte para un procedimiento de oxidación eficaz de este hidroxilo muy impedido. Sin embargo, también pueden aplicarse otros oxidantes más habituales (por ejemplo, dicromato de piridinio), aunque las reacciones normalmente requieren mucho más tiempo para su finalización. La segunda etapa de la síntesis comprende la reacción Witting del compuesto 4-ceto 2 impedido esféricamente con el iluro preparado a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio y n-butillitio. Pueden usarse también otras bases para la generación del metilenfosforano reactivo, como í-BuOK, NaNhk, NaH, K/HMPT, NaN(TMS)2, etc. Para la preparación del compuesto 4-metileno 3, " pueden usarse algunas modificaciones descritas del procedimientos de Witting, por ejemplo, la reacción del compuesto 2 con metilentrifenilfosforano activado [Corey et al., Tetrahedron Lett 26, 555 (1985)]. Como alternativa, pueden aplicarse otros método usados ampliamente para la metilenación de cetonas no reactivas, por ejemplo, la reacción Witting-Horner con el PO-iluro obtenido a partir del óxido de metildifenilfosfina después de la desprotonación con />butillitio [Schosse y col., Chimia 30, 197 (1976)] o reacción de la cetona con metilsulfinato sódico [Corey et al., J. Org. Chem. 28, 1128 )1963)] y metilsulfinato potásico [Greene et al., Tetrahedron Lett 3755 (1976)]. La reducción del éster 3 con hidruro de litio y aluminio u otro agente reductor adecuado (por ejemplo, DIBALH) proporcionó el diol 4 que se oxidó posteriormente mediante peryodato sódico para dar el derivado de ciclohexanona 5. La siguiente etapa del procedimiento comprende la reacción Peterson de la cetona 5 con acetato metil(trimetilsililo). El éster arílico resultante 6 se trató con hidruro de diisobutilaluminio y el alcohol alílico formado 7 se transformó a su vez en el óxido de fosfina del anillo A deseado 8. La conversión del compuesto 7 al 8 implicó 3 etapas, concretamente, tosilación in situ con /7-butillitio y cloruro de p-toluensulfonilo, seguido de reacción con la sal de litio de difenilfosfina y oxidación con peróxido de hidrógeno. Pueden sintetizarse varios compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D de la estructura general IV usando el sintón del anillo A8 y la cetona Windaus-Grundmann apropiada II que tiene la estructura de cadena lateral deseada. De esta forma, por ejemplo, el acoplamiento Witting-Horner del carbanión de litio fosfinoxi generado a partir del compuesto 8 y n-butillitio con la cetona Grundmann 25-hidroxi protegida 9 preparada de acuerdo con el procedimiento publicado [Sicinski et al., J. Med. Chem, 37, 3730 (1994)] dio el compuesto de vitamina protegida esperado 10. Esto, después de la desprotección con la resina de intercambio catiónico AG 50W-X4 produjo 1 a,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (1 ). La epimerización de C-20 se realizó con el acoplamiento análogo del óxido de fosfina 8 con la cetona de Grundmann (20S)-25-hidroxi protegida 13 (esquema II) y proporcionó 19-nor-vitamina 14 que, después de la hidrólisis de los grupos de protección hidroxi, dio (20S)- 1a,2,5-dihidrox¡-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (15). Como se ha indicado anteriormente, pueden sintetizarse otros análogos de 2-metilen-19-nor-v¡tamina D mediante el método descrito en este documento. Por ejemplo 1a-hidroxi-2-metilen- 9-nor-vitamina D3 puede obtenerse proporcionando la cetona de Grundmann (g). Todos los documentos citados en esta solicitud, incluyendo patentes y solicitudes de patentes, se incorporan en este documento como referencia. Los ejemplos presentados a continuación pretenden ilustrar las modalidades particulares de la invención y no pretenden limitar de forma alguna la invención, incluyendo las reivindicaciones.

EJEMPLOS En esta solicitud se usan las siguientes abreviaturas. RMN resonancia magnética nuclear Pf punto de fusión H hidrógeno h hora(s) min minutos í-Bu ferc-butilo THF tetrahidrofurano n-BuLi n-butillitio EM espectro de masa HPLC cromatografía líquida de alta presión SEM medida del error estándar Ph fenilo Me metilo Et etilo DIBALH hidruro de diisobutilaluminio LDA diisopropilamida de litio La preparación de compuestos de fórmula I se mostró en la patente de Estados Unidos No. 5,843,928 como se indica a continuación: En estos ejemplos, los productos específicos identificados con numeración arábiga (por ejemplo, 1, 2, 3, etc.) se refieren a las estructuras específicas identificadas de esta forma en la descripción precedente y en el esquema I y esquema II.

EJEMPLO 1 Preparación de 1a,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina Dg (11) Con referencia primero al esquema I, el derivado de quinicato de metilo de partida 1 se obtuvo del ácido (-)-quínico comercial como se ha descrito previamente [Perlman et al., Tetrahedron Lett 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., patente de Estados Unidos No. 5,086,191]. 1: pf 82°82.5°C (con hexano), 1H RMN (CDCI3) d 0.098, 0.1 10, 0.142 y 0.159 (3H cada una, s cada una, 4xSiCH3), 0.896 y 0.911 (9H y 9H, s cada una, 2xSi-f-Bu), 1.820 (1 H, dd, J=13.1 , 10.3 Hz), 2.02 (1 H, ddd, J=14.3, 4.3, 2.4 Hz), 2.09 (1 H, dd, J=14.3, 2.8 Hz), 2.19 (1 H, ddd, J=13.1 , 4.4, 2.4 Hz), 2.31 (1 H, d, J=2.8 Hz, OH), 3.42 (1 H, m; después de D20 dd, J=8.6, 2.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.12 (1 H, m), 4.37 (1 H, m), 4.53 (1 H, br s, OH). (a) Oxidación del grupo 4-hidroxi en derivado de quinicato de metilo 1 Ester metílico de ácido (3R,5R)-3,5-Bis[(íerc-butildimetilsil¡l)oxi]- 1 -hidroxi-4-oxociclohexnanocarboxílico (2). A una mezcla agitada de cloruro de rutenio (III) hidrato (434 mg, 2.1 mmoles) y peryodato sódico (10.8 g, 50.6 mmoles) en agua (42 mi) se le añadió una solución de quinicato de metilo 1 (6.09 g, 14 mmoles) en CCVCH3CN (1 :1 , 64 mi). Se continuó agitando vigorosamente durante 8 horas. Se añadieron unas gotas de 2-propanol, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron dando un residuo oleoso oscuro (aprox. 5 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano/acetato de etilo (8:2) dio la 4-cetona oleosa pura 2 (3.4 g, 56%): 1H RMN (CDCI3) d 0.054, 0.091 , 0.127 y 0.132 (3H cada una, s cada una, 4xSiCH3), 0.908 y 0.913 (9H y 9H, s cada una, 2XSi-f-Bu), 2.22 (1 H, dd, J=13.2, 1 1.7 Hz), 2.28 (1 H, ~dt, J=14.9, 3.6 Hz), 2.37 (1 H, dd, J=14.9, 3.2 Hz), 2.55 (1 H, ddd, J=13.2, 6.4, 3.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, t, J-3.5 Hz), 4.64 ( H, s, OH), 5.04 (1 H, dd, J=1 .7, 6.4 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no ?+, 375 (M+-í-Bu, 32), 357 (?+-í-Bu-H20, 47), 243 (31 ), 225 (57), 73 (100). (b) Reacción Witting de la 4-cetona 2 Ester metílico de ácido (3R, 5R)-3,5-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-hodroxi-4-metilenciclohexanocarboxílico (3). Al bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.813 g, 7.88 mmoles) en THF anhidro (32 mi) a 0°C se le añadió gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexanos, 6.0 mL, 15 mmoles) en una atmósfera de argón con agitación. Después se añadió otra porción de MePH3P+Br (2.813 g, 7.88 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla naranja roja se volvió a enfriar a 0°C y una solución de 4 cetona 2 ( .558g 3.6 mmoles) en THF anhidro (16+2 mL) se introdujo en un matraz de reacción mediante un sifón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se vertió cuidadosamente en salmuera que contenía HCI al 1 % y se extrajo con acetato de etilo y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCÜ3 diluido y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar residuo oleoso naranja (aprox. 2.6 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con hexano/acetato de etilo (9:1) dio el compuesto 4-metileno puro 3 en forma de un aceite incoloro (368 mg, 24%): 1H RMN (CDCI3) d 0.078, 0.083, 0.092 y 0.115 (3H cada una, s cada una, 4xS¡CH3), 0.0889 y 0.920 (9H y 9H, s cada una, 2xS¡-t-Bu), 1.811 (1 H, dd, J = 12.6, 11.2 Hz), 2.10 (2H, m), 2.31 (1 H, dd, J = 12.6, 5.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.69 (1 H, t J = 3.1 Hz), 4.78 (1 H, m), 4.96 (2H, m; después de D20, 1H, br s), 5.17 (1 H, t J = 1.9 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no M+, 373 (M+-t-Bu, 57), 355 (M+-t-Bu-H20, 13), 341 (19), 313 (25), 241 (33), 223 (37), 209 (56), 73 (100). (c) Reducción del grupo éster en el compuesto 4-metileno 3 [(3R,5R)-3,5-Bis[(terc-bütildimetilsiIil)oxi]-1 -hidroxi-4-metilenciclohexil]metanol (4). (i) A una solución agitada de éster 3 (90 mg 0.21 mmoles) en THF anhidro (8 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (60 mg, 1.6 mmoles) a 0°C en una atmósfera de argón. El baño de refrigeración se retiró después de 1 hora y la agitación continuó a 6°C durante 12 horas a temperatura ambiente durante 6 horas. El exceso del reactivo se descompuso con Na2S04 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y éter, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del residuo con hexano/acetato de etilo (9:1 ) produjo substrato sin reaccionar (12 mg) y un diol cristalino puro 4 (35 mg, 48% basado en el éster 3 recuperado): H RMN (CDCI3+D2O) d 0.079, 0.091 , 0.100 y 0.121 (3H cada uno, s cada uno, 4xS¡CH3), 0.895 y 0.927 (9H y 9H, s cada una, 2xSi-t-Bu), 1.339 (1H, t, J ~12Hz), 1.510 (1H, dd, J = 14.3, 2.7 Hz), 2.10 (2H, m), 3.29 y 3.40 (1 H y 1 H, d cada una, J = 11.0 Hz), 4.66 (1 H, t, J ~ 2.8 Hz), 4.78 (1 H, m), 4.92 (1 H, t, J = 1.7 Hz), 513 (1 H, t, J = 2.0 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no ?+, 345, ( +-t-Bu, 8), 327 (M+-t-Bu-H20, 22), 213 (28), 195 (11), 73 (100). (ii) Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 2.0 mi, 3 mmoles) a una solución del éster 3 (215 mg, 0.5 mmoles) en éter anhídrido (3 mi) a -78X en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas y a -24°C durante 1.5 horas, se diluyó con éter (10 mi) y se templó por la adición lenta de tartrato de sodio y potasio 2 N. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, después se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo y éter Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido (aprox. 1%) y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo cristalino se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con hexano/acetato de etilo (9:1 ) dio el diol cristalino 4 (43 mg, 24%). (d) Escisión del diol vecinal 4 (3R,5R)-3,5-bis[(terc-butild¡metilsilil)oxi]-4-metilenciclohexanona (5). Se añadió agua saturada con peryodato sódico (2.2 mi) a una solución del diol 4 (146 mg, 0.36 mmoles) en metanol (9 mi) a 0°C. La solución de agitó a 0°C durante una hora, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. Un residuo oleoso se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó un cartucho de sílice Sep-Pak. El derivado de 4-metilenciclohexanona puro 5 (110 mg, 82%) se eluyó con hexano/acetato de etilo (95:5) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0.050 y 0.069 (6H, y 6H, s cada una, 4xSiCH3), 0.881 (18H, s, 2xSi-t-Bu), 2.45 (2H, ddd, J = 14.2, 6.9, 1.4 Hz) 2.64 (2H, ddd, J = 14.2, 4.6, 1.4, Hz), 4.69 (2H, dd, J = 6.9, 4.6 Hz), 5.16 (2H, s): EM m/z (intensidad relativa) no M+. 335 (M*-Me, 3). 313(M+-t-Bu, 100), 73 (76). (e) Preparación de éster alílico 6 Ester metílico del ácido [(3'R, 5'R)-3,5-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenciclohexiliden]acético (6). A una solución de diisopropilamina (37 µ?, 0.28 mmoles) en THF anhídrido (200 µ?) se le añadió n-Buli (2.5 M en hexanos, 113 µ?, 0.28 mmoles) en una atmósfera de argón a -788°C con agitación y después se añadió acetato de metil(trimetilsililo) (46 µ?, 0.28 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota el compuesto ceto 5 (49 mg, 0.132 mmoles) en THF anhidro (200+80 µ?). La solución se agitó a -78°C durante dos horas y la mezcla de reacción se templó con NH4CI saturado, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se sacaron (MgSC>4) y se evaporaron. EL residuo se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak. La elusión con hexano y hexano/acetato de etilo (98.2) dio un éster alílico puro 6 (50 mg, 89%) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0.039, 0.064 y 0.076 (6H, 3H y 3H, s cada una, 4xSiCH3), 0.864 y 0.884 (9H y 9H, s, cada una, 2xSi-t-Bu), 2.26 (1H, dd, J = 12.8, 7.4 Hz), 2.47 (1 H, dd, J = 12.8 Hz, 4.2 Hz), 2.98 ( H, dd, J = 13.3, 4.0 Hz), 3.06 (1 H, dd, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.48 (2H, m) 4.99 (2H, s), 5.74 (1 H, s); EM m/z (intensidad relativa) 426 (M+, 2), 411 (M+-Me, 4), 369(M+-t-Bu, 100), 263 (69). (f) Reducción de éster alílico 6 2-[(3'R,5'R)-3'15,-Bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenciclohexiliden]etanol (7). Se añadió lentamente hidruro de diisobutilalumino (1.5 en tolueno, 1.6 mi, 2.4 mmoles) a una solución agitada del éster alílico 6 (143 mg, 0.33 mmoles) en tolueno/cloruro de metileno (2:1, 5.7 mL) a -78°C en una atmósfera de argón. Se continuó agitando -78°C durante 1 hora y a -46°C (baño de ciclohexanona/hielo seco) durante 25 minutos. La mezcla se templó por la adición lenta de tartrato de potasio y sodio (2 N, 3 mL), HCI acuoso (2 N, 3 mL) y H20 (12 mi) y después se diluyó con cloruro de metileno (12 mi) se extrajo con éter y benceno, Los extractor orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido, (aprox. 1 %) y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusion con hexano/acetato de etilo (9:1) dio alcohol alílico cristalino 7 (130 mg, 97%): H RMN (CDCI3) d 0.038, 0.050 y 0.075 (3H, 3H y 6H, s cada uno, 4xSiCH3), 0.876 y 0.904 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-bu), 2.12 (1 H, dd, J = 12.3, 8.8 Hz), 2.23 (1 H, dd, J = 13.3, 2.27 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 12.3, 4.8 Hz), 2.51 (1 H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 4.04 (1 H, m; después de D20 dd, J = 12.0, 7.0 Hz), 4.17 (1H, m; después de D20 dd, J = 12.0, 7.4, Hz), 4.38 (1 H, m), 4.49 (1 H, m), 4.95 (1H, br s), 5.05 (1 H, t, J = 1.7 Hz), 5.69 (1H. ~t, J = 7.2 Hz); EM m/z (intensidad relativa) 398, (M+, 2), 383 (M+-Me, 2), 365 (M+-Me-H20, 4), 341 (M+-t-Bu, 78), 323 (M+-t-Bu-H20, 10), 73 (100). (g) Conversión del alcohol alílico 7 en óxido de fosfina 8 Óxido de [2-[(3'R, 5'R)-3',5'-Bis[(terc-butiIdimetilsilil)ox¡]-4'-metilenciclohexililden]etil] difenilfosfina (8). Al alcohol alílico 7 (105 mg, 0.263 mmoles) en THF anhídrido (2.4 mi) se le añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 105 µ?, 0.263 mmoles) en una atmósfera de argón a 0°C. Se disolvió cloruro de tosilo cristalizado recientemente (50.4 mg, 0.264 mmoles) en THF anhidro (480 µ?) y se añadió a la solución de alcohol alílico-BuLi. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y se asentó a 0°C. En otro matraz seco con aire sustituido con argón, se añadió n-Bul¡ (2.5 M en hexanos, 210 µ?, 0.525 mmoles) a Ph2PH (93 µ?, 0.534 mmoles en THF anhídrido (750 µ?) a 0°C con agitación. La solución roja se aplicó con un sifón en una atmósfera de argón a la solución de tosilato hasta que persistió el color naranja (se añadió aprox. ½ de la solución). La mezcla resultante se agitó 30 minutos más a 0°C y se templó por la adición de H20 (30 µ?). Los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (2.4 mi) y se agitó con H202 al 10% a 0°C durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se lavo con sulfito sódico acuoso frío y H20, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida. La eíusión con benceno/acetato de etilo (6:4) dio el óxido de fosfina semicristalino 8 ( 34 mg, 87%): H RMN (CDC!3) d 0.002, 0.011 y 0.019 (3H, 3H y 6H, s cada una, 4xSiCH3), 0.855 y 0.860 (9H y 9H, s cada una, 2xSi-t-Bu), 2.0-2.1 (3H, br m), 2.34 (1 H, m), 3.08 (1H, m), 3.19 (1 H, m), 4.34 (2H, m), 4.90 y 4.94 ( H y 1 H, s cada una), 5.35 (1H, ~q, J = 7.4 Hz), 7.46 (4H, M), 7.52 (2H, m). 7.72 (4H, m); EM m/z (intensidad relativa) no +, 581 ( +-1 , 1) 567 (M+-Me, 3), 525 (M+-t-Bu, 100), 450 (10), 393 (48). (h) Acoplamiento Witting-Horner de la cetona de Grundmann 25-hidroxi protegida 9 con el óxido de fosfina 8 1 ,25-Dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (11 ). A una solución de óxido de fosfina 8 (33.1 mg, 56.8 µ????ßß) en THF anhidro (450 µ?) a 0°C se le añadió lentamente n-BuLi (2.5 en hexanos, 23 µ?, 57.5 µ?-noles) en una atmósfera de argón. La solución se volvió de color naranja intenso. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de cetona hidroxi protegida 9 (9.0 mg, 22.8 µ????ßß), preparada de acuerdo con el procedimiento publicado [Sicinski et al., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)], en THF anhidro (200 + 100 µ?). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak y se lavó con hexano/acetato de etilo (99:1 , 20 mL) para dar el derivado de 19-nor-vitamina 10 (13.5 mg, 78%). Después, el cartucho Sep-Pak se lavó con hexano/acetato de etilo (96:4), (10 mi) para recuperar parte de la cetona del anillo C, D no modificada 9 (2 mg) y con acetato de etilo (10 mL) para recuperar el óxido de difenilfosfina (20 mi). Para propósitos analíticos, se purificó adicionalmente una muestra de vitamina protegida 10 por HPLC (columna de 6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetato de etilo (99.9:0.1 ). El compuesto puro 10 se eluyó en V 26 mL en forma de un aceite incoloro: UV (en hexano) niax 224, 253, 263 nm; 1H RMN (CDCI3) d 0.025, 0.049, 0.066 y 0.080 (3H cada una, s cada una, 4xSiCH3), 0.546 (3H, s, 18-H3), 0.565 (6H, q, J=7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.864 y 0.896 (9H y 9H, s cada una, 2xSi-t-Bu), 0.931 (3H, d, J=6.0 Hz, 21-H3), 0.947 (9H, t, J=7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.188 (6H, s, 26 y 27-H3), 2.00 (2H, m), 2.18 (1 H, dd, J=12.5, 8.5 Hz, 4ß-?), 2.33 (1 H, dd, J=13.1 , 2.9 Hz, 10ß-?), 2.46 (1 H, dd, J=12.5, 4.5 Hz, 4a-H), 2.52 (1 H, dd, J=13.1 , 5.8 Hz, 10a-H), 2.82 (1 H, d a, J=12 Hz, 9ß-?), 4.43 (2H, m, 1 ß- y 3a-?), 4.92 y 4.97 (1 H, y 1 H, s cada una , =CH2), 5.84 y 6.22 (1 H y 1 H, d cada una, J=1 1 .0 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 758 ( +, 17), 729 (M+-Et, 6) 701 (M+-í-Bu, 4), 626 (100), 494 (23), 366 (50), 73 (92). La vitamina protegida 10 (4.3 mg) se disolvió en benceno ( 50 µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 60 mg; prelavada con metanol) en metanol (800 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 17 horas, se diluyó con acetato de etilo/éter (1 :1 , 4 mL) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHC03 saturado, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (columna de 62 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema disolvente hexano/2-propanol (9:1 ). La 2-metilen- 9-nor-vitamina 1 analíticamente pura (2.3 mg, 97%) se recogió a VR 29 mi (1 a,25-dihidroxivitamina D3 se eluyó a VR 52 mi en el mismo sistema) en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) Xmax 243.5, 252, 262.5 nm; 1H RMN (CDCI3): d 0.552 (3H, s, 18-H3), 0.941 (3H, d, J = 6.4 Hz, 21 -H3), 1 -222 (6H, s, 26- y 27-H3), 2.01 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 4.49 (2H, m 1 ß y 3a-H), 5.10 y 5.1 (1 H y 1 H, s cada una, = CH2), 5.89 y 6.37 ( H y 1 H, de cada una, J = 1 1.3 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 416 (M+, 83), 398 (25), 384 (31 ), 380 (14), 351 (20), 313 (100).

EJEMPLO 2 Preparación de (20S)-1a,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-v¡tam¡na D¾ (15) El esquema II ilustra la preparación de cetona de Grundmann (20S)-25-hidrox¡ protegida 13 y su acoplamiento con óxido de fosfina 8 (obtenido como se describe en el ejemplo 1). (a) Sililación de la cetona hidroxi 12 (20S)-25-[(Trietilsilil)oxi]-des-A,B-colestan-8-ona (13). Una solución de la cetona 12 (Tetrionics, Inc. Madison, WL; 56 mg, 0.2 mmoles) e imidazol 65 mg, 0.95 mmoles) en DMF anhidra (1.2 mi) se trató con cloruro de trietilsililo (95 µ?, 0.56 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se pasó a través de un cartucho de sílice Sep-Pak en hexano/acetato de etilo (9:1 ) y después de la evaporación, se purificó por HPLC (columna de 9.4 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetato de etilo (9:1). La cetona hidroxi protegida pura 13 (55 mg, 70%) se eluyó a VR 35 mi en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCIs): d 0.566 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.638, (3H, s, 8-H3), 0.859 (3H, d J = 6.0 Hz, 21 -H3), 0.947 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.196 (6H, s, 26- y 27-H3), 2.45 (1H, dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 14a-H). (b) Acoplamiento Witting-Horner de la cetona de Grundmann (20S)-25-hidroxi protegida 13 con el óxido de fosfina 8 (20S)- a,25-Dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina D3 ( 5). A una solución de óxido de fosfina 8 (15.8 mg, 27.1 µ?t???ßß) en THF anhidro (200 µ?) a 0°C se le añadió lentamente n-BuL¡ (2.5 M en hexanos, 1 µ?, 27.5 µ?t???ßß) en una atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió de color naranja intenso. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona hidroxiprotegida 13 (8.0 mg, 20.3 µ????ßß) en THF anhidro (100 µ?). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak y se lavó con hexano/acetato de etilo (99.5:0.5, 20 mi) para dar el derivado de 19-nor-vitamina 14 (7 mg, 45%) en forma de un aceite incoloro. Después, el cartucho Sep-Pak se lavó con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 mi) para recuperar parte de la cetona del anillo C, D no modificada 13 (4 mg) y con acetato de etilo (10 mL) para recuperar el óxido de difenilfosfina (9 mg). Para propósitos analíticos, se purificó adicionalmente una muestra de la vitamina protegida 14 por HPLC (columna de 6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetato de etilo (99.9:0.1). 14:UV (en hexano) max 244, 253.5, 263 nm; H RMN (CDCI3) d 0.026, 0.049, 0.066 y 0.080 (3H cada una, s cada una, 4xSiCH3), 0.541 (3H, s, 18-H3), 0.564 (6H, q, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.848 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21 -H3), 0.864 y 0.896 (9H y 9H, s cada una, 2xSi-t-Bu), 0.945 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1. 88 (6H, s, 26- y 27-H3), 2.15-2.35 (4H, br m), 2.43-2.53 (3H, m a), 2.82 (1 H, br d, J = 12.9 Hz, 9ß-?), 4.42 (2H, m 1 p- y 3a-H), 4.92 y 4.97 (1 H y 1 H, s cada una, = CH2), 5.84 y 6.22 (1 H y 1 H, d cada una, J= 1 .1 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 758 (M+, 33), 7.29 (M+-EL 7), 701 (M+-/-BU, 5), 626 (100), 494 (25), 366 (52), 75 (82), 73 (69). La vitamina protegida 14 (5.0 mg) se disolvió en benceno (160 µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 70 mg; prelavada con metanol) en metanol (900 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 19 horas, se diluyó con acetato de etilo/éter (1 :1 , 4 mi) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHC03 saturado, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (columna de 6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 mL/min) usando un sistema solvente hexano/2-propanol (9:1). La 2-metilen-19-nor-vitamina 15 analíticamente pura (2.6 mg, 95%) se recogió a VR 28 mL [el análogo (20R) se eluyó a VR 29 mL y 1a,25-dihidroxivitamina D3 a VR 52 mL en el mismo sistema] en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) 243.5, 252.5, 262.5 nm; 3H RMN (CDCI3): d 0.551 (3H, s, 18-H3), 0.858 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21 -H3), 1.215 (6H, s, 26- y 27-H3), 1.95-2.04 (2H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J = 13.3, 3.0 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), (2H, m, 1ß- y 3a-?), 5.09 y 5.1 (1 H, y 1 H, s cada una, =CH2), 5.89 y 6.36 (1 H y H, d cada una, J = 11.3 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 416 (M+, 100), 398 (26), 380 (13), 366 (21), 313 (31).

Actividad biológica de compuestos 19-?? ,25-(??)??3 sustituidos con 2-metileno y sus isómeros 20S La actividad biológica de compuestos de fórmula I se explicó en la patente de E.U.A. N°. 5,843,928 como se indica a continuación. La introducción de un grupo metileno en la posición 2 de 19-nor-1 ,25-(OH)2D3 o su isómero 20S tuvo poco o ningún efecto en la unión al receptor porcino intestinal de la vitamina D. Todos los compuestos se unieron por igual al receptor porcino incluyendo el 1,25-(OH)2D3 patrón. De estos resultados puede esperarse que todos los compuestos tengan actividad biológica equivalente. Sin embargo, sorprendentemente, las sustituciones con 2-metileno produjeron análogos altamente selectivos con su acción primaria en el hueso. Cuando se administró durante 7 días de forma crónica, el compuesto más potente ensayado fue 2-metilen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 (cuadro 1). Cuando se administró a 130 pmoles/día, su actividad en la movilización de calcio óseo (calcio en suero) fue del orden de al menos 10 y posiblemente 100-1.000 veces mayor que la de la hormona nativa. En condiciones idénticas, el doble de la dosis de ,25-(OH)2D3 dio un valor de calcio a suero de 13.8 mg/100 mi de calcio en suero a la dosis de 130 pmoles. Cuando se administró a 260 pmoles/día, produjo el sorprendente valor de 14 mg/100 mi de calcio en suero a costa del hueso. Para mostrar su selectividad, este compuesto no produjo ningún cambio significativo en el transporte de calcio intestinal en la dosis de 130 ó 260 pmoles, mientras que 1,25-(OH)2D3 produjo el aumento esperado del transporte de calcio intestinal a la única dosis ensayada, es decir 260 pmoles/día. La 2-metilen-19-nor-1 ,25-(OH)2D3 también tuvo una movilización de calcio óseo extremadamente fuerte a ambos niveles de dosis aunque tampoco mostró ninguna actividad de transporte de calcio intestinal. Es probable que la actividad de movilización de calcio óseo de este compuesto sea 10-100 veces la del 1,25(OH)2D3. Estos resultados ilustran que los derivados 2-metileno y 20S-2-metileno del 19-nor-1,25-(OH)2D3 son selectivos para la movilización de calcio óseo. El cuadro 2 ilustra la respuesta de calcio en el intestino y en suero a una única dosis grande de diversos compuestos; de nuevo, apoyando las conclusiones que se derivan en el cuadro 1. Los resultados ilustran que 2-metilen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 es extremadamente potente induciendo la diferencia de células HL-60 en el monocito. El compuesto 2-metilen-19-nor tuvo una actividad similar a1 ,25-(OH)2D3. Estos resultados ilustran el potencial de los compuestos 2-metiIen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 y 2-metilen-19-nor-1 ,25(OH)2D3 como agentes anti- cancerosos, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata o como agentes en el tratamiento de la psoriasis. La unión competitiva de los análogos al receptor intestinal porcino se realizó mediante el procedimiento descrito por Dame et al. (Biochemistrv 25, 4523-4534, 1986). La diferenciación de HL-60 promielocíticas en monocitos se determinó como se describe por Ostrem y col (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171 , 1987).

CUADRO 1 Respuesta de la actividad del transporte de calcio intestinal y de calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónicas de derivados 2- metíleno de 19-?? ,25(??)2?¾ y sus isómeros 20S Dosis Transporte Calcio en r (pmoles/día/7 de calcio suero ?G??? días) intestinal (mg/100 ml) (S/M) Vitamina D deficiente Vehículo 5.5 ± 0.2 5.1 ± 0.16 1,25-(OH)2D3 tratado 260 6.2 ± 0.4 7.2 ± 0.5 2-metilen-19-nor-1 ,25-(OH)2D3 130 5.3 ± 0.4 9.9 ± 0.2 260 4.9 ± 0.6 9.6 + 0.3 2-metilen-19-nor-20S- 130 5.7 ± 0.8 13.8 ± 0.5 1 ,25-(OH)2D3 260 4.6 + 0.7 14.4 + 0.6 Se obtuvieron ratas macho destetadas de Sprague Dawley Co. (Indianápolis, Ind.) y se les suministró una dieta con calcio al 0.47%, fósforo al 0.3% y deficiente en vitamina D durante 1 semana y después se les suministró la misma dieta que contenía calcio al 0.02% y fósforo al 0.3% durante 2 semanas. Durante la última semana se les suministró la dosis indicada de compuesto por inyección intraperitoneal en 0.1 mi de propilengiicol al 95% y etanol al 5% cada día durante 7 días. Los animales de control recibieron solamente 0.1 mi de propilengiicol al 95% y etanol al 5%. Veinticuatro horas después de la última dosis, se sacrificaron las ratas y se determinó el transporte de calcio intestinal mediante la técnica de saco evertido como se ha descrito previamente y el nivel de calcio en suero se determinó por espectrometría de absorción atómica en un instrumento Perkin Elmer modelo 3110 (Norwalk, Conn.). Había 5 ratas por grupo y los valores representan media (±) SEM.

CUADRO 2 Respuesta de la actividad del transporte de calcio intestinal y de calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónicas dé derivados 2- metileno de 19-??G-1 ,25(?? ?3 V sus isómeros 20S Transporte Calcio en suero de calcio (mg/100 mi) Grupo intestinal (S/M) Control-D 4.2 ± 0.3 4.7 ± 0.1 1 ,25-(OH)2D3 5.8 + 0.3 5.7 ± 0.2 2-Metilen-19-nor-1 ,25-(OH)2D3 5.3 ± 0.5 6.4 + 0.1 2-metilen-19-nor-1 ,25-(OH)2D3 5.5 ± 0.6 8.0 ± 0.1 Se obtuvieron ratas destetadas Holtzman macho de Sprague Dawley Co. (Indianápolis, Ind.) y se les suministró una dieta con calcio al 0.47%, fósforo al 0.3% descrita por Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970) durante 1 semana y después se les suministró la misma dieta que contenía calcio al 0.02% y fósforo al 0.3% durante 2 semanas más. En este punto, recibieron una única inyección intrayugular de la dosis indicada disuelta en 0.1 mi de propilenglicol al 95% y etanol al 5%. Veinticuatro horas después se sacrificó a las ratas y se determinó el transporte de calcio intestinal y el nivel de calcio en suero como se ha descrito en el cuadro 1. La dosis de los compuestos fue de 650 pmoles y había 5 ratas por grupo. Los datos se representan como media ± SE . Por consiguiente, los compuestos con la siguiente fórmula la, están junto con los de fórmula I, también incluidos en la presente invención.

En la fórmula anterior la, las definiciones de Y-i, Y2, Re, e y son como se han indicado previamente en este documento. Con respecto a ??, X2, X3. X4, X5, XB, X7, ?d y X9, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno o alquilo inferior, es decir un alquilo de C1-C5 tal como un metilo, etilo o n-propilo. Además, los sustituyentes emparejados X1 y X4, o X5, X2 o X3 y XG O X7, X4 o X5 y Xs o X9) cuando se toman conjuntamente con los tres átomos de carbono adyacentes de la parte central del compuesto, que corresponde a las posiciones 8, 14, 13 ó 14, 13, 17 ó 13, 17, 20 respectivamente, pueden ser ¡guales o diferentes y pueden formar un anillo carbocícllco de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden representarse por una de las siguientes fórmulas: le En las fórmulas anteriores Ib, le, Id, le, If, Ig e Ih, las definiciones de Y-i, Y2, Re, Rs, R, Z, X1 f X2, X3, X4, X5, Xe, X7 y ?d son como se han descrito previamente en este documento. El sustituyente Q representa una cadena hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida comprendida por 0, 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, pero es preferiblemente el grupo -(CH2)¡<-donde k es un número entero igual a 2 ó 3. Se conocen procedimientos para preparar compuestos de fórmulas la-lh. Concretamente, se hace referencia a la solicitud internacional número PCT/EP94/02294 presentada el 7 de julio de 1994, y publicada el 19 de enero de 1995 bajo el número de publicación internacional WO95/01960.

ESQUEMA I ácido (-)-quinico 1 2 eP^P+Br- n-Buü 5 4 e3S¡CH2COOMe LDA / ESQUEMA II

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2 metilen-19-nor-20(S)-1a-25-dihidroxivitamina D3 y un bisfosfonato. 2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el bisfosfonato se selecciona entre tiludronato, alendronato, zoledronato, ibandronato, risedronato, etidronato, clodronato o pamidronato. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el bisfosfonato es alendronato. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el bisfosfonato es risedronato. 5. - El uso de 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 para preparar un medicamento para osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, fracturas de hueso, injertos de hueso, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular o sarcopenia, en un paciente. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y el bisfosfonato son administrables por vía ora!. 7 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 es administrable por vía parenteral. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 es administrable por vía transdérmica. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxiv¡tamina D3 y el bisfosfonato son administrares sustáncialmente por forma simultánea. 10.-?? uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde se trata la osteoporosis postmenopáusica. 11. - El uso de 2-metilen-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 y un bisfosfonato seleccionado entre tiludronato, alendronato, zoledronato, ibandronato, risedronato, etidronato, dodronato o pamidronato, para preparar un medicamento para tratar osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, fracturas de hueso, injertos de hueso, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular o sarcopenia en un paciente. 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el bisfosfonato es alendronato. 13- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde se trata la osteoporosis postmenopáusica. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11, en donde el bisfosfonato es risedronato. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde se trata la osteoporosis postmenopáusica.