MXPA06002876A

MXPA06002876A - Compuestos de benzopiranona, composiciones de los mismos y metodos de tratamiento que los utilizan.

Info

Publication number: MXPA06002876A
Application number: MXPA06002876A
Authority: MX
Inventors: Johanne Renaud
Original assignee: Signal Pharm Llc
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2004-09-13
Publication date: 2006-06-05
Also published as: EP1667999A4; BRPI0414386A; US20050137231A1; US7247646B2; CN1890235A; WO2005028472A1; AU2004274445A1; CA2538874A1; JP2007505835A; EP1667999A1

Abstract

Se divulgan compuestos de benzopiranona con la estructura siguiente: (I) en donde R1, R2, X, Y y n son de conformidad con lo definido aqui. Los compuestos de benzopiranona son utiles para tratar o prevenir una enfermedad de resorcion osea, una enfermedad neoplasica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrogeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrogeno que comprende la administracion de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevencion; activacion de la funcion de receptor de estrogeno ("ER") en una celula osea; inhibicion de la funcion de ER en una celula cancerosa; inhibicion de la expresion de interleucina-6 ("IL-6") en una celula; e inhibicion del crecimiento de una celula neoplasica, que comprende la puesta en contacto de la celula con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona.

Description

COMPUESTOS DE BENZOPIRANONA, COMPOSICIONES DE LOS MISMOS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON ELLOS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional Norteamericana no. 60/503,295, presentada el 15 de septiembre de 2003, que se incorpora por referencia aquí en su totalidad . 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de benzopiranona, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona y métodos para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que lo requiere; activar la función de receptor de estrógeno ("ER") en una célula ósea; inhibir la función de ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de interleucina-6 ("IL-6") en una célula; e inhibir el crecimiento de una célula neoplásica, que comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona . 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona estrógeno tiene un espectro amplio de efectos sobre te idos en individuos tanto de sexo femenino como de sexo masculino. Muchos de estos efectos biológicos son positivos, incluyendo el mantenimiento de la densidad ósea, protección cardiovascular, función del sistema nervioso central ("CNS") , y la protección de sistemas de órganos contra los efectos de envejecimiento. Sin embargo, además de sus efectos positivos, el estrógeno es también un factor de crecimiento potente en la mama y endometrio que incremento el riesgo de cáncer. Hasta recientemente, se consideraba que el estrógeno se unía a un solo ER en células. Como se comentará abajo, esta visión sencilla cambió significativamente cuando se clonó un segundo ER (ER-ß) (con el ER original recibiendo el nombre de ER-a) , y cuando se descubrieron cofactores que modulan la respuesta de ER. Ligandos que se unen a dos ERs diferentes que, en presencia de coactivadores y/o coreprescres específicos para tejido, se unen a un elemento de respuestas de estrógeno en la región reguladora de genes o a otros factores de transcripción. Dada la complejidad de la señalización de ER, junto con la expresión especifica para tejido de ER-a y ER-ß y sus cofactores, se reconoce ahora que los ligandos de ER pueden actuar como agonistas y antagonistas de estrogenos que imitan los efectos positivos o bloquean los efectos negativos del estrógeno en forma especifica para tejido. Esto ha provocado el descubrimiento de una clase de fármacos totalmente novedosos que se conocen como moduladores selectivos de receptores para estrógeno o SERMs . Estos fármacos tienen un potencial significativo para la prevención y/o tratamiento de cáncer y osteoporosis, asi como enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, son condiciones debilitantes que afectan una población amplia y para las cuales existe solamente un tratamiento limitado. Por ejemplo, la osteoporosis afecta aproximadamente el 50% de las mujeres y aproximadamente el 10% de los hombres mayores de 50 años en los Estados Unidos de América. En individuos con osteoporosis, una pérdida incrementada de masa ósea resulta en huesos frágiles, y como resultado un riesgo incrementado de fracturas de hueso. Otras enfermedades de resorción ósea, tales como enfermedad de Paget y cáncer de hueso metastásico, presentan síntomas similares. El hueso es un tejido vivo que contiene varios tipos diferentes de células. En individuos sanos, la cantidad de hueso conformado por las células osteoblásticas es equilibrado por la cantidad de hueso removido o resorbido por las células osteoclásticas . En individuos que adolecen de una enfermedad de resorción ósea, existe un desequilibrio en la función de estos dos tipos de células. Tal vez el ejemplo más conocido de dicho desequilibrio es el incremento rápido de la resorción ósea observada en mujeres postmenopáusicas . Dicha pérdida acelerada de hueso es atribuida a una deficiencia en estrógeno asociada con la menopausia. Sin embargo, el mecanismo de cómo la pérdida de estrógeno resulta en una resorción ósea incrementada ha sido debatido durante mucho tiempo . Recientemente, investigadores han sugerido que un incremento de las citocinas de resorción ósea tales como interleucina-1 ("IL-1") y factor de necrosis tumoral ( "TNF" ) , pueden ser responsables de la pérdida postmenopáusica de hueso (Kimble et al., J. Biol. Chem. 271: 28890-28897, 1996), y que inhibidores de estas citocinas pueden reducir parcialmente la pérdida de hueso después de ovariectomía en roedores (Pacifici, J. Bone Miner Res. 11:1043-1051, 1996). Además, la discontinuación de estrógeno ha sido reportada como provocando un incremento de la secreción de IL-2 por células óseas y de médula ósea en murinos (Girasole et al., J. Clin. Invest. 85:883-891, 1992; Jilka et al., Science 257:88-91, 1992; Kimble et al., Endocrinology 135:3054-3061, 1995; Passseri et al., Endocrinology 133:822-828, 1993), anticuerpos contra IL-6 pueden inhibir el incremento de los precursores de osteoclastos que se observa en ratones agotados en cuanto a estrógenos (Girasole et al, supra) , y pérdida de hueso después de ovariectomía no ocurre en ratones transgénicos que no tienen IL-6 (Poli et al., EMBO J. 13:1189-1196, 1994) .

Los tratamientos existentes para hacer más lenta la pérdida de hueso incluyen generalmente la administración de compuestos tales como estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina, y raloxifeno. Esos compuestos, sin embargo, son generalmente utilizados para tratamientos de largo plazo y tienen efectos colaterales indeseados . Además, tales tratamientos son típicamente dirigidos hacia la actividad de osteoclastos maduros en lugar de reducir su formación. Por ejemplo, el estrógeno induce la apóptosis de osteoclastos mientras que la calcitonina provoca el encogimiento de los osteoclastos y su desprendimiento de la superficie del hueso (Huges et al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hemmatol. 23:500-506, 1995) . De manera similar, los bifosfonatos disminuyen la actividad de los osteoclastos, cambian su morfología, e incrementan la apóptosis de los osteoclastos (Parfitt et al., J. Bone Min Res. 22:150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137:4685-4690, 1996). Se cree también que las citocinas desempeñan una función importante en varios cánceres. Por ejemplo, en el contexto del cáncer de próstata, los investigadores han mostrado que 11,-6 es un factor de crecimiento atocrino/paracrino (Seigall et al., Cáncer Res. 50:7786, 1999), para incrementar la supervivencia de tumores (Okamoto et al., Cáncer Res. 57:141-146, 1997), y que la neutralización de anticuerpos IL-6 reduce la proliferación celular (Okamoto et al., Endocrinology 138: 5071-5073, 1997; Borsellino et al., Proc. Annu. Meet. A. Assoc. Cáncer Res. 37.-A2801, 1996) . Resultados similares han sido reportados para IL-6 con relación a mieloma múltiple (Marinez-Maza et al., Res. Immunol . 143: 764-769, 1992; Ka ano et al., Blood 73:517-526, 1989; Zhang et al., Blood 74:11-13, 1989; Garrett et al., Bone 20: 515-520, 1997; y Klein et al., Blood 78: 1198-12-4, 1991), carcinoma de células renales (Koo et al., Cáncer Immunol. 35:97-105, 1992; Tsukamoto et al., J. ürol. 148:1778-1782, 1992; y Weisslas et al., Endocrinology 238:1879-1885-1997) , y carcinoma cervical (Estuce et al., Gynecol. Oncol. 50:15-19, 1993; Tartour et al., Cáncer Res. 54:6243-6248, 1994; e Iglegias et al., Am. J. Pathology 246:944-952, 1995). Además, se cree que IL-6 participa también en artritis, especialmente en artritis inducida por adyuvante, colágeno y antigeno (Alonzi et al., J. Exp. Med. 287:146-148,1998; Ohshima et al-, Proc. Nati. Acad. Sci. USA .95:8222-8226, 1998; y Leinsten et al., Clin. Immunol. Immunopathol 56:108-115-1990), y se ha reportados anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la artritis (Wendling et al., J. Rehumatol. 20:259-262, 1993). Además, se ha mostrado que el estrógeno induce la supresión de la encefalomielitis autoinmune experimental y la artritis inducida por colágeno en ratones (Jansson et al., Neuroimmunol . 53:203-207, 1994). Se ha mostrado también que la citocina IL-6 es un factor importante en la inducción de ¦ la formación de osteoclastos (Girasole et al., supra; Jilka et al. (1992), supra; Jilka et al. (1995), supra; Kirabre et al. (1995), supra; Pacifici et al., supra; y Passeri et al., supra). Otros investigadores han mostrado que la administración de anticuerpo neutralizante, oligos de antisentido, o bien el antagonista Sant 5 contra IL-6, reducen el número de osteoclastos en hueso trabecular de ratones sometidos a ovarectomia (Devlin et al., J. Bone Miner 13: 393-399, ?998 M Girasole et al., supra; Jilka et al. (1992), supra; y Shciler et al., Endocrinology 138:4561-4511, 1997), la capacidad de células humanas de resorber la dentina (Ohsaki et al., Endocrinology 232:229-2234, 1993; y Reddy et al, J. Bone Min. Res. 9:153-757, 1994) , y la formación de osteoclastos en cultivo de médula ósea humana normal. Se ha encontrado también que el estrógeno regula de manera descendente la actividad de promotor de IL-6 mediante interacciones entre el receptor para estrógeno y los factores de transcripción NF-?? y C/??ß (Stein et al., Mol. Cell Bíol . 15: 4971-4979, 1995). Se ha sugerido que el factor de estimulación de colonias de macrófagos granulocitos ("GM-CSF") desempeñan una función en la proliferación de las células precursoras osteoclásticas . En cultivos de largo plazo de células de médula ósea de seres humanos o de ratones o bien en células de sangre periférica, GM-CSF promueve la formación de células osteoclásticas (Kurihara et al., Blood 74:1295-1302, 1989; Lorenzo et al., J. Clin. Invest. 80:160-164, 1987; MacDonald et al., J. Bone Miner 1:221-223, 1986; y Shinar et al, Endocrinology 125:1728-1735, 1990) . Células de médula ósea aisladas de mujeres postmenopáusicas , o mujeres que discontinuaron una terapia con estrógeno, expresaron niveles más altos de GM-CSF que células provenientes de mujeres premenopáusicas (Bismar et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:3351-3355, 1995). Se ha mostrado también que la expresión de GM-CSF se relaciona con la distribución tisular de osteoclastos de resorción de hueso de pacientes con erosión de implantes ortopédicos (Al-Saffar et al., Anatomic Pathology 105:628-693, 1996). Como se observó arriba, se ha asumido previamente que el estrógeno se une a un solo ER en células, provocando cambios de conformación que resultan en liberación de proteínas de choque térmico y unión del receptor como dímero a lo que se conoce como elemento de respuesta de estrógeno en la región promotora de varios genes. Además, los farmacólogos han creído generalmente que ligandos para moléculas pequeñas no esteroideas compiten para unión de estrógeno con ER, actuando ya sea como antagonistas o agonistas en cada tejido en donde se expresa el receptor para estrógeno. Asi, tales ligandos han sido clasificados tradicionalmente ya sea como antagonistas puros o como agonistas puros. Esto no se considera ahora correcto.

Al contrario, se sabe ahora que el estrógeno modula la farmacología celular a través de expresión génica y que el efecto del . estrógeno es mediado por receptores para estrógeno. Como se mencionó arriba, existen actualmente dos receptores para estrógeno, ER-a y ER-ß. El efecto de receptor para estrógenos ' sobre la regulación génica puede ser mediado por una unión directa de ER sobre el elemento de respuesta de estrógeno (ERE) - "vía clásica" (Jeltsch et al., Nucleic Acids Res. 15:1401-1414, 1987; Bodine et al., Endocrinology 135:2048- 2057, 1998), unión de ER con otros factores de transcripción tales como NF-KB, C/???-ß ó AP-1° - "vía no clásica" (Stein et al., Mol. Cell Biol. 15:4971-4979, 1995; Paech et al., Science 277:108-1510, 1997; Duan et al., Endocrinology 135:1981-1990, 1998) , y a través de efectos no genómicos a través de señalización de receptor para estrógeno extranucleares que incluyen potencialmente ER de membrana plasmática (Nadal, TA. et al., Trends in Pharmacological Sciences 22597-599, 2001; Wyckoff, M.H. et al., J. Biol. Chem. 276: 27071-27076, 2001; Chung, Y-L. et al., Int J. of Cáncer 97:306-312, 2002; Kelly, M.J. et al., Trends Endocrinol. Metab. 10:369-374, 1999; Levin, E.R. et al, Trends Endocrinol. Metab. 10:374-377, 1999). En los últimos años avances han mostrado que ER se asocia con coactivadores (por ejemplo SRC-I, CBP y SRA) , y corepresores {por ejemplo SMRT y N-CoR) , que modulan también la actividad de transcripción de ER en forma especifica para tejido y especifica para ligando. En tales casos, ER interactúa con los factores de transcripción críticos para la regulación de estos genes. Factores de transcripción conocidos por ser modulados en cuanto a su actividad por ER incluyen, por ejemplo AP-1, NF- ?, C/EVP y Sp-1. Además, receptores nucleares huérfanos, tales como receptores relacionados con receptores para estrógeno a, b, g (ERR-a, ERR-b, ERR-g) , han sido identificados. Aún cuando el estradiol no parece ser un ligando para los ERRs se ha mostrado que algunos SERMs y otros Iigandos tradicionales para ER se unen a los receptores con alta afinidad (Coward, P. et al., Proc. Nati Acad. Sci . 98:880-884, 2001; Lu, D. et al., Cáncer Res. 61:6755-6761, ¦2001; Tremablay, G.G. et al., Endocrinology 142:4572-4575, 2001; Chen, S. et al., J. Biol. Chem. 276:28470, 2001). Además, ER-a y ER-ß tienen distribuciones tisulares diferentes y que se empalman, según lo analizado predominantemente por RT-PCR o hibridación in situ debido a una falta de buenos anticuerpos contra ER-ß algunos de estos resultados, sin embargo, están sujetos a controversia, en el sentido que pueden ser atribuidos al método empleado para la medición de ER, las especies analizadas (rata, ratón, ser humano) y/o el estado de diferenciación de células primarias aisladas. Muy frecuentemente, tejidos expresan tanto ER-OÍ como ER-ß, pero los receptores están localizados en tipos •diferentes de células. Además, ciertos tejidos (por ejemplo riñon) contienen exclusivamente ER-a, mientras que otros tejidos (por ejemplo útero, glándula pituitaria y epidimis) presentan un gran predominio de ER-a (Couse et al., Endocrinology 138, 4613-4621, 1997; Kuiper et al., Endocrinology 138, 863-870, 1997). En contraste, tejidos que expresan niveles elevados de ER-ß incluyen próstata, testículos, ovarios y ciertas áreas del cerebro (Brandenberger et al., J. Clin. Endocrinol . Metab. 83, 1025-8, 1998; Enmark et al., J. Clinic. Endocrinol. Metabol. 82,4258-4265, 1997; Laflamme et al., J. Neurobiol. 35,357-78, 1998; Sar and Welsch, Endocrinology 240,963-71, 1999; Shughrue et al., Endocrinology 138, 5649-52, 1997a; Shughrue et al., J. Comp. Neurol. 388, 507-25, 1997b). El desarrollo de ratones noqueados en cuanto a ER-a (Korach, Science 266, 1524-1527, 1994) y ER-ß (Krege et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 15677-82, 1998) demuestra además que ER-ß tiene funciones diferentes en tejidos diferentes. Por ejemplo, ratones noqueados (machos y hembras) con relación a ER-a no son fértiles, las hembras no presentan receptividad sexual y los machos no tienen el comportamiento agresivo típico de los machos (Cooke et al., Bioi. Reprod. 59, 470-5, 1998; Das et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 12786-12791, 1997; Korach, 1994; Oga a et al., Proc Nati. Acad. Sci. USA 94, 1416-81,1991; Rissman et al., Endocrinology 138,507-10, 1997a; Rissman et al., Horm. Behav. 31, 232-243, 1997b). Además, los cerebros de esos animales siguen respondiendo a estrógeno en un patrón que es similar al patrón que los animales de tipo silvestre (Shughrue et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 11008-12, 1997c), y el estrógeno sigue inhibiendo las lesiones vasculares causadas por daño mecánico (Iafrai et al., Nature Med. 3, 545-8, 1997). En contraste, los ratones que no presentan ER-ß se desarrollan normalmente, son fértiles y presentan un comportamiento sexual normal, pero tienen carnadas menos numerosas y de menor tamaño que los ratones de tipo silvestre (Krege et al., 1998), tienen un desarrollo de mama normal y lactan normalmente. La reducción de la fertilidad se considera que es el resultado de una eficiencia reducida de los ovarios, y ER-ß es la forma predominante de ER en los ovarios, localizándose en las células granulosas de los folículos en etapa de maduración. En resumen, compuestos que sirven como antagonistas o agonistas de estrógeno han sido reconocidos desde hace mucho tiempo por su utilidad farmacéutica significativa en el tratamiento de una amplia gama de condiciones relacionadas con estrógeno, incluyendo condiciones relacionadas con el cerebro, hueso, sistema cardiovascular, piel, folículos pilosos, sistema inmune, vejiga y próstata (Barkhem et al., Mol. Pharmacol. 54, 105-121998; Farhat et al., FASEB J. 10, 615-624, 1996; Gustafsson, Chem. Biol. 2r 508-11, 1998; Sun et al., 1999; Tremblay et al., Endocrinology 139, 111-118, 1998; Turner et al., Endocrinology 139, 3712-20, 1998). Además, varias células de cáncer de mama y no de mama han sido descritas como expresando ER, y sirven como el tejido blanco para antagonistas de estrógeno específicos (Brandenberger et al., 1998; Clinton and Hua, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 25, 1-9, 1997; Hata et al., Oncology 55 Suppl 1, 35-44, 1998; Rohlff et al., Prostate 37, 51-9, 1998; Simpson et al., J Steroíd Biochem Mol Biol 64, 137-45, 1998; Yamashita' et al., Oncology 55 Suppl 1, 17-22, 1998). En años recientes, numerosos compuestos tanto esteroideos como no esteroideos que interactúan con ER han sido desarrollados. Por ejemplo, el tamoxifeno fue originalmente desarrollado como un antiestrógeno y utilizado para el tratamiento de cáncer de mama, pero más recientemente se ha encontrado que actúa como un agonista parcial de estrógeno en el útero, hueso y sistema cardiovascular. El raloxifeno es otro compuesto que ha sido propuesto como un SERM, y ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis .

Tamoxifeno Raloxifeno Se han reportado también análogos de raloxifeno (Grese et al., J. Med. Chem. 40:146-167 , 1997). Como compuestos basados en couraarina, se han propuesto numerosas estructuras, incluyendo las siguientes: Patentes Norteamericanas Números 6,291,456, 6,331,562 y 6,593,322; Roa et al., Synthesis 887-888, 1981; Buu-Hoi et al., J. Org. Chem. 19:1548-1552,1954; Gupta et al., Indian J. Exp. Biol . 23:638-640, 1985; Solicitud PCT No. WO 96/31206; Verma et al., Indian J. Chem. 323:239-243, 1993; Lednicer et al., J. Med. Chem. 8:725-126, 1965; Micheli et al., Steroids 5:321-335, 1962; Brandt et al., Int. J. Quantum Chemistry: Quantum Biol. Symposia 13:155-165,1986; Wani et al., J. Med. Chem. 18:982-985, 1975; Pollard et al., Steroids 11:897-907, 1968. Por consiguiente existe la necesidad en la técnica de compuestos mejorados útiles para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; la activación de la función ER en una célula ósea; la inhibición de la función de ER en una célula cancerosa; la inhibición de la expresión de IL-6 en una célula; y la inhibición del crecimiento de una célula neoplásica. Citas o identificación de alguna referencia en la Sección de esta solicitud no debe considerarse como la admisión que la referencia es la técnica anterior de la presente solicitud. 3 COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que tienen la formula siguiente (I) : (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : X e Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno o (halo) (alquilo C;L-6) ; n es 1, 2 ó 3; y o bien: (a) Ri es hidrógeno y R2 es halógeno, hidroxi, - (alquilo Ci_6) , vinilo, -(alquinilo C2-e) , -C (O) O (alquilo Ci-6) ,- (hicroxi) (alquilo Ci_6) , - (amino) (alquilo Ci_6) , - (CH2) m-0- (alquilo Ci_6) , -C (O) ( alquilo CA_6) , - (CH2) m-fenilo, (heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros), -C00H, -C (O) H ó -CN; (b) R2 es hidrógeno y Ri es halógeno, hidroxi, -(alquilo Ci-d) r -(alquenilo C2-6) ~ (alquinilo C2-e) r -C (O) O (alquilo Ci_6) , - (hidroxi) (alquilo C1-5) , -(amino) (alquilo C1-5) , -(C¾)m-0- (alquilo Ci_6) , -C (O) (alquilo C1-6) , - (CH2) m-fenilo, (heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros), -COOE, -C(0)H ó -CN; ó (c) Ri y R2 son -CH3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) (cada uno siendo un "Compuesto de Benzopiranona") es útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; activar la función de ER en una célula ósea; inhibir la función de ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de IL-6 en una célula; e inhibir el crecimiento de una célula neoplásica. La invención se refiere también a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; activar la función de ER en una célula ósea; inhibir la función ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de IL-6 en una célula; e inhibir el crecimiento de una célula neoplásica. La invención se refiere también a método para preparar un compuesto de benzopiranona, que comprende la desmetilación de un compuesto de la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rl, R2, X, Y y "n" son de conformidad con lo definido arriba para los Compuestos de Benzopiranona. La invención se refiere además a métodos para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. La invención se refiere además a métodos para tratar o prevenir una enfermedad neoplásica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención . La invención se refiere además a métodos para tratar o prevenir la artritis, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o prevención.

La invención se refiere además a métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. La invención se refiere además a métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. La invención se refiere además a métodos para activar la función de ER en una célula ósea, que comprenden la puesta en contacto de una célula ósea con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona. La invención se refiere además a métodos para inhibir la función de ER en una célula cancerosa, que comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona. La invención se refiere además a métodos para inhibir la expresión de IL-6 en una célula, que comprenden la puesta en contacto de una célula capaz de expresar ER e IL-6 con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona. La invención se refiere además a métodos para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica, que comprende la puesta de contacto de una célula neoplásica capaz de expresar ER con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona. La invención se refiere además a métodos para el tratamiento o la prevención de la endometriosis, una enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, hipertrofia prostética, carcinoma prostético, obesidad, bochornos, un efecto cutáneo, cambios de humor, pérdida de memoria, síndrome menopáusico, pérdida de cabello (alopecia) , diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, una condición del tracto gastrointestinal, protección vascular después de lesión, un efecto del sistema nervioso central, acné, cataratas hirsutismo, mielorna múltiple o linforna, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. La invención se refiere además a métodos para prevenir la espermatogénesis o un efecto reproductor adverso asociado con exposición a una sustancia química ambiental o un desequilibrio hormonal natural, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de la prevención. La presente invención puede entenderse más cabalmente con referencia a la descripción detallada y a los ejemplos que se contemplan como modalidades no limitativas de la invención. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 DEFINICIONES Un grupo "-(alquilo C -e) " es un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. - (alquilos Ci_6) representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo mientras que alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tere-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2, 3-dimetilbutil y similares. Un grupo (alquenilos C2-6) " es un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena recta que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y que incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. -(Alquenilos C2-6) representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, - isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexer.ilo, -3-hexenilo y similares. El enlace doble de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o bien puede estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo "vinilo" es -CH=C¾. Un grupo (alquinilo C2-0) " es un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena recta que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y que incluya al menos un enlace triple carbono-carbono. - (Alquinilos C2-6) representativos incluyen acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2- butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil~l~butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5- exinilo y similares. El enlace triple de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o bien puede estar conjugado con otro grupo insaturado. Ejemplos de un grupo (O) 0 (alquilo x-6) " , en donde (alquilo Ci-6) es de conformidad con lo definido arriba, incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, -C (0) OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C (0) 0(CH2)2CH3, -C (0) OCH (CH3) CH3 y similares. Ejemplos de un grupo (CH2) m-0- (alquilo Ci-6)", en donde -(alquilo Ci-6) y m son de conformidad con lo definido arriba, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, -O-CH3, -CH2-0-CH3, -CH2-0-CH2CH3, -CH2-0-(CH2)2CH3, - (CH2) 2-0-CH3, - (CH2) 2-0-CH2CH3 y similares . Ejemplos de un grupo "-C(O) (alquilo Ci-6)" en donde -(alquilo Ci-d) es de conformidad con lo definido arriba, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, -C (0) CH3, -C (O) -CH2CH3, -C (0) - (CH2)2CH3, -C(0)-(CH2)3CH3, -C (0) - (CH2) 4CH3, -C (0) - (C¾) 5CH3 y similares . Ejemplos de un grupo ?'- (CH2) m-fenilo" en donde m es de conformidad con lo definido arriba, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, -fenilo, -CH2-fer.ilo, - (CII?) 2-fenilo, -(CH2)3-fenilo, - (CH2) 4-fenilo, - (CH2) 5-fenilo y similares. Un "heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros" es un grupo monociclico que tiene al menos un átomo seleccionado entre 0, N ó S, y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar saturado, insaturado o aromático, que incluye (pero sin limitarse a estos ejemplos) pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilor 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano, y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo . Un grupo (amino) (alquilo Cx-6) " es un grupo alquilo Ci_6 de conformidad con lo definido arriba, sustituido con uno o dos grupos amino. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, -CH2N¾, -CH2CH2NH2r ~(CH2)3NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)5NH2, -C¾- (N¾) (CH2)5CH3, -CH-(NHz) (CH3)2, -CH- (NH2) (CH2CH3) 2, -C- (NH2) ( (CH2) 2CH3) 2f y similares. Un grupo "-(hidroxi) (alquilo Ci_6) " es un grupo alquilo Cr-6 de conformidad con lo definido arriba, sustituido con uno o dos grupos hidroxi. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, -CH2OH; -(CH2)2OH; -(CH2)3OH; -(CH2)40H; -(CH2)5OH; -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH2CH (OH) CH3, y similares. Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo ó yodo. Un "-(halo) (alquilo Ci_6) " es -(alquilo ??-?) de conformidad con lo definido arriba sustituido con uno o varios halógenos. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCI3, -CHCI2, -CBr3, -CHBr2, -CH2CF3, - CH2CHF2, -CH2CH2F, y similares. Los compuestos de benzopiranona pueden tener centros quirales y pueden ocurrir como racematos, enantiómeros individuales o diestereómeros, y mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunos de los compuestos de benzopiranona pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de benzopiranona pueden también formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Tales solvatos están incluidos de manera similar dentro del marco de la presente invención. Un "agonista" de estrógeno es un compuesto que se une con ER y activa la función de ER en una o varias células o tejidos, mientras que un "antagonista" de estrógeno se une a ER e inhibe la función de ER en una o varias células o tejidos. ER incluye ER-a, ER-ß, una isoforma o mutación de cualquiera de estos, y una proteina que tiene una homología de al menos el 95% con ER. El término "cantidad efectiva" con relación a un compuesto de benzopiranona se refiere a una cantidad capaz de: tratar una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; activar la función de ER en una célula ósea; inhibir la función de ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de IL-ß en una célula; o inhibir el crecimiento de una célula neoplásica. El término "cantidad efectiva" con relación a otro agente terapéutico se refiere a una cantidad capaz de tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; activar la función de ER en una célula ósea; inhibir la función de ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de IL-6 en una célula; o inhibir el crecimiento de una célula neoplásica, mientras que el compuesto de benzopiranona está ejerciendo su efecto terapéutico o profiláctico. Un "paciente" es un animal, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, un animal como por ejemplo vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, y conejillo de la india en una modalidad mamífero, en otra modalidad un ser humano. 4.2 COMPUESTOS DE BENZOPIRANONA La invención se refiere a compuestos de benzopiranona que tienen la fórmula siguiente: m en donde Ra, R2, X, Y y n son de conformidad con lo definido arriba . En una modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales Ri es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales R2 es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales tanto Ri como R2 son -CH3. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -C (O) - (alquilo C_6) y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri_ y R2 es -C (O) H y el otro es hidrógeno.

En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es metilo y el otro es hidrógeno . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri es metilo y R2 es hidrógeno . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales R2 es metilo y Ri es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es CN y el otro es hidrógeno . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -(hidroxi) (alquilo Ci-e) y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es halógeno y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales Ri es -(alquenilo C2-6) y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales R2 es vinilo y Ri es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X e Y son ambos halógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X e Y son ambos cloro. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X e Y son ambos trifluorometilo . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X es hidrógeno e Y es trifluorometilo . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X es trifluorometilo e Y es cloro. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X es cloro e Y es trifluorometilo .

En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales X es hidrógeno e Y es halógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -C (O) - (alquilo Ci_6) y el otro es hidrógeno, y X y Y son ambos halógeno, como por ejemplo cloro. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es metilo y el otro es hidrógeno, X e Y son ambos halógeno, como por ejemplo cloro. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es metilo y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -C (O) - (alquilo Ci_6) y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de ¾. y R2 es CN y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno . En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -CH (OH) -CH3 y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Rx y R2 es halógeno, como por ejemplo bromo y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Rx y R2 es halógeno, como por ejemplo yodo, y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es halógeno, como por ejemplo cloro y otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales Ri es -CH2-CH=CH2, R2 es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales R2 es vinilo, Ri es hidrógeno, uno de X e Y es trifluorometilo y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales uno de Ri y R2 es -CH2-NH2 y el otro es hidrógeno, uno de X e Y es halógeno, como por ejemplo cloro y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son los compuestos en los cuales n es 1. 4.3 MÉTODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE BENZOPIRANONA Los compuestos de benzopiranona pueden ser preparados según las reacciones generales en los Esquemas 1-23 mostrados aba o asi como en los Ejemplos 1-9. Esquema 1 : Paso B H3C O JaniS-Hi ,DMAP, ump. Paso C alquilo Cj.& (fgnilo) Paso G Ejemplos ilustrativos de los pasos A-H en el Esquema arriba, se presentan en el Ejemplo 1, abajo. Esquema 2 : Ejemplos ilustrativos de los pasos A-G en el Esquema 2, arriba se presentan en el Ejemplo 3, abajo. Ejemplos ilustrativos de los pasos H e I en el Esquema 2 arriba, se presentan en el ejemplo 4, abajo. Esquema 3 : ó alternativamente El material inicial en el Esquema 3 puede prepararse de conformidad con lo Descrito en el Ejemplo 9, abajo.

El material inicial en el Esquema 4 puede prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 2 arriba.

Esquema 5 : HfflW Í HSlF C E y R1 independientemente = alquilo óH t , caiboiuldimiíkzíl l R0H,B IHF 5 mtw El material inicial en el esquema 5 puede prepararse de conformidad con lo descrito en el ejemplo 9, abajo.

Esquema 6 2. ROH. B¾KfíHF PsíWiH, THr 3. H», Pd/C El material inicial en el esquema 6 puede prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 2, arriba. Esquema 7 : El material inicial en el Esquema 7 puede prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 2, arriba.

Esquema 8 : Rs Hó alquiloCl«0 El material inicial en el Esquema 8 puede prepararse conformidad con lo descrito en el ejemplo 9, abajo. Esquema 9 : El material inicial en el Esquema 9 puede prepararse muestra en el Esquema 2 , arriba. Esquema 10 : a U0H, THF HaO El material inicial en el Esquema 10 puede prepararse de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 9, abajo. squema 11 : El material inicial en el Esquema 11 puede prepararse de conformidad con lo mostrado en el Esquema 9 , arriba. Esquema 12 : R=H alquilo Cj.; El material inicial en el Esquema 12 puede prepararse de conformidad con lo mostrado en el Esquema: 10, arriba. Esquema 13 : El material inicial en el Esquema 13 puede prepararse de conformidad con lo mostrado en el Esquema 2 , arriba.

Esquema 14: 2,P*f¾EtOH El material inicial en el Esquema 14 puede prepararse de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 9, abajo. Esquema 15 : El material inicial en el Esquema 15 puede prepararse de conformidad con lo mostrado en el Esquema 2 , arriba.

El material inicial en el Esquema 16 puede obtenerse mediante la realización del Paso H mostrado en el Esquema 2 , arriba, en material obtenido de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 9, abajo. Una solución de la 6-acetil-7-hidroxicromen-2-ona correspondiente en THF/MeOH es tratada con NaBH a 0o C. Después de la reacción completa, el producto deseado es aislado después de la purificación de la mezcla de reacción cruda. Esquema 17 : R~ alquilo o H 4 UOHJHRHaO El material inicial en el Esquema 17 puede prepararse de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 9, abajo. Esquema 18 : El material inicial en el Esquema 18 puede prepararse de conformidad con lo ilustrado en el Esquema 15, arriba. Una solución de la 8-acetil-7-hidroxicromen-2-ona correspondiente en THF/MeOH es tratada con NaBH4 a 0o C. Después de terminar la reacción, el producto deseado es aislado después de la purificación de la mezcla de reacción cruda.

El material inicial en el Esquema 19 puede prepararse como se muestra en el Esquema 2, arriba. Esquema 20: El material inicial en el Esquema 20 puede prepararse conformidad con lo descrito en el Ejemplo 9, abajo.

El material inicial en el Esquema 21 puede prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 1, arriba. Esquema 22 : El material inicial en el Esquema 22 puede prepararse como muestra en el esquema 5, arriba. Esquema 23: El material inicial en el esquema 23 puede prepararse como se muestra en el esquema 6, arriba. En una modalidad, la invención se refiere a métodos para elaborar compuestos de benzopiranona, que comprenden la desmetilación de un compuesto de fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En donde ¾, R2, X, Y y n son de conformidad con lo descrito arriba para compuestos de benzopiranona. La desmetilación de compuestos de fórmula (II) puede lograrse utilizando cualquier método conocido en la técnica útiles para la desmetilación de éteres metílicos fenólicos. Ejemplos de tales métodos se encuentra en Greene, T.W., Protective Groups ín Organic Synthesis [Grupos protectores en Síntesis Orgánica] , 88-92 (1981) , que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad, la desmetilación se efectúa a través de un método que comprende la puesta en contacto del compuesto de la fórmula (II) con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50.0 equivalentes molares de un agente de desmetilación tales como yodotrirtietilsilano, hidrocloruro de piridina, ácido bromhídrico ("HBr") , ácido clorhídrico, ácido hidroyódico, BBR3, un reactivo de Grignard (por ejemplo, R gX, en donde R es un radical hidrocarburo como por ejemplo CH3, C2H5, eH5r y similares; y X es un átomo de halógeno como por ejemplo cloro, bromo o yodo) , un ácido de Lewis (como por ejemplo, AlBr3, BF3, BC13, B(CH)3, Están (OH) 2r AgCl y similares) o un nucleófilo como por ejemplo etantiol. En una modalidad, el agente de desmetilación es HBr acuoso, que puede emplearse en presencia de ácido acético. En otra modalidad, la desmetilación se efectúa calentando un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia del agente de desmetilación, opcionaimente en presencia de un solvente, que incluye un ácido carboxílico, a una temperatura dentro de un rango desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 200°C, en una modalidad a una temperatura de aproximadamente 100° a aproximadamente 160°Cr durante 15 minutos a aproximadamente 24 horas. En una modalidad, el recipiente de reacción de desmetilación es sellado, por ejemplo, un tubo sellado para evitar la evaporación del solvente, particularmente cuando el punto de ebullición del solvente es inferior a la temperatura de la reacción de desmetilación. La sal de ácido de los compuestos de benzopiranona puede obtenerse mediante el aislamiento de la sal directamente de la reacción de desmetilación en donde el agente de desmetilación es por ejemplo ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, o ácido hidroyódico. La forma de base libre está disponible al lavar la sal de ácido con una base apropiada como por ejemplo hidróxido de sodio y aislando el compuesto de base libre. Los compuestos de benzopiranona pueden existir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de ácido farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas mediante el tratamiento de la forma de base libre de un compuesto de benzopiranona con un ácido. Ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, acético, oxálico, trifluoroacético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, fórmico, glicólico, glutámico y bencensulfónico . Ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Sales adicionales incluyen cloruro, bromuro, yoduro, bisulfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, citrato de ácido, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, gentisinato, gluconato, glucaronato, sacarato, etansulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1, 1' -metilen-bis (2-hidroxi-3-naftoato) ) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca todas y cada una de las formas aceptables de sales . Sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formadas por técnicas convencionales y conocidas, como por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de benzopiranona con un ácido adecuado de conformidad con lo divulgado arriba. Tales sales se forman típicamente en rendimientos altos a temperaturas moderadas, y se preparan frecuentemente simplemente mediante el hecho de aislar el compuesto de un lavado ácido adecuado en el paso final de la síntesis. El ácido de formación de sal puede estar disuelto en un solvente orgánico apropiado o solvente orgánico acuoso, como por ejemplo un alcanol, cetona o éster. Por otra parte, si se desea el compuesto de benzopiranona en forma de base libre, puede ser aislado de un paso de lavado final básico, de conformidad con técnicas conocidas. Por ejemplo, una técnica típica para preparar una sal de hidrocloruro es disolver la base libre en un solvente adecuado y secar la solución completamente, como por ejemplo en tamices moleculares, antes de aplicar un burbujeo de cloruro de hidrógeno. 4.4 MÉTODOS DE USO En una modalidad, la invención ser refiere a métodos para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención. Aún cuando no se desea limitar a la teoría siguiente, especialmente en el contexto de enfermedades de resorción ósea, se cree que los compuestos de benzopiranona funcionan mediante el bloqueo de la producción de citocinas y/o mediante la inhibición de la formación de osteoclastos . Enfermedades particulares de resorción ósea para cuyo tratamiento o prevención los compuestos de benzopiranona son útiles incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, osteoporosis , cáncer de hueso metastásico, hipercalcemia, lesiones osteoliticas con implantes ortopédicos, enfermedad de Paget, y pérdida de hueso asociada con hiperparatiroidismo . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neoplásica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. En una modalidad, la enfermedad neoplásica es cáncer. En una modalidad particular, el cáncer es un cáncer de la cabeza y cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, pecho, hueso, sangre, pulmón, colon, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, cáncer uterino, cáncer de riñon, hígado, de páncreas, de cerebro, de intestino, de corazón y de glándulas adrenales. En otra modalidad, el cáncer es cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales o carcinoma cervical. Los compuestos de benzopiranona son especialmente útiles para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer de ovarios. Otros cánceres para cuyo tratamiento o prevención los compuestos de benzopiranona son útiles incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sino iorna, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma -papilar, adenocarcinomas papilares,, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriónico, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblas oma, cariof ringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, tumores portados en sangre, leucemia linfoblástica agua, leucemia de células B linfoblástica aguda, leucemia de células T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocitica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia no linfocitica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia de células pilosas, o mieloma múltiple. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de artritis, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención. En una modalidad, la artritis es artritis inducida por adyuvante, colágeno, bacterias o antigeno. En otra modalidad, la artritis es artritis reumatoide. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para tratar o prevenir una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención. En una modalidad, la enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno es cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer uterino. En una modalidad, el estrógeno es endógeno. En otra modalidad, el estrógeno es exógeno . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención. En una modalidad, la enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno en un paciente es una enfermedad de resorción ósea. En una modalidad, la enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno en un paciente es osteoporosis , cáncer óseo metastásico, hipercalcemia, lesiones osteoliticas con implantes ortopédicos, enfermedad de Paget, y perdida de hueso asociado con paratiroidismo . En una modalidad, el estrógeno es endógeno. En otra modalidad, el estrógeno es exógeno . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para tratar o prevenir la endometriosis , ¦ hipercolesterolemia, hipertrofia prostética, carcinoma prostético, obesidad, bochornos, un efecto cutáneo (como por ejemplo resequedad cutánea, arrugas en la piel, adelgazamiento de la piel o perdida de elasticidad en la piel) , cambios de humor', pérdida de memoria, un síndrome menopáusico, pérdida de cabello (alopecia), diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, una condición del tracto gastrointestinal (como por ejemplo enfermedad de Crohn o síndrome de intestino irritable) , protección vascular después de lesión, efectos sobre el sistema nervioso central (como por ejemplo bochornos o pérdida de memoria), acné o cataratas, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere del tratamiento o prevención. Sin estar limitado a ninguna teoría particular, los solicitantes creen que las condiciones antes mencionadas son mejoradas por la presencia de estrógeno. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, hirsutismo, mielorna múltiple o linfoma que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de tratamiento o prevención. Sin ser limitados a ninguna teoría particular, los solicitantes creen que las condiciones antes mencionadas son exacerbadas por la presencia de estrógeno. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para prevenir la espermatogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopíranona a un paciente que requiere de prevención. En . otra modalidad, la invención se refiere a métodos para prevenir un efecto reproductivo adverso, como por ejemplo defecto congénito, aborto o aborto espontáneo) relacionado con la exposición a una sustancia química ambiental o a un desequilibrio hormonal natural, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona a un paciente que requiere de dicha prevención. En otra modalidad, los compuestos de benzopiranona son útiles para contracepción oral; prevención de amenaza de aborto; alivio de dismenorrea; alivio de sangrado uterino disfuncional; alivio de endometriosis ; un auxiliar en el desarrollo ovariano; disminución del crecimiento excesivo de pelo corporal en mujeres (hirsutismo) ; prevención o tratamiento de la aterosclerosis; y supresión de la lactancia después del parto. Los compuestos de benzopiranona pueden también tener un efecto benéfico sobre los niveles plasmáticos de lípidos y como tales con útiles para tratar o · prevenir la hipercolesterolemia . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para activar la función de ER en una célula ósea, que comprende la puesta en contacto de una célula ósea capaz de expresar ER con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona. La activación de la función de ER en una célula ósea es útil para tratar o prevenir la osteoporosis . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para inhibir la función de ER en una célula cancerosa, que comprende la puesta en contacto de una célula cancerosa capaz de expresar ER con una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona . En una modalidad, la célula cancerosa es una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer endometrial, una célula de cáncer uterino, una célula de cáncer de próstata o una célula de cáncer del hipotálamo. La inhibición de la función de ER en una célula cancerosa es útil para inhibir el crecimiento de la célula y por consiguiente, para tratar o prevenir un cáncer. En una modalidad, la célula de cáncer de mama es MCF-7. En una modalidad, la célula de cáncer de ovario es BG-1. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para inhibir la expresión de IL-6 en una célula, que comprende la puesta en contacto de una célula capaz de expresar ER e IL-6, con una cantidad efectiva de compuesto de benzopiranona. En una modalidad, la célula que expresa ER e IL-6 es una célula ósea. En otra modalidad, la célula que expresa ER e IL-6 es una célula de osteosarcoma U-2 OS de ser humano transfectada de manera estable con ER-ß de ser humano. La inhibición de la expresión de IL-6 en una célula in vivo es útil para el tratamiento de una enfermedad de pérdida de hueso o cáncer de hueso. En una modalidad, la enfermedad de pérdida de hueso es osteoporosis . La inhibición de la expresión de IL-6 en célula in vitro es útil en un ensayo de tamizaje de actividad biológica (por ejemplo como estándar) para tamizar un compuesto de benzopiranona que inhibe la expresión de IL-6. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica, que comprende la puesta en contacto de una célula neoplásica capaz de expresar ER con una cantidad efectiva de compuesto de benzopiranona. En una modalidad, la célula neoplásica capaz de expresar ER es una célula cancerosa. Ejemplos de células cancerosas o neoplásicas capaces de expresar ER incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, cánceres de mama, célula ovarianas, células endometriales, células uterinas, células de próstata así como células de hipotálamo. La inhibición de la proliferación de tales células cancerosas o neoplásicas in vivo es útil para el tratamiento o la prevención de cáncer. La inhibición de la proliferación de tales células cancerosas o neoplásicas in vitro es útil en un ensayo de tamizaje de actividad biológica (como por ejemplo como estándar) para agentes anti-cáncer o anti-neoplásicos o en un ensayo de diagnóstico. 4.5 OTROS AGENTES TERAPÉUTICOS En ciertas modalidades, los métodos de la presente invención comprende la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes útiles para: tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, una enfermedad neoplásica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno o una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno; activar la función de ER en una célula ósea; inhibir la función de ER en una célula cancerosa; inhibir la expresión de JL-6 en una célula; e inhibir el crecimiento de una célula neoplásica. El otro agente terapéutico puede ser administrado antes, después o concurrentemente con el compuesto de benzopiranona . En estas modalidades, el tiempo en el cual el compuesto de benzopiranona ejerce su efecto terapéutico sobre el paciente empalma el tiempo en el cual el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico sobre el paciente. En una modalidad adicional, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno. Otros agentes terapéuticos que son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, tamoxifeno, raloxifeno, medroxiprogesterona, danizol y gestrinona . En una modalidad, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de pérdida de hueso (por ejemplo osteoporosis) . Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de perdida de hueso incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, inhibidores de catepsina K (por ejemplo, un pro-péptido de catepsina K) , bisfosfonatos (por ejemplo, eitodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, zolendronato, ibandronato, clordonato o tiludronato) , hormona paratiroide ("PTH") o fragmentos de la misma, compuestos que liberan PTH endógena (por ejemplo, una hormona de liberación de PTH) y calcitonina o fragmentos de los mismos. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neoplásica. En una modalidad, ' el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o la prevención de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, ovario, cáncer uterino, cáncer de próstata o cáncer del hipotálamo) . Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o la prevención de cáncer o una enfermedad neoplásica incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes alquilantes (por ejemplo, nitrosoureas) , y anti-metabolito (por ejemplo, metotrexato o hidroxiurea) , etopósidos, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, daunorubicina, colchicina, irinotecano, camptotecina, . ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, cisplatino, carboplatina, metotrexato, trimetrexato, erbitux, talidomida, taxol, un vinca alcaloide (por ejemplo, vinblastina o vincristina) o un estabilizador de microtúbulos (por ejemplo, una epotilona) .

Ejemplos ilustrativos adicionales de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o la prevención de cáncer incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambromicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina ; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; . cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesinato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de efrornitina; esamitrucina ; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; ImiDs; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2), interferón -2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3 ; interferón beta-la; interferón gamma-Ib; iproplatina; hidrocloruro de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maytansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitóspero; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloruro de safingol; SelCid; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona, testolactona; tiamiprina; tioguanina; temozolomida; temodar; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno ; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; hidrocloruro de zorubicina. Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o la prevención de cáncer incluyen, sin limitarse a" estos ejemplos: 20-epi-l, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol ; adozelesina; aldesleucina; todos los antagonistas de T ; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrélido; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina morfogenética anti-dorsalización 1; antiandrógeno; carcinoma prostético; antiestrogeno; antineoplastón; glicinato de afidicolina; moduladores de gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestaño; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina ; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A;' bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol A, triprostatina B, pl9ink4D) ; inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, roscovitina, olomucina y análogos de purina) ; inhibidores de MAP quinas (C I-1493) , castanospermi na; cecropina B; ce.trorelix; clorlns ; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatama; cipeiuicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo ; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel, docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristérido; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finastérido; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; i dramantona ; ilitiofosina; ilomastato; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimuladores ; inhibidor de receptor de factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol ; isohomohalicondrina B; itasetrón; asplakinólido; cahalálido F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina lenograstim; sulfato de lentinano; leptostatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; leucocito alfa interferón; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mefepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadena doble con errores de correspondencia; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonáfido; factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal ; gonadotropina coriónica humana; monofosforil lipido A + pared de célula micobacteriana sk; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia a fármacos múltiples; terapia basada en supresor tumoral múltiple 1; agente anti-cáncer de mostaza micaperóxido B; extracto de pared de células micobacterianas ; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas sustituidas con N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartogastrim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmuno basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C; microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidor de purina nucleósido fosforílasa; porpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; ácido retinoico (por ejemplo 9-cis RA); inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo, butirato sódico, ácido suberoilanilida hidroxámico) ; TRAIL; inhibidores de farnesil proteina transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1, semustina; inhibidor derivado de senescencia 1; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteina de unión con antigeno de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato de sodio; solverol; proteina de unión con somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; inhibidores de células madres; inhibidores de división de células madres; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temcporfina; temozolomida; ¦ tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; tiraalfasina; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimuladora de la tiroide; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madres totipotentes ; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turostérido; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de ÜBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor para uroquinasa; vapreótido; variolina B; sistema de vector; terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina ; virdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina estimalámero . Fármacos anti-cáncer adicionales preferidos son 5-fluorouracilo y leurovorina . 4.6 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de benzopxranona pueden ser administrados a un paciente oral o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones como por ejemplo cápsulas, microcápsulas, tabletas, gránulos , polvos, grageas, pildoras, supositorios, inyecciones suspensiones y jarabes. Formulaciones adecuadas pueden prepararse a través de métodos comúnmente empleados utilizando aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales tales como excipientes (por ejemplo sucrosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio) , un aglomerante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidrometilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina}, goma arábiga, polietilenglicol, sucrosa o almidón) , un agente de desintegración (como por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipolialmidón, hidroxipropilcelulosa sustituida baja, bicarbonato de calcio, fosfato de calcio o citrato de calcio) , un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o sulfato de laurilo sódico) , un saborizante (por ejemplo ácido cítrico, menta, glicina o polvo de naranja) , un conservador (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno) , un agente de estabilización (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, o ácido acético) , un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio) , un agente de dispersión (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa) , un diluyente (por ejemplo agua) , una cera de base (por ejemplo manteca de cocoa, petrolato blanco o polietilenglicol) . La cantidad efectiva de compuestos de benzopiranona en la composición farmacéutica puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal del paciente hasta aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del paciente en dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral . Los compuestos de benzopiranona pueden ser administrados habitualmente de uno a cuatro veces al dia con dosificación de unidad de aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal del paciente hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de paciente en un paciente, pero la dosificación arriba puede variar apropiadamente según la edad, peso corporal y condición médica del paciente y según el tipo de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal del paciente, de aproximadamente 0.05 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal del paciente, de aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 0.75 mg/kg del peso corporal del paciente o de aproximadamente 0.25 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 0.5 mg/kg del peso corporal del paciente. En una modalidad, se administra una dosis por dia. La dosis de un compuesto de benzopiranona a administrar a un paciente es ampliamente variable y puede ser el tema del criterio del especialista en atención médica. El rango general de regímenes efectivos de administración de un compuesto de benzopiranona es de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal del paciente hasta aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal del paciente, de aproximadamente 0.05 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal del paciente, de aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 0.75 mg/kg del peso corporal del paciente o de aproximadamente 0.25 mg/kg del peso corporal del paciente hasta aproximadamente 0.5 mg/kg del peso corporal del paciente. Evidentemente, es más práctico administrar la dosis diaria de compuesto de benzopiranona en porciones, a varias horas del día, sin embargo, de cualquier manera, la cantidad de compuesto de benzopiranona administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración. Un compuesto de benzopiranona puede ser administrado oralmente por razones de comodidad. Sin embargo, el compuesto de benzopiranona puede ser administrado de manera igualmente efectiva en forma intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidúrica, sublingual, intracerebral, intravaginal, intradérmica, rectal, por inhalación o bien de manera tópica a los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración preferido se deja al criterio del especialista en atención médica y puede depender en parte del sitio de la condición médica.

La presente invención se refiere también a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de benzopiranona y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo o portador farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de ellos. En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica. Las compo.siciones pueden tener la forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, grageas, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden ser formuladas de tal manera que contengan una dosis diaria o una fracción conveniente de una dosis diaria, en la unidad de dosificación, que puede ser una tableta o cápsula individual o un volumen conveniente de líquido. En una modalidad, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, por ejemplo sal de hidrocloruro . En general, todas las composiciones se prepararán de conformidad con métodos conocidos en la química farmacéutica. Cápsulas pueden ser preparadas mediante la mezcla de un compuesto de benzopiranona con un vehículo o diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los vehículos díluyentes habituales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y rnicrocristaliña, azúcares tales como fructosa, manitol y sucrosa, harina en grano y polvos comestibles similares. Tabletas pueden ser preparadas mediante compresión directa, mediante granulación en estado húmedo o bien mediante granulación en estado seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglomerantes, lubricantes y agentes de desintegración asi como el compuesto. Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Derivados de celulosa en polvo son también útiles. Aglomerantes típicos para tabletas son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Gomas naturales y sintéticas son también convenientes, incluyendo goma de acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares.

Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras pueden también utilizarse como aglomerantes. ün lubricante puede ser necesario en una formulación de tableta para evitar que la tableta y el punzón, adhieren en el dado. El lubricante puede seleccionarse entre sólidos deslizantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Desintegradores de tabletas son sustancias que se hinchan cuando están humidificadas para romper la tableta y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosa, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden utilizar almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido alginico, goma guar, pulpa de cítrico y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como sulfato de laurilo sódico. Tabletas pueden ser recubiertas con azúcar con un saborizante y sellador, o con agentes protectores de formación de película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones pueden también ser formuladas como tabletas masticables, por ejemplo, mediante la utilización de sustancias tales como manitol en la formulación. Cuando se desea administrar un compuesto de benzopiranona como supositorio, se pueden emplear bases típicas. La manteca de cocoa es una base tradicional para supositorios, que puede ser modificada con adición de ceras, con el objeto de elevar ligeramente su punto de fusión. Bases miscibles en agua para supositorios que comprende, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares se utilizan ampliamente . El efecto del compuesto de benzopiranona puede ser retardado o prolongado a través de una formulación apropiada. Por ejemplo, una pella lentamente soluble del compuesto de benzopiranona puede prepararse e incorporarse en una tableta o cápsula, o bien como dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica puede incluir también la fabricación de pellas con varias velocidades de disolución diferentes y llenando cápsulas con una mezcla de las pellas. Tabletas o cápsulas pueden ser recubiertas con una película que resiste a la disolución durante un período predecible de tiempo. Aún las preparaciones parenteral pueden ser elaboradas para que sean de acción prolongada mediante la disolución o suspensión del compuesto de benzopiranona en vehículos de aceite o emulsificados que permiten su dispersión lenta en el suero. 5. EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se presentan solamente a título ilustrativo pero no limitativo. 5.1 EJEMPLO 1: SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-6-METIL-4- (4- (2- PIRR0LIDIN-1-IL-ET0XI) -3ENCIL) -3- (4- TRIFLÜOROMETILFENIL) -CROMEN-2-ONA A. 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- ( 4-hidroxifenil-etanona) Una suspensión de 3-metoxifenol (44.69 kg, 360 mol) y 4-hidroxifenilacético (68.5 kg, 450 mol) en 144 L de clorobenceno fue purgada con gas nitrógeno. Se agregó dietileterato de txifluoruro de boro (177 L, 1440 mol) a una temperatura comprendida entre 20 y 25 °C. La suspensión fue calentada a 80 °C y agitada durante 4 a 5 horas, y después enfriada a una temperatura comprendida dentro de un rango de 5 a 10 °C y agitada durante la noche. El sólido precipitado de color rojo/anaranjado (isómero indeseado) fue filtrado con presión de N2 y el filtrado fue enfriado rápidamente mediante vaciado en hielo/R^O. La torta de filtro resultante fue lavada con CH2CI2 y el eterato de trifluoruro de boro en la solución fue enfriado por adición lenta de Na2C03 al 80% (acuoso) hasta que el pH de la solución alcanzara 6 a . Se observó producción de gas y el producto deseado se precipitó de la solución formando una suspensión de color anaranjado. La suspensión de color anaranjado fue agitada a 20 °C durante la noche y subsiguientemente filtrada. La torta de filtro resultante fue lavada con ¾0 y éter t-butílico de metilo (" TBE") y secada durante la noche para proporcionar el producto deseado (38 kg, rendimiento 42%, pureza según HPLC 95.1% a/a. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.30 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.53 (dd, 1H, J = 2.5, 9.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.18 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , MS (ESI) m/z 259 (M+H)+i. B . 4- ( 4-hidroxibencil ) -7-metoxi-3- (4-trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona Una solución de ácido ' 4-trifluorometilfenilacético (15.2 g, 74.45 mmol) en 120 rtiL de DMF a 25 °C fue tratada con carbonil diimidazol PCDJ") (13.2 g, 82 mmol) en varias porciones durante 5 minutos. La mezcla de la reacción fue calentada a 40 °C durante 10 minutos, y después enfriada a temperatura ambiente . 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- (4-hidroxifenil) etanercept-l-ona (9.81 g, 38 mmol), K2C03 (15.7 g, 114 mmol) y DKAP (0.93 g, 7.6 mmol) se agregaron y la mezcla de la reacción fue calentada a 80°C durante 2 horas. La suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente y se agregaron 200 mL de agua. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2 y la capa orgánica fue secada (MgS04) y después concentrada en vació. El sólido resultante fue purificado empleando cromatografía instantánea (CH2CI2 : EtOAc) para proporcionar el producto deseado (10.2 g, 63%). ½ NMR (300 MHz, DMS0-d6) 9.29 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 6.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 6.87 (dd, 1H, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.90 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) .

MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. C . Ester 4- (7-metoxi-2-oxo-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-cromen-4-ilmetil) -fenilico de ácido 2 , 2-dimetil-propiónico Un mezcla de 4- ( -hidroxibencil) -7-metoxi-3- ( 4-trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona (800 mg, 1.88 mmol) , cloruro de pivaloilo (588 µ?,, 4.69 mmol), imidazol (268 mg, 3.94 mmol) y DMAP (344 mg, 2.81 mmol) en DMF (10 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Porciones adicionales de imidazol (268 mg, 3.94 mmol), DMAP (344 mg, 2.81 mmol) y cloruro de pivaloilo (577 pL, 4.69 mmol) se agregaron y la agitación prosiguió durante 20 horas adicionales, para un tiempo de reacción total de 38 horas. El solvente fue removido in vacuo, el residuo fue disuelto en AcOEt y la capa orgánica fue lavada con ¾0. La capa acuosa fue extraída con AcOEt (2 x) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgSC^) y el solvente fue removido in vacuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 5:1 hexano : AcOEt) para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido blanco (820 mg, 86%) . XE NMR (300 MHz, CDC13) 57.4 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.43-7.37 (m, 3H) , 7.08-7.02 (m, 2H) , 7.00-6.93 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.77 (ddf J = 2.5, 8.8 Hz, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 511.0 (M + H)+; HPLCti? 7.58 min. D. Ester 4- ( 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-3- (4-trifluorometil-fenil) -2H-cromen-4-ilmetil) -fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico Un mezcla de éster 4- (7-metoxi-2-oxo-3- ( -trifluorometil-fenil) -2Hcromen-4-ilmetil) -fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico del paso C (820 mg, 1.61 mmol) y Br2 (83 pL, 1.61 mmol) en AcOH (15 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó otra porción de Br2 (80 iL, 1.55 mmol), y la agitación prosiguió durante 6 horas. La mezcla fue vaciada en H2Or y la capa acuosa fue extraída con CH2C12 (2x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y concentradas in vacuo. El sólido anaranjado residual fue cristalizado a partir de CH2Cl /hexano para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (710 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) 67.67 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.07-6.94 (m, 4H) , 6.89 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 1.35 < (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 588.8 (M + H)+ HPLCtj? 7.78 min. E. Ester 4- ( 7-metoxi-6-metil-2-oxo-3- (4-trifluorometil-fenil) -2H-cromen-4-ilmetil) -fenllico de ácido 2,2-dimetil-propiónico Un mezcla de éster 4- ( 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-3- ( -trifluorometil-fenil) -2H-cromen-4-ilmetil) -fenilico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico (100 mg, 0.17 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol) , trimetilboroxina (24 µ??, 0.17 mmol) y Pd(Ph3p)4 (20 mg, 0.017 mmol) en dioxano anhidro (2 mL) fue agitada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la suspensión resultante fue filtrada en Celite, y el solvente fue in vacuo. El residuo fue recristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color beige (72 mg, 82%). lE NMR (300 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.83 (s, 1Y) , 4.02 (s, 2H) r 3.91 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 594.9 (M + H)+; RP CtR 7.81 min. F. 4- ( 4-hidrozibencil ) -7-metoxi-6-metil-3- ( 4-trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona ün mezcla de éster 4- (7-metoxi-6-metil-2-oxo-3- (4-trifluorometil-fenil) ~2H-cromen-4-ilmetil) -fenílico de ácido 2, 2-dimetil-propiónico (72 mg, 0.14 mmol) y LiOH'H20 (23 mg, 0.55 mmol) en una mezcla 8:1 de THF:H20 (4.5 mL) fue agitada a 30 °C durante 4 horas. Se removió THF in vacuo y se agregó AcOEt . El pH de la capa acuosa fue bajado a 5 mediante adición de HC1 acuoso 1N. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con AcOEt (2x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y concentradas. El residuo fue purificado utilizando cromatografía instantánea (99:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido color beige (40 mg, 67%). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 6.92-6.86 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.75-6.69 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) ; 3.90 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 440.9 (M + H)÷; ñ? CtR 6.50 min. G. 7-metoxi-6-metil-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -bencil) -3-(4-trlfluorometil-fenil) -cromen-2-ona Un mezcla de 4- (4-hidroxibencil) -7-metoxi-6-metil-3- (4-trifluorometil-fenil ) -cromen-2-ona (50 mg, 0.113 mmol) , K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol) y 1- (2-cloroetil) pirrolidina* HCl (24 mg, 0.14 mmol) en EtOH (1 mL) conteniendo agua (100 µ?) fue agitada a 55 °C durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vaciada en CH2CI2H2O. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con CH2CI2 (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas ( gSO«) y el solvente fue removido in vacuo. El residuo fue purificado utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice 40:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido de color beige (37 mg, 61) MS (ESI) m/z 537.9 (M + H)+; HPLCtR 5.22 min. H. 7-Hidroxi-6-metil-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) - 3- (4-trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona Una solución de 7-metoxi-6-metil-4- ( 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -3- ( -trifluorometil-fenil) cromen-2-ona ) 50 mg, 0.093 mmol) en 1:1 48% HBr :AcOH (3 mL) fue calentada a 130°C durante 7 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vaciada en TAcOEt/ NaOH 1 M. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue lavada con ¾0 (2x) y salmuera y secada (MgS0 ) . El solvente fue removido in vacuo. El residuo fue utilizando HPLC de fase reversa, seguido por extracción con AcOEt/NaHC03 para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (25 mg, 52%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) 67.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 0.75 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 4.14 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.97-2.85 (br s, 4H) 2.13 (s, 3H) , 2.00-1.89 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 523.9 (M + H)+; HPLCti? 5.07 min. 5.2 EJEMPLO 2: SÍNTESIS DE 3- ( 2 , 4-DICLOROFENIL) -7-HIDF.OXI-6- METIL-4- (4- (2-PIRROLIDIN-l-IL-ETOXI) -BENCIL) CR0MEN-2-0NA La síntesis del compuesto del titulo arriba fue efectuada según el protocolo del Ejemplo 1, excepto que se utilizó ácido 2 , 4-diclorofenilacético en lugar de ácido 4- (trifluorometil) fenilacético en el paso B.

R NMR (300 MHz, DMSO) d 10.8-10-4 (br s, 1H) , 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.02 (dr J = 15.5 Hz, 1H) , 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.70 (d, J= 15.5 Hz, 1H) , 2.78(t J = 6.0 Hz, 2H) 2.58-2.46 (m, 4H) , 2.07 (s, 3H) , 1-72-1.61 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 523.8 (M + H)+; HPLCtJ? 5.14 min. 5.3 -EJEMPLO 3: SÍNTESIS DE 3- (2, -DICLOR3FE IL) -7-HIDROXI-8- METIL-4- (4- (2-PIRROLIDIN-l-IL-ETOXI) -BENCIL) - CROME -2-ONA A. 1- (2-Hidroxi-4-metoxifenil ) -2- ( 4-hidroxifenil) -etanona Una solución de 3-metoxifenol (44.69 kg, 360 mol) y ácido 4-hidroxifenilacético (68.5 kg, 450 mol) en 144 L de clorobenceno fue purgada con gas nitrógeno. Se agregó dietil eterato de trifluoruro de boro (177 L, 1440 mol) a 20 a 25°C. La suspensión resultante fue calentada a 80 °C, agitada durante 4 a 5 horas, enfriada a 5 a 10 °C y agitada durante la noche . El precipitado sólido de color rojo/anaranjado resultante (isómero indeseado) fue filtrado con presión de N2 y el filtrado fue enfriado rápidamente vaciándolo en hielo/H20. La torta de filtro que contenia el isómero indeseado fue lavada con CH2C12, y se enfrió rápidamente el eterato de trifluoruro de boro en la solución mediante adición lenta de 80% de Na2C03 (acuoso) hasta que el pH de la solución alcanzara 6 a 7. Se observó producción de gas, y el producto se precipitó de la solución, formando una suspensión de color anaranjado. La suspensión de color anaranjado fue agitada a 20°C durante la noche y subsiguientemente filtrada. La torta de filtro resultante fue lavada con ¾0 y MTBE y secada durante la noche para proporcionar el producto deseado (38 kg, rendimiento de 42%, pureza HPLC 95.1% a/a). ½ NMR (300 MHz , DMSO-d6) 12.30 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70, (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 2.5, 9.1 Hz) , 6.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 4.18 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) . MS(ESI) m/z 259 (M + H)+. 3- (2, 4-Diclorofenil) -4- ( 4-hidroxibencil ) -7-raetoxi-cromen- El compuesto de titulo arriba fue preparado utilizando el método descrito arriba en el Ejemplo IB, excepto que se utilizó ácido 2 , -diclorofenilacético en lugar de ácido 4-trifluorometilfenilacético. 20. gramos de cetona (7.5 mmol) y 2.6 gramos de ácido (155 mmol) proporcionaron 27.55 gramos de producto (83%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.26 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 1.9, 8.2 Hz) , 7.45 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.90 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 15.4 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 3.69 (d, 1H, J = 15.4 Hz) . MS(ESI) m/z 428 (M + H)+. C. 4- (4- (2-Bromoetoxi) -bencil) -3- (2, 4-dicloro enil ) -7-metoxi-cromen-2-ona Una mezcla de 3- (2 , -diclorofenil) -4- ( 4-hidroxibencil) metoxi-cromen-2-ona (6.4 g, 15.0 mmol) , 1, 2-dibromoetano (12.9 mL, 149.8 mmol) y K2C03 (4.14 g, 30 mmol) en acetona (65 mL) fue agitada a temperatura de reflujo durante 20.5 horas. Una porción adicional de K2C03 (241.6 mg, 1.75 mmol) y 1,2-dibromoetano (3.2 mL, 37.5 mmol) fue agregada en este momento y una vez más 7.5 horas después. El calentamiento prosiguió durante 20 horas adicionales para un tiempo de reacción total de 48 horas. La mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente y vaciada en CH2CI2/H2O. Las capas fueron separadas, y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (2 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x) y secadas (MgS0 ) , y el solvente fue removido ín vacuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea (300 g gel de sílice, 4.5:1:1 -> 3:1:1 hexanos : CH2C12 : AcOEt ) para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido de color blanco (4.851 g, 61%) además de el material inicial recuperado (2.054 g, 32%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 57.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-6.91 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.79-6.74 (m, 3H) , 4.23 (t, J= 6.5 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.78 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.61 (t, J = 6.5, 2H) ; MS (ESI) m/z 532.7 (M + H)+; HPLCtñ 8.38 min. D. 4- (4- (2-Bromoetoxi) -bencil) -3- (2 , -diclorofenil) -7-hidroxi-cromen-2-ona Una mezcla de 4- (4- (2-bromoetoxi) -bencil) -3- (2, 4-diclorofenil) -7-metoxi-cromen-2-ona (4.0 g, 7.49 mmol) , A1C13 (5.89 g, 44.2 mmol), y EtSH (s.77 mL, 37.4 mmol) en CH2C12 (200 mL) fue agi~ada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla fue vaciada lentamente en CH2Cl2/NaHC03 acuosa saturada. Las capas resultantes fueron separadas, y la fase acuosa fue extraída adicionalmente con CH2CI2 (3 x) . La capa acuosa fue elevada a pH 10 con NaOH acuoso 2M y extraída con AcOEt (3 x) . Cada capa orgánica fue lavada con salmuera y secada (MgSO¾) , y las fases orgánicas combinadas fueron concentradas in vacuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea (250 g gel de sílice, 95:5 -> 9:1 CH2C12:AcOEt) para proporcionar el compuesto de título que fue aislado en forma de un sólido de color blancuzco (3.434 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) 67.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 6.73 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0, Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 6.78 (d = J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.61-6.49 (br signal, 1H) , 4.23 (t, J =6.0 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.78 (d , J = 15.5 Hz, 1H) , 3.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ; MS (ESI) m/z 532.7 (M + H) +; HPLCti¾ 8.38 min. E. 4- ( . (2-Bromoetoxi) -bencil) -3- (2 , 4-diclorofenil) -7 hidroxi-8-yodo-cromen-2-ona A una solución de 4- (4- (2-Bromoetoxi) -bencil) -3- (2, 4-diclorofenil) -7~hidroxi-cromen-2-ona (2.734 g, 5.26 ramol) en NHOH (22 mL) , MeOH (55 mL) y CH2C12 (33 mi), se agregó I2 (1.334 g, 5.26 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó entonces HCl 4 M acuoso para disminuir el pH de la capa acuosa a 5. Las capas resultantes fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con AcOEt (3 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x) , secada (MgS0 ) y concentradas in vacuo. El sólido de color beige residual (3.25 g, 96%) fue utilizado directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. XR NMR (300 MHz , DMSO) d 11.43 (s, 1H) , 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.51-7.42 (m, 3H) , 7.02 (d, 1 J = 8.5 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.70 (d, J = 15.5, Hz, 1H) ; MS (ESI) m/z 642.7 (M - H) ~; HPLCtj? 7.27 min. F. 3- (2, 4-Diclorofenil) -7-hidroxi-8-yodo-4- (4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -bencil) -cromen-2-ona A una suspensión agitada de 4- (4- (2-Bromoetoxi) -bencil) -3-(2, 4-diclorofenil) -7-hidroxi-8-yodo-cromen-2-ona (1.90 g, 2.94 mmol) en THF anhidro (20 mL) se agregó pirrolidina (1.46 mL, 17.6 mmol), y la solución de color amarillo resultante fue calentada a 85 °C durante 1.5 horas. La mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en CH2CI2, lavado con ¾0 y salmuera y secado (MgS04) . La fase orgánica fue concentrada in vacuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea (200 g gel de sílice, 12:1 -> 9:1 -> 85.15 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo (1.87 g, 100%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95-6.86 (m, 3H) , 6.77-6.70 (m, 2H), 4.30 (t, J= 5.0 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.19-3.04 (m, 4H) , 2.04-1.91 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 635.6 ( ) + ; HPLCti? 5.85 min. G. 3- (2, 4-Diclorofenil) -7-hldroxi-8-metil-4- (4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -bencil ) -cromen-2-ona Una mezcla de 3- (2 , 4-diclorofenil) -7-hídroxi-8-yodo-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -cromen-2-ona (1.85 g, 2.91 mmol) , K2CO3 (1.21 g, 8.75 mmol) , trimetilboroxina (427 L, 3.05 mmol) y Pd(pH3P)4 (336 mg, 0.29 mmol) en dioxano anhidro (22 mL) fue agitada a temperatura de reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar la suspensión la suspensión color verde resultante a temperatura ambiente, el solvente fue removido in vacuo. El residuo resultante fue disuelvo en CH2Cl2,- y la capa orgánica fue lavada con ¾0 y salmuera, secada (MgS04) concentrada in vacuo. El residuo resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea (125 g gel de sílice, 8:0.5:5 -> 7:0.5:0.5 CH2Cl2:MeOH:AcOEt -> 9:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar un sólido de color amarillo que fue purificado adicionalmente empleando HPLC en fase reversa (seguido por extracción con CH2Cl2/NaHCC>3) . El compuesto de titulo fue aislado en forma de un sólido de color amarillo (220.4 mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 15.5, Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.15-3.04 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.05-1.93 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 523.8 (M)+; HPLCtj¾ 4.74 min. 5.4 EJEMPLO 4: SÍNTESIS DE 8-ACETIL-3- (2 , 4-DICLOROFENIL) -7- HIDROXI-4- (4- ( 2-PIRROLID1N-1-IL-ETOXI ) - BENCIL) -CROMEN-2-??? Los pasos A-F fueron efectuados de conformidad con lo descrito en el Ejenplo 3, arriba, y el paso G fue reemplazado con los pasos H e I, abajo,. H. Una mezcla de 3- (2, -diclorofenil ) -7-hidroxi-8-yodo-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -cromen-2-cna (187 mg, 0.294 mmol) , tributil (1-etoxivinil) estaño (119 µ?, 0.353 mmol) y Pd(Ph3P)4 (34 mg, 0.0294 mmol) en dioxano anhidro (6 mL) fue agitada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó HC1 1M acuoso, y la mezcla resultante fue agitada durante 20 minutos. Se agregó CH2CI2 y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída adicionalraente con CH2C12 (2 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y concentradas in vacuo. El residuo resultante fue purificado empleando cromatografia instantánea (gel de sílice, 19:1 CH3C12 : MeOH) para proporcionar un sólido de color café claro (48 mg, 84% puro por HPLC) que fue recristalizado a partir de AcOEt/hexano para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido de color amarillo (22 mg, 14%) . I. El producto del paso H fue disuelto en una mezcla de 2-propanol/HCl concentrado. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, los solventes fueron evaporados. El sólido resultante fue triturado en Et2Ü y filtrado para proporcionar 12 mg del compuesto de título en forma de su sal HC1. ¾ NMR (300 MHz, DMSO) d 11.57 (s, 1H) , 10.05-9.91 (br signal, 1H) , 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.86-6.78 (m, 3H) , 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.60-3.45 (m, 4H) , 3.25-2.97 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.05-1.75 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 552.0 (M + H)+; HPLCtfi 5.33 min. 5.5 EJEMPLO 5: SÍNTESIS DE 3- ( 4-CLOROFENIL) -7-HIDROXI-8-YODO- 4-{ (4- (2-PIPERIDILETOXI) FENIL) METIL} 2H- CROMEN-2-ONA A una solución que contiene 3- (4-clorofenil) -7-hidroxi-4-{ (4- (2-piperidiletoxi ) fenil) metil } -2H-cromer.-2-ona (0.500 g) en metanol (10 mL) se agregó hidróxido de amonio (3 mL) y yodo elemental (0.259 g) . Se permitió la agitación de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente fue removido bajo presión reducida. El sólido resultante fue extraído con cloruro de - metileno (3X) y agua. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas en sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio fue filtrado, y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido fue purificado a través de HPLC de preparación (20-50% acetonitrilo/agua , 20 mL/min) para proporcionar el compuesto de título (0.290 g., rendimiento del 46%). ½ NMR (300 MHz , CDC13) d7.34 (dd, 3H) , 7.20 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 6.75 (d, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 3.97 (s, 2H), 2.84 (t, 2.61 (bs, 3H) ,. 1.643 (m, 4H) , 1.46 (m, 2H) , 1.24 (m, 1H) .MS (m/z) 616 (M + 1)+. 5.6 EJEMPLO 6: SÍNTESIS DE 3- (4-CLOROFENIL) -7-HIDROXI-2-OXO- 4-{ (4- (2-PIPERTDILETOXI) FENIL} -2H-CRQMEN-8- CARBONITRILO-2-??? A una solución de 3- ( -clorofenil) -7-hidroxi-8-yodo-4-{ (4-2- piperidiletoxi) fenil)metil}-2H-cromen-2-ona (preparada de conformidad con lo descrito arriba en el Ejemplo 5) (1.50 g) en dimetil formamida (30 mL) se agregó cianuro de cobre (1.05 g) . La solución fue calentada en un frasco con tapa rosca a una temperatura de 120°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue removido bajo presión reducida. El aceite resultante fue extraído con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas en sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio fue filtrado, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El sólido crudo fue purificado a través de HPLC de preparación (30-65% acetonitrilo/agua, 20mL/min., 30 min.) para proporcionar el compuesto de titulo (0.125 g, rendimiento del 10%). MS (m/z) 515 (M + 1)+. .7 EJEMPLO 7: SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-8-PROP-2-ENIL-4-{ (4- (2- PIRROLIDINILETOXI) FENIL) METIL} -3- (4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL) -2H-CROMEN-2-ONA A. 7-Prop-2-eniloxi-4- { (4- (2-pirrolidiniletoxi) fenil)metil}-3- (4- (trifluorometil) Fenil) -2H-cromen-2-ona A una solución que contiene 7-hidroxi-4~ { (4- (2-pirrolidiniletoxi ) fenil) metil } -3- (4-trifluorometil) fenil) -2H-cromen-2-ona (0.550 g) en tetrahidrofurano (6 mL) y cloruro de metileno (5} 6 mL) se agregó alcohol alilico (0.226 mL) y trifenilfosfina (0.641 g) . Se agregó después gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0.437 mL) a la solución. Se permitió la agitación de la mezcla resultante durante aproximadamente una hora (o hasta que el material inicial haya sido consumido) . La solución fue concentrada bajo presión reducida y extraída con cloruro de metileno (3X) y agua. Las capas orgánicas fueron secadas en sulfato de magnesio, el sulfato de magnesio fue filtrado y el solvente fue concentrado bajo presión reducida con el objeto de proporcionar un aceite de color anaranjado. El aceite fue purificado a través de cromatografía en gel de sílice (6-10% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar 7-prop-2-eniloxi-4-{ (4- (2-pirrolidiniletoxi) fenil) metil } -3- (4-trifluorometil ) Fenil) -2H-cromen-2-ona (0.245 g., rendimiento del 40%) . MS (m/z) 550 ) (M + 1)+. B . 7-Hidroxi-8-prop-2-enil-4- { (4- (2-pirrolidiniletoxi) fenil)metil} 3- (4- (trifluorometil) Fenil) -2H-croitien~2-ona Se disolvió 7-Prop-2-eniloxi-4- } (4- (2-pirrolidiniletoxi) fenil)metil } -3- (4- (trifluorometil) Fenil) -2H-cromen-2-ona (0.150 g) en dietilanilina (4 mL) y se permitió que se agitará a 190 °C durante dos horas. La solución resultante fue extraída con cloruro de metileno (3X) y ácido clorhídrico 1M. Las capas orgánicas fueron secadas en sulfato de sodio y filtradas, y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un sólido crudo de color café. El sólido fue purificado a través de HPLC de preparación (40-100% acetonitrilo/agua, 20 mL/rain.) para proporcionar el compuesto de título (0.027 g, rendimiento del 18%). %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) 57.63 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 6.75 (d, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 6.0 (m, 1H) , 5.13 (dd, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.66 (d, 2H) , 3.05 (bs, 2H) , 2.8 (bs, 4H) , 1.25 (s, 2H) . MS (m/z) 550 (M + 1)+. 5.8 EJEMPLO 8: SÍNTESIS DE 8- ( (DIMETILAMINO) METIL) -3- ( 4- CLOROFENIL) 7-HIDROXI-4- (2- PIPERIDILETOXI) FENIL) METIL} -2H-CROMEN-2- ONA A una solución que contiene formaldehído al 37% en agua (0.414 mL) se agregó dimetilanilina 2.0M (2.5 mL) . Se permitió la agitación de la solución a temperatura ambiente durante quince minutos y se agaregó a 7-hidroxi-4- { (4- (2-pirrolidiniletoxi) fenil) metil } -3- (4-trifluorometil) fenil) -2H-cromen-2-ona (0.250 g) disuelta en metanol (5mL) y cloruro de metileno (2mL) . La mezcla resultante fue calentada a 70°C durante aproximadamente tres horas (o hasta que no se detectara material inicial visible a través de cromatografía de capa delgada) . El solvente fue removido bajo presión reducida, y el aceite resultante fue extraído con cloruro de metileno (3X) y una solución de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas en sulfato de magnesio, el sulfato de magnesio fue filtrado y el solvente fue removido bajo presión reducida, el aceite resultante fue purificado a través de HPLC de preparación (20-50% acetonitrilo/agua, 20 mL/min . , 30 min.) para proporcionar el compuesto de título (0.130 g., rendimiento del 46%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d7.33 (dd, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 4.05 (t, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 2.74 (t, 2H) , 2.48 (bs, 3H), 2.48 (bs, 3H) , 2.42 (s, 6H) , 1.59 (m, 4H) , 1.44 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) . MS (m/z) 547 (M + 1)+. 5.9 EJEMPLO 9: 6-BRQMQ-7-HIDROXI-4- ( 4- (2-PIRROLIDIN-l-IL- ETQXI) -BENCIL) -3- (4-TR1FLUOROMETIL-FENIL) - CRO EN-2-??? ?. 1- (5-Bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -2- ( 4-hidroxi-fenil) - etanona Una solución de bromo (3.6 mL, 75.6 nrraol) en ácido acético (50 mL) fue agregada gota a gota a una solución bajo agitación de 1- ( 2-hgidroxi-4-metoxi-fenil) -2- ( 4-hidroxi- fenil) -etanona (20 g, 77.4 mmol) en ácido acético (500 mL) , y la mezcla de la reacción se agitó durante 8 horas. El ácido acético fue removido después bajo presión reducida, y el sólido resultante fue recristalizado a partir de metanol/agua para proporcionar 8.9 g de producto crudo. Una purificación adicional utilizando HPLC de preparación de fase reversa (30-100% acetonitrilo + TFA al 0.1% en H20 + TFA al 0.1%, durante 18 minutos, y después acetonitrilo al 100% durante 15 minutos) proporcionó fracciones que fueron subsiguientemente neutralizadas con bicarbonato de sodio y extraídas utilizando acetato de etilo. Las fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas en sulfato de magnesio y filtradas, y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4.8 g, 18%). MS (ESI) m/z 337.3 ( +l)+, 339.3 (M + 1 + 2)+. B . 6-Bromo-4- ( 4-hidroxi-bencil) -7-metoxi-3- (4- trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona Una mezcla de 1- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -2- (4-hidroxi-fenil) -etanona (0.64 g, 1.9 mmol) , ácido 4-trifluorometilfenilacético (0.78 g, 3.8 mmol), carbonil diimidazol (0.62 g, 3.8 mmol), JV, i\7-dimetilaminopiridina (0.12 g, 1.0 mmol), y carbonato de potasio (0.52 g, 3.8 mmol) en DMF (15 mL) fue calentada durante la noche en un baño de aceite a una temperatura de 80°C. La mezcla de la reacción enfriada fue vaciada en agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con agua y cloruro de sodio saturado sucesivamente, secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados bajo presión reducida. El material resultante fue purificado utilizando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (1:2 EtOAc : hexano) para proporcionar el compuesto de título (0.82 g, 85%) . MS (ESI) m/z 505.0 (M+l)+, 507.0 (M + 1 + 2)+. C . 6-Bromo-7-metoxi-4- (4- (2-pirrolidina-l-il-etoxi) -bencil) -3- ( 4-trifluorometil-fenil) -cronen-2-ona A una solución de 6-bromo-4- ( 4-hidroxi-bencil) -7-metoxi-3- (4-trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona (0.70 g, 1.4 ramol) y trifenilfosfina (0.73 g, 2.8 mmol) en THF (40 mL) se agregaron secuencialmente 1- (2-hidroxietil) pirrolidina (0.65 mL, 5.6 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.55 mL, 2.8 mmol) . La mezcla de la reacción de agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue vaciada en agua y extraída con EtOAc. Extractos orgánicos fueron combinados y lavados con agua y cloruro de sodio saturado de manera sucesiva, secados en sulfato de magnesio, filtrados y concentrados bajo presión reducida. La purificación utilizando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (10% de metano! en CH2CI2) proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido (0.44 g, 53%) . MS (ESI) m/z 602.3 (M+l)+, 339.3 (M+l + 2) + . D. 6-Bromo-7-hidroxi-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - bencil-3- ( -trifluorometil-fenil) -cromen-2-ona Una solución de 6-bromo-7-metoxi-4- ( 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -3- ( -trifluoromctil-fenil) -cromen-2-ona (0.20 g, 0.3 mmol) y bromuro de hidrógeno en ácido acético (10 mL) fue calentada durante la noche a reflujo. Después de enfriamiento, se removió el exceso de ácido acético bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado de manera sucesiva; secado en sulfato de magnesio; filtrado; y concentrado bajo presión reducida con el objeto de proporcionar el producto crudo. La purificación utilizando HOPLC de preparación de fase reversa (20-80% acetonitrilo + TFA al 0.1% en ¾0 + TFA al 0.1%, durante 30 -minutos) proporcionó fracciones que fueron subsiguientemente neutralizadas con bicarbonato de sodio y extraídas con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título (pureza >98%, 45.0 mg, 23%) . 2H NMR (300 MHz , d6-DMS0) d 7.78 (mf 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 2.67 (bm, 4H) , 1.72 (bm, 4H) . S (ESI) m/z 588.3 (M + 1)+, 590.3 (M + 1 + 2)2. EJEMPLO 10 COMPUESTOS DE BENZOPIRANONA REPRESENTATIVOS ADICIONALES La Tabla 1, abajo, presenta Compuestos de Benzopiranona representativos. Estos Compuestos de Benzopiranona pueden ser obtenidos utilizando los métodos divulgados aquí. Tabla 1 Compuestos de Benzopiranona Representativos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en c o R R2 X Y n 1 H C (=0=CH3 Cl Cl 1 2 CH3 H Cl Cl 1 3 H CH3 Cl Cl 1 4 H CH3 H CF3 1 5 CH3 H H CF3 1 6 C(=0)CH3 H H CF3 1 7 H C(=0)CH3 H CF3 1 8 H CN H CF3 1 9 Br H H CF3 1 10 H I H Cl 2 11 -CH(OH) CH3 H CF3 H 1 EJEMPLO 11 INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE IL-6 Compuestos de Benzopiranona Ilustrativos fueron probados para determinar su capacidad para inhibir la liberación de IL-6 a partir de células de osteosarcoma U-2 OS de ser humano tranfectadas en forma estable con ER-a o ER-ß humanos. (Stein, B . ; Yang, M.X. Mol. Cell. Biol 15:4971-4979, 1995; Poli, V. y colaboradores, EMBO J. 13:1189-1196, 1994). Como control, la liberación de IL-6 fue determinada a partir de la linea de células U-2 OS de origen no transfectada, que no expresa niveles detectables de ER-a o ER-ß. Compuestos de Benzopiranona que tienen una IC50 < 100 nM son especialmente útiles como inhibidores de la resorción ósea ín vivo. Por consiguiente, los Compuestos de Benzopiranona, son especialmente útiles para el tratamiento de la osteoporosis , enfermedad de Paget y cáncer óseo metastásico. Estos Compuestos de Benzopiranona son también útiles como agentes anti-cáncer, puesto que niveles elevados de IL-6 son responsables de ciertos cánceres tales como mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de ovario, carcinoma renal y carcinoma cervical . Células de osteosarcoma U-2 OS de ser humano (ATCC) fueron transfectadas de manera estable con vectores de expresión para ER-a o ER-ß de longitud completa de ser humano utilizando técnicas estándares de biología molecular. Subclones estables . fueron generados los cuales expresan niveles elevados de ARNm ER-a o ER-ß. La expresión de ER-a o ER-ß fue confirmada empleando análisis de protección de RNasa. Las células U-2 OS de origen no expresaron ninguna cantidad medible de ER-a o ER-ß. Células fueron colocadas en platos de 96 pozos a una densidad de 80, 000 células por pozo en medio libre de rojo fenol con suero retal de becerro agotado en carbón. Veinticuatro horas después, las células fueron tratadas ya sea con vehículo (DMSO al 0.2%) o un Compuesto de Benzopiranona (0.01 - lOOOnm en DMSO al 0.2%). Treinta minutos después, las células fueron estimuladas con 2.5 ng/ml TNFa y 1 ng/ml IL-?ß. Veinticuatro horas después se analizó el sobrenadante del medio para determinar la producción de citocinas (IL-6) empleando kits para ELISA comercialmente disponibles siguiendo las instrucciones del fabricante. La producción de citocinas en presencia del vehículo (DMSO al 0.2%) fue establecida en 100%. Los resultados (Tabla 2) son expresados como un- valor IC50 (nM) que es la concentración de Compuesto de Benzopiranona suficiente para inhibir la producción del 50% de IL-6 en comparación con la cantidad de IL-6 producida en presencia del vehículo. Los resultados muestran que Compuestos de Benzopiranona ilustrativos inhiben la liberación de IL-6, y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea. EJEMPLO 12 INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE CÁNCER DE MAMA MCF-7 Este ejemplo muestra la capacidad de Compuestos de Benzopiranona para inhibir el crecimiento dependiente de 17ß-estradiol de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro y compara su actividad con la actividad de SERMs de referencia. Las células MCF-7 representan un sistema in vitro excelente para estudiar los efectos de compuestos sobre el crecimiento de cáncer de mama dependiente de estrógeno. (May, F.E.B.; Westley, B.R. J. Biol. Chem. 252:15894-15899, 1987) .

Compuestos de Benzopiranona que tienen una IC50 < 100 nM son especialmente útiles como los agentes anti cáncer de mama in vivo. Células de carcinoma de mama MCF-7 fueron colocadas en platos de 24 pozos a una densidad de 5 x 103 células/pozo en medio DMEM:F-12 (1:1) libre de rojo fenol que contenia 1% antibióticos, 0.05% mercaptoetanol , 0.01% etanolamina, 0.42 ng/mL de selenita sódica y 5% de FCS agotado en carbón . Compuestos de Benzopiranona ilustrativos (0.1 - 1000 nM en DMSO al 0.2%) y 17ß estradiol 0.1 nM fueron agregados a las células de cáncer de mama MCF-7 cultivadas durante 72 horas. Subsiguientemente, se agregó timidina marcada con 3H y su incorporación en células fue medida después de incubación durante 4 horas. Los resultados (Tabla 2) se expresan como un valor IC5U (nM) s } que es la concentración de Compuesto de Benzopiranona suficiente para inhibir el crecimiento de células de cáncer de mama MCF-7 en 50% en comparación con los controles. Los resultados muestran que los Compuestos de Benzopiranona ilustrativos inhiben la proliferación de cáncer de mama MCF-7 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir el cáncer de mama en paciente. Tabla 2 Datos in vitro 103 Por consiguiente, los resultados in vitro de los Ejemplos 11 y 12 de conformidad con lo ilustrado en la Tabla 2, arriba, muestran que los Compuestos de Benzopiranona son útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de resorción ósea y cáncer. EJEMPLO 13 INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE CARCINOMA DE OVARIO BG-1 Este ensayo es útil para demostrar la capacidad de Compuestos de Benzopiranona ilustrativos para inhibir el crecimiento dependiente de 17 -estradiol de células de carcinoma de ovario BG-1 in vitro y compara su capacidad con la capacidad de SERMs de referencia. Células BG-1 sirven como un modelo in vitro útil para la evaluación de los efectos de compuestos anti-estrogénicos sobre el crecimiento de tumor de ovario (Greenberger, L.M. y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 7:3256-3177, 2001). Células de carcinoma de ovario BG-1 se colocan en platos de 24 pozos a una densidad de 5 x 103 células/pozo en medio DMEM:F-12 (1:1) libre de rojo fenol que contiene 1% antibióticos, 0.05% raercaptoetanol, 0.01% etanolaiuina, 0.42 ng/mL de selenita sódica y 5% de FCS agotado en carbón. Compuestos de Benzopiranona ilustrativos (0.1 - 1000 nM en DMSO al 0.2%) y 17 -estradiol 0.1 nM se agregan a las células de carcinoma de ovario BG-1 cultivadas y se incuban durante 72 horas. Subsiguientemente, se agrega timidina marcada con 3H y su incorporación en células es medida después de incubación durante 4 horas. Los resultados son expresados como un valor IC50 (nM9, que es la concentración de Compuesto de Benzopiranona necesaria para inhibir el crecimiento de células de carcinoma de ovario BG-1 en 50% en comparación con los controles . La capacidad de los Compuestos de Benzopiranona ilustrativos para inhibir el crecimiento de células de cáncer de ovario BG-1 indicará si son útiles para el tratamiento o la prevención de cáncer de ovario en paciente . EJEMPLO 14 ANÁLISIS FÁRMACO-CINÉTICO (PK) EN RATAS Ensayo Estándar con Cassette PK en Ratas Un compuesto de benzopiranona ilustrativo y un estándar interno de raloxifeno se administraron a una rata por alimentación forzada oral a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. Se muestreó sangre durante el periodo de 15 minutos hasta 24 horas después de la administración. Las muestras de sangre son preparadas por precipitación en acetonitrilo, centrifugadas, y los sobrenadantes son evaporados en una centrifugadora de vacio. Se disuelven residuos secos en metanol/agua (60:40 v/v) que contiene ácido fórmico al 1% y dichos residuos son analizados por HPLC en una columna de HPLC de fase reversa UPTI SPHERETM C18 (tamaño de partícula: 3 ]i ; dimensiones de columna: 2 x 50 rom) . El eluyente A es acetonitrilo al 10% en agua con ácido fórmico al 0.1% (pH 2.1), el eluyente B es acetonitrilo al 90% con agua al 10% y ácido fórmico al 0.1% (pH 2.1) . Se establece un gradiente lineal de 5 a 100% de B durante 7 minutos seguido por un tiempo de retención de 10 minutos a 100% B a una temperatura constante de 50° C en el compartimiento de la columna. El régimen de flujo es mantenido constante a 0.4 mL/minuto. El volumen de inyección de muestra es 10 µ? . El flujo desde el sistema de HPLC es introducir directamente a la fuente de iones de un detector de MS Agilent serie 1100 (un analizador de masa de 4 polos simples) y sometido a ionización por electrorocio a presión atmosférica (modo positivo) . Todos los compuestos son detectados como iones casi moleculares protonados (M-i-H)+. Se utiliza raloxifeno como un estándar interno analítico. La cuantificación de los niveles de los compuestos en la sangre se basa en una curva de calibración de 7 niveles (por triplicado) empleando muestras de sangre de rata blanco a las cuales se agregaron soluciones madres de estándares externos e internos. Validación de Cassette P de Rata Se administra raloxifeno solo p.o. (3 mg/kg) a cuatro ratas hembras. Muestras de sangre son recogidas y analizadas de conformidad con lo descrito arriba. Los datos farmacocinéticos generados a partir de este estudio de validación son comparados con los datos para raloxifeno obtenidos en experimentos de dosificación de cassette para revisar interacciones farmacocinéticas potenciales. Desviaciones que rebasan el rango típico de variabilidad biológica (aproximadamente ± 50% max. para parámetros individuales) se consideran fuertemente indicadoras de interacciones farmacocinéticas entre compuestos en el cassette, y los datos respectivos son desechados. EJEMPLO 15 PERFIL FARMACOCINETICO DE UN COMPUESTO DE BENZOPIRANONA ILUSTRATIVO EN MONOS CYNOMOLGÜS DESPUÉS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA Y ORAL Un compuesto de benzopiranona es administrado a 0.5 mg-kg-1 i.v. y 1.0 mg-kg-1 p.o. Para administración i . v. , se disuelven 10 mg del compuesto en 0.4 mL de l-metil-2-pirrolidona y se ajusta a 2mL con PEG 200, lo que resulta en una concentración de 5 mg · kg-1. El compuesto benzopiranona es administrado oralmente en forma de una suspensión. La suspensión es preparada mediante la disolución de 20 mg del compuesto en aproximadamente 18 mL de una solución al 2.5% (peso/volumen) de ácido málico en hidroxipropilcelulosa al 1.0% (HPC, peso/volumen). Después, el pH es ajustado con NaOH 1N a pH 4.5 y el volumen ajustado a 20 mL. Esto resulta en una concentración final del compuesto de prueba de 1.0 mg-mL-1. El compuesto de benzopiranona es inyectado de manera intravenosa en una vena safena (volumen de inyección 0.1 mL-kg-1, tiempo aproximado de inyección: 30 segundos). Se efectúa una administración oral con un tubo de alimentación (volumen de aplicación 1 mL-kg-1, enjuagado con 10 mL de agua) . El compuesto de benzopiranona es administrado a 2 animales cada uno para cada modo de administración (n = 2, para i . v. y p . o . ) . Muestras de sangre (aproximadamente 0.5 mi por punto de tiempo) serán recogidas de una vena cefálica o safena por punción venosa en tubos recubiertos con EDTA, colocados en hielo inmediatamente y almacenados congelados a -20° G. Se efectúan experimentos de conformidad con el esquema de tiempo siguiente: (a) muestreo de sangre en el animal no tratado (tiempo 0, linea basal) ; (b) administración del compuesto de prueba; y (c) muestreo de sangre (administración i.v. y p.o.) a 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 420 minutos, 24 y 48 horas después de la administración. Tabla 3 Animales de estudio y tratamientos farmacológicos Animal Tratamiento Dosis Via 1 Compuesto de benzopiranona 0.5 mg-kg-1 i.v. 2 Compuesto de benzopiranona 0.5 ing^kg-1 i.v. 3 Compuesto de benzopiranona 1.0 mg-kg-1 p.o. 4 Compuesto de benzopiranona 1.0 mg-kg"1 p.o.

La presente invención no se limita en cuanto a su alcance a las modalidades especificas divulgadas en los ejemplos que se contemplan como ilustrativos de algunos aspectos de la invención y cualquier modalidad funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la invención. De hecho, varias modificaciones a la invención, además de las mostradas y descritas aqui, serán aparentes a las personas con conocimientos en la materia y se contemplan como encontrándose dentro del alcance de las reivindicaciones ad ntas . Varias referencias han sido mencionadas, sus divulgaciones enteras se incorporan aqui por referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto que tiene la estructura: ·"') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X e Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno (halo) (alquilo QL_6) ; n es l, 2, ó 3; y o bien: (a) R es hidrógeno y R2 es halógeno, hidroxi, (alquilo Ci_g) , vinilo, -(alquinilo C2-6) R -C (O) O (alquil C1-6) - (hidroxi) (alquilo C]_6) , - (amino) (alquilo %-Q) , (CH2)M-0- (alquilo Ci_e) , -C (O) (alquilo Ci_6) , -(CH2)m fenilo, - (heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros), COOH, -C(0)H ó -CN; (b) R2 es hidrógeno y Ra es halógeno, hidroxi, (alquilo Ci_6) , -(alquenilo C2-6) _ (alquinilo C2_5) , C (O) O (alquilo Ci_s),- (hidroxi) (alquilo Ci_6) , (amino) (alquilo Ci-e) , - (CH2) M-0- (alquilo C1-6) , C (O) (alquilo C -e) , - (C¾) m-fenilo, - (heterociclo raonociclico de 3 a 7 miembros), -COOH, -C(0)H ó -CN; ó (c) ¾ y R2 son -CH3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un método para preparar un compuesto que tiene la estructura : m una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e comprende el paso de desmetilar un compuesto la estructura: m o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X e Y son, independientemente, hidrógeno, halógeno ó (halo) (alquilo Ci_6) ; n es 1, 2, ó 3; y o bien: (a) Ri es hidrógeno y R2 es halógeno, hidroxi, - (alquilo Ci_6) , vinilo, -(alquinilo C2-6) , -C (0) 0 (alquilo Ci-e)/- (hidroxi) (alquilo Ci_<$) , -(amino) (alquilo Ci_6) , - (CH2)m-0- (alquilo Ci_6) , -C (0) (alquilo Ci_6) , -(CH2)m-fenilo, -(heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros), -COOH, -C(0)H ó -CN; (b) R2 es hidrógeno y Ri es halógeno, hidroxi, (alquilo Ci_6) , - (alquenilo C2-6) _ (alquinilo C2_6) / C (0) 0 (alquilo Ci- ) ,- (hidroxi) (alquilo Ci_5) , (amino) (alquilo Ci-6) , - (CH2) m-0- (alquilo Ci-e) , C(0) (alquilo C!_6) , - (CH2) rti-fenilo, -(heterociclo monociclico de 3 a 7 miembros), -COOH, -C(0)H ó -CN; ó ) Ri y R2 son -C¾. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de resorción ósea, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la enfermedad de resorción ósea es osteoporosis, cáncer de hueso metastásico, hipercalcemia, lesiones osteoliticas con implantes ortopédicos, enfermedad de Paget, o pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo .

6. Un método para tratar o prevenir una enfermedad neoplásica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o prevención. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde la enfermedad neoplásica es cáncer. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de la cabeza y cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, pecho, hueso, sangre, pulmón, colón, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, útero, riñon, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón o glándulas adrenales. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de útero, ovario o mama. 10. Un método para activar la función de ER en una célula ósea, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o prevención. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la célula es una célula de osteosarcoma .

12. On método para inhibir la función de ER en células de cáncer de mama, célula de cáncer de ovario, célula de cáncer endometrial, célula de cáncer uterino, célula de cáncer de próstata o célula de cáncer del hipotálamo, que comprende la puesta en contacto de la célula con uan cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1. 13. ün método para inhibir la expresión de IL-6, que comprende la puesta en contacto de una célula capaz de expresar ER e IL-6 con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la célula es una célula ósea. 15. Un método para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica que expresa ER., que comprende la puesta en contacto de una célula neoplásica capaz de expresar ER con una cantidad efectiva de compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la célula es una célula cancerosa. 17. Un método para tratar y prevenir una enfermedad exacerbada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o prevención. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad es cáncer. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mejorada por la presencia de estrógeno, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento ó prevención. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad es una enfermedad de resorción ósea . Un método para tratar o prevenir la endometriosis, hipercolesterolemia, hipertrofia prostética, carcinoma prostático, obesidad bochornos, un efecto cutáneo, cambios de humor, pérdida de memoria, síndrome menopáusico, pérdida de cabello (alopecia) diabetes de tipo II , enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, una condición del tracto gastrointestinal, protección vascular después de lesión, un efecto del sistema nervioso central, acné o cataratas, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o de la prevención.
2. Un método para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, hirsutismo, mieloma múltiple o linfoma, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere del tratamiento o prevención.
3. Un método para prevenir la espermatogénesis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere de la prevención.
4. Un método para prevenir un efecto reproductivo adverso asociado con la exposición a una sustancia química ambiental o a un desequilibrio hormonal natural, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que requiere de la prevención.
5. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.