MXPA06002513A

MXPA06002513A - Benzo[b]tiofenos halo-sustituidos con actividad inhibidora de fosfoinositido-3-cinasas (pi3k) como agentes terapeuticos.

Info

Publication number: MXPA06002513A
Application number: MXPA06002513A
Authority: MX
Inventors: Rocco Dean Cogliotti
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-08-23
Publication date: 2006-06-20
Also published as: BRPI0414171A; EP1664037A1; US20050096350A1; WO2005023800A1; CA2536930A1; JP2007504209A

Abstract

La presente invencion proporciona benzo[b] tiofenos de la formula (I) (ver formula I) en donde R3, R4, R5, R6 y R7, Y y L tienen cualquiera de los valores definidos en la especificacion, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y condiciones, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y canceres; tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de la formula (I).

Description

BENZOreiTIOFENOS HALO-SUSTITUIDOS CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE FOS FOI N OS1TIDO-3-C 1 NASAS (PS3K) COMO AGENTES TERAPEUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las fosfoinositido-3-cinasas (PI3K) son una familia de cinasas de lípidos que fosforilan los fosfoino.sitoles en el 3'-OH para generar PI-3-P (fosfatidilinositol 3-fosfato), PI-3.4-P2 y PI-3,4,5-P3. Una clase de PI3K se estimulan por factores de crecimiento. Una clase distinta de PI3K se activa por receptores acoplados a la proteína G e incluyen PI3Ky. Las PI3K estimuladas por factores de crecimiento (por ejemplo, PI3K ) se han implicado en la proliferación celular y en el cáncer. Se ha demostrado que ??3?? está implicada en cascadas de señalización. Por ejemplo, ??3?? se activa en respuesta a ligandos tales como C5a, fMLP, ADP e IL-8. Además, ??3?? se ha implicado en enfermedades inmunes (Hirsch et al., Science 2000; 287:1049-1053). Los macrófagos nulos para ??3?? muestran una respuesta quimiotáctica reducida y una capacidad reducida para enfrentarse a la inflamación (Hirsch et al., 2000, supra). Además, ??3?? también se ha implicado en enfermedades trdmbolíticas (por ejemplo, tromboembolia, enfermedades isquémicas, ataques cardiacos y apoplejía) (Hirsch et al., FASEB J. 2000; 15 ( 1 ): 2019-2021 ; y Hirsch et al., FASEB J., 9 de julio de 2001 ; 10.1096/f¡.00-081 Ofje (citado en este documento como Hirsch et ai., 2001). Se están desarrollando Inhibidores de miembros de PI3K para el tratamiento de enfermedades humanas (véanse, por ejemplo, los documentos WO 01/81346; WO 01/53266; y WO 01/83456). Existe la necesidad de más compuestos que puedan inhibir PI3K para uso como agentes farmacéuticos.

BREVE DESCRICPION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona benzo[6]tiofenos de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que Y es O o S; dos de R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona entre el grupo compuesto por: metoxi, alquilC C3-0, CH2FO, CHF20, CF30, CF3CH20, o ciclopropiioxi; uno de R4, R5, R6 y R7 es F, I, Br o Cl; L está ausente, es un alquiieno de C C4, o ~-¿JI-CH(CH3).N(CHJ C(O)-CHJ R3: (a) se selecciona entre el grupo compuesto por: cicloalquilo de C-3-Cs, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; el cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo, y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 0 4 metilos o -C(0)-0-C(CH3)3; o (b) es un grupo fenilo; el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de CrC4, -O-alquilC C6, -(CH2)n- C(O)-O-CH3, (CH2)n-C(O)-OH y -(O)m-cicloalquilC3-C8, n es 0, 1 ó 2; y m es 0 ó 1. En ciertas modalidades de fórmula I, L está ausente o es un alquiieno de C1-4; dos de R4, R6 y R7 son hidrógeno; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: metoxi, alquilCrC3-O, CH2FO, CHF2O, CF3O, CF3CH2O o ciclopropiioxi; y uno de R4, R6 y R7 es F, Br o Cl - un compuesto de fórmula la.

En ciertas modalidades de fórmula II, R5 es metoxi; R6 es F; Y es O; y R3 es un grupo fenilo; el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de CrC4f -O-alquil C1-C6, - (CH2)n-C(0)-0-CH3l (CH2)n-C(0)-OH y un -(0)m-cicloalquil C3-C8; n es 0, 1 ó 2; y m es 0 ó 1 - un compuesto de fórmula lia: Los ejemplos de un compuesto de fórmula Ha incluyen, pero sin limitación: (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-3-(4-isopropil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico; Iminometil-amida del ácido 6-fluoro-5-meíoxi-3-fenoxi-benzo[£]tiofeno-2-carboxílico; (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-c¡clohexil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[j&]t¡ofeno-2-carboxílico; (2H-Tetrazol-5-¡l)-amida del ácido 3-(3-etil-fenoxi)-6-fluoro-5-metox¡-benzo[jfc>]tiofeno-2-carboxílico; (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-cloro-fenoxi)-6-fluoro-5- metoxi-benzo[ib]tiofeno-2-carboxíl¡co; y (2H-Tetrazol-5-il)-am¡da del ácido 3-(4-cicIopentiloxi-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[fe]tiofeno-2-carboxil¡co. En ciertas modalidades de fórmula II, R5 es metoxi; Re es F; Y es O; y R3 es un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; el cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 30 4 metilos o -C(0)-0-C(CH3)3 - un compuesto de fórmula llb: Los ejemplos de un compuesto de fórmula llb incluyen, pero sin limitación: (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[i ]tiofeno-2-carboxíl¡co; (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cicloheptiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[6]tiofeno-2-carboxílico; (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido c/'s-(±)-6-fluoro-5-metoxi-3-(3- metil-ciclohex¡loxi)-benzo[<b]tiofeno-2-carboxíl¡co; (2 -/-Tetrazol-5-ii)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3,3,5-trimetil-ciclohexiloxi)-benzo[ib]tiofeno-2-carboxilico; (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[ib]tiofeno-2-carboxílico; (2/-/-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metox¡-benzo[ ]tiofeno-2-carboxílico; (2H-Tetrazol-5-i!)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-benzo[í3]tiofeno-2-carboxílico; y Ester terc-butílico del ácido 4-[6-fluoro-5-metoxi-2-(2 - -tetrazol-5-ilcarbamoil)-benzo[í)]tiofen-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico. En ciertas modalidades de fórmula II, R5 es metoxi; R6 es F; Y es S; y R3 es un grupo fenilo; el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de C C4, -O-alquil CrC6, -(CH2)n-C(O)-0-CH3, (CH2)n-C(O)-OH y un -(O)m-cicloalquiiC3-C-8, n es 0,1 ó 2; y m es 0 ó 1 - un compuesto de fórmula lie: Un ejemplo de un compuesto de fórmula lie es (1r/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-fen¡lsulfanil-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxíl¡co. En ciertas modalidades de fórmula II, R5 es metoxi; R6 es F; Y es S; y R3 es un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; el cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3 - un compuesto de fórmula lid.

Los ejemplos de un compuesto de fórmula lid incluyen, pero sin limitación: (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfanil-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£>]tiofeno-2-carboxíl¡co; y (1H-Tetrazol-5-il)-amida dei ácido 3-ciclohexilsulfanil-6-fluoro-5- metil-benzo[ib]tiofeno-2-carboxílico. En ciertas modalidades de fórmula I, R6 y R7 son H; y R4 es F, Br, o Cl - un compuesto de fórmula III: Los ejemplos de un compuesto de fórmula lid incluyen, pero sin limitación: (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-4-fluoro-5-metoxi-benzo[6jtiofeno-2-carboxílico; (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-3-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-5-metoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico; y (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-3-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-5-metoxi-benzo[/ ]tiofeno-2-carboxílico. En ciertas modalidades de fórmula III, R5 es metoxi; R4 es F; y R3 es un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-Cs, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; el cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahldropiranllo y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3 - un compuesto de fórmula Illa: En ciertas modalidades de fórmula I, L está ausente o es un alquileno de Ci-4, dos de R4, R5 y R7 son hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo compuesto por: metoxi, alquilC C3-0, CH2FO, CHF20, CF30, CF3CH20 o ciclopropiloxi; uno de R4, R6 y R7 es F, Br, o Cl - un compuesto de fórmula IV. En ciertas modalidades de fórmula IV, R4 y R5 son H; y R7 es F, Br, o Cl - un compuesto de fórmula IVa. En ciertas modalidades de fórmula IV, R6 es metoxi; R7 es F; y R3 es un grupo feniio; el grupo feniio puede estar opcionalmente sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de CrC^, -0-alquilCrC6, -(CH2)n-C(0)-0-CH3, (CH2)n-C(0)-OH y un -(0)m-cicloalquil C3-C8l n es 0, 1 ó 2; y m es 0 ó 1 - un. compuesto de fórmula IVb: En ciertas modalidades de fórmula IV, R6 es metoxi; R7 es F; Y es S; y R3 es un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; el cicloalquilo de C3-Cs, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 0 4 metilos, o -C(Q)-0-C(CH3)3 - un compuesto de fórmula IVc: Los ejemplos de un compuesto de fórmula IVc incluyen, pero sin limitación: ( W-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfaniI-7-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; y (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-7-fluoro-6- metoxi-benzo[£>]tiofeno-2-carboxílico. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas l-IVc y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones son útiles en el tratamiento de un trastorno o afección mediado por PI3K. Los compuestos de la invención también pueden combinarse en una composición farmacéutica que también comprende otros compuestos que son útiles para el tratamiento del cáncer, una enfermedad trombolítica, enfermedad cardíaca, apoplejía, una enfermedad inflamatoria tal como artritis reumatoide, u otro trastorno mediado por PI3K. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar a un sujeto que padece un trastorno o afección mediado por PI3K que comprende: administrar, a un sujeto que padece una afección o trastorno mediado por PI3K, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas l-IVc y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la afección o trastorno mediado por PI3K se selecciona entre el grupo compuesto por: artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, psoriasis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. En otras modalidades, la afección o trastorno mediado por PI3K se selecciona entre el grupo compuesto por: enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, apoplejía, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas y enfermedad de las arterias coronarias. En otras modalidades más, la afección o trastorno mediado por PI3K se selecciona entre el grupo compuesto por: cáncer, cáncer de colon, glloblastoma, carcinoma endometrial, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma tiroideo, linfoma celular, trastornos linfoproliferativos, cáncer microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón de células escamosas, glioma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer cervical y leucemia. En otra modalidad más, la afección o trastorno mediado por PI3K se selecciona entre el grupo compuesto por: diabetes de tipo II. En otras modalidades más, la afección o trastorno mediado por PI3K se selecciona entre el grupo compuesto por: enfermedades respiratorias, bronquitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano.

Definiciones Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados que se les atribuyen, a menos que se especifique otra cosa. Un "trastorno o afección mediado por PI3K" se caracteriza por la participación de una o más PI3K o una PI3P fosfatasa, (por ejemplo, PTEN, etc.) en el inicio, manifestación de uno o más síntomas o marcadores de enfermedad, gravedad o progresión de un trastorno o afección. Los trastornos y afecciones mediados por PI3K incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, - osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, fibrosis pulmonar, enfermedades autoinmunes, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, apoplejía, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, enfermedad de las arterias coronarias, cáncer, cáncer de mama, glioblastoma, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma tiroideo, cáncer microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón de células escamosas, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer cervical, leucemia, linfoma celular, trastornos linfoproliferativos, diabetes de tipo II, enfermedades respiratorias, bronquitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Una PI3K es una enzima que puede fosforilar el 3'-OH de un fosfoinositol para generar PI3P. Las PI3K incluyen, pero sin limitación, PI3Kct, ??3?ß, ??3?? y PI3K5. Típicamente, una PI3K comprende al menos una subunidad catalítica (por ejemplo, ?110?) y puede comprender además una subunidad reguladora (por ejemplo, p101 , etc.). La expresión "grupo alquilo" o "alquilo" incluye radicales de cadenas de carbonos lineales y ramificadas. El término "alquileno" se refiere a un dirradical de un alcano sustituido o no sustituido. Por ejemplo, un "alquilo de C-i-6" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, pero sin limitación, isopropilo, tere-butilo, isobutilo, etc. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, y -(CH2)i-6. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos con los grupos que se indican a continuación para alquilo. Además, el término alquilo incluye "alquilos sin sustituir" y "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno sobre uno o más carbonos (por ejemplo, que reemplazan a un hidrógeno en 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos) de la estructura del hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, pero sin limitación, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, sulfhidrilo, (alquil C-i-C6)S-, alquil Ci-C6-sulfinilo, nitro, ciano, trifluorometilo, -NH2, =0, =S, =N-CN, =N-OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -SCF3, -S02-NH2, alcoxi de CrC6, -C(0)0-(alquil C C6), -0-C(0)-(alquil CrC6), -C(0)-NH2, -C(0)-N(H)-alqu¡l C C6) -C(0)-N(alquil C C6)2, -OC(0)-NH2, -C(O)-H, -C(0)-(alquil CrC6), -C(S)-(alquil CrC6), -NR70R72, donde cada uno de R70 y R72 se selecciona independientemente entre H, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 y C(0)-alquil ??-06. De esta manera, son grupos alquilo sustituidos típicos aminometilo, 2-nitroetilo, 4-cianobutilo, 2,3-dicloropentilo, y 3-hidroxi-5- carboxihexilo, 2-aminoetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo, 2- dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3- hidroxipeníilo, 2-carboxibuíilo, 4-clorobut¡lo y peníafluoroeíilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquenilo" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen 2 o más átomos de carbono y que comprenden al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo y similares. El término "alquenilo" pretende incluir grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos. Un grupo "alquenilo de C2-C6" es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los indicados anteriormente para alquilo. "Alquinilo" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen 2 o más átomos de carbono y que comprenden al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo y similares. El término "alquinilo" pretende incluir grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los indicados anteriormente para alquilo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 carbonos. De esta manera, el término "cicloalquilo de C3-C8" abarca un grupo cicloalquilo monocíclico que contiene de 3 a 8 carbonos y un grupo cicloalquilo bicíclico que contiene de 6 a 8 carbonos. Los ejemplos de "cicloalquilos de C3-C8" incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y biciclo[2.2.1]heptanilo; el grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente 1 ó 2 doble enlaces (es decir, un cicloalquilenilo) incluyendo, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con grupos tales como los que se han indicado anteriormente para alquilo. En ciertas modalidades, un "cicloalquilo de C3-C8" puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 2-metil-ciclohexilo, 3-metil-ciclohexilo, 3,5-dimetil-ciclohexilo, 2,3,5-trimetil-ciclohexilo y 4-metil-ciclohexilo. La frase "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" significa un grupo cíclico estable que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre S, N o O, donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente entre sí, respectivamente. Opcionalmente, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros puede contener 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros incluyen tetrahidrofurano-3-i!o, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-1-ilo, 2-oxo-2-tiaciclohex-1 - ilo, 2,2-dioxo-2-tiac¡clohex-1-ilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y 4-metil- piperazin-2-ilo. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros sustituidos incluyen 2,2-dimetil-tetrahidrofurano-3-iIo y A menos que se indique otra cosa, los heterocicloalquilos anteriores pueden estar C-enlazados o N-enlazados cuando sea posible y dan como resultado la creación de una estructura estable. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1 -fio (N-enlazado) o piperidin-4-ilo (C-enlazado). Dentro de la expresión "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" se incluyen anillos de 5 miembros que tienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, 2-pirroliniIo, 3-pirrolinilo, etc.) y anillos de 6 miembros que tienen un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno en el anillo (por ejemplo, dihidro-2H-piranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 3,4-dihidro-2H-[1 ,4]oxazina, etc.). Un "heterocicloalquilo de 5 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 miembros estable que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 5 miembros estables incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, ¡midazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo y 3-pirrolinilo.

Un "heterocicloalquilo de 6 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 6 miembros estable que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicioalquilos de 6 miembros estables incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1 ,3- dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4A7-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1 6-tiopiranilo, 1 ,1-dioxo-1 6-tiomorfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. El término "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" incluye "heterocicioalquilos de 5 ó 6 miembros" saturados e ¡nsaturados. Los "heterocicioalquilos de 5 ó 6 miembros" pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos tales como los indicados anteriormente para alquilo. En ciertas modalidades, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con , 2, 3 ó 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3> cuando sea posible. El término "fenilo" se refiere al radical monorradical C6H5-, procedente de benceno. Un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido en una a cuatro posiciones con un sustituyente tal como, pero sin limitación, aquellos sustituyentes descritos anteriormente para alquilo. En ciertas modalidades, un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de C C4, -O-alquil C C6, -(CH2)n-C(0)-O- CH3, (CH2)n-C(O)-OH y -(O)m-cicloalquiloC3-C8; o n es 0,1 ó 2; y m es 0 ó 1. Los grupos fenilo sustituido típicos incluyen, pero sin limitación, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2,6-diclorofenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-íerc-butil-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metíI-fenilo, 4-cloro-2-trifluorometil-fenilo y similares. Algunos de los compuestos en la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Los isómeros geométricos incluyen compuestos de la presente invención que tienen grupos alquenilo, que pueden existir en forma de conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y mezclas de las mismas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen grupos cicioalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto cis como trans, y mezclas de las mismas, están dentro del alcance de la presente invención. Todas estas formas, incluyendo (R), (S), epímeros, diastereómeros, cis, trans, sin, anti, (£), (Z), tautómeros y mezclas de las mismas, se contemplan en los compuestos de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I. Introducción La presente invención se refiere a benzo[<b]tiofenos de fórmulas l-IVc, en la que R3, R4, R5, R6, R7, Y, y L tienen cualquiera de los valores definidos para los mismos en esta memoria descriptiva, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cánceres. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmulas l-IVc.

II. Preparación de compuestos Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de fórmula l-IVc) pueden prepararse aplicando la metodología sintética conocida en la técnica y la metodología sintética indicada en los esquemas que se muestran a continuación.

ESQUEMA 1 En el esquema 1 , un cloruro de ácido 4 (por ejemplo, cloruro de 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¡b]tiofeno-2-carbonilo) se hace reaccionar con Ra-OH (por ejemplo, fenol, alcohol isopropílico, metanol, etc.), piridina o trietilamina (TEA) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en CH2CI2 produciendo el éster 6 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico). Ra-OH puede ser cualquier alcohol adecuado, donde Ra es un alquilo de C C4, fenilo, metilo, isopropilo, etc., que protege el grupo carboxilo y puede retirarse posteriormente por hidrólisis con base. Los cloruros de ácido de fórmula 4 pueden sintetizarse usando métodos que se conocen bien en la técnica (véase por ejemplo, Pakray y Castle (1986) J.

Heterocyclic Chem 23: 1571-1577; Boschelli et al. ( 995) J. Med. Chem. 38: 4597-4614; Connor et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 958-965). Después, el éster 6 se oxida dando el compuesto 1-oxo- benzo[6]tiofeno 8 (por ejemplo, éster ¡sopropílico del ácido 3-cloro-6-fluoro-5- metox¡- -oxo-1 H-1 4-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico) usando ácido trifluoroacético (TFA), CH2CI2 y peróxido de hidrógeno (H202). Después, se añade una solución de 10(R3-L-OH)tratado con un alquillitio (por ejemplo, n- butillitio) en THF a una solución de 8 en THF para producir el benzo[¿)]tiofeno 3-sustituido 12 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-c¡clohexiloxi-6-fluoro-5-metox¡-1 -oxo-1 H-1 4-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico). Como alternativa, puede añadirse con 10 (R3-L-OH) tratado con hidruro sódico a una mezcla heterogénea de 8 en dioxano produciendo 12. R3 y L son como se han definido en este documento. Pueden usarse diversos compuestos R3-L-OH incluyendo pero sin limitación! tetrahidro-4H-piran-4-ol, ciclopentanol, ciclohexil-metanol, (3,5-dimet¡l-ciclohex¡I)-metanol, fenol, bifenil-3-ol, 3-metil-fenol, 3-nitro-fenol, 3-acetilamino-fenol, naftalen-2-ol, 3-etil-fenol, 3-morfolin-4-il-fenol, 3-isopropil-fenol, 3-¡sopropil-5-metil-fenol, 2-etil-fenol, 4-ciclohexil-fenol y fenil-metanol. Después, el compuesto 12 en acetonitrilo se trata con yoduro sódico (Nal) seguido de clorotrimetilsilano (TMSCI) proporcionando el compuesto 14 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-cicIohexiloxi-6-fluoro-5-metoxÍ-benzo[¿»]tiofeno-2-carboxílico). Después, 14 se saponifica con una base inorgánica tal como LiOH o NaOH en una solución de MeOH y THF; dioxano y agua; o metanol y agua, proporcionando el compuesto 16 (por ejemplo, ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿)]t¡ofeno-2-carboxílico). Después, el ácido carboxílico 16 se trata con carbonildiimidazol (CDI) en un solvente no prótico tal como THF (íetrahidrofurano), seguido de la adición de un 5-aminotetrazol proporcionando la carboxamida 18 (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[ib]tiofeno-2-carboxílico). Como alternativa, el compuesto 16 en CH2CI2 anhidro puede tratarse con una cantidad catalítica de DMF seguido de cloruro de oxalilo. Después, a esta mezcla se le añade acetonitrilo, seguido de la adición de 5-aminotetrazol y trietilamina dando el compuesto 18.

ESQUEMA 2 En el esquema 2, un compuesto 4 (por ejemplo, cloruro de 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£)]t¡ofeno-2-carbonilo) se calienta a reflujo con 5-aminotetrazol y trietilamina (TEA) en acetonitrilo (CH3CN) proporcionando el compuesto 20 (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[ifc>]tiofeno-2-carboxílico). Después, el compuesto 20 se oxida usando H202 acuoso en CH2CI2 y ácido trifluoroacéíico (TFA) dando el compuesto 22 (por ejemplo, (2W-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metox¡-1 -oxo-1 ft-1 4-benzo[£>]tiofeno-2-carboxílico).

El compuesto 22 se mezcla con el 10 en dioxano y después se hace reaccionar con 2 equivalentes de NaH dando 24 (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-¡l)-amida del ácido 3-(4-ciclopentiloxi-fenoxi)-6-fluoro-5-metox¡-1-oxo-1/7-1 4-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico). Después, el compuesto 24 se trata con yoduro sódico en acetonitrilo seguido de la adición de clorotrimetilsilano (TMSCI) dando el compuesto 18 (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-am¡da del ácido 3-(4-ciclopentiloxi-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[ib]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 3 En el esquema 3, el compuesto 30 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-5-metoxi-benzo[£»]tiofeno-2-carboxílico) en acetonitrilo se trata con di-isopropil etil amina (base de Hünig) seguido del 31 (por ejemplo, bromuro de 3-bromobencilo) proporcionando el compuesto 32 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-benciloxi-6-fluoro-5-metoxi- benzo[b]t¡ofeno-2-carboxílico). Los ejemplos del compuesto 31 (Rc-Br) incluyen, pero sin limitación, bromuro de 3,4-difluoro-bencilo, 4-bromometil-bifenilo, 1-bromometil-3-tr¡fluorometil-benceno, 1-bromomet¡I-3,5-dimetoxi-benceno, 1-bromometil-4-terc-butil-benceno, 2-bromometil-1 ,3,4-trifluoro-benceno y 2-bromometil-naftaleno. Rc-Br es un compuesto de fórmula R3-L-Br, en la que L está presente (por ejemplo, un alquileno de C C4) si R3 es un fenilo sustituido o no sustituido. Después, el compuesto 32 se saponifica con una base inorgánica descrita en el esquema 1 proporcionando el ácido carboxilico 34 (por ejemplo, ácido 3-bencilox¡-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico). Después, el compuesto 34 en DMF se trata con EDAC.HCI (clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida), HOBT ( -hidroxi-6-(trifluorometil)benzotriazol) y 5-aminotetrazol proporcionando la carboxamida 36 (por ejemplo, (2 -/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-benciloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 4 En el esquema 4, el compuesto 8 se trata con Cs2C03 en DMSO o LiOH en agua/dioxano (1 :1) generando el compuesto 29. Después, 29 se reduce a 30 como en la transformación de 24 a 18 del esquema 2. Se añade PS-trifenilfosfina (poliestireno-trifenilfosfina) o trifenilfosfina a una solución de 30 (por ejemplo, éster ¡sopropílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-5-metox¡-benzo[o]tiofeno-2-carboxíIico) en THF en atmósfera de gas nitrógeno. Se añade dietilazodicarboxilato (DEAD), seguido de la adición de Rb-OH produciendo el compuesto 42 (por ejemplo, éster ¡sopropílico del ácido 3-cicIohexilmetoxi-6-fluoro-5-metox¡-benzo[jb]tiofeno-2-carboxílico). Rb-OH es un compuesto de fórmula R3-L-OH, en la que L está presente si R3 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de Rb-OH incluyen, pero sin limitación, 2-ciclopropil-etanol, (2,2-dicloro-ciclopropil)-metanol, ciclohexil-metanol y tetrahidro-furan-3-ol. El éster 42 en metanol se hidroliza usando una base inorgánica, tal como hidróxido potásico, produciendo el ácido carboxílico 44 correspondiente (por ejemplo, ácido 3-ciclohexilmetoxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£>Jtiofeno-2-carboxílico). El compuesto 44 se convierte en la carboxamida 46 (por ejemplo, (2 -tetrazoI-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilmetoxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£)]tiofeno-2-carboxílico) de una manera análoga a la transformación del compuesto 16 en 18 del esquema 1.

ESQUEMA 5 En el esquema 5, el benzo[b]tiofeno 50 (por ejemplo, ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxíIico) se convierte en el hidroxi-benzo[6]tiofeno 52 correspondiente (por ejemplo, ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-hidroxi-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico) usando tribromuro de boro en CH2CI2 anhidro. Rd es F, Br, I, o Cl. El difluorometil-benzo[¿»]tiofeno 54 puede proporcionarse a partir del compuesto 52. El tratamiento de 52 con una base inorgánica (por ejemplo, NaOH) y clorodifluorometano (CF2CIH) en dioxano y agua produce el compuesto 54 (por ejemplo, ácido 3-ciclohexiloxi-5-difluorometoxi-6-fluoro-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxíl¡co). Después, 54 se acopla con 5-aminotetrazoI como se ha descrito en el esquema 1 dando el derivado aminotetrazol 56 correspondiente (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ciclohexiloxi-5-d¡fluorometox¡-6-fluoro-benzo[j ]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 6 Í4 En el esquema 6, el hidroxi-benzo[6]tiofeno 60 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-hidroxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico) se hace reaccionar con una base tal como hidruro sódico en dimetilformamida, seguido de la adición de Rf-Br (por ejemplo, bromo-etano, 2-bromo-1 ,1 ,1-trifluoro-etano, etc.), donde Rf es un grupo alquilo de C1-C3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, etc.) proporcionando el benzotiofeno sustituido con alcoxi de C1-C3 62 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-ciclohexiloxi-5-etoxi-6-fluoro-benzo[D]tiofeno-2-carboxílico). Después, se saponifica 62 y se acopla con 5-aminotetrazol como se describe en el esquema 1 dando el derivado de aminotetrazol 64 correspondiente (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3- ciclohexiloxi-5-etoxi-6-fIuoro-benzo[o]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 7 En el esquema 7, el benzotiofeno 60 se hace reaccionar en una serie de reacciones análogas a las descritas en Ringom y Benneche (1999) Acta Chemica Scandínavica 53 (1): 41-47 proporcionando el compuesto 74. Primero, se hace reaccionar el benzotiofeno sustituido con hidroxi 60 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-hidroxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico) con Nal y una base de tipo hidruro tal como NaH, en dimetiiformamida (DMF), seguido de la adición de cloro-metilsulfanil-metano (CH3SCH2CI) proporcionando el benzotiofeno sustituido con metiltiometiléter 70 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-(3,5- dimetil-cicIohexiloxi)-6-fluoro-5-metilsulfanilmetoxi-benzo[it)]t¡ofeno-2-carboxílico). Después, el metiltiometiléter se transforma en un grupo clorometoxi haciendo reaccionar 70 con cloruro de sulfonilo en un solvente tal como diclorometano produciendo el compuesto 72 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 5-clorometoxi-3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-benzo[<b]tiofeno-2-carboxílico). El grupo clorometoxi de 72 se hace reaccionar con un reactivo tal como TBAF (fluoruro de tetra-butilamonio) proporcionando el compuesto sustituido con fluorometoxi 74 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-fluorometoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico). Después, el compuesto 74 se hidroliza con una base y se hace reaccionar con 5-aminotetrazol como se ha descrito en el esquema 1 proporcionando la (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico correspondiente (por ejemplo, (2 V-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-fluorometoxi-benzo[£i]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 8 En el esquema 8, el grupo bromometilo de 80 (por ejemplo, 4-bromometil-1 -fluoro-2-trifluorometoxi-benceno; documento EP0075146B1 ) puede oxidarse dando el aldehido 82 (por ejemplo, 4-f!uoro-3-tr¡f!uorometoxi-benzaldehído) usando un oxidante tal como A/-óx¡do de /V-metilmorfolina (NMO) en un solvente tal como acetonitrilo. En la técnica se conoce el uso de NMO para oxidar haluros activados (véase por ejemplo, Griffith et al. (1992) Synth. Communications 22 (13): 1967-1971 ). Después, el compuesto 82 se calienta a reflujo con ácido malónico en una mezcla de piperidina y piridina produciendo el ácido acrílico 84 (por ejemplo, ácido 3-(4-fluoro-3-tr¡fluorometoxi-fenil)-acrílico). Después, 84 se hace reaccionar con cloruro de tionilo en una mezcla de piridina, dimetilformamida (DMF) y clorobenceno en condiciones de reflujo produciendo el compuesto 86 (por ejemplo, cloruro de 3-cloro-6-fluoro-5-tr¡fluorometox¡- benzo[<b]tiofeno-2-carbonilo). Después, 86 puede hacerse reaccionar de manera similar a la descrita para el esquema 1 para formar un compuesto de fórmula 18.

ESQUEMA 9 En el esquema 9, el nitro-benzotiofeno 90 (por ejemplo, cloruro de 3-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzo[fe]tiofeno-2-carbonilo) se hace reaccionar con DMAP (4-(dimetilamino)piridina), trietilamina y un alcohol Ra-OH (por ejemplo, isopropanol, fenol, metanol, etc.) proporcionando el éster 92 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzo[jb]tiofeno- 2- carboxílico). 92 en TFA (ácido trifluoroacético) y CH2CI2 se oxida con H202 produciendo el compuesto 94 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3- cloro-5-metoxi-6-nitro-1-oxo-benzo[ib]t¡ofeno-2-carboxílico). 94 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R3-L-OH (por ejemplo, 4-ciclohexil- fenol) y NaH en THF anhidro, seguido de la adición de clorotrimetilsilano y Nal generando el compuesto 96 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 3-(4- ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi-6-nitro-benzo[¿)]tÍofeno-2-carboxílico). Después, 96 se reduce usando Níquel Raney a alta presión de gas hidrógeno en un recipiente de reacción Parr proporcionando el amino-benzotiofeno 98 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 6-amino-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[jb]tiofeno-2-carboxíl¡co). Primero, se hace reaccionar 98 en CH2CI2 anhidro con BF3-Et20 (fluoruro de boro-eterato de dietilo) y después con una solución de nitrito de t-butilo en CH2CI2. Se trata la reacción y el residuo resultante se disuelve en CH3CN anhidro y se transfiere a una solución de bromuro de tetrabutllamonio (Bu NBr) en CH3CN. La reacción se agita y después se añade cobre para generar el compuesto 100 (por ejemplo, éster isopropílico del ácido 6-bromo- 3- (4-c¡clohexil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[£)]tiofeno-2-carboxílico). Después, se saponifica 100 y se acopla con 5-aminotetrazol de la manera que se ha descrito en el esquema 1 proporcionando la {2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico correspondiente (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-bromo-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[£>]tiofeno-2-carboxílico). Como alternativa, puede sustituirse bromuro de tetrabutilamonio por cloruro de tetrabutilamonio en el esquema 9 proporcionando el benzotiofeno sustituido con cloro correspondiente (por ejemplo, (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-cIoro-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5- metoxi-benzo[6]tiofeno-2-carboxílico).

ESQUEMA 10 En el esquema 10, el benzo[6]t¡ofeno sustituido con ciclopropiloxi 116 puede generarse como se representa. El 5-h¡droxi-benzo[b]tíofeno 60 puede someterse a un procedimiento de ciclopropanacion conocido en la técnica tal como los que se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.515.126. El benzotiofeno 60 puede hacerse reaccionar con sulfuro de (1-yodo-cicloprop- -il)fenilo y una base tal como carbonato de plata produciendo el compuesto 101. Después puede hacerse reaccionar 101 con un naftalenuro de metal (por ejemplo, naftalenuro de litio) en un solvente aprótico tal como THF o éter a una temperatura de aproximadamente -80°C produciendo un compuesto de fórmula 102. Como alternativa, el grupo feniitio de 101 puede oxidarse con un reactivo tal como ozono en presencia de óxido de aluminio, en un solvente de hidrocarburo clorado (por ejemplo, cloroformo) a temperatura ambiente. El grupo fenilsulfonilo resultante puede retirarse con amalgama sódica en presencia de ortofosfato ácido disódico, en un solvente alcohólico tal como metanol produciendo el compuesto 02. Después, el éster 102 se saponifica como se ha descrito en el esquema 1 dando el ácido 103. Puede acoplarse 103 a 5-aminotetrazol como se ha descrito en el esquema 1 produciendo el compuesto 04.

ESQUEMA 11 En el esquema 11 , se representa una síntesis en fase sólida del compuesto de fórmula 1 16. Se trata una solución de 30 (por ejemplo, éster metílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-5-metoxi-benzo[£)]tiofeno-2-carboxílico) en un solvente tal como DMF con un hidruro tal como hidruro potásico o hidruro sódico seguido de la adición de un grupo protector de hidroxilo adecuado tal como MEM-CI (cloruro de 2-metoxietoximetilo; CH3OCH2CH2OCH2-CI) dando el compuesto 11 1 (por ejemplo, éster metílico del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico). Los expertos en la técnica reconocerán que pueden usarse otros grupos protectores de hidroxilo además del grupo 2-metoxietoximetilo en el esquema 3 (véase por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Capítulo 2 (John Wiley y Sons, Inc., 1991)). Después, el éster 111 en THF y agua se hidroliza con una base tal como NaOH proporcionando el ácido carboxílico 112 (por ejemplo, ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzo[fo]tiofeno-2-carboxílico). Después, el compuesto 112 en diclorometano se conjuga con una resina de fase sólida tal como resina de Marshall por reacción con di-isopropilcarbodiimida (DIC) o diciclohexilcarbodiimida y resina de Marshall (resina de poliestireno de sulfuro de fenol (PS); Marshall y Liener (1970) J. Org. Chem. 35: 867-868) produciendo el compuesto 1 14. Después, se hidroliza el grupo 2-metoxi-etoximetoxi en 14 en diclorometano usando un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético produciendo el alcohol con soporte polimérlco 15 (por ejemplo, ácido 6-fluoro-3-hidroxi-5-metoxi-benzo[í>]tiofeno-2-carboxíllco-soportado por polímero). El compuesto 15 en diclorometano se combina con una solución de R3-L-OH tratado con trifenilfosfina y dietilazidodicarboxilato, donde L está presente si R3 es un fenilo sustituido o no sustituido, produciendo el compuesto R3-L-sustituido 1 16. Después, se acopla 116 con 5-amino-tetrazol como se ha descrito en el esquema 1 produciendo el compuesto 117.

ESQUEMA 12 En el esquema 12, el cloruro de ácido 120 se acopla a 5-aminotetrazol en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como acetonitrilo produciendo el compuesto 122. Después, se acopla 122 con un tiol 123, HS-L-R3, en la posición 3 por tratamiento con una amina terciaria tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) proporcionando el compuesto 124. Los ejemplos del compuesto de fórmula 123 incluyen, pero sin limitación bencenotiol, 4-mercapto-feno!, 2-metil-benceno tiol, 2-fenil-etanotiol y éster metílico del ácido 3-(4-mercapto-fenii)-propiónico. En ciertas modalidades, un sustituyente éster de R3 en 124 puede hidrolizarse al ácido correspondiente usando una base adecuada tal como hidróxido sódico en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF).

ESQUEMA 13 En el esquema 13, el benzotiofeno 130 (por ejemplo, éster bencílico del ácido 3-mercapto-5,6-dimetoxi-benzo[ib]t¡ofeno-2-carboxílico) se hace reaccionar con una base tal como trietilamina y un compuesto de fórmula 131 (X-alquileno C1-C4-R1) (por ejemplo, 4-bromometil-benzonitrilo), en la que X es un grupo halo, en un solvente tal como acetonitrilo dando el compuesto 132 (por ejemplo, éster bencílico del ácido 3-(4-ciano-bencilsulfanil)-5,6- dimetoxi-benzo[j ]tiofeno-2-carboxílico). Ra-OH puede ser cualquier alcohol adecuado (por ejemplo, fenol, alcohol isopropílico, fenil-metanol, metanol, etc.), donde Ra es un alquilo de C-i-C4, isopropilo, fenilo, bencilo, metilo, etc., que protege al grupo ácido carboxilico y puede retirarse posteriormente por hidrólisis con base. Después, el éster 132 se hidroliza a 134 usando una base tal como LiOH, KOH, o NaOH en un solvente tal como una mezcla de THF y metanol. El ácido carboxilico 134 (por ejemplo, ácido 3-(4-ciano- bencilsulfanil)-5,6-dimetoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico) en CH2CI2 anhidro o puede tratarse con una cantidad catalítica de DMF (dimetilformamida) seguido de cloruro de oxalilo. Después, a esta mezcla se le añade acetonitrilo, seguido de la adición de 5-aminotetrazol y trietilamina dando 136 (por ejemplo, (1/-/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-ciano-bencilsulfaniI)-5,6-dimetoxi-benzo[í)]t¡ofeno-2-carboxílico). La reacción de 134 con cloruro de oxalilo y DMF puede realizarse en THF (tetrahidrofurano). Como alternativa, el ácido 134 puede hacerse reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) en un solvente aprótico tal como THF (tetrahidrofurano), seguido de la adición de un 5-aminotetrazol proporcionando la carboxamida 136.

III. Evaluación de compuestos Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, los compuestos de fórmulas l-IVc y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden evaluarse con respecto a su capacidad para inhibir una PI3K. Los ejemplos de estos ensayos se indican a continuación e incluyen ensayos in vitro e ¡n vivo de la actividad de PI3K. En ciertas modalidades de la presente invención se proporcionan compuestos que inhiben selectivamente una o más PI3K en comparación con una o más enzimas que incluyen, pero sin limitación, una proteína cinasa dependiente de un nucleótido cíclico, PDGF, una tirosina cinasa, una MAP cinasa, una MAP cinasa cinasa, una MEKK, una proteína cinasa dependiente de ciclina. En otras modalidades de la invención se proporcionan compuestos que inhiben selectivamente una PI3K en comparación con otra PI3K. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención muestran la capacidad de inhibir selectivamente ??3?? en comparación con PI3Kcc o ??3?ß. Un compuesto inhibe selectivamente una primera enzima en comparación con una segunda enzima, cuando la Cl50 del compuesto con respecto a la primera enzima es menor que la CI50 del compuesto con respecto al segundo compuesto. La Cl50 puede medirse, por ejemplo, en un ensayo de PI3K in vitro. En las presentes modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención pueden evaluarse con respecto a su capacidad de inhibir la actividad de PI3K en un ensayo in vitro o in vivo (véase a continuación). Se realizan ensayos de PI3K en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de PI3K, y la cantidad de actividad de la enzima se compara para una determinación de la actividad inhibidora del compuesto inhibidor de PI3K. A las muestras que no contienen un compuesto inhibidor de PI3K se les asigna un valor de actividad de PI3K relativo de 100. La inhibición de la actividad de PI3K se consigue cuando la actividad de PI3K en presencia de un compuesto inhibidor de PI3K es menor que la muestra de control (es decir, sin compuesto inhibidor). La CI50 de un compuesto es la concentración del compuesto que muestra un 50% de la actividad de la muestra de control. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CI50 de menos de aproximadamente 100 µ?. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una CI50 de aproximadamente 1 µ? o menos. En otras modalidades más, los compuestos de la presente invención tienen una CI50 de aproximadamente 200 nM o menos. En la técnica se han descrito ensayos de ??3?? (véase, por ejemplo, Leopoldt et al. J. Biol. Chem., 1998; 273: 7024-7029). Típicamente, una muestra que contiene un complejo de proteínas p 01 y ?110? se combina con proteínas Tß y G (por ejemplo, subunidades ß?/?2 de la proteína G). Después, a esta mezcla se le añade ATP radiomarcado (por ejemplo, ?-32?-ATP). Los substratos de lípidos se forman creando micelas de lípidos que contienen PIP2. Después, las reacciones se inician añadiendo las mezclas de lípidos y enzimas y se interrumpen con la adición de H3PO4. Después, los productos lipidíeos se transfieren a una placa de filtro de fibra de vidrio y se lavan varias veces con H3P04. La presencia de producto lipídico radiactivo (PIP3) puede medirse usando procedimientos radiométricos que son bien conocidos en la técnica. La actividad de PI3K reguladas por el factor de crecimiento también puede medirse usando un ensayo de cinasas lipídicas. Por ejemplo, puede ensayarse PI3Kcc usando muestras que contienen una subunidad reguladora y una catalítica. A la muestra se le añade un péptido activante (por ejemplo, péptido pY, SynPep Corp.) con ATP radiomarcado. Después, a la muestra se le añaden micelas lipídicas que contienen PIP2 para iniciar la reacción. Las reacciones se tratan y analizan como se ha descrito para el ensayo de ??3?? que se acaba de describir. Los ensayos también pueden realizarse usando extractos celulares (Susa et al., J. Biol. Chem., 1992; 267: 22951-22956).

IV. Sales y solvatos farmacéuticamente aceptables Los compuestos a usar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, compuestos de fórmulas l-IVc) pueden formar además sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o sales de bases. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de bases (incluyendo disales) de los mismos. Pueden encontrarse ejemplos de sales adecuadas por ejemplo en Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley- VCH, Weinheim, Alemania (2002); y Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas l-IVc incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, de fósforo y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc. Tales sales incluyen, de esta forma, las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato (bencenosulfonato), bicarbonato/carbonato, bisulfato, caprilato, camsilato (alcanforsulfonato), clorobenzoato, citrato, edisilato (1 ,2-etanodisulfonato), dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, esilato (etanosulfonato), fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isobutirato, monohidrogenofosfato, isetionato, D-lactato, L-lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato (metanosulfonato), metafosfato, metilbenzoato, metilsulfato, 2-napsilato (2-naftaIenosulfonato), nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmoato, fenilacetato, fosfato, ftalato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, D-tartrato, L-tartrato, tosilato (toluenosulfonato) y xinafoato, y similares de los compuestos de fórmulas l-IVc. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en alguna medida de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales corno solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes aluminio, calcio, magnesio, potasio, sodio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen arginina, colina, cloroprocaína, ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, dietanolamina, diolamina, etilendiamina (etan-1 ,2-diamina), glicina, lisina, meglumina, /V-metilglucamina, olamina, procaína (benzatina) y trometamina. Las sales de adición de bases de compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en alguna medida de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para los propósitos de la presente invención.

V. Composiciones farmacéuticas y métodos de administración Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas l-IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para la administración en el uso médico o veterinario. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, interrumpir o permitir una mejoría en el trastorno o afección que se trata cuando se administra solo o junto con otro agente o tratamiento farmacéutico en un sujeto particular o población de sujetos. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse de forma experimental en un laboratorio o escenario clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la United States Food and Drug Administration, o de una agencia extranjera equivalente, para la enfermedad y el sujeto particular que se trate. Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas está dentro del nivel del experto en las técnicas farmacéutica y médica, y se describe a continuación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en forma de una composición farmacéutica en forma de un jarabe, un elixir, una suspensión, un polvo, un granulo, un comprimido, una cápsula, una gragea, un trocisco, una solución acuosa, una crema, una pomada, una loción, un gel, una emulsión, etc. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención provocará una disminución de los síntomas o de los indicios de la enfermedad asociados con un trastorno mediado por PI3K medidos cuantitativa o cualitativamente. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimido, o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen del 1% al 95% (p/p) del compuesto activo. En ciertas modalidades, el compuesto activo varía del 5% al 70% (p/p). Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilceluiosa, carboximetilceluíosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que está por tanto en asociación con el mismo. De igual forma, se incluyen obleas y grageas. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de forma homogénea en ella, tal como por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta forma solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se desean convertir, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades específicas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0.1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1.0 mg a 100 mg, o del 1 % al 95% (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición, si se desea, puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular a administrar, así como por el método particular usado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams y Wilkins, 2000). Un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede fabricarse en formulaciones de aerosol (es decir, puede "nebulizarse") para administrarse por inhalación. Las formulaciones de aerosol pueden ponerse en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral, tales como, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen soluciones para inyección estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacíeriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de los compuestos pueden presentarse en recipientes cerrados herméticamente de dosis unitaria o de dosis múltiples, tales como ampollas y recipientes. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. La dosis administrada a un sujeto, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para ejercer una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto a lo largo del tiempo. El término "sujeto" se refiere a un miembro de la clase Mammalia. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, seres humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas. La dosis se determinará por la eficacia del compuesto particular empleado y la afección del sujeto, así como por el peso corporal o área superficial del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad eficaz del compuesto a administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno a tratar, el médico puede evaluar factores tales como los niveles circulantes en plasma del compuesto, toxicidades del compuesto y/o la progresión de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es de aproximadamente 1 µg/kg a 100 mg/kg para un sujeto típico. Muchos procedimientos de administración diferentes son conocidos para los expertos en la técnica. Para la administración, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, pero sin limitación, la DL50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados y efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones aplicadas a la masa y salud total del sujeto. La administración puede realizarse con dosis únicas o divididas. Los ejemplos de una formulación típica de comprimidos, parenteral y de parche incluyen los siguientes: EJEMPLO DE FORMULACION DE COMPRIMÍDOS 1 Formulación de Comprimidos Ingrediente Cantidad Compuesto de Fórmulas l-IVc 50 mg Lactosa 80 mg Almidón de maíz (para mezcla) 10 mg Almidón de maíz (para pasta) 8 mg Estearato de magnesio (al 1 %) 2 mg 150 mg Los compuestos de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmulas l-IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden mezclarse con la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) y se mezclan hasta la uniformidad dando un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 6 mi de agua y se calienta con agitación formando una pasta. La pasta se añade al polvo mezclado y la mezcla se granula. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz duro N° 8 y se secan a 50°C. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1 % y se comprime en un comprimido. Los comprimidos se administran a un paciente a una proporción de 1 a 4 veces al día para el tratamiento de un trastorno o afección mediado por PI3K.

EJEMPLO DE FORMULACION DE SOLUCION PARENTERAL 1 En una solución de 700 mi de propilenglícol y 200 mi de agua para inyección pueden añadirse 20.0 g de un compuesto de la presente invención. La mezcla se agita y el pH se ajusta a 5.5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajusta a 1000 mi con agua para inyección. La solución se esteriliza, se carga en ampollas de 5.0 mi, que contiene cada una 2.0 mi (40 mg del compuesto de la invención), y se cierran herméticamente en atmósfera de nitrógeno. La solución se administra por inyección a un sujeto que padece un trastorno o afección mediado por PI3K y en necesidad de tratamiento.

EJEMPLO DE FORMULACION DE PARCHES 1 Pueden mezclarse diez miligramos de un compuesto de la presente invención con 1 mi de propilenglicol y 2 mg de adhesivo de polímero de base acríiica que contiene un agente de entrelazado resinoso. La mezcla se aplica a un soporte impermeable (30 cm2) y se aplica a la parte superior de la espalda del paciente para el tratamiento mediante liberación sostenida de un trastorno o afección mediado por PI3K.

V. Métodos para tratar trastornos v afecciones mediados por PI3K Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que padece un trastorno o afección mediado por PI3K. Los trastornos y afecciones mediados por PI3K pueden tratarse profiláctica, aguda y crónicamente usando los compuestos de la presente invención, dependiendo de la naturaleza del trastorno o la afección. Típicamente, el huésped o sujeto en cada uno de estos métodos es un ser humano, aunque también pueden beneficiarse de la administración de un compuesto de la presente invención otros mamíferos. En las aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. El término "administrar" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parenteral o intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, tópica, por implantación. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se liberan por vía oral. Los compuestos también pueden liberarse por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular, andial o por insuflación. Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención pueden administrarse en la dosificación inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. En ciertas modalidades, el intervalo de dosis diario es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos del sujeto, la gravedad de la afección a tratar y del compuesto a emplear. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro del conocimiento del experto. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores, que son más pequeñas que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta por pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. El término "tratamiento" incluye el o disminución o alivio agudo, crónico o profiláctico de al menos uno de los síntomas o características asociados con o provocados por el trastorno a tratar. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de varios síntomas de un trastorno, inhibición del progreso patológico de un trastorno, o completa erradicación de un trastorno. Los compuestos de la presente invención pueden co-administrarse a un sujeto. El término "co-administrado" significa la administración de dos o más agentes o tratamientos farmacéuticos diferentes (por ejemplo, tratamiento por radiación) que se administran a un sujeto por combinación en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas. De esta manera, la co-administración implica la administración al mismo tiempo de una única composición farmacéutica que comprende dos o más agentes farmacéuticos o la administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto y en el mismo momento o en momentos diferentes. Por ejemplo, un sujeto al que se le administra una primera dosificación que comprende un compuesto de la presente invención a las 8 a.m., y después se le administra CELEB EX® 1-12 horas después, por ejemplo, a las 6 p.m. del mismo día, se le ha coadministrado un compuesto de -la presente invención y CELEBREX®. Como alternativa, por ejemplo, a un sujeto se le podría administrar una dosificación única que comprende un compuesto de la presente invención y CELEBREX® a las 8 a.m., y entonces se le ha co-administrado un compuesto de la presente invención y CELEBREX®. De esta manera, los compuestos de la invención también se pueden co-administrar con compuestos que son útiles para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como TAXOL®, taxotere, GLEEVEC® (Mesilato de Imatinib), adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, un vinca alcaloide, vinblastina, vincristina, metotrexato o adriamicina, daunomicina, c/s-platino, etopósido y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de farnesil transferasa, endostatina y angiostatina, inhibidores de VEGF y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con un derivado de taxano, un complejo de coordinación de platino, un análogo de nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa o un inhibidor de aromaíasa). Los tratamientos de radiación también pueden coadministrarse con un compuesto de la presente invención para el tratamiento de cánceres. Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con compuestos que son útiles para el tratamiento de una enfermedad trombolítica, enfermedad cardíaca, apoplejía, etc. (por ejemplo, aspirina, estreptocinasa, activador del plasminógeno tisular, urocinasa, anticoagulantes, fármacos antiplaquetas (por ejemplo, PLAVIX®; bisulfato de clopidogrel), una estatina (por ejemplo, LIPITOR® (Atorvastatina dalcica), ZOCOR® (Simvastatina), CRESTOR® (Rosuvastatina), etc.), un Beta-bloqueante (por ejemplo, Atenolol), NORVASC® (besilato de amlodipina) y un inhibidor de ACE (por ejemplo, Accupril® (Clorhidrato de Quinapril), Lisinopril, etc.). Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse para el tratamiento de la hipertensión con compuestos tales como inhibidores de ACE, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, LIPITOR® (Atorvastatina cálcica), bloqueantes de los canales de calcio tales como NORVASC® (besilato de amlodipina). Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de NEPI, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden co-administrarse con agentes tales como inhibidores de TNFcc tales como anticuerpos monoclonales anti-TNFa (tales como REMICADE®, CDP-870 y HUMIRA™ (adalimumab) y moléculas de fusión del receptor de TNF-inmunoglobulina (tales como ENBREL®), inhibidores de IL-1 , antagonistas del receptor o IL- 1 Rcc soluble (por ejemplo KINERET™ o inhibidores de ICE), agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), piroxicam, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, fenamatos, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, fenilbutazona, aspirina, inhibidores de COX-2 (tales como CELEBREX® (celecoxib), VIOXX® (rofecoxib), BEXTRA® (valdecoxib), parecoxib y etoricoxib, inhibidores de metaloproteasas (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), NEUROTIN®, pregabalina, bajas dosis de metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden co-administrarse con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e Ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialuronicos tales como hyalgan y synvisc. Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant. Los compuestos de la presente invención además pueden coadministrarse con agentes del SNC tales como antldepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenil, L-Dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), NEURONTIN®, pregabalina y fármacos contra el Alzheimer tales como ARICEPT®, tacrina, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención además pueden coadministrarse con agentes para la osteoporosis tales como EVISTA® (clorhidrato de raloxifeno), droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.

EJEMPLOS H RMN (400 MHz, DMSO) INTERMEDIO 1 Acido 3-(4-fluoro-3-metox¡-feni0-acrílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con la siguiente reacción: se calentó 4-fluoro-3-metoxi-benzaldehído (50.0 g, 324 mmol) a reflujo con ácido malónico (50.6 g, 487 mmol) en una mezcla de piperidina (6.72 mi) y piridina (224 mi) durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen. Se añadió HC1 1 N hasta que precipitó un sólido y después se añadió H20 (-200 mi). El sólido se filtró. La torta de filtro se recogió, se suspendió en H2O (~200 mi) a temperatura ambiente durante quince minutos y se filtró de nuevo. La torta de filtro se aclaró con H20 y después se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (58.27 g, rendimiento del 91.6%) en forma de un sólido con textura de tiza.

INTERMEDIO 2 Cloruro de 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzoífc]tiofeno-2-carbonilo El intermedio 1 (58.3 g, 297 mmol) se disolvió en una mezcla de piridina (2.28 mi, 28.2 mmol), DMF (21.8 mi, 282 mmol) y clorobenceno (371 mi) en un matraz de 2 bocas, de fondo redondo, purgado con argón y equipado con un condensador de reflujo y un embudo de adición. La mezcla se calentó a reflujo. A la mezcla se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (110 mi, 1515 mmol) mediante el embudo de adición durante un período de 2.5 horas. La reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se reconcentró al vacío para destilar azeotrópicamente la piridina residual. Después, el residuo se disolvió en CH2CI2 (-300 mi) y después se diluyó con un exceso de hexanos (~900 mi). La dilución se concentró a aproximadamente la mitad del volumen dando un precipitado. El precipitado sólido se filtró, se recogió y se secó al vacío, dando el compuesto del título (64.9 g, rendimiento del 78.3%) en forma de un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.02 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 10.00 Hz, 1 H).

INTERMEDIO 3. Ester isopropílico del ácido 3-cioro-6"fluoro-5-metoxi-benzol 3]tiofeno-2- carboxílico.

El intermedio 2 (64.9 g, 232 mmol) se agitó con trietilamina (64.8 mi, 465 mmol) y DMAP catalítico en ¡sopropanol (290 mi) a 80°C durante 18 horas. La" reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de papel de filtro. El filtrado se lavó con NaHC03 ac. saturado y después con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de celite y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (50.37 g, rendimiento del 71.6%) en forma de un sólido naranja-pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.40 (d, J = 6.34 Hz, 6H), 4.00 (s, 3H), 5.27 (d, 1 H), 7.39 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 10.00 Hz, 1 H).

INTERMEDIO 4 Ester Isopropíllco del ácido 3-Cloro-6-fluoro-5-metoxi-1-oxo-1H-^4- benzoffo]tiofeno-2-carboxfl.co.

A una solución a 0°C del intermedio 3 (50.37 g, 166.4 mmol) en diclorometano (100 mi) y TFA (100 mi) se le añadió peróxido de hidrógeno (al 30% en peso, 18.9 mi, 166 mmol). El baño frío se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y después se vertió lentamente en una solución a 0°C de bisulfito sódico acuoso saturado. La mezcla inactivada se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se filtraron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto bruto se cromatografió sobre S¡02 (gradiente de elución de Et20 al 0-10% -CH2CI2), dando el compuesto del título (16.5 g, rendimiento del 31.1 %) en forma de un sólido naranja. EM: M+1 = 319.0 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 5.28 (m, H), 7.30 (d, J = 7.08 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.78 Hz, 1 H).

INTERMEDIO 5 Ester isopropílico del ácido 3-(4-cloro-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi- benzof¿>1tíofeno-2-carboxílico A una solución en agitación de 4-clorofenol (0.133 g, 1.035 mmol) en THF anhidro (2.0 mi) a temperatura ambiente se añadió hidruro sódico (0.0294 g, 1.22 mmol). La reacción burbujeó y se volvió de color gris con textura de tiza. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos y después se añadió a una solución en agitación del intermedio 4 (0.300 g, 0.941 mmol) en THF anhidro (2.7 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se añadieron yoduro sódico (0.353 g, 2.35 mmol) y después TMSCI (0.299 mi, 2.35 mmol). La reacción se volvió de color rojo pardo oscuro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. La reacción se interrumpió con tiosulfato sódico ac. saturado hasta que todo el color rojo-pardo se disipó dando un color amarillo claro. La mezcla inactivada se diluyó con H20 y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 l se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10%-hexanos), dando el compuesto del título (0.262 g, rendimiento del 70.5%) en forma de un sólido incoloro ceroso. EM: M+1 = 395.0 (IQPA).

H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (d, J 3H), 5.09 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.07 (d, J 2H), 7.50 (d, J = 10.25 Hz, 1 H).

INTERMEDIO 6 Acido 3-(4-cloro-fenoxi)-6-fiuoro-5-metoxi-benzorfc>1tiofeno-2-carboxiilco Una mezcla del intermedio 5 (0.240 g, 0.608 mmol) y LiOH 1 N (1.6 mi) se agitó a 80°C en dioxano (2.4 mi) durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se acidificó a pH ~1 con HCI 1 N. La mezcla ácida se diluyó con H20, dando un precipitado sólido. El sólido se filtró, se aclaró con H2O y se secó durante una noche en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (0.116 g, rendimiento del 54.1 %) en forma de un sólido blanco mullido. EM: M+1 = 353.0 (IQPA). RMN (400 MHz, DMSO) d ppm 3.77 (s, 3H) 6.93 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2H), 8.03 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 13.39 (s, 1 H).

EJEMPLO 1 (2A/-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-cioro-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi- be nzofibltiofe ??-2-carboxíl ico El intermedio 6 (0.113 g, 0.320 mmol) se mezcló con - pero no se disolvió en diclorometano anhidro (1.6 mi). Se añadieron aproximadamente tres gotas de DMF. Se añadió cloruro de oxalilo (0.0307 mi, 0.352 mmol) mediante una jeringa. La mezcla burbujeó y se volvió homogénea lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se añadieron 5-aminotetrazol (0.0681 g, 0.801 mmol), trietilamina (0.112 mi, 0.801 mmol) y finalmente acetonitrilo (1.6 mi). La reacción se agitó a 80°C durante 30 minutos. El recipiente de reacción se abrió y se dejó hervir hasta que estuviera casi seco. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El alquitrán restante se recogió en una cantidad mínima de acetonitrilo (-0,4 mi). La mezcla se diluyó con H20 (~3 mi) y se acidificó con HCI 1 N hasta que precipitó un sólido blanco mullido. El sólido se filtró y se aclaró con H20. La torta se recogió y se suspendió en una cantidad mínima de MeOH durante 30 minutos. La suspensión se filtró y la torta se aclaró con una cantidad mínima de MeOH. El sólido se secó durante una noche en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (0.134 g, rendimiento del 64.0%) en forma de un sólido blanco. EM: M+1 = 420.0 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3.74 (s, 3H) 7.03 (d, J = 9.27 Hz, 2H) 7.07 (d, J = 8.05 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 9.03 Hz, 2H) 8.11 (d, J = 10.98 Hz, H). Los compuestos del título de los ejemplos 2-6 se sintetizaron de manera análoga al ejemplo 1 reemplazando 4-cIoro-fenol con un fenol sustituido apropiadamente (por ejemplo, 4-ciclopentiloxi-fenol).

EJEMPLO 2 (2f/-Tetrazol-5-iI)-amida del ácido 3-(4-ciclopentiloxi-fenoxQ-6-fluoro-5- metoxi-benzoffc1tiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 3 Iminometil-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-fenoxi-benzo bHiofeno-2- carboxíiico EJEMPLO 4 (2tf-Tetrazol-5-¡0-amida del ácido 3-(4-ciclohexil-fenoxi)-6-fluoro-5- metoxi-benzor >1tiofeno-2-carboxíiico EJEMPLO 5 (2 -Tetrazoi-5-il)-amida del ácido 3-(3-etil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi- benzorfrltiofeno-2-carboxífico EJEMPLO 6 (2fí-TetrazoS-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-3-(4-isopropil-fenoxi)-5-metoxi- benzofbltiofeno-2-carboxílico a 1H RMN (400 MHz, DMSO) INTERMEDIO 7 Ester isopropílico del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi- benzorfrltiofeno-2-carboxílico A una solución a -78°C de ciclohexanol (1.82 mi, 17.3 mmol) en THF anhidro (-20 mi) se le añadió gota a gota nBuli (1.6 M en hexanos, 10.3 mi, 16.5 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. En un matraz de reacción separado, el compuesto del intermedio 4 (5.00 g, 15.7 mmol) se mezcló con - pero no se disolvió en THF anhidro (-50 mi). A la mezcla del intermedio 4 se le añadió gota a gota la solución del alcóxido mediante una jeringa. La reacción se volvió de color amarillo y se hizo homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos. Se añadieron yoduro sódico (5.90 g, 39.4 mmol) y después cloruro de trimetilsililo (4.98 mi, 39.2 mmol). La reacción se volvió de color rojo-pardo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante veinticinco minutos. La reacción se templó con tiosulfato sódico ac. saturado hasta que el color rojo-pardo se volvió amarillo claro. El templado se diluyó con NaHC03 ac. sat. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Et20 al 0-10%-hexanos, gradiente de elución Isco CombiFlash™ (Isco, Inc., Lincoln, NE), CCF en EtOAc al 10%-hexanos), dando el compuesto del título (3.33 g, rendimiento del 57.9%) en forma de un aceite verde claro. EM: M+1 = 367.1 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 1.30 '(m, 3H), 1.37 (d, J = 6.10 Hz, 6H), 1.59 (m, 3H) 1.81 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.49 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.05 Hz, H), 7.38 (d, J = 10.25 Hz, 1 H).

INTERMEDIO 8 Acido 3-ciclo exiloxi-6-fíuoro-5-metoxi-benzori 1tiofeno-2-carboxíHco Una mezcla del intermedio 7 (3.33 g, 9.09 mmol) y LiOH 1 N (18 m!) se agitó a 80°C en dioxano (27 mi) durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se acidificó a pH ~1 con HC1 N. La mezcla ácida se diluyó con H20, dando un precipitado sólido. El sólido se filtró, se aclaró con H20 y se secó durante una noche en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (2.80 g, rendimiento del 95.2%) en forma de un sólido blanco mullido.

EM: M+1 = 325.0 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ppm 1.24 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.47 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 13.14 (s, 1H).

EJEMPLO 7 (2H-Tetrazo[-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilox;-6-fluoro-5-metoxi- benzorfoltiofeno-2-carboxílico El intermedio 8 (2.70 g, 8.32 mmol) se disolvió en CH2CI2 anhidro (25 mi) en un matraz purgado con argón. Se añadió una gota catalítica de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0.799 mi, 9.16 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron acetonitrilo (25 mi) y después 5-aminotetrazol (1.77 g, 20.8 mmol) y trietilamina (2.90 mi, 20.8 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 30 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H20 y se acidificó con HC1 1 N hasta un precipitado sólido. El sólido se filtró y se aclaró con H20. La torta de filtro se suspendió en una cantidad mínima de MeOH, se filtró de nuevo y se secó al vacío, dando el compuesto del título (3.04 g, rendimiento del 93.2%). Los compuestos del título de los ejemplos 8-16 se sintetizaron de manera análoga al ejemplo 7 reemplazando ciclohexanol con un alcohol apropiado.

EJEMPLO 8 (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ci oheptiloxi-6-fíuoro-5-metoxi- benzoffrltíofeno-2-carboxílico EJEMPLO 9 (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido c/s-(+)-6-fluoro-5-metoxi-3-(3-met¡l- clclohexlloxíVbenzoffrltiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 10 (2 -/-Tetrazoi-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-í1-metil- ciclopropilmetoxi benzorbUlofeno-2-carboxílico EJEMPLO 11 Ester ferc-butílico del ácido 4-r6-fluoro-5-metoxi-2-í2H-tetrazol-5- ilcarbamoii)-benzor¿)ltiofen-3-iloxn-piperidina-1-carboxílico EJEMPLO 12 (2 Y-Tetrazol-5-ii)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3,3,5-trimetil- cÍclohexiloxl)-benzo[o]tiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 13 (2tf-Tetrazol-5-iO-amida del ácido 3-(3,3-dimetii-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5- metoxi-benzorfcltiofeno-2-carboxítico EJEMPLO 14 (2H-Tetrazoi-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-meíoxi-3-(tetrahídro-piran-4- iloxS)-benzo[¿ ]tiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 15 (2fí-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-ciciohex¡ioxi)-6-fluoro-5- metoxi-benzof¿>|tiofeno-2-carboxilico EJEMPLO 16 (2H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclobutoxi-6-fluoro-5-metoxi- benzoffr)tiofeno-2-carboxílico 1 H RMN (400 MHz, DMSO) INTERMEDIO 9 Ester isopropílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxi-5-metoxi-1-oxo-1H"^4- benzoffeltiofeno-2-carboxílico.

El intermedio 4 (1.50 g, 4.71 mmol) se mezcló con - pero no se disolvió en dioxano (15 mi). Se añadieron H20 (5 mi) y después LiOH 1 N (4.7 mi). La reacción se volvió parda y se hizo más homogénea. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos. Se añadió LiOH 1 N (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La reacción se acidificó a pH = 1 con HCI 1 N y después se diluyó con H2O, dando un precipitado sólido amarillo. El sólido se filtró y se aclaró con H2O. La torta se recogió y se secó en la estufa de vacío, dando 922 mg del compuesto del título. El análisis por HPLC indicó que el compuesto deseado estaba presente en el filtrado acuoso. El filtrado se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos se concentraron y se secaron al vacío, dando 422 mg más del compuesto deseado. EM: M+1= 301.1 (IQPA).

INTERMEDIO 10 Estar isopropílico del ácido 6-fluoro-3-hidroxí-5-metoxi-benzorb]tiofeno- 2-carboxí!ico El intermedio 9 (0.915 g, 3.05 mmol) se mezcló con - pero no se disolvió en acetonitrilo anhidro (15 mi) en un matraz de fondo redondo agitando a temperatura ambiente. Se añadió yoduro sódico (0.685 g, 4.57 mmol) y después TMSCI (0.580 mi, 4.57 mmol). La reacción se volvió de color rojo pardo oscuro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. La reacción se interrumpió gota a gota con tiosulfato sódico ac. saturado hasta que el color rojo-pardo se disipó a amarillo. La mezcla después se diluyó con H20, dando un precipitado blanco. El sólido se filtró, se aclaró con H2O y se secó al vacío, dando el compuesto del título (0.660 g, rendimiento del 76.2%) én forma de un sólido electrostático, mullido, de color verde muy claro. EM: M-1 = 283.0 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 1.39 (d, J = 6.34 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 5.28 (m, 1 H), 7.39 (m, 2H), 10.23 (s, 1H).

INTERMEDIO 11 Ester isopropílico del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3-metH-ciclohexiloxl)- benzorfrltiofeno-2-carboxíHco El intermedio 10 (0.880 g, 3.10 mmo!) se combinó con c/s-3-metilciclohexanol (0.424 g, 3.71 mmol), Ps-PPh3 (Poliestireno-trifenilfosfina) (4.22 g) y DEAD (0.809 g, 4.64 mmol) en THF anhidro (25 m!). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y la torta de la resina se aclaró con diclorometano. El filtrado se concentró, dando el compuesto del título (0.618 g, rendimiento del 52.5%) en forma de un aceite incoloro. EM: M+1 = 381.2 (IQPA).

INTERMEDIO 12 Acido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3-metil-c¡clohexiloxi)-benzorj ltiofeno-2- carboxílico Se agitó una mezcla del intermedio 11 (0.615 g, 1.62 mmol) y LiOH 1 N (4 mi) a 80°C en dioxano (6 mi) durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se acidificó a pH ~1 con HCI 1 N. La mezcla ácida se diluyó con H2O, dando un precipitado sólido. El sólido se filtró, se aclaró con H2O y se secó durante una noche en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (0.533 g, rendimiento del 97.4%) en forma de un sólido blanco mullido. EM: M+1 = 339.1 (IQPA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm 0.95 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.94 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 10.25 Hz, 1 H).

EJEMPLO 17 (2f -Tetrazol-5-il)-amida del ácido fra/7s-(±)-6-fluoro-5-metoxi-3-(3-tnetil- cícIohexHoxS)-benzor¿>1tíofeno-2-carboxíHco El intermedio 12 (0.528 g, 1.56 mmol) se mezcló con - pero no se disolvió en diclorometano anhidro (8 mi). Se añadieron aproximadamente tres gotas de DMF. Se añadió cloruro de oxalilo (0.150 mi, 0.1.72 mmol) mediante una jeringa. La mezcla burbujeó y se hizo homogénea lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se añadieron 5-aminotetrazol (0.332 g, 3.90 mmol), trieíilamina (0.543 mi, 3.90 mmol) y finalmente acetonitrilo (8 mi). La reacción se agitó a 80°C durante 30 minutos. El recipiente de reacción se abrió y se dejó hervir hasta estar casi seco. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El alquitrán restante se recogió en una cantidad mínima de acetonitrilo (~1 mi). La mezcla se diluyó con H20 (-15 mi) y se acidificó con HCI 1 N hasta que precipitó un sólido blanco mullido. El sólido se filtró y se aclaró con H2O. La torta se recogió y se suspendió en una cantidad mínima de MeOH durante 30 minutos. La suspensión se filtró y la torta se aclaró con una cantidad mínima de MeOH. El sólido se secó durante una noche en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (0.280 g, rendimiento del 44.3%) en forma de un sólido blanco. EM: M+1 = 406.2 (IQPA). H RMN (400 MHz, DMSO) d 0.80 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.05 (m, 1 H), 1.34 (m, 1 H), 1.55 (m, 4H), 1.93 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.83 (m, 1 H), 7.40 (J, .7=8.05 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 11.50 (s, H), 16.16 (s, H).

INTERMEDIO 13 Acido 3-(3-metoxí-4-fluoro-fenil)acrílico Una solución de 3-metoxi-4-fluorobenzaldehído (2.4 g, 15 mmol), ácido malónico (2.34 g, 22 mmol), ; piperidina (0.9 mi) y piridina (30 mi) se calentó a 80°C durante un período de una hora y después se calentó a reflujo durante 3 horas más. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se retiró aproximadamente la mitad del solvente a presión reducida. La solución se vertió en 20 mi de HC1 1 N y el precipitado resultante se retiró por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con HCI (1 N), agua y salmuera. La solución se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La recristalización en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (1.4 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 12.3 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) 6.57(d, J = 15.93 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H).

INTERMEDIO 14 Ester metílico del ácido 3-cloro-6-fiuoro-5-metox¡-benzof¿>1tíofeno-2- carboxílíco Una suspensión del intermedio 13 (1.4 g, 7 mmol), piridina (53 µ?, 0.65 mmol), dimetilformamida (500 µ?, 6.6 mmol), cloruro de tionilo (2.65 mi) y clorobenceno (15 mi) se calentó a reflujo durante un período de 21 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (15 mi) y se trató con metanol (15 mi). El sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con metanol, proporcionando el compuesto del título (0.92 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.512(d, J = 8.06 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).

INTERMEDIO 15 (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi- benzorWiofeno~2-carboxílico A una solución del intermedio 14 (5.40 g, 19.7 mmol) en THF (40 mi) se le añadió NaOH 1 N (40 mi) y H20 (300 mi). La mezcla se agitó y se calentó a 65-75°C durante dos horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó dos veces con EtOAc y después se acidificó, dando un precipitado sólido blanquecino. El precipitado se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron, dando el ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[5]tiofeno-2-carboxílico (3.10 g, rendimiento del 60%). A una solución a temperatura ambiente de ácido 3-cloro-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico (2.02 g, 7.75 mmol) en CH2CI2 se le añadió cloruro de oxalilo (1.35 mi, 15.5 mmol) seguido de 2-3 gotas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN (60 mi). Se añadió trietilamina (1.08 mi, 7,75 mmol) seguido de 5-aminotetrazol (0.725 g, 9.52 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (-30 mi), dando un precipitado sólido. El sólido se filtró, se lavó con H2O y CH3CN, dando el compuesto del título (2.35 g, 92%). EM: +1 = 328 (IQPA).

INTERMEDIO 16 Acido 3-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)acrflico Una solución de 2 fluoro-anisol (6. g, 47 mmol) y ?,?,?',?'-tetrametiletilendlamina en THF (250 mi) se enfrió a -78°C y se trató gota a gota con sec-butilütio (1. M/cicIohexano, 37. mi, 49 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C y después se trató con dimetilformamida (3. mi, 47 mmol). La agitación se continuó durante 10 minutos más y después a la reacción se le añadió ácido acético (20 mi) seguido de agua (150 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo primero con HCI 1 N y después con salmuera. La solución se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida, proporcionando 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído bruto (4. g, 64%). De manera análoga a la que se ha descrito en el itermedio 13, 2-fIuoro-3-metoxibenzaldehído (4. g, 30 mmol), ácido malónico (4.6 g, 45 mmol), piridina (50 mi) y piperidina (1. mi) proporcionaron el compuesto del título (2. g, 42%). 1H RMN (400 Hz, D6-DMSO) d 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7. 8 (m, 2H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H).

INTERMEDIO 17 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-metox¡-benzoffrltiofeno-2' carboxílico De manera análoga a la que se ha descrito en el intermedio 14, el Intermedio 16 (2.5 g, 12 mmol), piridina (0.103 mi, 1.2 mmol), dimetilformamida (0.83 mi, 10 mmol), cloruro de tionilo (4.1 mi) y clorobenceno (30 mi) proporcionaron el compuesto del título (0.72 g, 18%). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 7.90 (d, J = 1.5 Hz 1H), 7.87 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 1H).

INTERMEDIO 18 (1f/-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cloro-4-fluoro-5-metoxi- benzoffo]tiofeno-2-carboxíiico De manera similar a la que se ha descrito en el intermedio 15, el intermedio 1 se convirtió en el compuesto del título (1.8 g, 56%). EM: M+ = 328.

INTERMEDIO 19 Cloruro de 3-cioro-7-fluoro-6-metoxí-benzo[¿?ltiofeno-2-carbonilo Una mezcla de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acrílico (Baddar et al. (1976) J. indian Chem. Soc. 53: 1053-1058) (5.0 g, 25 mmol), piridina (0.21 mi, 2.5 mmol), dimetilformamida (1.74 mi, 22 mmol), cloruro de tionilo (9.3 mi) y clorobenceno (100 mi) se calentó a reflujo durante 21 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se redisolvió en tolueno y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se recristalizó en tolueno/hexanos, proporcionando el compuesto del título (4.7 g, 66%). 1H RMN (éster metílico) (400 MHz, D6-DMSO) d 7.91 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 11.2 Hz, H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

INTERMEDIO 20 {1r/-Tetrazof-5-í¡)-amida del ácido 3-cloro-7-fiuoro-6-metoxi- benzofbltiofeno-2-carboxílico Una solución del intermedio 19 (3.7 g, 13.3 mmol), aminotetrazol (1.25 g, 14.7mmol) y trietilamina (2.4 mi, 17.4 mmol) en acetonitrilo (60 mi) se calentó a reflujo durante un período de 18 horas. La reacción se enfrió y el solvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido secado se recristalizó en diclorometano/metanol, proporcionando el compuesto del título (1.38 g, 31%) 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 11 ,2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H). EM M+1 =327.

Síntesis de los Ejemplos 18-40: Las soluciones de los tioles deseados (R -L-SH) se prepararon de tal forma que la molaridad final de la solución (DMF) fue 0.66 M de los tioles deseados (1 equivalente) y DBU 0.66 M. Al recipiente apropiado (2 dracmas) (3.55 g), se le añadieron el Intermedio 15, 17 ó 20 (1.5 mi, 0.11 mmol) y la solución del tiol deseado (0.5 mi, 0.33 mmol). Los recipientes se taparon y se calentaron a 80°C con agitación durante 10 horas. Las reacciones se enfriaron y se transfirieron a recipientes individuales de un Bohdan Mini Block. Los recipientes se lavaron con DMF (0.5 mi) y el lavado se transfirió al recipiente apropiado en el Mini Block. A cada recipiente se le añadió resina de captura de Isocianato ArgoPore® (0.20 g) (Argonaut Technologies, Inc., Foster City, CA) y se mezcló durante 2 horas. Las soluciones resultantes se filtraron para retirar la resina. Después, la resina se lavó con DMF (0.5 mi). Después, las reacciones se trataron con ácido acético (metanol 0.2 M, 0.5 mi) y después el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y se transfirió a recipientes recientes el Bohdan Mini Block. A cada recipiente se le añadió resina de captura de TsOH-MP Argonaut (0.20 g) (Argonaut Technologies, Inc., Foster City, CA) y se mezcló durante 18 horas. La resina se retiró por filtración y la resina se lavó con metanol (0.4 mi) y DMF (1.5 mi). El solvente se retiró a presión reducida y los compuestos del título se purificaron por cromatografía de fase inversa. Para la síntesis de los ejemplos 25 y 34-36, la resina de captura de TsOH-MP Argonaut se retiró por filtración y se lavó con metanol (0.4 mi) y DMF (1.5 mi) como se ha descrito anteriormente. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se redisolvió en THF (1.0 mi). Después, la solución se trató con hidróxido sódico (1 mi, 1.0 N) y se dejó en agitación durante 18 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se redisolvió en agua (0.5 mi) y se trató con HCI (1 mi, 1.0 N). La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida. Los compuestos del título se purificaron por cromatografía de fase inversa. a 1H RMN (400 MHz, DMSO) * Metodología de HPLC: Columna Devosil ODS-A C18, Detección UV: 254 nM Solvente A Acetonitrilo/alcohol isopropílico al 3% Solvente B H20/alcohol isopropílico al 3% Gradiente de A al 10%/B al 90% a A al 100%/B al 0% durante 0 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO) * Metodología de HPLC: Columna Devosil ODS-A C18, Detección UV: 254 nM Solvente A Acetonitrilo/alcohol isopropílico al 3% Solvente B H20/alcohol isopropílico al 3% Gradiente de A al 10%/B al 90% a A al 100%/B al 0% durante 10 minutos.

EJEMPLO 18 ( f -Tetrazol-5-il)-amida dei ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3-metoxí- fenilsulfanil)-benzorbltiofeno-2-carboxilico.

EJEMPLO 19 (1#-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-fenilsuifanil- benzofbltiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 20 (1tf-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-6-fiuoro-5- metoxt-benzofbltiofeno-2-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO) * Metodología de HPLC: Columna Devosil ODS-A C18, Detección UV: 254 nM Solvente A Acetonitrilo/alcohol isopropílico al 3% Solvente B H20/alcohol ¡sopropílico al 3% Gradiente de A al 10%/B al 90% a A al 100%/B al 0% durante 10 minutos. a 1H RMN (400 MHz, DMSO) * Metodología de HPLC: Columna Devosil ODS-A C18, Detección UV: 254 nM Solvente A Acetonitrilo/alcohol ¡sopropílico al 3% Solvente B H20/alcohol ¡sopropílico al 3% Gradiente de A al 10%/B al 90% a A al 100%/B al 0% durante 10 minutos. a 1H RMN (400 MHz, DMSO) * Metodología de HPLC: Columna Devosil ODS-A C18, Detección UV: 254 nM Solvente A Acetonitrilo/alcohol ¡sopropílico al 3% Solvente B H20/alcohol ¡sopropílico al 3% Gradiente de A al 10%/B al 90% a A al 100%/B al 0% durante 10 minutos.

EJEMPLO 21 (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciciohexilsulfani¡-4-fluoro-5-metoxi- benzoroltiofeno-2-carboxílico.

EJEMPLO 22 (1fí-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-3-(4-hidroxi-feniisulfan¡l)-5- metoxi-benzofbltiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 23 (1fí-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-3-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-5- metoxi-benzofdUiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 24 Ester metílico del ácido 3-f4-fluoro-5-metoxi-2-(1^ -tetrazol-5-ilcarbamoil)- benzoffeltiofen-3-ilsulfanin-benzoico EJEMPLO 25 Acido 3-f4-fluoro-5-metox¡-2-f1fí-tetrazol-5-ilcarbamoil)-benzo[f)1t¡ofen-3- ilsulfanill-benzoico EJEMPLO 26 Ester metílico del ácido 4 4-fluoro-5-metoxi-2-(1H-tetrazol-5-ilcarbamoil)- benzorfeUiofen-3-ilsulfanill-benzoico EJEMPLO 27 Ester metílico del ácido {4-f4-fiuoro-5-metoxl-2-(1H-tetrazol-5- i!carbamoil)-benzorfo1tiofen-3-ilsulfan¡n-fenil}-acético EJEMPLO 28 Ester metílico del ácido 3-{4-r4-fluoro-5-metoxi-2-(1fí-tetrazol-5- ilcarbamoil)-benzofb tiofen-3-ilsulfanin-fenil)-propi6nico EJEMPLO 29 (1fí-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-5-metoxi-3-(3-trifluorometil- fenilsulfan»n-benzofb1t'iofeno-2-carboxílico EJEMPLO 30 (1 7-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-f2-facetil-metil-amino)-1-fenil- propilsulfanin-4-fluoro-5-metoxi-benzo bltiofeno-2-carboxí ico EJEMPLO 31 (1A/-Tetrazol-5-íl)-amida del ácido 3-(3-cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-5- metoxi-benzofjbltiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 32 (1A/-Tetrazot-5-il)-amida del ácido 4-fluoro-5-metoxi-3-(3-metoxi- fenilsulfanil)-benzof61tSofeno-2-carbox»lico EJEMPLO 33 (1H-Tetrazol-5-¡D-amida del ácido 4-fluoro-5-metoxi-3-(4-metoxi- fenilsulfanii)-benzoráltiofeno-2-carboxílico EJEMPLO 34 Acido 4-r4-f¡uoro-5-metoxi-2-(1fí-tetrazol-5-¡lcarbamoil)-benzof¿?1tiofen-3- iisuífanin-benzoico EJEMPLO 35 Acido {4-r4-fluoro-5-metoxi-2-(1H-tetrazol-5-ilcarbamoii)-benzorJ 1tiofen-3- ilsulfan¡n-fenil}-acético EJEMPLO 36 Acido 3-{4-r4-fluoro-5-metoxi-2-(1tf-tetrazol-5-ilcarbamoií)-benzof^tiofen- 3-ilsulfaniil-fenil>-propiónico EJEMPLO 37 (1A -Tetrazoi-5-il)-amida del ácido 3-{4-ciclohexil-fenilsulfanil)-4-fluoro-5- metox¡"benzo[¿>1tiofeno-2-carboxíljco EJEMPLO 38 (1tf-Tetrazol-5-iO-amida del ácido 3-ciclopentHsulfanil-4-fiuoro-5-metoxi- benzofd]t¡ofeno-2-carboxflico.

H RMN (400 MHz, DMSO).

EJEMPLO 39 (1 /-Tetrazoi-5-iQ-amida del ácido 3-ciclopentilsuífanH-7-fluoro-6-metoxi- benzofft]tiofeno-2-carboxíHco.

De una manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 4 , el intermedio 20 (0.25 g, 0.67 mmol) ciclopentilmercaptamo (0.214 mi, 2.0 mmol) y ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.4 mi, 2.68 mmol) en DMF (10 mi) proporcionaron el compuesto del título (0.08 g, 30%).

EM: M" = 392.

EJEMPLO 40 (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-7-fluoro-6-metoxi- benzoffeTtiofeno-2-carboxílico De una manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 41 , el intermedio 20 (0.2 g, 0.53 mmol) ciciohexilmercaptamo (0.194 mi, 1.59 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.31 mi, 2.0 mmol) en DMF (10 mi) proporcionaron el compuesto del título (0.14 g, 64%). EM: M_1 = 406. a H RMN (400 MHz, DMSO).

EJEMPLO 41 (1M-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-6-fluoro-5-metil- benzoDbltiofeno-2-carboxíiico Una solución del intermedio 15 (0.2 g, 0.53 mmol) ciclohexilmercaptamo (0.194 ml, 1.59 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.63 ml, 2.0 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 70°C durante 18 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DMF/etanol y se trató con HCI 1 N hasta que se hizo ácido. El compuesto del título se recuperó por filtración (0.148 g, 68%). EM: M" = 407.

EJEMPLO 42 (1H-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfanil-6-fluoro-5-metox¡- benzorfrltiofeno-2-carboxílico De una manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo 41 , el intermedio 15 (0.25 g, 0.67 mmol) ciciopentilmercaptamo (0.214 mi, 2.0 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.4 ml, 2.68 mmol) en DMF ( 0 ml) proporcionaron el compuesto del título (0.23 g, 87%). EM: M-1 = 392. a 1H RMN (400 MHz, DMSO) INTERMEDIO 21 Cloruro de 3-cloro-5-metoxi-6-nitro-benzorfc>1tiofeno-2-carbonilo A una solución a 50°C de ácido 3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-acrílico (10.0 g, 44.8 mmoi, Chakravarti et al. (1938) J. Chem. Soc. 171-172) y DMAP (4-(dimetilamino)piridina) (5.5 g) en heptano (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (20 ml) mediante un embudo de adición. La reacción se agitó a 100°C durante 18 horas y después se añadió EtOAc (400 ml). La reacción se agitó a 100°C durante 18 horas más y después se filtró en caliente a través de papel de filtro. Las aguas madre se concentraron, se suspendieron en tolueno caliente y se filtraron de nuevo. Las aguas madre se concentraron, dando el compuesto del título (11.3 g, rendimiento del 83%). EM para la muestra templada en K2C03/MeOH: M+1 = 301.1 (IQPA).

INTERMEDIO 22 Ester ¡sopropílico del ácido 3-cioro-5-rnetox¡-6-nitro-benzor¿?ltiofeno-2- carboxílico El intermedio 21 (1 .2 g, 36.7 mmol) se agitó con DMAP (0.200 g) y trietilamina (10 mi) en isopropanol (91 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice [gradiente de elución de EtOAc al 5%-hexanos a EtOAc al 50%-hexanos], dando el compuesto del título (6.3 g, rendimiento del 52%). EM: M+1 = 329.1 (IQPA).

INTERMEDIO 23 Ester isopropíiíco del ácido 3-cloro-5-metoxf-6-nítro-1-oxo- benzorffltiofeno-2-carboxílíco A una mezcla a 0°C del intermedio 22 (12.0 g, 36.7 mmol) en TFA (ácido trifluoroacético) (36 mi) y CH2CI2 (36 mi) se le añadió gota a gota H2O2 (30% ac, 6.18 mi, 54.6 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a 0°C durante diez minutos y después a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se vertió lentamente en una solución ac. al 10% de bisulfito sódico a 0°C. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de celite y se concentraron, dando el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. EM: M+1 = 346.0 (IQPA).

INTERMEDIO 24 Ester isopropíiíco del ácido 3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi-6-nitro- A una solución en agitación de 4-ciclohexil-fenol (4.42 g, 25.1 mmol) en THF anhidro (50 mi) se le añadió NaH (0.663 g, 27.6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-5 minutos y después se añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio 23 (8.26 g, 23.9 mmol) en THF anhidro (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadieron clorotrimetilsilano (8.46 mi, 71.7 mmol) y Nal (7.87 g, 52.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se interrumpió con tiosulfato sódico ac. saturado. La mezcla templada se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice [éter al 2.5%-hexanos], dando el compuesto del título (8.38 g, rendimiento del 72%). EM: M+1 = 470.1 (IQPA).

INTERMEDIO 25 Ester isopropflico del ácido 6-amino-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi- benzor¿>1tiofeno-2-carboxílico El intermedio 23 (8.37 g, 7.8 mmol) se redujo con Níquel Rainey en atmósfera de H2 en EtOH en un recipiente reactor Parr. Después, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice [EtOAc al 10%-hexanos], dando el compuesto del título (5.73 g, rendimiento del 73%). EM. +1 = 440.2 (IQPA). 3 INTERMEDIO 26 Ester isopropílico del ácido 6-bromo-3-(4-ci'clohexil-fenoxi)-5-metoxi- benzor¿b1tiofeno-2-carboxílico.

A una solución a -10°C del intermedio 25 (0.210 g, 0.478 mmol) en CH2CI2 anhidro (-1.5 mi) se le añadió primero BF3-Et20 (0.176 mi, 1.43 mmol) y después una solución de nitrito de f-butilo (0.068 mi, 0.574 mmol) en CH2CI2 (-0.5 mi). La reacción se agitó a - 0°C durante diez minutos y después se diluyó con hexanos hasta que apareció un alquitrán pardo oleoso. Las aguas madre se decantaron. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH3CN anhidro y se transfirió a una solución en agitación a 0°C de bromuro de tetrabutilamonio (Bu4NBr) (0.110 g, 0.342 mmol) en CH3CN (2 mi). La reacción se agitó a 0°C durante veinte minutos y después se añadió cobre (0.015 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos y después la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice [EtOAc al 10%-hexanos], dando el compuesto del título (0.1 4 g, rendimiento del 48%). EM: +1 = 503.1.

INTERMEDIO 27 Acido 6-bromo-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxj-benzofi 1tiofeno-2- carboxílico El intermedio 26 se saponificó como en la síntesis del intermedio 7, dando el compuesto del título.

EJEMPLO 43 (2H-Tetrazol-5-i!)-amida del ácido 6-bromo-3-(4-ciclohexil-fenox¡)-5- metox¡-benzofibUiofeno-2-carboxíiico El intermedio 27 se acopló a 5-aminotetrazol de la manera que se ha descrito para la síntesis del ejemplo 7, dando el compuesto del título.

EJEMPLO 44 (2#-Tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-cloro-3-(4-ciclohexil-fenoxi)-5-metoxi- benzorfrltiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al ejemplo 43 sustituyendo bromuro de tetrabutilamonio por cloruro de tetrabutilamonio.

EJEMPLO BIOLOGICO 1 Protocolo de expresión y purificación de la proteína ??3?? Se coinfectaron células de Spodtera frugiperda, cultivadas en medio ESF921 , con baculovirus que expresa p101 marcada con glu y baculovims que expresa ?110? marcada con HA, a una relación 3:1 de baculovirus con p101 a baculovirus con ?1 10?. Las células Sf9 se cultivaron a 1 x 107 células totales/ml en blorreactores de 10 L y se recogieron 48-72 horas después de la infección. Después, las muestras de células infectadas se ensayaron para la expresión de PI3 clnasa ?101/?110? por inmunopreclpitación y métodos de análisis por Western Blot (véase a continuación). Para purificar ??3??, se vertieron 4 volúmenes de regulador de pH de lisis hipotónico a temperatura ambiente (MgCI2 1 mM, DTT 1 mM, EGTA 5 mM, Pefabloc 1 mM, aprotlnina 0.5 µ?, leupeptina 5 µ?, pepstatina 2 µ?, E64 5 µ?, pH 8) por gramo de pasta celular, sobre sedimentos celulares congelados con agitación, después se lisaron en una "bomba" de nitrógeno a 2.757,14 kPa (400 psi) (599HC T316, Parr Instrument Co, Moline, IL). Se añadió NaCI a 150 mM, y se añadió colato sódico al 1 % y se mezcló durante 45 minutos más. Los lisados se aclararon por centrifugación durante 25 minutos a 14.000 rpm. Después, los lisados se cargaron sobre perlas de Proteína G Sepaharose unida a anti-glu (Covance Research Products, Richmond, CA) usando 20 mi de resina/50 g de pasta celular. La columna se lavó con 15 volúmenes de regulador de pH de lavado (DTT 1 mM, EGTA 0.2 mM, Pefabloc 1 mM, aprotinlna 0.5 µ?, leupeptlna 5 µ?, pepstatina 2 µ?, E64 5 µ?, NaCI 150 mM, colato sódico al 1%, pH 8). Se eluyó ??3?? con 6 volúmenes de columna de regulador de pH de lavado que contienen 100 µg/ml de un péptido que compite por la unión de la marca glu. Las fracciones de la columna con la proteína eluida (determinadas tomando lecturas de DO280) se recogieron y se dializaron en EGTA 0.2 mM, DTT 1 mM, Pefabloc 1 mM, leupeptina 5 µ?, colato sódico al 0.5%, NaCI 150 mM, y glicerol al 50%, pH 8. Las fracciones se almacenaron a -80°C hasta su uso posterior.

EJEMPLO BIOLOGICO 2 Expresión de Subunidades de Proíeína G Se coinfectaron células de Spodtera frugiperda con baculovirus que expresa ß? de proteína G marcada con glu y baculovirus que expresa ß2 de proteína G, a una relación 1 :1 de baculovirus con ß de proteína G marcada con glu a baculovirus con ß2 de proteína G. Las células Sf9 se cultivaron en biorreactores de 10 L y se recogen 48-72 horas después de la Infección. Las muestras de células infectadas se ensayaron para la expresión de PT/P2 de proteína G por análisis de Western Blot, como se describe a continuación. Los lisados celulares se homogeneizaron y se cargaron en una columna de perlas marcadas con glu como en el ejemplo biológico 1 y se retiraron de la columna por competición con un péptido glu y se procesaron como se ha descrito en el Ejemplo biológico 1.

EJEMPLO BIOLOGICO 3 Análisis de Wesíern Blot Las muestras proteicas se procesaron en un gel de Tris al 8%-Glicina y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa 45 µ?. Después, los blots se bloquearon con albúmina de suero bovino al 5% (BSA) y ovalbúmina al 5% en TBST (Tris 50 mM, NaCI 200 mM, Tween 20 al 0.1%, pH 7,4) durante 1 hora a temperatura ambiente, y se incubaron durante una noche a 4°C con anticuerpo primario diluido 1 :1000 en TBST con BSA al 0.5%. Los anticuerpos primarios para las subunidades ?110?, ?110a, ?110ß, ?85a, ß-? de proteína G, y ?2 de proteína G se adquirieron de Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA. Los anticuerpos para la subunidad p101 se desarrollaron en Research Genetics, Inc., Huntsville, AL en función del antígeno peptídico p101. Después de la incubación con el anticuerpo primario, los blots se lavaron en TBST y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con conjugado de cabra anti conejo HRP (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, Número de producto 170-6515), diluido 1 :10.000 en TBST con BSA al 0.5%. Los anticuerpos se detectaron con reactivos de detección ECL™ (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey) y se cuantificaron en un escáner Kodak ISO400F.

EJEMPLO BÍOLOGICO 4 Inmunoprecipltación Se descongelaron y Usaron en hielo 100 µ? de la pasta celular del ejemplo biológico 1 ó 2 con 400 µ? de regulador de pH de lisls hipotóníco (tris 25 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, Pefabloc 1 mM, leupeptina 5 µ?, E-64 5 µ? (Roche), Nonidet P40 al 1 %, pH 7.5-8). El lisado se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente con perlas marcadas con glu (Covance Research Products, Cambridge, Inglaterra, Número de producto AFC-115P). Las perlas se lavaron 3 veces en regulador de pH de lavado (Tris 20 mM, pH 7.8-8, NaCI 150 mM, NP40 al 0.5%) y la proteína se retiró por elución de las perlas calentando en regulador de pH de muestra 2 veces (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Número de producto LC1676).

EJEMPLO BIOLOGICO 5 Ensayo de cinasa in vitro de P83Ky Las propiedades inhibidoras de los compuestos del cuadro 1 se ensayaron en un ensayo de PI3K in vitro. En una placa de polipropileno de 96 pocilios, cada pocilio se salpicó con 2 µ? de 50 veces la concentración final deseada de compuesto en DMSO. La proteína ?101/?110? recombinante purificada (0.03 pg; -2.7 nM) y las subunidades ß?/?2 de la proteína G (0.09 pg; -57.7 nM) para cada reacción se combinaron en el regulador de pH de ensayo (HEPES 30 mM, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM, y DTT 1 mM). Se añadieron ATP y [?-32?-???] (0.09 pCi) a esta mezcla de modo que la concentración final de ATP en la reacción fuera 20 µ?. Se formaron micelas lipídicas sonicando fosfatidil¡nositol-4,5-difosfato (PIP2), fosfatidiletanolamina (PE), y Na-colato en el regulador de pH de ensayo durante 10 minutos, añadiendo MgCI2 e incubando en hielo durante 20 minutos, para concentraciones finales de PIP2 25 µ?, PE 300 µ?, Na-colato al 0.02%, y gCb 10 mM en la reacción. Las reacciones se iniciaron añadiendo volúmenes iguales de mezcla de lípido y enzima en un volumen total de 50 µ?, se dejaron transcurrir durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se pararon con 100 µ? de H3PO4 75 mM. El producto lipídico se transfirió a una placa de filtro de fibra de vidrio y se lavó con H3P04 75 mM varias veces. La presencia de producto lipídico radiactivo (PIP3) se midió añadiendo mezcla Wallac Optiphase a cada pocilio y contando en un lector de placa Wallac 1450 Trilux (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA 02118). El valor de CI50 para cada compuesto ensayado se presenta en µ? en los cuadros anteriores Se entenderá que los ejemplos y modalidades descritos en este documento son solamente para fines ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos para los expertos en la técnica y que se incluirán dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento se incorporan por la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que Y es O o S; en la que dos de R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; en la que uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: metoxi, alquiloCrC3-0, CH2FO, CHF20, CF30, CF3CH2O, o ciclopropiloxi; en la que uno de R4, R5, R6 y R7 es F, I, Br o Cl; en la que L está ausente, es un alquileno de Ci-C , o en la que R3: (a) se selecciona entre el grupo que consiste en: cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; donde dicho cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo, y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 metilos o -C(0)-0-C(CH3)3; o (b) es un grupo fenilo; donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmeníe sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de CrC4, -O-alquiloC C6, -(CH2)n-C(O)-O- CH3, (CH2)n-C(O)-OH y -(O)m-cicloalquilo C3-C8; donde n es 0, 1 ó 2; y donde m es 0 ó 1.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R7 son H; R5 es metoxi; R6 es F; y R3 es un grupo fenilo; donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmeníe sustiíuido con: 1 a 3 susíiíuyeníes seleccionados ¡ndependieniemeníe eníre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de C1-C4, -O-alquiloCrC6, -(CH2)n-C(O)-O-CH3, (CH2)n-C(O)-OH y -(O)m-cicloalquilo C3-C8; donde n es 0, 1 ó 2; y donde m es 0 ó 1.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona eníre el grupo que consiste en: (2H-teírazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-3-(4-isopropil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[i>]liofeno-2-carboxílico; iminometil-amida del ácido 6-fluoro-5-meíoxi-3-fenoxi-benzo[jb]liofeno-2-carboxílico; (2H-íetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-ciclohexil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico; (2rY-leírazol-5-il)-amida del ácido 3-(3-etil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[/ ]íiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazo!-5-il)-amida del ácido 3-(4-cloro-fenoxi)-6-fluoro-5-meíoxi-benzo [b]íiofeno-2-carboxílico; (2/-/-teírazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-ciclopeníiloxi-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£)]liofeno-2-carboxílico; y (1 H-teírazol-5-ii)-amida del ácido 6-fluoro-5-meíoxi-3- fenilsulfanil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R7 son H; R5 es metoxi; R6 es F; y R3 es un R3 seleccionado entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquiío de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; donde dicho cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquiío de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo, y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 0 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: (2f/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[o]tiofeno-2-carboxíIico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cicloheptiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[D]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido c/s-(±)-6-fluoro-5-metoxi-3-(3-metil-cicIohexiloxi)-benzo[o]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metox¡-3-(3,3,5-trimet¡l-ciclohexiloxi)-benzo[5]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-ciclohexiloxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[o]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£>Jtiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(1 -metil-ciclopropiImetoxi)-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[6-fluoro-5-metoxi-2-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-benzo[£>]tiofen-3-iloxi]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; (1f/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfanil-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£>]tiofeno-2- carboxílico; y (1H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-6-fluoro-5- metil-benzo[jb]tiofeno-2-carboxílico.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 son H; R5 es metoxi; R4 es F; y R3 se selecciona entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8l un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; donde dicho cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo, y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 30 4 metilos, o -C(0)-0-C(CH3)3.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 son H; R6 es metoxi; R7 es F; y R3 es un grupo feniio; donde dicho grupo feniio puede estar opcionalmente sustituido con: 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: Br, F, Cl, -CF3, -OH, alquilo de CrC4, -O-alquilo CrC6, -(CH2)n-C(O)-0-CH3, (CH2)n-C(O)-OH y -(O)m-cicloalquilo C3-C8; donde n es 0, 1 ó 2; y donde m es 0 ó 1.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 son H; R6 es metoxi; R7 es F; Y es S; y R3 se selecciona entre el grupo compuesto por un cicloalquilo de C3-C8, un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, un tetrahidropiranilo y un piperidinilo; donde dicho cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tetrahidropiranilo, y un piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 metilos, o -C(O)-O-C(CH3)3.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: (1H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfanil-7-fluoro- 6-metoxi-benzo[ib]tiofeno-2-carboxílico; y (1 7-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3- ciclohexilsulfanil-7-fluoro-6-metoxi-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico.

10. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por: artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, espondilitis anquilosante, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicha enfermedad es artritis reumatoide.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 11, en donde dicho compuesto es un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

13. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por: enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, apoplejía, infarto de miocardio, angina inestable, tromboemboiia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, enfermedad de las arterias coronarias, cáncer, cáncer de mama, glioblastoma, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma tiroideo, cáncer microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón de células escamosas, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer cervical, leucemia, linfoma celular, trastornos linfoproliferativos, enfermedades respiratorias, bronquitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

14. - Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. - Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo compuesto por: (2H-tetrazol-5-il)-am¡da del ácido 6-fluoro-3-(4-isopropil-fenoxi)-5-metoxi-benzo[¿)]tiofeno-2-carboxílico; ¡minometil-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-fenoxi-benzo[i)]tiofeno-2-carboxiiico; (2/7-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-ciclohexil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[6]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5ril)-amida del ácido 3-(3-etil-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; (2W-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(4-cloro-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[i6]tiofeno-2-carboxíl¡co; (2W-tetrazol-5-il)-amida de! ácido 3-(4-ciclopentiloxi-fenoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[5]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-ciclohexiIoxi)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[ ?]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-cicloheptiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo[£»]tiofeno-2-carboxíl¡co; (2H- tetrazol-5-¡l)-amida del ácido c/s-(±)-6-fluoro-5-metoxi-3-(3-metil-ciclohexiIoxi)-benzo[£>]tiofeno-2-carboxílico; (2 7-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(3,3,5-trimetil-ciclohexiloxi)-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-am¡da del ácido 3-(3,3-d¡metil-ciclohexiiox¡)-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿b]tioferio-2-carboxílico; (2H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexiloxi-6-fluoro-5-metoxi-benzo >]tiofeno-2-carboxílico; (2 -tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-(1 -meíil-ciclopropilmeíoxi)-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico; éster terc-butííico del ácido 4-[6-fluoro-5-metoxi-2-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-benzo[í)]tiofen-3-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 6-fluoro-5-metoxi-3-fenilsulfanil-benzo[£>]tiofeno-2-carboxílico: (1 /-/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfan¡l-6-fluoro-5-metoxi-benzo[¿»]tiofeno-2-carboxílico; (1 H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-6-fluoro-5-metil-benzo[¿»]tiofeno-2-carboxílico; (1 -/-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclopentilsulfanil-7-fluoro-6-meíoxi-benzo[6]tiofeno-2-carboxílico; y (1 H-tetrazol-5-il)-amida del ácido 3-ciclohexilsulfanil-7-fluoro-6-metoxi-benzo[¿i]tiofeno-2-carboxílico.