MXPA06002485A - Combinacion que comprende n-(3-metoxi -5-metilpirazin -2-il)-2 (4-[1, 3, 4-oxadiazol -2- il]fenil) piridin-3 -sulfonamida y analogo de lhrh y/o un bisfosfonato. - Google Patents
Combinacion que comprende n-(3-metoxi -5-metilpirazin -2-il)-2 (4-[1, 3, 4-oxadiazol -2- il]fenil) piridin-3 -sulfonamida y analogo de lhrh y/o un bisfosfonato.Info
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Abstract
Se describe una combinacion que comprende N-(3 -metoxi-5 -metilpirazin -2-il)-2 -(4-[1, 3, 4-oxadiazol -2-il] fenil)piridin- 3-sulfona -mida, o una sal de ella, aceptable para uso farmaceutico, y un analogo de LHRH, y/o un bisfosfonato.
Description
COMBINACIÓN QUE COMPRENDE N-(3-METOXI-5-METILPIRAZIN-2- IL)-2(4-M.3.4-OXADIAZOL-2-IL1FENlL)PIRIDIN-3-SULFONAMIDA Y ANÁLOGO DE LHRH Y/O UN BISFOSFONATO
La presente invención se refiere a una combinación que comprende N-(3-metoxi-5-metilp¡razin-2-il)-2-(4-[1 ,3,4-oxadiazol-2-il] fenil)piridin-3-sulfonamida, o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, en lo sucesivo denominados el "compuesto (I)", y un análogo de hormona liberadora de hormona luteinizante (en lo sucesivo denominado análogo de LHRH). La presente invención se refiere adicionalmente a una combinación que comprende el compuesto (I) y un derivado de ácido difosfónico (en lo sucesivo denominado bisfosfonato) y una combinación que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato. Estas combinaciones son útiles en el tratamiento o profilaxis del cáncer. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende dichas combinaciones, y a su uso en la fabricación de un medicamento para usarlo en el tratamiento o profilaxis del cáncer, en particular del cáncer de próstata. El cáncer afecta un estimado de 10 millones de individuos en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, la prevalencia y la mortandad. Más de 4.4 millones de casos de cáncer se informan de Asia, incluyendo 2.5 millones de casos de Asia Oriental, que tiene la tasa más alta de incidencia en el mundo. Comparativamente, Europa tiene 2.8 millones de casos, América del Norte, 1.4 millones de casos y África, 627,000 casos. En el Reino Unido y en los Estados Unidos, por ejemplo, más de uno de cada tres individuos desarrollará cáncer en algún punto de su vida. La mortalidad por cáncer en los Estados Unidos se estima en una cuenta de alrededor de 600,000 por año, aproximadamente uno de cada cuatro de los cuales muere, sobrepasado únicamente por la enfermedad cardiaca en el porcentaje de todas las muertes; y sólo después de los accidentes como causa de la muerte en niños de 1 a 14 años. La incidencia de cáncer estimada en los Estados Unidos se estima que sea ahora alrededor de 1,380,000 nuevos casos cada año, excluyendo aproximadamente 900,000 casos de cáncer no melanótico de la piel (basa y de células escamosas). El cáncer también es una causa principal de morbidez en el Reino Unido, con cerca de 260,000 nuevos casos (excluyendo el cáncer no melanoma y el cáncer de piel) registrados en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a la población más vieja, ocurriendo el 65 por ciento de los casos en quienes tienen más de 65 años. Puesto que la esperanza promedio de vida en el Reino Unido se ha duplicado casi desde mediados del siglo diecinueve, la población en riesgo de cáncer ha crecido. Las tasas de mortandad por otras causas de muerte, tales como enfermedades cardiacas, han descendido en los últimos años; mientras que las provocadas por el cáncer han permanecido relativamente estables.
El resultado es que a uno de cada tres Individuos se le diagnosticará cáncer durante su vida, y uno de cada cuatro individuos morirá de cáncer. En personas de menos de 75 años las muertes por cáncer sobrepasan el número de muertes por enfermedades del sistema circulatorio, incluyendo enfermedad cardiaca isquémica y ataque cardiaco. En el año 2000 hubo 151,200 muertes por cáncer. Más de la quinta parte (22 por ciento) de ellas se debió a cáncer del pulmón, y la cuarta parte (26 por ciento) a cáncer del intestino grueso, de mama y de próstata. En todo el mundo la incidencia y las tasas de mortandad de algunos tipos de cáncer (del estómago, de mama, de próstata, de piel, etc.), tienen amplias diferencias geográficas que se atribuyen a influencias de tipo racial, cultural y, especialmente, ambiental. Hay más de 200 tipos diferentes de cáncer, pero los cuatro principales tipos: de pulmón, de mama, de próstata y colorrectal, constituyen más de la mitad de todos los casos diagnosticados en el Reino Unido y en los Estados Unidos. El cáncer de próstata es la malignidad que ocupa el cuarto lugar entre las más comunes, entre los hombres, en todo el mundo; diagnosticándose anualmente un estimado de 400,000 nuevos casos cada año, lo que constituye el 3.9 por ciento de todos los nuevos casos de cáncer. Las opciones actuales para tratar los cánceres incluyen la extirpación quirúrgica, la terapia externa con radiación de rayos y/o la quimioterapia sistémica. Estos son parcialmente satisfactorios en algunas formas de cáncer, pero no tienen éxito en otras. Hay una clara necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos. Recientemente se han identificado los antagonistas del receptor de endotelina A como de valor potencial para el tratamiento de cáncer (Cáncer Research, 56, 663-668, febrero 15 de 1996, y Nature Medicine, tomo 1, No. 9, septiembre de 1999, 944-949). Las endotelinas son una familia de péptidos endógenos, de 21 aminoácidos, que comprenden tres isoformas: endotelina-1 , endotelina-2 y endotelina-3. Las endotelinas se forman mediante división de la ligadura Trp21-Val22 de sus proendotelinas correspondientes, mediante una enzima convertidora de endotelina. Las endotelinas están entre los más potentes vasoconstrictores que se conocen. Exhiben una amplia gama de otras actividades, incluyendo la estimulación de la proliferación de las células y la mitogénesis, la inhibición de la apoptosis, la extravasación y la quimiotaxis, y también interactúan con otros varios agentes vasoactivos. Las endotelinas son ligeradas desde una variedad de fuentes de tejido y de células, incluyendo: endotelio, músculo liso vascular, riñon, hígado, útero, vías respiratorias, intestino y leucocitos. La liberación puede ser estimulada por hipoxia, tensión de esfuerzo cortante, daños físicos y una gran variedad de hormonas y citoquinas. Se ha encontrado niveles elevados de endotelina en varios estados de enfermedad en el hombre, incluyendo el cáncer. la LHRH es un decapéptido que es secretado por el hipotálamo hacia la circulación del portal hipofíseo, en respuesta a estímulos neurales y/o químicos, lo que provoca la biosíntesis y la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora del folículo (FSH), por la pituitaria. Se conoce también la LHRH con otros nombres: hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), gonadoliberina, hormona liberadora de FSH (FSH RH) y factor liberador de LH/FSH (LH/FSH RF). El papel de los andrógenos gonadales en la propagación y el mantenimiento del desarrollo del cáncer de próstata ha sido reconocido desde hace mucho (Huggins, C, Hodges CV, Cáncer Res., 1941; 1:293). La LHRH juega un papel importante para regular la acción de LH y FSH (mediante la regulación de sus niveles) y, de tal manera, tiene un papel en la regulación de los niveles de esteroides gonadales en ambos sexos, incluyendo las hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. Se puede encontrar una discusión más amplia de la LHRH en WO 97/14697, cuya descripción queda incorporada aquí por medio de esta referencia. Se usa comúnmente la castración médica y quirúrgica para el tratamiento de cáncer de próstata y frecuentemente se usan análogos de LHRH para inducir la castración médica para el manejo de pacientes con cáncer de próstata temprano y avanzado. Han demostrado ser efectivos en el tratamiento de ciertas condiciones que requieren de la inhibición de la liberación de LH/FSH. En particular, las terapias a base de LHRH han demostrado ser efectivas en el tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovarios poliquísticos, pubertad precoz y varias neoplasias dependientes de esteroides gonadales, muy notablemente cánceres de la próstata, de mama y de ovarios. También se han utilizado análogos de LHRH en diversas técnicas de fertilización auxiliada, y se los ha investigado como anticonceptivos potenciales tanto en hombres como en mujeres. También han mostrado posible utilidad en el tratamiento de adenomas gonadotróficos de la pituitaria, en trastornos del sueño, tales como apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia prostética benigna, hirsutísimo, como un auxiliar en la terapia con hormona del crecimiento, en niños deficientes en hormona del crecimiento, y en modelos de lupus en múridos. Los bisfosfonatos son derivados de ácido difosfónico que son capaces de regular el contenido de cationes metálicos (especialmente el contenido de calcio) en humanos. En particular, tienen una acción reguladora pronunciada sobre el metabolismo del calcio en animales de sangre caliente., Por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el contenido y la circulación de esos cationes, en particular, el retardo de la descalcificación ósea. Más en particular, efectúan una inhibición notable de la reabsorción del hueso en ratas, como se puede demostrar en el procedimiento experimental descrito en Acta Endocrinol., 78, 613-24 (1975). El uso clínico de los bisfosfonatos se ha incrementado dramáticamente en la última década. La indicación más común para estos compuestos es la osteoporosis; pero su uso en la enfermedad de hueso osteolítico ha aumentado rápidamente. La FDA aprobó el pamidronate en 1995 para el tratamiento de pacientes normocalcémicos con mieloma. En 1996 expidieron una nueva aprobación para pacientes con lesiones osteolíticas de cáncer de mama metastático, que permitía el uso difundido del pamidronate en pacientes con tumores que se metastasian al hueso. Si bien el efecto de los bisfosfonatos sobre la reabsorción ósea mediada por osteoclastos, se ha conocido y está bien documentada desde hace muchos años, no se ha definido todavía por completo el mecanismo exacto de esa inhibición. Los inventores de la presente han descubierto inesperadamente que: i) el uso en combinación del compuesto (I) y los análogos de LHRH; o i¡) el uso en combinación del compuesto (I) y bisfosfonatos; o iii) el uso en combinación del compuesto (I), análogos de LHRH y bisfosfonatos; pueden tener un beneficio particular en el tratamiento de cáncer. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee una combinación que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato. Aquí, cuando se usa el término "análogo de LHRH" se debe entender que se refiere a cualquier compuesto químico, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, que incluye pequeñas moléculas y péptidos, que actúa como agonista o antagonista en el receptor de LHRH, ya sea mediante interacción con el sitio de unión a LHRH o mediante un mecanismo alostérico, es decir, actúa en una posición en el receptor de LHRH diferente al sitio de unión de LHRH. En un aspecto de la invención, un "análogo de LHRH" se refiere a un antagonista de LHRH o a una sal de él aceptable para uso farmacéutico. En un aspecto de la invención, un "análogo de LHRH" se refiere a un agonista de LHRH o a una sal de él aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto más de la invención, un "análogo de LHRH" se refiere a una combinación de un antagonista de LHRH o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un agonista de LHRH o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico. Un "bisfosfonato" es un compuesto, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, capaz de regular el contenido de cationes metálicos (especialmente el contenido de calcio) en humanos; y es un compuesto que contiene dos ligaduras de carbono-fósforo. Para explicación más amplia del término "bisfosfonato" se llama la atención del lector a Endocrine Reviews, 1998, m 19(1):80- 100, cuyos contenidos quedan incorporados aquí por medio de esta referencia. Aquí, cuando se usa el término "combinación", se quiere dar a entender que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a administración separada. En un aspecto más de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retardo en administrar el segundo componente no debe ser de tal magnitud que se pierda el beneficio del efecto sinergístico de la combinación. En un aspecto, cuando se hace referencia a un compuesto o a su sal aceptable para uso farmacéutico, esto se refiere al compuesto únicamente. En otro aspecto, esto se refiere a una sal del compuesto, aceptable para uso farmacéutico. Cuando se hace referencia a cáncer, se trata en particular de cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de los ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vesícula, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón que no es de células pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC); cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y leucemia. Más en particular, se refiere a cáncer de próstata.
- 1 o - Además, más en particular, se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer de los ovarios y/o cáncer de mama. Adicionalmente, más en particular, se refiere a SCLC. Además, más en particular, se refiere a NSCLC. Adicionalmente, más en particular, se refiere a cáncer colorrectal. Además, más en particular, se refiere a cáncer de los ovarios. Adicionalmente, más en particular, se refiere a cáncer de mama. Adicionalmente, más en particular, se refiere a cáncer de vesícula, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanoma, cáncer cervical y/o cáncer renal. Se refiere adicionalmente a cáncer endometrial, hepático, estomacal, de la tiroides, rectal y/o del cerebro. En otro aspecto de la invención el cáncer no es un melanoma.. En otra modalidad de la invención, en particular, el cáncer está en un estado metastático, y más en particular, el cáncer produce metástasis al hueco. En otra modalidad más de la invención, particularmente el cáncer está en estado metastático y, más en particular, el cáncer produce metástasis de la piel. En una modalidad adicional de la invención, en particular, el cáncer está en estado metastático y, más en particular, el cáncer produce metástasis linfáticas. En otra modalidad de la invención el cáncer está en estado no metastático. Cuando se hace referencia al tratamiento del cáncer, en particular éste es el tratamiento de tumores cancerosos que expresan endotelina A. Este tratamiento es en términos de uno o más de: el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo para que avance la enfermedad y la tasa de sobrevivencia. Es de esperar adicionalmente que el uso en combinación del compuesto (I) y en particular de los análogos de LHRH, tenga un efecto benéfico para prevenir el inicio de cáncer en animales de sangre caliente, tales como los humanos. Los compuestos particulares, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, que poseen actividad de análogo de LHRH, incluyen: Azaline B, A-198401, A-75998, A-76154, A-84861, abarelix, AN-152, AN-207, Antide, avorelin, cetrorelix, D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, degarelix, deslorelin, detirelix, FE 200486, ganirelix, gonadimmune, goserelin, histrelin, leuprolide, leuprorelin, metarelin, nafarelin, NBI-42902 (Neurocrine), Org-30850, PH-45 (Pherin Corp.), PTL-03001, ramorelix, RWJ-47428-021 , SPD-424, surfagón, T-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-8 0, teverelix, triptorelin acétate, triptorelin pamoate, vomeropherin o ZK-157348. Los análogos de LHRH particulares son péptidos o derivados de péptido. Ejemplos de agonistas de LHRH particulares incluyen, pero sin limitación a ellos: i) buserelin (patente estadounidense 4,024,248) (pyrGIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SeríBu^-Leu-Arg-Pro-NHCHaCHs ¡i) triptorelin (patente estadounidense 4,010,125) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 iii) leuprorelin (patente estadounidense 4,005,063) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 (iv) goserelin (patente estadounidense 4,100,274) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Buf)B-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2
(v) deslorelin (patente estadounidense 4,659,695) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3-NH2 (vi) histerelin (patente estadounidense 4,244,946) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 (vii) avorelin (patente estadounidense 5,668,254) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 ( v i ¡ i ) nafarelin (patente estadounidense 4,234,571) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3; lutrelin, cystorelin, gonadorelin o detirelíx. En particular, se selecciona el agonista de LHRH de leuprorelin, busrelin, triptorelin y goserelin. Más en particular, el agonista de LHRH es goserelin. Los ejemplos de antagonistas de LHRH adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: antide, abarelix, antarelix, cetrorelix, azaline, ganirelix y los descritos en las patentes estadounidenses 5,470,947 (Folkers), 5,413,990, y 5,300,492 (Haviv), 5,371,070 (Koerber), 5,296,468 (Hoeger), 5,171,635 (Janaky), 5,003,011 y 4,431,635 (Coy); 4.992,421 (De); 4,801,577 (Néstor) y 4,851,385, 4,689,396 y 6,843,901 (Roeske). Otros ejemplos de antagonistas de LHRH adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos, los compuestos descritos en WO 02/066477, WO 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565, PCT/GB03/003603 y PCT/GB03/003606, y los compuestos descritos en esas solicitudes, en particular los compuestos de la reivindicación 1 y los ejemplos nombrados son incorporados aquí por medio de esta referencia. Los bisfosfonatos particulares para uso en la presente invención son seleccionados de: ácido tiludrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido clodrónico, ácido neridrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido minodrónico, ácido olpadrónico, TRK 530, CGP 47072, clodronato de calcio o EB 1053. Otros bisfosfonatos particulares para uso en la presente invención están seleccionados de ácido etidrónico, PNU-91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790 o NE-10446. Las combinaciones particulares de la presente invención incluyen: • Compuesto (I) y leuprorelin, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; • Compuesto (I) y goserelin, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; • Compuesto (I) y abarelix, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico; • Compuesto (I) y cetrorelix, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; • Compuesto (I) y ácido risedrónico, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico; • Compuesto (I) y ácido zoledrónico, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico;
• Compuesto (I) y ácido clodrónico, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico; y • Compuesto (I) y ácido pamidrónico, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico. · Compuesto (I) y ácido alendrónico, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico. Las sales adecuadas, aceptables para uso farmacéutico incluyen, por ejemplo, las sales con metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio), con metales alcalino-térreos (como calcio o magnesio); las sales de amonio y las sales con bases orgánicos, que producen cationes fisiológicamente aceptables, tales como las sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina. Adicionalmente, para aquellos compuestos que son suficientemente básicos, las sales adecuadas, aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales de adición de ácido, aceptables para uso farmacéutico, con halogenuros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Alternativamente los compuestos pueden existir en forma de ión híbrido. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (l) y un análogo de LHRH para uso como un medicamento. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I) y un bifosfonato, para uso como medicamento. Por consiguiente, de conformidad con la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato, para usarla como medicamento. De conformidad con oro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, De conformidad con otro aspecto más de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. De conformidad con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. De conformidad con otro aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico y un bisfosfonato, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, se provee un método para trata el cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva del compuesto (I) en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de LHRH. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, se provee un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar al animal una cantidad efectiva del compuesto (I) en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de LHRH y una cantidad efectiva de un bisfosfonato. Para evitar dudas, cuando está indicado el tratamiento del cáncer, se debe entender que esto se refiere también a la prevención de la metástasis, y al tratamiento de la metástasis, es decir, la proliferación del cáncer. Por consiguiente, se podría usar la combinación de la presente invención para tratar un paciente que no tenga metástasis, para detener su ocurrencia, o para alargar el periodo de tiempo antes de que ocurra, y a un paciente que ya tenga metástasis, para tratar las propias metástasis. Adicionalmente, el tratamiento de cáncer se refiere también al tratamiento de uno o varios tumores primarios establecidos, y el desarrollo de uno o varios tumores primarios. En un aspecto de la invención, el tratamiento de cáncer se refiere a la prevención de la metástasis. En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de la metástasis. En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de uno o más tumores primarios establecidos, y el desarrollo de uno o más tumores primarios. Aquí, el tratamiento del cáncer también se refiere a la prevención del cáncer, per se. Además del tratamiento de cáncer, también se refiere a la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH, opcionalmente con instrucciones para su uso. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un equipo que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato;
opcionalmente con instrucciones para su uso. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee un equipo que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato, opcionalmente con instrucciones para su uso. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente: d) con instrucciones para su uso. Un ejemplo de una forma de dosis unitaria para el compuesto (I) podría ser una tableta para una formulación oral; véase lo que se describe aquí más adelante. Un ejemplo de una dosis unitaria para un análogo de LHRH podría ser una formulación de liberación prolongada para un agonista de LHRH (véase más adelante en la presente), o una formulación de liberación prolongada, o una formulación de tableta para un antagonista de LHRH (véase más adelante en la presente). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), en una primera forma de dosis unitaria; b) un bisfosfonato, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente: d) con instrucciones para su uso. Un ejemplo de una forma de dosis unitaria para un bisfosfonato podría ser una tableta para formulación oral; véase más adelante en la presente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I) en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un bisfosfonato, en una tercera forma de dosis unitaria; y d) medios contenedores para contener las formas de dosis primera, segunda y tercera; y opcionalmente e) con instrucciones para su uso. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), junto con un diluyente o portador, aceptables para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un bisfosfonato, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I) junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria;
b) un análogo de LHRH, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un bisfosfonato, en una tercera forma de dosis unitaria; y d) medios contenedores para contener las formas de dosis primera, segunda y tercera; y opcionalmente e) con instrucciones para su uso. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptables farmacéuticamente, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH, en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, y un bisfosfonato en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, en combinación con una composición farmacéutica, que comprende un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, en combinación con una composición farmacéutica que comprende un análogo de LHRH en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, y un bisfosfonato en asociación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, para uso en el tratamiento de cáncer. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como una tableta o una cápsula; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), como una solución, una suspensión o una emulsión estériles; para administración tópica, como ungüento o crema; o para administración rectal, como supositorio. En general, se pueden preparar las composiciones anteriores de una manera convencional, usando excipientes convencionales. Por ejemplo, se puede formular el compuesto (I) como una tableta, usando los siguientes excipientes: Compuesto (I): monohidrato de lactosa (carga) Croscaramelosa sódica (desintegrante) Povidone (aglutinante) Estearato de magnesio (lubricante) Hipromelosa (componente de revestimiento con película) Polietilenglicol 300 (componente de revestimiento con película); y dióxido de titanio (componente de revestimiento con película). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH; opcionalmente con instrucciones para uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato, opcionalmente con instrucciones de uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende el compuesto (i), un análogo de LHRH y un bisfosfonato; opcionalmente con instrucciones para uso; para usarlo en el tratamiento de cáncer.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), en una primera forma de dosis unitaria; b) un bisfosfonato en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH en una segunda forma de dosis unitaria; c) un bisfosfonato en una tercera forma de dosis unitaria; y d) medios contenedores para contener las formas de dosis primera, segunda y tercera; y opcionalmente e) con instrucciones para su uso; para uso en el tratamiento de cáncer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I) junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente d) con instrucciones para su uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención, se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un bisfosfonato en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda; y opcionalmente d) con instrucciones para uso; para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención se provee un equipo que comprende: a) el compuesto (I), junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un análogo de LHRH en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un bisfosfonato, en una segunda forma de dosis unitaria; y d) medios contenedores para contener las formas de dosis primera, segunda y tercera; y opcionalmente e) con instrucciones para su uso para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee el uso del compuesto (I), en combinación con un análogo de LHRH en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso del compuesto (I), en combinación con un bisfosfonato, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso del compuesto (I) en combinación con un análogo de LHRH y un bisfosfonato, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención se provee el uso del compuesto (I) en combinación con un análogo de LHRH en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se provee el uso del compuesto (I) en combinación con un bisfosfonato, en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso del compuesto (I) en combinación con un análogo de LHRH y un bisfosfonato, en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I) y un análogo de LHRH para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención se provee una combinación que comprende el compuesto (I) y un bisfosfonato para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se provee una combinación que comprende el compuesto (I), un análogo de LHRH y un bisfosfonato para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención se provee un tratamiento en combinación, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto (I), opcionalmente junto con un diluyente o portador, en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de LHRH, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento terapéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto (I), opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, en combinación con una cantidad efectiva de un bisfosfonato, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento terapéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un tratamiento en combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto (I), opcionalmente junto con un diluyente o portador, aceptables para uso farmacéutico, en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de LHRH, opcionalmente junto con un diluyente o portador, aceptables para uso farmacéutico, y una cantidad efectiva de un bisfosfonato, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento terapéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. La cantidad de compuesto (I) o de una sal de él aceptable para uso farmacéutico, administrada, sería la suficiente para proveer el efecto farmacéutico deseado. Por ejemplo, se podría administrar el compuesto (I) oralmente a un animal de sangre caliente, a una dosis unitaria menor que 1 g diario, pero más de 2.5 mg. En particular, se podría administrar el compuesto (I) a un animal de sangre caliente, a una dosis unitaria de menos de 250 mg por día. En otro aspecto de la invención, se podría administrar el compuesto (I) a un animal de sangre caliente, a una dosis unitaria de menos de 130 mg por día. En otro aspecto de la invención, se podría administrar, el compuesto (I) a un animal de sangre caliente, a una dosis unitaria de menos de 50 mg por día. Los análogos de LHRH, en particular los agonistas de
LHRH normalmente serían administrados como una formulación de liberación prolongada, a fin de incrementar la efectividad terapéutica del fármaco. Se conocen numerosas formulaciones de liberación prolongada que contienen análogos de LHRH, y se pueden obtener administrando el fármaco en forma de una matriz polimérica biodegradable que libere el fármaco durante un periodo prolongado. Los polímeros biodegradables son las polilactidas. El término "polilactida" es usado en un sentido genérico para incluir polímeros de ácido láctico solo, copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico; mezclas de tales polímeros, mezclas de dichos copolímeros y mezclas de dichos polímeros y copolímeros; estando el ácido láctico en forma racémica o en forma ópticamente activa. Una manera de lograrlo ha sido desarrollar formulaciones de micropartículas o de microcápsulas que comprenden el polímero biodegradable, típicamente un copolímero de poli(lactida-co-g I icol ida) , en el cual está microencapsulado el análogo de LHRH. EP 839 525 describe la preparación de microcápsulas que contienen análogos de LHRH, usando un proceso basado en emulsión; donde se prepara una emulsión de agua en aceite, que comprende una fase acuosa interna que contiene el análogo de LHRH y una fase oleosa externa que comprende una solución de un polímero de ácido láctico en un solvente orgánico., Por lo general los análogos de LHRH microencapsulados son adecuados para suministrar el análogo de LHRH hasta por tres meses. EP 058 481 describe implantes monolíticos que comprenden un copolímero biodegradable de poli(lactida-co-glicolida) y un agonista de LHRH. WO 03/022297 describe implantes monolíticos preparados usando una combinación de un polímero de polilactida específico y un análogo de LHRH que libera continuamente el análogo de LHRH durante un periodo de por lo menos seis meses, cuando se coloca en un ambiente acuoso del tipo fisiológico. WO 03/022243 describe la liberación sostenida de suspensiones de péptido microcristalinas que contienen agonistas de LHRH. Como alternativa, Eligard (un agonista de LHRH) se vende como una formulación polimérica que fluye, compuesta de poli(DL-lactida, que está suspendida en un solvente no acuoso, N-metil-2-pirrolidona. Un antagonista de LHRH además de ser suministrado por cualquiera de los métodos de liberación prolongada mencionados arriba, también se podría preparar para administración oral, usando técnicas estándar y excipientes conocidos. El análogo de LHRH normalmente será administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria, por ejemplo, de alrededor de 3 a 4 mg por mes, o de 10 a 11 mg cada 3 meses, de ingrediente activo. Cuando el análogo de LHRH es goserelin, una formulación subcutánea de liberación sostenida contiene de 3.6 mg por mes o 10.6 mg cada tres meses, de ingrediente activo. Convenientemente, la dosis oral diaria de leuprorelin es 375 mg por mes, u 11.25 mg cada 3 meses. Sin embargo, la dosis óptima será determinada por quien esté ejerciendo la práctica y esté tratando a algún paciente particular. El bisfosfonato normalmente será administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria, de una cantidad conocida por quienes tengan práctica y experiencia, como una dosis terapéuticamente efectiva. Para una sola forma de dosis, se pueden componer los ingrediente activos con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que pueden variar de alrededor de 5 a alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contienen alrededor de 20 mg a alrededor de 500 mg de cada ingrediente activo. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará, dependiendo del receptor tratado, la ruta de administración particular y la severidad de la enfermedad que se está tratando. Consecuentemente, se puede determinar la dosis óptima por quien esté ejerciendo la práctica y esté tratando a algún paciente particular. La dosis de cada uno de los fármacos y sus proporciones, han sido compuestas de manera que se puedan tener los mejores efectos de tratamiento posibles, como se definen por los lineamientos nacionales e internacionales (que se revisan redefinen periódicamente).
Claims (14)
1. - Una combinación, caracterizada porque comprende N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1 ,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida, o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, y un análogo de LHRH.
2. - Una combinación, caracterizada porque comprende N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1 ,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamída, o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, y un bisfosfonato.
3. - Una combinación, caracterizada porque comprende N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1 ,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico, un análogo de LHRH y un bisfosfonato. 4.- Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado además porque el análogo de LHRH es un agonista de LHRH. 5. - Una combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona el agonista de LHRH de: leuprorelin, buserelin, triptorelin y goserelin. 6. - Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 4 o 5, caracterizada además porque el agonista de LHRH es goserelin. 7. - Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizada además porque el análogo de LHRH es un antagonista de LHRH. 8.- Una combinación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona el antagonista de LHRH de: antide, abarelix, antarelix, cetrorelix, azaline o ganirelix. 9.- Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada además porque se selecciona el bisfosfonato de: ácido tiludrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido clodrónico, ácido neridrónico, ácido panidrónico, ácido alendrónico, ácido minodrónico, ácido olpadrónico, TRK 530; CGP 47072, clodronato de calcio o EB 1053. 10.- Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque es para uso como medicamento. 11.- Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. 12. - Un método para tratar cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesite de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una combinación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 13. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, para uso en el tratamiento de cáncer. 14.- El uso de una combinación como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
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