MXPA06002392A - Uso de oxcarbazepina para el tratamiento de dolor neuropatico diabetico y la mejora del sueno. - Google Patents
Uso de oxcarbazepina para el tratamiento de dolor neuropatico diabetico y la mejora del sueno.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona usos novedosos del derivado de carbamazepina de la Formula (I), y sus sales farmaceuticamente aceptables, en particular un mejor regimen para la administracion del derivado de carbamazepina de la Formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de pacientes que sufran de dolor, en particular dolor neuropatico, en especial dolor neuropatico diabetico, y la mejora del sueno; el uso de oxcarbazepina para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de dolor, o para la fabricacion de una composicion farmaceutica para la mejora del sueno en pacientes humanos que sufran de dolor cronico; composiciones farmaceuticas que comprenden oxcarbazepina como el unico ingrediente activo, para el tratamiento de dolor o para la mejora del sueno en pacientes humanos que sufran de dolor cronico, y paquetes que comprenden una composicion farmaceutica que comprende, como el unico ingrediente activo, oxcarbazepina, junto con instrucciones para el tratamiento de dolor, o junto con instrucciones para la mejora del sueno, en pacientes humanos que sufran de dolor cronico.
Description
USO DE OXCARBAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR NEÜROPÁTICO DIABÉTICO Y LA MEJORA DEL SUEÑO
La presente invención se refiere a usos novedosos del derivado de carbamazepina de la Fórmula I:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular a un mejor régimen para la administración del derivado de carbamazepina de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de pacientes que sufran de dolor, en particular dolor neuropátlco, en especial dolor neuropático diabético, y la mejora del sueño. El compuesto de la Fórmula I se conoce como " oxcarbazepina "(10-OXO-10, 11-dihidro-5H-dibenz-[b,f]-azepin-5-carboxamída), y, por ejemplo, se comercia bajo el nombre de marca Trileptal®. La oxcarbazepina es un fármaco anticonvulsionante conocido útil en el tratamiento de ataques, por ejemplo, de origen epiléptico. Su preparación se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número
3,642,775, y en la Publicación Internacional Número WO
01/56992, incorporándose ambas a la presente como referencia.
De una manera sorprendente, se encontró que se puede lograr un tratamiento eficaz del dolor, en particular del dolor neuropático, en especial del dolor neuropático diabético, en pacientes humanos, en particular en la población de pacientes caucásicos, mediante la administración oxcarbazepina de acuerdo con uno de los regímenes de dosificación de la presente invención. Todavía de una manera más sorprendente, ya se puede obtener un efecto contra el dolor neuropático mediante la utilización de dosis diarias comparativamente bajas de oxcarbazepina, por ejemplo de 450 ó 600 miligramos/día, es decir, siendo las dosis diarias totales sustancialmente más bajas que aquéllas que se aplican comúnmente para el tratamiento de epilepsia.
Además, de una manera sorprendente se encontró que se puede mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, especialmente dolor neuropático diabético, mediante la disminución de la frecuencia de ser despertado del sueño debido al dolor, la disminución de la demora en alcanzar el sueño debido al dolor, o la sensación de haber descansado
después del sueño, mediante la administración de oxea rb aze p i n a , en especial de acuerdo con uno de los regímenes de dosificación de la presente invención.
De conformidad con una modalidad de la presente invención, la oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra, por ejemplo, dos o más veces al día, por ejemplo dos ó tres veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 450 miligramos/día a aproximadamente 900 mil i gramos /día, en particular una dosis total de aproximadamente 550 miligramos/día a aproximadamente 750 miligramos/día, en especial 600 miligramos/ di a. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para administrar oxcarbazepina a un paciente, el cual comprende administrar oxcarbazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que sufra de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, especialmente en un programa de dos veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 450 miligramos/día a aproximadamente 900 miligramos/día, en particular una dosis total de aproximadamente 550 miligramos/día a aproximadamente 750 miligramos/día, en especial 600 miligramos/día.
Además, la presente invención se refiere a un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente, en especial en un programa de dos veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 450 miligramos/día a aproximadamente 900 miligramos/día, en particular una dosis total de aproximadamente 550 miligramos/día a aproximadamente 750 miligramos/día, en especial 600 miligramos/día.
De conformidad con una modalidad adicional de la presente invención, la oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra, por ejemplo, dos o más veces al día, por ejemplo dos ó tres veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 900 miligramos/día a aproximadamente 1 ,500 miligramos/día, en particular una dosis total de 1,050 miligramos/día a 1,350 miligramos/día, en especial 1,200 miligramos/día. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para administrar oxcarbazepina a un paciente, el cual comprende administrar oxcarbazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente
que sufra de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, especialmente en un programa de dos veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 900 miligramos/día a aproximadamente 1,500 miligramos/día, en particular una dosis total de 1 ,050 miligramos/día a 1 ,350 miligramos/día, en especial 1 ,200 miligramos/día.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a este paciente, en especial en un programa de dos veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 900 miligramos/día a aproximadamente 1,500 miligramos/día, en particular en una dosis total de 1,050 miligramos/día a 1,350 miligramos/día, en especial 1 ,200 miligramos/día.
De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, la oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra, por ejemplo, dos o más veces al día, por ejemplo dos ó tres veces al día, en una dosis total en el intervalo de
aproximadamente 1,500 miligramos/día a aproximadamente 2,100 miligramos/día, en particular una dosis total de 1,650 miligramos/día a 1,950 miligramos/día, en especial 1,800 miligramos/día. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para administrar oxcarbazepina a un paciente, el cual comprende administrar oxcarbazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que sufra de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, especialmente en un programa de dos veces al día, en una dosis total en ei intervalo de aproximadamente 1,500 miligramos/día a aproximadamente 2,100 miligramos/día, en particular una dosis total de 1,650 miligramos /di a a 1,950 miligramos/día, en especial 1,800 miligramos/día.
Además, la presente invención se refiere a un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente, en especial en un programa de dos veces al día, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 1 ,500 miligramos/día a aproximadamente 2,010 miligramos/día, en particular una dosis total de 1 ,650 miligramos/día a 1 ,950 miligramos/día,
en especial 1 ,800 miligramos/día.
El término "dolor neuropático", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se restringe a, dolor que acompaña con frecuencia al daño de nervios resultante de un rango de patologías, incluyendo amputación, o condiciones tales como diabetes, neuralgia post-herpética, o neuralgia trigeminal. La hiperalgesia y la alodinia asociadas con el dolor neuropático, son particularmente intratables y pobremente tratadas en la clínica mediante tratamientos tales como opiatos o fármacos anti-inflamatorios no esteroidales.
La utilidad de la oxea r b aze p i n a en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, incluyendo la mejora en la calidad del sueño, se puede confirmar en estudios clínicos adecuados, por ejemplo aquéllos descritos en los Ejemplos, por ejemplo mediante la aplicación de una dosificación diaria total de 600 miligramos, 1,200 miligramos, ó 1 ,800 miligramos de oxcarbazepi n a . La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba pertinente para probar esta utilidad. Los estudios clínicos adecuados son en particular estudios paralelos de selección aleatoria, doble-ciegos, controlados por placebo, en pacientes con dolor neuropático.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra la evaluación VAS promedio (eje-y) durante la última semana de tratamiento del estudio clínico descrito en el Ejemplo 1. El área más oscura representa los puntajes obtenidos en el grupo de pacientes que tuvieron oxcarbazepina en una dosificación diaria de 1,800 miligramos (N = 68). El área más brillante representa el puntaje para el grupo de placebo (N = 76). La Figura 2 ilustra la evaluación VAS promedio (eje-y) por semana (eje-x) del estudio clínico descrito en el Ejemplo 1. Las líneas superiores representan el puntaje para el grupo de placebo (N = 76). La línea inferior representa los puntajes obtenidos en el grupo de pacientes que tuvieron oxcarbazepina en una dosificación diaria de 1,800 miligramos (N = 68).
De conformidad con un aspecto de la presente invención, la oxcarbazepina se da dos veces al día sobre una base continua, sola, o durante y subsecuentemente a otras terapias, por ejemplo durante el tratamiento de diabetes. Las dosis individuales aplicadas pueden estar en el intervalo de entre 150 y 1,200 miligramos, por ejemplo de 300 miligramos, 600 miligramos, ó 900 miligramos de oxcarbazepina. Por ejemplo, en una modalidad de la invención, se aplican dos dosis individuales de
aproximadamente 900 miligramos con una separación de 6 a 12 horas, por ejemplo con una separación de aproximadamente 8 horas. La oxcarbazep'ina se puede administrar de cualquiera manera usual, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones para inyección. En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica de preferencia es una tableta, más preferiblemente es una tableta como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,353,887, o de una manera muy preferible, una tableta recubierta con película, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 98/35681, cuyas publicaciones se incorporan ambas a la presente como referencia, en especial los ejemplos de trabajo. En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica de preferencia es una suspensión oral, más preferi lemente una suspensión oral como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 01/45671 , la cual se incorpora a la presente como referencia. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 2.5 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos de oxcarbazepina, por
ejemplo 150 miligramos ó 300 miligramos. La invención proporciona además el uso de oxcarbazepina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético, en particular caracterizado porque la composición comprende entre 300 y 1 ,200 miligramos de oxcarbazepina. La invención proporciona adicionalmente el uso de oxcarbazepina para la fabricación de una composición farmacéutica para la mejora del sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético.
Adicionalmente, la presente invención proporciona: un paquete que comprende una composición farmacéutica que comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, junto con instrucciones para la mejora del sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético; y una composición farmacéutica que comprende, como eí único ingrediente activo, oxcarbazepina, para la mejora del sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético;
un paquete que comprende una composición farmacéutica, la cual comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, junto con instrucciones para el tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético; y una composición farmacéutica que comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, para el tratamiento de dolor, en particular dolor neuropático, en especial dolor neuropático diabético.
EJEMPLO 1 - Estudio Clínico en Pacientes Humanos con Dolor Neuropático Diabético En un estudio clínico de una población de pacientes caucásicos, se condujo un tratamiento doble-ciego completo durante un período de 112 días. Los pacientes que sufrían de dolor neuropático diabético obtuvieron placebo u oxcarbazepina. La oxcarbazepina, en una dosificación total de 1,800 miligramos/día, fue significativamente superior estadísticamente al placebo con respecto a la Escala Análoga Visual (VAS) promedio para la evaluación de la severidad del dolor durante la última semana del tratamiento doble-ciego (p = 0.0108). Además, el grupo tratado con oxcarbazepina, en una dosificación total de 1,800 miligramos/día, tuvo un porcentaje significati amente más alto estadísticamente de respondentes (aquéllos que se sintieron ligeramente, muy, o
mucho más mejorados) (73.2 por ciento), comparándose con el grupo de placebo (39.7 por ciento) (p = 0.0003).
EJEMPLO 2 - Impacto de la Oxcarbazepina Sobre el Sueño en Pacientes Humanos con Dolor Neuropático Diabético En un estudio de grupos paralelos, doble-ciego, controlado por placebo, de múltiples centros, se evaluó la eficacia de la oxcarbazepina en hasta 1 ,800 miligramos/día, en pacientes con dolor neuropático de origen diabético. El estudio consistió en tres fases: una fase de clasificación previa a la selección aleatoria (2 semanas); una fase de tratamiento doble-ciego (18 semanas); y una fase de extensión con etiqueta abierta (52 semanas). La fase de tratamiento doble-ciego se dividió adicionalmente en un período de titulación de 4 semanas, un período de mantenimiento de 12 semanas, y un período de seguimiento de 2 semanas. Los pacientes que satisficieron todos los criterios de inclusión se seleccionaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir ya fuera la medicación en estudio o bien el placebo durante el tratamiento doble-ciego (16 semanas). Después de la selección aleatoria en la fase de tratamiento doble-ciego, se inició la oxcarbazepina o el placebo en 300 miligramos/día, y se aumentó 3 días después hasta 300 miligramos dos veces al día (600 miligramos/día). Después de esto, se tituló la oxcarbazepina como fuera
tolerada hasta una dosis objetiva máxima de 900 miligramos dos veces al día (1,800 miligramos/día) en incrementos de 300 miligramos cada 5 días durante el período de titulación de cuatro semanas. Durante las 12 semanas restantes del estudio (período de mantenimiento), el tratamiento con oxcarbazepina permaneció en la dosis alcanzada en el día 28. La respuesta de los pacientes a las siguientes tres preguntas del cuestionario de sueño diario se utilizaron para evaluar las alteraciones del sueño durante el tratamiento doble-ciego: 1) ¿Su dolor lo demoró para alcanzar el sueño la última noche?. 2) ¿Su dolor lo despertó de su sueño más de una vez la última noche?. 3) ¿Se sintió usted descansado después del sueño esta mañana?. La proporción media de días en que los pacientes se despertaron durante la noche debido al dolor fue más baja en los pacientes tratados con oxcarbazepina, comparándose con el grupo de placebo (31 por ciento contra 49 por ciento de los días del estudio; p = 0.02) (Tabla 1). En adición, una proporción más baja de pacientes tratados con oxcarbazepina experimentaron demoras para alcanzar el sueño, y una mayor proporción de pacientes tratados con oxcarbazepina se sintieron descansados después del sueño, en comparación con los pacientes tratados con placebo, pero las diferencias no alcanzaron un significado estadístico.
Tabla 1 : Cuestionario de Efecto Terapéutico y Sueño.
Abreviaturas: ITT, intentó tratar; SD, desviación estándar.
Claims (31)
1. El uso de oxcarbazepina para la fabricación de una composición farmacéutica para la mejora del sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor neuropático diabético.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde se administra oxcarbazepina en una dosis total entre aproximadamente 450 miligramos/día y aproximadamente 2,100 miligramos/día.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se mejora el sueño mediante la disminución de la frecuencia en que es despertado del sueño debido al dolor.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se mejora el sueño mediante la disminución de la demora para alcanzar el sueño debido al dolor.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 3, en donde se mejora el sueño al sentirse descansado después del sueño.
7. Un paquete que comprende una composición farmacéutica, la cual comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, junto con instrucciones para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico.
8. Una composición farmacéutica que comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, para la mejora del sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico.
9. Un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 1,500 miligramos/día a aproximadamente 2,100 miligramos/día.
10. El método de la rei indicación 9, en donde se administra una dosis diaria de 1,650 miligramos a 1,950 miligramos al paciente.
11. El método de la reivindicación 10, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 1 ,800 miligramos.
12. Un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 900 miligramos/día a aproximadamente 1 ,500 miligramos/día.
13. El método de la reivindicación 12, en donde se administra una dosis diaria de 1,050 miligramos/día a 1,350 miligramos/día al paciente.
14. El método de la reivindicación 13, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 1 ,200 miligramos.
15. Un método para mejorar el sueño en pacientes humanos que sufran de dolor crónico, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 450 miligramos/día a aproximadamente 900 miligramos/día.
16. El método de la rei indicación 15, en donde se administra una dosis diaria de 5500 miligramos/día a aproximadamente 750 miligramos/día al paciente.
17. El método de la reivindicación 16, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 600 miligramos.
18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12, ó 15, en donde se administra oxcarbazepina en un programa de dos veces al día.
19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el paciente está sufriendo de dolor neuropático.
20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el paciente se recluta de la población caucásica.
21. El método de la rei indicación 19, en donde la oxcarbazepina se administra en la forma de una tableta recubierta con película.
22. Un método para el tratamiento de dolor en un paciente humano, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente que sufra de dolor, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 1,500 miligramos/día a aproximadamente 2,100 miligramos/día.
23. El método de la reivindicación 22, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 1 ,800 miligramos.
24. Un método para el tratamiento de dolor en un paciente humano, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente que sufra de dolor, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 900 miligramos/día a aproximadamente 1,500 miligramos/día.
25. El método dé la reivindicación 24, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 1 ,200 miligramos.
26. Un método para el tratamiento de dolor en un paciente humano, el cual comprende administrar oxcarbazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente que sufra de dolor, en una dosis total en el intervalo de aproximadamente 450 miligramos/día a aproximadamente 900 miligramos/día.
27. El método de la reivindicación 26, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 600 miligramos.
28. El método de la reivindicación 22, 24, ó 26, en donde el paciente está sufriendo de dolor neuropático diabético.
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 24, ó 26, en donde el paciente se recluta 5 de la población caucásica.
30. El uso de oxcarbazepina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor neuropático diabético.
31. Un paquete que comprende una composición Q farmacéutica, la cual comprende, como el único ingrediente activo, oxcarbazepina, junto con instrucciones para el tratamiento de dolor. 5
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