MXPA06002034A - ?15-d-homoesteroides que tienen un efecto androgenico. - Google Patents
?15-d-homoesteroides que tienen un efecto androgenico.Info
- Publication number
- MXPA06002034A MXPA06002034A MXPA06002034A MXPA06002034A MXPA06002034A MX PA06002034 A MXPA06002034 A MX PA06002034A MX PA06002034 A MXPA06002034 A MX PA06002034A MX PA06002034 A MXPA06002034 A MX PA06002034A MX PA06002034 A MXPA06002034 A MX PA06002034A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- homo
- dien
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 59
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 claims 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 17beta-hydroxy-17-methylestra-4,9,11-trien-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C=C2 CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C=CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invencion se relaciona con 15-D-homoesteroides de la formula general (I), con metodos para producirlos y con composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
Description
A15-D-HOMOESTEROIDES QUE TIENEN UN EFECTO ANDROGENICO
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se relaciona con A15-D-homoesteroides de la fórmula general I
con un proceso para prepararlos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su preparación, y con la preparación de medicamentos con un efecto androgénico.
ARTE PREVIO
Hasta el momento se desconocían los A15-D-homoesteroides de la serie del estrano o el androstano. A partir de ÜS-PS 4155918 y Avery et al., Steroids, 1990, vol. 55, p. 59-64) se conocen los A16-D-homoesteroides , que presentan un actividad androgénica y antigonadotrópica .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION
El objetivo de la presente invención es proporcionar otros compuestos con efecto androgénico, asi como un procedimiento técnico simple y efectivo para su preparación. Este objetivo se satisface con el A15-D-homoesteroide de la fórmula general
donde R1 representa un grupo Ci-4-alquilo y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo OC(0)-R20, OC(0)NH-R2° u OR20, donde R20 representa un grupo Ci...i2-alquilo, un grupo C3-8-cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci-4-alquilo, que está opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_6-alquilo, vinilo, etinilo o CnF2n+i, con n = 1, 2 ó 3, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci-g-alquilo, vinilo, etinilo o CnF2n+i, con n = 1, 2 ó 3, R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo OC(0)-R20, OC(0)NH-R2° u OR20, donde R20 representa un grupo Cx-12-alquilo, un grupo C3_8_cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci-4-alquilo, que está opcionalmente sustituido, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 representan juntos un átomo de oxigeno, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo 0C(0)-R20, OC(0)NH-R2° u OR20, donde R20 representa un grupo Ci_i2-alquilo, un grupo C3-8-cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci_4-alquilo, que está opcionalmente sustituido, y R3 y R4 conforman juntos un enlace doble, y esteroide designa un sistema de anillos parciales de las fórmulas ?, B, C, D, E y F:
donde puede haber un enlace doble adicional en la posición 1,2 de A y C, y puede haber uno o dos enlaces dobles adicionales en las posiciones 9,10 y 11,12 de B, R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo CnF2n+i, con n = 1, 2 ó 3, X representa un átomo de oxigeno, dos átomos de hidrógeno o un grupo hidroximino, R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R9 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o junto con R10, representa un enlace doble, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o junto con R9, representa un enlace doble,
R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci_4-alquilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetileno o formilo, R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci_4-alquilo o un grupo nitrilo, R11 y R12, además de los significados indicados, pueden formar juntos un puente de metileno, R13 representa un átomo de hidrógeno, o junto con R7, representa un enlace doble, R16 representa un átomo de hidrógeno, o junto con R13, representa un enlace doble, R15 representa un grupo hidroxilo, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, o juntos representan un enlace doble, un anillo de [2, 3c] oxadiazol, un anillo de [3, 2c] isoxazol o un anillo de [3, 2c]pirazol, R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Y representa un átomo de oxigeno o azufre, donde las lineas trazadas en R4, R7, R8, R11, R12, R13, R14 y R15 indican que estos sustituyentes pueden estar en posición o ß, y sus sales aceptables para el uso farmacéutico. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan actividad androgénica. El grupo Ci_4-alquilo es un radical alquilo ramificado o lineal, que está formado por ejemplo, por un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o ter-butilo. El grupo Ci-g-alquilo es un radical alquilo ramificado o lineal, que está formado por ejemplo, por un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o ter-butilo, o por grupos —pentilo, i-pentilo, n-hexilo, -2-nietilpentilo, 3-metilpentilo, -2, 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo . El grupo Cx-g-alquilo es un radical alquilo ramificado o lineal, que está formado por ejemplo, por un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, ter-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, octilo, nonilo, decilo o undecilo .
El grupo C3-8-cicloalquilo representa un grupo mono o biciclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "grupo arilo" designa un radical arilo sustituido o no sustituido con entre 6 y 15 átomos de carbono, tal como un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, tal como un grupo halógenofenilo o un grupo nitrofenilo, o un grupo naftilo. El término "grupo aril-Ci-14-alquilo" designa un radical alquilo preferiblemente sustituido con un radical arilo, que juntos comprenden preferiblemente entre 7 y 15 átomos de carbono, donde el radical arilo y/o el radical alquilo pueden contener otros sustituyentes, tales como preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, metoxilo o nitrilo. Los radicales arilo particularmente preferidos son los grupos bencilo libres o aromáticos sustituidos, tales como un grupo bencilo o un grupo halógenobencilo . Un átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo . Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esferoidal de la fórmula parcial A, R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo o un grupo trifluormetilo, R10 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o metilo, Rs es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R8 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, donde se prefiere particularmente el grupo metilo.
Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial B, R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo hidroxilo, o un grupo trifluorometilo, y Rs es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, donde se prefiere particularmente el grupo metilo. Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial C, R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo hidroxilo, o un grupo trifluorometilo, y R11, R12 son preferiblemente un átomo de hidrógeno. Entre éstos hay preferiblemente un enlace en la posición 1,2. Preferiblemente, R17 es tanto H como CH3. Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial D, R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo hidroxilo, o un grupo trifluorometilo, R8 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, donde se prefiere particularmente el grupo metilo, y R13 y R7 preferiblemente representan juntos un enlace doble, e Y representa preferiblemente un átomo de oxigeno. Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial E, R8 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, donde se prefiere particularmente el grupo metilo, R12 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, R13 y R16 representan preferiblemente un átomo de hidrógeno, o juntos forman un enlace doble, R representa preferiblemente un grupo hidroxilo, o R14 y R15 preferiblemente forman juntos un anillo de [3, 2c]pirazol. Cuando el término "esferoide" está presente en el sistema de anillo esferoidal de la fórmula parcial F, R11 es preferiblemente un grupo Ci-4-alquilo o nitrilo. R1 representa preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, donde se prefiere en particular el grupo metilo. R2 representa preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo formiloxilo, un grupo acetiloxilo, un grupo propioniloxilo, un grupo butiriloxilo, un grupo [ (trans-4-butilciclohexil) carbonil] -oxilo, un grupo fenilpropioniloxilo, un grupo iso-butiriloxilo, un grupo heptaniloxilo, un grupo undecaniloxilo o un grupo fenilaminocarboniloxilo, donde se prefiere en particular el grupo hidroxilo. R3 representa preferiblemente un grupo metilo, trifluormetilo, etilo, pentafluoretilo o etinilo, donde se prefieren en particular los grupos metilo, etilo, trifluormetilo y pentafluormetilo. R4 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En particular, se prefieren preferiblemente los siguientes A15-D-homoesteroides : 1 ) 17ap-hidroxi-D-homo-androstan- , 15-dien-3-ona, 2 ) 17ap, 4~dihidroxi-D-homo-androstan- , 15-dien-3-ona, 3) 17ap-hidroxi-4-cloro-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-ona, ) 17ap-hidroxi-4-bromo-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 5) 17aP-hidroxi-4-trifluormetil-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona
6) 17ap, lip-dihidroxi-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 7 ) 17ap, lip-dihidroxi-D-homo-9a-fluor-androstan- 4 , 15-dien-3-ona,
8) 17ap-hidroxi-D-homo-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona, 9) 17aP-hidroxi-D-homo-4-cloro-androstan-l, 4 , 15-trien-3-ona, 10 ) 17aP, 4-dihidroxi-D-homo-androstan-l, , 15-trien-3-ona, 11) 17aP-hidroxi-7a-metil-D-homo-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona,
12) 17ap-hidroxi-7a-metil-4-cloro-D-homo-androstsn-l, 4, 15-then-3 ona, 13) 17ap-hidroxi-17a-metil-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 14 ) 17aP-hidroxi-17aa-trifluormetil-7a-metil-androstan-4 , 15-dien 3-ona, 15) 17aP, 4-dihidroxi-17aa-trifluormetil-androstan-4 , 15-dien-3 ona, 16) 17ap-hidroxi-17aa-trifluormetil-4-cloro-androstan- , 15-dien 3-ona, 17) 17aP-hidroxi-7oc-metil-D-homo-androstan- , 15-dien-3-ona, 18 ) 17ap-hidroxi-17oc-pentafluoretil-androstan-4 , 15-dien-3-ona,
19) 17aP-hidroxi-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 20) 17aP, 4-dihidroxi-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 21) 17ap-hidroxi-4-cloro-D-hoirio-estra-4, 15-dien-3-ona, 22) 17ap-hidroxi-4-bromo-D-homo-estra- 4 , 15-dien-3-ona, 23) 17aP-hidroxi- 4-trifluormetil-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona,
24 ) 17aP-hidroxi-17aa-metil-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 25) 17ap-hidroxi-17aa-metil-4-cloro-D-homo-estra- , 15-dien-3-ona, 26) 17aP~hidroxi-17a -trifluormetil-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 21) 17aP~hidroxi-17 aa-pentafluoretil-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 28 ) 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 29) 17aP-hidroxi-7 -metil-4-cloro-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 30) 17ap-hidroxi-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-onaf 31) 17ap-hidroxi-D-homo-4-cloro-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 32) 17aP, 4-dihidroxi-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 33) 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 34) 17aP-hidroxi-7 -metil-4-cloro-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 35) 13-etil-17ap-hidroxi-D-homo-gona-4, 15-dien-3-ona, 36) 13-etil-17aP-hidroxi-4-cloro-D-homo-gona-4, 15-dien-3-ona,
37) 13-etil-17ap-hidroxi-7 -metil-D-homo-gona-4, 15-dien-3-ona,
38) 13-etil-17ap-hidroxi-17aa-metil-D-homo-gona-4 r 15-dien-3-ona, 39) 13-etil-17ap-hidroxi-17a -metil-4-cloro-D-homo-gona-4, 15-dien-3-ona, 40) 13-etil-17ap-hidroxi-D-homo-gona-l, 4, 15-trien-3-ona, 41) 13-etil-17ap-hidroxi-4-cloro-D-homo-gona-l, 4; 15-trien-3-ona,
42) 13-etil-17ap-hidroxi-7 -metil-D-homo-gona-l, 4, 15-trlen-3-ona, 43) 13-etil-17ap-hidroxi-7 -metil-4-cloro-D-homo-gona-l, 4, 15-trien-3-ona, 4 ) 17ap-hidroxi-D-homo~5a-androst-15-en-3-ona, 45 ) 2-oxa-17ap-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-3-on 46) 17ap-hidroxi-D-homo-5 -androstan-l, 15-dien-3-ona, 47 ) 2- idroximetilen-17ap-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-3-ona.
Otro objeto de la invención es un procedimiento técnico simple y efectivo para preparar un A15-D-homoesteroide de la fórmula general (I) . Para esto se convierten compuestos de la fórmula general (II) (M. A. Avery et al., Steroids, 1990, 55, 59- 64; A. Fürst et al., 1976, Patente de los EEUU N° 3984476)
donde R1 y esferoide tienen los significados indicados previamente, en presencia de ácidos, tales como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, con medios de acetilación, tales como, por ejemplo, acetato de isopropenilo (Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23, 1975, 3141-3145), anhídrido de ácido acético (Rasmusson, G.H., Arth, G.E., Steroids, 22,1973, 107-111), de forma conocida, en los acetatos de dienol mencionados previamente, y finalmente se mezclan éstos con medios de reducción, tales como, por ejemplo, NaBH4, para obtener los llafi-hidroxi-D-homo-A:L5-esteroides reducidos correspondientes. Para preparar los compuestos de la fórmula general II con las estructuras parciales A a F, es posible emplear estructuras básales esferoidales conocidas. Por ejemplo, pueden emplearse las siguientes estructuras básales esferoidales:
Para la estructura basal esteroidal A: androst-4-en-3, 17-diona y deshidroepiandrosterona . Para la estructura basal esteroidal B: estrona, 7a-metilestrona . Para las estructuras básales esteroidales C, D o E: epiandrosterona . Para la estructura basal esteroidal F: 5a-androst-2-en-17-ona en epiandrosterona (US-A-3098851) . Los grupos funcionales que se hallan las estructuras parciales de los reactivos de las estructuras básales esteroidales A a F pueden protegerse opcionalmente con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. También pueden protegerse los grupos ceto en los reactivos de las estructuras parciales A a F como cetales o tioacetales, de acuerdo con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Del mismo modo, la introducción de los sustituyentes R7 a R15 en las estructuras parciales A a F puede efectuarse por medio de la incorporación del ciclo de D-homo-?15, de acuerdo con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Los ácidos inorgánicos que pueden usarse para formar las sales aceptables para el uso farmacéutico de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención son, entre otros: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; los ácidos orgánicos que pueden usarse son, entre otros: ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinámico y ácido metansulfónico . Los compuestos de acuerdo con la invención presentan actividad androgénica, tal como se presenta en la siguiente Tabla 1. Tabla 1: Actividad de unión relativa/RBA del receptor de andrógeno con testosterona y metiltrienolona Compuesto % de RBA Testoesterona 35 R 1881 (metiltrienolona) 100 17aP-hidroxi~D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona 12 17aP-hidroxi-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona 25 La 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homoestra-4, 16-dien-3-ona se describe como un andrógeno con actividad antigonadotrópica en Steroids, 1990, 55, 59-64. Sin embargo, la 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homoestra-4 , 16-dien-3-ona solamente presenta una afinidad de unión al receptor de andrógeno inferior al 2% (referencia: DHT =100%) . De una forma completamente inesperada y sorprendente, los AX5-D-homo-esteroides de acuerdo con la invención presentan una afinidad de unión al receptor de andrógeno esencialmente superior. Los compuestos A15-D-homo (Steroids 1990, 55, 59-64) se unen más de 12% al receptor de andrógeno (referencia: DHT = 100%) , en comparación con la 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homoestra-4, 16-dien-3-ona . Por consiguiente, otra mediación de la actividad androgénica de los A15-D-homo-esteroides de acuerdo con la invención se relaciona con la 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homoestra- 4 , 16-dien-3-ona (Steroids, 1990, 55, 59-64) conocida en la literatura. Estos ensayos permiten numerosos uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control de la fertilización en hombres y mujeres, en la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) en hombres y mujeres, o en el tratamiento de enfermedades relacionadas con hormonas en hombres y mujeres, tales como, por ejemplo, la endometriosis, el carcinoma de mama o el hipogonadismo . Por consiguiente, otro objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un A15-D-homoesteroide de la fórmula general (I) , opcionalmente junto con coadyuvantes y vehículos aceptables para el uso farmacéutico, al igual que la preparación de estos compuestos, por ejemplo, con fines de terapia, o la preparación de preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, para la terapia de las enfermedades mencionadas previamente . Pueden proporcionarse estas composiciones f rmacéuticas y estos medicamentos previstos para aplicación oral, rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, transdérmica, bucal, intravenosa o intramuscular. Además de los excipientes y/o los diluyentes habituales, contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I. Los medicamentos de la presente invención se preparan de manera conocida y en dosis apropiadas, con los excipientes o los diluyentes sólidos o líquidos habituales, y las sustancias auxiliares técnico-farmacéuticas adecuadas, de acuerdo con la forma de aplicación deseada. Las preparaciones preferidas son para administración oral. Tales formas de administración son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas, pildoras, parches, polvos, soluciones, o suspensiones, o también formas de depósito. Naturalmente, también son posibles preparaciones para administración parenteral, tales como soluciones inyectables. Otras preparaciones pueden ser en forma de supositorios y medios para uso vaginal. Los comprimidos pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, tales como diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, sustancias que favorecen la disgregación del comprimido, tales como almidón de maiz o ácido alginico, aglutinantes, tales como almidón o gelatina, sustancias deslizantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o sustancias destinadas a obtener un efecto de depósito, tales como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden constar de varias capas . Las grageas pueden obtenerse recubriendo núcleos análogos a los comprimidos con sustancias habituales para este fin, tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. El recubrimiento de las grageas también puede comprender varias capas, y pueden usarse las sustancias auxiliares mencionadas para los comprimidos . Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la fórmula general I de la invención pueden contener adicionalmente sustancias mej oradoras del sabor, tales como sacarina, ciclamato o azúcar, y por ejemplo, sustancias aromáticas, tales como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener sustancias que favorecen la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, o sustancias conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos . Las cápsulas que contienen compuestos de la fórmula general I pueden prepararse mezclando el o los compuestos de la fórmula general I con un excipiente inerte, tal como lactosa o sorbitol, y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina. Pueden prepararse supositorios apropiados, por ejemplo, realizando una mezcla con excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol, o derivados de éstos. La presente invención se ilustra en los siguientes ejemplos, pero éstos no representan una limitación de modo alguno. Ejemplo 1 17a -hidroxi-D-homoestra- , 15-dien-3-ona Paso 1 3-metoxi-17a-acetoxi-D-homoestra-l, 3,5(10)15, 17-penteno Se disuelven 4,0 g de 3-metoxi-D-homoestra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraen-17oc-ona en 40 mi de anhídrido de ácido acético y 40 mi de acetato de isopropenilo . Después de agregar 2,0 g de ácido p-toluensulfónico, se calienta 48 horas a 80°C. Finalmente se neutraliza con una solución saturada de NaHC03. La sustancia se extrae con éster de ácido acético, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3-metoxi-17oc-acetoxi-D-homoestra-l, 3, 5 (10) , 15, 17-penteno. ¦"¦H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18),2,20 (s, 3H, OAc) , 3,78 (s, 3H, OCH3) , 5, 65-6, 05 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Paso 2 3-metoxi-17a -hidroxi-D-homoestra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraeno Se disuelven 6,5 g de 17 -il-acetato de 3-metoxi-D-homo-estra-1, 3, 5 (10) , 15, 17-penteno en 150 mi de metanol y 75 mi de THF. Bajo agitación a 20 °C, se agregan 5,0 g de NaBH4 en porciones, y se agita durante 3 horas. Luego se concentra hasta 1/5 y se agregan 250 mi de agua. Finalmente se eliminan los solventes orgánicos remanentes por destilación. La sustancia se elimina por filtración, se lava con agua, se seca al vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3-metoxi-17ap-hidroxi-D-homoestra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraeno. ¦""H-NMR (CDCI3) : 0,81 (s, 3H, H-18), 3,64 (m, IH, H-17a) , 3,77 (s, 3H, OCH3) , 5, 60-5, 80 (m, 2H, H-15, H-16) Paso 3 3-metoxi-17ap-hidroxi-D-homoestra-l, 3,5(10) , 15-trieno Se disuelven 5,0 g de 3-metoxi-17a -hidroxi-D-homoestra- 2, 5 (10) , 15-tetraeno, en 35 mi de THF y 15 mi de l-metoxi-2-propanol, se los introduce en una solución de 100 mi de amoniaco liquido, 10 mi de THF y aproximadamente 0,3 g de sodio a -70°C. Después de decolorar, se interrumpe la adición y se agrega nuevamente sodio. Se termina la reacción después de agregar 2,5 g de Na. Se agregan 2,5 mi de isopropanol y 8g de NH4C1 sólido. Se evapora el amoniaco al con un calentamiento suave. Después de agregar 250 mi de agua fria, se retira el esteroide por filtración, se lava con agua neutra y se seca al vacio. Se obtiene 3-metoxi-17ap-hidroxi-D-homoestra-l, 3, 5 (10) , 15-trieno. Paso 4 17aP-hidroxi-D-homoestra-4 , 15-dien-3-ona Se disuelven 4,6 g de 3-metoxi-17ap-hidroxi-D-homoestra-1, 3, 5 (10) , 15-trieno en 150 mi de acetona. Se agregan por goteo 8 mi de ácido clorhídrico acuoso al 5% bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregan 50 mi de solución saturada de NaHC07 y 150 mi de agua. Finalmente se elimina la acetona remanente por destilación. La sustancia se retira por filtración, se lava con agua, se seca al vacio y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17aP~hidroxi-D-homoestra-4, 15-dien-3-ona . 1H-NMR (CDC13) : 0,84 (s, 3H, H-18) ; 3,57 (m, 11-1, H-17a) , 5,57-5,72 (m, 2H, H-15, H-16) , 5,84 (s; 1H, H-4) Ejemplo 2 17aP-hidroxi-D-homoandrost- , 15-dien-3-ona Paso 1 3P-acetoxi-17ct-acetoxi-D-homoandrostan-5, 15, 17-trieno Se disuelven 6,0 g de 3p-acetoxi-D-homoandrostan-5, 16-dien-17oc-ona en 70 mi de anhídrido de ácido acético y 70 mi de acetato de isopropenilo . Después de agregar 4,0 g de ácido p-toluensulfónico, se calienta a 80°C durante 48 horas. Finalmente se neutraliza con una solución saturada de NaHCÜ3. La sustancia se extrae con éster de ácido acético, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3p-acetoxi-17a-acetoxi-D-homoandrostan-5, 15, 17-trieno. ¾-NMR (CDC13) : 0,95 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) , 2,04 (s, 3H, OAc) , 2,18 (s, 311, OAc) , 4,60 (m, 11-1, H-3),"5,41 (m, IH, H-6), 5,60-5,98 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Paso 2 3 -acetoxi-17aP-hidroxi-D-homoandrostan~5 , 15-dieno Se disuelven 5,0 g de 3ß, 17a-diacetoxi-D-homoandrost- 4, 15, 17-trieno en 200 mi de metanol y 150 mi de THF. Bajo agitación a -20°C, se agregan 5,0 g de NaB¾ en porciones y se agita durante 2 horas. Luego se agregan 100 mi de solución saturada de NH4CI . Finalmente se eliminan los solventes orgánicos por destilación. Después de agregar 250 mi de agua, se extrae la sustancia por filtración, se lava con agua, se seca al vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3p-acetoxi-17a -hidroxi-D-homoandrostan-5, 15-dieno . Paso 3 Éter de 3 -acetoxi-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aP~ tetrahidropiranilo Se disuelven 4,25 g de 3p-acetoxi-17ap-hidroxi-D-homoandrostan-5, 15-dieno en 75 mi de cloruro de metileno. Se agrega 7,5 mi de di idropirano, y luego 500 mg de tosilato de piridinio, bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se lava con una solución de NaHC03 al 10% y solución saturada de NaCl, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se obtiene éter de 3p-acetoxi-D-homoandrostan~5, 15-dien-17aP~ tetrahidropiranilo . Paso 4 Éter de 3p-hidroxi-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aP-tetrahidropiranilo Se disuelven 5,2 g de éter de 3p-acetoxi-D-homoandrostan-5r 15-dien-17ap-tetrahidropiranilo en 175 mi de metanol y 125 mi de THF. Bajo agitación intensa, se agregan 7,5 g de K2C03 y 2,5 mi de agua. Después de 3,5 horas, se concentra hasta aproximadamente 1/6. Finalmente se agregan 250 mi de agua, se retira la sustancia por filtración, se lava con agua y se seca al vacio. Se obtiene éter de 3p-hidroxi-D-homoandrostan-5 , 15-dien-17ap-tetrahidropiranilo . Paso 5 Éter de 3-ceto-D-homoandrostan-4 , 15-dien-17aP-tetrahidropiranilo Se disuelven 4,5 g de 3p-hidroxi-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aP~tetrahidropiranilo bajo argón en 125 mi de toluol. Después de agregar 1,6 g de Al(0-IPr)3/ se calienta a 110°C durante 2,5 horas. Se lava 2 veces, cada una con 250 mi de una solución de K-Na-tartrato 1 M a temperatura ambiente. Luego se extraen las fases acuosas con éster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSC>4, se filtra y se concentra al vacio. Se obtiene éter de 3-ceto-D-homoandrostan- , 15-dien-17ap-tetrahidro-pi añilo . Paso 6 17ap-hidroxi-D-homoandrostan- , 15-dien-3-ona Se disuelven 14 g del producto en bruto de éter de 3-ceto-D-homoandrostan-4 , 15-dien-17ap-tetra idropiranilo en 100 mi de acetona. Se agregan 10 mi de ácido clorhídrico al 10% a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregan 50 mi de solución saturada de aHC03. Se concentra la mezcla de reacción hasta aproximadamente 1/3. Finalmente se agregan 150 mi de agua y se retira la sustancia precipitada por filtración, se lava con agua, se seca al vacío y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17ap-hidroxi-D-homoandrostan- , 15-dien-3-ona . """H-NMR (CDC13) : 0,82 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19) , 3,54 (m, 1H, H-17a), 5,55-5, 67 (m, 2H, H-15, H16) , 5,74 (s, 1H, H-4) Ej emplo 3 17a -hidroxi-4-cloro-D-homoandrostan- , 15-dien-3-ona Paso 1 17a -hidroxi-4?, 5C-epoxi-D-homoandrost-15-en-3-ona Se disuelven 2,0 g de 17ap-hidroxi-D-homoandrost- , 15-dien-3-ona en 80 mi de metanol y se mezcla a 0°C con 20 mi de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35%) . Se agregan 4 mi de una solución de hidróxido de sodio al 10% bajo agitación y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta 50 mi, luego se mezcla con 50 mi de diclorometano y 25 mi de agua, y se separa la fase orgánica. Se lava con una solución semiconcentrada de tiosulfato, se seca y se concentra hasta sequedad. El residuo resultante comprende una mezcla de epóxidos 4a, 5a o 4ß,5ß, y se utiliza en el siguiente paso sin una purificación adicional. Paso 2 17aP-hidroxi-4-cloro-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-ona Se disuelven 1,93 g de la mezcla de epóxidos (Paso 1) en 300 mi de acetona, y se mezcla a 0°C con 17 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después de 2 horas, se neutraliza con una solución de soda y se elimina la acetona. El residuo se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentran.
Después de cristalizar con éster de ácido acético, se obtiene 17ap-hidroxi-4-cloro-D-homoandrostan- , 15-dien-3-ona . Hi-NMR (CDC13) : 0,82 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, H-19) , 3,57 (m,
1H, H-17a) , 5,64 (m, 2H, H-15, H-16) Ejemplo 4 17aP-hidroxi-7a-metil-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-ona Paso 1 17aß-hidroxi-D-hop?oandrosta -4 , 6, 15-trien-3-ona Se calientan 2,5 g de 17ap-hidroxi-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-ona con 2,5 g de cloranilo en 80 mi de ter-butanol a reflujo durante 30 minutos. Se deja enfriar y se concentra hasta sequedad. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Paso 2 17aß-hidroxi-7a-metil-D-homoandro?tan- , 15-dien-3-ona A una solución de ioduro de metilmagnesio (preparada con 1,75 g de magnesio y 5 mi de ioduro de metilo en 25 mi de éter de dietilo) se agregan 100 mi de THF, se enfria a -5°C y se agregan 0, 35 g de cloruro de cobre (I). Se enfria a -20°C, y luego se agrega por goteo una solución de 1,3 g de 17ap-hidroxi-D-homoandrostan- , 6, 15-trien-3-ona en 20 mi de THF. Después de 2 horas, se vierte en agua helada/ácido sulfúrico 2N y se extrae 3 veces con 30 mi de cloruro de metilo. El extracto orgánico se seca y se concentra. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice. Para realizar una purificación adicional, se cristaliza a partir de éster de ácido acético. XH-NMR (CDC13) : 0,77 (d, J = 7Hz, 3H, H-7Me) 0,83 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 3,57 (m, 1H, H-17a) , 5,63 (m, 2H, H-15, H-16) ; 5,74 (s,lH, H-4) Ej emplo 5 17a -hidroxi-4-cloro-D-homoestra-4, 15-dien-3-ona Paso 1 17a3-hidroxi-4 , 5?-6????-?-??p??63^-15-ß -3-??3 La preparación se realiza de forma análoga a aquella de la
17aß-hidro i-4?, 5?-epoxi-D-homoandrost-15-en-3-ona . El residuo resultante está compuesto por una mezcla de epóxidos 4a, 5a o 4ß,5ß, y se usa en el siguiente paso sin una purificación adicional . Paso 2 17a -hidroxi-4-cloro-D-homoestra-4, 15-dien-3-ona La preparación de la 17ap-hidroxi-4-cloro-D-homoandrostan-4 , 15-dien-3-ona se realiza de forma análoga a aquella de la 17ß-hidroxi-17a-trifluormetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona . !H-NM R (CDCI3) : 0,84 (s, 3H, H-18) , 3,57 (m, 1H, H-17a) , 5,58-5,70 (m, 2H, H-15, H-16) Ej emplo 6 17aß-hidro i-D-homo-5 -andros -15-en-3-o a Paso 1 3 -17a-diacetoxi-D-homo-5a-androstan-15 , 17-dieno Se disuelven 14,5 g de 3p-acetoxi-D-homoandrostan-5, 16-dien- 17a-ona en 200 mi de anhídrido de ácido acético y 200 mi de acetato de isopropenilo . Después de agregar 5,0 g de ácido p-toluensulfónico, se calienta a reflujo durante 16 horas. La sustancia se extrae con éster de ácido acético, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3p-acetoxi-17cc-acetoxi-D-homo-5a-androstan-15 , 17-dieno . ½-NMR (CDCI3) : 0,82 (s, 3H, H-18), 0,92 (s, 3H, H-19) , 2,02 (s, 3H, Oac) , 2,17 (s. 3H, =Ac) , 4,68 (m, 1H, H-3) , 5, 60-5,92 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Paso 2 3 -acetoxi 17ap-hidroxi-D-homo-5a-androstan-15-eno Se disuelven 8,5 g de 3ß, 17a-diacetoxi-D-homo-5cc-androstan-15, 17-dieno en 360 mi de metanol y 270 mi de THF. Se agregan 6,75 g de NaBH4 en porciones, bajo agitación a 20°C, y se agita 2 horas a 0°C. Luego se agregan 200 mi de solución saturada de NH4CI y se agita 2 horas a 0°C. Luego se agregan 200 mi de solución saturada de NH4CI . Finalmente se eliminan los solventes orgánicos por destilación. Después de agregar 100 mi de agua, se retira la sustancia por filtración, se lava con agua, se seca al vacio y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3 -acetoxi-17aP-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-eno . 1H-NMR (CDCI3) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,83 (s, 3H, H-19) , 2,02 (s, 3H, OAc) , 3,53 (m, 1H, 17 a-H) , 4,69 (m, 1H, H-3) , 5,60-5,65 (m, 2H, H-15, H-16) Paso 3 Éter de 3p-acetoxi-D-homo-5ot-androst-15-en~17aP-tetrahidropira ilo Se disuelven 7,60 g de 3p-acetoxi-17-aP-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-eno en 135 mi de cloruro de metileno. Se agregan 13,5 mi de dihidropirano, y luego 900 mg de tosilato de piridinio, bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se lava con una solución de NaHC03 al 10% y solución saturada de NaCl, se seca sobre gSÜ4, se filtra y se concentra. Se obtiene éter de 3p-acetoxi-D-homoandrostan-5, 15-dien-17a -tetrahidropiranilo . Paso 4 Éter de 3P-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-17a -tetrahidropirañilo Se disuelven 12,0 g de 3p-acetoxi-D-homo-5a-androst-15-en- 17aP~tetrahidropiranilo en 150 mi de metanol y 100 mi de THF.
Bajo agitación intensa, se agregan 15 g de K2C03 y 5 mi de agua. Después de 3,5 horas, se concentra hasta aproximadamente 1/6, se lava con agua y se seca al vacio. Se obtiene éter de 3P~hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-17aP-tetrahidropiranilo . Paso 5 Éter de 3-ceto-D-homo-5a-androst-15-en-17ap-tetrahidropiranilo Se disuelven 9,2 g de éter de 3p-hidroxi-D-homo-5cc-androst-15-en-17-ap-tetrahidropiranilo bajo argón en 200 mi de toluol. Después de agregar 3,0 g de Al(0-IPr)3, se calienta 1,5 horas a 110°C. Se lava 2 veces, cada una con 250 mi de una solución de K-Na-tartrato 1 M a temperatura ambiente. Luego se extraen las fases acuosas con éster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacio. Se obtiene éter de 3-ceto-D-homo-5a-androst-15-en-17ap-tetrahidropiranilo . Paso 6 17aP-hidroxi-D-homo-5g-androst-15-en-3-ona Se disuelven 15,7 g del producto en bruto de éter de 3-ceto-D-homo-5a-androst-15-en-17ap-tetrahidropiranilo en 100 mi de acetona. Se agregan 10 mi de ácido clorhídrico ai 10% por goteo a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agregan 50 mi de una solución saturada de NaHCC>3. la mezcla de reacción se concentra hasta aproximadamente 1/3. Finalmente se agregan 150 mi de agua y se retira la sustancia precipitada por filtración, se lava con agua, se seca al vacio y se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17ap-hidroxi-D~homo-5a-androst-15-en~3-ona.
H-NMR (CDCI3) . 0,76 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) , 3,53 (m, 1H, H-17a) , 5,57-5,65 (m, 2H, H-15, H16) Ejemplo 7 2-hidroxlmetllen-17a -hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-3-ona Se introducen 2,1 g de 17aP~hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en- 3-ona bajo un gas inerte en 80 mi de toluol. Finalmente se agregan 2,1 g de NaOH y 4,0 mi de etil éster de ácido fórmico. Después de 1 hora, se agregan 2 mi de metanol por goteo. Luego se agregan 50 mi de agua y se acidifica con HC1 5 N. Se extrae con éster de ácido acético. La fase orgánica se lava con solución de NaHC03, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 2-hidroximetilen-17-a -hidro i-D-homo-5 -androst-15-en-3-ona . !fi-NMR (CDCI3) : 0,78 (s, 3H, H-18), 0,79 (s, 3H, H-19), 3,55 (m, 1H, H-17a) , 5,55-5, 67 (m, 2H, H-15, H 16), 8,64 (s, 1H, =CH(OH)), 14,37 (s, 1H, =CH(OH))
Claims (21)
1. Un A16-D-homoesteroide ilustrado en la fórmula general I, caracterizado porque R1 representa un grupo Ca-4-alquilo y R2 representa un grupo hidroxiJo, un grupo OC(0)-R2°, 0C(0)NH-R20 u OR20, donde R20 representa un grupo un grupo C3-8-cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci-4-alquilo, que está opcionalmente sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci-6-alquilo, vinilo, etinilo o CnF2n+i^ con n = 1, 2 6 3, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci-6-alquilo, vinilo, etinilo o CnF2n+i/ con n = 1, 2 ó 3, R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo OC(0)-R2°,
OC(0)NH-R20 u OR20, donde R20 representa un grupo Ci-12-alquilo, un grupo C3-8-cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci_4-alquilo, que está opcionalmente sustituido, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 representan juntos un átomo de oxigeno, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo OC(0)-R20, OC (O)NH-R20 u OR20, donde R20 representa un grupo Ci_12-alquilor un grupo C3-8-cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo aril-Ci_4- alquilo, que está opcionalmente sustituido, y R3 y R4 conforman juntos un enlace doble, y esteroide designa un sistema de anillos parciales de las fórmulas A, B, Cf D, E y F: donde puede haber un enlace doble adicional e la posición 1,2 de
A y C, y puede haber uno o dos enlaces dobles adicionales en las posiciones 9,10 y 11,12 de B, R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo CnF2n+i-, con n = 1, 2 ó 3, X representa un átomo de oxigeno, dos átomos de hidrógeno o un grupo hidroximino, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R9 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o junto con R10, representa un enlace doble, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o junto con R9, representa un enlace doble,
R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci_4-alquilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetileno o formilo, R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C1-4-alquilo o un grupo nitrilo, R11 y R12, además de los significados indicados, pueden formar juntos un puente de metileno, R13 representa un átomo de hidrógeno, o junto con R7, representa un enlace doble, R15 representa un átomo de hidrógeno, o junto con R13, representa un enlace doble, R15 representa un grupo hidroxilo, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, o juntos representan un enlace doble, un anillo de [2, 3c] oxadiazol, un anillo de [3, 2c] isoxazol o un anillo de [3, 2c]pirazol, R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Y representa un átomo de oxigeno o azufre, donde las lineas trazadas en R4, R7, R8, R11, R12, R13, R14 y R15 indican que estos sustituyentes pueden estar en posición o ß. 2. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo. 3. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2 representa preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo formiloxilo, un grupo acetiloxilo, un grupo propioniloxilo, un grupo butiriloxilo, un grupo [ (trans-4-butilciclohexil) carbonil] -oxilo, un grupo fenilpropioniloxilo, un grupo iso-butiriloxilo, un grupo heptaniloxilo, un grupo undecaniloxilo o un grupo fenilaminocarboniloxilo . 4. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 representa un grupo metilo, trifluormetilo, etilo, pentafluoretilo o etinilo.
5. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 representa un átomo de hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque esteroide representa un sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial A, donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo, R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo, y R9 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
7. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque esteroide representa un sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial B, donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo, y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo .
8. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque esteroide representa un sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial C, donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo hidroxilo, o un grupo trifluorometilo, y R11 y R12 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y donde hay un enlace doble en la posición 1,2.
9. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque esteroide representa un sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial D, donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo, y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R13 y R7 forman juntos un enlace doble, e Y representa un átomo de oxigeno.
10. Un compuesto de acuerdo con lo ilustrado en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque esteroide representa un sistema de anillo esteroidal de la fórmula parcial E, donde R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R12 representa un átomo de hidrógeno, R13 y R16 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos un enlace doble, R15 representa un grupo hidroxilo, o R14 y R15 forman juntos un anillo de [3, 2c]pirazol.
11. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque esferoide representa un sistema de anillo esferoidal de la fórmula parcial F, donde R11 representa un grupo Ci_4-alquilo o un grupo nitrilo.
12. Compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 11, a saber, 17aP-hidroxi-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 17aP, 4-dihidroxi-D-homo-androstan- , 15-dien-3-ona, 17 P-hidroxi-4-cloro-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-ona, 17aP-hidroxi-4-bromo-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-4- trifluormetil-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-ona, 17aP, lip-dihidroxi-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 17aP, lip-dihidroxi-D-homo-9a-fluor-androstan- , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-D-homo-androstan-l, 4 , 15-trien-3-ona, 17aP-hidroxi-D-homo-4-cloro-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona, 17ap, 4-dihidroxi-D-homo-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona, 17ap-hidroxi-7oc-metil-D-homo-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona, 17aP-hidroxi-7a-metil-4-cloro-D-homo-androstan-l, 4, 15-trien-3-ona, 17ap-hidroxi-17a-metil-androstan-4, 15-dien-3-ona, 17a -hidroxi-17aa-trifluormetil-7a-metil-androstan- , 15-dien-3-ona, 17ap, 4-dihidroxi-17a -trifluormetil-androstan-4, 15-dien~3-ona, 17ap-hidroxi-17aa-trifluormetil-4-cloro-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homo-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-17 -pentafluoretil-androstan-4 , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-D-homo-estra- , 15-dien-3-ona, 17ap, 4-dihidroxi-D-hoino-estra-4, 15-dien-3-ona, 17ap- idroxi-4-cloro-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 17aP-hidroxi-4-bromo-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-4-trifluormetil-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-17aa-metil-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-17aa-metil-4-cloro-D-homo-estra-4, 15-dien-3-onaf 17ap-hidroxi-17a -trifluormetil-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 17aP-hidroxi-17aa-pentafluoretil-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-7a-metil-D-homo-estra-4, 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-7a-metil-4-cloro-D-homo-estra-4 , 15-dien-3-ona, 17ap-hidroxi-D- omo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 17ap-hidroxi-D-homo-4-cloro-estra-lf 4, 15-trien-3-ona, 17ap, 4-dihidroxi-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 17ap-hidroxi-7a-metil-D- omo-estra-l, 4, 15-triert-3-ona, 17aP-hidroxi-7a-metil-4-cloro-D-homo-estra-l, 4, 15-trien-3-ona, 13-etil-17aP-hidroxi-D-homo-gon-4 ; 15-dien-3-ona, 13-etil-17ap-hidroxi-4-cloro-D-homo-gon-4, 15-dien-3-ona, 13-etil-17ap-hidroxi-7 -metil-D-homo-gon-4, 1, 5-dien-3-ona, 13-etil-17aß-hidro i-17aa-metil-D-homo-gon-4 , 15-dien-3-ona, 13-etil-17ap-hidroxi-17aa-metil-4-cloro-D-homo~gon-4 , 15-dien-3-ona, 13-etil-17ap-hidroxi-D-homo-gon-l; 4, 15-trien-3-ona, 13-etil-17aP-hidroxi-4-cloro-D-homo-gon-l, 4, 15-trien-3-ona, 13-etil-17aP-hidroxi-7a-metil-D-homo-gon-l, 4, 15~trien-3-ona, 13-etil-17a -hidroxi-7a-metil-4-cloro-D-homo-gon-l, 4 , 15-trien-3-ona, 17aP-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-3-ona, 2-oxa-17aP-hidroxi-D-homo-5a-androst-15-en-3-ona, 17aP-hidroxi-D-homo-5oc-androstan-l, 15-dien-3-ona, o 2-hidroximetilen-17aP- idroxi-D-homo-5oc-androst-15-en-3-ona .
13. Un procedimiento para preparar compuestos de acuerdo con lo ilustrado en una de las reivindicaciones 1 a 12 con la fórmula general 1 y sus sales aceptables para el uso farmacéutico, que comprende convertir un compuesto de la fórmula general II donde R y esteroide tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 12, en presencia de ácidos, con medios de acetilación, en un acetato de dienol, y finalmente se mezclan éstos con medios de reducción para obtener los 17aP~hidroxi-D-homo-A15-esteroides reducidos correspondientes, y finalmente se introducen los sustituyentes R1, R2, R3 y R4, que tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual, para preparar los compuestos de la fórmula general II, con las estructuras parciales A a F, se utilizan las siguientes estructuras básales de esferoides : A: androst-4-en-3, 17-diona y deshidroepiandrosterona, B: estrona, 7a-metilestrona, C, D y E: epiandrosterona, y F: 5oc-androst-2-en-17-ona en epiandrosterona.
15. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14, en el cual se protegen los grupos funcionales que se hallan las estructuras parciales de los reactivos de las estructuras básales esferoidales A a F.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual se protegen los grupos ceto que se hallan las estructuras parciales de los reactivos de las estructuras básales esteroidales ? a F.
17. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12.
18. El uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de medicamentos para la terapia de reemplazo de hormonas en hombres y mujeres.
19. El uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de medicamentos para el control de la fertilidad en hombres y mujeres.
20. El uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con hormonas en hombres y mujeres.
21. El uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 20 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la endometriosis , el carcinoma de mama o el hipogonadismo .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49666903P | 2003-08-21 | 2003-08-21 | |
| DE10339532A DE10339532A1 (de) | 2003-08-21 | 2003-08-21 | Delta 15-D-Homosteroide mit androgener Wirkung |
| PCT/EP2004/009468 WO2005021573A1 (de) | 2003-08-21 | 2004-08-19 | Δ15-d-homosteroide mit androgener wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06002034A true MXPA06002034A (es) | 2006-05-17 |
Family
ID=34276519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06002034A MXPA06002034A (es) | 2003-08-21 | 2004-08-19 | ?15-d-homoesteroides que tienen un efecto androgenico. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7388003B2 (es) |
| EP (1) | EP1658306A1 (es) |
| JP (1) | JP2007502801A (es) |
| KR (1) | KR20060091295A (es) |
| AU (1) | AU2004268040A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0413787A (es) |
| CA (1) | CA2534831A1 (es) |
| EC (1) | ECSP066441A (es) |
| IL (1) | IL173608A0 (es) |
| MX (1) | MXPA06002034A (es) |
| WO (1) | WO2005021573A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200745156A (en) * | 2005-06-17 | 2007-12-16 | Organon Nv | Steroids having a mixed androgenic and progestagenic profile |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054262A (es) * | ||||
| IL50854A (en) * | 1975-11-11 | 1979-12-30 | Sparamedica Ag | D-homosteroids their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| IL51468A (en) * | 1976-02-23 | 1981-01-30 | Sparamedica Ag | 17 -hydroxy- -d-homosteroid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NL7703448A (nl) * | 1976-04-13 | 1977-10-17 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
| DE10247399A1 (de) * | 2002-10-08 | 2004-04-29 | Schering Ag | Pharmazeutische Zubereitungen, Verwendung dieser Zubereitung und Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von peroral zu applizierenden Arzneistoffen |
-
2004
- 2004-08-19 BR BRPI0413787-6A patent/BRPI0413787A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-19 JP JP2006523619A patent/JP2007502801A/ja active Pending
- 2004-08-19 EP EP04764445A patent/EP1658306A1/de not_active Withdrawn
- 2004-08-19 KR KR1020067003436A patent/KR20060091295A/ko not_active Withdrawn
- 2004-08-19 WO PCT/EP2004/009468 patent/WO2005021573A1/de not_active Ceased
- 2004-08-19 AU AU2004268040A patent/AU2004268040A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-19 MX MXPA06002034A patent/MXPA06002034A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-19 CA CA002534831A patent/CA2534831A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-23 US US10/923,080 patent/US7388003B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-08 IL IL173608A patent/IL173608A0/en unknown
- 2006-03-20 EC EC2006006441A patent/ECSP066441A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL173608A0 (en) | 2006-07-05 |
| EP1658306A1 (de) | 2006-05-24 |
| JP2007502801A (ja) | 2007-02-15 |
| KR20060091295A (ko) | 2006-08-18 |
| BRPI0413787A (pt) | 2006-11-07 |
| WO2005021573A1 (de) | 2005-03-10 |
| AU2004268040A1 (en) | 2005-03-10 |
| ECSP066441A (es) | 2006-09-18 |
| US7388003B2 (en) | 2008-06-17 |
| CA2534831A1 (en) | 2005-03-10 |
| US20050131076A1 (en) | 2005-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6069096A (ja) | 新規ステロイド | |
| CA2527074A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
| MXPA01008065A (es) | Derivados del 16-hidroxiestratrieno empleados como estrogenos selelctivos. | |
| AU599942B2 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| CN101061132B (zh) | 用于制备17-羟基-6β,7β；15β,16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法和用于该方法的关键中间体 | |
| CN100354299C (zh) | 在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物 | |
| JPH05508637A (ja) | アンチアンドロゲン［３，２―ｃ］ピラゾール―および［３，２―ｄ］トリアゾールステロイド | |
| JP3048637B2 (ja) | Ｄ−ホモ−（１６−ＥＮ）−１１β−アリール４−エストレン、その製法並びに医薬としてのその使用 | |
| EP1322660B1 (de) | 17alpha-fluoralkylsteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| MXPA06002034A (es) | ?15-d-homoesteroides que tienen un efecto androgenico. | |
| US3709878A (en) | 8 alpha-methyl-substituted-steroids | |
| JP3793088B2 (ja) | 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US3465011A (en) | 11-oxygenated-8-iso steroids | |
| RS20060104A (sr) | Delta 15-d-homosteroidi androgenog dejstva | |
| MXPA06012849A (es) | D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides. | |
| GB2185258A (en) | 10 beta -Halo-alkynyl estrene derivatives and process for their preparation | |
| US20050234111A1 (en) | D-homo-17-chlor-16(17)-ene steroids | |
| HK1104560A (en) | D-homo-17-chloro-16(17)en steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |