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MXPA06001923A - Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol-1-ona sustituidos y metodos de uso. - Google Patents

Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol-1-ona sustituidos y metodos de uso.

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Publication number
MXPA06001923A
MXPA06001923A MXPA06001923A MXPA06001923A MXPA06001923A MX PA06001923 A MXPA06001923 A MX PA06001923A MX PA06001923 A MXPA06001923 A MX PA06001923A MX PA06001923 A MXPA06001923 A MX PA06001923A MX PA06001923 A MXPA06001923 A MX PA06001923A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
dihydro
amino
carbon atoms
Prior art date
Application number
MXPA06001923A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Tasker
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MXPA06001923A publication Critical patent/MXPA06001923A/es

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Abstract

Se describen los compuestos seleccionados que son efectivos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como las enfermedades mediadas por la angiogenesis. La invencion abarca los nuevos compuestos, analogos, profarmacos y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, las composiciones farmaceuticas y los metodos para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades y otros trastornos y condiciones que involucran cancer y similares. La presente invencion tambien se refiere a los procesos para elaborar tales compuestos, asi como los intermediarios utiles en tales procesos.

Description

DERIVADOS DE 2 , 3 -DIHIDRO-lH-ISOINDOL-l-ONA SUSTITUIDOS Y METODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos, y específicamente se refiere a los compuestos, composiciones, usos y métodos para el tratamiento del cáncer y trastornos relacionados a la angiogénesis . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas proteicas representan una familia grande de proteínas que forman un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluyen abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2 , CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 , CDK9 , CD 10, c af1 , CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 , Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3 , FGFR , FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, DR, Lck, Lyn, EK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2 , ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis mal regulada, por ejemplo la neovascularización ocular, tales como las retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular REF.:169799 relacionada a la edad, psoriasis, heraangioblastoma, heraangioma, arterieesclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, asma crónico, ateroesclerosis arterial o post-transplantacional , endometriosis , y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . En el centro de la red que regula el crecimiento y de diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante del desarrollo embrionario y durante el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, se encuentra el factor angiogenico conocido como "factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés; originalmente denominado "Factor de Permeabilidad Vascular", VPF por sus siglas en inglés), junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)). VEGF es una glucoproteína de 46 kDa enlazada por puentes disulfuro, dimérica relacionada al "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF, por sus siglas en inglés) , éste es producido por líneas de células normales y líneas de células tumorales; es un mitogeno específico de las células endoteliales ; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (ver por ejemplo córnea de conejo) ; es quimiotactico para las células endoteliales y los monocitos; e induce a activadores de plasminogeno en células endoteliales, están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares . Son conocidos un número de isoformas de VEGF, que muestra actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en la capacidad de enlace a la heparina. Además, existen otros miembros de la familia de VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (P1GF, por sus siglas en inglés) y VEGF-C. Los receptores de VEGF (VEGFR) son cinasas de tirosina del receptor transmembranal . Estos están caracterizados por un dominio extracelular con siete dominios similares a la inmunoglobulina, y un dominio de cinasa de tirosina intracelular . Son conocidos diversos tipos de receptores de VGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) , y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a hipótesis de que VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera parácrina, y a través del suministro mejorado de sangre, acelera el crecimiento tumoral . La expresión incrementada de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo, es mostrada en estudios en los cuales la expresión de VEGF o la actividad de VEGF fue inhibida. Esto fue logrado con los anticuerpos anti-VEGF con los rautantes .de VEGFR-2 negativos caminantes que inhibieron la transduccion de señales, y con las técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los procedimientos condu eron a una reducción en el crecimiento de las lineas celulares del glioma u otras líneas de células tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. La angiogénesis es considerada como un prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células tumorales por difusión. Cada tumor, no obstante, de su origen y su causa, es de este modo dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de que éste ha alcanzado un cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los . tumores : 1) la inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, de los tumores en reposo a vasculares, con el resultado de que no exista crecimiento neto del tumor debido al balance que es logrado entre la muerte celular y la proliferación; 2) la prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) la inhibición de la proli eración celular endotelial, evitando de este modo el efecto estimulador del crecimiento parácrino, ejercido sobre el tejido circunvecino por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Ver R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Iher. Patents, 11:77-114 (2001). Los VEGF son únicos ya que éstos son los únicos factores de crecimiento angiogenico que se sabe contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. Por supuesto, la hiperpermeabilidad vascular y de edema que está asociado con la expresión a la administración de otros muchos factores de crecimiento, parece ser mediada vía la producción de VEGF. Las citocinas inflamatorias- que estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una suprarregulacion marcada de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto situaciones que involucran infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio, típicamente invocan las respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, el intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, es frecuentemente acompañada por diapédesis, puede dar como resultado deposición excesiva de la matriz, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. De aquí que, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas . Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han vuelto un objetivo terapéutico importante. El documento WO 9854170 describe las 2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il ) ftalimidas sustituidas y 1- oxoisolindonas . El documento WO 98/25899 describe los N~ (imidobenzoil) fenilalaniales . El documento WO 90/05722 describe la preparación de las N-fenilftalimidas . Los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la angiogénesis tales como para el tratamiento del cáncer. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN üna clase de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y la angiogénesis es definida por la fórmula I en donde X es CH o N; en donde Y se selecciona de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, O, S(0)n, y NR4; en donde Z es C=0 6 CHR5; en donde R se selecciona de: a) arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido; b) heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido ; c) heterociclilo fusionado de 9 a 14 miembros sustituido o no sustituido; d) aril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; e) heterociclilo- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y f) alquilo inferior,-donde R está, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3 , -C02R3 , -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, - R3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituidos,' fenilo opcionalmente sustituidos, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno ó más de R2; en donde R1 se selecciona de los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos: a) arilo de 6-10 miembros; b) heterociclilo de 5-6 miembros; c) heterociclilo de 9-14 miembros; d) cicloalquilo, e) cicloalquenilo, f) alquilo inferior, y g) alquenilo inferior en · donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C(0)WR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02 R3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C (0) R3 , · -NR3C (O) R3R3 , cicloalquilo opcionalmente sustituidos, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, aminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi , alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, -0R3, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, (fenil opcionalmente sustituido) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , heterociclilo de 4 a 6 miembros, y heterociclil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido; en donde R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalguilo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, cicloalquilalguilo de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, y haloalquilo inferior; en donde R4 es independientemente seleccionado de hidrogeno, y alquilo inferior; en donde R5 es independientemente seleccionado de hidrógeno, -0R3, y alquilo inferior; y en donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -SOR3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3 , -S02R3, -S02 R3R3, - NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (0) R3R3, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido con uno ó más R2, alquenilo inferior sustituido con uno o más R2 y alquinilo inferior sustituido con uno o más R2; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. ¦ La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I, en donde Y es H; en donde X es CH; en donde Z es CHR5; y en donde R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, y metilo; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde R es het roarilo que contiene nitrógeno, fusionado, de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, y heterociclilo con oxo, que contiene nitrógeno, fusionado, de 9-10 miembros, opcionalmente sustituido, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde R se selecciona de quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2-oxo-l,2-dihidroquinol-7-ilo, l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilo, quinazolin-6-ilo, 4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indol-5-ilo, isoindol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol~5-ilo y benzotriazol-6-ilo; en donde R está opcionalmente sustituido con uno ó más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi , dimetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y los derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde R es heteroaril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , que contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o no sustituido, o heteroaril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , que contiene nitrógeno, de 9 a 10 miembros; en donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y los derivados ' farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde R está sustituido o sustituido, seleccionado de (3-piridil) - (CH2) 2- / (4-piridil) -CH2- , (4-pirimidinil) -C¾- , (5-pirimidinil) -CH2- , (6-pirimidinil) -CH2- , (4-piridazinil) -CH2-, (6-piridazinil) -CH2- , 5-indazolil-CH2- , 4-quinolinil-CH2- , 6-quinolinil-CH2- , pirrólo [2 , 3-b] iridin-4-il-CH2-, pirrólo [2, 3-b] iridin-5-il-CH2- , 5-isoquinolinil-CH2-y 4-quinazolinil-CH2- ; en donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R se selecciona de indazol-6-ilo, (3-piridil) - (CH2) 2- / (4-piridil) -C¾- , pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il-CH2-, pirrólo [2, 3-b] piridin-5-il-CH2- , 6-quinolinil-CH2- y 4-quinolinil-CH2- ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados . de hidrógeno, halo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, heterociclil- (alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono) de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es uno o más de los sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , amino, dimetilamino, aminosulfonilo, carboximetilo, ciclopropilo, fenilo opcionalmente sustituido, metilo, etilo, propilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, propinilo, trifluorometilo y heteroarilo sustituido o no sustituido, seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Formula I en donde 6 es hidrógeno; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de heterociclilo saturado o parcialmente saturado, biciclo, de 9-11 y 14 miembros, sustituido o no sustituido, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de 1,2-dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, 2-oxo-l , 2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolil , 2 , 3-dihidro-l, 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, y 5 , 6 , 7-trihidro-l, 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo; en donde R1 esta sustituido o no sustituido con uno ó más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetil, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropil , piperidin-4-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetil , l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropil, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilb tenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-l-ilmetilcarbonilo; 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, 3-etoxicarbon.il-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidil , l-Boc-4-piperidil , piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridil) , iraidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, idroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1/1-di (trifluorometilo) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1 , 1-di (trifluorometilo) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi , pirrol-2-ilmetoxi , 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-l-ilmetoxi , l-metil-pirrol-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrol-2 -ilmetoxi., l-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4 -ilmetoxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos- de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 5-6 y de 9-10 miembros, no sustituido o sustituido; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo- (alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, hetereociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, , heterociclil- (alquilcarbonilo.de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; en donde Rc se selecciona de hidrógeno, metilo, hidrógeno, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y en donde R y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno y trifluorometilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de tienilo, indolilo, piridilo, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo , . pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo, furilo y pirrolilo; opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo , morfoliniletilo , 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2 -ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3 -etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, . 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-'4-ilo, 1-metil- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrol-2-iltnetoxi , pirrol-l-ilmetoxi , 1-raetil-pirrol-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi , piperidin-4-ilmetoxi , 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1, 1-di (trifluorometilo) -1- (piperidiniletoxi) metil, 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-l-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, dimetilaminometil-carbonilaraino, bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, · aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isoproilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1 , 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi , 4-clorofenoxi , feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde 1 se selecciona heteroarilo bicícliclo de 5 a 6 y de 9 a 10 miembros sustituido o no sustituido y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes; opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo- (alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquenilo de 2 a 4 átomos dé carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, hetereociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) de' 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) -(alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) -(alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) -(alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; en donde Rc se selecciona de hidrógeno, metilo, hidrógeno, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno y triflporometilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. la invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de sustituyentes seleccionados de morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, l-(4-morfolinil) -2, 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2 -ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3 -etoxicarbon.il-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi , l-Boc-azetidin-3 -ilmetoxi , pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-l-ilmetoxi , 1-metil-pirrol-2 -ilmetoxi, l-isopropil-pirrol-2 -ilmetoxi , 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi , piperidin-4-ilmetoxi , 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1, 1-di (trifluorometilo) -1- (piperidiniletoxi) metil , 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-1-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, ' dimetilaminometil-carbonilamino, bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfoniló, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isoproilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo,. 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es en donde cada uno de Rx y Ry es independientemente seleccionados de H, bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, •pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometilo) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ilmetilo, l-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilatninoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4- etilpiperaziniletoxi, -isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolió-in-2-ilmetoxi, 1-metÍlpirrolidin-3-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetQxi, 1-isopropilpirrolidin-3-ilnietoxi, 3- (dirretilatidno)pirrolidin-l-iletoxi, 2- (?,?-dimetilarnino) acetilamino y 2- (?,?-dimetilamino) etilamino; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R se selecciona de cloro, ter-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, y trifluorometoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde cada uno de Ry se selecciona de hidrógeno, bromo, cloro, metilo etilo trifluorometilo, pentafluoroetilo 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3 -dimetilaminopirrolidin-1-ilmetilo, l-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi , morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi , 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi , 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi , 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-metilpirrol±din-3-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino) irrolidin-l-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino) acetilamino y 2- (?,?-dimetilamino) etilamino; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con. cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de fenil- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula- I en donde R1 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, 3 -trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2 -fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo y 3 , 5-diclorofeniletilo ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a los compuestos Fórmula II en donde R se selecciona ' de los grupos sustituidos o no sustituidos a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y d) fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo,-OR3,-SR3, -C02R3, -C(0)MR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3,-S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros, opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxilo, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros y heterociclil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; en donde Rs es hidrógeno, metilo o hidroxilo; y en donde R7 se selecciona de heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros ,-· sustituido o no sustituido; en donde R7 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3,- NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo dé 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona de fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3,- SR3, -C02R3, -C(0)N3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -SQ2 3 3, -NR3C(0)OR3,-NR3C(0)R3, -NR3C(0)NR3R3, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, l-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4- ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en '.conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes .
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona de fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados, de 5-6 miembros o de 9-10 miembros, sustituidos o no sustituidos; en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más- sustituyentes independientemente seleccionados de halo,-OR3, -SR3,-C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC (O) R3 , -S02R3 , -S02NR3R3 , - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) R3R3 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcxonalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi , alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno ó más R2 ; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pir.rol-2 -ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de pirazol-5-ilo, 2-oxo-l,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3-dihidro-l , 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, benzotiazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, 2 , 3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo , quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5, 6 , 7-trihidro-l , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo; en donde R1 sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, fluoro, .yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilü, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmstilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, l-metilpirrolidindlmetilo, pirrolidinilpropilo, mstilsulfonil, metilcarbonilo, piperidlnilmetilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-d (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) etilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-amirioetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-mstoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino) pirrolidin-1-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde 1 está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amíno, aminoetilo, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo , nonafluorobutilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dinetilarrdno)pirrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona' de 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3 ,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3,5-diclorofeniletilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o no sustituido, en donde R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02 R3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo,' fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R7 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo; ¦ y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno, de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, en donde el R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02NR3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R7 se selecciona de 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrólo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirrólo [2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona de 4-terbutilfenilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidroindolilo, l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidroindolilo, 3-ter-butilpirazol-5-ilo, 4, 4-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 4, 4-dimetil-2- (3-pirrolo [2, 3-b] iridinil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4,4-dimetil-2-(Boc)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; en donde R5 es hidrógeno; y en donde R7 se selecciona de 6-quinolinilo, pirrólo [2,3-b]piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 se selecciona de los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos: a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y d) fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), en donde R1 sustituido' está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02NR3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C(0) R3R3, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclil de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alqiilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxilo; alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, y (heterociclilo de 4-6 miembros) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-S miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; en donde R5 es hidrógeno, metilo o hidroxilo; y en donde R7 se selecciona de heteroarilo de 6- miembros y 9-10 miembros sustituido o no sustituido; en donde el R7 sustituido es sustituido con uno o más sust tuyentes seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C (O) OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo opcionalmente .sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 se selecciona de fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, - R3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02NR3R3, -NR3C (O) OR3 ,. - R3C(0)R3, R3C (0)NR3R3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 tomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2 -ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo y ' piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 se selecciona de fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados, fusionados, de 5-6 miembros ó de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC (O) R3, -S02R3, -S02NR3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) R3R3 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ' opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de pirazol-5-ilo, 2-oxo-l,2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-l, 2,3, -tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3-dihidro-l, 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, benzotiazolilo, 2 , 3 -dihidro-lH-indolilo, 2 , 3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilb, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5 , 6, 7-trihidro-l , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo ; en donde el R1 sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, cicldhexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo; piperidinilpropilo; 1-netilpirrolióinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperióliniliretilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, l-mstilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxl, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmstoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-3 -ilmetoxi, 3- (dimetilamino) irrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde 1 está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, aminoetilo, · hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo; nonafluorobutilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, -piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin- -ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino)pirrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R1 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3 , 5-diclorofeniletilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R7 se selecciona de heteroarilo que contiene hidrógeno, 6 miembros sustituido o no sustituido, R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilp, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , f luoroalquilo de 1 -a 2 átomos de carbono , fenilo opcionalmente sustituido , heterociclilo de 3 -6 miembros opcionalmente sustituido seleccionados de morfolinilo , piperazin-4 -ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4 -ilo y piperazin-4 -ilo ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en conj unto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R7 se selecciona de 4 -piridilo , 4-pirimidinilo , 5 -pirimidinilo, 6-pirimidinilo , 4 -piridazinilo y 6 -piridazinilo ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en conj unto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes . La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno , de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, donde el R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C (0)NR3R3, -C (0)R3, R3R3, -S<¾1S]R3R3, · -NR3C (0)OR3, -NR3C (0) R3, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro , ciano , oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2 ; en donde R2 se selecciona de · hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4 -ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes. La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula III en donde R7 se selecciona de 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrólo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirrólo[2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y los derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
La invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula II en donde R1 se selecciona de 4-terbutilf enilo, 3 , 3-diiretil-2,3-diMdroindolilo, l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidroindolilo, 3-ter-butilpirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroiscquinolin-7-ilo, 4,4-dimetil-2- (3-pirrolo [2,3-bjpiridinil) -1, 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4,4-dimetil-2 - (Boc) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; en donde R5 es hidrógeno; y en donde R7 se selecciona de 6-quinolinilo, pirrólo [2, 3-b]piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-ammcpirid-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades; anteriores o siguientes. Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Formula I consiste de los compuestos y de los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : 2- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -7- ( (4-piridinilmetil) amino) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona ; 7- [ (quinolin-S-ilmetil) -amino] -2- [3- (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; éster ter-but lico del ácido 4,4-dimetil-7-{l-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1 , 3-dihidro-isoindol-2-il } - 3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin- 2 -carboxí lico ,- 2- (4-ter-butil-f enil) -7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-di idro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- (4-fluoro-bencilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- [ (guinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -7-[ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- [4- (2-metoxi-l,l-dimetil-etil) -fenil-7- [ (piridin 4-ilmetil) -amino] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenoxi-fenil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenoxi-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-fenoxi fenil) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [4,4-dimetil-2- (IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il] -7- (1H-pirrolo] [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona 2- (l-acetil-3 ,3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -7-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3-ter-butil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino.] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4 , 4-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [ (piridin-4ilmetil) -amino] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona 2 -fenetil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (2-p-tolil-etil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2-clo'ro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilme il) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- [2- (3-trifluorometilo-fenil) -etil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin- 3 -ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7-etilamino-2 , 3 -dihidro-isoindol-1-ona; éster ter-butílico del ácido 4 , 4-dimetil-7- { 1-oxo-7- [ (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3 -ilmetil) -amino] -1 , 3-dihidro-isoindol-2 -il } -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico; 2 - (4 , 4-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-3 -ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (3-metoxi-bencil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] - 2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3-metoxi-bencil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -5-trifluorometilo-fenil] -7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 7- (4-fluoro-bencilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-trifluorometilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-triflurometil-fenil] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 7 - [ (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilraetil) -amino] -2- [3 -(tetrahidro-furan-2-ilraetoxi) -5-triflurometil-fenil] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- (4-fluoro-bencilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -5-triflurometil-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (3- (tetrahidro-furan-2 -ilmetoxi) -5-trifluororaetilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; 7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -araino] -2- (4-trifluorometoxi fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona,- 2- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilraetil) -amino] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (3-trifluorometoxi fenil) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenil-tiazol-2-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; M- (2-ter-butil-5-{l-exo-7- t (piridin-4ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-piperidin-l-il-acetamida; N- (-2-ter-butil-5- { l-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-piperidin-l-il-acetamida; ?- (2-ter-butil-5- {l-oxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -aminoj -1, 3-dihidro-isoindol-2-il } -fenil) -2-morfolin-4-il-acetamida ; W- (2-ter-butil-5- {l-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3~dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-morfolin-il-acetamida; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2-m-tolil-2 ,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3-cloro-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 -p-tolil-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (3-trifluorometilo-bencil) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-pen.tafluoroetil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; N- (2-ter-butil-5-{l-oxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il } -fenil) -2-dimetilamino-acetamida; éster ter-butílico del ácido 4 , 4-dimetil-7- { 7- [([1,8] naftiridin-4-ilmetilen) -amino] -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il } -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -carboxílico; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (2~cloro-piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin~7-il) -7- [ (guiñolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butilfenil) -7- (2 -piridin-4-il-vinil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- (2 -piridin-2-il-vinil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (2-piridin-4-il-etil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilmetoxi) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; ( ) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-3 -ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2 - (4-t-butil-fenil) -7- (quinolin-5-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (quinolin-6-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (2-piridin-3 -il-etilamino) - 2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; (R) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -l-hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2 -dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1, 2 -dihidropirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona,- 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2 -metilamino-pirimidin-4 ilmetil) -amino] -1, 2 -dihidro-pirrolo [3, 4-c] iridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2 -metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino-1, 2-dihidro-pirrolo [3, 4-c]piridin-3-ona; 4- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-ter-butil-fenil) -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- (4-fluoro-bencilamino) -1,2 dihidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- (lH-indazol-6-ilamino) -1,2 dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -3-metil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -3-hidroxi-3-metil-7-[ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- (piridin-4-ilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-trifluorometilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2-bifenil-4-il-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1,2-dihidro-pirrólo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2- (4 , 4-dimetil-l,2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3,4-c] piridin-3-ona; 2-4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1, 2-dihidro-indazol-3-ona; y 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isoindol-1, 3-diona. Indicaciones Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para, pero no limitadas a, la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas a la angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de la cinasa, tal como la actividad inhibitoria del VEGE/DR. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplásicos o para reducir al mínimo los efectos dañinos de VEGF . Los compuestos de la invención podrían ser útiles para el tratamiento de la neoplasxa incluyendo el cáncer y la metástasis, incluyendo, pero no limitados a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mama, colon, ríñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas) , cáncer de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cérvix, de tiroides, de próstata, y de piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de la línea linfo.ide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linforna de células T, linforna de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de la línea mieloide (incluyendo leucemias mielogenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocltica) tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y de hueso) tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoraa, glioma y chuanomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso, queratoctantena, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de aposi) . Preferentemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer pulmonar, cáncer de colon y cáncer de mama. Los compuestos podrían también ser útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retinal, incluyendo neovascularización después del daño o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis . Los compuestos son también útiles para el tratamiento de edema; y condiciones de hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la invención son útiles en terapias de enfermedades proliferativas . Estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides e inflamatorias, especialmente por la artritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artopatia por psoriasis; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones turbidez, colagenosis, tales como lupus eritematoso sistémico, poli-miositis , dermato-miositis , esclerodermia sistémica, o colagenosis mixta; artritis postinfección (donde no puede ser encontrado organismo patógeno vivo sobre o en la parte afectada del cuerpo) , espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o además cualesquiera combinaciones de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado a la inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, siempre y cuando no sea inducida por cristales. Tal inflamación sinovial puede ser, por ejemplo, consecuente a o asociada con la enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención es además aplicable al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo, enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o del aparato locomotor en la región de las inserciones de los tendones y envolturas de los tendones . Tal inflamación puede ser por ejemplo, consecuencial , o asociada con la enfermedad o además (en un sentido más amplio de la invención) con la intervención quirúrgica, incluyendo, en particular, condiciones tales como endopatía por inserción, síndrome miofacial y tendomiosis. La presente invención es además especialmente aplicable al tratamiento de la inflamación, por ejemplo, enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis. Estos compuestos pueden ser utilizados como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas,' angiogénesis miocardiacá, colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de miembros isquémicos, sanado de heridas, enfermedades relacionadas a úlcera péptica por Helicobacter, fracturas, fibras de rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatia tales como aquellas asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden ser utilizados como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de la tiroides (especialmente enfermedad Grave), y quistes, (tales como hipervascularidad del estroma ovarico, característico del síndrome del ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) ) , ya que tales enfermedades requieren la proliferación de las células de los vasos sanguíneos para el desarrollo y/o la metástasis. Además, algunos de estos compuestos pueden ser utilizados como -agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación del ovario, edema cerebral asociado al tumor cerebral, altitud elevada, edema cerebral o pulmonar inducido por trauma o hipoxia, edema ocular macular, ascitis y otras enfermedades donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteína, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos serán también útiles en el tratamiento de trastornos en los cuales la extravasación de proteínas conduce al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis, y síndrome del túnel carpal) . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren, y colitis ulcerativa- Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones en donde la angiogénesis no deseada, el edema, y . la deposición estromal ocurre en infecciones virales tales como herpes simple, herpes Zoster, SIDA, sarcoma de aposi, infecciones por protozoarios y toxoplasmosis, después del trauma, radiación, apoplejía, endometriosis , síndrome de hiperestimulación del ovario, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falsiformes, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber- endu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos son también útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial,, uveítis, vitritis, miopía, hoyuelos ópticos, desprendimiento retinal crónico, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de la retinopatía y la degeneración macular. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como ateroesclerosis , restenosis, arterioesclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas al cáncer, tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y orteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiales inducidas por tumores y ascitis malignas . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como retinopatía diabética y microangiopatía . Los compuestos de esta invención pueden también actuar como inhibidores de otras cinasas proteicas, por ejemplo, tie-2, lck, src, fgf, cmet, ron, ckit y ret, y de este modo son efectivas en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas proteicas.
Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares . Los animales preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Como se utiliza en la presente, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, se considera que éste también significa un compuesto simple, sal y similares. Definiciones El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento profiláctico (ya sea que previene el inicio de los trastornos conjuntamente o que retrase el inicio de un estado pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que después de la administración a un paciente sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la habilidad para inhibir la angiogenesis .
La frase ' "terapéuticamente efectiva" está destinada a calificar la cantidad de cada agente, que logrará la meta de mejoramiento en la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita los efectos colaterales adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos anti-neoplásicos efectivos, prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el desarrollo de células que proliferan rápidamente, asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. El término "H" denota un átomo de hidrógeno simple. Este radical puede estar enlazado, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo . Donde es utilizado el término "alquilo" , ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , éste abarca los radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radiales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,. sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Aún más preferidos son los radicales alquilo inferiores que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca los radicales alquilo divalentes unidos por puente, tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con1 R2" no incluye una porción acetal . El término alquenilo" abarca los radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son los radicales que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y *alquenilo inferior" abarcan los radicales que tienen las orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente, las orientaciones "E" y "Z". El término "alquinilo" denota los radicales lineales o ramificados que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen dos a doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los .radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferiores más preferidos son los que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "halo" significa los halógenos tales como fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca los radicales en donde uno o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se definieron anteriormente. Específicamente abarcados están los radiales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radiales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. "Haloalquilo inferior" abarca los radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales haloalquilo inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" significa los radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo . El término "hidroxialquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . Aún más preferidos son los radicales de hidroxialquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxi" abarca los radicales lineales o ramificados que contienen oxi, que tienen cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi . Aún más preferidos ' son los radicales alcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden estar adicionalmente sustituidos con uno ó más átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar los radicales "haloalcoxi" . Aún más preferidos son los radicales haloalcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi , trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, en donde tales anillos pueden estar enlazados entre sí de una manera fusionada. El término "arilo" abarca los radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es el fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El fenilo sustituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente arilo, benzodioxolilo . El término "heterociclilo" abarca los radicales de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados que contienen heteroátomo, donde los heteroátomos pueden estar seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este no incluye anillos que contengan las porciones -0-0-, -0-S- o -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, -alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen los grupos heteromonocxclicos de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; el grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; el grupo heteromonocxclico de 3 a 6 miembros saturado, que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" , incluyen el grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros, insaturado, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 , 2 , 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1 , 2 , 3-triazolilo] ; el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; el grupo heteromonocíclico 5 a 6 miembros insaturado de que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo] ; el grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo , 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo] .
El término también abarca los radicales en donde los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con los radicales arilo: el grupo heterocíclico condensado, insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1 , 5-b] iridazinilo] ; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contienen 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado contiene 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2 , 3 -dihidro-benzo [1 , ] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen los radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de los radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son el heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, ittiidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos particulares de heteroarilo que no contienen nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, benzofurilo, benzotienilo, y similares. Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1 , 2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoguinolilo, 1,2,3, -tetrahidro-quinolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3 -aza-fluorenilo, 5 , 6 , 7-trihidro-1,2, 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, bénzo [1 , ] dioxanilo, 2 , 3-dihidro-lH-ll-benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo , dihidrofurilo y dihidrotiazolilo y similares. El término "sulfonilo" ; ya sea que se utilice solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente los radicales divalentes -S02- . Los términos "sulfamilo, " "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" , denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amino, formando una sulfonamida (-SO2 H2) · El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" en donde los radicales sulfamilo son independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los. ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, y N-etilaminosulfonilo . Los términos "carboxi" o "carboxilo" , ya sea que se utilicen solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo" , denotan -C02H. El término "carbonilo" , ya sea que se utilice solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo" , denota - (C=0)-. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la formula -C(=0)NH2- Los términos "N-alquilaminocarbonilo" . y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan los radicales aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son los radicales "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describen anteriormente, enlazados a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan los radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y radical arilo. Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" abarcan los radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son los radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó S miembros. Aún más preferidos son los radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca los radicales alquilo sustituido con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo enlazados a los radicales alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales "fenilalquilenilo" enlazados a porciones alquilo que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi .
El término "alquiltio" abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, enlazados a un átomo de azufre divalente. Aún más preferidos son los radicales alquiltio inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es el metiltio, (C¾S-) . El término " aloalquiltio" abarca los radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, enlazado a un átomo de azufre divalente. Aún más preferidos son los radicales haloalquiltio inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es el trifluorometiltio . El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "?,?-dialquilamino" donde los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo y con ' dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alqullamino más preferidos los radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, enlazados a un átomo de nitrógeno. Aún más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono- o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,M- dimetilamino, ?,?-dietilamino y similares. El término "arilamino" denota los grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino . Los radicales arilamino pueden estar además sustituidos sobre la porción del anillo arilo del radical . El término "heteroarilamino" denota los grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino . El término "heteroarilamino" pueden estar además sustituidos sobre la porción del anillo de heteroarilo del radical . El término "aralquilamino" denota los grupos amino que han sido sustituidos con uno a dos radicales aralquilo. Más preferidos son los radicales fenil- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino · pueden estar además sustituidos sobre la porción del anillo arilo. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil- N- lquilamino" denota los grupos amino que han sido independientemente sustituidos con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El término "aminoalquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono, y uno o más radicales amino . Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono . El término "alquilaminoalquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son los radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono . Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden ser mono- o dialquilo sustituido, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, ?,?-dietilaminometilo y similares. El término "alquilaminoalcoxi " abarca los radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos son los radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden ser mono- o dialquilo sustituidos, tales como N-metilaminoetoxi , N,N-dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi y similares.
El término "alquilaminoalcoxialcoxi " abarca los radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi . Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos son los radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden ser mono- o dialquilo sustituido, tales como N-metilaminometoxietoxi, N-netilaminoetoxietoxi, ?,?-diiretilaminoetoxietoxi, N,N-dietilaminometoximetoxi y similares . El término "carboxialquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxilo. Los radicales carboxialquilo más preferidos son los radicales "carboxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares. Aún más preferidos son los radicales carboxialquilo inferior que tienen uno a tres grupos CH2. El término "halosulfonilo" abarca los radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo .
El término "ariltio" abarca los radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, enlazados a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" abarca los radicales aralquilo como se describen anteriormente, enlazados a un átomo de azufre divalente. Más preferidos son los radicales fenil- (alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono) . Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término " ariloxi" abarca los radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se definen anteriormente, enlazados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" abarca los radicales aralquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos, enlazados al radical alcoxi inferior como se describe anteriormente. El término "heteroariloxi " abarca los radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se definen anteriormente, enlazados a un átomo de oxígeno. El término "heteroarilalcoxi" abarca los radicales heteroarilalquilo que contienen oxi, enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son los radicales " eteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos enlazados al radical alcoxi inferior como se describe anteriormente . El término "cicloalquilo" incluye los grupos carbociclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye los grupos carbociclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que incluyen los compuestos "cicloalquildienilo" . Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen los anillos de 3 a 6 átomos de carbono . Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo . El término "que comprende" se entiende que es de extremo abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos . El término "Fórmulas I-III" incluye cualesquiera sub-fórmulas . Los compuestos de la invención están dotados con' actividad inhibitoria de cinasa, tal como la actividad inhibitoria de KDR. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento ya sea aguda o crónicamente, de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis, incluyendo aquellos descritos previamente . Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR. · La presente invención comprende una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-III en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método para tratar los trastornos relacionados a la angiogénesis en un sujeto que tiene o que es susceptible a tal trastorno, el método comprende tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-III. COMBINACIONES Mientras que los compuestos de la invención pueden ser administrados como el agente farmacéutico activo solo, éstos pueden ser también utilizados en combinación con uno ó más compuestos de la invención u otros agentes . Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo, o secuencialmente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados como una composición simple. La frase "co-terapia" (o "terapia en combinación"), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, está destinado a abarcar la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se pretende que abarque también la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula simple que tiene una proporción fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas múltiples para cada agente. Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunto con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de la neoplasia, tal como con la terapia por radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos . Si se formula como una dosis fija, tales productos en combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosis aceptados. Los compuestos de la Fórmula I pueden también ser administrados secuencialmente con agentes anticancerosos . o citotóxicos conocidos, cuando es inapropiada una formulación en combinación. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden ser administrados ya sea antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido . Actualmente, el tratamiento estándar de los tumores primarios consiste de la extirpación quirúrgica, seguida ya sea por radiación o quimioterapia administrada intravenosamente. El régimen de quimioterapia típico consiste ya sea de agentes alquilantes de ADN, agentes de intercalación de ADN, inhibidores de CDK, o venenos de los microtúbulos . Las dosis quimioterapéuticas utilizadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen típicamente, náusea, vomito, diarrea, pérdida del cabello, neutropenia y similares . Existen grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en el .uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la neoplasia por quimioterapia farmacológica en combinación. Tales agentes antineoplásicos caen en varias categorías principales, a saber agentes tipos antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, . agentes inmunológicos , agentes tipos interferón, y una categoría de agentes misceláneos. Una primera familia de agentes antineoplasicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consisten de los agentes antineoplásicos inhibidores de la timidilato-sintasa tipo antimetabolitos. Los agentes antineoplásicos antimetabolitos adecuados pueden ser seleccionados de, pero no están limitados al grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil-citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EH A, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, ?-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil) -5-fluorou acilo, Daiichi Seiyaku FO 152, isopropil-pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY 264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, MCI MSC-127716 , NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788,; tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina-cinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos alquilantes . Los agentes antineoplásicos tipo alquilantes adecuados pueden ser seleccionados de, pero no están limitados al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon ayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trxmelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizadas en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos tipo antibiótico adecuados pueden ser seleccionados de, pero no están limitados al grupo que consiste de Taino 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbaraont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinoraoto AN- 3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol- Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de blectriicina, briostatina-1 , Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicin-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al , esperamicina-Alb, Erbamont ECE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-?, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásicos, que incluyen agentes que interactuan con la tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de -caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplastona ?10, anti-neoplastona A2 , anti-neoplastona A3 , anti-neoplastona ?5, anti-neoplastona AS2-1, Henkel APD; glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinium, didemnin-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalína, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabin, acetato de eliptinium, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-3S, Ramot -477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-A , MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly ¦ LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow DL-27048, Medco EDR-340, merbarona, derivados de merocianlne, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16; N- (retinoil) aminoácidos , Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI-NSC-95580, ocreótido, Ono ONO-112, oguizanocina, Akzo Org-10172J paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner Lambert PD- 111707, Warner Lambert ' PD-115934 , Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Smith line SKS.F-104864 , Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- 10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stipoldiona, S ntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido-dismutasa, Toyama T- 506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN- 1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanólidos y Yamanouchi YM-534. Alternativamente, los presentes compuestos pueden también ser utilizados en co-terapias con otros agentes antineoplásicos tales como acemanan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, ¦ amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrélido, anastrozol, ANCER,· ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol , ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol , doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carraustina, citarabina, fluorouracil , HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exetnestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasteride, fosfato de fludaxabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacón-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-Ib, interferón gamma, interferón gamma-la natural, interferón gamma-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreótido, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa leukocitario, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble- hebra mal acoplado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutaraida, noscapina, nueva .proteína de estimulación de la eritropoyesis , octreótido NSC 631570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargaso, peginterferón alfa-2b, polisulfato de pentosan sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, polietilenglicol-interferón alfa-2a, porfimer de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renium Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, lexidronam de samarium (153 Sm) , sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, . sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfina, teraozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxidó, talidomida, timalf sín, tirotropina-alfa, topctecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis turaoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, o ácido zoledrónico ; abarelix AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorecherche) , eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica HLA-B7 (Vical) , factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleucina-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, anticuerpo monoclonal CA 125 (Biomira) , anticuerpo monoclonal para el cáncer (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fe MAb (Medarex) , anticuerpo monoclonal idiotípico 105AD7 (CRC Technology) , anticuerpo monoclonal idiotípico CEA (Trilex) , anticuerpo monoclonal LYM-l-yodo 131 (Techniclone) , anticuerpo monoclonal de mucina epitelial polimórfica-itrium 90 (Antisoma) , marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinium, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteina P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromiciña, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etil-etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira) , vacuna de melanoma (Universidad de Nueva York) , vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College) , vacuna de Usados de células de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos pueden también ser utilizados en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasa que incluyen los inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de las proteasas de metalomatriz (MMP) , inhibidores de COX-2 que incluyen celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, NSAID's, miméticos de SOD e inhibidores de ??ß3. La presente invención comprende los procesos para la preparación de un compuesto de la Fórmula I-III. También incluidos en la familia de los compuestos de la Fórmula I-III está las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales por adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que ésta sea farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, adecuada, de los compuestos de la Fórmula I-III, pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados de las clases de los ácidos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heteroclclico, carboxílico y sulfónico de los ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulf nico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanpropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, . heptañoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanesulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, picrico, piválico, propiónico, succinico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y- galacturónico. Las sales por adición de base, farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la Fórmula I-III, incluyen las sales metálicas, tales como las sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o las sales elaboradas a partir de bases orgánicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas, tales como cafeína, árginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, pipéridina, trietilamina, trimetilamina . Todas estas sales pueden ser preparadas por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención, al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto de la Fórmula I-III. PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados de acuerdo a los siguientes procedimientos de los Esquemas de Reacción 1-7, en donde los sustituyentes son como se definen para las Fórmulas I-III, excepto donde se anotó anteriormente. Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante el siguiente procedimiento, en donde un ácido 2-metil-6-nitro-benzoico 1, por ejemplo, es esterificado, seguido por la bromación bencílica. Este procedimiento general puede ser utilizado para L = N02, OH o un halógeno (por e emplo, Br, Cl, o I) . Si ,L = N02, la reacción del bromuro de bencilo 3 con una amina en presencia de base, tal como ????, seguido por la ciclización proporciona 7-nitro-oxindol 4. El 7-nitro-oxindol 4 puede ser reducido bajo condiciones de hidrogenación estándares y alquilados bajo condiciones de aminación reductiva, estándares tales como con un aldehido, para proporcionar los compuestos 6 de la Fórmula I. Esquema de Reacción 2 Si L es OH, entonces el 7-hidroxi-oxindol se puede hacer reaccionar con un alcohol bajo condiciones estándares de Mitsunobu para proporcionar el compuesto ' alcoxi 7 correspondiente. También, si L = OH, entonces el 7-hidroxi^ oxindol puede ser convertido al triflato y se hace reaccionar con una amina utilizando las condiciones de acoplamiento estándares de Buchwald para proporcionar las aminas 8. Además, si L = halógeno (Br, Cl, o I) , entonces el 7-bromo- oxindol, por ejemplo, se puede hacer reaccionar con una olefina bajo condiciones estándares de Heck para proporcionar el compuesto de vinilo 9 correspondiente, el cual puede ser reducido bajo condiciones estándares de hidrogenación para proporcionar los compuestos de alquilo 10 sustituidos. Esquema de Reacción 3 Los compuestos de la Fórmula I en donde X = N, pueden ser preparados mediante la reacción de un cloruro de ácido 2-fluoro-nicotinico 11, por ejemplo, con una amina para proporcionar la amida 12, la cual puede ser luego litiada, apagada (tal como con DMF), y ciclizada bajo condiciones ácidas para dar el 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol 13. El 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol 13 se puede hacer reaccionar con una amina para dar el 7-amino-6-aza-3-hidroxi-oxindol 14 o el 6-aza-7-fluoro-3-hidroxi-oxindol se puede hacer reaccionar con trietilsilano y luego se hace reaccionar con una amina para proporcionar el 7-amino-6-aza-oxindol 16. Esquema de Reacción 4 -amino-6-aza-oxindol 16 se puede también preparar mediante la litiación de la 2-fluoro- , -diisopropilnicotinanida 17, seguido por apagado, tal como con DMF, para dar la 4-formil-2-fluoro-N, N-diisopropilnicotinamida 18. La 4-formil-2-fluoro-N, -diisopropilnicotinamida se puede hacer reaccionar con una amina para dar la 4-aminometil-2-fluoro-N, N- diisopropilnicotinamida 19, la cual se puede hacer reaccionar con otra amina, y luego se cicliza bajo condiciones ácidas para proporcionar el 7-amino-6-aza-oxindol 16. quema de Reacción 5 Los oxindoles 3-sustituidos se pueden preparar a partir del anhídrido 7-nitroftálico 21, por ejemplo, el cual se puede hacer reaccionar con metanol para dar el éster 2- metilico del ácido 3-nitro-ftálico 22 mediante procedimientos conocidos. El éster 2-metílico del ácido 3-nitro-ftálico 22 es convertido al cloruro de ácido 23 correspondiente, luego se hace reaccionar con un reactivo metílico de Grignard para proporcionar la metil-cetone 24. La metil-cetona 24 se puede convertir a la bromo-cetona 25 y cicliza a la 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona 26 que se puede hacer reaccionar con una amida para proporcionar el 3-hidroxi-3-metil-7-nitro-oxindol 27. El 3-hidroxi-3-metil-7-nitro-oxindol 27 se puede reducir al 7-amino-3-hidroxi-3-metil-oxindol 28 correspondiente, el cual se puede luego alquilar mediante aminación reductiva para dar el compuesto 29. Alternativamente, el 3-hidroxi-3-metil-7~nitro-oxindol 27 se puede reducir al 7-amino-3-metil-oxindol 30 bajo condiciones estándares de hidrogenación y es alquilado mediante aminación reductiva para dar el compuesto 31. Esquema de Reacción 6 Las isoindol-1, 3-dionas 34 sustituidas (por ejemplo, 7-amino-isoindol-l, 3-dionas) se pueden preparar mediante la reacción del ácido 3-nitro-ftálico 32 con una amina a alta temperatura, para dar la 7-nitro-isoindol-l, 3-dionas 21 las cuales pueden ser reducidas a la 7-amino-isoindol-l, 3-dionas 33 bajo condiciones estándares de hidrogenación y son alquiladas bajo condiciones estándares de aminación reductivas tales como con un aldehido para dar las isoindol-1, 3-dionas 34.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 8, en donde Y es S, SO o S02, y L es' SMe, similar a aquel descrito por A. Pinchart, et al., Tetrahedron Letters, 40:5479-5482 (1999) . Los derivados tio 16 (L = SMe) se hacen reaccionar, después de la desprotección, con un bromuro adecuado y condiciones estándares de alquilación, tales como con base y haluros sustituidos para formar el oxindol 41. El tiol puede ser oxidado a la sulfona o al sulfóxido 42. Los compuestos iniciales definidos en los Esquemas de Reacción 1-7 pueden estar también presentes con grupos funcionales en forma protegida, si es necesario, y/o en la forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sal y la reacción en la forma de sal sea posible. Si así se desea; un compuesto de la Fórmula I se puede convertir a otro compuesto más de la fórmula I con IT-óxido del mismo; un compuesto de la Fórmula I se puede convertir a una sal; una sal de un compuesto de la Fórmula I se puede convertir al compuesto libre o a otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos compuestos de la Fórmula I se puede separar en los isómeros individuales. Los N-óxidos pueden ser obtenidos de una manera conocida al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I con peróxido de hidrógeno, oxone, o un perácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxi-benzoico, ' en un solvente inerte, por ejemplo, dielorómetaño, o una mezcla de agua y un alcohol tal como metanol o etanol, a una temperatura entre aproximadamente -10 a 35°C, tal como aproximadamente 0°C a temperatura ambiente . Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidrox'ilo, amino, o mercapto, son o necesitan ser protegidos en un compuesto de la Fórmula I o en la preparación de los compuestos de la Fórmula I, debido a que éstos no deben tomar parte en la reacción, éstos son grupos tales como los que son usualmente utilizados en la síntesis de los compuestos peptídicos, y también de las cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares . Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión contra las reacciones secundarias no deseadas, tales como las acilaciones, eterificaciones , esterificaciones , · oxidaciones, solvolísis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que éstos puedan prestarse por sí mismos fácilmente, por ejemplo, sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que éstos no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y posteriormente . La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en los trabajos de referencia estándares tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973) , en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981) , en The Peptides, Volume 3, eds . E. Gross y J. Meienhofer, Academic Press, London and New York (1981) , en Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Houben Weyl, 4a. edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H-D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach,and Basel (1982) , y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates : Monosaccharides und Derivatives) , Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1974) . En los pasos de proceso adicionales, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos iniciales que no deben tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en> forma desprotegida o pueden ser protegidos, por ejemplo, por uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente, bajo "grupos protectores" . Los grupos protectores son luego completa o parcialmente eliminados de acuerdo a uno de los métodos descritos aquí . Las sales de un compuesto de la Fórmula I con un grupo formador de sales pueden ser preparadas de una manera conocida per ser. Las sales por adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I pueden ser de este modo obtenidas del tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuados. Una sal con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de la Fórmula I) puede ser también convertido a una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro) ; esto puede ser realizado mediante calentamiento hasta un estado fundido, o por ejemplo mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío, a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170°C, una molécula del ácido es expulsada por molécula de un compuesto de la Fórmula I . Las sales pueden usualmente ser convertidas a los compuestos libres, por ejemplo, mediante tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente con hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Todos los pasos del proceso descritos aguí pueden ser llevados a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferentemente bajo aquellas específicamente mencionadas, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferentemente tales como los que son inertes para los reactivos utilizados, y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizadores , por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, preferentemente de aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo de aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 60°C, a temperatura ambiente, a aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos iniciales y transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sales. Las sales pueden también estar presentes durante la reacción de tales compuestos', con la condición de que la reacción no sea perturbada con esto. En ciertos casos, típicamente en los procesos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo, la recuperación de los isómeros individuales. Los solventes a partir de los cuales éstos pueden ser seleccionados, que son adecuados para la reacción en cuestión, incluyen, por e emplo, agua, ésteres, alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, ' alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente C¾CN, hidrocarburos halogenados, típicamente cloruro de metileno, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo, piridina, ácidos carboxílieos, típicamente alcancarboxílieos inferiores, por ejemplo, ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburo cíclico, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a no ser que se establezca de otro modo en la descripción del proceso. Tales mezclas de solvente pueden también ser utilizadas en el procesamiento, por ejemplo, en cromatografía. La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en las cuales se comienza a partir de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un transitorio y lleva a cabo los pasos faltantes, o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un material inicial bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material inicial en la forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo a la invención, y procesa al compuesto in situ. En la modalidad preferida, se comienza a partir de aquellos materiales iniciales que conducen a los compuestos descritos anteriormente, como se prefiera. Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sus sales, son también obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente 'utilizado para su cristalización (presentes como solvatos) .
Nuevos materiales iniciales y/o intermediarios, así como los procesos para la preparación de los mismos, son de igual modo el objetivo de esta invención. En la modalidad preferida, tales materiales iniciales son utilizados y las condiciones de reacción seleccionadas así hacen posible que sean obtenibles los compuestos preferidos . Los materiales iniciales de la invención, son conocidos, son comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados en analogía a o de acuerdo a los métodos que son conocidos en la técnica. En la preparación de los materiales iniciales, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben, si es necesario, ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación son descritos anteriormente o en los ejemplos. Todos los materiales iniciales remanentes son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo a los procesos conocidos, o comercialmente obtenibles; en particular, éstos pueden ser preparados utilizando los procesos como se describen en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención pueden ser, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y son de este modo capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a los procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas , mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltart rico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización, seguida por la liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales . Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para llevar al máximo la separación de los enantiómeros . Otro método disponible involucra la síntesis de las moléculas diastereoisoméricas covalentes, al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizados para distribuir el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden de igual modo ser obtenidos mediante el uso de materiales iniciales ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de una base libre, un ácido libre, un éster o una sal.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo aparecer como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros simples, diastereoisómeros individuales y mezclas diastereoisoméricas . Todas las formas isoméricas tales de estos compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también ser representados en -formas tautoméricas múltiples, por ejemplo, como se ilustra en seguida: La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos pueden también aparecer en las formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- o E- o Z-.
Todas las formas isoméricas tales de tales compuestos son mezclas expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente son expresamente incluidas en la presente invención. Los sustituyentes sobre las porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden ser enlazadas a átomos específicos, con lo cual se pretende que éstas sean fijadas a ese átomo o pueden ser extraídas no enlazadas a un átomo específico, con lo cual se pretende que éstas sean enlazadas en cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente del H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención, pueden contener sistemas de anillo heterocíclico enlazados a otro sistema de anillo. Tales sistemas de anillo heterocíclico pueden estar enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas delineadas en la presente puede ser sintetizado de acuerdo a cualquiera de los procesos delineados en la presente. En los procesos delineados en la presente, los pasos pueden ser realizados en un orden alternativo y pueden ser precedidos o seguidos, por pasos adicionales de protección/desprotección, como sean necesarios. Los procesos pueden además comprender el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, carbonato de potasio, y similares) , catalizadores, y formas salinas de los anteriores . Los intermediarios pueden ser ' aislados o utilizados in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquida o gaseosa, y similares) , extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y pueden ser ajustadas como sea apropiado, para la reacción. Como puede ser apreciado por el experto en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no están destinados a comprender una lista integral de todos los medios por los cuales los compuestos descritos y reclamados en esta solicitud pueden ser sintetizados. Métodos adicionales serán evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Además, pueden ser realizados los diversos pasos sintéticos descritos anteriormente en una secuencia alternativa u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Transformaciones químicas sintéticas y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en la presente, son conocidas en la materia e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como se describen en R. Larock, Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T . W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edición, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994) ; A. atritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a., edición. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne : Reductions by the Alumino- and Borohydrides en Organic Synthesis, 2a. edición, -Wiley VCH (1997); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) . Los compuestos de esta invención pueden ser modificados mediante la anexión de grupos funcionales apropiados para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica dentro de un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y el alteran la velocidad de excreción. Los siguientes ejemplos contienen las descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula I. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente, los cuales forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas son presentadas para fines ilustrativos únicamente, y no están destinadas a ser una restricción del alcance de la invención.
A no ser que se indique de otro modo, todos los materiales fueron obtenidos de materiales comerciales utilizados sin purificación adicional. Los solventes anhidros tales como dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , cloruro de metileno (CH2C12) y tolueno, fueron obtenidos de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que involucran compuestos sensibles al aire o a la humedad fueron realizadas bajo una atmosfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea fue realizada utilizando gel de sílice de Aldrich Chemical Company (malla 200-400, 60 Á) o la columna pre-empaquetada Biotage. La' cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) fue realizada con las placas de TLC de gel Analtech (250 µ) . La TLC preparativa fue realizada con placas de gel de sílice Analtech (1000-2000 µ) . La HPLC preparativa conducidas sobre un sistema de HPLC Beckman o Waters HPLC con 0.1% de TFA/¾0 y 0.1% de TFA/GH3C¡xr como fase móvil. La velocidad de flujo fue de 20 ml/minuto, y se utilizó el método en gradiente. Todos los ejemplos fueron purificados a una pureza >90% como se determinó mediante la cromatografía líquida de alta resolución. Todos los compuestos mostraron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN, por sus siglas en inglés) consistentes con sus estructuras asignadas, a no ser que se indique de otro modo, todos los espectros de RMN ½ fueron corridos sobre un instrumento Bruker a 400 MHz . Los datos espectrales de masa fueron determinados mediante la técnica de ionización de electrorroclo. Los- espectros de masa (MS, por sus siglas en inglés) fueron determinados sobre un espectrómetro de masa de electrorrocío Perkin Elmer - SCIEX API 165 (positivo y/o negativo) o un HP 1100 MSD LC-MS con un ionización de electrorrocío y detección cuadrupolar. La síntesis por microondas fue realizada en un Sintetizador Personal Chemistry"11 Smith. Todas las partes están en peso, las reacciones fueron corridas a temperatura ambiente y las temperaturas están en grados centígrados, a no ser que se indique de otro modo. Se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH, HOAc ácido acético AIBN 2 , 2-azobisisobutironitrilo atm atmósfera CH3CN acetonitrilo ATP trifosfato de adenosina H4C1 cloruro de amonio NH40H hidróxido de amonio BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo B¾ borano BSA albúmina sérica bovina n-BuLi N-butil-litio CCI4 tetracloruro de carbono CeC03 carbonato de cesio TMSC1 4-clorotrimetilsilano DDQ 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l , 4-benzoquinona CH2C12 diclorometano DEA dietilamina DIEA diisopropiletilamina DIAD azodícarboxilato de diisopropilo EDC clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 etilcárbodiimida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA azida de difenilfosforilo dppf 1,1 difenil-fosfino-ferroceno DMAP dimetilaminopiridina DEAD dietilazidocarboxilato DTT ditiotreitol EtOH etanol EtOAc acetato de etilo Et20 éter etílico eq equivalente FeS04 sulfato férrico g gramo h hora HBr ácido bromhídrico HCl ácido clorhídrico ¾ hidrógeno HOBt hidroxibenzotriazol iPrOH isopropanol LAH hidruro de litio y de aluminio LDA diisopropilamida de litio LiOH hidróxido de litio m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico MgS04 sulfato de magnesio MnCl2 - cloruro de manganeso MeOH me anol Ph3P+CH20MeCl cloruro de (metoximetil) - trifenilfosfonió Mel yoduro de metilo NMO N-óxido de 4-metilmorfolina CH3N¾ metilamina H 03 ácido nítrico rag miligramo ml mililitro min minutos NBS N-bromosuccinimida NiCl2 cloruro de níquel N2 nitrógeno Pd/C paladio sobre carbono Pd (OAc) 2 acetato de paladio Pd(PPh3) tetrakis-trifenilfosfina de paladi Pd2(dba)3 tris (dibencilidenacetona) di-paladi POCI3 cloruro de fosforilo PCI5 pentácloruro de fósforo P205 pent xido de fósforo PBr3 tribromuro de fósforo Pt/G platino sobre carbono K2C03 carbonato de potasio KNO3 nitrato de potasio t-BuOK t-butóxido de potasio psi libra sobre pulgada cuadrada (o kg/cm2) T temperatura ambiente NaOAc acetato de sodio NaN3 azida de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio o carbonato ácido de sodio NaBH4 borohidruro de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaCl cloruro de sodio NaCN cianuro de sodio NaC BH3 cianoborohidruro de sodio Na2Cr202 dicromato de sodio NaH hidruro de sodio NaOH hidróxido de sodio Nal yoduro de sodio NaN03 nitrato de sodio Na2S0 sulfato de sodio NaOt-Bu t-butóxido de sodio NaHB(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio H2SO4 ácido sulfúrico Bu4NBr bromuro de tetrabutilamonio Bu4NI yoduro de tetrabutilamonio t-BuOH alcohol ter-butílico t-BuOMe, MTBE ter-butilmetiléter Boc ter-butiloxicarbonilo THF tetrahid ofurano TPAP perrutenato de tetrapropilamonio SOCl2 cloruro de tionilo TEA, Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético PPh3 trifenilfosfina H20 agua PS-TsNH ¾ tosil-hidrazina de poliestireno Zn zinc Preparación 1. 2-metil-6-nitro-benzoato de metilo A una solución del ácido 2-metil-6-nitro-benzoico (5.6 g, 30.9 mmol, 1.0 eg, Aldrich) y acetona (100 mi) se agregó carbonato de potasio triturado (21.4 g, 154.6 mmol, 5 eq) y yoduro de metilo (9.6 mi, 154.6 mmol, 5.0 eq) . La reacción se calentó a reflujo por 15 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío. El filtrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado como un aceite café-rojizo el cual después del reposo a temperatura ambiente, cristalizó a agujas de color tostado.
Preparación 2. 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo A una solución de 2-metil-6-nitro-benzoato de metilo (21 g, 108 mmol) y tetrafluoruro de carbono (200 mi) se agregó NBS (3 g, 17 mmol) y AIBN (1 g, 6 mmol) . La reacción se calentó a reflujo. Cada hora después de esto se agregaron 3 g de NBS y 1 g de AIBN hasta que habían sido agregados un total de 22.2 g de NBS y 6.3 g de AIBN. La reacción fue agitada por un total de 18 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada para retirar el precipitado blanco. El filtrado se concentró a vacío y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (3 veces cada uno) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el material crudo como un aceite anaranjado. Después de 2 días a 20°C, el compuesto crudo cristalizó. Los cristales fueron lavados con éter dietílico y filtrados para dar el bromuro deseado. El filtrado fue concentrado a vacío sin calor hasta la mitad del volumen, después de lo cual se formó un precipitado amarillo que se filtró para proporcionar bromuro adicional . Preparación 3. 2- (4-ter-butil-fenil) -7-nitro-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona . A una solución de 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo (0.73 mmol, 1 eq.) y t-BuOH (3 mi) en un frasco de reacción sellado se agregó 4-t-butilanilina (0.73 mmol, 1 eq) y DIEA (0.38 mi, 3 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego se calentó a 170°C por 10 min en un horno de microondas. Se filtró un sólido amarillo y se lavó con t-BuOH y ¾0, y luego se secó bajo alto vacío para proporcionar la 2- (4-ter-butil-fenil) -7-nitro-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona. MS m/e 311 (M+H)+. Preparación 4. guiñolin-6-il-met nol Siguiendo el procedimiento descrito por C. Kaslow y W. Clark, JOC 18:55 (1953), a una solución agitada del éster metílico del ácido guinolin-6-carboxílico (10 g, 53 mrol) en THF (200 mi) a 0°C se agregó LiAl¾ (1.3 g, 14.9 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregaron acetona (10 mi) seguido por sulfato de magnesio decahidratado (MgS04 x-10¾0). La mezcla resultante se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de sílice. Los solventes fueron eliminados para dar el guiñolin-6-il-metanol . Preparación 5. quinolin-6-carbaldehído ? una solución agitada de quinolin-6-il-metanol (1.14 g, 7.16 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) a 0°C, se agregaron N-óxido de N-metilmorfolina (1.25 g, 10.7 mmol), tamices moleculares de 4 A (500 mg) y TPAP (60 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el material inicial se consumió, luego se filtró a través de un lecho de Celite®. El solvente se evaporó para dar el aldehido. Preparación 6. 1- (2-metoxi-l,l-dimetil-etil) -4-nitro-benceno A una solución agitada de 2-metil-2- (4-nitro-fenil) -propan-l-ol (preparado mediante el método descrito en W002/66470) (200 mg, 1 rrmol) en THF (15 mi), se agregó Mdruro de scdio (43 mg, 60% en aceite) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 20 min, se agregó yoduro de metilo (0.22 mi, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas a 0°C y luego toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar el 1- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -4-nitro-benceno . Preparación 7. 4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenilamina El 1- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -4-nitro-benceno (1 eq) se disolvió en THF (40 ml/mmol) a 0°C y se agregó ácido acético (20 eg) , seguido por polvo de zinc (30 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el material inicial fue consumido y se filtró sobre un lecho de sílice. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con hidróxido de sodio 1M. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar la amina. Preparación 8. éster metílico del ácido 2-bromo-6-metil-benzoico El ácido 2-bromo-6-metil-benzoico (4.95 g) y carbonato de potasio (16.26 g) se suspendió en acetona (150 mi) . Se agregaron yoduro de metilo (7.5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 3.5 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el éster metílico del ácido 2-bromo-6-metil-benzoico como un aceite anaranjado.
Preparación 9. éster metílico del ácido 2~bromo-6-bromometil-benzoico El éster metílico del ácido 2-bromo-6-metil-benzoico (2.18 g) , BS (4.89 g) , y AIBN (0.486 g) se recogieron en tetracloruro de carbono (15 mi) y se calentaron a reflujo por 8 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se retiro mediante filtración, y el filtrado se concentró para dar un aceite anaranjado como material crudo. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 100 g, 5-15% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico como un aceite incoloro. Preparación 10. 7-bromo-2- (4-t-butil-fenil) -2,3-dihidro-isoindol-1-ona 214 mg del éster metílico del ácido 2-Bromo-6-bromometil-benzoico y 4-t-butilanilina (93 mg) se colocaron en un frasco de reacción para microondas junto con 2 mi de iPrOH. La reacción se sometió a 170 °C, 5 min de microondas.
El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 g, 10-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la 7-bromo-2- (4-t-butil-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona como un polvo blanco. Preparación 11. éster etílico del ácido 2-bromometil-6-hidroxi-benzoico 4.046 g del éster etílico del ácido 2-hidroxi-6-metil-benzoico, NBS (4.786 g) , y AIBN (1.134 g) se pesaron dentro de un matraz de fondo redondo equipado con un condensador a reflujo. Se agregaron (40 mi) de tetracloruro de carbono y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido fue retirado mediante filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo como un producto crudo que solidificó después del reposo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (300 g, 0-5% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster etílico del ácido 2 -bromometil-6-hidroxi-benzoico como un sólido blanco. Preparación 12. 2- (4-t-butil-fenil) -7-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 2.005 g del éster etílico del ácido 2-bromometil-6~ hidroxi-benzoico, y 4-t-butilanilina (1.616 g) se colocaron dentro de 4 tubos de reacción para microondas junto con 4.2 mi de iPrOH en cada tubo. Los tubos se sometieron a 170°C, 10 min del microondas. El precipitado resultante se recolectó por medio de filtración y lavado con iPrOH para obtener la 2- (4-t-butil-fenil) -7-hidroxi-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona como un sólido blanco. Preparación 13. (S) -4- (1-azido-etil) -piridina 0.160 g del (R) -l-piridin-4-il-etanol se disolvieron en THF (10 mi) y se enfriaron a 0°C. Se agregó lentamente nBuLi (2.5 M en hexanos, 0.52 mi) y la reacción se agitó a 0°C por 5 min. Se agregaron cloruro de toluensulfonilo (0.250 g) y la agitación se continuó por 30 min. Se agregaron NaN3 (0.30 g) , la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La mezcla se agregó a agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para producir un aceite amarillo. Este material crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g, 33 hasta 75% de éter dietílico/hexanos con 1% de Et3N) para proporcionar la (S) -4- (1-azido-etil) -piridina como un aceite claro. Preparación 14. (S) -piridin-4-il-etilamina 0.170 g de la (S) -4- (1-azido-etil) -piridina y 0.052 g de Pd/C al 10% se mezclaron en 10 mi de acetato de etilo y se agitaron a temperatura ambiente bajo la presión de globo de hidrógeno por 3 horas . El catalizador fue removido mediante filtración a través de un lecho de Celite®. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo pálido. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g, 1-10% de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar la (S) -piridin-4-il-etilamina como un aceite amarillo pálido. Preparación 15. 5-ni ro-2-ter-butilanilina Se enfrió 1 litro de ¾S04 concentrado a -10°C con un baño de hielo seco-iPrOH en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura. Se agregó 2-t-butilanilina (109 g, 730 mmol) , dando un sólido en grumos. Una vez que la temperatura de la mezcla fue estabilizada a -10°C, se agregó nitrato de potasio (101 g, 1001 mmol) en porciones, como el sólido, en 4 horas, manteniendo la temperatura entre -20 y -5°C. Una vez que se agregó todo el nitrato de potasio, la reacción fue agitada toda la noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. La reacción fue apagada mediante dilución con agua y luego extraída con 3 porciones de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron lavados múltiples veces con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, hasta que cesó el desprendimiento de gas, y luego con salmuera. Los extractos de acetato de etilo fueron combinados, secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados bajo presión reducida dando un aceite negro. El aceite fue eluido a través de una columna de 36 x 7 cm de gel de sílice con 5%; 10%; 15%; 25%; y 50% de acetato de etilo :Hexanos en un gradiente gradual (2 litros cada paso) dando un sólido rojo. Preparación 16. 2-bromo-N- (2-ter-butil-5-nitro-fenil) -acetamida La 5-nitro-2-ter-butilanilina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se disolvieron en 1.5 litros de THF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó trietilarnina (109 g, 1077 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y la reacción fue gradualmente calentada hasta la temperatura ambiente con agitación toda la noche. La reacción fue parcialmente concentrada bajo presión reducida, luego tratada con agua y extraída con 3 porciones de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron lavados con salmuera, combinados, secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados bajo presión reducida dando un aceite negro. Este aceite fue eluido a través de una columna de 38 x 7 cm de gel de sílice con cloruro de metileno rmetanol : hidróxido de amonio acuoso 95:5:0.5 como eluyente, dando un sólido café.
Preparación 17. N- (5-nitro-2-ter-butilfenil) -2-piperidin-1-il-acet mida La 2-bromo-N- (2-ter-butil-5-nitro-fenil) -acetamida (2.58 g, 8.2 mmol) y carbonato de potasio (2.27 g, 16.4 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron THF (100 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó piperidina (1.05 g, 12.3 mmol) a la mezcla, y la mezcla fue gradualmente calentada hasta la temperatura ambiente' con agitación toda la noche. La reacción fue apagada al filtrar a vacío y concentrando el filtrado bajo presión reducida. El material recuperado fue eluido a través de una columna de gel de sílice con un gradiente lineal de 5 a 50% de acetato de etilo :hexanos dando un sólido café. Preparación 18. M- (5-nitro-2 -ter-butilfenil) -2-morfolin-4-il-acetamida La N- (5-nitro-2-ter-butilfenil) -2-morfolin-4-il-acetamida fue preparada de manera similar a aquella descrita en la Preparación 17, sustituyendo la morfolina por piperidina, dando un sólido de color tostado. Preparación 19. N- (5-amino-2-ter-butilfenil) -2-piperidin-1-il-acetamida La N- (5-nitro-2-ter-butilfenil) -2-piperidin-l-il-acetamida (1.77 g, 5.5 mmol) fue disuelta en etanol (100 mi) y 1,4-dioxano (10 mi) . La solución fue desgasificada a vacío con agitación. Se agregó la cantidad catalítica de 5% de paladio/carbono (como una suspensión en etanol) . La mezcla se desgasificó nuevamente, luego el recipiente de reacción fue cargado con gas hidrógeno (globo) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción fue filtrada a través de Celite® con metanol, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El material recuperado fue eluido a través de una columna del gel de sílice con un gradiente lineal de 5 a 40% (cloruro de metileno ¡metanol :hidroxido de amonio acuoso 90:10:1) hasta cloruro de metileno dando un sólido espumoso café. MS : 290 (?+?') . Calculado para C17H27 3O - 289.42. Preparación 20. N- (5-amino-2-ter-butilfenil) -2-morfolin-4-il-acetamida La N- (5-amino-2-ter-butilfenil) -2-morfolin-4-il-acetamida fue preparada de manera similar a aquella descrita en la Preparación 19, sustituyendo la N- (5-nitro-2-ter-butilfenil) -2-morfolin-4-il-acetamida por la N- (5-nitro-2-ter-butilfenil) -2-piperidin-l-il-acetamida, dando un sólido café. MS: 292 (M+l) . Calculado para C16H25N302 - 291.39. EJEMPLO 1 2- (4- (1 ,1-dimetiletil) fenil) -7- ( (4-piridinilmetil) amino) -2,3- dihidro-lH-isoindol-l-ona Paso ?: Preparación de la 7-amino-2- (4-ter-butil-fenil) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona Una solución de 2- ( 4-ter-butil-fenil) -7-nitro-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (110 mg, 0.35 mmol) y 50 mi de acetato de etilo se hidrogenó sobre 10% de Pd/C (80 mg) a 1 atm y temperatura ambiente. Después de 2.5 horas , la mezcla se filtró a través de ¦ Celite® y se concentró a. vacio para proporcionar la amina deseada como un sólido amarillo. Paso B: Preparación de la 2- (4- ( 1, 1-dimetiletil) fenil) -7- ( (4-piridinilmetil) amino) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona A una solución de 7-amino-2- (4-ter-butil-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (Paso ?, 99 mg, 0.35 mmol) y 10 mi de cloruro de metileno se agregó 4-piridilcarboxaldehido (94 mg, 0.88 mmol) y NaBH (0Ac)3. La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (10-50% acetato de etilo : hexanos) proporcionó el producto deseado como un aceite amarillo claro que cristalizó con el reposo a temperatura ambiente para dar un sólido blanco. MS (ES+) : 372 (M+H)+. Calculado para C24H25N3O - 371.47. Los siguientes compuestos (2-63) fueron preparados de manera similar al método descrito en el Ejemplo 1: Tabla 1 Ej. Estructura Fórmula Mol Peso mol MS (MH+) 2 C29H24F3N3O3 519.53 520.2 7-amino]-2-furan-3-iloxi)-5- trifluorometil-fenil]-2,3 -dihidro- isoindol-l-ona C34H36 403 548.69 549.0 éster ter-butílico del ácido 4,4-dimetil-7- [amino]- 1 ,3 -dihidro-isoindol-2-il}-3 ,4- dihicko-lH-isoquinolin-2-carboxílico C25H27N30 401.50 402.0 -(4-ter-butil-fenil)-7-[(2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-amino] -2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C25H27N302 401.51 402.1 2-[4-(2-metoxi-l,l-dimetil-etil)-fenil]-7- [{ iridin-4-ilmetil)-amino]-2,3-dihidro- isoindol-l-ona C30H23N3O2 457.54 458.2 2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(quinolin-6-ilmetil)- amino]-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C26H21N3O2 407.48 408.2 2-(4-fenoxi-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-2,3 -dihidro-isoindol-1 -ona C22Hi9Cl2N30 412.31 413.0 2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4- ilmetil)-amino]-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C22H20FN3O 361.41 362.0 2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C22H2oFN30 411.42 412.0 7-[( iridin-4-ilmetil)-amino]-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-l- ona C22H21N302 359.43 360.0 2-(3 -metoxi-bencil)-7- [o(piridin-4-ilmetil)- amino] -2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C25H2 F3 204 476.50 477.0 2- '[3-(tetrahi Ódro-furaii-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-7-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C26H22F4N203 486.47 487.0 -(4-fluoro-bencilaniino)-2-[3-(tetrahidro-furan- 3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro- isoindol-l-ona F3C C25H22F3 303 469.47 470.0 7-[( iridin-4-ilmetil)-amino]-2-[3-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro- isoindol-l-ona C29H27F3N204 524.54 547.0 M+Na 7-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-2- [3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil- fenil]-2,3-dihidro-isoindol-l-ona C27H24F4N203 500.50 523.0 M+Na 7-(4-fluoro-bencilamino)-2-[3-(tetrahidro-furan- 2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2,3-dihidro- isoindol-l-ona C26H24F3N303 483.49 484.0 7- [(piridin-4-ilmetil)-amino] -2- [3 - (tetraMdro-fuian-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil] -2,3 -di idro-isoindol- 1 - ona C22H18F3N303 429.40 430.0 7-[(2-metoxi-pmdin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-ferdl)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona C 5H18F3N302 449.42 450.0 7-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3 -dil idro-isoindol- 1 -ona C21H16G3N302 399.38 400.0 7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C25H18F3 302 449.44 450.0 7-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-l-ona C23H18N4OS 398.49 399.0 2-(4-fenil-tiazol-2-il)-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C3iH37N502 511.67 512.0 N-(2-ter-butil-5-(l-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]- 1 ,3 -dihidro-isoindol-2-il)-fenil)-2- piperidin- 1 -il-acetamida C35H39N502 561.73 562.0 amino]-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenil)-2- piperidin- 1 -il-acetamida C30H35N5O3 513.65 514.0 N-(2-ter-butil- ?5-(l-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenil)-2- morfolin-4-il-acetamida C34H37N503 563.71 564.0 N-(2-ter-butil-5-{ 1 -oxo-7-[(quinolin-6-ilmetil)- amino]- 1 ,3 -dihidro-isoindol-2-il} -fenil)-2- morfolin-il-acetamida C21H19N30 329.40 330.2 7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(3-metilfenil)- 2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C20H16ClN3O 349.10 350.2 2-(3-cloro-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-2,3-dihidro-isoindol-l-ona C21H19N30 329.15 330.2 7- [(piridin-4-ilmetil)-amino] -2-(4- metilfenil)-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona C22Hi8F3N30 397.14 398.1 7- [(pmdin-4-ilmetil)-amino]-2-(3 -trifluorometil-bencil)-2,3 -dihidro-isoindol- 1 - ona C22H16FSN30 433.12 434.1 2-(4-pentafluoroetil-fenil)-7-[(piridin-4-ilmetil)- amino]-2,3-dihidro-isoindol-l-ona C28H33NS02 471.26 472.2 N-(2 er-butil-5-{l-oxo-7-[(piridin-4-ilmetil)-amino]- l,3-dMdro-isoindol-2-il}-fenü)-2-dimetilamiiio- acetamida C33H33N503 547.65 548.0 éster ter-butílico del ácido 4,4-dimetil-7-{7- [( 1 , 8]naftiridin-4-ilmetilen)-aniino]- 1 -oxo- 1,3- diMdro-isoindol-2-ü}3,4-diliidro-lH-isoquinolin-2- carboxílico EJEMPLO 64 2- (4 , 4-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 ,3-di idro-isoindol-l-ona El compuesto del titulo se preparó mediante el tratamiento del éster ter-butilico del ácido 4, 4-dimetil-7-{ l-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (Ejemplo 3) con TFA en CH2C12. MS (m/z) = 449.0 (M+H)+ Calculado para C29H28 4O: 448.5.
EJEMPLO 65 2- (4-t-butilfenil) -7- (2-piridin-4-il-vinil) -2,3-dihidro- isoindol-l-ona 0.14 g de la 7-bromo-2- ( 4-t-butil-fenil) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, 0.55 mi de 4-vinilpiridinaf 1.2 mg de Pd(OAc)2, 27.3 mg de tri-o-tolilfosfina, y 2 mi de Et3N se agregaron a un tubo de reacción para microondas y se sometió a 120 °C, por 10 min., de microondas (2X) . Se agregaron agua y cloroformo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y luego se evaporaron a vacio para dar un residuo café claro como producto crudo. El crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 g, 10-50% EtOAc/hexanos) para proporcionar la 2- (4-t-butilfenil) -7- (2-piridin-4-il-vinil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona como un sólido blanquecino: MS: (ES+) 369 (M+H) . Calculado para C25H24N2O-368.47. El Ejemplo 66 fue preparado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 65.
EJEMPLO 66 2- (4-tert-butil-fenil) -7- (2-piridin-2-il-venil) -2,3-di idro- isoindol-l-ona MS: 369 [M+H] Calculado para C25H24N2O - 368.4 EJEMPLO 67 2- (4-t-butil-fenil) -7-(2^iridin-4-il-etil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona La 2- (4-t-butilfenil) -7- (2-piridin-4-il-vinil) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (92 mg, Ejemplo 67) y 22 mg de Pd/C al 10% se pesaron dentro de un matraz. Se agregaron 7 mi de etanol y la mezcla se agitó bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente por 8.5 horas. El catalizador fue removido mediante filtración y el filtrado se concentró para dar un sólido blanco como producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 g, 10-50% de acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar la 2- (4-t-butil-fenil) -7- (2-piridin-4-il-etil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona como un sólido blanco. MS: (ES+) 371 (M+H) . Calculado para C25H26N2O - 370.49. EJEMPLO 68 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilmetoxi) -2 , 3-dihidro- isoindol-l-ona 0.201 g de la 2- (4-t-butil-fenil) -7-hidroxi-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, 96 mg de 4-hidroximetilpiridina y 0.212 g de PPh3 se disolvieron en 20 mi de THF. Se agregaron 0.16 mi de DIAD y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (70 g, 100% EtOAc) para proporcionar la 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilmetoxi) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona como un sólido blanco. MS: (ES+) 373 (M+H) . Calculado para C24H24 2O2 - 372. 46. Los Ejemplos 69-70 fueron sintetizados de una manera como se describe en el Ejemplo EJEMPLO 69 2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 , 3-dihidro- isoindol-l-ona S: (ES+) 387 (M+H). Calculado para C25H26N202 - 386.49. EJEMPLO 70 -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 ,3-dihidro isoindol-l-ona MS: (ES+) 387 (M+H). Calculado para C25H26 2O2 - 386.49.
EJEMPLO 71 2- (4-t-butil-fen.il) -7- [ (2- etilamino-pirimidin-4-ilmetil) - amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona Paso A: Preparación del éster 2- (4-t-butil-fenil) -3-OXQ-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilico del ácido trifluorometansulfónico 0.217 g de la 2- (4-t-butil-fenil) -7-hidroxi-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona se disolvió en 10 mi de cloruro de metileno. Se agregaron 1 mi de trietilamina y 0.334 g de -N-feniltrifluorometansulfonimida, y la solución se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se recogió en cloruro de metileno y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir un sólido blanquecino como material crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (70 g, 10 a 30% de acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar el éster 2-(4-t-butil-fenil) -3-???-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de la 2- (4-t-butil-fenil) -7- [ (2-metilarriino-pirjjnidin-4-ilmetil) -amino] -2, 3-dihidro-isolndol-l-ona El éster 2-(4-t-butil-ferdl)-3-oxo-2,3-c±L dro-lH-isoindol-4-ilico del ácido trifluorometansulfónico (42 mg, Paso A), 19.2 mg de (4-aminometil-pirirrdcLLn-2-il) -metil-amina, 3.4 mg de Pd(0Ac)2, 9.5 mg de dppf, 70 mg carbonato de cesio y 1 mi de tolueno se colocaron dentro de un tubo de reacción para microondas y se sanetió a 120 °C, para un total de 55 minutos de microondas. El sólido fue retirado mediante filtración y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante un sistema de purificación de HPLC Gilson para obtener la 2- (4-t-butil-fenil) -7- [ (2-metilairdno-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona. MS: (ES+) 402 (M+H) . Calculado para C24H27N50-401.50. Los siguientes Ejemplos (72-76) se sintetizaron de la misma manera como en el Ejemplo 71: Tabla 2 Ej. Estructura Fórmula Mol Peso mol MS (MH+) 72 C23H23N30 357.45 358.0 dihidro-isoindol-1 -ona 73 C23H23N30 357.45 358.0 2-(4-t-buül-fenil)- 07-(pmdin-4-ilamino)-2,3- dihidro-isoindol- 1 -ona 74 C27H25N30 407.51 408.0 2-(4-t-butil-fenil) ?-7-(qui?nolin-5-ilamino)- 2,3-dihidro-isoindol-l-ona 75 C27H25N30 407.51 408.0 2-(4-t-butil-fenil)-7-(quinolin-6-ilamino)- 2,3-dihidro-isoindol-l -ona 76 C25H27N30 385.50 386.0 2-(4-t-butil-fenil)-7-(2-piridin-3-il- etilamino)-2,3 -dihidro-isoindol- 1 -ona EJEMPLO 77 (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2,3- dihidro-isoindol-l-ona Ester 2- (4-t-butil-fenil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico (Ejemplo 71, Paso A, 0.299 g) y 0.080 g de (S) -piridin-4-il-etilamina, 0.0097 g de Pd(OAc)2, 0.0261 g de dppf, 0.469 g de carbonato de cesio y 2 mi de tolueno se agregaron a un tubo de reacción para microondas y se sometieron a 150°C, 20 minutos, y 170°C, 20 minutos de microondas. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g, 10-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona como un sólido amarillo. MS : (ES+) 386 (M+H) . Calculado para C25H27N3O-385.50. El Ejemplo 78 se sintetizó de la misma manera como aquella descrita en el Ejemplo 77.
EJEMPLO 78 (R) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 r 3- dihidro-isoindol-l-ona MS: (ES+) 386 (M+H) . Calculado para C25H27 30-385.50 EJEMPLO 79 2- (4-ter-butil-fenil) -l-hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-3-ona Paso A - Preparación de la N- (4-ter-butil-fenil) -2-fluoro-nicotinamida Una mezcla de cloruro de 2-fluoro-nicotinoilo (5.10 g, 32.0 mmol) , 4-ter-butilanilina (5.20 mi, 32.0 mmol) , y NaHC03 (5.40 g, 64.0 mmol) en 50 mi de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y se filtró a través de Celite®. Los solventes se eliminaron y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía instantánea en columna. MS (ES+) : 273.4 (M+H)+. Calculado para CiSH17FM20 - 272.32. Paso B - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -4-fluoro-1-hidroxi-1 , 2-dihidro-pirrólo [3 , 4-c] piridin-3-ona A una solución de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidin (5.0 mi, 30.0 mmol) en 60 mi de THF anhidro a -78°C, se agregó n-BuLi (solución 2.5 M en hexanos, 16 mi, 40.0 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 30 minutos, y se agregó gota a gota una solución de N- (4-ter-butil-fenil) -2-fluoro-nicotinamida (2.72 g, 10.0 mmol, Paso A) en 20 mi de THF. La mezcla se agitó a -78 °C por 2 horas, luego se agregó gota a gota dimetilformamida (4.6 mi, 60.0 mmol). La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos, y luego se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente . Se agregó HC1 1N parra llevar el pH a 2 , luego se agregó carbonato de sodio para llevar el pH a 10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se condensaron. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillento claro después de la cromatografía en columna. MS (ES+) : 301. 2 (M+H) +. Calculado para C17Hi7FN202 - 300.33.
Paso C - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -l-hldroxi-4- [ (piridin- 4-ilniet.il ) -amino] -1,2-dihidro-pirrolo [3,4-c]piridin-3-ona Una mezcla de la 2- (4-ter-butil-fenil) -4-f luoro-l-hidroxi-l,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (0.11 g, 0.38 mol, Paso B) y 4- (aminometil)piridina (0.070 mi, 0.68 mmol) en 0.70 mi de DIEA. y 1.0 mi de butanol se sometió a calentamiento con microondas a 170°C por 17 minutos. Los materiales volátiles fueron retirados bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0 a 5% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS (ES+) : 389.1 (M+H)+. Calculado para C23H24N4O2 - 388.46. Paso D - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -4-f luoro- 1,2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona A una mezcla de la 2- (4-ter-butil-fenil) -4-fluoro-l- droxi-l^-dihidro-pirrolo [3,4-c]piridin-3-ona (0.085 g, 0.28 mmol, Paso C) y trietilsilano (0.029 mi, 1.80 mmol) en 6 mi de cloruro de metileno se agregó TFA (0.62 mi, 7.80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, y los materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (5 a 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno) , para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES+) : 285.1 (M+H)+. Calculado para C17H17FN20 - 284.33. Los siguientes ejemplos fueron sintetizados de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 77 y 79.
Tabla 3 83 C23H25N50 387.48 388.4 fenil) ,2 3ihidH^^^ 84 C24H24FN30 389.47 390.2 2-(4-ter-butil-fenil)-4-(4-fluoro-bencilamino)- 1 ,2-diliidro-pirrolo [3 ,4-c]piridin-3 -ona 85 C24H23N50 397.47 398.3 2 4-ter-butil-fenil)-4-(lH-mdazol-6 1amino)- 1 ,2-dihidro-pirrolo[3 ,4-c]piridin-3 -ona EJEMPLO 86 2- (4-ter-butil-fenil) -3-metil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] - 2 ,3-dihidro-isoindol-l-ona Paso ? - Preparación del .éster 2 metílico del ácido 3-nitro-ftálico La 4-nitro-isobenzofuran-l, 3-diona (10.0 g, 51.8 mmol) en 50 mi de metanol anhidro se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua enfriada con hielo, y el precipitado se recolectó mediante filtración, y luego se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Paso B - Preparación del éster metílico del ácido 2-clorocarbonil-6-nitro-benzoico Se agregó cloruro de oxalilo (5.4 mi, 62.4 mmol) se agregó a una suspensión del éster 2-metílico del ácido 3-nitro-ftálico (11.7 g, 52.0 mmol, Paso A) en 150 mi de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente. Se agregaron unas pocas gotas de DMF, luego la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaHC03 (aq) , con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Paso C - Preparación del áster metílico del ácido 2-acetil-6-nitro-benzoico A una suspensión de cianuro de cobre (I) (5.70 g, 63. 6 mmol) en 200 mi de THF anhidro a -78 °C, se agregó bromuro de metilmagnesio (1.4 M en tolueno y THF, 43 mi, 59.3 mmol) . La mezcla se agitó a -20 °C por 20 minutos, luego se enfrió a -78 °C. Se agregó una solución del éster metílico del ácido 2-clorocarbonil-6-nitro-benzoico (11.6 g, 47.8 mmol, Paso B) en 30 mi de THF. La mezcla se enfrió a -10 °C, y se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, se apagó con cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se condensaron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Paso D - Preparación del éster metílico del ácido 2- (2-bromoaee-til) -6-nitro-benzoico La mezcla del éster metílico del ácido 2-acetil-6-nitro-benzoico (8.20 g, 36.7 mmol, Paso C) y el ácido 5,5-dibromobarbitúrico (7.35 g, 25.7 mmol) en 200 mi de THF se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 64 horas. Los solventes se eliminaron, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se condensó, y el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía instantánea en columna (5 a 20% de acetato de etilo en hexanos) . Paso E - Preparación de la 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona Se agregaron 50 mi de TFA a una mezcla del áster metílico del ácido 2- (2-bromo-acetil) -6-nitro-benzoico (3.47 g, 11.5 mmol, Paso D) y 20 mi de trietilsilano en 70 mi de cloruro de metileno anhidro. La mezcla se agitó a 70°C por 48 horas, 'los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y se agregaron hexanos al residuo. El compuesto del título se recolectó mediante filtración como un sólido blanquecino . Paso F - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -3 -hidroxi-3 -metil-7-nitro-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona La mezcla de la 3-bromometil-7-nitro-3H-isobenzofuran-l-ona (0.50 g, 1.84 mmol, Paso E) y 4-ter-butilanilina (1.20 mi, 7.36 mmol} en 20 mi de THF se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente desde 0°C, luego se calentó a reflujo por 24 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se condensaron, y el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillento claro después de la cromatografía en columna (10 a 35 % de acetato de etilo en hexanos) . Paso G - Preparación de la 7-amino-2- (4-ter-butil-fenil) -3 -metil-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona La mezcla de 2- (4-ter-butil-fenil) -3 -hidroxi-3 -metil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona (170 mg, Paso F) y Pd/C (10% en peso, 35 mg) en 10 mi de metanol se colocó bajo atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® se condensó, y el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea en columna (5 a 35% de acetato de etilo en hexanos). MS (ES+) : 295.1 (M+H) + . Calculado para C19H22N20 - 294.39. Paso H - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -3-metil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona La mezcla de la 7-amino-2- (4-ter-butil-fenil) -3-metil-2, 3-dihidro-isoindol-l-ona (0.11 g, 0.37 mmol, Paso G) , 4-piridincarboxaldehído (0.14 mi, 0.93 mmol), y NaBH(OAc)3 (0.41 g, 1.85 mmol) en 5 mi de 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente por 48 horas, y se diluyó con 20 mi de acetato de etilo . Se agregó HCl 1N para llevar el pH a 1 - 2. Después de agitar por 30 minutos, se agregó carbonato ácido de sodio acuoso para llevar el pH a 10. La porción orgánica se lavó con salmuera, se condensó, y el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía instantánea en columna (0 a 35% de acetato de etilo en cloruro de metileno) . MS (ES+) : 386.3 (M+H) + . Calculado para C25H27N3O - 385.50.
Paso I - Preparación de la 7-amino-2- (4-ter-butil- enil) -3-hidroxi-3 -metil-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona Se agregó NaBH4 (0.091 g, 2.36 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla de la 2- (4-ter-butil-fenil) -3 -hidroxi-3-metil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona (0.20 g, 0.59 mmol, Paso H) y NiCl2-6H20 (0.28 g, 1.18 mmol) en 10 mi de metanol a 0°C en 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se filtró a través de Celite®, y se condensó. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía instantánea en columna (0 a 25% de acetato de etilo en cloruro de metileno) . · MS (ES+) : 311.1 (M+H) + . Calculado para C19H22N2O2 - 310.39. El Ejemplo 87 se sintetizó de la misma manera que aquel descrito en el Ejemplo 86.
EJEMPLO 87 2- (4-ter-butil-fenil) -3-hidroxi-3-metil-7- [ (piridin-4- ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona Sólido blanco. MS (ES+) : 402.6 (M+H)+ Calculado para C25H27N302 - 401.50 EJEMPLO 88 7- (piridin-4-ilamino) -2- [3- (tefcrahidro-furan-3-iloxi) -5- trifluorometil-fenil-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona Paso A: Preparación del 3~-hldroxl-5-nltrobenzotrifluoruro El 3-metoxi-5-nitrobenzotrifluoruro (40 g, 181 mmol, 1 eq) y clorhidrato de piridinio (167 g, 1448 mmol, 8 equivalentes) se calentaron conjuntamente a 210°C en un recipiente abierto por 2.5 horas. La mezcla oscura fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y HGl 2 N. La capa de acetato de etilo se ¦ lavó 6 veces con HCl 2 N, y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución se filtró y se limpió. El material crudo se colocó a vacío por 7 días para proporcionar un sólido café el cual se utilizó con purificación adicional. Paso B: Preparación del 3- (3 -nitro-5-trifluorometil-fenoxi) -tetrahidro-furano El 3-hidroxi-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 24.1 mmol, 1 eq) , (S) -3-hidroxitetrahidrofurano (1.9 mi, 24.1 mmol, 1 eq) , PPh3 (5.3 g, 24.1 mmol, 1 eq) se disolvieron en 43 mi de THF. La solución se enfrió a -20°C. Se agregó DIAD (4.8 mL, 24.6 mmol, 1.02 eq) en 22 mi de THF en el curso de 2 horas mientras que la temperatura era mantenida entre -10 y -20°C. Después de que se completó la adición la reacción se agitó por 3 días a temperatura ambiente . El solvente se eliminó a vacío. El residuo se agitó con ~ 250 mi de hexano por 45 minutos tiempo durante el cual el óxido de trifenilfosfina precipitó como un sólido blanco. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado' se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2 N y una vez con salmuera. Después de secarse sobre sulfato de sodio, la solución se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre un sistema Biotage eluyendo con un gradiente de 5 a 15% de acetato de etilo :hexano para producir el compuesto deseado. Paso C: Preparación de la 3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-trifluorometil-fenilamina El nitrobenzotrifluoruro (Paso B, 6.026 g, 21.7 mmol, 1 eq) se disolvió en 210 mi de metanol. Se agregó cuidadosamente a la reacción Pd/C al 10% (600 mg, (10% en peso)) . La suspensión se purgó con hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas . La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y el solvente se eliminó a vacío para producir la amina deseada la cual se utilizó sin purificación adicional. Paso D: Preparación de la 7-amino-2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona La indolona se preparó de manera similar a aquella descrita en la Preparación 3 y en el Ejemplo 1. Paso E: Preparación de la 7- (piridin-4-ilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona La sal de clorhidrato de la 4-cloropiridina (39 mg, 0.26 mmol, 1 eq) se combinó con la 7-amino-2- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (Paso A, 100 mg, 0.26 mmol, 1 eq) . Se agregó carbonato de potasio (36 mg, 0.26 mmol, 1 eq) seguido mediante 1 mi de N-metilpirrolidina . La mezcla resultante se calentó a 140°C por 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. En un recipiente separado la sal de clorhidrato de la 4-cloropiridina (22.7 mg, 0.2 mmol, 1 eq) se dividió entre éter dietílico y carbonato ácido de sodio saturado. La capa etérea se lavó una vez con carbonato ácido de sodio saturado, una vez con hidróxido de sodio 1 N, y una vez con salmuera'. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtró y el solvente se eliminó a vacío. A este aceite amarillo se agregó la 7-amino-2- (3- ( (3R) -tetrahidro-3 -furaniloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-1-ona (Paso A, 75 mg, 0.2 mmol, 1 eq) . La mezcla se calentó a 140°C en un matraz abierto por 30 minutos. Se agregó 200 µ? de HC1 4 M en dioxano y la mezcla se calentó por 30 minutos adicionales. Después enfriar hasta la temperatura ambiente los dos lotes fueron combinados y el material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas fueron depuradas de los materiales orgánicos . Se agregó carbonato ácido de sodio saturado a la suspensión remanente. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno . El cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio, filtrado y el solvente eliminado a vacio para proporcionar un sólido blanquecino. MS m/z = 456, [M+H]+, Calculado para C2 H20F3N3O3 = 455.44.
EJEMPLO 89 2-bi£enil-4-il-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1,2-dihidro- pirrolo [3 , 4-c] iridin-3-ona Paso A - Preparación de la 2-fluoro-4-formil-N,N-diisopropil-nicotinamida A una solución de diisopropilamina (1.7 mi, 12.2 nrnol) en THF (50 mL) a -78 °C se agregó n-BuLi (6.1 mL, 2.0 M hexanos) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó por 30 minutos y se agregó gota a gota 2-fluoro-N,N-diisopropil-nicotinamida (2.75 g, 12.2 mmol) en una solución de THF (15 mL) . La reacción se agitó por 1 hora, luego se agregó DMF (3 mi, 36 mraol, 3 eq) en una porción. La reacción se agitó a -78 °C por 5 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente en 1 hora. La reacción se apagó con cloruro de amonio (saturado, 100 mi) , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (saturada, 200 mi), se secaron con sulfato de sodio, y se purificaron al hacerlo pasar a través de un tapón de Si02 para dar el compuesto puro del titulo como un sólido blanco. MS (ES+) : 253.1 (M+H)+. Paso B - Preparación de la 4- (bifenil-4-ilaminometil) -2-fluoro-N, N-diisopropil-nicotinamida A una solución de la 2-fluoro-4-formil-N,N-diisopropil-nicotinamida (580 mg, 2.3 mmol, Paso A) en 20 mi de 1,2-dicloroetano se agregó p-bifenilamina (380 mg, 2.3 mmol) . La reacción se agitó por 5 minutos y se agregó NaBH(OAc)3 (1.4 g, 6.9 mmol, 3 eq) en una sola porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se apagó por la adición de 30 mi de carbonato ácido de sodio acuoso. La reacción apagada se agitó por 1 hora y se extrajo con 3 porciones de 75 mi de acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto puro del título como un sólido espumoso blanco. MS (ES+) : 406.2 (M+H)+. Paso C - Preparación de la 4- (bifenil-4-ilaminometil) -N,N-diisopropil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinatnida A un tubo para microondas se agregó 4- (bifenil-4-ilaminometil) -2-fluoro-N, -diisopropil-nicotinamida (240 mg, 0.59 mmol, Paso B) , t-BuOH (3 mi), DIEA (1 mL) y aminometilpiridina (0.2 mi). Los contenidos del tubo de microondas fueron agitados por 5 minutos y sometidos a calentamiento con microondas a 200 °C por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (15% metanol en acetato de etilo). MS (ES+) : 494.2 (M+H)+. Paso D - Preparación de la 2-bifenil-4-il-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 2-dihidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-3-ona Una solución de la 4- (bifenil-4-ilaminometil) -N, N-diisopropil-2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -nicotinamida (13 mg, 0.026 mmol, Paso C) en etanol absoluto (3 mi) y HCl (12 N, 1 mi) se calentó a reflujo por 2 días, luego se concentró a vacío. El material crudo se disolvió en DMSO 1:1 hasta 2 mi de metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 - 95% CH3CN en H20) . MS (ES+) : 393.2 (M+H)+. EJEMPLO 90 2- (4 , 4-dimetil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -4 [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 4- c]piridin-3-ona El compuesto se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 89. MS (ES+) : 400.2 (M+H)+.
EJEMPLO 91 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino]-isoindol-1,3-diona Paso A - Preparación de la 2- (4-ter-butil-ferüJL)-4-nitro-isoiridol-l,3-diona En un matraz de fondo redondo de 25 mi, se suspendió ácido 3-nitroftálico (1 g, 4.7 mmol) en 3 mi de 1, 2-diclorobenceno. A este se agregó 4-ter-butilanilina (3 mi, 18.8 mmol) . La reacción se calentó a 150 °C, dando como resultado una solución color rojo sangre. La reacción se mantuvo a 150°C por 2.5 horas, luego se vació en un matraz Erlenmeyer de 125 mi. La precipitación comenzó a ocurrir y se agregaron 50 mi de éter dietilico al matraz. La suspensión se agitó por 15 horas y se filtró. La torta filtrada se lavó copiosamente con éter dietilico y se secó a vacio a 30°C por 4 horas, para proporcionar un polvo blanco quebradizo. No se realizó purificación adicional sobre este compuesto. MS (ES+) : 325.1 (M+H)+. Calculado para 324.33. Paso B - Preparación de la 4-amino-2- (4-ter-butil-fenil ) -isoindol-1, 3-diona En un matraz de fondo redondo de 100 mi, se disolvió la 2- (4-ter-butil-fenil) -4-nitro-isoindol-l , 3-diona (980 mg, 3.02 mmol) en 30 mi de metanol . A éste se agregó 10% de Pd/C (100 mg) bajo una corriente de nitrógeno. El matraz se purgó de oxígeno y se sometió a una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, y la torta de filtro resultante se lavó con etanol . El filtrado se concentró hasta obtener un residuo amarillento que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para dar una espuma amarilla. MS (ES+) : 295.2 (M+H) + . Calculado para CiBH18N202 - 294.35. Paso C - Preparación de la 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isoindol-1, 3-diona En un matraz de fondo redondo de 25 mi, la 4 -amino-2- (4-ter-butil-fenil) -isoindol-1, 3-diona (30 mg, 0.101 mmol, Paso B) se disolvió en 1, 2-dicloroetano (10 mi) . A este se agregó 4-piridincarboxaldehído (0.05 mi, 0.524 mmol). La reacción se agitó por 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó NaBH(0Ac)3 (40 mg, 0.188 mmol)- y la suspensión se agitó por 6 horas. La reacción se apagó con 50 mi de una solución saturada de NaHC03. La reacción fue evaporada en un evaporador rotatorio para eliminar el 1, 2-dicloroetano . El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en exanos. MS (ES+) : 386.1 (M+H)+. Calculado para C24H23N3O2 - 385.46. Otros compuestos incluidos en esta invención son descritos en las Tablas 4-5 siguientes. Tabla 4 # R1 R X Y Z 92. 4--clorofenilo 4--piridil-CH2- N NH CH 93. 5--bencimidazolilo 3· -piridil- (CH2) 2- N 0 CH 94. 2--clorofenilo 4--piridil-CH2- N NMe CH 95. 2--quinolinilo 4· -piridil-C¾- N NMe CH 96. 2--benztiazolilo 4 -piridilo N (CH2)2 CH Tabla 5 # R1 R7 99. 2--clorofenilo 4--piridilo 100. 5--bencimidazolilo 4--piridilo 101. 4· -clorofenilo 4--piridilo 102. 2--quinolinilo 4--piridilo 103. 2--benztiazolilo 4--piridilo 104. 6--bencimidazolilo 3--CH3NH (C=0) -4-piridilo 105. 4· -clorofenilo 3· -CH3NH (C=0) -4-piridilo 106. 3 , -diclorofenilo 3· -CH3NH (C=0) -4-piridilo 107. 4· -fluorofenilo 4--quinolilo 108. 3 -clorofenilo 4--quinolilo 109 3 -C¾ (C=0) NH-fenilo 110. 3 -fluorofenilo 4 -quinolilo 111. 3 -fluoro-4-metoxifenilo 4 -quinolilo 112. 3 -fluoro-4-metilfenilo 4 -quinolilo 113. 4 -bromofenilo 6 , 7-dimetoxi-4-quinolilo 114. 4 -bromo-3-CF3fenilo 3 -metil- -piridilo 115. 4-bromofenilo 3-CH3 (C=0) ??-4-piridilo 116. 4-fenoxifenilo 3-CH3NH (C=0) -fenilo 117. 3-fenoxifenilo 3-CH3NH (C=0) -fenilo 118. 4-bifenilo 2-MeNH-4-pirimidinilo 119. 4-ciclohexilfenilo 2-MeNH-4-piriiuidinilo Tabla 5 (continuación) # i 120. 5-isoindolilo 2-MeNH-4-pirimidinilo 122 3-CH3NH (C=0) -4-piridilo 180 131. 4-diclorofenilo 4-piridilo cloro-4-metilfenil 4-piridilo 138 Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de las Fórmulas I-III varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de las Fórmulas I-III puede ser demostrada in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por un número de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos f rmacológicos ejemplificados siguientes han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo a la invención y sus sales . Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de la KDR-cinasa a dosis menores de 50 µ?. EVALUACIÓN BIOLÓGICA Ensayo de Proliferación de HUVEC Las células Endoteliales de Vena Umbilical Humana (HUVEC por sus siglas en ingles) son adquiridas de Clonetics, Inc., como células criopreservadas cosechadas de un combinado de donadores. Estas células, en el paso 1, son descongeladas y expandidas en el medio completo EB -2, hasta el pase 2 ó 3. Las células son tripsinizadas, lavadas en EMEM + 10% de FBS + antibióticos, y centrifugadas a 1000 rpm por 10 minutos. Antes de la centrifugación de las células, es recolectada una pequeña cantidad para una cuenta de células. Después de la centrifugación, el medio es desechado, y las células son resuspendidas en el volumen apropiado de DMEM + 10% de FBS + antibióticos, para alcanzar una concentración de 3x105 células/ml. Otra cuenta celular es realizada para confirmar una concentración celular. Las células son diluidas a 3xl04 células/ml en DMEM + 10% de FBS + antibióticos, y son agregadas 100 µ? de células a una placa de 96 pozos. Las células son incubadas a 37°C por 22 horas.
Antes de la terminación del periodo de incubación, son. preparadas diluciones de los compuestos. Diluciones en serie a cinco puntos, hasta un quinto son preparadas en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas . 2.5 µ? de cada dilución del compuesto son diluidos adicionalmente en un total de 1 mi de D EM + 10% de FBS + antibióticos (dilución 400x) . El medio que contiene 0.25% de DMSO es también preparado para la muestra del compuesto 0 µ?. En el punto de tiempo de 22 horas, el medio es retirado de las células, y se agregan 100 ul de cada dilución del compuesto. Las células son incubadas a 37°C por 2 a 3 horas. Durante el periodo de preincubación del compuesto, los factores de crecimiento son diluidos a las concentraciones apropiadas. Son preparadas soluciones de DMEM + 10% de FBS + antibióticos, que contienen ya sea VEGF o bFGF a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0.4, 0.08 y 0 ng/ml. Para las células tratadas sobre el compuesto, las soluciones de VEGF a 550 ng/ml o bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, son preparadas, ya que 10 µ? de cada uno serán agregados a las células (110 µ? de volumen final) . En el tiempo apropiado después de agregar los compuestos, son agregados los factores de crecimiento. Se agrega VEGF a un grupo de placas, mientras que el bFGF es agregado a otro grupo de placas . Para las curvas control del f ctor de crecimiento, los medios sobre los pozos B4-G6 de las placas 1 y 2 son reemplazados con los medios que contienen VEGF o bFGF a las concentraciones variantes (50 - 0 ng/ml) . Las células son incubadas a 37°C por 72 horas adicionales. A la terminación del periodo de incubación de 72 horas, el medio es retirado, y las células son lavadas dos veces con PBS . Después del segundo lavado con PBS, las placas son golpeadas suavemente para · retirar el PBS en exceso, y las células son colocadas a -70°C por al menos 30 minutos . Las células son descongeladas y analizadas utilizando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas son leídas sobre una estación de trabajo Vícto /Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión) . Los datos brutos son recolectados y analizados utilizando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit . Son determinados luego los valores de IC50. Los ejemplos 1, 15-17, 20, 32, 35, 46, 64, 80 y 83 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada con VEGF a un nivel por debajo de 500 nm. Modelo de Angiogénesis Para determinar los efectos de los presentes compuestos sobre la angiogénesis in vivo, son probados los compuestos selectivos en el modelo de microbolsa de neovascularización corneal en rata, o el ensayo de angiogénesis de Passaniti, Lab. Invest., 67: 519-528 (1992).
Modelo de Mxcrobolsa de Neovascularización Corneal en Rata Aspectos En Vida: Ratas Hembra Sprague Dawley que pesan aproximadamente 250 g fueron repartidos aleatoriamente en uno de cinco grupos de tratamiento. El pretratamiento con el vehículo o el compuesto fue administrado oralmente, 24 horas antes de la cirugía y continuó una vez al día por siete días adicionales. En el día de la cirugía, las ratas fueron temporalmente anestesiadas en una cámara de gas de Isofluorano (que distribuye 2.5 litros/minuto de oxigeno + 5% de Isofluorano) . Se colocó luego un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Un alambre con punta roma se hizo avanzar entre las cuerdas bucales y se utilizó como una guía para la colocación de un tubo endotraqueal de Teflón (Small Parts Inc. Pared Standard de TFE R-SWTT-18) . Se conectó un ventilador controlado por volumen (Harvard Apparatus, Inc. Modelo 683) al tubo endotraqueal para distribuir una mezcla de oxígeno y 3% de Isofluorano. Después de alcanzar una anestesia profunda, los bigotes fueron recortados y las áreas oculares y los ojos suavemente lavados con jabón Betádine y enjuagados con solución salina estéril. Las córneas fueron irrigadas con una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de clorhidrato de proparacaína (al 0.5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) . La rata fue luego colocada bajo el microscopio de disección y la superficie corneal se puso en el foco. Se realizó una incisión vertical sobre la linea media de la córnea utilizando una navaja de diamante. Se creó una bolsa mediante el uso de tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, realizando un túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el vértice de la bolsa y el limbo fue de aproximadamente 1.5 mm. Después de que ha sido realizada la bolsa, el filtro de disco de nitrocelulosa remojado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) fue insertado bajo el borde de la bolsa. Este procedimiento quirúrgico fue realizado sobre ambos ojos. Los discos remojados con rHu-bPGF fueron colocados en el ojo derecho y los discos remojados con rHu-VEGF fueron colocados sobre el ojo izquierdo. Los discos remojados con vehículo fueron colocados en ambos ojos. El disco fue empujado hacia la posición a la distancia deseada de los vasos límbicos . Se aplicó ungüento de antibiótico oftálmico al ojo, para prevenir el secado y la infección. Después de siete días, las ratas fueron sacrificadas mediante asfixia con C02, y los ojos fueron enucleados. El hemisferio retinal del ojo fue abierto para facilitar la fijación, y el ojo colocado en formalina toda la noche. Aspectos Post-Mortem: Después de 24 horas en el fijador, la región corneal de interés fue disectada del ojo, utilizando fórceps finos y una navaja. El hemisferio retinal fue recortado y el cristalino extraído y desechado. El domo corneal fue bisectado y la córnea superflua fue recortada. El iris, la conjuntiva y las glándulas límbicas asociadas fueron luego cuidadosamente recortadas. Se realizaron cortes finales para generar un cuadrado de 3x3 mm que contenía el disco, y la zona completa de neovascularización. Registro de Imágenes Gruesas : Los especímenes corneales fueron digitalmente fotografiados utilizando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada sobre un microscopio estereoscópico Nikon SMZ-U (A.G. Heinz) . Las córneas fueron sumergidas en agua destilada y fotografiadas por medio de transiluminación aproximadamente a una amplificación de 5.0 diámetros. Análisis de imágenes: Los puntos finales numéricos fueron generados utilizando microfotografías digitales recolectadas de las córneas de montaje completo después del recorte, y se utilizaron para el análisis de imágenes sobre un sistema de análisis de imágenes Metamorp (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) . Se tomaron tres mediciones : distancia de colocación del disco desde el limbo, número de vasos que intersectan una línea perpendicular de 2.0 rrm en el punto intermedio de la distancia de colocación del disco, y el área porcentual de vasos sanguíneos de la difusión determinada por formación de umbral . Formulaciones Generales: 0.1% de BSA en Vehículo PBS: 0.025 g de BSA fueron agregados a 25 mi de solución salina estéril amortiguada con fosfato 1 X, se agitó suavemente hasta que se disolvió completamente, y se filtró a 0.2 µp?. Muestras individuales de 1 mi fueron repartidas en alícuotas 25 frascos de uso único, y almacenadas a -20°C hasta el uso. Para los discos de rHu-bFGF, un frasco de esta solución de 0.1% de BSA se dejó descongelar hasta la temperatura ambiente. Una vez descongelada, 10 µ? de una solución de reserva 100 rara de DTT se agregaron a 1 frasco con 1 mi de BSA para producir una concentración final de DTT 1 mm en 0.1% de BSA. Diluciones de rHu-VEGF: Antes de la cirugía de implante de disco, se agregaron 23.8 µ? de vehículo de BSA al 0.1%, a un frasco que contenía 10 µg de rHu-VEGF liofilizado, produciendo una concentración final de 10 µ?. rHu-bFGF: Concentración de reserva de 180 ng/µ?: rHu-bFGF de R&D : Se agregaron 139 µ? del vehículo apropiado por arriba del frasco liofilizado de 25 µg. Se agregaron 13.3 µ? del frasco de reserva [180 ng/µ?] y se agregaron 26.6 µ? de vehículo para producir una concentración final de 3.75 µ?. Preparación de disco de nitro-celulosa: La punta de una aguja de calibre 20 fue cortada cuadrada y biselada con papel de esmeril para crear un punzón. Esta punta fue luego utilizada para cortar discos de diámetro aproximadamente de 0.5 mm a partir de una hoja de papel filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences) . Los discos preparados fueron luego colocados en tubos para microcentrlfuga Eppendorf que contenían soluciones ya sea de 0.1% de BSA en vehículo PBS, rHu-VEGF 10 µ? (R&D Systems, Minneapolis, MN) , o rHu-bFGF 3.75 µ? (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejaron remojar por 45 a 60 minutos antes del uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0.1 µ? de la solución. En el ensayo de microbolsa en rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis menor de 50 mg/kg/día. Modelo Tumoral Las células A431 (ATCC) son expandidas en cultivo, cosechadas e inyectadas subcutáneamente dentro de ratones desnudos hembra de 5 a 8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15) . La administración subsecuente del compuesto mediante cebadura oral (10 a 200 mpk/dosis) comienza en cualquier sitio desde el día 0 hasta el día 29 después del reto con células tumorales, y en general continúa ya sea una vez o dos veces al día por toda la duración del experimento. La progresión del crecimiento del tumor es seguida mediante mediciones con calibrador tridimensional y registradas como una función del tiempo. El análisis estadístico inicial es realizado mediante análisis de variancia de mediciones repetidas (RMANOVA. por sus siglas en ingles) , seguido por la prueba de post hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2.0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis menores de 150 mpk. Modelo de Artritis por Adyuvante en Rata El modelo de artritis por adyuvante en rata (Pearson, Proc . Soc . Exp. Biol . 91, 95-101 (1956)) es utilizado para probar la actividad anti-artrítica de los compuestos de la fórmula I , o las sales de los mismos . La Artritis por Adyuvante puede ser tratada utilizando dos diferentes esquemas de dosificación: (i) comenzando en el tiempo de la inmunización con adyuvante (dosificación profiláctica) o desde el día 15 cuando la respuesta artrítica está ya establecida (dosificación terapéutica) . Preferentemente se utiliza un esquema de dosificación terapéutica. Prueba de Analgesia Inducida por Carragenano en Rata La prueba de analgesia por carragenano en rata fue realizada con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describen por Hargreaves, et al., Pain, 32: 77 (1988). Ratas macho Sprague Dawley fueron tratadas como se describe previamente para la Prueba de Edema Almohadilla de Pata con Carragenano. 3 horas después de la inyección del carragenano, las ratas fueron colocadas en un recipiente de plexiglass especial con un piso- transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como una fuente de calor radiante, posicionable bajo el piso. Después de un periodo inicial de 20 minutos, fue comenzada la estimulación térmica sobre la pata inyectada o sobre la pata no inyectada contralateral . Una celda fotovoltaica apagó la lámpara y el cronómetro cuando la luz fue interrumpida por el retiro de la pata. El tiempo hasta que la rata retira su pata fue entonces medido. La latencia de retiro en segundos fue determinada para los grupos control y tratado con fármaco, y se determinó la inhibición porcentual del retiro hiperalgésico de la pata. Formulaciones También abarcada dentro de esta invención está una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la Fórmula I, en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos f rmacéuticamente aceptables (colectivamente denominados en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta adecuada, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada para tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente , tópicamente, rectalmente, pulmonarmente tal como mediante rocío de inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente , intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intrasternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una suspensión o líquido. La composición farmacéutica es preferentemente elaborada en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales dosis unitarias son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad del ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg ó 5 a 1000 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de los compuestos que son administrados y el régimen de dosificación para el tratamiento de una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención, depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De este modo, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos est ndares. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más pre erentemente de aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser administrada en una a cuatro dosis por día. Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran per os, los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquilicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego formados en tabletas o encapsulados para la administración conveniente . Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, como puede ser proporcionada en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa . En el caso de psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada, dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, al oído o la nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferentemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque ésta puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferentemente no más de 5% p/p, y más preferentemente 0.1% a 1% de la formulación. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados ya sea con una base parafínica o una base de ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base para crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol , butan-1 , 3 -diol , manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados mediante un dispositivo transdérmico . Preferentemente, la administración transdérmica será llevada a cabo utilizando un parche ya sea del tipo depósito o de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es distribuido continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del paciente. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo es administrado al paciente. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento puede también funcionar como la membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsificante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferentemente, un emulsificante hidrofílico es incluido junto con un emulsificante lipofílico que actúa como un estabilizador. Se prefiere también incluir un aceite y una grasa. Conjuntamente, el o los emulsificantes con o sin estabilizadores, constituye la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base para ungüento emulsificante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones en crema. Los. emulsificantes y los estabilizadores de la emulsión, adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que van a ser probablemente utilizados en las formulaciones en emulsión farmacéutica, es muy baja. De este modo, la crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, que no manche y lavable, con consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros recipientes. Los esteres de alquilo mono-o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada, pueden ser utilizados. Éstos pueden ser utilizados solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, los l pidos de alto punto de fusión tales como parafina blanca suave y/o parafina líquida u otros aceites minerales, pueden ser utilizados . Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oftálmicas en donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están preferentemente presentes en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10%, y particularmente aproximadamente 1.5% p/p. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas, estériles, para inyección. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o gránulos estériles, utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral, o mediante el uso de otros agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. Los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol , aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo puede también ser administrado mediante inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (por ejemplo Captisol) , solubilización con cosolvente (por ejemplo propilenglicol) o solubilización micelar (por ejemplo Tween 80) . La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o un medio suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.» Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede ser administrada en la forma de un aerosol o con un inhalador que incluye aerosol de polvo seco . Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, amortiguadores, etc. Las tabletas y pildoras pueden además ser preparadas con recubrimientos entéricos. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Variaciones y cambios que son obvios para una persona de experiencia en la técnica se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se define en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, una persona de experiencia en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a los diversos usos y condiciones. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención sean administrados de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas, son incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad, como si se escribieran aquí. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (57)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque X es CH o N; en donde Y se selecciona de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, O, S(0)n, y NR4; en donde Z es C=0 ó CHR5; en donde R se selecciona de: a) arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido; b) heterociclilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido; c) heterociclilo fusionado de 9 a 14 miembros sustituido o no sustituido; d) aril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; e) heterociclilo- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y f) alquilo inferior; donde está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, - -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituidos, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno ó más de R2; en donde R1 se selecciona de los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos: a) arilo de 6-10 miembros; b) heterociclilo de 5-6 miembros; c) heterociclilo de 9-14 miembros; d) cicloalquilo, e) cicloalquenilo, f) alquilo inferior, y g) alquenilo inferior en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -C02R3, -C(0)WR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02 R3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3 , cicloalquilo opcionalmente sustituidos, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, andnoalquilcarbonilamino , ' alojrilaTrdnoalquilcarbonilarnino , alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, -OR3, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, diala ailamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, (fenil opcionalmente sustituido) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , heterociclilo de 4 a 6 miembros, y heterociclil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) de 4 a S miembros, opcionalmente sustituido; en donde R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido , cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono , opcionalmente sustituido , y haloalquilo inferior ; en donde R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno , · y alquilo inferior ; en donde R5 es independientemen e seleccionado de hidrógeno , -OR3 , y alquilo inferior; y en donde Rs se selecciona de hidrógeno , halo, -OR3 , -SR3 , - C02R3 , -SOR3 , -C (0) NR3R3 , -C (0) R3 , -NR3R3 , -S02R3 , -S02NR3R3 , - NR3C (0) 0R3 , -NR3C (0) R3 , -NR3C (0) NR3R3 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido con uno ó más R2, alquenilo inferior sustituido con uno o más R2 y alquinilo inferior sustituido con uno o más R2; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es NH; en donde X es CH en donde Z es CHR5 ; y en donde Rs se selecciona independientemen e de hidrógeno, -OH, y metilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es heteroarilo que contiene nitrógeno, fusionado, de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, y heterociclilo con oxo, que contiene nitrógeno, fusionado, de 9-10 miembros, opcionalmente sustituido; y los derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R se selecciona de quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-5-ilo, 2-oxo-l, 2-dihidroquinol-7-ilo, l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilo, quinazolin-6-ilo, 4-oxo-3 , -dihidro-quinazolin-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indol-5-ilo, isoindol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-bencimidazol-5-ilo y benzotriazol-6-ilo; en donde está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 1-metilpiperidinilmetoxi, diraetilaminoetoxietoxi, metoxi y etoxi; y los derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es heteroaril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , que contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o no sustituido, o heteroaril- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) , que contiene nitrógeno, de 9 a 10 miembros; en donde R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, amino, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y los derivados farmacéut camente aceptables de los mismos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R está sustituido o insustituido, seleccionado de (3-piridil) - (C¾) 2- / (4-piridil) -CH2- , (4-pirimidinil) -CH2- , (5-pirimidinil) -CH2- , (6-pirimidinil) -CH2- , (4-piridazinil) -CH2- , (6-piridazinil) -C¾- , 5-indazolil~CH2- , 4-quinolinil-C¾- , 6-quinolinil-CH2- , pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il-CH2- , pirrólo [2,3 -b] piridin-5-il-CH2-, 5-isoquinolinil-CH2- y 4-quinazolinil-CH2- ; en donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, amino, hidroxi, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona de indazol-6-ilo, (3-piridil) - (CH2) 2- / (4-piridil) -C¾- , pirrólo [2 , 3-b] iridin-4-il-CH2- , pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il-CH2-, 6-quinolinil-CH2- y 4-quinolinil-CH2- ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcbxi de 1 a 2 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, heterociclil- (alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono) de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, carboxial uilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R6 es uno o más de los sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , amino, dimetilamino, aminosulfonilo, carboximetilo, ciclopropilo, fenilo opcionalmente sustituido, metilo, etilo, propilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, propinilo, trifluorometilo y heteroarilo sustituido o no sustituido, seleccionado de tienilo, furanilo, piridilo, imidazolilo y pirazolilo y los derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de heterociclilo saturado o parcialmente saturado, bicíclico, de 9-11 y 14 miembros, sustituido o no sustituido, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 se selecciona de 1,2-dihidroquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, 2-oxo-l , 2-dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolil , 2 , 3 -dihidro-1 , 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, y 5 , 6 , 7-trih.idro-l, 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo; en donde R1 esta sustituido o no sustituido con uno ó más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetil, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropil, piperidin-4-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetil , l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropil, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2 -ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-l-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo , dimetilaminometilcarbonilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidil , l-Boc-4-piperidil , piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridil) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di (trifluorometilo) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1 , 1-di (trifluorometilo) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi , 4-clorofenoxi, feniloxi, azetidin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-pirrol-2-ilmetoxi , pirrol-l-ilmetoxi , l-metil-pirrol-2-ilmetoxi, l-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi , l-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi , l-metilpiperidin-4-iloxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 5 a 6 y de 9 a 10 miembros, no sustituido o sustituido; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo- (alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente sustituido, heterociclil-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, hetereociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, , heterociclil- (alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono , hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono , y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; en donde Rc se selecciona de hidrógeno , metilo, hidrógeno, piperidiniletilo y metoxietoxietilo ; y en donde Ra y R son independientemente seleccionados de hidrógeno y trif luorometilo ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en conj unto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes .
14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R1 se selecciona de tienilo, indolilo, piridilo, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinazolinilo, furilo y pirrolilo; , opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de morfolinilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetiio, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, ' 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-l-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo , l-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin- 4-ilpropilo, l-Boc-piperidin-4-ilpropilo , piperidin-1- ilpropilo , pirrolidin-l-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2- ilmetilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, ' pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-mstilpiperidin-4-ilo, 1-metil- (1,2,3,6-tetrahidropiridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, azeticlin-3-ilmetoxi, l-Boc-azetidin~3-ilmetoxi, pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-l-ilmetoxi, l-mstil-pirrol-2-ilmetoxi, l-isopropil~pirrol-2-ilmetoxi, l-Boc-piperidin-4-ilmetaxi, piperidin-4-ilmetoxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 1/1-di (trifluorometilo) -1- (piperidiniletoxi) etil, 4-metilpiperazinilslfonilo, Boc-piperidin-l-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, dimetilarrdnometil-carbordlamino, bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, mstilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilair±nometilcarboiiilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isoproilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluoromstoxi, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino)etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo- (alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, hetereociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, , heterociclil- (alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxilo, ciano, aminosul onilo, alquils lfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de- 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) -(alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; en donde Rc se selecciona de hidrógeno, metilo, hidrógeno, piperidiniletilo y metoxietoxietilo; y en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno y trifluorometilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de sustituyentes seleccionados de morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-l-ilmetilo, l-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2- (l-metilpiperidin-4-il) etilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2-dimetilpropilo, piperidin-4-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, l-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-l-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, l-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l-piperidilo, l-Boc-4-piperidilo, piperidin-4-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3, 6-tetrahidr'opi'ridilo) , imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometilo-l-piperidinilo, azetidin-3-ilmetoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, pirrol-2 -ilmetoxi , l-Boc-pirrol-2-ilmetoxi, pirrol-1-ilmetoxi, l-metil-pirrol~2-ilmetoxi, 1-isopropil-pirrol-2-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi , piperidin-4-ilmetoxi , l-metilpiperidin-4-iloxi, 1,1-di (trifluorometilo) -1- (piperidiniletoxi) metil , 4-metilpiperazinilsulfonilo, Boc-piperidin-l-ilmetilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarboniletilo, dimetilaminometil-carbonilamino , bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, aino, ciano, aminoetilo, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isoproilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-h.idroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopro ilamino) etilo, - 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminoetoxi, 4-clorofenoxi, feniloxi, isopropoxi, metoxi y etoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es en donde cada uno de Rx y Ry es independientemente seleccionado de H, bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometilo) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4- .isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4- .aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-climetilamino-piperidinilmetilo, 3-diinetilaininopirroliclin-l-iljTietilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperazinilmetoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino) irrolidin-l-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino) acetilamino y 2- (N, -dimetilamino) etilamino; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rx se selecciona de cloro, ter-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, y trifluorometoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque cada uno de Ry se selecciona de hidrogeno, bromo, cloro, metilo etilo trifluorometilo, pentafluoroetilo 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi , isopropoxi, metoxi, etoxi, 4-metilpiperazinilsulfonilo, morfolinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilpropilo, 4-isopropilpiperazinilmetilo, 4-metilpiperidinilmetilo, 4-aminopiperidinilmetilo, 4-metilamino-piperidinilmetilo, 4-dimetilamino-piperidinilmetilo, 3-dimetilaminopirrolidin-l-ilmetilo, l-metilpirrolidin-2-ilmetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetoxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi , 4-metilpiperaziniletoxi , 4-isopropilpiperazinilmetoxi , piperidin-4-metoxi , 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi , 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-3 -ilmetoxi, 1-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi , l-isopropilpirrolidin-3 -ilmetoxi, 3- (dimetilamino)pirrolidin-l-iletoxi, 2-(N,N-dimetilamino) acetilamino y 2- (?,?-dimetilamino) etilamino; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenil- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R1 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo y 3, 5-diclorofeniletilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula II caracterizado porque R se selecciona de los grupos sustituidos o no sustituidos a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y d) fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), en donde el R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo,-OR3,-SR3, -C02R3, -C(0)MR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3,-S02NR3R3, - R3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (0) R3R3 , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-9 miembros, opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxilo, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros y heterociclil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) de 4-6 miembros opcionalmente susti uido; en donde R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; en donde R5 es hidrógeno, metilo o hidroxilo; y en donde R7 se selecciona de heteroarilo de 6 miembros y de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido; en donde R7 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3,- SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3,- R3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3 , cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde Rz se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo,. l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, y l-Boc-pirrolidin-2 -ilo ,· y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, heterociclil-(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo,- y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi, difluorometoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados, de 5-6 miembros o de 9-10 miembros, sustituidos o no sustituidos; en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo,-OR3, -SR3,-C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -0C (O) R3, -S02R3 , -S02NR3R3, -NR3C (0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, y alquilo inferior sustituido con uno ó más R2 en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, and.no, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 1-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y 1-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de pirazol-5-ilo, 2-oxo-l,2-dihidroquinol-7-ilo, l-oxo-l,2,3,4-tetraMáro-isoquinolilo, 2,3-dihidro-l,l-dioxo-benzo[d]isotiazolilo, benzotiazolilo, 2,3-dihidro-lH-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo [3,4-a] isoquinolilo; en donde R1 sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo, morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2,2-dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidinilpropilo, l-inetilpirrolidinilraetilo, pirrolidinilpropilo, metxlsulfonil, metilcarbonilo, piperidinilraetilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilami o) etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi , 4-clorofenoxi , feniloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi; l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino) pirrolidin-l-iletoxi , isopropoxi, raetoxi ? etoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R1 está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, aminoetilo, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi, 4-isopropilpiperaziniletoxi, piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi, l-metilpirrolidin-3-ilmetoxi, 3- (dimetilamino)pirrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona de 3-trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3 , 5-diclorofeniletilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno, de 6 miembros, sustituido o no sustituido, en donde R7 sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido í seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pirrol-2 -ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno, de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, en donde el R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, MR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(0)R3, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-1-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R7 se selecciona de 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrólo [2,3-b]piridin-4-ilo, pirrólo [2,3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona de 4-terbutilfenilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidroindolilo, 1-acetil-3, 3-dimetil-2, 3 -dihidroindolilo, 3-ter-butilpirazol-5-ilo, 4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolín-7-ilo, 4 , 4-dimetil-2- (3-pirrolo [2 ,3-b] iridinil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4 , 4-dimetil-2- (Boc) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo en donde R5 es hidrógeno; y en donde R7 se selecciona de 6-quinolinilo, pirrólo [2 , 3 -b] iridin-3 -ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: 2- (4- (1, l-dimetiletil) fenil) -7- ( (4-piridinilmetil) amino) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona; 2- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [ (piridin-4ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [ (guiñolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-1-ona; éster ter-butílico del ácido 4 , 4-dimetil-7- { 1-oxo-7- [ (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il }-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico; 2- (4, 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-11) -7- [lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-3-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; y 2- [4, 4-dimetil-2- (IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-ilmetil) -1, 2, 3, -tetrahidro-isoquinolin-7-il] -7- (1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona .
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula III caracterizado porque R1 se selecciona de los siguientes grupos sustituidos o no sustituidos: a) arilo de 6-10 miembros, b) heterociclilo de 5-6 miembros, c) heterociclilo fusionado de 9-14 miembros, y d) fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -OR3, SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) MR3R3, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclil de 4-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi , alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxilo; alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, fenil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, y (heterociclilo de 4-6 miembros) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilalquilo ' opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y haloalquilo inferior; en donde R5 es hidrógeno, metilo o hidroxilo; y en donde R7 se selecciona de heteroarilo de 6- miembros y 9-10 miembros sustituido o no sustituido; en donde el R7 sustituido es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0) R3R3, -C(0) 3, NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(0)R3, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi, nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC(0)R3, -S02R3, -S02 R3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, l-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo , piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-di (trifluoromet l) -1-hidroximetilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R1 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo parcialmente insaturados, fusionados, de 5-6 miembros ó de 9-10 miembros sustituidos o no sustituidos; en donde R1 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, -NR3R3, oxo, -OC (0)R3, -S02R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, -NR3C (O) NR3R3 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, alquilaminoalcoxi , alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, y alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, l-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de l a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1 es un anillo sustituido o no sustituido seleccionado de pirazol-5-ilo, 2-oxo-1 , 2~dihidroquinol-7-ilo, 1-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolilo, 2 , 3 -dihidro-1 , 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, benzotiazolilo, 2 , 3 -dihidro-lH-indolilo, 2,3-dihidro-benzofurilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolilo y 5 , 6 , 7-trihidro-1 , 2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo; en donde el R1 sustituido está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, aminoetilo, hidroxilo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, morfolinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, isopropil-piperazinilmetilo, metilpiperazinilpropilo , morfolinilpropilo, metilpiperidinilmetilo, morfoliniletilo, 1- (4-morfolinil) -2 , 2 -dimetilpropilo, piperidiniletilo, piperidinilmetilo; piperidinilpropilo; 1-metilpirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, metilsulfonilo, metilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo, metilpiperazinilcarboniletilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (piperidiniletoxi) metilo, 1, 1-di (trifluorometil) -1- (metoxietoxietoxi) metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, hidroxibutilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1- (N-isopropilamino) etilo, 2- (N-isopropilamino) etilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminoetoxi , 4-clorofenoxi, feniloxi, l-metilpiperidiii-4-iloxi , piperidin-4-iloxi, piperidiniletoxi , morfoliniletiloxi, 4-metilpiperaziniletoxi , 4-isopropilpiperaziniletoxi , piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi , 1-metilpirrolidin-2 -ilmetoxi, l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi , l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi , l-metilpirrolidin-3 -ilmetoxi, 3- (dimetilamino) irrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque 1 está sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, amino, aminoetilo, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo; nonafluorobutilo, 1,1-di (trifluorometil) -1-hidroximetilo, metilcarbonilo, trifluorometoxi, l-metilpiperidin-4-iloxi , piperidin-4-iloxi, -piperidiniletoxi, morfoliniletiloxi , 4-metilpiperaziniletoxi , 4-isopropilpiperaziniletoxi , piperidin-4-metoxi, 4-metilpiperidin-l-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi , l-isopropilpirrolidin-2-ilmetoxi , l-isopropilpirrolidin-3-ilmetoxi , l-metilpirrolidin-3-ilmetoxi , 3- (dimetilamino) pirrolidin-l-iletoxi, isopropoxi, metoxi y etoxi; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque 1 se selecciona de 3 -trifluorometilfenilmetilo, 3-trifluorometilfeniletilo, 3-metoxifenilmetilo, feniletilo, 4-metoxifeniletilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, 4-metilfeniletilo, 2 -fluorofeniletilo, 3-fluorofeniletilo, 2-clorofeniletilo, 4-clorofeniletilo, 3,4-diclorofeniletilo, y 3 , 5-diclorofeniletilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido o no sustituido, R7 sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, halo, -OR3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C (O) OR3 , -NR3C(0)R3,' heterociclilo de 3-S miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, y l-Boc-pirrolidin-2 -ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionados de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 , caracterizado porque R7 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirinriidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 6-piridazinilo ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R7 se selecciona de heteroarilo que contiene nitrógeno, de 9-10 miembros, sustituido o no sustituido, donde el R7 sustituido está sustituido con uno o más sustxtuyentes seleccionados de halo, -0R3, -SR3, -S02R3, -C02R3, -C(0)NR3R3, -C(0)R3, NR3R3, -S02 R3R3, -NR3C(0)OR3, -NR3C(0)R3, Boc, heterociclilo de 3-9 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alguilaminoalcoxialcoxi , nitro, ciano, oxo, alquilo inferior sustituido con uno o más R2; en donde R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, piperidin-l-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, l-Boc-piperidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2 -ilo, y l-Boc-pirrolidin-2-ilo; y en donde R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de morfolinilo, piperazin-4-ilo, y piperidin-4-ilo, fenilmetilo opcionalmente sustituido, (heterociclil de 3-6 miembros) - (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, en donde el anillo de heterociclilo se selecciona de azetidin-3 -ilo, pirrol-2 -ilo, pirrol-l-ilo, piperidin-4-ilo y piperazin-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque 7 se selecciona de 5-indazolilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, pirrólo [2,3-b] piridin-4-ilo, pirrólo [2, 3-b]piridin-3-ilo, 5-isoquinolinilo y 4-quinazolinilo; y los derivados farmacéut camente aceptables de los mismos.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R1 se selecciona de 4-terbutilfenilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidroindolilo, 3-ter-butilpirazol-5-ilo, 4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 4 , 4-dimetil-2- (3-pirrolo [2 , 3-b] piridinil) -1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolin-7-ilo, y 4 , 4-dimetil-2- (Boc) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo; en donde R5 es hidrógeno; y en donde R7 se selecciona de 6-quinolinilo, pirrólo [2 , 3-b] piridin-3-ilo, 4-piridilo y 3-aminopirid-4-ilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, y las sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino-1 , 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 4- [ (2-amino-piridin- -ilmetil) -amino] -2- (4-ter-butil-fenil) -1,2 -dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; y 2- (4-ter-butil-fenil) -l-hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: 2- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -7- ( (4-piridinilmetil) amino) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona; 7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-trifluorometil-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; éster ter-butilico del ácido 4, 4-dimetil-7- {i-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il} -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxllico; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] ~2, 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- (4-fluoro-bencilamino) -2,3-dihid o-isoindol-1-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-sec-butil-fenil) - ? - [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-di idro-isoindol-l-ona; 2- [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -7-t (q inolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil-7- [ (piridin 4-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenoxi-fenil) -7- [ (quinolin-6~ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenoxi-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-fenoxi fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-b til-fenil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [4, -dimetil-2- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-ilmetil) -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolin-7-il] -7- (1H-pirrolo] [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona 2- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-di idro-isoindol-l-ona; 2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3-ter-butil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-7- [ (piridin-4ilmetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2-fenetil-7- t (piridin-4-ilmetil) -amino] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -2 , 3 -dihidro-ísoindol-1-ona; 2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (2-p-tolil-etil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (4-cioro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2,3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2-cloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona 2- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) amino-2 , 3-di idro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridín-4-ilmetil) -amino] -2- [2- (3-trifluorometilo-fenil) -etil] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- [2- (2,4-dicloro-fenil) -etil] -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin 3-ilraetil) -amino] -2 , -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -7-etilamino-2 , 3-dihidro-isoindol-1-oria; éster ter-butílico del ácido 4 , 4-dimetil-7- {l-oxo 7- [ (IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3 -ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico; 2- (4, 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-3 -ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (3-metoxi-bencil) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] 2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (3-metoxi-bencil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- [3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -5-trifluorometilo-fenil] -7- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -2,3-dih'idro-isoindol-l-ona; 7- (4-fl oro-bencilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -5-trifluorometilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- [3- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -5-triflurometil-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l ona; 7- [ (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -2- [3- (tetrahidro-furan-2 -ilmetoxi) -5-triflurometil-fenil] -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- (4-fluoro-bencilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -5-triflurometil-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (3- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi) -5-trifluorometilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; 7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona 2- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -7- [ (2-metoxi-piridin-4-ilraetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (q inolin-6-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (3-trifluorometoxi fenll) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (quinolin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-fenil-tiazol-2-il) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; N- (2-ter-butil-5-{l-exo-7- t (piridin-4ilmetil) -amino] -1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -il } -fenil) -2-piperidin-l-il-acetamida N- (-2-ter-butil-5- { l-oxo-7- [ (qu nolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-piperidin-l-il-acetamida; N- (2-ter-butil-5-{l-oxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -il } -fenil) -2-morfolin-4-il-acetamida; N- (2-ter-butil-5- {l-oxo-7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-morfolin-il-acetamida; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2-m-tolil-2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (3 -cloro-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2-p-tolil-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 7- [ (piridin-4-ilmetil) -araino] -2- (3-trifluorometilo-bencil) -2 , 3 -dihidro-isoindol-1-ona; 2- (4-pentafluoroetil-fenil) -7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-1-ona; N- (2-ter-butil-5-{l-oxo-7~ [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-fenil) -2-dimetilamino-acetamida; éster ter-butílico del ácido , 4-dimetil-7- {7- [([1,8] naftiridin-4-ilmetilen) -araino] -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il }-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- [ (2-cloro-piridin-4-ilraetil) -amino] -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -7- [ (quinolin-6-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butilfenil) -7- (2-piridin-4-il-vinil) -2,3-dihidro-isoindol-l-on ; 2- (4-ter-butil-fenil) -7- (2-piridin-2-il-vinil) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (2-piridin-4-il-etil) -2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilmetoxi) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona; (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona; (R) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etoxi) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- [ (2-metilamino-pirimidin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-di idro-isoindol-l-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-3-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona 2- (4-t-butil-fenil) -7- (piridin-4-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-l-ona,- 2- (4-t-butil-fenil) -7- (quinolin-5-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (4-fc-butil-fenil) -7- (guinolin-6-ilamino) -2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2- (4-t-butil-fenil) -7- (2 -piridin-3-il-etilamino) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; (S) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; ( ) -2- (4-t-butil-fenil) -7- (l-piridin-4-il-etilamino) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -l-hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2 -dihidropirrolo [3 , 4 -c] piridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2-metilamino~pirimidin-4 ilmetil) -amino] -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amino-1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-3 -ona; 4- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -2- (4-ter-butil-fenil) -1, 2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- (4-fluoro-bencilamino) -1,2 dihidro-pirrólo [3 , 4-c] piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -4- (lH-indazol-6-ilamino) -1,2 dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -3-metil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino-2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2- (4-ter-butil-fenil) -3-hidroxi-3-metil-7- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 7- (piridin-4-ilamino) -2- [3- (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -5-trifluorometilo-fenil] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; 2-bifenil-4-il-4- [ (piridin-4-ilraetil) -amino] -1,2-dihidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 -ona; 2 - (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -1 , 2 -dihidro-pirrolo [3,4-c] piridin-3 -ona; 2-4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -l,2-di idro-indazol-3-ona; y 2- (4-ter-butil-fenil) -4- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -isoindol-1, 3-diona.
49. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
50. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la preparación de un medicamento, para el tratamiento del cáncer.
51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, que comprende una combinación con un compuesto seleccionado de los agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y agentes misceláneos .
52. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis .
53. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados a la proliferación.
54. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno es la inflamación o un trastorno relacionado a la inflamación.
55. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la preparación de un medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor.
56. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la preparación de un medicamento para la reducción del tamaño tumoral .
57. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la r-etinopatia diabética.
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