MXPA06001466A - Benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo, metodo para su produccion, su uso como medicamento o agentes de diagnostico y medicamento que las contiene. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de las formulas I y II en las que R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 y X tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Dichos compuestos son apropiadas para uso como medicamentos antiarritmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina pectoris. Tambien inhiben preventivamente los procesos fisiopatologicos que ocurren durante el dano que resulta de la isquemia, especialmente en el desencadenamiento de las arritmias cardiacas que resultan de la isquemia.

Description

BENZOILGUANIDINAS SUSTITUIDAS CON PENTAFLUOROSULFANILFENILO, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN. SU USO COMO MEDICAMENTO O AGENTES DE DIAGNÓSTICO Y MEDICAMENTO QUE LAS CONTIENE La invención se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de las fórmulas I y II II en las que los significados son R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 o - (SOd)e-(CH2)r(CF2)g-CF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; a, b, c, e, f y g, independientemente uno de otro, cero o 1 ; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, NR5R6, -Oa-(CHz)b-(CF2)c-CF3, -(SOh)k-(CH2),-(CF2)m-CF3; alquilo que tenga , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, -(CH2)n-fenilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -00-(CH2)p-CF3l alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, y -SO2CH3, o -(CH2)q-heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Or-(CH2)s-CF3, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga , 2, 3 o 4 átomos de carbono, o -CH2-CF3; a, b y c, independientemente uno de otro, cero o 1 ; h cero, 1 o 2; k cero o 1 ; I cero, 1 , 2, 3 o 4; m y o, independientemente uno de otro, cero o 1; p cero, 1 , 2 o 3; n cero, 1 , 2, 3 o 4; r cero o 1 ; s cero, 1 , 2 o 3; q cero, 1 , 2, 3 o 4; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alquilo que tenga 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, u -Ot-(CH2)u-CF3; t cero o 1 ; u cero, 1 , 2 o 3; R4 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, NR5R6, -(SOv)w- (CH2)x-(CF2)yCF3; -02-(CH2)aa-(CF2)bb-CF3, alquilo que tenga 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; v cero, 1 o 2; x cero, 1 , 2, 3 o 4; w, y, z, aa y bb, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 -(CH2)cc-fenilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Odd-(CH2)ee-CF3) alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd cero o 1 ; ee cero, 1 , 2 o 3; ce cero, 1 , 2, 3 o 4; R4 -(CH2)rheteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Ogg-(CH2)hh-CF3, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg cero o 1 ; hh cero, 1, 2 o 3; ff cero, 1, 2, 3 o 4; X una unión directa, O, NR7, S(0)kk; R7 hidrógeno, alquilo que tanga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, -(CH2)mm-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; mm cero, 1, 2 o 3; donde -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 en las definiciones de R1 y R1' y R2 y R2' se pueden seleccionar independientemente uno de otro, donde NR5R6 en las definiciones de R1 y R1', R2 y R2' y R4 se pueden seleccionar independientemente uno de otro, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da preferencia a los compuestos de las fórmulas I y II en las que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR5R6, -O- CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; e y f, independientemente uno de otro, cero o 1; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)k-(CH2)i-CF3, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, fenilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)p-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3, o heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -Or(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y - S02CH3; cero, 1 o 2; k cero o ; I cero, 1, 2, 3 o 4; o cero o 1 ; p cero, 1 , 2 o 3; r cero o 1 ; s cero, 1 , 2 o 3; R3 y R3\ independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, u -Ot-(CH2)u-CF3; t cero o 1 ; u cero, 1 , 2 o 3; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -(SOv CHak-CFa, -Oz- (CH2)aa-CF3, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; v cero, 1 o 2; w, x, z y aa , independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 fenilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -Odd- (CH2)ee-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; dd y ee, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, - Ogg-(CH2)hh-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; gg y hh, independientemente uno de otro, cero o 1 ; X una unión directa, O, NR7, S(0)kk; R7 hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da preferencia particular a los compuestos de las fórmulas I y II en las que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR5R6, -0- CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; e y f, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R2 y R2', independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)k-(CH2)i-CF3, metilo, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, fenilo que está no sustituido o sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -00-(CH2)p-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que está no sustituido o sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -Or-(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; h cero, 1 o 2; k, I, o, p, r y s, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R3 y R3' independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, metilo, metoxi, etoxi u -Ot-(CH2)ij-CF3; t y u, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -Oz- (CH2)aa-CF3, metilo, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; v cero, 1 o 2; w, x, z y aa, independientemente uno de otro, cero o 1 ; X una unión directa, O, NR7, S(0)kk; R7 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da preferencia muy particular a los compuestos de las fórmulas I y II en las que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 u R2 y R2', independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, - SO2-CF3, CF3 o metilo, R3 y R3\ independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, metilo, -CF3 u -0-CH2-CF3; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -0-CH2-CF3 o metilo; X una unión directa, O, NR7, S(0)kki R7 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, se da preferencia además a los compuestos de las fórmulas I y II en las que R1 y Rf están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 u -O-CH2-CF3, y se da preferencia particular a compuestos en los que R1 y RT están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno o metilo. En otra modalidad, se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y II en las que R2 y R2' están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno, F, CI, -SO2CH3, -SO2CF3, -CF3, o metilo, y se da preferencia particular a compuestos en los que R2 y R2' están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno o -SO2CH3. En otra modalidad, se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y II en las que R3 y R3' están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, metilo, -CF3, u -O-CH2-CF3, y se da preferencia particular a compuestos en los que R3 y R3' están descritos independientemente uno de otro por hidrógeno o metilo. En otra modalidad, se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y II en las que R4 está descrito por hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -0-CH2-CF3 o metilo y se da preferencia particular a compuestos en los que R4 está descrito por hidrógeno. En otra modalidad, se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y II en las que X es una unión directa o está descrita por O, NR7 o S(0)kk, donde R7 es hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3, o -S02CH3, preferiblemente hidrógeno o metilo, y donde kk es cero, 1 o 2, preferiblemente cero o 2.

Se da preferencia específica a compuestos seleccionados del grupo de: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfaniI-fenoxi)benzoil]guanidina, N-[5-metanosulfon!l-2-metil-4-(4-pentafluorosulfaniI-fenilsulfaniI)benzoil]guani-dina, N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanil-fenilsulfonil)benzoil]guani-dina, N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanil-feniIamino)benzoil]guani-dina, N-[5-metanosulfoni(-2-metil-4-(4-pentafiuorosulfanil-fenilamino)benzoil]guani-dina, N-{5-metanosulfon¡l-2-metil-4-[metil-(3-pentafluoro-sulfanilfenil)amino]ben-zoil}guanidina, N-{5-metanosulfonil-2-metil-4-[metil-(4-pentafluorosul-fanilfenil)amino]ben-zoiljguanidina, N-(2-metanosulfonil-5-metil-4'-pentafluorosulfanilbifenil-4-carbonil)guanidina, N-(2-metanosulfoniI-5-met¡l-3'-pentafIuorosulfanilbifen¡l-4-carbonil)guanidina, y N-(2-metanosulfoniI-5,2'-dimetil-4'-pentafluorosuIfanil-bifenil-4-carbonil)guani-dina. Si los sustituyentes R1, R1', R2, R2', R3, R3' o R4 contienen uno o más centros de asimetría, estos pueden, independientemente uno de otro, tener tanto la configuración S como la R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, de diasterómeros, de racematos o de sus mezclas.

La presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas I y II. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales de fluoroalquilo, radicales alcoxi, radicales fluoroalcoxi, radicales alquilamino, radicales dialquilamino y radicales alquilsulfonilo. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metil-propilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 , -dimeíiIetilo), pentilo y hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, particular y preferiblemente metilo y etilo. Uno o más, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4 o 5, átomos de hidrógeno en los radicales alquilo pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, y pentafluoretilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Uno o más, por ejemplo, 1 , 2, 3 o 4, átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales fenilo pueden estar no sustituidos o estar sustituidos una o más veces, por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces, por radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica igualmente a los radicales fenilo en grupos tales como, por ejemplo, fenilaiquilo o feniioxi. El sustituyente en los radicales fenilo monosustituidos puede estar en la posición 2, posición 3 o posición 4. El fenilo disustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. Los sustituyentes en los radicales fenilo trisustituidos pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posición 2,3,6 o posición 3,4,5. Los radicales heteroarilo son compuestos de anillo aromático en los que uno o más átomos de anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre o una combinación de varios heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos por todas las posiciones, por ejemplo, por la posición 1 , posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Los radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o estar sustituidos una o más veces, por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces, con radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica igualmente a radicales heteroarilo tales como, por ejemplo, en el radical heteroarilalquilo. Ejemplos de heteroarilo son furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo. Los radicales heteroarilo son, en particular, 2- o 3-tieniIo, 2- o 3- furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 1 ,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazoliIo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazoI¡lo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazoI-3- o -5-ilo, 1 ,3,4-oxádiazol-2-ilo o -5-ilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-¡ndolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoIilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, y 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. También están abarcados los correspondientes N-óx¡dos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo. Los radicales heteroatómicos particularmente preferidos son 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5^ imidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4r o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-pirazinilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo y 3- o 4-piridazinilo. La presente invención también se refiere a los procedimientos descritos más adelante para preparar los compuestos de las fórmulas I y/o II. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las cuales X es oxígeno (esquema 1), que comprende a) hacer reaccionar un fenol de fórmula III o IV con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas Vía o Vlla, y b) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas Vía o VI la con guanidina para dar la acilguanidina de las fórmulas la o lia, Esquema 1 en las que R1 , R1\ R2, R2', R3, R3' y R4 tienen el significado indicado anteriormente, y en las que los significados son Hal F, Cl, Br o l, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los fenoles de las fórmulas III o IV se desprotonan en un disolvente apropiado, preferiblemente en un disolvente aprótico dipolar, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF, NMP o DIVISO, con la ayuda de una base inorgánica tal como, por ejemplo, K2CO3 o CS2CO3, o con la ayuda de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o TBTMG, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, y después se hacen reaccionar con el compuesto aromático electrófilo de fórmula V en una sustitución aromática nucleofílica a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre TA y 150°C, para dar los compuestos de las fórmulas Vía o Vlla. La reacción de los compuestos de las fórmulas Vía o Vlla para dar las acilguanidinas de las fórmulas la o lia tiene lugar o con guanidina base libre o, preferiblemente, con cloruro de guanidinio que se agita inicialmente junto con KOtBu en un disolvente inerte, preferiblemente DMF o NMP, y después se agita junto con el éster a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre TA y 100°C. Los esteres de fórmula Vía o Vlla en las que R8 sea alquilo también se pueden hidrolizar inicialmente a los ácidos carboxílicos y después se hacen reaccionar, preferiblemente en presencia de un agente activador, con guanidina para dar las acilguanidinas de las fórmulas la o lia. Los compuestos de las fórmulas 111, IV y V se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por analogía con los procedimientos conocidos para un trabajador experto y descritos en la bibliografía. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X sea NR7 (esquema 2), que comprende a) sulfonar una anilina de fórmulas VIH o IX con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, para dar un compuesto de fórmulas X u XI, b) hacer reaccionar el compuesto de fórmulas X u XI con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas Vlb o Vllb, c) preparar un compuesto de fórmulas Ib o llb en las que R7 sea diferente de hidrógeno, derivatizando un compuesto de fórmulas Vlb o Vllb para dar un compuesto de fórmulas Vlc o VI le, y d) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas Vlb/c o Vllb/c con guanidina para dar una acilguanidina de fórmulas Ib o llb ?? Esquema 2 (parte 1) Esquema 2 (parte 2) en las que R1 , R1', R2, R2\ R3, R3\ R4 y R7 tienen el significado indicado anteriormente, y en las que los significados son Hal F, CI. Br o l, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Las anilinas de las fórmulas VIII o IX se sulfonan en un disolvente apropiado, preferiblemente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, CH2CI2, DMF o NMP, con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, a una temperatura entre -30°C y 100°C, preferiblemente a una temperatura entre 0°C y 60°C. Esto tiene como resultado o las anilinas monosulfonadas de fórmulas X u XI o las correspondientes anilinas bis-sulfonadas, o una mezcla de las dos. En el caso de las anilinas bis-sulfonadas o de la mezcla de las dos, se lleva a cabo la eliminación de un grupo sulfonilo por hidrólisis con un nucleófilo apropiado, preferiblemente una solución alcalina acuosa, tal como, por ejemplo, solución acuosa de NaOH, a una temperatura entre TA y 120°C. Los compuestos de las fórmulas X y XI se desprotonan en un disolvente apropiado, preferiblemente en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF, NMP o DMSO, con la ayuda de una base inorgánica tal como, por ejemplo, K2CO3 o CS2CO3, o con la ayuda de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o TBTMG, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, y después se hacen reaccionar con un compuesto aromático electrófilo de fórmula V en una sustitución aromática nucleofílica a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre TA y 160°C, para dar los compuestos de fórmulas Vlb o Vllb. Para la derivatización opcional se desprotonan ¡nicialmente los compuestos de las fórmulas generales Vlb o Vllb con una base inorgánica tal como, por ejemplo, NaH, o una base orgánica tal como, por ejemplo, TBTMG, a una temperatura entre -30°C y 80°C, preferiblemente a TA, y después se hace reaccionar con un electrófilo apropiado tal como, por ejemplo, yoduro de metilo o cloruro de metanosulfonilo, a una temperatura entre -30°C y 80° C, preferiblemente a TA, para dar derivados de las fórmulas Vlc o VI le. Los ésteres de las fórmulas Vlb/c o Vllb/c pueden, tal como, por ejemplo, para los que R7 es hidrógeno, ser hidrolizados posteriormente para dar los ácidos carboxílicos disolviéndolos en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, metanol o etanol, y añadiendo una solución alcalina acuosa, por ejemplo, una solución acuosa de NaOH. La mezcla de reacción se hace reaccionar a -30°C hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a TA. Los ácidos carboxílicos se activan inicialmente con uno de los métodos de activación conocidos para el trabajador experto, preferiblemente con CDI, en un disolvente inerte, preferiblemente DMF o NMP, a una temperatura entre -30°C y 100°C, preferiblemente a TA, y posteriormente se hacen reaccionar con guanidina, que ha sido generada preferiblemente a partir de cloruro de guanidinio y KOtBu en DMF o NMP, a una temperatura entre 0°C y 100°C, preferiblemente entre TA y 80°C, para dar las acilguanidinas de las fórmulas Ib o llb. Otra posibilidad es hacer reaccionar también los ésteres de las fórmulas Vlb/c y Vllb/c directamente como se describe en el esquema 1 o con guanidina base libre o, preferiblemente, con cloruro de guanidina en presencia de una base para dar las acilguanidinas de las fórmulas Ib o llb.

Los compuestos de partida de las fórmulas VIII, IX y V están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante o por analogía con procedimientos conocidos para el trabajador experto y descritos en la bibliografía. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X es S(0)kk (esquema 3), que comprende: a) hacer reaccionar un tiofenol de fórmulas XII o XIII con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas Vle o Vlle, b) preparar un compuesto de fórmulas le o lie en las que kk sea diferente de cero, oxidando un compuesto de fórmulas Vle o Vlle a un compuesto de fórmulas Vlf o VIlf, y c) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas VIe/f o Vlle/f con guanidina para dar una acilguanidina de fórmulas le o Me.

?? Esquema 3 en las que R1 , R1\ R2, R2\ R3, R3\ R4 y kk tienen el significado indicado anteriormente, y en las que los significados son Hal F, Cl, Br o l, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los tiofenoles de las fórmulas XII o XIII se desprotonan en un disolvente apropiado, preferiblemente en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF, NMP o DIVISO, con la ayuda de una base inorgánica tal como, por ejemplo, K2CO3 o CS2CO3, o con la ayuda de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o TBTMG, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, y después se hacen reaccionar con el compuesto aromático electrófilo de fórmula V en una sustitución aromática nucleofílica a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente usado, preferiblemente entre TA y 150°C, para dar los compuestos de las fórmulas VIe o Vlle. En el caso en el que kk sea cero, los ésteres de las fórmulas VIe o Vlle se pueden hacer reaccionar posteriormente con guanidina base libre o cloruro de guanidinio en presencia de una base para dar las acilguanidinas de las fórmulas le o lie como se describe anteriormente en el esquema 1. Para la oxidación opcional a compuestos de las fórmulas Vlf o VI If en las que kk sea 1 o 2, se disuelven los tioeteres de de las fórmulas VIe o Vlle en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, CH2CI2, y se hacen reaccionar con un derivado de peróxido, preferiblemente con mCPBA, dependiendo de la estequiometría, para dar los sulfóxidos o sulfonas de las fórmulas Vlf o Vllf, a una temperatura entre -30°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a TA. Los ésteres de las fórmulas Vlf o Vllf obtenidos de esta forma se hacen reaccionar como se describe en el esquema 1 con guanidina base libre o cloruro de guanidinio en presencia de una base para dar las acilguanidinas de las fórmulas Ic o lie. Los ésteres de las fórmulas Vle/f o Vlle/f en las que R8 sea alquilo también se pueden hidrolizar inicialmente a los ácidos carboxílicos y hacer reaccionar posteriormente, preferiblemente en presencia de un agente activador, con guanidina para dar las acilguanidinas de las fórmulas 1c o lie. Los compuestos de partida de las fórmulas XII, XIII y V están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante o por analogía con procedimientos conocidos para el trabajador experto y descritos en la bibliografía, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas XII y XIII se pueden preparar por analogía con el trabajo de Rundel, Wolfgang; Chem. Ber. (1968), 101 (8), 2956. La invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que X sea una unión directa (esquema 4), que comprende: a) copular un haluro de fórmula XIV o XV en una reacción de copulación de Suzuki con un éster benzoico de fórmula Va para dar para dar un derivado de bifenilo de fórmula Vlg o Vllg, y b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIg y Vllg con guanidina para dar las acilguanidinas de fórmula Id o lid, Esquema 4 en las que R1 , Rf, R2, R2\ R3, R3' y R4 tienen el significado indicado anteriormente, y en las que los significados son Y e Y', independientemente uno de otro, Cl, Br o I, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los haluros de pentafluorosulfanilarilo de fórmulas XIV o XV se copulan en una copulación de Suzuki con el éster benzoico de fórmula Va. Para este fin, o se prepara el correspondiente ácido arilborónico a partir de los haluros de fórmulas XIV o XV inicialmente por procedimientos conocidos para el trabajador experto, o se prepara el ácido arilborónico como intermedio en la reacción, por ejemplo, con la ayuda del compuesto de fórmula XVI XVI Para este fin, el haluro de pentafluorosulfanilarilo se agita junto con bis(pinacolato)diboro de fórmula XVI y una base tal como, por ejemplo, K2C03 y un catalizador tal como, por ejemplo, Pd(dppf)2, en un disolvente apropiado, preferiblemente DMF o NMP, a una temperatura entre TA y 120°C, preferiblemente a 60°C-100°C. Esta mezcla de reacción se hace reaccionar después con el éster de fórmula Va a una temperatura entre TA y 120°C, preferiblemente entre 60°C y 100°C, para dar los derivados de bifeniio de las fórmulas VIg o Vllg. Los ésteres de las fórmulas generales VIg y Vllg obtenidos de esta forma se hacen reaccionar como se describe en el esquema 1 para dar las acilguanidinas de las fórmulas Id o lid. Los compuestos de partida de fórmulas XIV, XV, XVI y Va están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante o por analogía con procedimientos conocidos para el trabajador experto y descritos en la bibliografía. El tratamiento y, si se desea, la purificación de los productos y/o compuestos intermedios tiene lugar por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y secados convencionales. La invención también incluye precursores de las fórmulas VI y VII y sus sales donde R1 , R1', R2, R2', R3, R3', R4 y X tienen los significados anteriormente mencionados, y R8 es hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, y su uso como intermedios de síntesis, por ejemplo, para preparar ingredientes farmacéuticos activos tales como, por ejemplo, compuestos de fórmula I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de fórmulas I y II son generalmente bases débiles y son capaces de ligar ácido para formar sales. Las sales de adición de ácido apropiadas son en particular sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfates, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos y p-toluensulfonatos. Los compuestos de fórmulas I y II son acilguanidinas sustituidas e inhiben el antiportador de sodio-protón celular (intercambiador de Na+/H+, NHE, en sus siglas en inglés), especialmente el subtipo NHE1. Comparados con los inhibidores del NHE conocidos, los compuestos de la invención se distinguen por una actividad extremadamente alta en la inhibición del intercambio de Na+/H+, y por las propiedades de AD ET mejoradas, por ejemplo, por estabilidades de S9 más largas (estabilidades en el hígado, estabilidad al ataque enzimático) y semividas in vivo más largas. Además, muestran buenas características de adsorción y una alta biodisponibilidad. Debido a las propiedades inhibidoras del NHE, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiados para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por la activación del o el NHE activado y de enfermedades causadas secundariamente por el daño relacionado con el NHE. Puesto que los inhibidores del NHE actúan predominantemente por medio de su efecto sobre la regulación del pH celular, generalmente se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, siendo los asociados apropiados de la combinación inhibidores del grupo de la enzima anhidrasa carbónica, inhibidores de los sistemas transportadores de iones bicarbonato, tales como el cotransportador de sodio bicarbonato (NBC, en sus siglas en inglés) o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE, en sus siglas en inglés), e inhibidores del NHE con efecto inhibidor sobre otros subtipos de NHE, porque es posible, a través de ellos, aumentar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE descritos en esta memoria descriptiva. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana. Por lo tanto, los inhibidores del NHE de la invención son apropiados para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia y por reperfusión. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva son apropiados debido a sus propiedades farmacológicas como medicamentos antiarrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son extraordinariamente apropiados para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina pectoris, en cuyo caso también inhiben preventivamente o reducen grandemente ios procesos fisiopatológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por la isquemia, en particular en el desencadenamiento de las arritmias cardiacas inducidas por la isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables usados según la invención pueden ser usados, debido a la inhibición del mecanismo de intercambio de Na+/H+ celular, como medicamentos para el tratamiento de todo daño inducido por la isquemia agua o crónica o las enfermedades inducidas principal o secundariamente por ellos. Esto también se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Así, los compuestos se pueden usar durante transplantes de órganos, siendo posible usar los compuestos tanto para proteger los órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger los órganos extraídos, por ejemplo, durante el tratamiento con o su almacenamiento de los mismos en líquidos para baños fisiológicos, como durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos de la invención son igualmente medicamentos valiosos con efecto protector cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo, en el corazón así como en órganos y vasos periféricos. Resulta que los compuestos de la invención son medicamentos excepcionalmente eficaces paira las arritmias que amenazan la vida. Se termina la fibrilación ventricular y se restaura el ritmo sinusal fisiológico del corazón. Puesto que los inhibidores del NHE1 del tejido y órganos humanos, especialmente el corazón, protegen eficazmente no sólo contra el daño causado por la isquemia y la reperfusión sino también contra al efecto citotóxico de medicamentos como los usados en particular en la terapia del cáncer y la terapia de las enfermedades autoinmunes, la administración combinada con compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables es apropiada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, especialmente cardiotóxicos, de dichos compuestos. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, que resulta de la comedicación con inhibidores del NHE1 hace adicionalmente posible aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con tales medicamentos. Los beneficios terapéuticos de tal terapia citotóxica se pueden aumentar considerablemente por combinación con inhibidores del NHE. Además, los inhibidores del NHE1 de la invención de fórmula l y II y sus sales farmacéuticamente aceptables se puede usar cuando haya sobreproducción de hormonas tiroideas que dañen el corazón, íirotoxicosis, o en el suministro externo de hormonas tiroideas. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto apropiados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos.

De acuerdo con su efecto protector frente al daño producido por la isquemia, los compuestos de la invención también son apropiados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo éstos apropiados, por ejemplo, para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son también apropiadas para la terapia y profilaxis de enfermedades y desórdenes inducidos por la sobreexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de desórdenes epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión psicológica, desórdenes de la ansiedad y psicosis. En estos casos, es posible usar los inhibidores del NHE descritos en esta memoria descriptiva solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de la anhidrasa carbónica, por ejemplo, con acetazolamida, y con otros inhibidores del NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Los compuestos usados según la invención de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son adicional e igualmente apropiados para el tratamiento de tipos de choque tales como, por ejemplo, de choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar igualmente para la prevención y tratamiento de desórdenes trombóticos debido a que, como inhibidores del NHE, son capaces de inhibir la agregación plaquetaria por sí mismos. Adicionalmente, son capaces de inhibir o impedir la excesiva liberación, que se produce tras la isquemia y reperfusión, de mediadores de la inflamación y coagulación, especialmente del factor de von Willebrand y de proteínas selectina trombogénica. Es, por lo tanto, posible reducir y eliminar el efecto patógeno de los factores trombógenos significativos. Los inhibidores del NHE de la presente invención pueden, por lo tanto, combinarse con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, activador del plasmínogeno del tejido recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores de NCBE y/o con inhibidores de la anhidrasa carbónica tal como, por ejemplo, con acetazolamida, es particularmente beneficioso. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables usados según la invención se distinguen adicionalmente por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo, la proliferación de fibroblastos y la proliferación de células del músculo vascular liso. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto apropiados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, se pueden usar como antiateroscleróticos, agentes para la insuficiencia renal crónica o cánceres. Fue posible demostrar que la migración celular es inhibida por los inhibidores del NHE. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, apropiados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la migración celular representa una causa primaria o secundaria tal como, por ejemplo, cánceres con tendencia pronunciada a la metástasis. Los compuestos de fórmula 1 y II y sus sales farmacéuticamente aceptables se distinguen además por un retardo o prevención de los desórdenes fibróticos. Por lo tanto, son apropiados como excelentes agentes para el tratamiento de fibrosis cardiaca y de fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros desórdenes fibróticos. Por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo, del corazón y de la próstata. Son, por lo tanto, apropiados para la prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva = ICC) y para el tratamiento y prevención de la hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Puesto que hay una elevación significativa en el NHE en los hipertensos esenciales, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiados para la prevención y tratamiento de la tensión arterial elevada y para el tratamiento de los desórdenes cardiovasculares. En estos casos, se pueden usar solos o con un asociado de combinación y formulación apropiado para el tratamiento de la tensión arterial alta y de desórdenes cardiovasculares. Así, por ejemplo, se pueden combinar uno o más diuréticos con acción similar a la tiazida, diuréticos del Asa, antagonistas de la aldosterona y pseudoaldosterona, tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona. Los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden usar además en combinación con bloqueadores del canal de calcio tales como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de la ECA tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Los asociados de la combinación beneficiosa adicionales son también betabloqueadores tales como metoprolol, salbutamol, etc., antagonistas del receptor de la angiotensina y sus subtipos de receptores tales como losartan, irbesartan, valsarían, omapatrilat, gemopratilat, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, agonistas del receptor de la adenosina, inhibidores y activadores de los canales de potasio tales como glibenclamida, glimepirida, diazóxido, croamkalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal de potasio sensibles a ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1 ,5, etc. Resulta que los inhibidores del NHE1 tienen un efecto antiinflamatorio significativo y, por lo tanto, se pueden usar como medicamentos antiinflamatorios. La inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación es digna de mención a este respecto. Los compuestos, por lo tanto, se pueden usar solos o en combinación con un medicamento antiinflamatorio para la prevención o tratamiento de desórdenes inflamatorios crónicos y agudos. Los asociados de la combinación usados ventajosamente son medicamentos antiinflamatorios esteroídicos y no esteroídicos. Los inhibidores del NHE1 también se pueden usar para tratar enfermedades causadas por protozoos, malaria o coccidiosis en aves de corral. Se ha encontrado adicionalmente que los inhibidores del NHE1 muestran un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas séricas. Está generalmente admitido que los niveles de grasa en sangre que son muy altos, llamados hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, especialmente enfermedad cardiaca coronaria. La reducción de las lipoproteínas séricas elevadas, por lo tanto, tiene importancia excepcional para la profilaxis y regresión de las lesiones ateroscleróticas. Además de la reducción del colesterol sérico total, es particularmente importante reducir la proporción de las fracciones lipídicas aterogénicas específicas de este colesterol total, en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, en sus siglas en inglés) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, en sus siglas en inglés), porque estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo aterogénico. Por contraste, se atribuye a las lipoproteínas de alta densidad una función protectora frente a la enfermedad cardiaca coronaria. De acuerdo con esto, los hipolipidémicos deberían ser capaces de reducir no solo el colesterol total sino, en particular, las fracciones de colesterol sérico de VLDL y LDL. Ahora se ha encontrado que los inhibidores del NHE1 muestran propiedades valiosas terapéuticamente utilizables en relación con influir en los niveles de lípidos en suero. Así, reducen significativamente las concentraciones en suero elevadas de LDL y VLDL como son las que se observan, por ejemplo, debido una ingesta alimenticia aumentada de una dieta rica en colesterol y en lípidos o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo, hiperlipidemias genéticamente relacionadas. Por lo tanto, se pueden usar para la profilaxis y regresión de las lesiones ateroscleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Se incluyen aquí no solo las hiperlipidemias primarias sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que se producen, por ejemplo, en asociación con la diabetes. Además, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables conducen a una marcada reducción de los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción significativa en el tamaño del infarto inducido y su gravedad. Dichos compuestos, por lo tanto, se usan ventajosamente para producir un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia, para producir un medicamento para la prevención de la aterogénesis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de las enfermedades inducidas por elevados niveles de colesterol, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por la disfunción endotelial, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de la hipertensión inducida por la aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de la trombosis inducida por la aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento del daño isquémico inducido por la hipercolesterolemia e inducido por la disfunción endotelial y del daño por reperfusión post-isquémica, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de las hipertrofias cardiacas y de las miocardiopatías inducidas por la hipercolesterolemia e inducidas por la disfunción endotelial y de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de los vasoespasmos coronarios e infartos de miocardio inducidos por la hipercolesterolemia e inducidos por la disfunción endotelial, para producir un medicamento para el tratamiento de dichos desórdenes en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferiblemente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y de antagonistas del receptor de la angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables con un ingrediente activo que baja los niveles de grasa en sangre, preferiblemente con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), provocando los últimos un efecto hipolipidémico y aumentando así las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables, resulta ser una combinación favorable con efecto aumentado y uso reducido de ingredientes activos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables conducen a una protección eficaz contra al daño endotelial de diversos orígenes. Esta protección de los vasos contra al síndrome de disfunción endotelial significa que los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son medicamentos valiosos para la prevención y tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular, claudicación intermitente, aterogénesis y aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y miocardiopatía dilatada y desórdenes trombóticos. Se ha encontrado adicionalmente que las benzoilguanidinas de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son apropiadas en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM, en sus siglas en inglés), estando limitada la resistencia a la insulina. Puede ser beneficioso, a este respecto, para aumentar la actividad y calidad antidiabética del efecto de los compuestos de la invención, combinarlos con una biguanida tal como metformin, con una sulfonilurea antidiabética tal como glyburide, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de la glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina de diferente - forma de administración, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables contrarrestan el desarrollo de las complicaciones tardías de la diabetes y, por lo tanto, pueden ser usados como medicamentos para la prevención y tratamiento del daño tardío de la diabetes, tal como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, miocardiopatía diabética y otros desórdenes que se producen como consecuencia de la diabetes. A este respecto, se pueden combinar ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos recién descritos bajo el tratamiento de la NIDDM. La combinación con una forma de dosificación beneficiosa de la insulina sería particularmente importante a este respecto. Los inhibidores del NHE de la invención de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran, además de los efectos protectores frente a sucesos isquémicos agudos y los sucesos de reperfusión estresantes igualmente agudos, también efectos directos terapéuticamente utilizables frente a enfermedades y desórdenes de todo el organismo mamífero que estén asociados con las manifestaciones del proceso de envejecimiento crónicamente progresivo y que se producen independientemente de los estados de hipoperfusión aguda y bajo condiciones no isquémicas normales. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad inducidas durante el largo periodo de envejecimiento, tal como enfermedad, invalidez y muerte, que ahora pueden hacerse sensibles al tratamiento con inhibidores del NHE, son enfermedades y desórdenes que están causados esencialmente por los cambios relacionados con la edad en órganos vitales y su función y se hacen cada vez más importantes en el organismo que envejece. Los desórdenes relacionados con un deterioro funcional relacionado con la edad o con manifestaciones de desgaste de órganos relacionadas con la edad son, por ejemplo, la respuesta y reactividad inadecuadas de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. Este decaimiento relacionado con la edad en la reactividad de los vasos a estímulos de constricción y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, por lo tanto, de la vida y la salud, se puede eliminar o reducir significativamente por los inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o retardo de la progresión relacionada con la edad de la disfunción endotelial, que puede ser eliminada en gran medida significativamente por los inhibidores del NHE. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, extraordinariamente apropiados para el tratamiento y prevención de la progresión en la disfunción endotelial relacionada con la edad, especialmente de la claudicación intermitente. Un ejemplo de otra variable que caracteriza el proceso del envejecimiento es la disminución en la contractibilidad del corazón y la disminución en la adaptación del corazón a un volumen de bombeo requerido del corazón. Esta eficiencia disminuida del corazón como consecuencia del proceso de envejecimiento está relacionada, en la mayoría de los casos, con una disfunción del corazón que es causada, entre otros, por la deposición de tejido conjuntivo en el tejido miocárdico. Esta deposición de tejido conjuntivo se caracteriza por un aumento de peso del corazón, por un agrandamiento del corazón y por una función cardiaca restrictiva. Fue sorprendente que fuera posible inhibir casi completamente tal envejecimiento el órgano corazón. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, extraordinariamente apropiados para el tratamiento y prevención de la insuficiencia cardiaca, de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Aunque ya se conoce el tratamiento de varias formas de cáncer que ya se han producido, fue extremadamente sorprendente ahora que no solo sea posible curar un cáncer que ya se ha producido mediante inhibición de la proliferación, sino que también hay prevención y retraso altamente significativo de la incidencia del cáncer relacionada con la edad mediante los inhibidores del NHE. Un hallazgo particularmente notorio es que los desórdenes, que se producen como resultado del envejecimiento, de todos los órganos y no solo de ciertos tipos de cáncer se suprimen o se producen con un retraso altamente significativo. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente . aceptables son, por lo tanto, extraordinariamente apropiados para el tratamiento y, en particular, la prevención de los tipos de cáncer relacionados con la edad. Con los inhibidores del NHE1 se ha encontrado ahora que no es solo un retraso, cambio altamente significativo en el tiempo y fuera del alcance estadístico normal, en la aparición de desórdenes relacionados con la edad de todos los órganos investigados, incluyendo el corazón, los vasos, el hígado, etc., sino también un retraso altamente significativo en el cáncer de los mayores de edad. Por el contrario, también hay sorprendentemente una prolongación de la vida hasta un punto que no ha sido alcanzable hasta hoy por ningún otro grupo de medicamentos o por ningún producto natural. Este efecto único de los inhibidores del NHE también hace posible, además del uso de ingredientes activos solos en seres humanos o animales, combinar estos inhibidores del NHE con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales que se usan en gerontología y que se basan en un mecanismo de acción diferente. Tales clases de ingredientes activos usados en terapia gerontológica son: en particular, vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Puesto que hay una correlación entre la carga calórica de la ingestión de alimentos y el proceso de envejecimiento, la combinación con medidas alimentarias puede tener lugar, por ejemplo, con supresores del apetito. Es igualmente posible considerar una combinación con medicamentos hipotensores tales como los inhibidores de ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina, diuréticos, bloqueadores del canal de Ca2÷, etc., o con medicamentos que normalizan el metabolismo tales como los agentes de reducen el colesterol. Los compuestos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, extraordinariamente apropiados para la prevención de los cambios de los tejidos relacionados con la edad y para prolongar la vida mientras que se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador de sodio-protón (intercambiador de Na/H) celular que, en gran número de desórdenes (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también se aumenta en las células que son fácilmente sensibles a medidas tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos usados según la invención son, por lo tanto, apropiados como herramientas científicas excepcionales y sencillas, por ejemplo, en su uso como agentes de diagnóstico para determinar y distinguir diferentes tipos de hipertensión, pero también de la aterosclerosis, diabetes y las complicaciones tardías de la diabetes, desórdenes proliferativos, etc. También se reivindica un medicamento para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 y 11 y sus sales farmacéuticamente aceptables junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros ingredientes activos farmacológicos o medicamentos. Los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula l y II y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar, a este respecto, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, rectalmente, percutáneamente o por inhalación, dependiendo la administración preferida de las características particulares del desorden. Los compuestos de las fórmulas I y II se pueden usar además solos o junto con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Los medicamentos comprenden generalmente ingredientes activos de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad desde 0,01 mg hasta 1 g por dosis unitaria. Los excipientes apropiados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para el trabajador experto sobre la base de su conocimiento experto. Además de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, excipientes para comprimidos y otros vehículos ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromatizantes, conservantes, solubilizadores o colores. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos apropiados para este fin, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosificación apropiadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además es posible que la preparación tenga lugar tanto como gránulos secos y como gránulos húmedos. Ejemplos de vehículos o disolventes oleosos apropiados son los aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para la administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos usados se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este fin, tales como solubilizadores, emulsionantes u otros excipientes, en una solución, suspensión o emulsión. Ejemplos de disolventes apropiados son; agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o bien una mezcla de ios diversos disolventes mencionados. Son apropiadas como formulación farmacéutica para administración en forma de aerosoles o pulverizaciones, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener también, si se requiere, otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, y un gas propulsor. Tal preparación contiene normalmente el ingrediente activo en una concentración de alrededor de 0,1 hasta 10, en particular de alrededor de 0,3 hasta 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de fórmula I y II que se va a administrar, y la frecuencia de administración, dependen de la potencia y duración de la acción de los compuestos usados; adicionalmente, también de la naturaleza y gravedad del desorden que se va a tratar y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero que se va a tratar. Como promedio, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para un paciente que pese alrededor de 75 kg es al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,01 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del desorden, por ejemplo, inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, también pueden ser necesarias mayores dosificaciones, por ejemplo, hasta 4 dosis unitarias por día. Pueden ser necesarios hasta 800 mg por día, en particular en administración i.v., por ejemplo, para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos. La dosis diaria se puede dividir en varias dosis unitarias, por ejemplo, hasta 4.

Lista de abreviaturas: ADMET adsorción - distribución - metabolismo excreción - toxicología AE Acetato de etilo (EtOAc) Bis(pinacolado)diboro 4,4,4,,4,,5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2- dioxaborolano CDI diimidazol-1-ilmetanona DIP diisopropil-éter DIPEA diisopropiletilamina D E 1 ,-2-dimetoxietano D F , N-d ¡meti Iformam ida DMSO dimetilsulfóxido eq. equivalente HEP n-heptano HOAC ácido acético OtBu 2-metiIpropan-2-olato potásico MeOH metanol mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico MTB metil-terc-butil-éter N P 1 -metiIpirrolin-2-ona Pd(dppf)2 complejo de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- cloruro de paladio(ll)-cloruro de metileno (1:1) pf punto de fusión TA temperatura ambiente TBTMG N"-terc-butil-N,N,N',N'-tetrametiIguanidina THF tetrahidrofurano TMEDA N.N.N'.N'-tetrametiletano-l ^-diamina Ejemplo 1 ; N-[5-metanosuIfonil-2-metil-4-(3-pentafluoro-sulfanilfenoxi)ben-zoiljguandina a) 3-Pentafluorosulfanilfenol Se suspendieron 5,0 g de 3-pentafluorosulfaniI-anilina en 50 mi de una solución acuosa de H2SO4 al 35%. Después, a 0°C, se añadió goteando una solución de 1,57 g de NaN02 en 5 mi de agua durante el transcurso de 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos. Después, se añadió a esta suspensión una solución, enfriada a 0°C, de 8,56 g de Cu(N03)2 en 50 mi de agua. Inmediatamente después, se añadieron también 3,26 g de Cu20, tras lo cual se observó un notable desprendimiento de gas. Se llevaron a cabo 3 extracciones, cada una con 100 mi de ChkCfe, se lavó la fase orgánica con 100 mi de una solución acuosa saturada de NaCI y se secó sobre MgS04, y se separó el disolvente a vacío. La cromatografía con DIP en una columna corta de gel de sílice dio 3,5 g del fenol como aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1 :10)=0,15 MS(EI):220 5- etanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanil-fenoxi)benzoato Se agitaron 600 mg de 4-fIuor-5-metanosulfonil-2-metilbenzoato de metilo, 700 mg de 3-pentafluoro-sulfanilfenol y 1 ,6 g de CS2CO3 en 4 mi de D F anhidra a 100°C durante 3 h. Después, se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con 100 mi de AE y se lavó 3 veces con 20 mi de agua cada vez. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con DIP. Se obtuvieron 300 mg de un aceite incoloro. Rf(DIP)=0,27 S(ES+):446 c) N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanil-fenoxi)benzoil]gua-nidina Se agitaron 385 mg de cloruro de guanidinio junto con 377 mg de KOtBu en 10 mi de DMF anhidra a TA durante 30 minutos. Esta suspensión se añadió después a una solución de 300 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluoro-sulfanilfenoxi)benzoato de metilo en 5 mi de DMF anhidra y se dejó reposar a TA durante 5 h. La mezcla se diluyó con 30 mi de AE, se lavó 3 veces con 5 mi de agua cada vez y se secó sobre MgS04, y el disolvente se separó a vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con AE/MeOH 10:1. Se obtuvieron 200 mg de un sólido amorfo incoloro. La recristalización en DIP/MTB 3:1 dio cristales incoloros con pf=166-168°C. R{(AE/MeOH 10:1)=0,26 MS(ES+):473 Ejemplo 2: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluoro-sulfanilfenoxi)ben-zoil]guandina Se sintetizó el compuesto del título del ejemplo 2 por analogía con el ejemplo 1. Rf(AE/MeOH 10:1)=0,26 MS(ES+):473 Ejemplo 3: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluoro-sulfanilfenilsulfa-nil)benzoil]guandina a) 4-Pentafluorosulfaniltiofen Se disolvieron 30,0 g de 4-pentafluorosulfanil-aniIina en 10 mi de ácido acético y se añadieron a 30 mi de una solución acuosa de H2SO4 al 35%. Después, a 0°C, se añadió una solución de 1 ,0 g de NaN02 en 8 mi de agua y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. La solución de la sal de diazonio obtenida de esta forma se añadió lentamente a una solución de Na2S2 (preparada disolviendo 0,61 g de azufre con 4,4 g de Na2S y 1 ,0 g de NaOH en 30 mi de agua) a 50-60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. El enfriamiento fue seguido por extracción con 300 mi de dietil-éter y después lavado con 100 mi de una solución acuosa del HCI al 10%. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se recogió en 100 mi de dietil-éter anhidro. Se añadieron 0,52 g de L1AIH4 en porciones a esta solución a 0°C y después se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió después cuidadosamente a 100 mi de una solución acuosa de HCI al 10% y la fase etérea se lavó con 100 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. El residuo, después de secado sobre gS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con HEP/DIP 1 :1. Se obtuvieron 280 mg de un aceite incoloro. Rf(DIP/HEP 1:1)=0,73 b) 5-MetanosulfoniI-2-metil-4(4-pentafluorosulfanilfenil-sulfanil)benzoato de metilo Se disolvieron 0,28 g de 4-pentafluorosulfanil-tiofenol, 0,36 g de 4-bromo-5-metanosulfonil-2-metil-benzoato de metilo y 0,33 g de K2C03 en 8 mi de DMF anhidra y se agitaron a 110°C durante 2 h. Después, se vertió la mezcla de reacción en 100 mi de agua y se extrajo dos veces con 100 mi de AE cada vez. La fase de AE se lavó después dos veces con 30 mi de agua cada vez. El residuo, después de secado sobre MgSC>4 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con CH2CI2/DIP 1 :2. Se obtuvieron 320 mg de una espuma incolora. Rf(CH2CI2/DIP 1 :2)=0,85 c) N-[5-metanosulfoniI-2-metil-4-(4-pentafluorosuIfanil-fenilsulfanil)benzoil]gua-nidina Se agitaron 41 mg de KOtBu y 42 mg de cloruro de guanidinio en 1 mi de DMF anhidra a TA durante 30 minutos. Después, se añadió una solución de 34 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4(4-pentafluorosulfanilfenil-sulfa-nil)benzoato de metilo en 1 mi de DMF anhidra. La mezcla se agitó a TA durante 5 horas y después se diluyó con 10 mi de agua, se ajustó el pH a 8 con solución acuosa de HCI y el producto se separó por filtración con succión. El secado a vacío a TA dio como resultado 35 mg de un sólido amorfo. Rf(AE)=0,16 (MS(ES+): 490 Ejemplo 4: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluoro-sulfan¡lfenilsulfo-nil)benzoil]guandina a) 5-Metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanilfenil-sulfoniI)benzoato de metilo Se disolvieron 100 mg de 5-metanosulfonil-2-met¡l-4-(4-pentafluorosulfanilfenilsulfanil)benzoato de metilo (ejemplo 3b) en 5 mi de CH2CI2 y se añadieron, a TA, 136 mg de mCPBA. Después de agitar a TA durante 20 h, se añadieron otros 50 mg de mCPBA, y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se diluyó con 100 mi de CH2CI2 y después se lavó primero dos veces con 10 mi de solución acuosa saturada de Na2SÜ3 cada vez y después dos veces con 10 mi de una solución acuosa saturada de Na2CC>3 cada vez. La solución se secó sobre MgS04 y se separó el disolvente a vacío. Se obtuvieron 00 mg de una espuma incolora. Rf(CH2CI2)=0,29 b) N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfaniI-fenilsulfonil)benzoil]gua-nidina Se agitaron 114 mg de KOtBu y 116 mg de cloruro de guanidinio en 5 mi de DMF anhidra a TA durante 30 minutos. Después, se añadió una solución de 100 mg de 5-metanosulfoniI-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanílfenil-sulfo-nil)benzoato de metilo en 5 mi de DMF anhidra. La mezcla se agitó a TA durante 15 h y después se diluyó con 15 mi de agua, se ajustó el pH a 8 con solución acuosa de HCI y el producto se separó por filtración con succión. El secado a vacío a TA dio como resultado 30 mg de un sólido amorfo. Rf(AE)=0,14 MS(ES+): 1043 (2M+H)+ Ejemplo 5: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluoro-sulfanilfenilamino)ben-zoiljguandina a) N-MetanosulfoniI-(3-pentafluorosulfanilfen¡l)metano-sulfonamida Se disolvieron 1,5 g de 3-pentafluorosuIfanil-anilina en 100 mi de CH2CI2, y se añadieron 2,8 mi de trietilamina. Después se añadieron goteando lentamente a TA 1,6 mi de cloruro de metanosulfonilo. Después de dejar en reposo a TA durante 2 días, se separaron a vacío los constituyentes volátiles. El residuo se recogió en 200 mi de AE y se lavó 3 veces con 50 mi de una solución acuosa de NaHS04 al 10% cada vez. La solución se secó sobre MgS04 y se separó el disolvente a vacío. Se obtuvieron 2,3 g de un aceite incoloro. b) N-(3-pentafluorosulfanilfenil)metanosulfonamida Se disolvieron 2,3 g de N-metanosulfonil-(3-pentafluorosulfa-nilfenil)metanosulfonamida en 30 mi de MeOH, se añadieron 8 mi de una solución acuosa 2N de NaOH, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se separaron los constituyentes volátiles a vacío, y el residuo se recogió en 200 mi de agua y se separaron por filtración los constituyentes ¡nsolubles. El filtrado se ajustó después a pH = 1 con una solución acuosa de HCI y se agitó durante 2 h, y el producto se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 1 ,2 g de un sólido amarillento; pf=80-82°C. MS(EI):297 c) 5- etanosulfonil-2-metil-4(3-pentafluorosulfanilfenil-amino)benzoato de metilo Se disolvieron 1,0 g de N-(3-pentafluorosulfanil-fenil)metano-sulfonamida, 0,8 g de 4-flúor-5-metanosulfonil-2-metilbenzoato de metilo y 1 ,4 mi de TBTMG en 10 mi de NMP (anhidra) y se agitó a 150°C durante 7 h. La mezcla se diluyó después con 100 mi de AE y se lavó primero 3 veces con 30 mi de una solución acuosa saturada de Na2C03 cada vez y después 3 veces con 30 mi de una solución acuosa saturada de NaHS04 cada vez. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con DIP. Se obtuvieron 370 mg de un sólido resinoso. Rf(DIP)=0,29 MS(E):445 d) Ácido 5-metanosuIfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosuIfanil-feniIamino)benzoico Se agitaron 470 mg de KOtBu y 480 mg de cloruro de guanidinio en 5 mi de DMF (anhidra) a TA durante 1 h. Esta suspensión se añadió después . a 370 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafIuorosulfanilfe-nilamino)-benzoato de metilo y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se agitó después a 70°C durante 2 h. La reacción (para dar la acilguanidina) fue despreciable y por lo tanto se hidrolizó el éster añadiendo 1 mi de una solución acuosa 2N de NaOH y 5 mi de MeOH y agitando a TA durante 6 h. Los constituyentes volátiles se separaron después a vacío, el residuo se recogió en 30 mi de agua y se ajustó el pH a 2 con solución acuosa de HCI. El producto precipita como un sólido amorfo blanco que se licúa de nuevo en el filtro y, por lo tanto, se vuelve a disolver en 30 mi de AE. Se separa el disolvente a vacío para dar como resultado 230 mg de una espuma blanca.

Rf(AE)=0,47 MS(ES-): 430 e) N-[5-metanosulfoniI-2-metil-4-(3-pentafIuorosulfanil-fenilamino)benzoil]-guandina Se disolvieron 220 mg de ácido 5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanilfenilamino)benzoico en 2 mi de DMF (anhidra) y se añadieron 108 mg de CDI. La mezcla se agitó después a TA durante 6 h. Al mismo tiempo, se disolvieron 290 mg de cloruro de guanidinio y 290 mg de KOtBu en 2 mi de DMF (anhidra) y se agitó a TA durante 30 minutos. Esta suspensión de guanidina se añadió después al derivado del ácido activado imidazol-1 -il-[5-metanosuIfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanilfeniIamino)fe-nil]metanona y se dejó reposar a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió después en 50 mi de agua, se ajustó a pH=8 con una solución acuosa de HCI y se extrajo 3 veces con 30 mi de AE cada vez. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con AE/MeOH 10:1. Se obtuvieron 170 mg de una espuma incolora. Rf(AE/MeOH 10:1)=0,13 MS(ES+):473 Ejemplo 6: N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluoro-sulfanilfenilamino)ben-zoiljguandina a) 5-Metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosuIfan¡lfenil-am¡no)benzoato de metilo Se sintetizó el material de partida por analogía con el ejemplo 5 a)-c). b) Ácido 5-metanosulfoniI-2-metil-4-(4-pentafluorosulfan¡l-fenilamino)b Se disolvieron 70 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanilfenilamino)benzoato de metilo en 2 mi de MeOH y se añadieron 0,12 mi de una solución acuosa 2N de NaOH. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se dejó reposar a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió después en 50 mi de agua, se ajustó a pH=2 con solución acuosa de HCI y se agitó a TA durante 30 minutos, y finalmente se separó por filtración con succión el producto. Se obtuvieron 66 mg de cristales incoloros, pf 106-109°C.

MS(ES-): 430 c) N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanil-feniIamino)benzoil]guan-dina Se disolvieron 65 mg de ácido 5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanilfenilamino)benzoico en 3 mi de DMF (anhidra), se añadieron 37 mg de CDl y la mezcla se dejó reposar a TA durante 4 h. Al mismo tiempo, se agitaron 87 mg de cloruro de guanidinio y 85 mg de KOtBu en 3 mi de DMF a TA durante 30 minutos. Esta suspensión se añadió después a la solución del derivado del ácido activado imidazol-1-il-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluoro-sulfa-nilfenilamino)fenil]metanona y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió después en 80 mi de agua, se ajustó a pH=8 con una solución acuosa de HCI y se extrajo dos veces con 20 mi de AE cada vez. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se crqmatografió sobre gel de sílice con AE/MeOH 10:1. Se obtuvieron 32 mg de una espuma incolora. Rf(AE/ eOH 10:1)=0,31 S(ES+):473 Ejemplo 7: N-{5-metanosulfonil-2-metil-4-[metil-(3-pentafluorosulfanilfenil)ami-no]benzoil}guandina a) 5-Metanosulfonil-2-metil-4-[metil-(3-pentafluoro-sulfanilfenil)arnino]benzoato de metilo Se disolvieron 150 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanilfenilamino)benzoato de metilo (ejemplo 5 c) en 2 mi de DMF (anhidra), se añadieron 13,5 mg de NaH, y la mezcla se agitó a TA durante 15 minutos. Después se inyectaron 15 µ? de CH3I y la mezcla se dejó reposar a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió después en 10 mi de una solución acuosa saturada de NaHCC>3 y se extrajo con 40 mi de AE. La fase orgánica se lavó posteriormente con 10 mi de agua. El secado sobre MgS04 y la separación del disolvente a vacío dieron como resultado 120 mg de una espuma amarillo pálido. Rf(DIP)=0,24 MS(ES+):460 b) N-{5-metanosulfonil-2-metil-4-[metiI-(3-pentafluoro-sulfanilfenil)amino]ben-zoiljguanidina Se agitaron 146 mg de KOtBu y 150 mg de cloruro de guanidinio en 3 mi de DMF (anhidra) a TA durante 30 minutos. Después, se añadieron 120 mg de 5-metanosulfonil-2-metil-4-[metil-(3-pentafluorosulfanilfenil)ami-nojbenzoato. de metilo, se agitó a TA durante 2 h y se dejó reposar a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió después en 50 mi de agua y se ajustó a pH=8 con solución acuosa de HCI. La agitación a TA durante 30 minutos fue seguida por extracción dos veces con 20 mi de AE cada vez, y después se lavó la fase orgánica dos veces con 5 mi de agua cada vez. El secado sobre gS04 y la separación del disolvente a vacío dieron como resultado 53 mg de una espuma amarillo pálido. Rf(AE/MeOH 10:1)=0,17 MS(ES+): 973 (2M+H)+ Ejemplo 8: N-{5-metanosulfonil-2-metll-4-[metil-(4-pentafluorosulfanilfenil)ami- no]benzoil}guandina El compuesto del título del ejemplo 8 se sintetizó a partir del ejemplo 6 a) por analogía con el ejemplo 7. Rf(AE/MeOH 10:1)=0,26 S(ES+): 973 (2 +H)+ Ejemplo 9: N-(2-metanosuIfoniI-5-metil-4'-pentafluoro-sulfanilbifen¡l-4-carbo- nil)guanidina Se disolvieron 5,0 g de 4-pentafluoro-sulfanilanilina en 20 mi de ácido acético y, a 0°C, se añadió una solución acuosa saturada de HBr. Después, a 0°C, se añadió lentamente goteando una solución de 1,9 g de Na Ü2 en 5 mi de agua durante el transcurso de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y después se añadió en porciones a una suspensión de 6,5 g de CuBr en 20 mi de una solución acuosa semisaturada de HBr a 0°C. Se libera nitrógeno durante esto. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a TA durante 1 h. Posteriormente se extrajo 3 veces con 100 mi de HEP cada vez, y después el HEP se lavó dos veces con 50 mi de una solución acuosa saturada de Na2C03 cada vez. El residuo, después de secado sobre gS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con HEP. Se obtuvieron 1,8 g de un aceite incoloro. Rf(HEP)=0,50 MS(EI):284 b) 2-Metanosulfonil-5-metil-4'-pentafluorosulfanil-bifenil)-4-carboxiIato metilo Se agitaron 150 mg de 1-bromo-4-pentafluoro- sulfanilbenceno junto con 135 mg de b¡s(pinacolato)diboro, 156 mg de acetato potásico y 64 mg de Pd(dppf)2 en 4 mi de DMF a 80°C durante 2 h. Después, se añadieron 163 mg de 4-bromo-5-metanosulfonil-2-metilbenzoato de metilo, 337 mg de Na2C03, 64 mg de Pd(dppf)2 y 2 mi de agua, y se continuó la agitación a 80°C durante 3 h. El enfriamiento fue seguido por dilución con 50 mi de AE y lavado dos veces con 10 mi de agua cada vez. El residuo, después de secado sobre MgS04 y separación del disolvente a vacío, se cromatografió sobre gel de sílice con DIP. Se obtuvieron 150 mg de un aceite incoloro. Rf(DIP)=0,28 MS(CI):430 N-(2-metanosulfonil-5-metil-4'-pentafluorosulfanil-bifenil-4-carbon¡l)guani- Se agitaron 186 mg de cloruro de guanidinio y 182 mg de KOtBu en 5 mi de DMF (anhidra) a TA durante 30 minutos. Esta suspensión se añadió después a 140 mg de 2-metanosulfonil-5-metiI-4'-pentafluoro-sulfanilbifenil-4-carboxilato de metilo y se agitó a TA durante 4 h. Esto fue seguido por vertido en 20 mi de agua y ajuste del pH a 8 con solución acuosa de HCI. El producto precipita posteriormente y es separado por filtración con succión. Se obtuvieron 100 mg de cristales blancos, pf 238-240°C. Rf(AE/MeOH 0:1)=0,32 MS(ES+); 458 Ejemplo 10: N-(2-metanosulfonil-5-metil-3'-pentafIuoro-sulfanilbifenil-4-carbo-nil)guanidina El compuesto del título del ejemplo 10 se sintetizó por analogía con el ejemplo 9. Rf(AE/MeOH 0:1)=0,32 MS(ES+): 458 Ejemplo 11: N-(2-metanosulfoniI-5,2'-dimetil-4'-penta-fIuorosulfanilbifenil-4-carbonil)guanidina El compuesto del título del ejemplo 11 se sintetizó por analogía con el ejemplo 9. MS(ES+): 943 (2M+H)+ Método de inhibición del NHE Se determinó la IC50 de la inhibición del NHE-1 en un ensayo de FLIPR por medida de la recuperación en el pH¡ en líneas de células transfectadas que expresan NHE-1 humano. El ensayo se llevó a cabo en un FLIPR (lector de placas por imagen fluorescente, en sus siglas en inglés) con placas de microtitulación de 96 pocilios de pared negra con base transparente. Las líneas de células transfectadas que expresan los diversos subtipos de NHE (la línea de células parentales LAP-1 no muestra actividad de NHE endógeno como resultado de mutagénesis y posterior selección) fueron sembradas el día anterior a una densidad de -25.000 células/pocilio. El medio de cultivo de las células transfectadas (Iscove + 10% de suero de ternera fetal) contenía adicionalmente G418 como antibiótico de selección con el fin de asegurar la presencia de las secuencias transfectadas. El ensayo real comenzó con la separación del medio de cultivo y la adición de 100 pl de tampón de carga por pocilio (BCECF-AM 5 µ? [éster acetoximetílico de 2',7'-bis(carboxietil)-5-(y 6-)carboxifluoresceína] en NH4CI 20 mM, cloruro de colina 115 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). Las células se incubaron después a 37°C durante 20 minutos. Esta incubación condujo a la carga de las células con el colorante fluorescente cuya intensidad de fluorescencia depende del pH¡, y con NH4CI que hace las células ligeramente alcalinas. El precursor de colorante no fluorescente BCECF-AM es, como éster, permeable por la membrana. El colorante real BCECF no es permeable por la membrana sino que es liberado dentro de las células por las esterasas. Después de esta incubación durante 20 minutos, el se eliminó el tampón de carga que contenía NH4CI y BCECF-AL libre lavando tres veces en un lavador de células (Tecan Columbus) en cada caso con 400 µ? de tampón de lavado (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 5 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). El volumen residual que quedó en los pocilios era de 90 µ? (posible de 50-125 µ?). Esta etapa de lavado eliminó el BCECF-AM libre y tuvo como resultado, como consecuencia de la eliminación de los iones NH4+ externos, la acidificación intracelular (~pH¡ 6,3-6,4). Puesto que el equilibrio del NH4+ intracelular con NH3 y H+ se alteró por la eliminación del NH4+ extracelular y por el paso instantáneo posterior del NH3 a través de la membrana de la célula, el proceso de lavado tuvo como resultado que el H+ quedara dentro de las células, lo cual fue la causa de la acidificación intracelular. Esto puede conducir finalmente a la muerte de la célula si persiste suficiente tiempo. En este punto, fue importante que el tampón de lavado estuviera libre de sodio (<1 m ) debido a que los iones de sodio extracelulares conducirían a una recuperación instantánea del pH¡ a través de la actividad de las isoformas de NHE clonadas. Fue igualmente importante que todos los tampones usados (tampón de carga, tampón de lavado, tampón de recuperación) no contuvieran nada de iones HCO3", debido a que la presencia de bicarbonato conduciría a activación de los sistemas reguladores de pH¡ dependientes de bicarbonato interferentes presentes en la línea de células de LAP-1 parentales. Las placas de microtitulación con las células acidificadas se transfirieron entonces (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, se excitó el colorante fluorescente intracelular mediante luz con una longitud de onda de 488 nm generada por un láser de argón, y se eligieron los parámetros medidos (potencia del láser, tiempo de iluminación y abertura de la cámara con CCD (dispositivo de carga acoplado, en sus siglas en inglés) incorporada en el FLIPR) de forma que la señal de fluorescencia promedio por pocilio estuviese entre 30 000 y 35 000 unidades de fluorescencia relativas.

La medida real en el FLIPR comenzó tomando una fotografía por la cámara con CCD cada dos segundos bajo control de software. Después de diez segundos, se inició la recuperación del pH intracelular añadiendo 90 µ? de tampón de recuperación (NaC1 133,8 mM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP0 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con NaOH]) por medio de un pipeteador para 96 pocilios incorporado en el FLIPR. Los pocilios de control positivo (100% de actividad de NHE) fueron aquellos a los que se añadió tampón de recuperación puro, mientras que los controles negativos (0% de actividad de NHE) recibieron tampón de lavado. Se añadió tampón de recuperación con dos veces la concentración de sustancia de ensayo a todos los demás pocilios. La medida en el FLIPR terminó después de 60 medidas (dos minutos). Los datos en bruto se exportan al programa ActivityBase. Este programa calcula en primer lugar las actividades de NHE para cada concentración de sustancia ensayada y, a partir de éstas, los valores de IC5o para las sustancias. Puesto que el progreso de la recuperación del pH¡ no fue lineal a lo largo de todo el experimento, sino que cayó al final debido a actividad decreciente del NHE a mayores valores de pH¡, fue importante seleccionar para la evaluación de la medida la parte en la que el aumento en la fluorescencia de los controles positivos era lineal.

Ejemplo ICS0 de la inhibición de NHE1 [nM] 1 3,9 2 1,9 3 4,7 4 4675 5 6,4 6 27,1 7 14,5 8 3,7 9 2,1 10 38,8 11 81 ,5 Farmacocinética in vivo - perfilado con el "método de n en uno" Se determinaron los datos de exposición y la semivida como datos farmacocinéticos característicos como sigue: Se disolvieron dos inhibidores del NHE-1 de la invención (ejemplo 1 y ejemplo 9) y una sustancia de referencia de NHE-1 conocida (cariporida) en el medio acuoso ligeramente ácido (agua, pH 4, ajustado con ácido clorhídrico 1 M). La concentración de la formulación acuosa preparada de esta forma fue de alrededor de 1 ,5 mg de cada sustancia por 1 g de solución. Se administraron 10 mi de esta formulación una vez como bolo por medio de un catéter en la vena yugular de un perro beagle macho en ayunas (dosis de alrededor de 1 mg de cada sustancia administrada por kg de peso corporal del perro). Se obtuvieron muestras de sangre por medio de un segundo catéter después de 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, y 24 h, y se preparó plasma tratado con heparina por centrifugación a 1000 G es tubos de plasma apropiados. Las muestras de plasma se trataron y cuantificaron por S/ S después de una separación por HPLC. Con este método fue posible la determinación simultánea de una pluralidad de sustancias debido a su alta especificidad. Se pudieron calcular las semividas usando el programa de ordenador WinNonlin a parir de los gráficos de concentración-tiempo (véase la figura 1) y se compararon con la semivida de la sustancia de referencia de NHE-1 conocida. Puesto las diversas sustancias se midieron en el mismo animal al mismo tiempo, el resultado fue una comparación exacta de los compuestos y fue posible una jerarquización de las semividas.

Compuesto Semivida t1/2 [h] Ejemplo 1 20,2 Ejemplo 9 39,9 Cariporida del ejemplo comparativo 4,1 Es claramente evidente a partir de los gráficos de concentración-tiempo de la figura 1 y de las semividas encontradas que los compuestos de la invención son retenidos en la sangre también durante un periodo más largo, y por lo tanto las semividas son 5 a 10 veces mayores que para la sustancia de referencia cariporida. Los títulos y signos en la figura fueron los siguientes: Figura 1 : Gráficos de concentración-tiempo en el plasma sanguíneo de perros después de la administración de alrededor de 1 mg/kg del ejemplo 1 , ejemplo 9 y cariporida. Eje Y: concentración del compuesto medido en [ig/m\ en el plasma Eje X: tiempo en h.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1.- Una benzoilguanidina sustituida con pentafluorosulfa-nilfenilo de fórmula I o II en las que los significados son R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, F, C(, Br, I, -CN, NR5R6, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 o - (SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; a, b, c, e, f y g, independientemente uno de otro, cero o 1 ; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, NR5R6, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOh)k-(CH2)r(CF2)m-CF3, alquilo que tenga 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, -(CH2)n-fenilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -00-(CH2)p-CF3, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o -(CH2)q-heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Or-(CHÍ2)s-CF3, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, y -S02CH3; independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; a, b y c, independientemente uno de otro, cero o ; h cero, 1 o 2; k cero o 1 ; I cero, 1 , 2, 3 o 4; m y o, independientemente uno de otro, cero o 1 ; p cero, 1 , 2 o 3; n cero, 1 , 2, 3 o 4; r cero o 1 ; s cero, 1 , 2 o 3; q cero, 1 , 2, 3 o 4; R3 y R3', independientemente uno de otro, hidrógeno, F, CI, Br, I, -CN, - SO2CH3, alquilo que tenga 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, u -Or(CH2)u- CF3; t cero o 1 ; u cero, 1 , 2 o 3; R4 hidrógeno, F, CI, Br, I, -CN, -SO2CH3, NR5R6, -(SOv)w- (CH2)x-(CF2)y-CF3, -Oz-(CH2)aa-(CF2)bb-CF3, alquilo que tenga 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; v cero, 1 o 2; x cero, 1 , 2, 3 o 4; w, y, z, aa y bb, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 -(CH2)cc-fenilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Odd-(CH2)ee-CF3, alcoxi que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd cero o 1 ; ee cero, 1 , 2 o 3; ce cero, 1 , 2, 3 o 4; R4 -(CH2)ff-heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1 , 2 o 3 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Ogg-(CH2)hh-CF3, alcoxi que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg cero o 1 ; hh cero, 1, 2 o 3; ff cero, 1, 2, 3 o 4; X una unión directa, O, NR7, S(0)kk; R7 hidrógeno, alquilo que tanga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, -(CH2)mm-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; mm cero, 1 , 2 o 3; donde -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 en las definiciones de R1 y R1' y R2 y R2' se puede seleccionar independientemente uno de otro, donde NR5R6 en las definiciones de R1 y R1', R2 y R2' y R4 se puede seleccionar independientemente uno de otro, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con la reivindicación 1 , en las que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, . 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR5R6, -O- CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)rCF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; e y f, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R2 y R2', independientemente uno de otro, hidrógeno, F, CI, -SO2CH3, -(SOh)k-(CH2)i-CF3, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, fenilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -00-(CH2)p-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -Or(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y h cero, 1 o 2; k cero o 1 ; I cero, 1, 2, 3 o 4; o cero o 1 ; P cero, 1, 2 o 3; r cero o 1 ; s cero, 1, 2 o 3; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -S02CH alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, -Or(CH2)u-CF3; t cero o 1 ; u cero, 1 , 2 o 3; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -Oz- (CH2)aa-CF3, alquilo que tenga 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; v cero, 1 o 2; w, x, z y aa , independientemente uno de otro, cero o 1; R4 fenilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, -0^- (CH2)ee-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; dd y ee, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 heteroarilo que está no sustituido o sustituido con 1-2 radicales seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, - Ogg-(CH2)h -CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3; gg y hh, independientemente uno de otro, cero o 1 ; X una unión directa, O, NR7, S(0)kk; R7 hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3.- Un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en las que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR5R6, -O- CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R5 y R6, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 o 2; e y f, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R2 y R2\ independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)k-(CH2)i-CF3, metilo, cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, fenilo que está no sustituido o sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)P-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -S02CH3, o heteroarilo que está no sustituido o sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -Or-(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono y -SO2CH3; h cero, 1 o 2; k, I, o, p, r y s, independientemente uno de otro, cero o 1; R3 y R3' independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, metilo, metoxi, etoxi u -Or(CH2)u-CF3; t y u, independientemente uno de otro, cero o 1 ; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3l -Oz- (CH2)aa-CF3, metilo, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tenga 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor; v cero, 1 o 2; w, x, z y aa, independientemente uno de otro, cero o 1 ; X una unión directa, O, NR7 o S(0)ki<; R7 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. - Un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que los significados son: R1 y RT, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 u -O-CH2-CF3; R2 y R2', independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -SO2-CF3, CF3 o metilo, R3 y R3\ independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, metilo, -CF3 u -0-CH2-CF3; R4 hidrógeno, F, Cl, -S02CH3, -0-CH2-CF3 o metilo; X una unión directa, O, NR7 o S(0)kk; R7 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -S02CH3; kk cero, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. - Un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado del grupo de: N-[5-metanosulfoniI-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanil-fenoxi)benzoil]guanidina, N-[5-metanosulfoniI-2-metil-4-(4-pentafluorosulfaniI-fenoxi)benzoil]guanidina, N-[5-metanosulfonil-2-metiI-4-(4-pentafluorosuIfan¡l-feniIsulfan¡l)benzoiI]guani-dina, N-[5-metanosuIfonil-2-metiI-4-(4-pentafluorosulfan¡l-fenilsuIfon¡l)benzoil]guani-dina, N-[5-metanosulfon¡I-2-metil-4-(3-pentafluorosulfan¡l-fenilamino)benzoiI]guan¡-dina, N-[5-metanosulfon¡l-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanil-fenilamino)benzo¡l]guani-dina, N-[5-metanosulfonil-2-metil-4-(4-pentafluorosulfanil-fenilam¡no)benzoil]guani-dina, N-{5-metanosulfonil-2-metil-4-[metiI-(3-pentafluoro-sulfanilfenil)amino]ben-zoiljguanidina, N-{5-metanosulfoniI-2-metil-4-[metil-(4-pentafluoro-sulfan¡lfenil)amino]ben-zoil}guanidina, N-(2-metanosulfonil-5-metil-4'-pentafIuorosulfanilbifeniI-4-carbonil)guanidina, N-(2-metanosuIfonil-5-metil-3'-pentafluorosulfaniIbifenil-4-carbonil)guanidina, y N-(2-metanosulfonil-5,2'-dimetiI-4'-pentafluorosulfanil-bifenil-4-carbonil)guani-dina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que X es oxígeno, que comprende a) hacer reaccionar un fenol de fórmulas III o IV con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas Vía o VI la, hacer reaccionar un compuesto de fórmulas Vía o VI la con guanidina dar la acilguanidina de fórmulas la o lia, en las que R1, R1\ R2, R2', R3, R3' y R4 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 , 2, 3 y/o 4, y en las que los significados son Hal F. CI. Br o l, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.

7.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que X es NR7, que comprende a) sulfonar una anilina de fórmulas VIII o IX con un cloruro de sulfonilo para dar un compuesto de fórmulas X u XI, b) hacer reaccionar el compuesto de fórmulas X u XI con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas VIb o Vllb, c) para preparar un compuesto de fórmulas Ib o llb en las que R7 sea diferente de hidrógeno, derivatizar un compuesto de fórmulas VIb o Vílb para dar un compuesto de fórmulas Vlc o VI le, y d) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas Vlb/c o Vllb/c con guanidina para dar una acilguanidina de fórmulas Ib o llb > 90 en las que R1 , R1', R2, R2', R3, R3', R4 y R7 tienen el significado indicado en 10 las reivindicaciones 1 , 2, 3 y/o 4, y en las que los significados son Hal F, Cl, Br o l, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.

8.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que X es 15 S(0)kk, que comprende a) hacer reaccionar un tiofenol de fórmulas XII o XIII con un compuesto aromático de fórmula V para dar un compuesto de fórmulas VIe o Vlle, b) para preparar un compuesto de fórmulas le o fie en las que kk sea diferente de cero, oxidar un compuesto de fórmulas VIe o Vlle a un compuesto 20 de fórmulas Vlf o Vllf, y c) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas VIe/f o Vlle/f con guanidina para dar una acilguanidina de fórmulas le o lie, Hal F, CI.Brol, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.

9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas I o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las que X es una unión directa, que comprende a) copular un haluro de fórmulas XIV o XV en una reacción de copulación de Suzuki con un éster benzoico de fórmula Va para dar un derivado de bifenilo de fórmulas Vlg o Vllg, y b) hacer reaccionar un compuesto de fórmulas Vlg y Vllg con guanidina para dar una acilguanidina de fórmulas Id o lid, en las que R1 , R1\ R2, R2', R3, R3' y R4 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2, 3 y/o 4, y en las que los significados son Y e Y\ independientemente uno de otro, CI, Br o I, R8 hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.

10. - El compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

11. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, desórdenes o secuelas indirectas de órganos y tejidos causadas por sucesos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina pectoris, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados á 94 isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de la apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, 5 de hipertrofia de próstata y de hiperplasia de próstata, de aterosclerosis o de alteraciones del metabolismo lipídico, de alta tensión arterial, de hipertensión esencial, de desórdenes del sistema nervioso central, de desórdenes que resultan de la sobreexcitabilidad del SNC tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para 10 el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) o daños tardíos procedentes de la diabetes, de trombosis, de desórdenes que resultan de la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de desórdenes fibróticos de órganos internos, desórdenes fibróticos del hígado, desórdenes fibróticos del 15 riñon, desórdenes fibróticos de los vasos y desórdenes fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o de la insuficiencia cardiaca congestiva, de desórdenes inflamatorios agudos o crónicos, de desórdenes causados por protozoos, de malaria o de coccidiosis en aves de corral, o para uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, 20 para conservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento o reducción de los efectos cardiotóxicos en la tirotoxicosis o 4 * 95 para producir un coadyuvante de diagnóstico.

12.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con otros medicamentos o ingredientes 5 activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, desórdenes o secuelas indirectas de órganos y tejidos causadas por sucesos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina pectoris, para el tratamiento o profilaxis de 10 estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de la apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de próstata y 15 de hiperplasia de próstata, de aterosclerosis o de alteraciones del metabolismo lipídico, de alta tensión arterial, de hipertensión esencial, de desórdenes del sistema nervioso central, de desórdenes que resultan de la sobreexcitabilidad del SNC tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el 20 tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) o daños tardíos procedentes de la diabetes, de trombosis, de desórdenes que resultan de la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de desórdenes fibróticos de órganos internos, desórdenes fibróticos del hígado, desórdenes fibróticos del riñon, desórdenes fibróticos de los vasos y desórdenes fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o de la insuficiencia cardiaca congestiva, de desórdenes inflamatorios agudos o crónicos, de desórdenes causados por protozoos, de malaria o de coccidiosis en aves de corral, o para uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para conservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento o reducción de los efectos cardiotoxicos en la tirotoxicosis o para producir un coadyuvante de diagnóstico.

13. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 12 en combinación con medicamentos o ingredientes activos cardiotoxicos y citotóxicos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas o citotóxicas reducidas.

14. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables sólo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 11 y/o 12, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, de desórdenes o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o de reperfusión.

15. - El uso de un compuesto de fórmula l y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables sólo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 11 y/o 12, para producir un medicamento para el tratamiento de la fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida.

16.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables sólo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación y/o 12, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la metástasis.

17.- El uso de un compuesto de fórmula l y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables sólo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 11 y/o 12, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes fibróticos del corazón, de insuficiencia cardiaca o de Insuficiencia cardiaca congestiva.

18. - Un medicamento para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.

19. - Un medicamento para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos otro ingrediente activo farmacológico o medicamento.

20.- Un compuesto de fórmula VI o VII donde R1 a R4, R1' a R3' y X son como se definen en la reivindicación 1, 2, 3 o 4 y R8 es hidrógeno o alquilo que tenga 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.

21.- El uso de los compuestos de fórmula VI o VII de acuerdo con la reivindicación.20 como compuesto intermedio de síntesis. RESUMEN La invención se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de las fórmulas I y II en las que R1, R1', R2, R2\ R3, R3\ R4 y X tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Dichos compuestos son apropiadas para uso como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina pectoris. También inhiben preventivamente los procesos fisiopato- lógicos que ocurren durante el daño que resulta de la isquemia, especialmente en el desencadenamiento de las arritmias cardiacas que resultan de la isquemia.