MXPA06000990A - Tratamiento pre-operatorio del dolor post-operatorio. - Google Patents

Abstract

Un metodo para tratar el dolor post-operatorio en un paciente sometido a cirugia segun se describe anteriormente. El metodo se basa en la administracion pre-operatoria de una forma de dosificacion transdermica que contiene buprenorfina. La forma de dosificacion puede administrarse al paciente, por ejemplo 1-4 dias previo a la cirugia. Formulaciones alternativas de la invencion incluyen formas de dosificacion transdermicas posteriores para tratar el dolor post-operatorio.

Description

TRATAMIENTO PRE-OPERATORIO DEL DOLOR POST-OPERATORIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento del dolor post-operatorio. En particular, la presente invención se refiere a métodos para mejorar o eliminar el dolor que experimentan los pacientes cuando se están recuperando de procedimientos quirúrgicos simples.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor puede clasificarse en tres grupos: (1) dolor agudo; (2) dolor constante en enfermos terminales; y (3) otras formas de dolor crónico. Un estimulante nocivo específico, de duración limitada, puede identificarse en el dolor agudo. El dolor agudo frecuentemente se caracteriza por un principio distinto, normalmente con una etiología identificable como trauma o cirugía.

El dolor ocasionado por cirugías menores no invasivas se trata habitualmente con la administración de analgésicos, ya sea al momento de la cirugía o después de ésta. Debido al lapso en que los analgésicos alcanzan las concentraciones sanguíneas efectivas y su efecto objetivo, el paciente puede experimentar dolor durante este periodo.

Durante la última década, los métodos para alivio del dolor luego de la cirugía han recibido mucha atención. El manejo del dolor post-operatorio agudo ha evolucionado para incluir muchas otras modalidades de tratamiento, aparte del método tradicional de opioides intramusculares durante el periodo post-operatorio. Los cambios en las modalidades de tratamiento incluyen la introducción de otras vías de administración de analgésicos, nuevos analgésicos y distintos métodos para producir analgesia.

Un desarrollo reciente en el control del dolor, analgesia preventiva o pre-operatoria, ha estado ganando apoyo entre los profesionales de la atención de salud (Criado, Lab Anim 2000, 34(3):252-9). En la analgesia preventiva, los analgésicos se administran antes de la cirugía, para aumentar la eficacia de estas drogas. Los informes sugieren que la administración de un anestésico local antes de la cirugía (local, regional, por vía espinal o epidural), o la administración de NSAIDs u opiáceos resultan en la reducción del dolor y/o requerimientos reducidos de analgésicos después de la operación. La administración pre-operatoria de analgésicos puede prevenir o reducir la hiperalgesia e inhibir la inflamación y el dolor al reducir la síntesis de prostaglandinas en respuesta a la lesión quirúrgica (Desjardin et al., Anesth Analg 2001, 93(3):721-7). Dichos tratamientos pueden disminuir la ansiedad y aliviar el dolor pre-operatorio, si lo hay.

Por ejemplo, en un estudio de pacientes ambulatorios dentales sometidos a la extracción de los terceros molares afectados, el pre-tratamiento con una droga antiinflamatoria no esteroidal como el ibuprofeno, ha mostrado la supresión del dolor post-operatorio cuando se comparó con la terapia estándar, sin un aumento de los efectos secundarios (Dionea et al., J Clin Pharmacol 1983, 23(1 ):37-43). La eficacia analgésica post-operatoria del diclofenaco administrado antes de la operación, ya sea como una inyección intramuscular convencional o como una formulación disponible de supositorio, se estudió en pacientes varones adultos sometidos a la herniorrafía en el mismo día de la cirugía (Pereira et al., Int J Clin Pharmacol Res 1999, 19(2):47-51). Este estudio preliminar demostró que ambas preparaciones proporcionaron analgesia después de la operación, y que los pacientes que recibieron la preparación en supositorio fueron dados de alta antes.

Otras condiciones en que se estudiaron la eficacia del analgésico pre-operatorio para reducir el dolor post-operatorio incluyen la tonsilectomía en niños y apendicectomía en pacientes jóvenes. El ketoprofeno se usó durante la tonsilectomía (Kokki et al. Paediatr Anaesth 2002, 12(2): 162-7), y la ketamina intravenosa se usó para la apendicectomía (Kakinohana et al., asui 2000, 49(10): 1092-6). Se descubrió que buprenorfina en supositorio administrado antes o durante la operación fue útil para el control del dolor post-operatorio (Akatsuka et al., Masui 1996, 45(3):298-303).

La buprenorfina es un potente agonista parcial del receptor µ-opioide, que ha demostrado ser efectiva para controlar el dolor en una amplia variedad de pacientes, cuando se administra por un número de vías distintas de administración, incluyendo la intravenosa, epidural, intratecal o sublingual, tanto en pacientes jóvenes o de edad avanzada (Inagaki et al., Anesth Analg 1996, 83:530-536; Brema et al., Int J Clin Pharmacol Res 1996, 16:109-116; Capogna et al, Anestesia 1988, 43:128-130; Adrianensen et al., Acta Anaesthesiol Belg 1985, 36:33-40; Tauzin-Fin et al., Eur J Anaestheslol 1998, 15:147-152; Nasar et al., Curr Med Res Opin 1986, 10:251-255). Hay muchos tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina informadas en la literatura. Véase, por ejemplo, Patente estadounidense N° 5.240.711 de Hille et al, Patente estadounidense N° 5.225.199 de Hidaka et al., Patente estadounidense N° 5.069.909 de Sharma et al., Patente estadounidense N° 4.806.341 de Chien et al.; Patente estadounidense N° 5.026.556 de Drust et al., Patente estadounidense N° 5.613.958 de Kochinke et al., y Patente estadounidense N° 5.968.547 de Reder et al. Los sistemas de entrega transdérmicos de buprenorfina, elaborados por Lohamann Therapie-Systeme GMBH & Co., se venden actualmente en la Unión Europea bajo el nombre de la marca registrada TRANSTEC®. Estos parches contienen 20, 30 y 40 mg de buprenorfina, con un índice de entrega o "flujo" aproximado de 35, 52.5 y 70 pg/hr, respectivamente. Los sistemas de entrega transdérmicos en que el fentanil es el analgésico opioide incluyen, por ejemplo, el Duragesic. El parche Duragesic supuestamente proporciona una analgesia adecuada por hasta 48 a 72 horas (2 a 3 días).

Pese a estos adelantos en el arte, no se ha comprendido el beneficio completo de la analgesia preventiva debido a las limitaciones en las modalidades de administración de dosis efectivas de analgésicos mientras reduce o elimina sus efectos secundarios. Dichas limitaciones pueden conducir a un tratamiento del dolor inferior al óptimo, como por ejemplo: proporcionar el alivio del dolor solamente en el corto plazo; alivio del dolor insuficiente de actuación lenta; bloqueo del opioide; acción terapéutica insuficiente contra la inflamación y rigidez; o efectos secundarios biológicos indeseados. Así, permanece la necesidad de mejorar los métodos para tratar el dolor post-operatorio de pacientes con administración pre-operatoria de analgésicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un régimen de dosificación específico de buprenorfina que permite una analgesia efectiva o el alivio del dolor para el dolor postoperatorio.

Por consiguiente, la invención proporciona un método para tratar el dolor postoperatorio en un paciente, que comprende administrar una primera forma de dosificación que contiene buprenorfina 12 a 96 horas antes de la cirugía. En otra formulación, se administra luego de la operación una segunda forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina, donde la segunda forma de dosificación comprende una forma de dosificación igual o mayor que la primera forma de dosificación.

En formulaciones específicas, la invención comprende, además, administrar una tercera forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina, al menos una vez después del segundo periodo de dosificación.

En una formulación específica, el método involucra un rápido escalamiento de dosis de parches de buprenorfina, para lograr el nivel de dosificación post-operatorio deseado, que comprende: (1) administrar al paciente una primera forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina de 12 a 96 horas previo a la cirugía, por un primer periodo de dosificación que no exceda los 5 días; (2) administrar al paciente una segunda forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina por un segundo periodo que no exceda los 5 días, donde la segunda forma de dosificación comprende una dosificación de buprenorfina igual o mayor que la primera forma de dosificación; y (3) administrar al paciente una tercera forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina por un tercer periodo de dosificación, donde la tercera forma de dosificación comprende un dosificación mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosificación, y la tercera forma de dosificación es el nivel deseado de dosificación para el control del dolor post-operatorio.

En una formulación elegida, el método se inicia 4 a 10 días previo a la cirugía. En otra formulación, la primera forma de dosificación es de por lo menos 5 mg de buprenorfina. En otra formulación, la segunda forma de dosificación comprende 10 mg de buprenorfina. Aún en otra formulación, la segunda forma de dosificación comprende 20 mg de buprenorfina. Aún, en otras formulaciones, la segunda forma de dosificación comprende 30 o 40 mg de buprenorfina.

La invención también proporciona un método para tratar el dolor post-operatorio en un paciente que se somete a una cirugía simple. En una formulación, la cirugía simple puede ser una cirugía artroscópica, excisión de una masa o reparación de una hernia.

En otras formulaciones, la cirugía puede ser una fusión espinal, cirugía intra torácica como la reparación de coartación, o cirugía pélvica como la cirugía transabdominal.

La administración transdérmica de la invención puede producirse por un sistema transdérmico seleccionado del grupo que consiste en: un parche para la piel, un gel tópico, una loción, un ungüento, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de entrega iontoforético.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para lograr más rápidamente el control efectivo del dolor post-operatorio en un paciente luego de una cirugía simple, al aplicarle un parche transdérmico de buprenorfina previo a la cirugía. El método de la presente invención tiene importantes ventajas sobre los regímenes de dosificación del arte previo para opioides, en el sentido de que no aumenta la incidencia de eventos adversos, por ejemplo nausea, mientras permite una titulación más rápida para una dosis efectiva. El método comprende administrar al paciente una cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina, incluyendo administrar al paciente una serie de formas de dosificación transdérmicas con al menos un incremento de dosis de buprenorfina. La invención se basa, en parte, en el hallazgo de que es posible escalar rápidamente la dosis de la buprenorfina transdérmica reduciendo el periodo convencional de 7 días, para lograr la analgesia sin inducir, o al menos minimizar, los efectos adversos. Trabajos previos han demostrado que una forma de dosificación de 7 días de buprenorfina transdérmica puede retrasar la titulación hacia los niveles sanguíneos, que producen una terapia efectiva del dolor, y la aplicación de dosificaciones efectivas inmediatas puede resultar en eventos adversos, especialmente nausea.

Además, la concentración de buprenorfina proporcionada por sistemas de entrega transdérmicos elegidos, que incluyen, pero no se limitan a BTDS 5, 10 y/o 20, no induce al bloqueo opioide, por cuanto permite la entrega de buprenorfina en conjunto con otros medicamentos opioides. Así, el uso de un sistema de entrega transdérmico de buprenorfina puede ser especialmente ventajoso como una terapia adyuvante del dolor en una fase de dolor agudo, y como una terapia más definitiva para el resto del periodo post-operatorio.

Así, durante la fase de dolor agudo, el paciente puede recibir un medicamento adicional para disminuir aún más el dolor. Dichos medicamentos incluyen, pero no se limitan a: opioides parentales, orales o rectales, tanto agonistas opioides mu y parciales o mezclas de agonistas/antagonistas. Según se usa en la presente, dichos opioides incluyen, pero no se limitan a: buprenorfina, morfina, hidromorfona, oxicodona, tramadol, oximorfona, dihidrocodeína y hidrocodona. Además, pueden administrarse drogas antiínflamatorias no esferoidales (NSAIDS como ibuprofeno y aspirina) y acetaminofeno para suplementar a los opioides. La presente invención puede usarse para suplantar los medicamentos existentes, por cuanto reducen la necesidad de otros tipos de medicamentos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método más efectivo para administrar en forma transdérmica la buprenorfina, aumentando el grado de cumplimiento por parte del paciente con la terapia de droga y la eficacia del tratamiento. Notablemente, la reducción de los efectos secundarios y la minimización de complicaciones no disminuyen el efecto terapéutico primario: control del dolor. Efectivamente, la presente invención puede lograr de manera ventajosa un aumento en la eficacia del control del dolor, y disminuir los eventos adversos normalmente asociados con la analgesia preventiva o pre-operatoria.

El método comprende administrar al paciente una cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina en un régimen de dosificación, que incluye administrar al paciente una forma de dosificación transdérmica única. El régimen de dosificación transdérmica de la invención puede ser un parche transdérmico de buprenorfina de 5, 10, 20, 30 o 40 mg.

El régimen de dosificación de la presente invención puede alternativamente describirse en términos de la administración de una serie de formas de dosificación transdérmica que comprende administrar al menos una dosificación de buprenorfina 24-96 horas previo a una cirugía simple. Este régimen de tratamiento se refiere a la aplicación de las formas de dosificación transdérmicas, como mínimo, 12 horas previo a la cirugía, y posiblemente hasta un máximo de siete días, si el paciente ya está siendo tratado por dolor. Además, después de 2-7 días del uso del parche inicial, éste se retira y se reemplaza por otro parche de igual o mayor dosificación si el dolor post-operatorio no está controlado. Según se usa en la presente, "BTDS" significa "Sistema Transdérmico de Buprenorfina", y "BTDS X", donde "X" es un número mayor que cero, significa una forma de dosificación transdérmica que contiene X miligramos de buprenorfina. Así, "BTDS" 5 contiene 5 mg de buprenorfina. Según se discute a continuación, la invención proporciona kits que contienen la serie de dosificación deseada. Preferentemente, un BTDS contiene buprenorfina en la forma de una base o sal, con mayor preferencia en la forma de una base.

El método de la presente invención puede administrarse a cualquier paciente con necesidad del tratamiento del dolor post-operatorio. El paciente puede clasificarse en, pero no necesita ser, un paciente que se somete a una cirugía simple. Según se utiliza en la presente, una "cirugía simple" se refiere a las cirugías que no requieren entrar en una cavidad mayor del cuerpo. Las cirugías simples incluyen, pero no se limitan a la reparación de hernia, excisión de masas y cirugía artroscópica.

Según se usa en la presente, el término "número de días predefinidos" se refiere a una duración de tiempo predeterminada durante la cual la forma de dosificación de la droga se administra al paciente. Preferentemente, la droga es un opioide, y con mayor preferencia, el opioide es la buprenorfina. El número predefinido de días puede variar entre los individuos, y pueden ser determinados por una persona con conocimientos generales en el arte, usando las pautas discutidas en la presente postulación. En una formulación adicional, el número predefinido de días es de 1-3 días.

El término "evento adverso" (EA) o "experiencia adversa" en la presente, significa cualquier ocurrencia médica desfavorable en un paciente o sujeto bajo investigación clínica al que se le administra con un producto farmacéutico, y que no debe tener necesariamente una relación causal con este tratamiento. Un evento (experiencia) adverso serio o reacción es cualquier ocurrencia médica que bajo cualquier dosis resulte en muerte, ponga la vida en riesgo, requiere de hospitalización o prolongación de una hospitalización existente, resulta en invalidez/incapacidad significativa o persistente o que sea una anomalía congénita/malformación congénita (Guideline for Industry - Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited reporting (Pautas para la Industria - Manejo de Información de Seguridad Clínica: Definiciones y Estándares para información Expedita). ICH-E2A, Marzo 1995. Dirección World Wide Web (www.) fda.gov/MedWatch/report/iche2a.pdf, págs. 5-7). Los ejemplos de eventos adversos en un régimen de tratamiento incluye, pero no se limitan a: depresión respiratoria, coleocistitis, dolor abdominal, mareo, hipotensión ortostática y nausea.

Una cantidad "analgésicamente efectiva" de un agente analgésico significa una cantidad de agente capaz de disminuir el nivel de dolor experimentado por un paciente. El nivel de dolor experimentado por un paciente puede evaluarse usando una escala análoga visual (VAS) o una escala tipo Likert. Una VAS es una línea recta en que un extremo de la línea representa la ausencia del dolor y el otro extremo de la línea representa el peor dolor imaginable. Se les pide a los pacientes que marquen en la línea dónde consideraban que su dolor estaba en cada punto del tiempo, y el largo desde la ausencia de dolor hasta la marca puede relacionarse con el largo de la escala completa Una escala tipo Likert es una escala de clasificación, normalmente en el rango de 1 a 5, basada en grados de acuerdo o de desacuerdo con las afirmaciones. Una clase similar de escala, aunque basada en una escala de 11 puntos (variando de 0 a 10) también puede usarse. Dichas escalas de dolor pueden aplicarse para visualizar una alteración del nivel de dolor que un paciente experimenta durante el tratamiento, como por ejemplo, una reducción del nivel de dolor que un paciente o una población de pacientes experimenta antes y después del inicio de la terapia del dolor. Buprenorfina La presente invención se refiere a la buprenorfina o a una sal farmacéuticamente aceptable, a un derivado de éter, derivado de éster, derivado ácidos, enantiómero, diasterómero, racemato, polimorfo o solvato de la misma. Farmacológicamente, sin estar ligada a cualquier teoría específica, se considera en el arte que la buprenorfina es un agonista parcial en receptores µ-opioides en el sistema nervioso central ("SNC") y tejidos periféricos. La buprenorfina comparte muchas de las acciones, como la analgesia, de los agonistas totales µ-opioides. Los agonistas parciales, en lo general, incluyen compuestos con afinidad con un receptor, pero a diferencia de los agonistas totales, provocan solamente un pequeño grado del efecto farmacológico, aún cuando una gran proporción de receptores está ocupada por el compuesto. Un "efecto límite" para la analgesia (es decir, sin analgesia adicional con aumento de dosis) está bien documentado con respecto a la buprenorfina en muchos modelos animales. Es altamente lipofílica y se disocia lentamente de los receptores opioides. Adicionalmente, se cree que la buprenorfina se une con gran afinidad a los receptores µ y 1, y con menor afinidad a los receptores d. La actividad agonista intrínseca en el receptor ? pareciera ser limitada y, como la mayoría de la evidencia sugiere, que la buprenorfina tiene una actividad agonista en receptores ?. La falta de agonismo ? da cuenta que la buprenorfina está libre de los efectos psicotomiméticos y disfóricos frecuentemente vistos con las drogas agonistas/antagonistas. Otros estudios sugieren que los efectos antagonistas opioides de la buprenorfina pueden estar mediados a través de una interacción con los receptores opioides d. Es conocido por el arte que la buprenorfina se une y se disocia lentamente del receptor µ. La gran afinidad de la buprenorfina por el receptor µ y su lenta unión a él, y disociación de éste, se cree que posiblemente da cuenta de la prolongada duración de la analgesia, y en parte, del limitado potencial de generar dependencia física observado en la droga. La gran afinidad de unión también puede dar cuenta del hecho que la buprenorfina puede bloquear los efectos de agonistas µ de otros opioides administrados. Al igual que otros agonistas opioides, la buprenorfina produce analgesia con relación a la dosis. El mecanismo exacto no ha sido totalmente explicado, pero pareciera que la analgesia resulta de una gran afinidad de la buprenorfina por receptores opioides µ, y posiblemente por receptores opioides en el sistema nervioso central. La droga también puede alterar el umbral del dolor (umbral de las terminaciones nerviosas a estímulos nocivos). En una base al peso, la potencia analgésica de la buprenorfina parenteral pareciera ser de alrededor de 25 a alrededor de 50 veces la de la morfina parenteral, alrededor de 200 veces la de la pentazocina, y alrededor de 600 veces la de la meperidina.

Sales y Derivados El uso de varias sales farmacéuticamente aceptables, derivados de éter, derivados de éster, derivados de ácido y derivados del compuesto activo con la solubilidad en agua alterada, también se incluyen en la presente invención. La presente invención incluye, además, el uso de todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y otros isómeros individuales activos del compuesto. La invención también incluye el uso de todos los polimorfos y solvatos, como hidratos y aquellos formados con solventes orgánicos, de este compuesto. Dichos isómeros, polimorfos y solvatos pueden prepararse por métodos conocidos en el arte, como por síntesis y resolución regioespecíficas y/o enantioselectivas.

Las sales apropiadas del compuesto incluyen, pero no se limitan a: sales de adición acida, tales como las elaboradas con ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico-pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico carbónico, mandélico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, benecensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico; sales elaboradas con sacarina; sales de metal alcalino, como las sales de potasio y de sodio; sales de metal alcalino térreo, como las sales de magnesio y de calcio; sales formadas con ligandos orgánicos o inorgánicos, como las sales de amonio cuaternario.

Las sales apropiadas adicionales incluyen, pero no se limitan a: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolílarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amoníaco de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanate, tartrato, teoclato, tosilato, trietilioduro y valeratos del compuesto.

La presente invención incluye prodrogas del compuesto. Las prodrogas incluyen, pero no se limitan a derivados funcionales de la buprenorfina que se convierten fácilmente in vivo en buprenorfina. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de prodrogas apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Formas de dosificación transdérmicas Las formas de dosificación transdérmicas son formas de dosificación convenientes para entregar muchos diferentes agentes activos terapéuticamente efectivos, que incluyen, pero no se limitan a los analgésicos, como por ejemplo, los analgésicos opioides. Los analgésicos opioides típicos incluyen, pero no se limitan a: fentanil, buprenorfina, etorfinas y otros narcóticos de gran potencia. Las formas de dosificación transdérmicas son particularmente útiles para la liberación retardada y prolongada de agentes activos.

Las formas de dosificación transdérmicas pueden clasificarse en artículos de dosificación transdérmicos y composiciones de dosificación transdérmicas. El artículo de dosificación transdérmica más común es un sistema transdérmico impulsado por difusión (parche transdérmico), usando tanto un depósito líquido como un sistema de matriz con la droga en el adhesivo. Las composiciones de dosificación transdérmicas incluyen, pero no se limitan a: geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosales y sistemas de liberación iontoforéticos (difusión eléctrica). De preferencia, la forma transdérmica de dosificación es un parche transdérmico. Las formas de dosificación de parche transdérmico usados de acuerdo con la invención incluyen, de preferencia, una capa de respaldo hecha de un material farmacéuticamente aceptable, impermeable a la buprenorfina. De preferencia, la capa de respaldo sirve como la cobertura protectora para la buprenorfina, y también puede proporcionar una función de respaldo. Ejemplos de materiales apropiados para hacer la capa de respaldo son películas de polietileno de baja y alta densidad, polipropileno, polivinilcloruro, poliuretano, poliésteres como polietilenftalato, películas de metal, laminados de películas de metal con películas de los polímeros apropiados, géneros textiles, si es que los componentes del depósito no pueden penetrar el género debido a sus propiedades físicas, y otros similares. Los materiales usados para la capa de respaldo son, de preferencia, laminados de dichas películas de polímeros con una lámina de metal como el papel aluminio. La capa de respaldo puede ser de cualquier grosor apropiado para proporcionar las funciones protectoras y de respaldo deseadas. Un grosor apropiado será de alrededor de 10 a alrededor de 200 mlcrones. Los materiales y grosor deseables serán aparentes para el profesional capacitado.

En ciertas formulaciones elegidas, las formas de dosificación transdérmicas usadas de acuerdo con la invención contienen una capa de matriz del polímero biológicamente aceptable. Generalmente, los polímeros usados para formar la matriz del polímero son aquellos capaces de formar delgadas paredes o recubrimientos a través de los cuales pueden pasar productos farmacéuticos a una tasa controlada. Una lista no limitante de ejemplos de materiales para su inclusión en la matriz del polímero incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etilen/propileno, copolímeros de etilen/etilacrilato, copolímeros de etilenvinil acetato, siliconas, gomas, polímeros sintéticos tipo goma homo-, co- o de bloque, ésteres poliacrílicos y copolímeros de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado, polivinilcloruro, copolímero de vinilcloruro-vinilacetato, polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, polietilentereftalato, copolímero de alcohol de etilen-vinil, compolimero de etilen-viniloxietanol, siliconas que incluyen copolímeros de silicona como copolímeros polisiloxano-polimetacrilato, polímeros de celulosa (por ejemplo etilcelulosa y ésteres de celulosa), policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos. Ejemplos de materiales para su inclusión en la capa de la matriz del polímero son elastómeros de silicona de estructuras generales de polidimetilsiloxano (por ejemplo polímeros de silicona). Los polímeros de silicona elegidos se entrecruzan y son farmacéutica y biológicamente aceptables. Otros materiales elegidos para su inclusión en la capa de la matriz de polímeros incluyen: los polímeros de silicona que son copoiímeros entrecruzables que tienen unidades de dimetil y/o dimetilvinil solaxano que pueden entrecruzarse usando un catalizador de peróxido apropiado. También son elegidos los polímeros que consisten en copoiímeros de bloque basados en estireno y 1 ,3-dienos (particularmente copoiímeros lineales de bloque estireno-isopreno de copoiímeros de bloque estireno-butadieno), poliisobutilenos, polímeros basados en acrilato y/o metacrilato. La capa de la matriz del polímero puede incluir opcionalmente un agente entrecruzador farmacéuticamente aceptable. Los agentes entrecruzadores apropiados incluyen, por ejemplo, tetrapropoxi silano. Los sistemas de entrega transdérmicos elegidos usados de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen una capa adhesiva para pegar la forma de dosificación a la piel del paciente por el periodo de administración deseado. Si la capa adhesiva de la forma de dosificación no logra proporcionar la adhesión por el periodo deseado, es posible mantener contacto entre la forma de dosificación con la piel, por ejemplo, pegando la forma de dosificación a la piel del paciente con una cinta adhesiva, por ejemplo, cinta quirúrgica. La capa adhesiva incluye preferentemente el uso de cualquier adhesivo conocido en el arte que sea farmacéuticamente compatible con la forma de dosificación y preferentemente hipoalergénico, como polímeros adhesivos poliacrílicos, copoiímeros de acrilatos (por ejempolo poliacrilato) y polímeros adhesivos de poliisobutileno. En formulaciones alternativas de la invención, el adhesivo es una adhesivo de contacto hipoalergénico y sensible a la presión. Las formas de dosis transdérmicas que pueden usarse de acuerdo con la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente para mejorar de permeación. Los agentes para mejorar la permeación son compuestos que promueven la penetración y/o absorción de buprenorfina a través de la piel o mucosa y en la corriente sanguínea del paciente. Una lista no limitante de agentes para mejorar la permeación incluyen polietilenglicoles, surfactantes y similares. De manera alternativa, la permeación de buprenorfina puede mejorarse mediante la oclusión de la forma de dosificación luego de la aplicación en el sitio de interés en el paciente con, por ejemplo un vendaje oclusivo. La permeación también puede mejorarse al remover el vello del sitio de aplicación mediante, recorte, afeitada o el uso de un agente depilatorio. Otro agente para mejorar la permeación es el calor. Se piensa que la permeación puede mejorar a través de, entre otras cosas, el uso de una forma de calor por irradiación como una lámpara infrarroja en el sitio de aplicación durante al menos parte del tiempo en que la forma de dosificación transdérmica se aplica en la piel o mucosa. Otros medios para mejorar la permeación de buprenorfina, como el uso de medios iontoforéticos, también se contemplan que estén dentro del ámbito de la presente invención. Una forma de dosificación transdérmica elegida que puede usarse de acuerdo con la presente invención incluye una capa de respaldo impermeable hecha, por ejemplo, de poliéster, una capa adhesiva hecha, por ejemplo, de un poliacrilato y una matriz que contiene la buprenorfina y otros coadyudantes farmacéuticos deseables como suavizantes, agentes para mejorar de permeabilidad, agentes de viscosidad y similares. El agente activo, buprenorfina, puede incluirse en el dispositivo en un depósito de droga, matriz de droga o capa droga/adhesiva. Esta área del parche y la cantidad de agente activo por unidad de área determina la dosis límite, como lo puede determinar fácilmente una persona con conocimientos generales en el arte. Ciertos sistemas de entrega transdérmicos elegidos también incluyen un agente suavizante en el depósito de la matriz. Los agentes suavizantes apropiados incluyen alcoholes de alto número de átomos de carbono como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxílicos donde el componente de alcohol puede ser también un alcohol polietoxilado, diésteres de ácidos dicarboxílicos como di-n-butiladiapato y triglicéridos, particularmente triglicéridos de cadena media de ácidos caprílicos/cápricos o aceite de coco. Ejemplos adicionales de suavizantes apropiados son alcoholes multivalentes, por ejemplo, el ácido levulínico, ácidos coprílicos, glicerol y 1 ,2-propanediol que también puede esterificarse por medio de polietilenglicoles. En los sistemas de entrega transdérmicos de la presente invención, también puede incluirse un solvente de buprenorfina. Preferentemente, un solvente disuelve la buprenorfina en un grado suficiente para evitar de esa forma la completa formación de sal. Una lista no limitante de solventes apropiados incluye aquellos con al menos un grupo acídico. Particularmente apropiados son los monoésters de ácios dicarboxílicos como monometilglutarato y monometiladipato. Otros componentes farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en el depósito o matriz incluyen solventes, por ejemplo, alcoholes como isopropanol; agentes para aumentar la permeacion como aquellos descritos anteriormente; y agentes que otorgan viscosidad como derivados de celulosa, gomas naturales o sintéticas como goma guar y similares. En formulaciones alternativas, la forma de dosificación transdérmica incluye una capa removible que protege de la liberación. La capa protectora removible se retira previo a su aplicación y puede consistir en el material usado para la capa de respaldo descrita anteriormente, tratado para que sea removible, por ejemplo, mediante un tratamiento de silicona. Otras capas protectoras removibles, por ejemplo, son poliletra-fluoroetileno, papeles tratados, alófano, polivinilcloruro y similares. Generalmente, la capa protectora removible está en contacto con la capa adhesiva y proporciona un medio conveniente para mantener la integridad de la capa adhesiva hasta el tiempo de aplicación deseado. La composición de la forma de dosificación transdérmica usada de acuerdo con la invención, y el tipo de dispositivo usado, no se consideran críticos para el método de la invención, siempre que el dispositivo entregue el agente activo, por ejemplo, buprenorfina, por el periodo de tiempo deseado y a la tasa de flujo deseado y/o la tasa de entrega deseado, es decir, la tasa de penetración del agente activo a través de la piel de un individuo desde la forma de dosificación transdérmica. Ciertas formas de dosificación transdérmicas elegidas para su uso de acuerdo con la presente invención se describen en la patente estadounidense No. 5.240.71 1 de Hille, et al; (asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.), incorporada en la presente por referencia. Tales sistemas transdérmicos de entrega de bupreforfina pueden ser una compresa laminada que tiene una capa de respaldo impermeable que contiene buprenorfina y opcionalmente, un agente para mejorar la permeación combinado con un adhesivo sensible a la presión. Una forma de dosificación transdérmica de acuerdo con la Patente No. 5.240.711 incluye: (i) una capa de respaldo de poliéster, que es impermeable a la buprenorfina; (ii) una capa adhesiva de poliacrilato; (iii) una capa separadora de poliéster; y (iv) una matriz que contiene buprenorfina o una sal de la misma, un solvente para la buprenorfina, un suavizante y un adhesivo de poliacrilato. El solvente de buprenorfina puede o no estar presente en la formulación final. El dispositivo de entrega transdérmico descrito en la presente incluye una capa de respaldo que es impermeable a la sustancia activa, una capa de depósito adhesiva sensible a la presión y opcionalmente, una capa protectora removible. Preferentemente, la matriz incluye alrededor de 10 hasta alrededor de 95% (en peso) de material polimérico, alrededor de 0,1 hasta alrededor de 40% (en peso) de suavizante y alrededor de 0,1 a alrededor de 30% (en peso) de buprenorfina. Un solvente para la base de buprenorfina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede incluirse como alrededor de 0,1 hasta alrededor de 30% (en peso). Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir uno o más agentes inactivantes. El término "agente inactivante" se refiere a un compuesto que inactiva o entrecruza el agente activo para disminuir el potencial abuso de la forma de dosificación transdérmica. Ejemplos no limitantes de agentes inactivantes incluyen, pero no se limitan a, agentes polimerizantes, foto-iniciadores y formalina. Ejemplos de agentes de entrecruzamiento y polimerización incluyen diisocianatos, peróxidos, diimidas, diolos, trioles, epóxidos, cianoacrilatos y monómeros activados por UV.

Cualquier aditivo apropiado, agentes inactivantes y formas de dosificación que son conocidos en el arte pueden usarse en combinación con el método de la invención.

Las preparaciones tópicas típicamente contienen un agente de suspensión y opcionalmente un agente antiespuma. Tales preparaciones tópicas pueden ser líquidos para empapar, soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas de limpieza, geles para la piel, lociones para la piel y formulaciones de champús en crema o en gel (incluyendo, pero no limitándose a soluciones acuosas y suspensiones). De manera alternativa, la buprenorfina puede administrarse en la forma de un sistema de entrega de liposomas. Por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y/o vesículas multilamelares pueden incluirse en el artículo transdérmico o composición transdérmica. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

La forma de dosificación transdérmica puede ser formulada mediante cualquier método conocido en el arte y puede administrarse según es sugerido. Tales formulaciones se describen en las Patentes estadounidenses 4.806.341 , 5.240.711 y 5.968.547. Administración Las formas de dosificación unitarias de la presente invención se administran a un paciente, preferentemente un paciente humano, que sufre de dolores post-operatorios. En una formulación alternativa, al paciente se le programa una cirugía simple. Las formas de dosificación unitaria de la presente invención pueden administrarse en un régimen de dosificación definido para alcanzar rápidamente una actividad óptima mientras se reduce cualquier toxicidad potencial. Por ejemplo, el método involucra la administración al paciente de una cantidad analgésica efectiva de buprenorfina en un régimen de dosificación que comprende una serie de formas de dosificación transdérmicas de dosificaciones graduales y ascendentes de buprenorfina. Preferentemente, el régimen de dosificación comprende los pasos: (a) una forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina por un primer periodo de dosificación previo a la cirugía simple; y (b) una segunda forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina por un segundo periodo de dosificación, donde la segunda forma de dosificación comprende la misma dosificación o una dosificación mayor de buprenorfina que la primera forma de dosificación luego de la cirugía. En una formulación adicional, una tercera forma de dosificación transdérmica que contiene buprenorfina puede administrarse por un tercer periodo de dosificación luego de la operación, donde la tercera forma de dosificación comprende la misma dosificación mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosificación. En otra formulación, la invención puede usarse en cirugías mucho más traumáticas como la cirugía ortopédica extensa que incluye pero no se limita a fusión espinal, cirugía intratorácica (es decir, reparación de coartación) o cirugía pélvica (es decir histerectomía transabdominal). El régimen de dosificación de la presente invención comprende periodos de dosificación previos a la cirugía. Un periodo de dosificación es el tiempo durante el cual una de las formas de dosificación transdérmicas en la serie se administra al paciente y el régimen de dosificación consistirá en un periodo de dosificación separado para la administración de cada forma de dosificación transdérmica en la serie. Así, por ejemplo, la forma de dosificación transdérmica en la serie puede ser usada por el paciente por al menos un día, o en otra formulación, tres días consecutivos previo a la cirugía. El parche puede, por ejemplo, ser colocado en la línea media axilar en el quinto espacio intercostal. Luego del retiro, una segunda forma de dosificación puede ser usada por el paciente por otros 3-7 días consecutivos, y a partir de entonces, una tercera forma de dosificación puede ser usada por el paciente por otros siete días si persiste el dolor. En una formulación adicional, el periodo total de tratamiento del régimen de dosificación es de 7 días, incluyendo los días pre-operativos. Esta dosis puede entonces mantenerse indefinidamente. Si se necesita un aumento en la dosificación, entonces la dosificación puede aumentarse en intervalos apropiados, por ejemplo, cada 3-7 días. En una formulación específica, la primera forma de dosificación comprende hasta 5 mg de buprenorfina y el primer periodo de dosificación es de al menos 3 días, la segunda forma de dosificación comprende hasta 10 mg de buprenorfina y el segundo periodo de dosificación es de al menos 3 días; y la tercera forma de dosificación comprende hasta 20 mg de buprenorfina y el tercer periodo de dosificación es 2-3 días.

En otra formulación, se pueden administrar dosificaciones posteriores. Por ejemplo, si el nivel de analgesia deseado se logra con el tercer periodo de dosificación, se pueden administrar repetidamente nuevos reemplazos de la tercera forma de dosificación por un periodo prolongado, cambiando los parches con una frecuencia que se extiende desde alrededor de cada dos días hasta semanalmente. Si no se logra el nivel de analgesia deseado con el tercer periodo de dosificación, se pueden aplicar formas de dosificación posteriores, que comprenden aumentar gradualmente los niveles de buprenorfina, comenzando con una carga de 30 mg de buprenorfina y 40 mg de buprenorfina. El método de la presente invención administra preferentemente buprenorfina en una forma que logra un rápido aumento en la concentración plasmática de buprenorfina en el paciente, con mayor preferencia sin inducir náuseas u otros eventos adversos. En una formulación adicional, el perfil plasmático logrado por el método de la presente invención puede describirse como sigue; la concentración plasmática media de buprenorfina al comienzo de la cirugía es entre 400-2000 pg/ml (2 ng/ml) o mayor dependiendo de la necesidad del paciente. La dosificación de buprenorfina puede variar de acuerdo a una variedad de factores como los estados de enfermedad subyacentes, la condición de la persona, peso, sexo y edad, y el modo de administración. El intervalo predefinido de dosificación o régimen se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a tratar; el sistema de entrega transdérmico seleccionado; la función renal y hepática del paciente; y la forma particular de buprenorfina usada. En vista de esta divulgación, un médico o veterinario con conocimientos generales podrá fácilmente determinar o prescribir la cantidad efectiva de la droga necesitada para prevenir, contrarrestar o parar el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar concentraciones de droga dentro del rango que proporciona eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de la droga hacia sitios propuestos. Lo anterior involucra una consideración de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de una droga.

La composición o forma de dosificación de la invención, cuando se administre como una forma de dosificación transdérmica, puede proporcionarse a cualquier parte del cuerpo según lo determina una persona con conocimientos generales en el arte. Por ejemplo, la composición o forma de dosificación puede colocarse en el brazo, pierna o pecho del paciente. En una formulación elegida para niños, la colocación es preferentemente en la espalda para prevenir el retiro de la unidad transdérmica. Dosis repetidas pueden o no administrarse en la misma ubicación cada vez. Generalmente, las preparaciones tópicas contienen desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 100% en peso y preferentemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 80% en peso del compuesto, basado en el 100% del peso total de la preparación tópica. Generalmente, las formas de dosificación transdérmica contienen desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 100% en peso y preferentemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50% en peso del compuesto, basado en el 100% del peso total de la formulación de buprenorfina en la forma de dosificación. Las formas de dosificación usadas en el método de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes activos. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse concurrentemente, o cada uno puede administrarse en tiempos espaciados separadamente. La cantidad de dosificación se puede ajustar cuando se combina con otros agentes activos según se describe arriba para lograr los efectos deseados. De manera alternativa, las formas de dosificación unitarias de estos diferentes agentes activos pueden optimizarse independientemente y combinarse para alcanzar resultados sinergisticos donde la patología se reduce más que de lo que lo haría si se usara el agente activo por sí solo. En un ejemplo de formulación, en la visita pre-anestésica, la noche anterior a la operación, el anestesista evalúa al paciente y considera los cuidados apropiados con BTDS. El paciente recibe BTDA 5 esa noche. Al día siguiente, usando BTDS 5, el paciente ingresa al Pabellón y tiene un procedimiento exitoso con anestesia balanceada. Luego de la operación, al paciente se le administra opiáceos mu-agonlstas intravenosos controlados. Si el paciente necesita más de 2 dosis de opiáceos de rescate por día, se aumenta el BTDA cada 3 días. Cuando un paciente es capaz de tomar medicamentos orales, al paciente se le da drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAID como ibuprofeno) y opiáceos mu-agonistas orales de corta duración (como oxicodona) además de BTDA que todavía tiene el paciente. Cuando el paciente ya no necesita el medicamento de rescate y el médico siente que se ha logrado la recuperación, como cuando no se anticipa el dolor, el BTDS se retira. Kits La presente invención proporciona además una formulación donde los componentes para llevar a la práctica la invención, pueden proporcionarse de manera conveniente en una forma de kit. En su formulación más simple, un kit de la invención proporciona un número establecido de parches de buprenorfina en dosis establecidas donde las dosificaciones están establecidas según las necesidades del paciente. Cada kit incluirá un kit para de inicio, con instrucciones para su aplicación y el régimen de dosificación apropiado seleccionado de lo siguiente: BTDS 5, 10, 20, 30, o 40 mg.

En una formulación adicional, el kit contendrá un régimen de dosificación para intensificar rápidamente la dosificación para alcanzar el nivel de dosificación preoperatorio deseado. Nuevamente, el aumento en la dosificación incluirá el régimen de dosificación apropiada seleccionado de los siguiente: BTDS 5, 10, 20, 30, o 40 mg. También se incluyen las instrucciones impresas sobre cómo aplicar el parche, el almacenamiento de la unidad y detalles del régimen de tratamiento. Un kit de la invención preferentemente incluye instrucciones en el envase e impresas para su uso, por ejemplo, en el empaque o inserto del envase, incluyendo cuándo iniciar el tratamiento profiláctico y cuándo cambiar a formas de dosificación o parches de dosis mayores. Los parches de buprenorfina dentro del kit pueden estar codificados para el paciente (es decir, color, numérico por día o numérico por dosis, etc.). Por ejemplo, las instrucciones impresas pueden describir el uso del régimen de dosificación para tratar o prevenir diarrea u otras condiciones o desórdenes gastrointestinales. En una formulación adicional, el kit incluirá un contenedor o dispositivo de desecho para desechar los parches de buprenorfina usados. Cualquiera de dichos contenedores o dispositivos pueden usarse para prevenir o limitar el potencial abuso de la droga del parche. Según se usa en la presente, el término contenedor tiene su amplio significado, es decir, cualquier receptáculo para contener material. La presente invención no se limitará en su ámbito por ninguna de las formulaciones descritas en la presente. Ciertamente, distintas modificaciones de la invención junto con aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos con habilidad en el arte en relación a las descripciones anteriores y las figuras adjuntas. Dichas modificaciones pretenden estar dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Se entenderá además que los valores están aproximados y se proporcionan para la descripción. Las patentes, postulaciones de patentes, publicaciones, procedimientos y similares se citan a lo largo de esta postulación, las divulgaciones de las cuales están incorporadas en la presente en su totalidad, por referencia.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. El uso de buprenorfina para la manufactura de una forma de dosis transdérmica para tratar el dolor post-operatorlo en un paciente que necesita tal tratamiento, el tratamiento comprende a dicho paciente, dicha forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina, antes de la cirugía.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el tratamiento comprende aplicar la forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina de 12 a 96 horas antes de la cirugía.

3. El uso de conformidad conla reivindicación 1 , en donde el tratamiento comprende además la administración de una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo período de dosis post-operatorio, en donde dicha segunda forma de dosis comprende la misma dosis de buprenorfina, igual o mayor dosis de buprenorfina que dicha primera forma de dosis.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el tratamiento comprende además períodos prolongados de dosis subsecuentes, con formas de dosis subsecuentes para un tiempo dado, según lo requiera el paciente, para lograr la analgesia deseada.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el tratamiento comprende además una escalada de dosis rápida de parches de buprenorfina para lograr el nivel deseado de dosis pre-operatorio, en donde el método involucra: (a) administrar al paciente una primer forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un primer período de dosis que no es mayor de 5 días, (b)administrar al paciente una segunda forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un segundo período de dosis que no es mayor de 5 días, en donde la segunda forma de dosis comprende la misma dosis de buprenorfina igual o mayor dosis de buprenorfina que la primera forma de dosis y (c) administrar al paciente una tercera forma de dosis transdérmica que contiene buprenorfina para un tercer período de dosis, en donde la tercer forma de dosis comprende una dosis mayor de buprenorfina que la segunda forma de dosis y la tercer forma de dosis es el nivel deseado de dosis para el control del dolor post-operatorio.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el tratamiento se inicia de 4 a 10 días antes de la cirugía.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosis comprende al menos 5 mg de buprenorfina, 10 mg de buprenorfina, 20 mg de buprenorfina, 30 mg de buprenorfina, o 40 mg de buprenorfina.

8. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha cirugía, es una cirugía simple.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicha cirugía simple es una cirugía artroscópica, la excisión de una protuberancia, o la reparación de una hernia.

10. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cirugía es una fusión espinal, una cirugía intratoráxica, tal como una reparación de una reparación de coarctación, o cirugía pélvica, tal como una histerectomía transabdominal.

11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicha administración transdérmica se produce mediante un sistema transdérmico seleccionado del grupo que consiste de un gel tópico, una loción, un ungüento, un sistema transmucosal, un dispositivo transmucosal y un sistema de liberación iontoforético.