MXPA06000089A - Moduladores delta-opioides triciclicos - Google Patents
Moduladores delta-opioides triciclicosInfo
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Abstract
La invención estádirigida a moduladores del receptor delta-opioide;más específicamente, la invención se refiere a moduladores d-opioides tricíclicos;también se describen composiciones farmacéuticas y veterinarias para el tratamiento del dolor leve a severo y de varias enfermedades, usando los compuestos de la invención.
Description
MODULADORES DELTA-OPIOIDES TRICICLICOS
INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/483,389, presentada el 27 de junio de 2003, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
DECLARACIÓN SOBRE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO CON PATROCINIO FEDERAL
La investigación y desarrollo de la ¡nvención que se describe más abajo no fueron patrocinada federalmente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El término "opioide" se refiere genéricamente a todos los fármacos naturales y sintéticos que tienen acciones similares a la morfina. Antiguamente, el término "opiato" se usó para designar fármacos derivados del opio, por ejemplo, morfina, codeína y muchos congéneres semisintéticos de la morfina. Después del aislamiento de compuestos de péptido con acciones similares a la morfina, el término opioide se introdujo para referirse genéricamente a todos los fármacos con acciones similares a la morfina.
Entre los opioides incluidos están varios péptidos que exhiben actividad similar a la morfina, tales como endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Sin embargo, algunas fuentes han seguido usando el término "opiato" en un sentido genérico y, en tal contexto, opiato y opioide son intercambiables. Adicionalmente, el término opioide se ha usado para referirse a antagonistas de fármacos similares a la morfina, y también para caracterizar receptores o sitios de unión que se combinan con tales agentes. Los opioides se emplean generalmente como analgésicos, pero también pueden tener muchos otros efectos farmacológicos. La morfina y los opioides relacionados producen sus efectos principales sobre el sistema nervioso central y el sistema digestivo. Los efectos son diversos, incluyendo analgesia, somnolencia, cambios de humor, depresión respiratoria, mareo, obnubilación, disforia, prurito, aumento de la presión en el tracto biliar, disminución de la motilidad gastrointestinal, nausea, vómito y alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autónomo. Una característica significativa de la analgesia producida por los opioides es que ocurre sin pérdida de la conciencia. Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, informan que el dolor es menos intenso, menos molesto o desaparece por completo. Además de experimentar alivio del dolor, algunos pacientes experimentan euforia. Sin embargo, cuando se administra la morfina a una dosis seleccionada aliviadora del dolor a un individuo sin dolor, la experiencia no siempre es placentera; la náusea es común y también puede ocurrir vómito. Puede sobrevenir
somnolencia, incapacidad para concentrarse, dificultad de recuerdo, apatía,
disminución de la actividad física, disminución de la agudeza visual y letargo. A los receptores opioides se pueden unir dos clases distintas de moléculas opioides: los péptidos opioides (por ejemplo las encefalinas, dinorfinas y endorfinas) y los opiatos alcaloides (por ejemplo morfina, etorfina, diprenorfina y naloxona). Después de la exposición inicial de los sitios de unión de opiato (Pert, C. B. y Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014), los efectos farmacológicos y fisiológicos diferenciales tanto de los análogos de péptidos opioides como de los opiatos alcaloides, sirvieron para delinear los múltiples receptores opioides. Por consiguiente, se han descrito tres tipos de receptores opioides, anatómica y farmacológicamente distintos: delta, kappa y mu. Además, se cree que cada tipo tiene subtipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101 ; Lord, J. A., y otros, Nature (1977) 267:495-499). Parece que estos tres tipos de receptores opioides comparten los mismos mecanismos funcionales en la célula. Por ejemplo, los receptores opioides inhiben la adenilato ciclasa e inhiben la liberación de neurotransmisor por activación del canal de potasio e inhibición de los canales de Ca2+ (Evans, C. J., en: "Biological Basis of Substance Abuse", S. G. Korenman y J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (en prensa); North, A. R., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., y otros, Proc Nati Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Aunque los mecanismos funcionales son los mismos, las
manifestaciones de los fármacos selectivos de receptor sobre la conducta difieren mucho (Gilbert, P. E. y Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Tales diferencias se pueden atribuir en parte a la localización anatómica de los diferentes receptores. Los receptores delta tienen una distribución dentro del SNC del mamífero más discreta que los receptores mu o kappa, con altas concentraciones en el complejo amigdaloideo, estriado, sustancia negra, bulbo olfatorio, tubérculos olfatorios, formación hipocampal y la corteza cerebral (Mansour, A. y otros, Trends in Neurosci (1988) 11 :308-14). Notablemente, el cerebelo de la rata está desprovisto de receptores opioides, incluyendo los receptores opioides delta. D. Delorme, E. Roberts y Z. Wei, patente internacional WO/28275 (1998), describen metilidenilpiperidinas que son analgésicos opioides, pero no describen ni sugieren los compuestos de la presente invención. L. Hermann, C. Ullmer, E. Bellott y otros, patente de E.U.A. No. 0166672 (2003), patente internacional WO/035646 (2003), y EP 1321169 (2003), describen 4-(tio- o selenoxanteno-9-iliden)-piperidinas o acridinas que son agonistas del receptor 5-HT2B, pero no describen los compuestos de la presente invención. C. Kaiser y otros, en J. Med. Chem. 1974, volumen 17, p. 57-61 describen algunos derivados de piperidilideno de tioxantenos, xantenos, dibenoxepinas y acridanos, que son agentes neurolépticos. Sin embargo,
estos autores no describen ni sugieren, ni la estructura ni la actividad de los compuestos de la presente invención. La patente Británica GB 1128734 (1966) describe derivados de 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepina que son agentes anticonvulsivantes, relajantes musculares, sedantes, diuréticos, o con actividad sobre el sistema circulatorio. Sin embargo, estos agentes difieren significativamente de los compuestos de la presente invención, tanto estructuralmente como farmacológicamente. Existe una continua necesidad de moduladores del receptor delta-opioide nuevos como analgésicos. Además, existe la necesidad de agonistas selectivos del receptor delta-opioide como analgésicos, que tengan efectos secundarios reducidos. También existe la necesidad de antagonistas del receptor delta-opioide como inmunosupresores, antiinflamatorios, agentes para el tratamiento de condiciones neurológicas y siquiátricas, agentes para el abuso de drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de la gastritis y la diarrea, agentes cardiovasculares, y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que tengan efectos secundarios reducidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I):
Fórmula (I) en donde: R-i y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de d-s; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-i-s, halo -3-alcanilo de C-i-s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanil-alcanilo de C?-8, alcaniloxi(C?.8)-alcanilo de C?-8, alcaniltio(C?.8)-alcanilo de C?-8, hidroxialcanilo de C?-8, alcaniloxi(C?-8)-carbonilo, halo1-3alcanil(C -8)carbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo de C-i-ß, fenil-alcanilo de C1-8, fenil-alquenilo de C?-8, fenil-alquinilo de C?.8, naftil-alcanilo de C-i-ß y heteroaril-alcanilo de Ci-s; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de C-?-6, alquenilo de C2-6. alcaniloxi de C1-6, amino, alcanil(C?-6)-amino, di(alcanil(C?-6))-amino, alcanil(C?-6)-carbonilo, alcani C-i-eJ-carboniloxi, alcanil(C?-6)-carbonilannino, alcaniltio de C?,-6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo, tioureido y fluoroalcaniloxi; alternativamente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos
sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-O; R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C-i-ß, alqueniio de C -6, alcaniloxi de C?-6, amino, alcanil(C?_6)-amino, di(alcanil(C?. 6))-amino, alcanil(C?-6)-carbonilo, alcanil(C-|.6)-carboniloxi, alcaniloxi(C1-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-aminocarbonilo, d alcani Ci-e^-aminocarbonilo, alcanil(C?.6)-carbonilamino, alcaniltio de C-uß, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, arilo de Cß-io, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 son dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-0-; Rs es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C?-6, amino, alcan¡l(C?-6)-amino, di(alcanil(C?-6))amino, alcanil(C1-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-carboniloxi, alcaniloxi(C?.6)-carbonilo, alcanil(C?.6)-aminocarbonilo, aIcanil(C1-6)-carbonilam¡no, alcaniltio
de C-?-6, alcanilsulfonilo de C1-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; A es -(CH2)m-. en donde m es 0, 2 o 3; preferiblemente, m es 2 o 3; de preferencia, m es 2; Y es -(CH2)nX- o -X(CH2)n-; X es O, o S n es 0 o 1 ; Z es O, o S; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Finalmente, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen compuestos de fórmula (I), en donde las composiciones se usan para tratar ei dolor de leve a severo en animales de sangre caliente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usan aquí, los siguientes términos subrayados tienen los siguientes significados: "Ca-í?" (en donde a y b son enteros) se refieren a un radical que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, C1-3 denota un radical que contiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente
ramificado, recto o cíclico, saturado o insaturado, derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Los grupos alquilo típicos incluyen, sin limitación, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-iIo, propan-2-ilo, ci opropan-1-ilo ( ), prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-i!o, 2-metil-prop-1-en-1-¡lo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-iIo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. Cuando se consideran grados específicos de saturación se usa la nomenclatura "alcanilo", "alquenilo" o "alquinilo", como se define más abajo. En modalidades preferidas, ios grupos alquilo son alquilo de CrC6> siendo particularmente preferido de C1-C3. "Alcanilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, ramificado, recto o cíclico, derivado por remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano original. Los grupos alcanilo típicos incluyen, sin limitación, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, etc., y similares. En modalidades preferidas, los grupos alcanilo son alcanilo de C-i-s, siendo particularmente preferido de d-3. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente
insaturado, ramificado, recto o cíclico, que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono, derivado por remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno original. El radical puede estar en la conformación cis o trans sobre el doble enlace. Los grupos alquenilo típicos incluyen, sin limitación, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ii; cicloprop-2-en-1 -il; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciciobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-iio, etc.; y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado, ramificado, recto o cíclico, que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono, derivado por remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino original. Los grupos alquinilo típicos incluyen, sin limitación, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1 -No, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. "Heteroalquilo" y "heteroalcanilo" se refieren a radicales alquilo o alcanilo, respectivamente, en los que uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado que sea necesario) están reemplazados independientemente con uno o más heteroátomos iguales o diferentes (incluyendo cualquier átomo de hidrógeno u otro átomo necesario). Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, sin limitación, N, P, O, S, Si, etc. Los heteroátomos preferidos son O, N y S. De
esta manera, los radicales heteroalcanilo pueden contener uno o más grupos heteroatómicos iguales o diferentes que incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, los grupos epoxi (-O-), epidioxi (-O-O-), tioéter (-S-), epiditio (-SS-), epoxitio (-0-S-), epoxiimino (-O-NR1-), imino (-NR'-), biimino (-NR'-NR'-), azino (=N-N=), azo (-N=N-), azoxi (-N-O-N-), azimino (-NR'-N=N-), fosfano (-PH-), ?4-sulfano (-SH2-), sulfonilo (-S(O)2-), y similares, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cß. "Sistema original de anillo aromático" se refiere a un sistema de anillo insaturado, cíclico o policíclico, que tiene un sistema de electrones p conjugados. En la definición de "sistema original de anillo aromático" se incluyen específicamente los sistemas de anillo fusionado en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como por ejemplo ¡ndano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas originales de anillo aromático típicos incluyen, sin limitación, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. "Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente, derivado por remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema original de anillo aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, sin limitación, los radicales derivados de aceantrileno,
acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo arilo es arilo de C5-20, siendo particularmente preferido de C5-?0. Los grupos arilo particularmente preferidos son fenilo y naftilo. "Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal, está reemplazado con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-iIo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se consideran las porciones alquilo específicas se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo o arilalquinilo. En modalidades preferidas, el grupo arilalquilo es arilalquilo de C6-26; por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es de C -6 y la porción arilo es de C5.2o- En modalidades particularmente preferidas, el grupo arilalquilo es de C6-13; por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es de C1-3 y la porción arilo es de C5-?0. Los grupos arilalquilo muy preferidos son los fenilalcanilos. "Alcaniloxi" se refiere a un radical alcohol de hidrocarburo monovalente saturado, ramificado, recto o cíclico, derivado por remoción del
átomo de hidrógeno del oxígeno hidróxido del alcohol. Los grupos alcaniloxi típicos incluyen, sin limitación, metaniloxi; etaniloxi; grupos propaniloxi tales como pro?an-1 -iloxi (CH3CH2CH2O-), propan-2-iloxi ((CH3)2CHO-), ciclopropan-1 -iloxi, etc.; grupos butaniloxi tales como butan-1 -iloxi, butan-2-iloxi, 2-metil-propan-1 -iloxi, 2-metil-propan-2-iloxi, ciclobutan-1-iloxi, etc.; y similares. En modalidades preferidas, los grupos alcaniloxi son grupos alcaniloxi de C -8, siendo particularmente preferido de C-?-3. "Sistema original de anillo heteroaromático" se refiere a un sistema original de anillo aromático en el que un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. Los heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen N, O, y S. En la definición de "sistema original de anillo heteroaromático" se incluyen específicamente los sistemas de anillo fusionado en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o ¡nsaturados, tales como por ejemplo, arsindol, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas originales de anillo heteroaromático incluyen, sin limitación, carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. "Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema original de anillo heteroaromático. Los grupos heteroarilo típicos
incluyen, sin limitación, los radicales derivados de carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, siendo particularmente preferido el heteroarilo de 5-10 miembros. "Cicioheteroalquilo" se refiere a un radical alquilo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, en el que un átomo de carbono está reemplazado con N, O, o S. En algunas modalidades específicas, el cicioheteroalquilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Las porciones cicioheteroalquilo típicas incluyen, sin limitación, los radicales derivados de imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, y similares. En modalidades preferidas, el cicioheteroalquilo es un cicioheteroalquilo de 3-6 miembros. "Cicloheteroalcanilo" se refiere a un radical alcanilo saturado, monocíclico o bicíclico, en el que un átomo de carbono está reemplazado con N, O, o S. En algunas modalidades específicas, el cicloheteroalcanilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N,
0, o S. Las porciones cicloheteroalcanilo típicas incluyen, sin limitación, los radicales derivados de imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares. En modalidades preferidas, el
cicloheteroalcanilo es un cicloheteroalcanilo de 3-6 miembros. "Cicloheteroalquenilo" se refiere a un radical alquenilo saturado, monocíclico o bicíclico, en el que un átomo de carbono está reemplazado con N, O, o S. En algunas modalidades específicas, el cicloheteroalquenilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S. Las porciones cicloheteroalquenilo típicas incluyen, sin limitación, los radicales derivados de imidazolina, pirazolina, pirrolina, ¡ndolina, pirano, y similares. En modalidades preferidas, el cicloheteroalcanilo es un cicloheteroalcanilo de 3-6 miembros. "Sustituido" se refiere a un radical en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente con uno o más sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes típicos incluyen, sin limitación, -X, -R, -O", =O, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O", -S(0)2OH, -S(O)2R, -P(0)(0")2, -P(O)(OH)2, -C(0)R, -C(0)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(0)OR, -C(0)O", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR y -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno (preferiblemente -F, -Cl o -Br) y cada R es independientemente -H, alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquilideno, alquilidino, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroaril-heteroalquilo, como se define aquí. Los sustituyentes preferidos incluyen hidroxi, halógeno, alquilo de C-i-ß, alcaniloxi de C -8, alcaniloxi fluorado, alquilo fluorado, alquiltio de C-i-ß, cicloalquilo de C3-8, cicloalcaniloxi de C3-8, nitro, amino, alquilamino de C-i-a, dialquilamino de C-i-
a, cicloalquilamino de C3..8, ciano, carboxi, alcaniloxi(C-?.7)-carbonilo, alquil(C-?- )-carboniloxi, formilo, carbamoilo, fenilo, aroilo, carbamoilo, amidino, alquilamino(C?-8)-carbonilo, (arilamino)carbonilo y aril-alquil(C?.8)-carbonilo. Con respecto a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de estos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. En toda esta descripción se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alcanil(C?-6)-aminocarbonil-alquilo de C1-6" se refiere a un grupo de fórmula:
alcanilíd.6
Una modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) en donde la estructura está numerada como se define en la presente:
Fórmula (I)
La presente invención está dirigida a usos analgésicos y antipiréticos de composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I):
Fórmula (I) en donde: Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C-i-s; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1.8, hal??-3-alcanilo de C1-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanil-alcanilo de C1-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C-?-8, alcaniltio(C?-8)-alcan¡lo de C-i-s, hidroxialcanilo de C-?-8, alcaniloxi(C-|.8)-carbonilo, haI??.3alcanil(C?.8)carbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo de C?,.8, fenil-alcanilo de C?-8, fenil-alquenilo de C?-8, fenil-alquinilo de Ci-s, naftil-alcanilo de C?.ß y heteroaril-alcanilo de Ci-ß; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-|.6, amino, alcanil(C?-6>-amino, di(alcanil(C?-6))-amino, alcan¡l(C?-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-carbon¡loxi, alcanil(C?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C-?-6, alcanilsulfonilo de C-i-ß, halógeno,
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hidroxi, ciano, fluoroalcanilo, tioureido y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -O(CH2)?-3-O-; R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-i-ß, amino, alcanil(C?-6)-amino, di(aIcanil(C?.. 6))-amino, alcanil(C?-6)-carbonilo,
alcaniloxi(C-?_6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-aminocarbonilo, di(alcanil(C -6))-aminocarbonilo, alcanil(C?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C?,.6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, arilo de C6-?o, cromanilo, cromenilo, furanilo, ¡midazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 son dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)1-3-0-; Rs es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-?-6, amino, alcanil(C?-6)-amino, di(alcanil(C?_
6))amino, alcanil(C1-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-carboniloxi, alcaniloxi(C?-6)-carbonilo, alcaniI(C1-6)-aminocarbonilo, alcanil(C?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C-?-6, alcanilsulfonilo de C?_6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; A es -(CH2)m-. en donde m es 0, 2 o 3; Y es -(CH2)nX- o -X(CH2)n-; X es O, o S n es 0 o 1 ; Z es O, o S; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Para las modalidades de la presente invención, preferiblemente: a) Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C-^; b) R1 y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo; c) R1 y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; d) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-i-s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C1.8)-alcanilo de C-i-s, alcaniltio(C?-8)-aicanilo de C1-8, hidroxialcanilo de C^s, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C-?-8, fenil-alcanilo de C1-8 y heteroaril-alcanilo de C-i-s; en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C-?-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-3-O-; e) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metiI-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de C1-8; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; f) R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroaril metilo; g) R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-6, alcaniloxi de C , alcanil(C?.6)-aminocarbonilo, alcaniI(C?-6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C6-?o, crómanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, ¡soquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazoiinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo; h) R es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-4, alcaniloxi de C- , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazoliio, isoxazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi; i) R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo, e hidroxi; j) R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; k) R5 es hidrógeno; l) A es -(CH2)0-2-; m) A es -(CH2)2-; n) X es O, o S; o) n es 0; p) Z es 0; y q) combinaciones de a) a p) anteriores. Una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde: R-\ es alcanilo de C?_3; R2 es alcanilo de C-?-3o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-8, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcan¡Io de C1-8, alcaniltio(C?-8)-alcanilo de C1-8) hidroxialcanilo de C1-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C?-8, fenil-alcanilo de C-i-s y heteroaril-alcanilo de C?.8; en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C-i-ß e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -O(CH2)?.3-0-; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?.6, alcaniloxi de C1-6, alcanil(C1-6)-aminocarbonilo, alcanil(C?-6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C-6-10, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo; R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A no existe o es CH2CH2; Y es O, S, CH2O, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde: R-i es alcanilo de C-|.3; R2 es alcanilo de C?-3o hidrógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-aIiIo, propinilo, hidroxietilo, metoxietilo, metiltioetilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de C?-8; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de C1.4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A no existe o es CH2CH2; Y es O, S, CH2O, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente ¡nvención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo; R2 es etilo o hidrógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-iImetilo, H, Me,
metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-il-metilo, tiofen-2-il-metilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de C?-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi; A no existe o es CH2CH2; Y es O, o S; y Z es O. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde: Ri es alcanilo de C?-3; R2 es alcanilo de C1..3 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-8, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C1-8, alcaniltio(C?-8)-alcanilo de C?-8, hidroxialcanilo de Ci-s, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C?-8, fenil-alcanilo de C-?-8 y heteroaril-alcanilo de C-i-a, en donde el fenilo y ei heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C-t-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)-?_3-O-; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?.6,
alcaniloxi de
alcanilíCi-eJ-aminocarbonilo, alcanil(C -6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de Cß-io, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazoliniio, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo; R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es CH2CH2; Y es O, S, CH2O, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente ¡nvención es un compuesto de fórmula (I) en donde: R-i es alcanilo de C-|.3; R2 es alcanilo de C?_3 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metoxietilo, metiltioetilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de Ci-s; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados
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independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-4, alcaniloxi de C?-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi;
R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O, S, CH20, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente ¡nvención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) en donde R-j es etilo; R2 es etilo o hidrógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, pirid¡n-2-il-metiio, tiofen-2-il-metilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-4, alcaniloxi de C1.4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi; A es
CH2CH2; Y es O, o S; y Z es O. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo; R2 es etilo; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetiIo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-il-metilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, alilo, furan-3-il-metilo, H, Me, metiltioetilo y fenetilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-feniIo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo, e hidroxi; A es CH2CH2; Y es O, o S; y Z es O. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo; R2 es etilo; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmet¡lo, 1-H-imidazol-4-il-metilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, y feniliminometilo; R4 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo, e hidroxi; A es CH2CH2; Y es O, o S; y Z es O. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) en donde el sustituyente R4 está preferiblemente en la posición 5 o 6 de la fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que
consiste de: un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es fenetilo, R es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es alilo, R es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es 1 ,1 ,1-tricloroetoxicarbonilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-but-2-enilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde 1 es etilo, R2 es H, R3 es tiofen-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; . un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (!) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es ciclopropilmetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 1-H-imidazol-4-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es
4-hidroxi-3-metoxifenil-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, 2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es furan-3-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es furan-3-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 2-hidroxifenil-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es carbamimidoilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-prop-2-inilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3
etilcarbonilamino, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 o, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 etilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R^ es etilo, R2 es etilo, R3 H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 , R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 , R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es metilcarbonilamino, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 , R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-t, es etilo, R2 es etilo, R3 , R es H, R5 es H, A es CH2CH2) Y es O, y Z es O;
un compuesto de fórmula (1) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-4-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R^ es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es ciclopropilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metiltiopropilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es hidroxi-etilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde RT es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es metilo, R2 es metilo,
R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es isopropilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es metilo, R2 es ¡sobutilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es n-propilo, R2 es n-propilo, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es /7-propiIo, R2 es H,
R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es H, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2) Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (!) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fIuoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-/-/-¡midazol-5-ilmet¡lo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es n-
butilo, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1- -/-imidazol-4-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es trifluorometilcarbonilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es
H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-bromo, R es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-j es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-benzotiofen-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde Ri. es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-(N-í-butoxicarbonil)pirrol-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 7-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-t es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-(3,5-dimetil)isoxazol-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (i) en donde R1 es metilo, R2 es isopropilo, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-pirrol-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2) Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-bromo, R5 es H, A es CH2CH , Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3
es H, R es 5-quinolin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH , Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-hidrox¡, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-fluoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es
2-metil-but-2-enilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es tiofen-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (!) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es
1-H-imidazol-4-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH , Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-5-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-4-ilmetilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (!) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O;
un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es metilo, R2 es ¡sopropilo, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-bromo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metox¡, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1. es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es n-propilo, R2 es n-propilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fluoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es metilo, R2 es isobutilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es n-butilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-quinolin-3-ilo, R5 es H, A es CH CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3
es H, R4 es 5-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3
es H, R4 es 5-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O.
Otra modalidad de la presente invención es una composición que
comprende el enantiómero dextrorrotatorio de un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero levorrotatorio de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, de preferencia menos de 10%, de preferencia menos de 5%, de preferencia menos de 2%, y muy de preferencia menos de 1%, dei isómero levorrotatorio, calculado como:
(masa de levorrotatorio) % de levorrotatorio = x 100 (masa de dextrorrotatorio) + (masa de levorrotatorio)
Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero levorrotatorio de un compuesto de fórmula (I) en
donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; en donde dicha composición está sustancialmente libre del
isómero dextrorrotatorio de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, de preferencia menos de 10%, de preferencia menos de 5%, de preferencia menos de 2%, y muy de
preferencia menos de 1 %, del isómero dextrorrotatorio, calculado como:
(masa de dextrorrotatorio) % de dextrorrotatorio = x 100 (masa de dextrorrotatorio) + (masa de levorrotatorio)
Los compuestos de la presente ¡nvención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm Sci., 1997 (Enero), 66, 1 , 1). Sin embargo, otras sales
bien conocidas para los expertos en la materia pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta ¡nvención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos
representativos ¡ncluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico,
mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, sin limitación, sales básicas o catiónicas tales como
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos
de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán
derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in
vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente, o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados profármacos adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los compuestos de acuerdo con esta invención que tienen por lo menos un centro quiral pueden existir consecuentemente como enantiómeros. Adicionalmente, los compuestos que poseen dos o más centros quirales pueden existir como diasterómeros. Se entiende que tales isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tal se consideran incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos en agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se consideran incluidos dentro del alcance de esta invención. Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante las técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en
forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis estereoespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas diasteroméricos, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede hacer por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en: "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sinthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en un paso subsiguiente conveniente usando los métodos conocidos. Aunque los compuestos de la presente ¡nvención (incluyendo sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo, excipiente o diluente farmacéutico, seleccionado apropiadamente para la vía de
administración que se pretende y según la práctica farmacéutica o veterinaria normal. De esta manera, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden los compuestos de fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluentes farmacéuticamente aceptables. A manera de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento o agente de solubilización adecuado. Tabletas o cápsulas de los compuestos se pueden administrar de una en una o dos o más a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche de piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que consiste de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración entre 1 % y 10% en peso, en un ungüento que consiste de una base de cera blanca o parafina blanda blanca, junto con estabilizadores y conservadores según se requiera. Para algunas aplicaciones es preferible administrar las composiciones oralmente en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa; o en cápsulas u óvulos, solos o en mezcla con
excipientes; o en forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Las composiciones (y también los compuestos solos) se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluente adecuado. Para administración parenteral, las composiciones se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos, para hacer la solución isotónica con la sangre. Para administración bucal o sublingual, las composiciones se pueden administrar en la forma de tabletas o pastillas que se pueden formular de la manera convencional. A manera de ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo oral, parenteral). De esta manera, para preparaciones orales líquidas como suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados ¡ncluyen agua, glicoles, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores,
estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares, o con recubrimientos entéricos, a fin de modular el sitio mayor de absorción. Para administración parenteral, el vehículo usualmente consistirá de agua estéril, y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados. Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o por medio de parches transdérmicos bien conocidos para los expertos en la materia. Desde luego, para administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación. También es evidente para el experto en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos activos de la invención, o una composición farmacéutica de los mismos, variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto se pueden determinar fácilmente las dosis por
administrar, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición patológica. Además, será necesario ajustar la dosis a una concentración terapéutica apropiada tomando en cuenta los factores asociados con el sujeto particular tratado, que incluyen edad, peso y dieta del sujeto, y el horario de administración. Así, las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio. Desde luego, puede haber casos individuales que ameriten escalas de dosificación más altas o más bajas y están dentro del alcance de esta invención. Siempre que se requiera usar los compuestos de la invención como analgésicos o antipiréticos para un sujeto en necesidad de los mismos, los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriormente mencionados, o por medio de las composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica. La ¡nvención también provee un envase o equipo farmacéutico o veterinario que comprende uno o más recipientes que contienen uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención. Opcionalmente puede haber un instructivo asociado con dichos recipientes, en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos; dicho instructivo indica la aprobación, por parte de la agencia, de la manufactura, uso o venta para administración humana.
Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden usar para tratar el dolor, de leve a moderadamente severo, en animales de sangre caliente como los seres humanos, mediante la administración de una dosis analgésicamente efectiva. La escala de dosificación sería de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 15,000 mg, en particular de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3500 mg o, más en particular, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, en un régimen de aproximadamente 1 a 4 veces al día para una persona promedio (70 kg); sin embargo, es evidente para el experto en la materia que la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos activos de la invención variará según los tipos de dolor tratado. Para administración oral preferiblemente se provee una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto tratado. Los ejemplos de los tipos de dolor considerados en el alcance de la presente invención incluyen, sin limitación, dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con lesión estructural o de tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo, tal como el causado por lesión aguda, trauma o cirugía, y dolor crónico tal como cefalea y el causado por condiciones neuropáticas, condiciones posteriores al ataque cerebral y migraña. Los compuestos de la presente invención también son útiles
como ¡nmunosupresores, antiinflamatorios, agentes para el tratamiento y prevención de condiciones neurológicas y siquiátricas, por ejemplo depresión y enfermedad de Parkinson, agentes para el abuso de drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de la gastritis y la diarrea, agentes cardiovasculares, y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los compuestos de la presente ¡nvención también son útiles en el tratamiento del dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente (en particular la picadura de serpiente venenosa), picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada,
neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer. Con respecto ai uso de los presentes compuestos en el tratamiento de enfermedades o condiciones como las mencionadas anteriormente, los expertos en la materia pueden determinar una dosis terapéuticamente efectiva usando los modelos de animal establecidos. Tal dosis probablemente estaría en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 15,000 mg de ingrediente activo, administrado 1 a 4 veces al día, para una persona promedio (70 kg).
Métodos generales de síntesis Los compuestos representativos de la presente ¡nvención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales de síntesis que se describen más abajo y se ¡lustran en los esquemas siguientes. Puesto que los esquemas son una ilustración, la ¡nvención no se debe considerar como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es del dominio de los expertos en la materia. La preparación de los compuestos de esta invención se ilustra en los esquemas 1 y 2. Ambos esquemas proceden con la misma estrategia
general. En el paso 1 , se prepara un intermediario 1 con dos anillos de benceno unidos por un enlazador -Y-. El enlazador -Y- sería de la forma -(CH2)n-X-, en donde X puede ser oxígeno o azufre y n puede ser cero o uno. Un anillo de benceno lleva un grupo, Q, que es un grupo fácilmente transformable en una amida de ácido carboxílico. Ejemplos de dichos grupos Q son flúor, bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi. Un anillo de benceno debe llevar un ácido carboxílico en posición orto con respecto al enlazador -Y-. El átomo X puede estar unido al anillo de benceno que lleva el grupo Q o al anillo de benceno que carece del grupo Q. Los esquemas 1 y 2 difieren en que en el esquema 1 el ácido carboxílico está en el anillo de benceno que lleva el grupo Q (1A y 1B), mientras que en el esquema 2 la función de ácido carboxílico está en el anillo de benceno que no lleva el grupo Q (1C, 1D y 1E).
Esquema 1
Esquema 2
Paso l Paso 2 Pasos 3-d Intermediarios monocíclicos
En el paso 1 se construye el enlazador -Y- entre dos intermediarios monocíclicos. Para el esquema 1 , paso 1 , el puente se puede construir por desplazamiento aromático nucleofílico del fluoruro del intermediario ¡nt 2 (en donde Q' es un grupo atrayente de electrones, fácilmente convertible en un ácido carboxílico, por ejemplo ciano o carbalcoxi), con un fenóxido, tiofenóxido, bencilóxido o tiobenciióxido, int 1. Entonces se obtienen los compuestos 1A por hidrólisis con un hidróxido de metal alcalino. Para la construcción del puente de los compuestos del tipo 1B, se prepara un compuesto intermediario de halogenuro de bencilo (int 5) por medio de bromación NBS del tolueno correspondiente (¡nt 4). La reacción de int 5 con un fenóxido o tiofenóxido produce ¡nt 6. El compuesto 1B se puede obtener mediante la hidrólisis de int 6 con hidróxido de metal alcalino.
Esquema 1, Paso 1
Para el esquema 2, Paso 1, para preparar los compuestos 1C, se hace reaccionar un ftaluro (¡nt 7) con un fenóxido o tiofenóxido (int 8). Para preparar los compuestos 1D, el puente se puede construir por desplazamiento nucleofílico aromático del fluoruro del intermediario int 9 con fenóxidos o tiofenóxidos (¡nt 8). Entonces se obtienen los compuestos 1D por hidrólisis de int 10 con un hidróxido de metal alcalino. Para la construcción del puente de los compuestos de tipo 1E, la reacción de un compuesto intermediario de bromuro de bencilo (¡nt 12) con un fenóxido o tiofenóxido (int 11) produce el ¡nt 13. Entonces se puede obtener el compuesto 1E por hidrólisis de int 13 con un hidróxido de metal alcalino.
Esquema 2, Paso 1
Después del paso 1 , los esquemas se unen. En el paso 2, los compuestos 1 son convertidos por cicloacilación en las cetonas 2, usando por ejemplo, BF3, Et20-ácido trifluoroacético o ácido polifosfórico. Alternativamente, la ciclización se puede efectuar convirtiendo el ácido 1 en un cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de tionilo, seguido por cierre de anillo de Friedel-Crafts en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio. Además, los pasos 1 y 2 se pueden hacer a la inversa para dar los compuestos 2, que quedan listos para entrar al paso 3. Por ejemplo, la cicloacilación entre un éter metílico (int 14) y un cloruro de ácido sustituido apropiadamente, provee la cetona (int 16), que ha sido desmetilada simultáneamente bajo las condiciones de reacción de Friedel-Crafts. La formación subsiguiente del puente -Y- por medio de un desplazamiento aromático nucleofílico, da los compuestos 2 listos para entrar al paso 3.
Esquema 3. Pasos 1 v 2
ínt 14 Ipt lS ínt lS
En el paso 3, la función Q de los compuestos 2 se convierte en un grupo amida de ácido carboxílico para dar los compuestos de fórmula 3. Esto se puede realizar primero por conversión en un éster mediante alcoxicarbonilación, por ejemplo, con monóxido de carbono, un alcohol alifático, una trialcanilamina y un catalizador de paladio como dicloruro de bis(trifen¡lfosfina)palad¡o (II). El éster se puede hidrolizar para formar un ácido y finalmente se convierte en una amida primaria, secundaria o terciaria, mediante una reacción de acoplamiento con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria. La conversión de ácido en amida se puede realizar primero por conversión en un cloruro de ácido, por ejemplo, usando cloruro de tionilo, seguido por una reacción de Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina e hidróxido de metal alcalino. Alternativamente, el éster se puede convertir directamente en ia amida mediante la acción de una amida de dimetilaluminio. En lugar de proceder a los compuestos 3 por medio de un éster, se puede transformar el grupo Q en una amida de ácido carboxílico por medio de un nitrilo. La síntesis del nitrilo se puede hacer por tratamiento de los compuestos 2 con Zn(CN)2 y un catalizador de paladio como (Ph3P)4Pd, o por tratamiento de los compuestos 2 con CuCN a temperatura elevada. El
nitrilo se hidroliza usando un hidróxido de metal alcalino que produce el mismo ácido derivado del éster. Para realizar el paso 4, se une al sistema tricíclico una función 4-piperidinilideno u 8-tropanilideno, reemplazando la cetona para dar los compuestos de tipo 4 (en el caso de piperidinilideno la función -A- no existe, mientras que en el caso de tropanilideno, representa -(CH2)2-). Esta operación se puede hacer mediante una condensación de McMurray de las cetonas 3 con 4-piperidinonas u 8-tropinonas, producidas por un reactivo de titanio de valencia inferior, tal como el reactivo obtenido de la adición de tetracloruro de titanio a polvo de zinc. Alternativamente, se puede agregar a la cetona un halogenuro de 4-piperidinil-magnesio o halogenuro de 8-tropanilidenil-magnesio para producir carbinoles. La deshidratación de estos carbinoles con reactivos ácidos tales como ácido fórmico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético, produce los compuestos de tipo 4. Si se desea, la operación de los pasos 3 y 4 se puede hacer en orden invertido. Como se ilustra en los esquemas 1 y 2, los átomos de nitrógeno de los compuestos 4 llevan un grupo P. Este grupo puede ser un alcanilo, alquenilo o aralcanilo, en cuyo caso son los productos terapéuticamente útiles de esta ¡nvención. El grupo P también puede ser alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. Estos últimos grupos se pueden convertir en aminas secundarias 5 como se ilustra en el paso 5. Estas transformaciones se pueden realizar usando algunos reactivos ácidos como bromuro de hidrógeno
o yoduro de trimetilsililo. Los compuestos de tipo 4 que llevan grupos fácilmente separables tales como metilo, alilo o bencilo se pueden transformar en los derivados alcoxicarbonilo anteriormente mencionados por tratamiento con alcanilcloro-formiatos tales como cloroformiato de etilo o cloroformiato de 1 -cloroetilo, y así, sirven como fuentes de los compuestos 5. Finalmente las aminas secundarias 5 se pueden convertir en cualquier grupo final deseado de la invención 6 como se muestra en el paso 6. Estas transformaciones se pueden realizar por alquilación reductiva usando un compuesto carbonilo y un agente reductor como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. También se pueden efectuar por alquilación, usando un halogenuro de alcanilo, alquenilo o aralquilo, y una base orgánica o inorgánica. Los productos finales deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4. Tales transformaciones pueden incluir la desalquilación de éteres de alquilo inferior para dar los alcoholes correspondientes, usando reactivos tales como trihalogenuros de boro. Los compuestos en donde R es un átomo de halógeno pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición, tales como la química de Suzuki, Stille o Negishi. Los compuestos en donde el puente -A- es -(CH2)2- son quirales.
Se pueden separar en sus enantiómeros por cromatografía en fase estacionaria quiral después de los pasos 4, 5, o 6. Alternativamente, los compuestos básicos de tipo 4, 5 y 6 se pueden convertir en sales
diasteroméricas por mezcla con un ácido quiral, y se pueden resolver en sus enantiómeros por cristalización fraccionada. Generalmente es preferible que el producto respectivo de cada paso del procedimiento sea separado de otros componentes de la mezcla de reacción, y sea sometido a purificación antes de su uso como material de partida en un paso subsiguiente. Las técnicas de separación incluyen normalmente evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación incluyen normalmente cromatografía en columna (Still, W. C. y otros, J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cromatografía en capa delgada, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirman por medio de métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos, que incluyen resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (MS) y cromatografía de líquidos (HPLC). En las descripciones para la preparación de los compuestos de esta invención, éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; benceno, tolueno, hexano y ciciohexano son solventes hidrocarburos típicos; y diclorometano y dicloroetano son solventes hidrocarburos halogenados representativos. En los casos en que el producto se aisla como la sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante las técnicas conocidas para los expertos en la materia. En los casos en que el producto se aisla como una sal de adición de ácido, la sal puede contener uno o más equivalentes del ácido. Los enantiómeros de los compuestos de la presente invención se
pueden separar usando HPLC quiral. Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales de síntesis anteriormente descritos, y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son ilustraciones, la invención no se debe considerar limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas es del dominio de los expertos en la materia.
EJEMPLOS
EJEMPLO A
Procedimiento 1 4-Bromo-2-fenoxi-benzonitrilo, 1a Se pesó hidruro de sodio (12 g, 300 mmol) (60% en peso) en un matraz y se lavó libre de aceite con varios enjuagues de hexano. El hexano se decantó y se desechó y al matraz se le agregó DMF. A la mezcla de NaH se le agregó a gotas una solución en DMF de fenol (23.5 g, 250 mmol en 100 mL de DMF) y se agitó a temperatura ambiente. Al fenóxido se le agregó a
gotas una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (50 g, 250 mmol en 100 mL de DMF). Después de completar la adición, la reacción se puso en reflujo 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en NaOH 1 N frío. Se formó un precipitado fino de color canela y se recogió por filtración al vacío, para dar 62.04 g (226 mmol) del compuesto 1a. MS m/z (MH+) 277. Procedimiento 2 Acido 4-bromo-2-fenoxi-benzoico, 2a Se agregó 4-bromo-2-fenoxi-benzonitrilo (35.3 g, 129 mmol) a 130 mL de EtOH, seguido por 340 mL de NaOH al 20% (ac). La reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en HCl 6 N para formar un precipitado. El sólido se recogió por filtración al vacío y se disolvió en THF -éter etílico, 3:1 , y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido se secó en un horno de vacío a 60 °C durante la noche, para dar 35.1 g (128 mmol) del producto deseado. MS m/z (MH+) 292. Procedimiento 3 3-Bromo-xanten-9-ona. 3a A una suspensión de ácido 4-bromo-2-fenoxi-benzoico (35.1 g, 120 mmol) en CH2CI2 (350 mL), a 0 °C, se le agregó a gotas anhídrido trifluoroacético (20.3 mL, 144 mmol), y la reacción se agitó durante 15 min. En ese momento se le agregó a gotas eterato dietílico de trifluoruro de boro (1.46 mL, 12.0 mmol). La reacción se hizo homogénea agitando 1 h a temperatura ambiente. Después de la terminación, la reacción se vació en
NaOH 1 N y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para dar el compuesto 3a (32.14 g, 116 mmol). MS m/z (MH+) 275. Procedimiento 4 Ester metílico del ácido 9-oxo-9 - -xanteno-3-carboxílico, 4a Una muestra del compuesto 3a (20 g, 72.2 mmol) se disolvió en una solución de MeOH/DMF 2:1 (600 mL). A esta solución se le agregó trietilamina (40 mL, 290 mmol) y la solución se desgasificó con argón. A esta se le agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.0 g, 2.85 mmol); la reacción se transfirió a una bomba y se cargó con 10.5 kg/cm2 de CO (g). La reacción se agitó a 90 °C durante 24 h. Después de terminar, la reacción se enfrió a 40 °C y se le agregó CH2CI2. La reacción se filtró todavía caliente y se evaporó, para dar el producto crudo. La recristalización de etanol dio 16.62 g (65.4 mmol) del compuesto 4a. MS m/z (MH+) 255. Procedimiento 5 Acido 9-oxo-9 - -xanteno-3-carboxílico. 5a Una muestra del éster metílico del ácido 9-oxo-9/7-xanteno-3-carboxílico, compuesto 4a (16.6 g, 65.3 mmol), se suspendió en 250 mL de NaOH 3 N y 250 mL de EtOH, y se calentó a reflujo durante 1 h. En ese momento se evaporó el EtOH, la reacción se vació en HCl 6 N sobre hielo, y se extrajo con grandes volúmenes de THF/éter dietílico, 1 :1. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para producir 13.35 g del compuesto 5a (55.6 mmol) después de secar durante la noche en un horno de vacío a 50 °C.
Procedimiento 6 Dietilamida del ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 6a Una muestra del compuesto 5a (13.4 g, 55.6 mmol) se suspendió en 220 mL de CH2CI2 y se le agregaron 24.4 mL (330 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se puso en reflujo durante 6 h, agregando aproximadamente 10 mL más de cloruro de tionilo por hora, hasta que la reacción se hizo homogénea. En ese momento, el cloruro de tionilo y el solvente se removieron al vacío y el residuo remanente se diluyó con 220 mL más de CH2CI2. A la suspensión se le agregaron 100 mL de NaOH 1.5 N enfriado en hielo, 100 mL de CH2CI2, y 17 mL (166 mmol) de dietilamina.
Después de agitar 15 min a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para producir el compuesto 6a (14.7 g, 49.8 mmol).
MS m/z (MH+) 296. Etilamida del ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico. 7a Siguiendo el procedimiento 6, sustituyendo con etilamina la dietilamina, el compuesto 6a se convirtió en su monoetilamida. MS m/z (MH+) 267.9. Procedimiento 7 Ester etílico del ácido 3-(3-dietilcarbamoil-xanten-9-iliden)-8-aza-biciclor3.2.noctano-8-carboxílico. 8a Una suspensión de zinc metálico en polvo (24.2 g, 370 mmol) en THF (325 mL), se trató a gotas con tetracloruro de titanio (IV) (20.3 mL, 180
mmol), bajo argón y a 5 °C. La reacción se puso entonces a reflujo durante 2 h. El calor se retiró y se le agregó a gotas una solución del compuesto 6a (13.69, 46 mmol) y N-carbetoxinortropinona (9.21 g, 46 mmol) en 100 mL de THF. La reacción se puso a reflujo otras 2 h. En ese momento la reacción se enfrió y se agregó a un exceso de carbonato de potasio en agua de hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para dar 22 g de una goma. Este producto crudo se sometió a cromatografía usando EtOAc/hexano 1 :1 , para producir 17 g (36.9 mmol) del compuesto 8a. MS m/z (MH+) 461.8. Etilamida del ácido 9-(8-fenetil)-8-aza-bic¡clo|"3.2.noct-3-¡l¡den')-9/-7-xanteno-3-carboxílico, 9a El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento 7, sustituyendo con el compuesto 7a el compuesto 6a, y sustituyendo con N-fenetil-4-tropinona la carbetoxinortropinona. MS m/z= 465.1 (M+1); H RMN
300 MHz (DMSO-de) d 1.1 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (q, 2H), 3.0-3.4
(m, 8H), 4.05 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, 11H), 8.5 (m, 1H). Procedimiento 8 Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclor3.2.1"loct-3-iliden')-9H-xanteno-3-carboxílico, 10a Una muestra del compuesto 8a (16.0 g, 34.8 mmol) se disolvió en 35 mL de ácido acético y se le agregaron bajo argón 100 mL de HBr al
% en ácido acético, antes de calentar en un baño de vapor durante 1 h. La
reacción se enfrió, se agregó a NaOH enfriado con hielo y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre carbonato de potasio. La evaporación del solvente produjo 12 g del compuesto 10a crudo, que se purificó por cromatografía en columna con NH3 2 N en metanol 7% /CH2CI2 93%, para dar 7.66 g (19.7 mmol) del compuesto 10a. MS m/z= 389.3 (M+1); 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.1-1.4 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 4H), 3.4 (br s, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 7.0-7.3 (m, 7H). Dietilamida del ácido 9-(8-metil-8-aza-biciclof3.2.1loct-3-iiidenV 9/-/-xanteno-3-carboxilico, 11a Siguiendo el procedimiento 7 y sustituyendo con tropinona la N-carbetoxinortropinona, el compuesto 6a se convirtió en el compuesto del título. MS m/z= 403.2 (M+1 ); 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br s, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 3.6 (m, 4H), 7.0-7.3 (m, 7H). Procedimiento 9 Dietilamida del ácido 9-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-bicicloí3.2.1]oct-3-iliden)-9H-xanteno-3-carboxílico, 12a A una muestra del compuesto 10a (0.65 g, 1.7 mmol) disuelto en 20 mL de CH2CI2, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.53 g, 2.5 mmol) y 3-furaldehído (0.17 mL, 2.0 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se diluyó con 10 mL de CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía
en columna de vaporización instantánea, eluyendo con NH30.5 M en metanol, 5% /CH2CI2, para dar el compuesto 12a (0.25 g, 0.53 mmol). MS m/z= 469.0 (M+1); 1H RMN 300 MHz (DMSO-d6) d 1.1 (br s, 6H), 1.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 6.8 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.8 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). Procedimiento 10 Dietilamida del ácido 9-r8-(metilsulfanil-etil)-8-aza-bic¡clor3.2.p-oct-3-iliden1-9 -/-xanteno-3-carboxílico, 13a Una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.4 g, 7.5 mmol) en 20 mL de agua, se agregó a una solución en agitación de dimetilacetal de (metiltio)acetaldehído (1.0 mL, 7.5 mmol) en 15 mL de CH2CI2, y la reacción se agitó vigorosamente durante 4 h. La fase acuosa se separó y se saturó con NaCI y después se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después con salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Al filtrado se le agregó el compuesto 10a (0.060 g, 0.15 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.040 g, 0.19 mmol); la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó con NaOH 1 M y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando cromatografía de vaporización instantánea. El producto se eluyó con NH3 0.5 M en metanol, 10% /CH2CI2, y se concentró. Por trituración en cloroformo y éter dietílico se obtuvo el compuesto 13a puro (0.040 g. 0.086 mmol). MS m/z= 463.8 ( +1).
Procedimiento 11 Dietilamida del ácido 9-(8-alil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-iliden)-9H-xanteno-3-carboxílico, 14a A una muestra del compuesto 10a (0.37 g, 0.95 mmol) en 6 mL de acetonitrilo se le agregó carbonato de potasio (0.53 g, 3.81 mmol) y bromuro de alilo (80 µL, 0.95 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con
CH CI2. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna de gel de sílice, eluyendo con NH3 0.5 M en metanol,
% /CH2CI2, para producir 0.11 g (0.25 mmol) del compuesto 14a. El producto se convirtió en su sal HCl usando cloruro de hidrógeno etéreo. MS m/z= 429.0 (M+1); 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.1-1.4 (m, 6H), 1.7 (m, 2H),
2.3 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.5-5.9 (m, 4H), 6.3 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H). Dietilamida del ácido 9-r8-(2-metoxi-eti0-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-iliden1-9H-xanteno-3-carboxílico, 15a Siguiendo el procedimiento 11 y sustituyendo el bromuro de alilo con 3 equivalentes de éter metílico de 2-bromoetilo, el compuesto 10a se convirtió en el compuesto del título 15a. El producto se convirtió en su sal HCl usando cloruro de hidrógeno etéreo. MS /z- A?1A (M+1); 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.1-7.4 (m,
H).
EJEMPLO B
Fumarato de dietilamida del ácido 9-p¡peridin-4-il¡den-9H-xanteno-3-carboxílico, 1 b Siguiendo el procedimiento 7, sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-Boc-piperidona, el compuesto 1b se sintetizó en un paso, partiendo del compuesto 6a, con la remoción simultánea del grupo protector Boc. Se purificó sobre gel de sílice usando cromatografía de vaporización instantánea. El producto se eluyó con NH3 2 N en metanol, 10% /CH2Cl2. Se preparó una sal de fumarato de 2-PrOH. MS m/z (MH+) 363.2; 1H RMN 300 MHz (DMSO-d6) d 1.1 (br s, 6H), 2.8 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 3.3, 3.4 (br s, 4H), 6.4 (s, 2H) 7.1-7.5 (m, 7H). Etilamida del ácido 9-piperidin-4-iliden-9H-xanteno-3-carboxílico,
2b El compuesto del título 2b se sintetizó siguiendo el procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 7a, y sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-Boc-piperidona. MS m/z (MH+) 334.8. Clorhidrato de dietilamida del ácido 9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-iliden)-9 V-xanteno-3-carboxílico. 3b Siguiendo el procedimiento 9, el compuesto 1b se convirtió en el compuesto del título 3b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con metanol 3% /CH2CI2, para dar el producto. Se preparó una sal clorhidrato de Et20/HCI. MS m/z (MH+) 363.2; 1H RMN 300 MHz (DMSO-d6) d 1.2 (br d, 6H), 2.4 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 10H), 4.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1 H) 7.1-7.3 (m, 7H), 7.5 (s,
1 H), 7.7 (s, 1 H), 13.1 (s, 1 H). Procedimiento 12
Dietilamida del ácido 9-d-carbamimidoil-piperidin-4-iliden)-9H- xanteno-3-carboxílico, 4b
Una solución del compuesto 2b (0.025 g, 0.069 mmol) y c (0.015 g, 0.36 mmol) en 4 mL de agua se puso en reflujo. Después de 3 h, la reacción estaba 50% completa. Se le agregó más cianamida y la mezcla se calentó 24 h más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por HPLC: acetonitrilo 15-70% / agua /TFA 0.1%. Se aisló la sal TFA del compuesto 4b (1.4 mg, 3.5 µmol). MS m/z= 405.1 (M+1 ); H RMN 300 MHz (DMSO-d6) d 1.1 (br s, 6H), 2.8 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 6H), 7.1-7.5 (m, 7H). Dietilamida del ácido 9-(R3-p¡peridin-4-iliden)-9/-/-xanteno-3-carboxílico, 5b-8b
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el
procedimiento 9, sustituyendo el 3-furaldehído con el aldehido apropiado:
Ej. # Aldehido R3 MS m/z (MH+) 5b 2-piridincarboxaldehído piridin-2-il-metilo 454.5 6b salicilaldehído 2-hidroxi-bencilo 469.2 7b formalina metilo 377.26 8b fenilacetaldehído fenetilo 467.33
Clorhidrato de dietilamina del ácido 9-(1-prop-2-inil-p¡peridín-4-iliden)-9 -/-xanteno-3-carboxílico. 9b Siguiendo el procedimiento 11 , sustituyendo el bromuro de alilo con bromuro de propargilo, el compuesto 1b se puso en reflujo durante 12 h en acetonitrilo. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en una columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 3% /CH2CI2, y después se convirtió en su sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno etéreo. MS /z (MH+) 401.4; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.6 (s, 1 H), 2.9 (m, 2H) 3.1-3.6 (m, 10H), 3.9 (s, 2H),) 7.15-7.3 (m, 7H), 13.5 (s, 1H). Dietilamida del ácido 9-ri-(2-h¡droxi-etil)-píperid¡n-4-iliden|-9/-/-xanteno-3-carboxílico, 10b El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto 1 b, siguiendo el procedimiento 11 , sustituyendo el bromuro de alilo con 2-yodo-etanol. MS m/z (MH+) 407.0; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 1.7
(m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 8H), 4.0 (m, 2H), 4.8 (m, 1 H),
7.15-7.3 (m, 7H). Procedimiento 13 Dietilamida del ácido 9-(1-t¡oformil-piperidin-4-iliden)-9H-xanteno-3-carboxílico. 11b Una muestra del compuesto 1b (0.77 g, 2.1 mmol) se puso en reflujo en 2 mL de tolueno con N,N-dimetil-tioformamida (0.36 mL, 4.24 mmol) durante 5 h. El producto crudo se purificó en una columna de cromatografía
de vaporización instantánea a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 45% en hexano, para producir 0.66 g (1.6 mmol) del compuesto 11 b. Se observaron dos rotámeros por 1H-RMN. MS m/z (MH+) 406.9. 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.9 (m, 3H), 3.3 (m, 2H) 3.4-3.7 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 9.3 (s, 1 H). Procedimiento 14 Dietilamida del ácido 9-(1-feniliminometil-piperid¡n-4-il¡den)-9/- -xanteno-3-carboxílico, 12b Una muestra del compuesto 1b (0.1 g, 0.25 mmol) en 1 mL de cloroformo se puso en un tubo de presión y se trató con tosilato de metilo
(0.037 mL, 0.25 mmol). La reacción se calentó 1 h en un baño de vapor. En ese momento la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó anilina (0.023 mL, 0.25 mmol); la reacción se calentó de nuevo en un baño de vapor otras 2 h. Después de 2 h, la reacción se enfrió, se lavó con NaOH 1 N, y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo el producto con metanol 5% /CH2CI2, seguido por conversión a su sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno etéreo
(0.004 g, 0.009 mmol). MS m/z (MH+) 466.3. 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2
(br s, 6H), 3.1 (m, 4H), 3.3 (d, 2H) 3.4-3.8(m, 4H), 4.3 (s, 2H),) 7.1-7.4 (m, 10H), 7.7 (s, 2H), 8.0 (s, 1 H), 13.6 (s, 1 H). Dietilamida del ácido 9-(1-alil-p¡perid¡n-4-iliden)-9/-/-xanteno-3-carboxílico. 13b El compuesto 1b se convirtió en el compuesto del título 13b,
siguiendo el procedimiento 11 y sustituyendo el compuesto 10a con el compuesto 1b. MS m/z (MH+) 403.3, 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.1-3.7(m, 12H), 5.4 (m, 2H),) 6.2 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H).
Ejemplo C
Procedimiento 15 Acido 2-(3-bromo-fenoximetil)-benzo¡co, 1c Una solución de m-bromo-fenol (9.4 mL, 0.100 mmol) en 25 mL de THF se agregó gota a gota a hidruro de sodio (4.0 g, 0.10 mmol), que se había lavado de aceite con hexano. Cuando cesó el burbujeo, el solvente se evaporó y se le agregó ftaluro (13 g, 0.1 mmol). La reacción se calentó a 200 °C en un baño de aceite durante 1 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico y se acidificó con HCl. El sólido se recogió y se secó al aire para producir 22.3 g (72.9 mmol) del compuesto 1c. MS m/z 305.31 (M-H). 3-Bromo-6H-dibenzo b.e1oxepin-11-ona. 2c El compuesto 1c (22.3 g, 72.6 mmol) se convirtió en el compuesto del título 2c (15.2 g, 52.3 mmol) usando una adaptación del procedimiento 3. MS m/z (MH+) 289. Ester metílico del ácido 11-oxo-6.11-dihidro-dibenzofb,eloxepina- 3-carboxílico, 3c Una muestra del compuesto 2c (5.0 g, 17 mmol) se convirtió en el éster metílico deseado (3.0 g, 11.2 mmol) usando una adaptación del procedimiento 4. Acido 11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo|"b,e1oxepina-3-carboxílico. 4c Una muestra del compuesto 3c (6.0 g, 22 mmol) se convirtió en el ácido carboxílico correspondiente (5.5 g, 21.6 mmol) usando una adaptación del procedimiento 5.
Dietilamida del ácido l l-oxo-e I-dihidro-dibenzofb.eloxepina-S-carboxíliGQ, 5c Una muestra del compuesto 4c (5.5 g, 21.6 mmol) se convirtió en su dietilamida correspondiente (4.28 g, 13.8 mmol) siguiendo una adaptación del procedimiento 6. Dietilamida del ácido 11-(1-metil-piperidin-4-il¡den')-6.11-dihidro-dibenzo["b,e1oxep¡na-3-carboxílico, 0.5 fumarato, 6c Una muestra del compuesto 5c se convirtió en el compuesto del título siguiendo el procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 5c (3.85 g, 12.5 mmol), y sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-metil-piperidona. La reacción produjo 2.5 g (6.4 mmol) del compuesto 6c. MS m/z (MH+) 391.28; 1H RMN 300 MHz (DMSO) d 1.0 (br s, 6H), 2.5 (m, 2H), 3.1-3.7(m, 12H), 5.4 (m, 2H),) 6.2 (m, 1 H), 7.1-7.3 ( , 7H). Procedimiento 16 Ester 2,2,2-tricloro-etílico del ácido 4-(3-dietilcarbamoil-6H-dibenzoí¿),e1oxepin-11-¡liden)-p¡per¡dina-1 -carboxílico, 7c Una muestra del compuesto 6c (2.58 g, 6.41 mmol),
cioroformiato de tricloroetilo (1.33 mL, 9.7 mmol) y carbonato de potasio (3.34 g, 24.2 mmol), se puso en reflujo durante 3.5 h en benceno. Se le agregaron 4 mL más de cloroformiato de tricloroetilo y la reacción se puso en reflujo otra hora. Se le agregó dimetilaminopropilamina (5 mL) y la reacción llegó a su terminación. La mezcla se extrajo con HCl 2 N y se lavó con salmuera; la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se evaporó.
El producto crudo se recristalizó de acetona/hexano para dar 2 g (3.6 mmol) del compuesto 7c. MS m/z (MH+) 551.31. Procedimiento 17 Dietilamida del ácido 11-p¡peridin-4-iliden-6,11-dihidro-dibenzo-r?.eloxepin-l 1-iliden-piperidina-1-carboxílico, 8c Una muestra del compuesto 7c (1.75 g, 3.17 mmol) y zinc (1.51 g, 23.1 mmol) se agitó en ácido acético (17.5 mL) a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con más ácido acético. El filtrado se concentró y se dividió entre NaOH y CH2CI2. La fase orgánica se recogió, se secó sobre carbonato de potasio y se evaporó. El producto crudo se recristalizó de acetonitrilo para dar el compuesto 8c (1.2 g, 3.2 mmol). MS m/z (MH+) 377.28; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.4-3.1 (m, 6H), 3.4 (br d, 4H), 4.8 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.2-7.4 (m, 4H). Clorhidrato de dietilamida del ácido 11-(1-benzof1.31dioxol-5-ilmetil-DÍperidin-4-ilidenV6,11-dihidro-dibenzo[b,e1oxepina-3-carboxílico, 9c El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento 9, sustituyendo el 3-furaldehído con benzo[1 ,3]dioxol-5-carbaldehído y el compuesto 10a con el compuesto 8c. El producto crudo se convirtió en su sal HCl usando cloruro de hidrógeno etéreo. MS m/z (MH+) 511.34; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.4-3.1 (m, 6H), 4.05 (s, 2H), 4.8 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.8-7.4 (m, 10H).
Clorhidrato de dietilamida del ácido 11-(1-feniletilpiperidin-4-il¡denV6,11-dihidro-dibenzof¿>,e1oxepina-3-carboxílico, 10c El compuesto 8c se convirtió en el compuesto del título siguiendo el procedimiento 9, sustituyendo el 3-furaldehído con fenilacetaldehído y el compuesto 10a con el compuesto 8c. El producto crudo se convirtió en su sal HCl usando cloruro de hidrógeno etéreo. MS m/z (MH+) 481.35; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.4-3.7 (m, 16H), 4.8 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 6.8-7.4 (m, 12H). Etilamida del ácido 11 -oxo-6, 11-dihidro-dibenzor¿),e1oxepina-3-carboxílico, 11c El compuesto 4c se convirtió en su monoetilamida siguiendo una adaptación del procedimiento 6, sustituyendo la dietilamina con etilamina. Etilamida del ácido 11-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.poct-3-iliden)- 6,11-dihidro-dibenzoí?b,e1oxep¡na-3-carboxílico, 12c Una muestra del compuesto 1c se convirtió en el compuesto del título siguiendo el procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 11c, y sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-fenetil-4-tropinona. El compuesto del título se aisló como su sal TFA. MS m/z 479.1 (M+1); 1H RMN 300 MHz (DMSO-d6) d 1.1 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.0 (m, 1 H), 5.7 (m, 1H), 7.0-7.7 (m, 11 H), 8.4 (7, 1 H), 10.0 (br s, 1H).
Dietilamida del ácido 11-(1-alil-piperidin-4-iliden)-6,11-dihidro-dibenzo[o,e]oxepina-3-carboxílico, 13c El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento 11 , sustituyendo el compuesto 10a con el compuesto 8c. MS m/z (MH+) 417.33; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br d, 6H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (n, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0-3.8 (m, 10H), 4.8 (d, 1 H), 5.3-5.7 (m, 3H), 6.2 (m, 1H), 6.8-7.4 (m, 7H).
Ejemplo D (Método de Grignard)
Procedimiento 18 3-Bromo-11-d-metil-piperidin-4-¡l)-6,11-dihidro-dibenzo[ib,e1-oxepin-11-ol, 1d Una muestra de la sal clorhidrato de 4-cloro-1-metii-p¡peridina se basificó con KOH y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se destiló de CaH2 a 50 °C y 1 mm Hg.
Se suspendieron virutas de magnesio (3.42 g, 143 mmol) en 15 mL de THF seco bajo nitrógeno. A esto se le agregó CH2Br2 (1.25 mL, 14.5 mmol) y se observó una reacción vigorosa. La reacción se calentó a reflujo y se le agregó 4-cloro-1-metil-piperidina (21 mL, 128 mmol). La reacción se puso en reflujo 1 h. La reacción se dejó enfriar y el sobrenadante se transfirió por medio de una cánula a una solución en agitación del compuesto 2c (8 g, 128 mmol) en THF a temperatura ambiente. La suspensión se enjuagó con 2 x 20 mL de THF y el sobrenadante se transfirió. En ese momento se había consumido toda la cetona inicial. A la reacción se le agregó solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo, el compuesto 1d, se usó sin más purificación. MS m/z (MH+) 388.14. Procedimiento 19 4-(3-Bromo-6 -/-dibenzor¿>,e1oxepin-11-¡l¡deno)-1-metil-piperid¡na,
2d Una solución del compuesto 1d (9.53 g, 24.6 mmol) en 50 mL de ácido fórmico se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo; se lavó con HCl 3 N y después con KOH 3 N, para dar el compuesto 2d (9.0 g). MS m/z (MH+) 370.0.
Ester metílico del ácido 11-(1-metil-piperidin-4-iliden)-6,11-dihidro-dibenzo[D,e1oxepina-3-carboxílico, 3d El compuesto del título 3d se sintetizó usando una adaptación del procedimiento 4. MS m/z (MH+) 350.2. Acido 11 -(1 -metil-piperidin-4-iliden)-6, 11 -dihidro-dibenzorjb.el-oxepina-3-carboxílico, 4d El compuesto del título 4d se sintetizó partiendo del compuesto 3d, usando una adaptación del procedimiento 5. Etilamida del ácido 11-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-iliden)-6,11-dihidro-dibenzofjp,e1oxepina-3-carboxílico, 5d El compuesto del título se sintetizó partiendo del compuesto 4d, usando una adaptación del procedimiento 6, sustituyendo la dietilamina con etilamina. MS m/z (MH+) 363.0. Ester 2,2,2-tricloro-etílico del ácido 4-(3-etilcarbamoil-6/-/-dibenzoÍD.eloxepin-11-ilidenVpiperidina-1 -carboxílico, 6d El compuesto del título se sintetizó partiendo del compuesto 5d, usando una adaptación del procedimiento 16. MS m/z (MH+) 523.0. Etilamida del ácido 11-p¡per¡din-4-iliden-6,11-dih¡dro-d¡benzo-r?.eloxepina-3-carboxílico, 7d El compuesto 6d se convirtió en el compuesto del título usando una adaptación del procedimiento 17. MS m/z (MH+) 349.0. Siguiendo el procedimiento 9, el compuesto 7d se convirtió en la siguiente serie de compuestos, sustituyendo el 3-furaldehído con el aldehido
apropiado:
Ej. # Aldehido R3 MS m/z (MH+)
8d 4-Metil-but-3-enal 2-Metil-but-2-eno 417.1 9d Tiofeno-2-carbaldehído Tiofen-2-il-metilo 445.1 10d 2-Metil-propenal 2-Metil-alilo 403.1 11d Ciclopropanocarbaldehído Ciclopropilmetilo 403.1 12d 2-Piridincarboxaldehído Piridin-2-il-metilo 440.1 13d 1W-lmidazol-4- 1 /-/-lmidazol-4-il-metilo 429.1 carbaldehído 14d 4-H id roxi-3-metoxi- 4-Hidroxi-3-metoxi- 485.1 benzaldehído fenilmetilo 15d Fenil-acetaldehído Fenetilo 453.2
Etilamida del ácido 11-(1-alil-piperidin-4-iliden)-6,11-dihidro-dibenzofo.eloxepina-S-carboxílico, 16d El compuesto del título 16d se preparó siguiendo el procedimiento 11 , sustituyendo el compuesto 10a con el compuesto 7d. MS
m/z (MH+) 389.1.
Ejemplo E (Bromuro de McMurrv)
4-(3-Bromo-xanten-9-iliden)-1-metil-piperid¡na, 1e El compuesto 3a se convirtió en el compuesto del título 1e siguiendo una adaptación del procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 3a, y sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-Metil-piperidona. MS m/z (MH+) 356. Ester metílico del ácido 9-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-¡l¡den)-9 -/-xanteno-3-carboxílico, 2e El compuesto 1e se convirtió en su éster metílico 2e mediante una adaptación del procedimiento 4. MS m/z (MH+) 336.1.
Acido 9-(1 -metil-piperidin^-ilidenVQH-xanteno-S-carboxílico, 3e El compuesto 2e se convirtió en el ácido carboxílico correspondiente, el compuesto 3e, mediante una adaptación del procedimiento 5. MS m/z (MH+) 321.1. Dietilamida del ácido 9-(1-metil-p¡perid¡n-4-¡liden)-9 -/-xanteno-3-carboxílico, 7 b El compuesto 3e se convirtió en la dietilamida del título, el compuesto 7b, usando una adaptación del procedimiento 6.
Ejemplo F
N-[4-(5-Bromo-2-ciano-fenox0-fenil1-acetamida, 1f El compuesto 1f se sintetizó como se describe en la síntesis del compuesto 1a en el procedimiento 1 , sustituyendo el fenol con N-(4-hidroxifenil)-acetamida. Acido 2-(4-amino-fenoxQ-4-bromo-benzoico, 2f El compuesto del título 2f se sintetizó con rendimiento cuantitativo usando el método descrito en el procedimiento 2, sustituyendo el
compuesto 1a con el compuesto 1f. CIMS m/z= 307 (M+1). Procedimiento 20 Acido 2-(4-acet¡lamino-fenox0-4-bromo-benzoico, 3f El compuesto 2f (500 mg, 1.6 mmol) en 10 mL de THF, se trató con cloruro de acetilo (0.15 mL, 2.08 mmol) y trietilamina (0.22 mL, 2.08 mmol). Después de agitar durante 2.5 h, el sólido se recogió. El filtrado se evaporó al vacío, para dar 0.48 g del compuesto 3f. MS m/z= 331 (M+1). N-(6-Bromo-9-oxo-9H-xanten-2-il)-acetamida, 4f El compuesto del título se sintetizó usando una adaptación del procedimiento 3, sustituyendo el compuesto 2a con el compuesto 3f. Ester metílico del ácido 7-acetilamino-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 5f El compuesto del título se sintetizó usando una adaptación del procedimiento 4, sustituyendo el compuesto 3a con el compuesto 4f. Acido 7-acetilamino-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 6f El compuesto del título se sintetizó usando una adaptación del procedimiento 5, sustituyendo el compuesto 4a con el compuesto 5f. Procedimiento 21 Dietilamida del ácido 7-acetilamino-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 7f El compuesto 6f (2 g, 6.7 mmol) en 35 mL de DMF, se trató con HATU (2.5 g, 6.7 mmol), dietilamina (0.2 mL, 8.7 mmol) y diisopropiletilamina (4.75 mL, 26.8 mmol). Después de agitar durante 3 h, la reacción se vació en
agua y el sólido se recogió para dar el producto, el compuesto 7f. El filtrado se extrajo con éter dietílico /THF (1 :1 ). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y se combinó con el sólido anterior, para dar en total 1.5 g del compuesto 7f. MS m/z= 353 (M+1). Dietilamida del ácido 7-acetilamino-9-hidrox¡-9-(1-metil-piperidin-4-il)-9?t-/-xanteno-3-carboxílico, 8f El compuesto del título se sintetizó mediante una adaptación del procedimiento 18, sustituyendo el compuesto 2c con el compuesto 7f. Procedimiento 22 Dietilamida del ácido 7-acetilamino-9-(1-metil-piperidin-4-iliden')-9 -/-xanteno-3-carboxílico, 9f En un matraz se puso el compuesto 8f (0.3 g, 0.66 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (2 mL). Después de calentar en un baño de vapor durante 1 h, la reacción se vació en NaOH 3 N y hielo. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo resultante se pasó a través de una columna de cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice; CH2CI2 : CH3OH : NH4OH, 90:10:1), para dar 0.01 g del compuesto 9f. MS m/z~ 435 (M+1). Dietilamida del ácido 7-acetilamino-9-piperidin-4-¡liden-9H-xanteno-3-carboxílico, 10f El compuesto 10f se sintetizó mediante una adaptación del procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 7f, y
sustituyendo la N-carbetoxinortropinona con N-Boc-piperidona. MS m/z= 420.3 (M+1).
Ejemplo G
Procedimiento 23 Clorhidrato de dietilamida del ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanteno-3-carboxílico Una muestra de la sal clorhidrato del compuesto 1 b (0.19 g, 0.52 mmol) se disolvió en 3 mL de CHCI3, se trató con yodotrimetilsilano (0.15 mL), se selló en un tubo de presión y se calentó en un baño de vapor durante 2 h.
La mezcla se enfrió y el tubo se abrió. Se le agregó una segunda porción de yodotrimetilsilano (0.15 mL) y el tubo se volvió a cerrar; el recipiente se calentó 3 h más en el baño de vapor. La reacción se enfrió y se le agregaron 3 mL de MeOH. La mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 y solución de
NaOH. La capa orgánica se lavó con solución de ditionito de sodio. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea: CH2CI2, 90% : NH3 2N en MeOH, 10%, para dar el compuesto del título. Se preparó una sal clorhidrato de Et20/HCI. MS m/z (MH+) 364.9; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br s, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.8 (m, 2H),
3.2-3.4 (m, 4H), 3.5 (br s, 2H), 3.7 (d, 1 H), 7.1-7.3 (m, 7H).
Clorhidrato de dietilamida del ácido 9-(1-metilpiperidin-4-iQ-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo siguiendo el protocolo del procedimiento 23 y sustituyendo la sal clorhidrato del compuesto 1b con la sal clorhidrato del compuesto 7b. MS m/z (MH+) 364.9; 1H RMN 300 MHz (CDCI3) d 1.2 (br s, 6H), 1.4 (m, 1 H), 1.7 (m, 2H), 2.05 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.1-3.5 (m, 6H), 3.7 (d, 1 H), 7.1-7.3 (m, 7H), 12.2 (s, 1H).
Ejemplo H
Procedimiento 24 4-Bromo-2-fenilsulfanil-benzonitrilo, 1 h En un matraz se pesó hidruro de sodio (2.40 g, 60 mmol) (60% en peso) y se lavó con varios enjuagues de hexano. El hexano se decantó y se desechó y se agregaron al matraz 20 mL de DMF. A la mezcla de NaH se le agregó a gotas una solución en DMF de bencenotiol (5.1 mL, 50 mmol en 50 mL DMF) y se agitó a temperatura ambiente. A 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (10.0 g, 50 mmol) en 40 mL DMF se le agregó a gotas, durante 30 minutos, bencenotiofenóxido (que se describe arriba). Al terminar la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. En ese momento, la mezcla se vació en NaOH 1 N frío. Se formó un precipitado y se recogió por filtración al vacío, para dar 14.0 g (48.4 mmol) del compuesto 1h. Acido 4-bromo-2-fenilsulfanil-benzoico, 2h El compuesto 2h se obtuvo siguiendo el procedimiento 2, sustituyendo el compuesto 1a con el compuesto 1h. 3-Bromo-tioxanten-9-ona, 3h El compuesto 3h se obtuvo siguiendo el procedimiento 3, sustituyendo el compuesto 2a con el compuesto 2h. Ester metílico del ácido 9-oxo-9/-/-tioxanteno-3-carboxílico, 4h El compuesto 4h se obtuvo siguiendo el procedimiento 4, sustituyendo el compuesto 3a con el compuesto 3h. Acido 9-oxo-9/-/-tioxanteno-3-carboxílico, 5h El compuesto 5h se obtuvo siguiendo el procedimiento 5,
sustituyendo el compuesto 4a con el compuesto 4h. Dietilamida del ácido 9-oxo-9H-tioxanteno-3-carboxílico, 6h El compuesto 6h se obtuvo siguiendo el procedimiento 6, sustituyendo el compuesto 5a con el compuesto 5h. Etilamida del ácido 9-oxo-9H-tioxanteno-3-carboxílico, 7h El compuesto 7h se obtuvo siguiendo el procedimiento 6, sustituyendo la dietilamina con etilamina y el compuesto 5a con el compuesto 5h. Ester etílico del ácido 3-(3-d¡et¡lcarbamoíl-tioxanten-9-iliden)-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico, 8h El compuesto 8h se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 7, sustituyendo el compuesto 6a con el compuesto 6h. MS m/z = 477 ? (MH+). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclor3.2.11oct-3-¡lidenV9/7-tioxanteno-3-carboxílico, 9h El compuesto 9h se obtuvo siguiendo el procedimiento 8, sustituyendo el compuesto 8a con el compuesto 8h. Después, el producto se convirtió en su sal fumarato. MS m/z (MH+) = 405.4. 1H RMN 300 MHz
(CDCI3) d 1.05-1.3 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.1 ( , 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 2H). Dietilamida del ácido 9-(8-benzop ,31dioxol-5-ilmetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-ilidTnV9H-tioxanteno-3-carboxílico, 10h El compuesto 10h se obtuvo siguiendo el procedimiento 9,
sustituyendo el compuesto 10a con el compuesto 9h, y sustituyendo el 3-furaldehído con piperonal. Después, el producto se convirtió en su sal
fumarato. MS m/z (MH+) = 439.4. Sal fumarato: 1H RMN 300 MHz (DMSO-d6)
d 0.9-1.2 (m, 8H), 1.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.4
(m, 4H), 3.80 (br s, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (s, 1 H),
7.35 (m, 5H), 7.6 (m, 2H). Dietilamida del ácido 9-(R3-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-iliden)-9H- tioxanteno-3-carboxílico, 11 h-12h Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento 9, sustituyendo el 3-furanocarboxaldehído con el aldehido apropiado:
Ej. # Aldehido R3 MS m/z (MH+) 11h Ciclopropano- Ciclopropilmetilo 459.7 carboxaldehído 12h 3-(Met¡Itio)-3- Metanosulfanil-propilo 493.5 propionaldehído
Dietilamida del ácido 9-r8-(2hidroxi-etil)-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iliden1-9 --tioxanteno-3-carboxílico, 13h
El compuesto 13h se obtuvo siguiendo el procedimiento 11 ,
sustituyendo el compuesto 10a con el compuesto 9h, y sustituyendo el
bromuro de alilo con 2-yodoetanol. MS m/z (MH+) = 449.2. H RMN 300 MHz
(CDCI3) d 1.05-1.4 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m,
4H), 3.80 (m, 2H), 4.8 (br s, 1 H), 7.2 (m, 5H), 7.5 ( , 2H).
Procedimiento 25 Los enantiómeros (+) y (-) del compuesto 24 (compuestos 52 y 53 del cuadro 1 de la presente), se separaron en una columna chiralpak AD preparativa (500 gramos de material de 20 mieras, 5 x 41 cm), usando como eluente hexano/metanol/etanol (50/25/25). Los analitos se monitorearon usando una longitud de onda de 220 nm. Para trabajo analítico se usó el mismo material de la columna (chiralpak AD, 4.6 x 50 mm), y los mismos solventes, pero en una proporción 80/10/10. Los enantiómeros (+) y (-) del compuesto 54 (compuestos 55 y 56 del cuadro 1 de la presente) se separaron en una columna chiralpak AD preparativa (500 gramos de material de 20 mieras, 5 x 41 cm), usando como eluente heptano/etanol (85/15). Los analitos se monitorearon usando una longitud de onda de 220 nm.
Ejemplo I
Procedimiento 26 (2,4-D¡fluoro-fenilH2-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-metanona, 3i Se agregó en porciones cloruro de aluminio (2.03 g, 15.2 mmol) a una solución de 1 ,3-dimetoxibenceno (1.86 mL, 15.2 mmol) y cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (1.86 mL, 15.2 mmol) en 1 ,2-dicloroetano, a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h y después se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a t.a., después se vació en una mezcla de hielo (-100 g) y ácido clorhídrico concentrado (-20 mL). La capa orgánica se separó. La solución acuosa se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío para dar el producto crudo. Una porción del producto se purificó por cromatografía en columna de vaporización
instantánea sobre gel de sílice, usando como eluente un gradiente de EtOAc 1%-10% /heptano, para dar el compuesto del título 3i (1.8 g). MS: m/z 264.9 (MH+). 1H RMN (CDCI3): d 3.90 (s, 3H), 6.42 (d de d, 1 H, J=9.0 y 2.5 Hz), 6.50 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 6.91-7.04 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.44-7.50 (m, 1H) y 12.44 (s, 1H). Procedimiento 27 3-Fluoro-6-metoxi-xanten-9-ona, 4i Una mezcla de carbonato de potasio (2.13 g, 15.4 mmol) y (2,4-difluoro-fenil)-(2-h¡droxi-4-metoxi-fenil)-metanona (3.4 g, 12.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL), se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se vació en agua (-150 mL). Se recogió un sólido por filtración, que se lavó con agua y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (2.8 g), que se usó sin más purificación en el paso subsiguiente. MS: m/z 244.9 (MH+). 1H RMN (CDCI3): d 3.94 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 6.96 (d de d, 1 H, J=2.4 y 8.9 Hz), 7.07 (m, 2H), 8.24 (d, 1 H, 8.9 Hz) y 8.34 (d de d, 1 H,
J=6.5 y 8.8 Hz). Procedimiento 28 6-Metoxi-9-oxo-9H-xanteno-3-carbonitrilo, 5i Una mezcla de cianuro de sodio finamente molido (1.3 g, 26.5 mmol) y 3-fIuoro-6-metoxi-xanten-9-ona (2.3 g, 9.42 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se calentó a 100 °C durante 4 horas. Se le agregó cianuro de sodio (0.7 g, 14.3 mmol) y el calentamiento se continuó una hora más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació
en agua de hielo (-150 mL). El producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire, para dar el compuesto 5i, 1.42 g (60%). MS: m/z 251.9 (MH+). 1H RMN(CDCI3): d 3.96 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.00 (d de d, 1H, J=2.3 y 8.9 Hz), 7.61 (d de d, 1H, J=1 y 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J=1 Hz), 8.24 (d, 1 H, J=8.9 Hz) y 8.42 (d, 1 H, J=8.1 Hz). Acido 6-metoxi-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 6i El compuesto del título se preparó (0.75 g) usando el método descrito en el procedimiento 2, sustituyendo el compuesto 1a con el compuesto 5i. MS: m/z 270.9 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 3.95 (s, 3H), 7.06 (d de d, 1H, 2.4 y 8.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.94 (d de d, 1 H, J=1.4 y 8.2 Hz), 8.03 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 8.10 (d, 1 H, J=8.9 Hz), 8.24 (d, 1 H, J=8.2 Hz) y 13.65 (br s, 1 H). Procedimiento 29 Dietilamida del ácido 6-metoxi-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 7\ Una mezcla del compuesto 6i (0.707 g, 2.62 mmol) y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-il-?/,/V,?/'?/-tetramet¡luron¡o (HBTU, 1.05 g, 2.74 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (10 mL), se trató con N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0.685 mL, 3.92 mmol) y se dejó agitando 15 min a temperatura ambiente. Se le agregó dietilamina (0.541 mL, 5.23 mL) y la mezcla resultante se agitó 2 h. La mezcla se vació en agua de hielo. Se recogió un sólido por filtración, que se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título (0.445 g). MS: m/z 326.0 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6):
d 1.07 (br t, 3H), 1.19 (br t, 3H), 3.20 (br q, 2H), 3.48 (br t, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (d, 1 H, J=2.1 Hz), 7.40 (d de d, 1H, J=1.3 y 8.1 Hz), 7.59 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 8.12 (d de d, 1 H, J=1.3 y 8.9 Hz) y 8.21 (d, 1 H, J=8.1 Hz). Procedimiento 30 Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.11oct-3-¡liden)-6-metoxi- 9H-xanteno-3-carboxílico, 8i Una suspensión de polvo de zinc (0.626 g, 9.60 mmol) en THF (20 mL), a 0 °C, se trató con cloruro de titanio (IV) (0.525 mL, 4.79 mmol), mediante adición gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó éster ter-butílico del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0.270 g, 1.20 mmol) y compuesto 7i (0.390, 1.20 mmol); la solución se calentó a reflujo durante 2 h. A la mezcla de reacción se le agregó tartrato de sodio y potasio (2.98 g, 10 56 mmol), disuelto en una cantidad mínima de agua, y se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. El sólido inorgánico se removió por filtración y se lavó generosamente con THF. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y e hidróxido de amonio acuoso al 10%. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se tomó en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C?8), usando un gradiente de acetonitrilo (10% a 90%) en agua con TFA (0.1%), para dar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (0.50 g). MS: m/z 419.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (br m, 6H), 1.32
(br d, 2H), 1.78 (br m, 2H), 2.85-3.02 (br m, 4H), 3.2-3.55 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.05 (br s, 2H), 6.81 (d de d, 1 H, J=2.5 y 8.6), 6.88 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 7.15 (d de d, 1 H, J=1.4 y 7.8 Hz), 7.20 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 7.31 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.81 (br s, 1 H) y 9.12 (br d, 1 H). Procedimiento 31 Dietilamida del ácido 9-(8-aza-bic¡clof3.2.11oct-3-iliden)-6-h¡drox¡-9H-xanteno-3-carboxílico, 9i Una solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (2.14 mL, 2.14 mmol) se le agregó a una solución de la sal de ácido trifluoroacético de dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iliden)-6-metoxi-9H-xanteno-3-carboxílico (0.285 g, 0.535 mmol) en diclorometano (10 mL), a 0 °C.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se trató con hidróxido de amonio acuoso al 10% (-20 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DMSO y se aplicó a una columna C-?8 de fase inversa para su purificación por HPLC, usando como eluente un gradiente de acetonitrilo (10% a 90%) en agua con ácido trifluoroacético (0.1 %). Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron y el producto se purificó adicionalmente por HPLC para dar el compuesto del título puro (0.035 g). MS: m/z 405.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (br m, 6H), 1.29 (d, 12H, J=8.1 Hz), 1.7-1.8 (br m, 2H), 2.8-3.0 (br m, 4H), 3.1-3.5 (br m, 4H), 3.99 (br s, 2H), 6.63-6.65 (m, 2H), 7.13
(d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.41 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 8.70 (br s, 1 H), 9.01 br d, 1 H) y 9.93 (br s 1H).
Ejemplo J
Procedimiento 32 Ester dimetílico del ácido 2-(2-bromo-fenoxi)-tereftálico, 3j Una mezcla de éster dimetílico del ácido 2-fluoro-tereftálico 2j (10 g, 47.1 mmol), 2-bromofenol 1j (6.0 mL, 51.8 mmol) y carbonato de potasio (7.16 g, 51.8 mmol) en ?/,?/-dimetilformam¡da (100 mL), se calentó a
100 °C durante 36 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., después se vació en ácido clorhídrico diluido frío (0.5 N, 350 mL). El producto se extrajo en EtOAc,
se lavó con agua (4x) y salmuera (1x) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando diclorometano como eluente. El producto crudo se aisló (10.5 g) y se usó sin más purificación en la reacción subsiguiente. MS: m/z 365 (MH+). Procedimiento 33 Acido 5-bromo-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 5j (vía 4j)
Se agregó a gotas éster dimetílico del ácido 2-(2-bromo-fenox¡)-tereftálico (10 g) a una solución de ácido polifosfórico caliente (100 °C; 280 g) durante 5 min. La solución se calentó a 155 °C durante 2 h, al cabo de las cuales el calentamiento se continuó a 180 °C durante 2 h más. La solución se mezcló con una gran cantidad de agua de hielo. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando un gradiente de metanol (1% a 10%) en diclorometano con ácido acético (0.1%), para dar el compuesto 4j (1.25 g). El compuesto ácido 5j se aisló de las últimas fracciones (3.52 g). Una solución del éster 4j (1.25 g, 3.75 mmol) e hidróxido de sodio 3 N (1.37 mL, 4.12 mmol) en MeOH (30 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a t.a. y se hizo acida con ácido clorhídrico 2 N (-2.5 mL). La mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con agua. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para producir 1.08 g más del compuesto 5j. MS: m/z 318.7 (MH+). 1H RMN (DMSO-de): d 7.43 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.98 (d de d, 1 H, J=1.4 y 8.2), 8.09 (d.,
1 H, J=1.3 Hz), 8.17-8.23 (m, 2H) y 8.28 (d, 1 H, J=8.2 Hz). Dietilamida del ácido 5-bromo-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico, 6i El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el procedimiento 29, sustituyendo el compuesto 6í con el compuesto 5j. La purificación subsiguiente por cromatografía de vaporización instantánea,
usando diclorometano como eluente, dio el compuesto 6j (4.4 g). MS: m/z
373.8 (MH+). 1H RMN (CDCI3): d 1.16 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.30 (t, 3H, J=6.8 Hz), 3.28 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.60 (q, 2H, J=6.8 Hz), 7.30 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.40 (d de d, 1 H, J=1.4 y 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 7.98 (d de d, 1 H, J=1.6 y 7.9 Hz), 8.30 (d de d, 1 H, J=1.6 y 8.0 Hz) y 8.36 (d, 1 H, J=8.1 Hz). Procedimiento 34 Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclor3.2.11oct-3-iliden)-5-bromo-9H-xanteno-3-carboxílico, 7i Una suspensión de polvo de zinc (5.59 g, 85.5 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 mL) a 0 °C, se trató con cloruro de titanio (IV) (4.69 mL, 42.8 mmol) mediante adición gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La solución resultante se enfrió a 0 °C. Se le agregó éster ter-butílico del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2.4 g, 10.7 mmol) y dietilamida del ácido 5-bromo-9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico (4.0 g, 10.7 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante 4 h. A la mezcla de reacción se le agregó tartrato de sodio y potasio tetrahidratado (30 g, 106 mmol) y se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. El sólido inorgánico se removió por filtración y se lavó
sucesivamente con THF, EtOAc y diclorometano. El solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea usando como eluente un gradiente de 1 % a 10% de metanol (con amoniaco 2 N) en diclorometano, dio el compuesto 7j (3.65 g). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo (10% a 90%) en agua con ácido trifluoroacético (0.1 %), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto 7j. MS: miz 467.0 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (br m, 6H), 1.32 (d, 2H, J=7.9 Hz), 1.75-1.85 (br m, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.15-3.50 (br m, 4H), 4.01 (br s, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.42 (d, 1 H, J=6.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 8.81 (br s, 1H) y 9.12 br d, 1H). Procedimiento 35 Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclof3.2.noct-3-iliden)-5-fenil-9H-xanteno-3-carboxílico, 88 Una mezcla de dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iliden)-5-bromo-9H-xanteno-3-carboxílico (0.170, 0.363 mmol), ácido fenilborónico (0.049 g, 0.40 mmol) y carbonato de cesio (0.236 g, 0.726 mmol) en dioxano (4 mL) y etanol (1 mL), se trató con un aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) en diclorometano (13 mg), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material inorgánico se removió por filtración y se lavó sucesivamente con dioxano, etanol y diclorometano. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa
(C?8), usando como eluente un gradiente de acetonitrilo (10% a 90%) en agua con trifluoroacetato (0.1 %), para dar el compuesto del título (0.153 g) como un
sólido incoloro. MS: m/z 465.3 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.05-1.20 (br m, 6 HO, 1.31 d, 2H, J=8.2 Hz), 1.75-1.85 (br m, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.50 (br m, 4H), 4.03 (br s, 2H), 7.10 (d, 1 H, J=1.5 Hz), 7.20 (d de d, 1 H, J=1.5 y 7.9 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.40-7.63 (m, 8H), 8.83 (br s, 1 HO) y 9.16 (br d, 1H). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-bicicloí3.2.1loct-3-iliden)-5-metox¡-9 H-xanteno-3-ca rboxíl ico El compuesto del título se preparó siguiendo el ejemplo J y sustituyendo el 2-bromofenol con 2-metoxifenol en el procedimiento 32. MS: m/z 419.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-de): d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.29 (br m, 1 H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.87-3.15 (m, 4H), 3.22 (br m, 2H), 3.42 (br m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.77 (br s, 1 H) y 9.08 (br s, 1 H). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-bicicloí3.2.11oct-3-iliden)-5-hidroxi-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iliden)-5-metoxi-9H-xanteno-3-carboxílico, usando una adaptación del procedimiento 31. MS: m/z 405.0 (MH+). H RMN (DMSO-de): d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.29 (br m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.20 (br m, 2H), 3.42 (br m, 2H), 4.00 (br s, 2H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (d de d, J=1.5 y 7.9
Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H), 9.08
(br s, 1 H) y 9.67 (br s, 1H). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-b¡ciclof3.2.noct-3-iliden)-5-pirid¡n-4-il-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo J y sustituyendo el ácido fenil-borónico con ácido piridin-4-il-borónico en el procedimiento 35. MS: m/z 466.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.32 (br m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 2.88-3.42 (br m, 8H), 4.03 (br s, 2H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.90 (br m, 3H) y 9.22 (br d, J=9.4 Hz, 1H). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-bicicloí3.2.noct-3-iliden)-5-furan-3-il-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el ejemplo J, sustituyendo el ácido fenil-borónico con ácido furan-3-il-borónico en el procedimiento 35. MS: m/z 455.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): 61.0-1.2 (m, 6H), 1.30 (br m, 2H), 1.78 (br m, 2H), 2.89-3.05 (m, 4H), 3.20 (br m, 2H), 3.44 (br m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.69-7.72 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.83 (br d, 1 H) y 9.15 (br d, J=9.3 Hz, 1 H).
Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclor3.2.noct-3-iliden)-5-piridin-3-il-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el ejemplo J, sustituyendo el ácido fenil-borónico con ácido piridin-3-il-borónico en el procedimiento 35. MS: m/z 466.1 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 2.90-3.02 (m, 4H), 3.20 (br m, 2H), 3.42 (br m, 2H), 4.03 (br s, 2H), 7.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.20 (d de d, J=1.5 y 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.76 (d de d, J=5.0 y 7.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.74 (d de d, J=1.5 y 5.0 Hz, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1H) y 9.13 (br d, 1 H). Dietilamida del ácido 9-(8-aza-biciclo[3.2.noct-3-iliden)-5-tiofen-3-il-9H-xanteno-3-carboxílico El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el ejemplo J, sustituyendo el ácido fenil-borónico con ácido tiofen-3-il-borónico en el procedimiento 35. MS: m/z 471.0 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.0-1.2 (m, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.78 (br m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.21 (br m, 2H), 3.43 (br m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 7.21 (d de d, J=1.5 y 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d de d, J=1.4 y 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.13 (d de d, J=1.4 y 2.8 Hz, 1 H), 8.80 (br s, 1 H) y 9.12 (br d, J=10 Hz, 1 H).
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Ejemplo K Isopropil-metil-amida del ácido 9-(8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iliden)-9H- xanteno-3-carboxílico
Procedimiento 36 Ester dimetílico del ácido 2-fenoxi-tereftálico En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L, equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y conteniendo tolueno (350 mL), se agregó éster dimetílico del ácido 2-yodo-tereftálico (10 g, 31 mmol), fenol (3.23 g, 34 mmol), tetrakis-acetonitrilo-hexafluorofosfato de cobre (2.9 g, 7.8 mmol) y carbonato de cesio (10.2 g, 31 mmol). La reacción se puso en reflujo 5 h bajo nitrógeno con agitación. Después de enfriar se le agregó EtOAc (200 mL) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título crudo (9.2 g), que se usó sin más purificación. El éster dimetílico del ácido 2-fenoxi-tereftálico se convirtió en ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico usando una adaptación del procedimiento 33. La N-isopropil-N-metil-amida del ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico se preparó a partir de ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxílico usando una adaptación del procedimiento 29, y sustituyendo la dietilamina con N-isopropil-N-metil-amina. El compuesto del título del ejemplo K se preparó con el método descrito en el procedimiento 34, sustituyendo el compuesto 6j con la N-
isopropil-N-metii-amida del ácido 9-oxo-9H-xanteno-3-carboxíIico. El producto crudo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa en una columna C-18, eluyendo con agua/acetonitrilo/TFA 0.1%, para dar el producto como su sal de ácido trifluoroacético. MS m/z (MH+) 389.2; 1H RMN 300 MHz (DMSO-de) d 1.12 (s, 6H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.95 (q, 4H), 4.00 (s, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.77 (m, 1H), 9.09 (d, 1H). Los compuestos 1 a 102 del siguiente cuadro se sintetizaron usando los procedimientos anteriormente descritos.
CUADRO 1
Comp. i R R3 R4 Rs A Y z
1 Et Et Me H H ausente CH2O O
2 Et Et H H H ausente CH2O O
3 Et Et H H H ausente O O
4 Et Et Benzo[1 ,3]dioxol-5- H H ausente CH2O O ilmetilo 5 Et Et Fenetilo H H ausente CH2O O
6 Et Et Alilo H H ausente CH2O O
7 Et Et Me H H ausente O O
8 Et Et Alilo H H ausente O O
9 Et H Me H H ausente CH2O O
Et H 1 ,1 ,1-Tricloroetoxi- H H ausente CH2O O carbonilo
CUADRO 1 (Continuación)
Comp. RT R2 R4 A Y 11 Et H H H H ausente CH20 O
12 Et H 2-Metil-but-2-enilo H H ausente CH2O O
13 Et H Tiofen-2-ilmetilo H H ausente CH2O O
14 Et H 2-Metil-alilo H H ausente CH2O O
Et H Ciclopropilmetilo H H ausente CH2O O
16 Et H Piridin-2-ilmetilo H H ausente CH2O O
17 Et H 1 -H-lmidazol-4-ilmetilo H H ausente CH2O O
18 Et H 4-Hidroxi-3-metoxifenil- H H ausente CH2O O metilo 10 19 Et H Alilo H H ausente CH2O O
Et H Fenetilo H H ausente CH2O O
22 Et Et Fenetilo H H ausente O O
23 Et Et Me H H CH2CH2 O O
24 Et Et H H H CH2CH2 O O 5 25 Et Et Furan-3-ilmetilo H H CH2CH2 O O
26 Et H Fenetilo H H CH CH2 CH2O O
27 Et H Fenetilo H H CH2CH O O
28 Et Et Furan-3-ilmetilo H H ausente O O
29 Et Et Piridin-2-ilmetilo H H ausente O O
Et Et 2-Hidroxifenil-metilo H H ausente O O op 31 Et Et Carbamimidoilo H H ausente O O
32 Et H H H H ausente O O
CUADRO 1 (Continuación)
Comp. R-i R2 A Y
33 Et Et 1-Prop-2-iniio H H ausente O O
34 Et Et H AcetilH ausente O O amino 35 Et Et Hidroxi-etilo H H ausente O O
36 Et Et Feniliminometilo H H ausente O O
37 Et Et Tioformilo H H ausente O O
38 Et Et Alilo H H CH Cp2 O O
39 Et Et 2-Metoxi-etilo H H CH2CH2 O O
40 Et Et Metiltioetilo H H CH2Cp2 O 0
41 Et Et Metilo AcetilH ausente O O amino 42 Et Et H H H ausente O O
43 Et Et Me H H ausente O O
44 Et Et Piridin-2-ilmetilo H H CH2CH2 O O
45 Et Et Hidroxietilo H H CH CH2 O O
46 Et Et 1 -/-/-Imidazol-4-ilmetilo H H CH2CH2 O O
47 Et Et Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo H H CH CH2 s O
48 Et Et H H H CH CH2 s O
49 Et Et Ciclopropilmetilo H H CH CH2 s O
50 Et Et Metilltiopropilo H H CH2CH2 s O
51 Et Et Hidroxi-etilo H H CH2CH2 s O
52 Et Et H H H CH2CH2 O O enantiómero (-)
CUADRO 1 (Continuación)
Comp. R-i R2 R3 R4 A Y
53 enanEt Et H H H CH2CH2 O tiómero (+) 54 Et H H H H CH2CH2' O O
55 enanEt H H H H CH2CH2 O O tiómero (-) 56 enanEt H H H H CH2CH2 O tiómero (+) 57 Me Me H H H CH2CH2 O O
58 i-Pr H H H H CH2CH O o
59 Me i-Bu H H H CH2CH2 O O
60 n-Pr n-Pr H H H CH2,CH2 O O
61 enanEt Et H H H CH2CH2 s O tiómero (+) 62 enanEt Et H H H CH2CH2 S tiómero (-) 63 n-Pr H H H H CH2Cp2 O O
64 Me H H H H CH2CH2 O O
65 H H H H H CH2CH2 O O
66 Et Et H 6-metilo H CH2CH2 O O
67 Et Et H 7-metilo H CH2CH2 O O
68 Et Et H 5- H CH2CH2 O O m etoxi 69 Et Et H 7-fluoro H CH2CH2 O O
CUADRO 1 (Continuación)
Comp. RT R2 R3 R5 A Y
70 Et Et H 6- H CH2CH2 O O m etoxi 71 Et Et 1-H-imidazol-5-ilmetilo H H CH2CH2 O O enant. A 72 Et Et 1 -H-imidazol-5-ilmetilo H H CH2Cp O O enant. B 73 Me n- H H H CH2CH2' O O Bu 74 Et Et 1-H-imidazol-4-iI-metilo H H CH2CH s O
75 Et Et 1-H-im¡dazol-4-il-metilo H H CH2CH s O
76 Et Et H 6- H CH2Cp2 O O hidroxi 77 Et Et H 7- H CH2CH2 O O Metoxi 78 Et H Trifluorometilcarbonilo H H CH CH s O
79 Et H Trifluorometilcarbonilo H H CH2CH2 s O
80 Et H H H H CH2CH2 s O
81 Et H H H H CH2CH s O
82 Et Et H 7- H CH2CH2 O O h id roxi 83 Et Et H 7- H CH2CH2 O O Bromo 84 Et Et H 7-fenilo H CH2CH2 O O
85 Et Et H 7- H CH2CH2 O O piridin- 4-ilo 86 Et Et H 7-furan- H CH2CH2 O O 3-ilo
CUADRO 1 (Continuación)
Comp. Ri R2 R3 Rs 87 Et Et H 7-benzo- H CH2CH2 O O tiofen-2-ilo 88 Et Et H N-t-Butoxi- H CH2Cp2 0 O carbonil- pirrol-2-ilo 89 Et Et H 7-piridin-3- H CH2CH O O ilo 90 Et Et H 7-tiofen-3- H CH2CH2 O O ilo 91 Et Et H 7-(3,5- H CH2CH O O dimetil)- isoxazol- 4-ilo 92 Me i-Pr H H H CH2CH2 O O
93 Et Et H 7-pirrol-2- H CH2CH2 O O ilo 94 Et Et H 5-bromo H CH2CH O O
95 Et Et H 5-fenilo H CH2CH2 O O
96 Et Et H 5-piridin-4- H CH2CH2 O O ilo 97 Et Et H 5-furan-3- H CH2CH O O ilo 98 Et Et H 5-quinolin- H CH2CH2 O O 3-ilo 99 Et Et H 5-tiofen-3- H CH2CH2 O O ilo 100 Et Et H 5-hidroxi H CH2CH2 O O
101 Et Et H 5-piridin-3- H CH2CH2 O O ilo 102 Et Et H 5-fluoro H CH2CH2 O O
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Prueba de unión del receptor opioide mu en cerebro de rata Procedimiento: Ratas Sprague Dawley machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, Nueva York) se matan mediante CO2 y sus cerebros se extraen y colocan inmediatamente en amortiguador Tris HCl enfriado en hielo (50 mM, pH 7.4). Los prosencéfalos se separan del resto del cerebro mediante una transección coronal, empezando dorsalmente en el colículo y pasando ventralmente a través de la unión mesencéfalo-puente. Después de la disección, los prosencéfalos se homogeneizan en amortiguador Tris en un homogeneizador de Teflon®-vidrio. El homogenado se diluye a una concentración de 1 g de tejido de prosencéfalo por 80 mL de Tris, y se centrifuga a 39,000 x g durante 10 min. La pella se resuspende en el mismo volumen de amortiguador Tris, que contiene MgCI2 5 mM, con varios impulsos breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en partículas se usa para las pruebas de unión mu-opioide. Después de incubación con el ligando de péptido selectivo de mu, en [3H]DAMGO -0.8 nM a 25 °C durante 2.5 h, en una placa de 96 cavidades con 1 ml en total, el contenido de la placa se filtra a través de hojas Wallac filtermat B en un cosechador Tomtec de 96 cavidades. Los filtros se enjuagan tres veces con 2 mL de HEPES 10 mM (pH7.4), y se secan dos veces en un horno de microondas de 650 W durante 1.75 min. A cada área de muestra se le agregan 2 x 40 µL de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y se analiza en un contador de escintilación
de líquidos BetaPlate 1205 LKB (Wallac). Análisis: los datos del contador de escintilación se usan para calcular el % de inhibición en comparación con la unión de control (cuando se evalúa solo una concentración de compuesto de prueba), o un valor de K¡ (cuando se prueba una escala de concentraciones). El % de inhibición se calcula como: [(dpm total - dpm de compuesto de prueba) / (dpm total - dpm inespecífica)]*100. Los valores de Kd y Ki se calculan usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM. Prueba de unión de [35S1GTPvS en membranas de células CHO-
Preparación de membranas: Membranas de células CHO-hµ se compran a Receptor Biology, Inc. (Baltimore, Maryland). Aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana se suspenden en TRIS-HC 10 mM, pH 7.2, EDTA 2 mM, sacarosa 10%. Las membranas se mantienen a 4-8 °C. Se agrega 1 ml de las membranas en 15 ml de amortiguador de prueba de unión frío. El amortiguador de prueba contiene HEPES 50 mM, pH 7.6, MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneiza 2 veces con un Polytron y se centrifuga a 3000 rpm durante 10 min. Después, el sobrenadante se centrifuga a 18,000 rpm durante 20 min. La pella se guarda en un tubo y se agregan al tubo 10 ml de amortiguador de prueba. La pella y el amortiguador se mezclan con un Polytron.
Procedimiento de incubación: Las membranas en pella (20 µg/ml) se preincuban con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el amortiguador de prueba. Después se incuba el SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (10 µg/ml) con [35S]GTPgS 0.5 nM en el mismo amortiguador HEPES, conteniendo GDP 50 µM en un volumen total de 200 µl. Se usan concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTPgS. La unión basal se prueba en ausencia de agonistas y la unión ¡nespecífica se prueba en el GTPyS no marcado 10 µM presente. Los datos se analizan en un contador Top. Datos: % de basal = (estimulación - ¡nespecífica)*100 / (basal -inespecífica). Los valores de % de inhibición se calculan usando una fórmula, % de inhibición = (% de basal de DAMGO 1 µM - % de basal de compuesto)*100 / (% de basal de DAMGO 1 µM -100).
Prueba de unión de f35S1GTPvS en membranas de células CHO-hd Preparación de membranas: Membranas de células CHO-hd se compran a Receptor Biology,
Inc. (Baltimore, Maryland). Se suspenden 10 mg/ml de proteína de membrana en TRIS-HC 10 mM, pH 7.2, EDTA 2 mM, sacarosa 10%. Las membranas se mantienen a 4-8 °C. Se agrega 1 ml de las
membranas en 15 ml de amortiguador de prueba de unión frío. El amortiguador de prueba contiene HEPES 50 mM, pH 7.6, MgCI2 5 mM, NaCI
100 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneiza 2 veces con un Polytron y se centrifuga a 3000 rpm durante 10 min. Después, el sobrenadante se centrifuga a 18,000 rpm durante 20 min.
La pella se guarda en un tubo y se agregan al tubo 10 ml de amortiguador de prueba. La pella y el amortiguador se mezclan con un Polytron. Procedimiento de incubación: Las membranas en pella (20 µg/ml) se preincuban con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el amortiguador de prueba. Después se incuba el SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (10 µg/ml) con [35S]GTPgS 0.5 nM en el mismo amortiguador HEPES, conteniendo GDP 50 µM en un volumen total de 200 µl. Se usan concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTPgS. La unión basal se prueba en ausencia de agonistas y la unión inespecífica se prueba en presencia de GTP S no marcado 10 µM. Los datos se analizan en un contador Top.
Prueba de unión de f35S1GTPyS en membranas de células NG 108-15 Preparación de membranas: Membranas de células NG108-15 se compraron a Applied Cell Sciences (Rockville, Maryland). Una porción de 8 mg/mL de proteína de
membrana se suspendió en TRIS-HC 10 mM, pH 7.2, EDTA 2 mM, sacarosa 10%. Las membranas se mantienen a 4-8 °C. Se agrega una porción de 1 ml de las membranas en 10 ml de amortiguador de prueba de unión frío. El amortiguador de prueba contiene Tris 50 mM, pH 7.6, MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM y EGTA 1 mM. La suspensión de membrana se homogeneiza 2 veces con un Polytron y se centrifuga a 3000 rpm durante 10 min. Después, el sobrenadante se centrifuga a 18,000 rpm durante 20 min. La pella se guarda en un tubo y se agregan al tubo 10 ml de amortiguador de prueba. La pella y el amortiguador se mezclan con un Polytron. Procedimiento de incubación: Las membranas en pella (75 µg/ml) se preincuban con SPA (10 mg/ml) a 25 °C durante 45 min en el amortiguador de prueba. Después se incuba el SPA (5 mg/ml) acoplado con las membranas (37.5 µg/ml) con [35S]GTP?S 0.1 nM en el mismo amortiguador Tris, conteniendo GDP 100 µM en un volumen total de 200 µl. Se usan concentraciones crecientes de agonistas de receptor para estimular la unión de [35S]GTP?S. La unión basal se prueba en ausencia de agonistas y la unión inespecífica se prueba en el
GTPyS no marcado 10 µM presente. Los datos se analizan en un contador Top. Datos: % de basal = (estimulación - inespecífica)*100/(basal -inespecífica). Se calculan valores de CE5o usando un programa Prism.
Prueba de irritación abdominal de ratón (MAIO El procedimiento usado fue el descrito por Collier y otros (1968), con modificaciones menores. Treinta minutos después de la administración del fármaco de prueba, los animales recibieron una inyección i.p. de bromuro de acetilcolina 5.5 mg/kg. Después, los ratones se pusieron en recipientes grandes de vidrio para animal y se observaron continuamente para ver la primera ocurrencia de una respuesta de conducta característica (torsión y estiramiento del cuerpo que se extiende hasta las patas traseras) en el período de observación especificado de 10 minutos. El porcentaje de inhibición de esta respuesta se calculó de la siguiente manera: % de inhibición = 100 x (número de animales que no respondieron) / (número de animales del grupo) El valor estimado de DE50 (la dosis de agonista calculada para producir 50% de antinocicepción) y los intervalos de confianza de 95% correspondientes, se determinaron usando el análisis de probit de Litchfield y Wilcoxon (1949). Datos: % de Basal = (estimulación - ¡nespecífica)*100 / (basal -inespecífica). Los valores de CE50 se calcularon usando un programa Prism.
Prueba de calor radiante de Zymosan en rata Después de un ayuno durante la noche, las ratas se aclimataron en cámaras de prueba que tienen fondos de vidrio tibios. Entonces se enfocó
un estímulo térmico radiante (rayo de luz) sobre la superficie plantar de cada pata trasera en su turno, y se registró un tiempo de respuesta inicial a un estímulo térmico para cada animal. El estímulo de luz fue cortado automáticamente por un relé fotoeléctrico cuando la pata se movió o cuando se alcanzó el tiempo de corte (20 segundos para calor radiante @ 5 Amp). Se inyectó subcutáneamente Zymosan A (100 µL a 25 mg/mL) en el tejido subplantar de la pata trasera izquierda de las ratas para estimular una reacción inflamatoria aguda. Tres horas después se evaluó el tiempo de respuesta del animal al estímulo térmico y se comparó con el tiempo de respuesta basal de los animales. Normalmente fue más corto y esto se registró como porcentaje de hiperalgesia (%H). Se usó un valor de corte para %H (-75%) durante el análisis para asegurar que los animales eran hiperalgésicos. Entonces se dosificó el fármaco de prueba o vehículo a los animales. En algunos puntos
de tiempo (normalmente 60 minutos) se volvió a evaluar el tiempo de respuesta del animal al estímulo térmico.
Hiperalqesia térmica por CFA La inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (CFA) en roedores produce una reacción inflamatoria severa y prolongada, caracterizada por una hiperalgesia crónica y pronunciada a los estímulos térmicos y mecánicos. Estos efectos alcanzan un máximo entre las 24 y 72 horas después de la inyección y pueden durar desde varios días hasta
algunas semanas. Para determinar la capacidad de los compuestos JNJ para revertir la hiperalgesia térmica, se administró CFA (CFA : solución salina 1 :1 , 100 µL) en la pata trasera izquierda de ratas Sprague-Dawley machos (200-350 g). Después de un período de incubación de 24 horas, se obtuvieron latencias de respuesta en el aparato estimulador de pata de calor radiante (RH), y se compararon con las latencias básales (pre-CFA). La respuesta es registrada automáticamente por el dispositivo RH cuando la rata levanta su pata de la superficie de vidrio. Solo las ratas que exhibieron una reducción de por lo menos 25% de latencia de respuesta de la línea basal (esto es, hiperalgesia) se incluyeron en análisis ulterior. Después de la determinación de latencia post-CFA, se administró a las ratas oralmente el compuesto de prueba o vehículo (2.5 mL/kg). El porcentaje de reversión de hiperalgesia se calculó para cada animal como (Respuesta al tratamiento - Respuesta post- CFA) / (Respuesta pre-CFA - Respuesta post-CFA) x 100. Por lo tanto, se definió un retorno a los umbrales normales pre-CFA como 100% de eficacia, mientras que ningún cambio de los umbrales post-CFA fue 0% de eficacia. El % de reversión promedio de hiperalgesia se calculó entonces para cada grupo de tratamiento (n= 6-8 ratas/grupo). Subsiguientemente se obtuvieron curvas de dosis-respuesta en el tiempo del efecto máximo. Se calcularon valores de DE5o y la estadística asociada usando software PharmTools Plus (The McCary Group).
CUADRO 2 Datos biológicos v espectro de masa Comp. K¡ rDOR K¡ rMOR CE50 %l GTPyS CEso %l MAIT Max. MS
No. (nM) (nM) GTPyS hMOR GTPyS @150 µmol original calculado hDOR (nM) @10 µM DOR (nM) obs. 1 25.5 6410 >10,000 30.8 391.28 390.230
2 0.91 2630 58.6 100 377.24 376.215
3 0.95 6790 47.0 1.00 50 363.22 362.199
4 0.39 301 552 9.00 7.1 511.34 510.252
25.3 1290 >10,000 40 481.35 480.278
6 4.25 7914.5 128 73.3 417.33 416.246
7 25.7 9190 1.400 1.00 76.9 377.26 376.215
8 2.1 2820 620 1.00 63.6 403.28 402.231
9 >100000 >100000 363.00 362.199
>100000 92530 523.0 522.088
11 317.35 5659 349.0 348.184
12 271.25 1805.5 417.1 416.246
13 143.35 1902.5 445.1 444.187
14 432.45 4822.5 403.1 402.231
2043.5 4753 403.1 402.231
16 60.93 1145.5 440.1 439.226
17 218.5 2477 429.1 428.221
18 1997 2421.5 485.1 484.236
19 368.25 2873.5 389.1 388.215
23335 247.7 453.2 452.246
22 45.4 2130.0 >10,000 2.00 467.33 466.262
CUADRO 2 (Continuación) Comp. Ki rDOR Ki rMOR CE50 %l GTPyS CE50 %l MAIT Max. MS
No. (nM) (nM) GTPyS hMOR GTPyS @150 µmol original calculado hDOR (nM) @10 µM DOR (nM) obs. 23 48.38 5555.5 245 403.2 402.231
24 0.57 5692.5 10.2 1.00 389.3 388.215
0.01 879.4 1.39 74.00 30(@30) 469.0 468.241
26 5479 15.62 41.00 479.1 478.262
27 209 189 465.1 464.246
28 0.07 811 70.3 24.00 40 443.1 442.226
29 0.05 362 31.6 34.00 30 454.5 453.242
10.89 912 2,480 24.00 469.2 468.241
31 29.8 564 253 14.00 405.1 404.221
32 72.99 1493.75 335.4 334.168
33 16.53 5423.75 401.4 400.215
34 >10000 >10000 420.3 419.221
7.01 >10000 271 17.00 407.0 406.226
36 0.79 >10000 42.5 14.00 466.3 465.242
37 2.02 >10000 921 5.00 406.9 406.171
38 31.82 5518 342 429.0 428.246
39 8.43 1682.5 94.9 447.4 446.257
40 11.98 >10000 267 463.8 462.234
41 5198.15 >10000 435.0 433.236
42 14.67 8792 266 4.00 364.9 364.22
43 10000 > 10000 379.2 378.231
44 0.15 77.17 0.873 28.00 480.3 479.13
CUADRO 2 (Continuación)
Comp. Ki rDOR Ki rMOR CEso %l GTPyS CEso %I MAIT Max. MS
No. (nM) (nM) GTPyS hMOR GTPyS @150 µmol original calculado hDOR (nM) @10 µM D?R (nM) obs. 45 4.57 >100.00 14.3 433.4 432.57
46 0.88 >100.00 4.79 468.60 468.60
47 4.5 48.30 125 59.23 539.4 538.71
48 0.90 >100.00 18.8 66.7 405.4 404.58
49 25.0 >100.00 252 459.7 458.67
50 10.2 >100.00 236 493.5 492.75
51 4.85 >100.00 62.8 449.2 448.63
52 0.61 >100.00 4.44 66 50 389.3 388.22
53 50.09 >100.00 257 2059 60 389.3 388.22
54 68.45 715 20 361.2 360.46
55 66.48 1855 >1000 20 361.2 360.46
56 161.375 711.95 40 361.2 360.46
57 396.67 5262 361.3 360.46
58 1160.2 2978 375.3 374.48
59 10.56 3336.5 403 402.54
60 4.621 835.8 416.9 416.57
61 133.3 7180 188 40 404.9 404.58
62 2.958 739.1 8.35 33.3 404.9 404.58
63 107.5 1729 375.2 374.48
64 117.635 711.4 347.1 346.43
65 197.345 857.7 333.1 332.40
66 3.1205 2954 403.2 402.54
CUADRO 2 (Continuación)
Comp. Ki rDOR Ki rMOR CE50 %l GTPyS CEso %l MAIT Max. MS
No. (nM) (nM) GTPyS hMOR GTPyS @150 µmol original calculado hDOR (nM) @10 µM D?R (nM) obs. 67 54.39 10887 403.2 402.54
68 0.740 1294 22 419.1 418.54
69 4.99 5830 126 407.1 406.50
70 2.31 5742.5 419.1 418.54
71 enant. 5.43 2771.5 468.9 468.60 A 72 enant. 0.170 375.03 468.9 468.60 B 73 11.98 884 77.9 403.4 402.54
74 3.79 848.15 485.0 484.67
75 0.122 200.34 485.0 484.67
76 1.70 284.5 5.91 405.1 404.51
77 1023 >10000 419.1 418.54
78 473 472.53
79 473.1 472.53
80 259.65 472.6 377.3 376.52
81 77.565 837.65 377.4 376.52
82 44.4 3098 405.0 404.51
83 138.56 17720 467 467.41
84 2890 37790 465.2 464.61
85 3004.5 10700 466.1 465.60
CUADRO 2 (Continuación)
Comp. Ki rDOR Ki rMOR CE50 %l GTPyS CEso %l MAIT Max. MS
No. (nM) (nM) GTPyS hMOR GTPyS @150 µmol original calculado hDOR (nM) @10 µM DOR (nM) obs. 86 1755 12525 455.1 454.57
87 12060 29025 421.1 520.70
88 1082.5 15250 554.2 553.70
89 1953 18670 466.2 465.60
90 836.15 12360 471.1 470.64
91 1351.5 6702 484.1 483.61
92 2.0925 2.093 55.3 389.2 388.51
93 >10000 >10000 454.4 453.59
94 2.279 674.2 14.1 467 467.41 95 25.45 6516.5 465.3 464.61
96 1.692 4224 35.3 466.1 465.60
97 1.7785 1806 13.3 455.1 454.57
98 24.54 7355 516.2 515.66
99 19.335 3488 12.5 471.0 470.64
100 0.27385 5.854 0.452 405.0 404.51
101 9.14235 532.3 19.3 466 465.60
102 68.03 2860 407.1 406.50
Ki rDOR: Unión de receptor opioide delta de cerebro de rata Ki rMOR: Unión de receptor opioide mu de cerebro de rata GTP hDOR: Prueba funcional de GTPyS en receptor opioide delta humano GTP hMOR: Prueba funcional de GTPyS en receptor opioide mu humano
GTP DOR: Prueba funcional de GTPyS en receptor opioide delta
MAIT: Prueba de irritación abdominal en ratón Los compuestos 1 y 5, a 10 µM, no estimulan significativamente la unión de GTP. Sin embargo, a 10 µM inhibieron la unión de GTP inducida con DPDPE 1 µM, en 61% y 19%, respectivamente. Los resultados indican que estos dos compuestos pueden ser antagonistas del receptor opioide delta.
Claims (129)
1.- Un compuesto de fórmula (l):
Fórmula (l) en donde: Ri y R son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C?-8; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-8, hal??-3-alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-s, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanil-alcanilo de C?,.8> aIcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C?-8, alcaniltio(C?-8)-alcan¡lo de C1-8, hidroxialcanilo de C-¡.8, alcaniloxi(C?-8)-carbonilo, hal??.3-alcanil(C?-8)carbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo de C?.8) fenil-alcanilo de C?-8, fenil-alquenilo de C?.8, fenil-alquinilo de C?-8, naftil-alcanilo de C?-8 y heteroaril-alcanilo de C-?-8; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C1-6, amino, alcanil(C -6)-amino, di(alcanil(C?-6))-amino, alcanil(C-?_6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-carboniloxi, alcanil(C?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C1.6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo, tioureido y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-0-; R4 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-I.T, amino, alcanil(C?-6)-amino, di(alcanil(C1-6))-amino, alcan¡l(C?-6)-carboniIo, alcanil Ci-ßJ-carboniloxi, alcaniloxi(C?-6)-carbonilo, alcanil(C1-6)-am¡nocarbon¡lo, di(alcanil(C?-6))-aminocarbonilo, alcani Ci-eJ-carbonilamino, alcaniltio de C?.6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, arilo de Cß-io, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 son dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-0-; R5 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alcanilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-?-6, amino, alcanil(C?-6)- amino, di(alcanil(C?-6))amino, alcanil(C?-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-carboniloxi, alcan¡loxi(C?,.6)-carbonilo, alcanil(C1-6)-aminocarbonilo, alcanil(C?.6)-carbonilamino, alcaniltio de C1-6, alcanilsulfonilo de C-?.6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; A es -(CH2)m-, en donde m es 0, 2 o 3; Y es -(CH2)nX- o -X(CH2)n-; X es O, o S; n es 0 o 1 ; Z es O, o S; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C?-4.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y etilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C?-8, alcaniltio(C?.8)-alcanilo de C?.8, hidroxialcanilo de C?-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C-i-ß, fenil-alcanilo de C?-8, y heteroaril-alcanilo de C-i-ß; en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C1-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de 0(CH2)?-3-0.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de C-i-s; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno o metilo, alilo, heteroarilmetilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-6, alcaniloxi de C?-6, alcan¡l(C?.6)-aminocarbon¡lo, alcan¡l(C?.6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C6- o, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-1-4, alcaniloxi de C1-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-feniIo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo, e hidroxi.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Y es O, o S.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es (CH2)o-2-
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -(CH2)2-.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O, o S.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O.
19. Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde: R-i es alcanilo de C?-3; R2 es alcanilo de C?-3 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C?,.8, alcaniltio(C?-8)-alcanilo de C?-8, hidroxialcanilo de C-?-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C-?-8, fenil-alcanilo de C -8 y heteroaril-alcanilo de C -8; en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C?-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -0(CH2) -3-0-; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-6, alcaniloxi de C?-6, alcan¡l(C?-6)-am¡nocarbonilo, alcanil(C?.6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C6-?o, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo; R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A no existe o es CH2CH2; Y es O, S, CH20, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo o hidrógeno; y R3 es benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-il-metilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-il-metilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo, o tiofen-2-ilmetilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo; y R3 es benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, o fenetilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo; y R3 es H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, 1- -/-imidazol-4-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, o feniliminometilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo; y R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo e hidroxi; y R5 es hidrógeno.
25.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde R-i es alcanilo de C1..3; R es alcanilo de C-?-3 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de C-|.8; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de C1-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O, o S; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo; y R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo, e hidroxi; y R5 es hidrógeno.
28.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R^ es etilo, R2 es etilo, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es furan-3-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es furan-3-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es 0, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 2-hidroxifenil-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1 -carbamimidoilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-prop-2-iniio, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es metilcarbonilamino, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es hidroxi-etilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es feniliminometilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es tioformilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metoxietilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es metiltioetilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es metilo, R es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es piridin-2-il-metiio, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 2-hidroxi-etilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1- /-imidazol-4-il-metiIo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es benzo[1 ,3]díoxol-5-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1. es etilo, R2 es etilo, R3 es ciclopropilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es metiltiopropilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 2-hidrox¡-etilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde Rt, es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 1-H-imidazol-4-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R es 2-metil-but-2-enilo, R es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 4-hidroxi-3-metoxifenil-metilo, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es 1 ,1 ,1-tricloroetoxicarbonilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH2O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es ciclopropilmetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es tiofen-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R es H, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es metilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es ¡sobutilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es n-propilo, R2 es n-propilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es n-propilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i, es metilo, R2 es H, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es H, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metiIo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fluoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-5-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es metilo, R2 es n-butilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-4-ilmetilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es trifluorometilcarbonilo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 7-bromo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-benzotiofen-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-(N-í-butoxicarbonil)pirrol-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 7-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 7-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1, es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-(3,5-dimetil)isoxazol-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es metilo, R2 es isopropilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-pirrol-2-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-bromo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R es etilo, R es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-quinolin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-, es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-hidrox¡, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-t es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-fluoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es H, R3 es 1-H-imidazol-4-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-but-2-enilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es 2-metil-alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es alilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es fenetilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es H, R3 es piridin-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es tiofen-2-il-metilo, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es CH20, y Z es O; un compuesto de fórmula (l) en donde R1 es etilo, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A no existe, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1 -H-imidazol-5-il-metilo, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es 1-H-imidazol-4-ilmetiIo, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 5-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es 0, y Z es 0; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es 0; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es ¡sopropilo, R3 es H, R es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R^ es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-bromo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es S, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es n-propilo, R2 es n-propilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fluoro, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es 0; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es isobutilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH , Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es metilo, R2 es n-butilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-quinolin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-fenilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-¡ es metilo, R2 es isopropilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (l) seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 5-hidroxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-metoxi, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-4-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R es 5-furan-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 6-metilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 7-fluoro, R5 es H, A es CH CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-piridin-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es 5-tiofen-3-ilo, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; un compuesto de fórmula (I) en donde R-i es metilo, R2 es isopropilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31.- Una composición que comprende el enantiómero dextrorrotatorio de un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde R-i es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero levorrotatorio de dicho compuesto.
32.- Una composición que comprende el enantiómero levorrotatorio de un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde Ri es etilo, R2 es etilo, R3 es H, R4 es H, R5 es H, A es CH2CH2, Y es O, y Z es O; en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero dextrorrotatorio de dicho compuesto.
33.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
34.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
35.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en un mamífero, en donde dicha enfermedad o condición es afectada por la modulación de los receptores delta-opioides.
36.- El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
37.- El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
38.- El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
39.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
40.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
41.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmenta!, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia ¡diopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
42.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular, y enfermedades respiratorias en un mamífero.
43.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
44.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
45.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
46.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad del compuesto que se define en la reivindicación 1 , efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
47.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 19, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
48.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 19, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
49.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 19, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
50.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
51.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
52.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 19, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, dolor de cáncer, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
53.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
54.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
55.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
56.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 19, efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
57.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 25, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
58.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 25, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
59.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 25, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
60.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
61.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
62.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 25, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
63.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
64.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
65.- El uso que se reclama en la reivindicación 59, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
66.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 25, efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
67.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 28, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
68.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 28, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
69.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 28, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
70.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
71.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
72.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 28, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
73.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
74.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
75.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
76.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 28, efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
77.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 29, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
78.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 29, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
79.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 29, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
80.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
81.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
82.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 29, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
83.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
84.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
85.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
86.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 29, efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
87.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 31 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
88.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 31 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
89.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 31, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
90.- El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
91.- El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
92.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 31 , para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
93.- El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
94.- El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
95.- El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
96.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 31 , efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
97.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 32, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable.
98.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 32, mezclado con un vehículo, excipiente o diluente veterinariamente aceptable.
99.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 32, para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento del dolor leve a severo en un mamífero.
100.- El uso que se reclama en la reivindicación 99, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de: dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la estructura, dolor de cáncer, dolor relacionado con lesión del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor crónico de cefalea, dolor crónico de condiciones neuropáticas, dolor crónico de condiciones posteriores al ataque cerebral y dolor crónico de migraña.
101.- El uso que se reclama en la reivindicación 99, en donde el dolor es causado por una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, cefalea, dolor dental, quemaduras, quemaduras solares, picadura de serpiente, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostética benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor del muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo postoperatorio, colecistitis, síndrome doloroso postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de boca urente, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, cefalea de racimo, cefalea de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, cólicos menstruales y cáncer.
102.- El uso de un compuesto, sal o solvato como el que se define en la reivindicación 32, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: depresión, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, abuso de alcohol, gastritis, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diarrea, enfermedad cardiovascular y enfermedades respiratorias en un mamífero.
103.- El uso que se reclama en la reivindicación 99, en donde 65 dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg.
104.- El uso que se reclama en la reivindicación 99, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg.
105.- El uso que se reclama en la reivindicación 99, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva comprende una escala de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg.
106.- Un equipo que comprende, en uno o más recipientes, una cantidad de la composición que se define en la reivindicación 32, efectiva para tratar o prevenir el dolor leve a severo.
107.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde: Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C-i-s; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, halo-?-3-aIcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanil-alcanilo de C-?-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C?-8, alcaniltio(C1-8)-alcanilo de C-i-s, hidroxialcanilo de C1.8, alcaniloxi(C?-8)-carbonilo, hal??.3-alcanil(C?.8)carbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo de C?,.8, fenil-alcanilo de C?-8, fenil-alquenilo de C?-8, fenil-alquinilo de C?-8, naftil-alcanilo de C?-8 y heteroaril-alcanilo de C?-8; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C -6, amino, alcanil(C-?.6)-am¡no, di(aIcan¡l(C-?.6))-am¡no, alcanil(C?-6)-carbonilo, alcanil(C-?-6)-carboniloxi, alcanil(C-?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C1-6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo, tioureido y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-0-; R es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-i-ß, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C-?-6, amino, alcanil(C?-6)-amino, di(alcanil(C?-6))-amino, alcanil(C1-6)-carbonilo, alcanil(C1-6)-carbonilox¡, alcaniloxi(C?-6)-carbonilo, alcanil(C1-6)-am¡nocarboniIo, di(alcanil(C1-6))-aminocarbonilo, alcan¡l(C?.6)-carbonilamino, alcaniltio de C1..6, alcanilsulfonilo de C1-6, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, arilo de C6-?o, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 son dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3-5- y -0(CH2)?-3-0-; R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C1-6, amino, alcanil(C?-6)-amino, d alcani C^e^-amino, alcanil(C?-6)-carbonilo, alcani C^eJ-carboniloxi, alcaniloxi(C?-6)-carbonilo, alcanil(C?-6)-aminocarbonilo, alcanil(C?-6)-carbonilamino, alcaniltio de C-?-6, alcanilsulfonilo de C-?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; A es -(CH2)m-, en donde m es 2 o 3; Y es -(CH2)nX- o -X(CH2)n-; X es O o S; n es 0 o 1 ; Z es O, o S; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
108.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C-u.
109.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque Ri y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
110.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R-i y R2 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y etilo.
111.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?_8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C-t-8, alcaniltio(C?-8)-alcaniio de C1-8, hidroxialcanilo de C?-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C1-8, fenil-alcanilo de C?-8, y heteroaril-alcanilo de C?-8; en donde el fenil y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C-i-ß e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de 0(CH2)?-3-0.
112.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metiI-alilo, propinilo, hidroxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo de C-?-8; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo.
113.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R3 es hidrógeno o metilo, alilo, heteroarilmetilo.
114.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-6, alcaniloxi de C?-6, alcanil(C-?-6)-aminocarbon¡lo, alcanil(C?_5)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C6-?o, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo.
115.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de C?- , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, ¡ndolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo e hidroxi.
116.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridinilo, 5- o 6-furanilo e hidroxi.
117.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Y es O, o S.
118.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado además porque R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno.
119.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque R5 es hidrógeno.
120.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque A es (CH2)0-2.
121.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque X es O, o S.
122.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, en donde n es 0.
123.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, en donde Z es O.
124.- Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (l) en donde R1 es alcanilo de C-?-3; R2 es alcanilo de C-?_3 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi(C?-8)-alcanilo de C1-8, alcaniItio(C1-8)-aIcanilo de C1-8, hidroxialcanilo de C-|.8, tioformilo, fenilimino-alcanilo de C?-8, fenil-alcanilo de C1-8, y heteroaril-alcanilo de C?-8; en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcaniloxi de C1.6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una sola porción fusionada, en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-30-; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-i-ß, alcaniloxi de C -6, alcan¡I(C-|..6)-aminocarbonilo, alcanil(C?-6)-carbonilamino, halógeno, hidroxi, arilo de C6-?o, cromanilo, cromenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quínolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazoliio, tiazolilo y tiofenilo; R5 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es CH2CH2; Y es O, S, CH20, u OCH2; Z es O; y enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
125.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo o hidrógeno; y R3 es benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-il-metilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-il-metilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo, o tiofen-2-ilmetilo.
126.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo; y R3 es benzo[1 ,3]dioxol- 5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, o fenetilo.
127.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R-i es etilo; R2 es etilo; y R3 es H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetiIo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, o feniliminometilo.
128.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo.
129.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo; y R4 es uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, flúor, 5- o 6-fenilo, 5- o 6-piridiniio, 5- o 6-furanilo, e hidroxi; y R5 es hidrógeno.
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