MXPA05012272A

MXPA05012272A - Procedimiento y composicones farmaceuticas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas.

Info

Publication number: MXPA05012272A
Application number: MXPA05012272A
Authority: MX
Inventors: M Gerard Waters
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2006-05-19
Also published as: RS20120499A1; PA8603201A1; HK1092722A1; CN100441184C; US20110118292A1; PT1624871E; UA89615C2; SI1624871T1; HRP20120818T1; JP2006526030A; EA200501817A1; AU2004240597A1; IS2708B; PL2116244T3; US20090233977A1; BRPI0410273A; RS20120498A1; ZA200508288B; CL2004001056A1; EP2286816A1

Abstract

Se describe un metodo para tratar la aterosclerosis, en el que se administra al paciente acido nicotinico y otro agonista del receptor de acido nicotinico en combinacion con un antagonista del receptor DP; el antagonista del receptor DP se administra para reducir, prevenir o eliminar el sonrojo que, de otro modo, se podria producir.

Description

PROCEDIMIENTO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA TRATAR ATEROSCLEROSIS, DISLIPIDEMIAS Y AFECCIONES RELACIONADAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La niacina o ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) es un fármaco conocido habitualmente por su efecto de elevación de los niveles séricos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Sin embargo, el ácido nicotínico con frecuencia se asocia con vasodilatación cutánea, en ocasiones denominada sonrojo. Este efecto secundario debido a la liberación en la piel inducida por ácido nicotínico de prostaglandina D2 es tan grave que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento de aterosclerosis, dislipidemias, diabetes y afecciones relacionadas administrando ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico en combinación con un compuesto que reduzca o elimine la vasodilatación cutánea que de no ser así se produciría, de forma que se pueda continuar con el tratamiento sin que se produzca sonrojo sustancial. En seres humanos, esto se consigue administrando ácido nicotínico o un agonista del receptor de ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el receptor DP. Diferentes subtipos de receptores interaccionan con la prostaglandina D2. Un receptor de la prostaglandina D2 se denomina "DP" y otro receptor de la prostaglandina D2 se conoce como "CRTH2". La presente invención utiliza el antagonismo del receptor DP para prevenir, minimizar o reducir el sonrojo que, de otro modo se produciría. Por tanto, un objeto de la presente invención es eliminar o reducir el sonrojo sustancial (frecuencia y/o gravedad) como un efecto secundario del tratamiento de seres humanos de aterosclerosis, dislipidemia, diabetes y afecciones relacionadas usando ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación para la aterosclerosis que minimice los efectos secundarios en general. Otro objeto más es proporcionar una composición farmacéutica de combinación fija para uso oral Estos y otros objetos serán evidentes a partir de la descripción proporcionada en la presente memoria descriptiva.

SUMARIO DE LA INVENCION Se proporciona un procedimiento para tratar la aterosclerosis en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que está compuesto por la administración al paciente de ácido nicotínico, una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para tratar la aterosclerosis en ausencia de sonrojo sustancial.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La invención se ¡lustra junto con las figuras adjuntas a la presente en las que: La Figura 1 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por prostaglandina D2 en ratones; La Figura 2 es un gráfico que muestra que el Compuesto D inhibe la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en ratones. La Figura 3 es un gráfico que muestra que otros compuestos seleccionados inhiben la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en ratones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La niacina o ácido nicotínico (ácido piridina-3-carboxílico) es un fármaco habitualmente conocido por su efecto en la elevación de los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), así como porque produce otras alteraciones beneficiosas del perfil lipídico (disminución de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), de los trlglicéridos, de los ácidos grasos libres (AGL) y de la lipoproteína(a) [Lp(a)]). El ácido nicotínico eleva los niveles de HDL cuando se administra a seres humanos a dosis terapéuticamente eficaces, tales como aproximadamente 50 mg a tan elevados como aproximadamente 8 gramos diarios. Sin embargo, el ácido nicotínico frecuentemente se asocia con vasod Natación cutánea, también denominado sonrojo. El sonrojo típicamente implica un enrojecimiento de la piel, acompañado de calor, prurito o irritación. Puede ser extremadamente desagradable y puede ser tan grave que muchos pacientes interrumpen el tratamiento con ácido nicotínico. La presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y las otras enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria descriptiva, con ácido nicotínico o una sal o solvato, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico sin sonrojo sustancial. En seres humanos, esto se consigue administrando ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un compuesto que antagoniza el receptor DP, por tanto previniendo, reduciendo o minimizando la frecuencia y/o gravedad del efecto de sonrojo. Existen al menos dos receptores que interaccionan con la prostaglandina D2, denominados "DP" y "CRTH2". La presente invención se refiere, principalmente, al ácido nicotínico o a los agonistas del receptor de ácido nicotínico usados en combinación con antagonistas del receptor DP. Un aspecto de la invención que es de interés es un procedimiento para tratar la aterosclerosis en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para tratar la aterosclerosis en ausencia de sonrojo sustancial.

Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere al procedimiento para elevar los niveles séricos de HDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP, siendo dicha combinación eficaz para elevar los niveles séricos de HDL en el paciente en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para tratar la dislipidemia en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para tratar la dislipidemia en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de VLDL o LDL en el paciente en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere al procedimiento para reducir los niveles séricos de triglicéridos en un paciente humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir los niveles séricos de triglicéridos en el paciente en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para reducir los niveles séricos de Lp(a) en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en cantidades eficaces para reducir los niveles séricos de Lp(a) en el paciente en ausencia de sonrojo sustancial. Como se usa en la presente memoria descriptiva, Lp(a) se refiere a la lipoproteína (a). Un aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de los procedimientos descritos anteriormente, en los que se usan ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo. De interés más particular es el uso de ácido nicotínico. En otro aspecto más que es de interés, el antagonista del receptor de DP modula de forma selectiva el receptor DP en cantidades que son eficaces para reducir o prevenir el efecto de sonrojo en el paciente. Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a cada uno de los procedimientos descritos anteriormente, en los que se usa ácido nicotínico y el receptor DP modula de forma selectiva el receptor DP y no modula sustancialmente el receptor CRTH2. Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a un procedimiento para tratar aterosclerosis, dislipidemias, diabetes o una afección relacionada en un paciente humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al paciente ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP, administrándose dicha combinación en una cantidad que es eficaz para tratar aterosclerosis, dislipidemia, diabetes o una afección relacionada en ausencia de sonrojo sustancial. Un aspecto de la invención en el uso de un compuesto antagonista del receptor DP en combinación con ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico para tratar aterosclerosis en un paciente humano en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto de particular interés se refiere a los procedimientos descritos antes, en los que el antagonista del receptor DP se selecciona del grupo compuesto por los compuestos A a AJ y las sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de compuestos que son particularmente útiles para antagonizar de forma selectiva los receptores DP y suprimir el efecto sonrojo se incluyen los siguientes: así como las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. La aterosclerosis, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a una forma de enfermedad vascular que se caracteriza por la deposición de placas ateromatosas que contienen colesterol y lípidos en la capa más interna de las paredes de las arterias de tamaño mediano y grandes. La aterosclerosis abarca enfermedades vasculares y afecciones reconocidas y entendidas por expertos en los campos médicos más importantes. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica, incluyendo reestenosis tras procedimientos de revascularización, la enfermedad coronaria cardíaca (también conocida como enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad cardíaca isquémica), la enfermedad cerebrovascular, incluyendo la demencia multiinfarto y la enfermedad de vasos periféricos incluyendo la disfunción eréctil, todas ellas son manifestaciones clínicas de aterosclerosis y, por tanto, entran dentro de los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica." El término "dislipidemia" se usa en el sentido convencional para referirse a los niveles anormales de lípidos en plasma, tales como HDL (bajos), LDL (altos), VLDL (altos), triglicéridos (altos), lipoproteína (a) (altos), AGL (altos) y otros lípidos en suero, o combinaciones de los mismos. Puede ser una afección no complicada o parte de una determinada enfermedad relacionada o una afección como diabetes (dislipidemia diabética), síndrome metabólico y similares. Por tanto, las dislipidemias no complicadas así como las asociadas con afecciones subyacentes se incluyen en la presente invención. El término "paciente" incluye mamíferos, especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activos para la prevención o el tratamiento de una afección médica. La administración de fármacos al paciente incluye tanto la autoadministración como la administración al paciente por otra persona. El paciente puede necesitar tratamiento para una enfermedad o afección médica existente o puede desear tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de inicio de aterosclerosis. Con el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se pretende que signifique esa cantidad de fármaco que provocará la respuesta biológica o médica deseada. Como ejemplo, el ácido nicotínico a menudo se administra a dosis diarias de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 8 gramos. Los términos "cantidad profilácticamente eficaz" y "cantidad eficaz para prevenir" se refieren a la cantidad de fármaco que evitará o reducirá el riesgo de que se produzca un episodio biológico o médico, cuya prevención se busca. En muchos casos, la cantidad profilácticamente eficaz es la misma que la cantidad terapéuticamente eficaz. La invención descrita en la presente memoria descriptiva incluye la administración de los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria descriptiva para prevenir o reducir el riesgo de que se produzca, o de recurrencia, donde existe la posibilidad de un episodio de enfermedad coronaria cardíaca, un episodio cerebrovascular y/o claudicación intermitente. Los episodios de enfermedad coronaria cardíaca se pretende que incluyan muerte por ECC, infarto de miocardio (es decir, un ataque al corazón) y procedimientos de revascularización coronaria. Se pretende que dentro de los episodios cerebrovasculares se incluyan ictus isquémico o hemorrágico (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de vasos periféricos. Se pretende que el término "episodio de enfermedad aterosclerótica", como se usa en la presente memoria descriptiva, abarque episodios de enfermedad coronaria cardíaca, episodios cerebrovasculares y claudicación intermitente uno o más episodios de enfermedad aterosclerótica no fatal son aquéllos para los el potencial de recurrencia de ellos todavía existe. Se piensa en personas las cuales lo han tenido previamente. De acuerdo con esto, la presente invención también proporciona un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de que se produzca un primer episodio, o una recaída, de enfermedad aterosclerótica, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva a un paciente en riesgo de sufrir tal episodio mientras se está impidiendo o minimizando el sonrojo sustancial. Puede que el paciente ya tenga enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración o puede estar en riesgo de desarrollarla. El procedimiento además se refiere a prevenir o retrasar la formación de una nueva lesión aterosclerótica o de una nueva placa y prevenir o retrasar la progresión de las lesiones o placas, así como de causar la regresión de las placas o lesiones ya existentes, mientras previene o minimiza el sonrojo sustancial. De acuerdo con esto, un aspecto de esta invención implica un procedimiento para interrumpir o retrasar la progresión de la aterosclerosis, incluyendo interrumpir o retrasar la progresión de una placa aterosclerótica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los antagonistas de DP descritos en la presente memoria descriptiva en combinación con ácido nicotínico u otro antagonista del receptor del ácido nicotínico a un paciente que necesite tal tratamiento. Asimismo, este procedimiento incluye interrumpir o retrasar la progresión de las placas ateroscleróticas existentes en el momento en que comienza el presente tratamiento (es decir, "placas ateroscleróticas existentes"), así como interrumpir o retrasar la formación de nuevas placas ateroscleróticas en pacientes con aterosclerosis. Otro aspecto de esta invención implica un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de rotura de la placa aterosclerótica, que comprende administrar una cantidad profilácticamente eficaz de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva junto con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico a un paciente que necesite tal tratamiento. La rotura, como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cuando se suelta la placa, que puede depositarse en los vasos sanguíneos. Otro aspecto de esta invención implica un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva a un paciente que necesite tal tratamiento. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir aterosclerosis, dislipidemias o una afección relacionada, que comprende tratar previamente a un paciente humano que necesite tal tratamiento con una cantidad eficaz en la inhibición o reducción del sonrojo de un antagonista del receptor DP, a continuación tratar a dicho paciente con ácido nicotínico, una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicha aterosclerosis, dislipidemia o afección relacionada en ausencia de sonrojo sustancial. Otro aspecto más de la invención se refiere al procedimiento descrito antes, que además comprende tratar previamente o tratar al paciente con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir las afecciones mencionadas anteriormente, en el que el inhibidor de la HMG Co-A reductasa es simvastatina. Un aspecto de los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva se refiere al uso de ácido nicotínico u otro compuesto agonista del receptor de ácido nicotínico en una cantidad eficaz para alcanzar los resultados descritos en la presente memoria descriptiva, y un antagonista del receptor DP que modula selectivamente el receptor DP sin modular sustancialmente el receptor CRTH2 . Por tanto, el antagonista del receptor DP tiene una afinidad en el receptor DP (es decir, ¡) que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor K¡ numéricamente menor) que la afinidad en el receptor CRTH2. Cualquier compuesto que ¡nteraccione selectivamente con el DP según estas directrices se considera como "selectivo para DP". La frase "en ausencia de sonrojo sustancial" se refiere al efecto secundario que a menudo se observa cuando se administra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de sonrojo del ácido nicotínico es cada vez menos frecuente y menos intenso a medida que el paciente desarrolla tolerancia al fármaco a dosis terapéuticas, aunque todavía se produce cierto grado del efecto de sonrojo. Por tanto, "en ausencia de sonrojo sustancial" se refiere a la intensidad reducida del sonrojo, cuando se produce, o al número menor de episodios de sonrojo de los que, de otro modo se producirían. Preferiblemente, la incidencia de sonrojo se reduce en al menos aproximadamente un tercio, más preferiblemente la incidencia se reduce a la mitad, y más preferiblemente, la incidencia de sonrojo se reduce en aproximadamente dos tercios o más. Asimismo, preferentemente la intensidad se reduce en al menos aproximadamente un tercio, más preferentemente en al menos la mitad y más preferentemente en al menos aproximadamente dos tercios. Claramente, lo más preferible es una reducción del cien por cien en la incidencia e intensidad del sonrojo, aunque no es necesario. El régimen y niveles de dosificación específicos para cualquier paciente determinado dependerá de una serie de factores, incluidos la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad del estado del paciente. La consideración de estos factores entra dentro de la competencia del clínico experto habitual, con el fin de determinar la cantidad de dosis terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, responder o detener el progreso de la afección . Cabe esperar que los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se administrarán diariamente durante un periodo de tiempo adecuado para tratar o prevenir la afección médica relevante para el paciente, incluyendo un curso de tratamiento de una duración de meses, años o durante toda la vida del paciente. Uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse con los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. El agente o agentes activos adicionales pueden ser compuestos modificadores de lípidos o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas, o agentes que tienen tanto efectos moduladores de lípidos como otras actividades farmacéuticas. Entre los ejemplos de agentes activos adicionales que pueden usarse se incluyen, pero no se limitan a ellos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que incluyen estatinas es sus formas lactonizadas o de ácido abierto dihidroxi, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo pero no limitados a lovastatina (véase la patente de EE.UU. N° 4,342,767), simvastatina (véase la patente de EE.UU. N° 4,444,784), ácido abierto dihidroxi de simvastatina, particularmente las sales de amonio o de calcio de la misma, pravastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de EE.UU. N° 4,346,227), fluvastatina, particularmente la sal de sodio de la misma (véase la patente de EE.UU. N° 5,354,772), atorvastatina, particularmente la sal de calcio de la misma (véase la patente de EE.UU. N° 5,273,995), pitavastatina, también denominada NK- 04 (véase la publicación internacional PCT número WO 97/23200) y rosuvastatina, también conocida como ZD-4522, (CRESTOR®; véase la patente de EE.UU. N° 5,260,440); inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa ; inhibidores de la escualeno sintasa (también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa), inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT), incluyendo los inhibidores selectivos de la ACAT-1 o la ACAT-2 así como inhibidores dobles de la ACAT-1 y la -2; inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (PMT); inhibidores de la lipasa endotelial; secuestrantes de ácido bílico; inductores del receptor de LDL; inhibidores de la agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas del receptor de fibrinógeno de glicoproteína llb/llla y aspirina; agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma humano (PPARy) incluyendo los compuestos habitualmente denominados glitazonas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona e, incluyendo los compuestos incluidos en la clase estructural conocida como dionas de taizolidina así como los agonistas PPARy fuera de la clase estructural de dionas de tiazolidina; agonistas PPARa tales como clofibrato, fenofibrato incluyendo fenofibrato micronizado y gemfibrozilo; agonistas PPAR dobles a/?; vitamina ?ß (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma tales como la sal de HCI; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio y la sal de metilglutamina; vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta caroteno; beta-bloqueantes; antagonistas de la angiotensina II tales como losartán; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como enalapril y captopril; inhibidores de renina, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina y diltiazem; antagonistas de endotelina; agentes intensificadores de la expresión del gen ABCA1 ; compuestos inhibidores de la proteína de transferencia de ásteres de colesterol (CETP) , compuestos inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), compuestos inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO), ligandos del receptor farnesoide X (FXR) incluyendo tanto antagonistas como agonistas; ligandos del Li'ver X Receptor (LXR)-alfa, ligandos del LXR-beta, compuestos de bisfosfonato tales como alendronato sódico; inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales como rofecoxib y celecoxib; y compuestos que atenúan la inflamación vascular. En la presente invención también pueden usarse inhibidores de la absorción de colesterol. Tales compuestos bloquean el movimiento del colesterol desde la luz intestinal a los enterocitos de la pared del intestino delgado, reduciendo así los niveles séricos de colesterol. Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol se describen en las patentes de EE.UU. números 5,846,966, 5,631,365, 5,767,115, 6,133,001, 5,886,171, 5,856,473, 5,756,470, 5,739,321, 5,919,672 y en las solicitudes PCT números WO 00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455 y WO 95/08532. El inhibidor de la absorción de colesterol más importante es ezetimibe, también conocido como 1-(4-fluorofeniI)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifen¡l)-2-azet¡dinona, descrito en las patentes de EE.UU. números 5,767,115 y 5,846,966. Cantidades terapéuticamente eficaces de inhibidores de colesterol incluyen dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. Para los pacientes diabéticos, los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse con medicamentos convencionales. Por ejemplo, un paciente diabético en tratamiento como se describe en la presente memoria descriptiva también puede estar recibiendo insulina o un medicamento antidiabético oral. Un ejemplo de un medicamento antidiabético oral útil en la presente memoria descriptiva es metformina.

Información de la dosificación El ácido nicotínico como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a ácido piridina-3-carboxílico. Sin embargo, las sales y solvatos de ácido nicotínico también se incluyen para usar en la presente invención, y numerosas sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de ácido nicotínico son útiles en la presente invención. Las sales de metales alcalinos, en particular las de sodio y potasio, forman sales que son útiles como se describe en la presente memoria descriptiva. Asimismo, los metales alcalino térreos, en particular calcio y magnesio, forman sales que son útiles como se describe en la presente memoria descriptiva. Varias sales de aminas, tales como compuestos de amonio y de amonio sustituidas también forman sales que son útiles como se describe en la presente memoria descriptiva. De igual modo, las formas solvatadas de ácido nicotínico son útiles en la presente invención. Entre los ejemplos se incluyen los hemihidrato, mono-, di-, tri- y sesquihidrato. De particular interés para usar en la presente invención es el ácido libre, el ácido piridina-3-carboxílico. Los antagonistas de DP, como se describe en la presente memoria descriptiva, son útiles para reducir o prevenir el efecto de sonrojo en pacientes mamíferos, particularmente seres humanos, a dosis variables desde tan bajas como aproximadamente 0.01 mg/kg/día a tal elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, administrados en dosis diarias únicas o divididas. Preferiblemente las dosis son de aproximadamente 0.1 mg/día a dosis tan altas como aproximadamente 1.0 g/día, en dosis diarias únicas o divididas. La dosis de ácido nicotínico que es útil como se describe en la presente memoria descriptiva varía desde tan bajas como aproximadamente 50 mg/día a tan altas como aproximadamente 8 g/día, en dosis únicas o divididas. Inicialmente se pueden usar dosis menores y después dosis aumentadas para minimizar el efecto de sonrojo. Las dosis de agonistas del receptor de ácido nicotínico que no son ácido nicotínico varían dentro de unos límites amplios. Por lo general, los agonistas del receptor de ácido nicotínico que son útiles para tratas la aterosclerosis se administrarán en cantidades variables desde unas tan bajas como aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta tan elevadas como aproximadamente 100 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Una dosis representativa es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 2 g/día. Los compuestos usados en la presente invención puede administrarse a través de cualquier vía de administración convencional. La vía de administración preferida es la oral. El ácido nicotínico, la sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y el antagonista de DP pueden administrarse juntos o secuencialmente, en dosis diarias únicas o múltiples, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al día, sin salirse de la invención. Si se desea una liberación sostenida particularmente prolongada, tal como un producto de liberación sostenida que muestra un perfil de liberación que se extiende más allá de 24 horas, las dosis se pueden administrar en días alternos. Sin embargo, se prefieren las dosis diarias únicas. Asimismo se pueden utilizar dosis por la mañana o por la tarde.

Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva generalmente están formadas por ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP y un vehículo farmacéuticamente aceptable.. Entre los ejemplos de composiciones orales adecuadas se incluyen comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, suspensiones, polvos o gránulos de dispersión, emulsiones, jarabes y elixires. Entre los ejemplos de ingredientes vehículos se incluyen diluyentes, ligantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, sabores, colorantes, conservantes y similares. Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico. Entre los agentes de granulación y disgregantes se incluyen almidón de maíz y ácido algínico. Entre los ejemplos de agentes ligantes se incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas. Tales recubrimientos pueden retrasar la disgregación y, por tanto, la absorción el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida en un periodo prolongado. En una forma de modalidad de la invención, ácido nicotínico, una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico se combina con el antagonista del receptor DP y el vehículo para formar un producto de combinación fijo. Este producto de combinación fijo puede ser un comprimido o una cápsula para uso oral. Más particularmente, en otra forma de modalidad de la invención, ácido nicotínico , o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico (aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg) y el antagonista de DP (aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el vehículo farmacéuticamente aceptable, proporcionando un comprimido o una cápsula para uso oral. La liberación sostenida en un periodo más prolongado de tiempo puede ser particularmente importante en la formulación de composiciones farmacéuticas de ácido nicotínico. Los comprimidos de liberación sostenida se prefieren particularmente. Por ejemplo, puede ser un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o de diesterato de glicerilo. La forma de dosificación también puede recubrirse mediante las técnicas descritas en las patentes de EE.UU. números 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Otras tecnologías de liberación controlada también están disponibles y se incluyen en la presente memoria descriptiva. Los ingredientes típicos que son útiles para retrasar la liberación de ácido nicotínico en comprimidos de liberación sostenida incluyen varios compuestos celulósicos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares. Asimismo, varios materiales naturales y sintéticos son de uso en formulaciones de liberación sostenida. Entre los ejemplos se incluyen ácido algínico y varios alginatos, polivinil pirrolidona, goma tragacanto, goma de algarrobilla, goma guar, gelatina, varios alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y cera de abeja. Un comprimido de liberación sostenida que es de particular interés utiliza ácido nicotínico combinado con uno o más de los compuestos celulósicos citados antes, comprendidos en un comprimido de liberación sostenida para formar una matriz polimérica. El compuesto antagonista de DP puede incorporarse a la mezcla antes de la compresión, o puede disponerse en la superficie externa de la matriz. En otra forma de modalidad de más interés, el ácido nicotínico y el material formador de la matriz se combinan y comprimen para formar un núcleo de liberación sostenida, y el compuesto antagonista de DP se mezcla con uno o más agentes de recubrimiento y se disponen en la superficie externa del núcleo. Opcionalmente y de incluso más interés es un comprimido como se ha descrito antes, además recubierto con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, por ejemplo, simvastatina. Esta particular forma de modalidad contiene tres ingredientes activos, el inhibidor de la HMG Co-A reductasa y el antagonista de DP, que puede liberarse sustancialmente tras la ingestión, y el ácido nicotínico que pude liberarse en un periodo más prolongado de tiempo como se ha descrito antes. Los marcos típicos de tiempo de liberación para comprimidos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención varían de aproximadamente 1 a tanto como aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas, y más preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas. Las cápsulas duras de gelatina constituyen otra forma de dosificación sólida para uso oral. De igual forma, tales cápsulas incluyen los ingredientes activos mezclados con materiales vehículos como se ha descrito antes. Las cápsulas blandas de gelatina incluyen los ingredientes activos mezclados con disolventes miscibles en agua, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas también se contemplan como que contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Entre tales excipientes se incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilceiulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, por ejemplo lecitina; conservantes, por ejemplo etilo o n-propil para-hidroxibenzoato, colorantes, sabores, edulcorante y similares. Los polvos y gránulos de dispersión adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan los ingredientes activos mezclados con un agente de dispersión o humectantes, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes ya mencionados anteriormente son ejemplos de agentes de dispersión o humectantes adecuados. También se pueden formular jarabes y elixires La composición farmacéutica es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que se comprende de ácido nicotínico o una sal o un solvato del mismo, y un antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que está comprendida por ácido nicotínico, o una sal o solvato del mismo, un antagonista del receptor DP y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más de un interés más particular es un comprimido de liberación sostenida que está compuesto por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de particular interés es un comprimido de liberación sostenida que está compuesto por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP que se selecciona del grupo formado por los compuestos A al AJ en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto antagonista de DP seleccionado del grupo formado por los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, Al y AJ, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de particular interés está compuesta por ácido nicotínico y un compuesto A antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto B antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto D antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto E antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto X antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto AA antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto AF antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto AG antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto AH antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto Al antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés está formada por ácido nicotínico y un compuesto AJ antagonista de DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de incluso más interés está formada por ácido nicotínico, uno de los compuestos antagonistas de DP citados antes en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés es un comprimido de liberación sostenida que está formado por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP que se selecciona del grupo formado por los compuestos A a AJ y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más particular interés se refiere a un comprimido de liberación sostenida que está compuesto por ácido nicotínico, un antagonista del receptor DP seleccionado del grupo formado por los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, Al y AJ, y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", además de abarcar las composiciones farmacéuticas descritas antes, también abarca cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera, activos o excipientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición preparada mezclando o, de otro modo, combinando los compuestos, cualquier ingrediente activo adicional, y los excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista de DP en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tienen los usos descritos en la presente memoria descriptiva. Más particularmente, otro aspecto de la invención se refiere al uso de ácido nicotínico, o una sal o solvato del mismo, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico, un antagonista de DP y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, tal como simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tienen los usos descritos en la presente memoria descriptiva. Además de ácido nicotínico, que es un agonista del receptor de ácido nicotínico de referencia, se han descrito numerosos agonistas del receptor de ácido nicotínico. Las siguientes publicaciones describen compuestos que son agonistas del receptor de ácido nicotínico: Lorenzen, A. y col. Molecular Pharmacology 59: 349-357 (2001), Lorenzen, A. y col. Biochemical Pharmacology 64: 645-648 (2002), Soga, T. y col. Biochemical and Biophysical Research Comm. 303: 364-369 (2003), Tunaru, S. Y col. Nature Medicine 9: 352-355 (2003), Wise, A. y col. Journal of Biological Chemistry 278: 9869-9874 (2003), and Van Herk, T. y col. Journal of Medicinal Chemistry 46: 3945-3951 (2003). Obsérvese que los agonistas parciales para el receptor de ácido nicotínico, tales como los descritos en van Herk, y col. se incluyen en las presentes composiciones y procedimientos de tratamiento. Además, se ha identificado y caracterizado el receptor de ácido nicotínico en el documento WO02/084298A2 publicado el 24 de octubre de 2002 y en Soga, T. y col., Tunaru, S. Y col. y Wise, A. y col. (referencias anteriores). Se han publicado numerosos compuestos antagonistas del receptor DP y son útiles y se incluyen en los procedimientos de la presente invención. Por ejemplo, se pueden obtener antagonistas del receptor DP de acuerdo con el documento WO01/79169 publicado el 25 de octubre de 2001, el documento EP 1305286 publicado el 2 de mayo de 2003, el documento WO02/094830 publicado el 28 de noviembre de 2002 y el documento WO03/062200 publicado el 31 de julio de 2003. El compuesto AB puede sintetizarse de acuerdo con la descripción establecida en el documento WO01/66520A1 publicado el 13 de septiembre 13 de 2001; el compuesto AC puede sintetizarse de acuerdo con la descripción establecida en el documento WO03/022814A1 publicado el 20 de marzo de 2003 y los compuestos AD y AE pueden sintetizarse de acuerdo con la descripción establecida en el documento WO03/078409 publicado el 25 de septiembre de 2003. Otros compuestos antagonistas de DP representativos en la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los ejemplos que se proporcionan a continuación.

EJEMPLO 1 Ácido r5-r(4-Clorofenil)tio1-4-(metilsulfonil)-67,8,9-tetrahidropiridor3.2-b1- indol¡zin-6-¡nacético (Compuesto G) Etapa 1 : -Cloronicotinaldehído El compuesto del título se preparó como describen F. Marsais y col., en J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988).

Etapa 2: 4-(Metilt¡o)nicot¡naldehído A una solución de NaSMe (9.5 g, 135 mmol) en MeOH (250 mi) se añadió el 4-cloronicotinaldehído (13.5 g, 94.4 mmol) de la etapa 1 en MeOH (250 mi). La mezcla de reacción se mantuvo a 60°C durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4CI y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O y se secó sobre Na2S04. A continuación el compuesto se purificó sobre gel de sílice con EtOAc al 50% en Hexanos, para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 3: Metil (2Z)-2-azido-3-r4-(metiltio)p¡ridin-3-inprop-2-enoato Una solución de 4-(metiltio)nicotinaldehído (4.8 g, 31 mmol) y metil azidoacetato (9.0 g, 78 mmol) en eOH (50 mi) se añadió a una solución de 25% de NaOMe en MeOH (16.9 mi, 78 mmol) a -12°C. Se controló la temperatura interna y se mantuvo a -10°C a -12°C durante la adición de 30 minutos. Después se agitó la mezcla resultante en un baño de hielo durante varias horas, seguido por un baño de hielo en el cuarto frío durante toda la noche. A continuación, la suspensión se vertió en una mezcla de hielo y NH4CI, y la pasta se filtró después de 10 minutos de agitación. El producto se lavó con H2O fría y después se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido beige (7.4 g) que contenía algunas sales. Después, el compuesto se purificó sobre gel de sílice con EtOAc.

Etapa 4: Metil 4-(metiltio)-1 H-p¡rrolof2,3-b1piridina-2-carboxilato Una suspensión del compuesto de la etapa 3 (0.40 g, 1.6 mmol) en xilenos (16 mi) se calentó lentamente hasta 140°C. Después de un periodo de 15 minutos a 140°C, la solución amarilla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Debe tenerse precaución por la posibilidad de una exotermia por la formación de nitrógeno. Después, la suspensión se enfrió hasta 0°C, se filtró y se lavó con xileno, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 5: Etil 4-(,met¡ltio)-6-oxo-6.7.8.9-tetrahidropiridor3,2-blindolizina-7-carboxilato A una solución del compuesto de la Etapa 4 (0.35 g, 1.6 mmol) en DMF (20 mi) a 0°C se añadió NaH (1.2 eq.). Después de un periodo de 5 minutos, se añadieron nBu4NI (0.10 g) y etil 4-bromobutirato (0.40 mi). Después de un periodo de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre NH4CI saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O y se secó sobre NaS04. Tras la evaporación, se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida. A continuación, el éster bis se disolvió en THF (7.0 mi) y se añadió 1.06 M de solución THF de tert-butóxido de potasio (2.2 mi) a 0°C. Después de un periodo de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre NH4CI saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de éster de etilo y de metilo.

Etapa 6: 4-( etiltioV8,9-dih¡dropiridor3,2-blindoliz¡n-6(7H)-ona Al compuesto de la Etapa 5, (0.32 g) se añadieron EtOH (8.0 mi) y HCI concentrado (2.0 mi). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y a2CO3. La fase orgánica se separó y se evaporó, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 7: Etil (2E, 2Z)-r4-fmetiltio)-8,9-dihidrop¡r¡dor3,2-b1indolizin-6(7H)-ilidenletanoato A una solución de DMF (12 mi) de fosfonoacetato de trietilo (0.45 g, 2.17 mmol) se añadieron 80% de NaH (0.06 g, 2.00 mmol) y el compuesto de la Etapa 6 (0.22 g, 1.00 mmol). Después de un periodo de 4 horas a 55°C, la mezcla de reacción se vertió sobre NH4CI saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, para dar el compuesto del título.

Etapa 8: Etil r4-(metiltio)-6,7.8,9-tetrahidropiridoí3.2-blindolizin-6- ¡nacetato El compuesto de la Etapa 7 se disolvió en MeOH - THF usando calor para la disolución. A la solución previa enfriada se añadió Pt02 a temperatura ambiente y la mezcla resultante se mantuvo durante 18 horas a presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente sobre Celita usando CH2CI2. El filtrado se evaporó a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título. Por otra parte, el compuesto de la Etapa 7 puede hidrogenarse con Pd (OH)2 en EtOAc a 40 PSI de H2 durante 18h.

Etapa 9: Etil f4-(metilsulfonin-6,7,8.9-tetrahidropir¡dor3,2-bVindolizin-6-inacetato Al compuesto de la Etapa 8 (0.08 g, 0.27 mmol) en MeOH (3.0 mi) se añadieron Na2W04 (0.10 g) y 30% de H2O2 (600 µ?). Después de un periodo de 1 hora, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se separó y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 10: Etil f5-r(4-clorofenil)tiol-4-(metilsulfon¡n-6.7.8.9-tetrahidropiridor3,2-bTmdolizin-6-inacetato A una solución de ,2-dicloroetano (2.0 mi) de 4,4'-diclorodifenil disulfuro (0.24 g) se añadió SO2CI2 (50 µ?). Al compuesto de la Etapa 9 (0.05 g) en DMF (2.0 mi) se añadió la mezcla previa (« 180 µ?). Tras la reacción se realizó la RMN 1H y se mantuvo a temperatura ambiente hasta que no quedaba nada del material de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHC03 saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se evaporó y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 11: Acido í5-r(4-Clorofen¡ntio1-4-(metilsulfon¡n-6.7,8.9-tetrahidropirido f3,2-b1indoliz¡n-6-inacético Al compuesto de la Etapa 10 disuelto en una mezcla 1/1 de THF-MeOH se añadió NaOH 1 N. Después de un periodo de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NH4CI saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 11.00 (sa, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.20 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.65 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.75 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 2 Acido r5-r(4-Clorofeniinio1-4-(metiltio)-6,7,8,9-tetrahidropiridor3,2- blindolizin-6-inacético (Compuesto H) El compuesto del título puede prepararse a partir del compuesto del Ejemplo 1 , Etapa 8, de forma similar a la descrita en las Etapas 10 y 11 del Ejemplo 1. m/z 418.

EJEMPLO 3 Ácido r5-r(3,4-Diclorofenil)tiol-4-(metilsulfonil)-6,7.8,9- tetrahidropiridor3,2-b1 indolizin-6-iriacético (Compuesto I) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando bis(3,4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa 10. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1 H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H). m/z 484. Los enantiómeros se separaron en una columna Chiralecel OD 25 cm x 20 mm usando isopropanol al 30%, etanol al 17%, ácido acético al 0.2 % en hexano, caudal 8 ml/min. Sus purezas se verificaron en una columna Chiralecel OD 25 cm x 4.6 mm usando isopropanol al 35%, ácido acético al 0.2% en hexano, caudal 1.0 ml/min. Enantiómero más móvil Tr = 9.7 min, enantiómero menos móvil Tr 11.1 min.

EJEMPLO 4 Ácido r5-(4-Clorobenzoil)-4-fmetilsulfonil)-6J,8,9-tetrahidropiridor3,2- bl.ndolizin-6-illacético (Compuesto J) Etapa 1 : Etil r5-(4-clorobenzoil)-4-(metiltio)-6,7,8,9-tetrahidropiridofS^-blindolizin-S-inacetato A una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (0.30 g, 1.7 mmol) en 1 ,2-d¡cloetano (6.0 mi) se añadió AICI3 (0.24 g, 1.8 mmol). Después de un periodo de 5 minuto, a la mezcla previa se añadió una solución de etil [4-(met¡ltio)-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b] indolizin-6-il]acetato de la Etapa 8 del Ejemplo 1 (0.15 g, 0.47 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (6.0 mi). Después de un periodo de 4 horas, a 80°C, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 2: Etil r5-(4-clorobenzoil)-4-(metilsulfon¡n-6,7.8,9-tetrahidropirido [3,2-b1indolizin-6-¡nacetato A una solución de etil[5-(4-clorobenzoil)-4-(metiltio)-6, 7,8-9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6il] acetato (0.12 g, 0.27 mmol) en MeOH (5.0 mi) se añadieron Na2W04 (0.1 g) y H2O2 al 30% (300 µ?). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 1h. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, se secó a2S04 y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 3: Acido r5-(4-Clorobenzoil)-4-(met¡lsulfon¡l)-6J,8.9-tetrah¡dropirido[3,2-b1indolizin-6-il1acético El compuesto Etil [5-(4-clorobenzoil)-4-(met¡lsulfonil)-6, 7-8,9-tetrahidropirido[3,2-b]indolizin-6il]acetato se trató como se describe en la Etapa 11 del Ejemplo 1 , proporcionando el compuesto del título. RMN H (500 MHz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.25 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.05 a 3.00 (m, 6H). m/z 446.

EJEMPLO 5 Acido r5-(4-Brofnofenil)tio1-4-(metilsulfonil)-6J,8,9-tetrahidropiridor312- b1indolizin-6-il]acético (Compuesto K) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando 4,4'-dibromodifen¡l disulfuro. RMN 1H (500 MHz, Acetona-d6) d 8.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 6 PROCEDI IENTO-1 Ácido r9-r(3,4-Diclorofenil)tio1-1-(metilsulfonil)-7.8-dihidro-6H-p¡r¡dor3,4- b1pirrolizin-8-¡nacético (Compuesto L) Etapa 1 : 2-(Metiltio)nicotinaldehído El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromonicotinaldehído (A. Numata Synthesis 1999 pág.306), como se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 1, a excepción de que la solución se calentó a 55°C durante 2 horas.

Etapa 2: Metil (2Z)-2-azido-3-r2-(metiltio)pir¡din-3-inprop-2-enoato El compuesto del título se preparó como se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 1.

Etapa 3: Metil 4-(metilt¡o)-1H-pirrolof3,2-c1p¡ridina-2-carboxilato Una solución de metil (2Z)-2-azido-3-[2-(metiltio)piridin-3-il]prop-2-enoato (1.00 g, 4.00 mmol) en mesitileno (50 mi) se calentó a 160°C durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después hasta 0°C , el precipitado se filtró y se lavó con mesitileno frío, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 4: Metil 1-(metiltio)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-piridor3.4-blpirrolizina-7-carboxilato A una suspensión de metil 4-(metiltio)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato (0.30 g, 1.35 mmol) en THF (3 mi)- tolueno (12.0 mi) se añadieron una solución THF 1.06M de tert-butóxido de potasio (1.42 mi / 1.41 mmol) y acrilato de metilo (300 µ?). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y NH4CI, y se filtró a través de Celita. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 5: 1 -(Metiltio)-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b1pirrolizin-8-ona Metil 1-(metiltio)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-p¡rido[3,4-b] pirrolizina-7-carboxilato se convirtió en el compuesto del título como se describe en la Etapa 6 del Ejemplo 1.

Etapa 6: Metil f8-hidroxi-1-(metiltio 7.8-dihidro-6H-DÍridor3.4-b1pirrolizin-8-¡nacetato Una mezcla de 1-(metiltio)-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (0.15 g, 0.68 mmol), bromoacetato de metilo (0.34 mi), Zn-Cu (0.226 g) en THF (3.0 mi) se sometió a ultrasonidos durante 2 horas. Después, la mezcla se calentó a 60°C durante 5 minutos hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH4CI. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 7: Metil ri-(met¡ltio)-7.8-dihidro-6H-p¡ridof3.4-blp¡rroliz¡n-8-illacetato A Nal (0.300 g) en CH3CN (3.2 mi) se añadió TMSCI (0.266 mi). Esta mezcla se añadió a una suspensión de metil [8-hidroxi-1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il] acetato (0.15 g, 0.515 mmol) en CH3CN (1.5 mi), en un baño de agua. Después de un periodo de 0.5 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03. La fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfato sódico, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 8: Metil ri-(metilsulfon¡n-7,8-dihidro-6H-piridor3,4-b]p¡rrolizin-8-¡nacetato El compuesto metil [1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il]acetato se convirtió en el compuesto del título como se describe en la Etapa 9 del Ejemplo 1.

Etapa 9 - Acido f9-r(3.4-Diclorofen¡l)tioM-(met¡lsulfonil)-7.8-d¡hidro-6H-pir¡dof3,4-b1p¡rrol¡zin-8-¡l1acét¡co El compuesto Metil [1-(metilsulfon¡l)-7,8-d¡hidro-6H-pirido[3,4-b]p¡rrolizin-8-il]acetato se convirtió en el compuesto del título como se describe en las etapas 10 y 11 del Ejemplo 1, usando bis (3,4-diclorofenil)disulfuro en la Etapa 10. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.35 (d, 1H) 7.80 (d, 1 H), 7, 35 (d, 1 H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).

EJEMPLO 6 PROCEDI IENTO-2 Ácido r9-r(3,4-Diclorofenil)t¡ol-1-(metilsulfon¡l)-7,8-dihidro-6H-p¡r¡dor3,4- b]pirrolizin-8-¡nacético Etapa 1 : 1-(Metiltio)-7,8-dihidro-6H-piridor3,4-blpirrolizin-8-ol A una suspensión de 1-(metiltio)-6,7-dih¡dro-8H-p¡rido[3,4-b]pirrolizin-8-ona del Ejemplo 6, Procedimiento- Etapa 5 (0.55 g, 2.2 mmol) en EtOH (10 ml)-THF (1 mi) se añadió NaBH4 (0.10 g, 2.6 mmol) a 0°C. Después de un periodo de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inactivo mediante la adición de acetona. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y se añadieron EtOAC H2O al residuo. La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04 y se evaporó. El compuesto del título se lavó con EtOAc/Hexano y se filtró.

Etapa 2: Dimetil 2-ri-(metilt¡o)-7.8-dih¡dro-6H-piridof3.4-blpirrolizin-8-inmalonato A una suspensión de 1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ol (0.54 g, 2.1 mmol) en THF (10 mi) a -78°C se añadieron NaHMDS 1M en THF (2.35 mi, 2.4 mmol) y clorofosfato de difenilo (0.53 mi, 2.6 mmol). Después de un periodo de 30 minutos se añadieron maionato de dimetilo (0.73 mi, 6.4 mmol) y NaHMDS 1M en THF (6.8 mi, 6.8 mmol). La mezcla de reacción se llevó a 0°C y después a temperatura ambiente. Después, la mezcla se repartió entre ETOAc y NH4CI. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 3: Metil ri-(metiltio)-7.8-dihidro-6H-piridor3,4-b1pirrolizin-8-ill-acetato A una mezcla de dimetil 2-[1-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-iI]malonato (0.59 g, 2.17 mmol) y DMSO (4 mi) se añadió NaCI (0.45 g) en H20 (0.45 mi). Después de un periodo de 18 horas a 150°C, la mezcla de reacción se repartió entre ETOAc y H20. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. A continuación, el compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.

Etapa 4: Acido r9-f(3,4-Diclorofenil)tioM-(metilsulfon¡l)-7,8-dihidro-6H-piridor3,4-b1pirrolizin-8-iHacético El compuesto del título se obtuvo a partir de metil [ -(metiltio)- 7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8¡I]acetato como se describe en las Etapas 8 a 9 del procedimiento 1 del Ejemplo 6.

EJEMPLO 7 Acido G10-f(3,4-Diclorofenil)sulfanin-1 -(metilsulfon¡l)-6 ,7,8.9- tetrahidropiridor3.4-b1indoIizin-9-¡nacético (Compuesto M) Etapa 1: Etil ri-(met¡lsulfonil)-6,7,8.9-tetrahidropiridor3,4-blindolizin-9-inacetato El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 3 del Ejemplo 6, del mismo modo que el descrito en las Etapas 5 a 9 del Ejemplo 1.

Etapa 2: Ácido nO-í(3.4-Diclorofenil)sulfanin-1-(metilsulfonin-6,7,8, 9-tetrahidropiridor3,4-b1¡ndolizin-9-¡nacético El producto de la Etapa 1 se convirtió en el compuesto del título del mismo modo descrito en las Etapas 100-11 del Ejemplo 1 , usando bis (3,4-diclorofenil)disulfuro. EM M+1=485.

EJEMPLO 8 Ácido (4-( etilsulfon¡l)-5-(r4-(tr¡fluoromet¡nfenilltio!-6.7.8.9- tetrahidropiridor3,2-b1indolizin-6-inacético (Compuesto N) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando bis[4-trifluorometil)fenil]disulfuro. RMN H (500 MHz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1 H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H). m/z 513 (M+1).

EJEMPLO 9 Ácido r5-r(2-Cloro-4-fluorofenintio1-4-(metilsulfonin-6J,8,9- tetrahidrop¡r¡dor3,2-b1indoliz¡n-6-¡nacético (Compuesto O) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando bis(2-cloro-4-fluorofenil)disulfuro. m/z 469 (M+1).

EJEMPLO 10 Ácido r4-(Metilsulfonil)-5-(2-naftiltio)-6.7,8,9-tetrahidropiridor3,2- blindolizin-e-illacético (Compuesto P) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando d¡(2-naft¡l) disulfuro. M/Z 467 (M+1).

EJEMPLO 11 Ácido r5-r(2,3-D¡clorofenintio1-4-(metilsulfonil)-6.7,8.9-tetrahidrop¡r¡do- r3,2-b1indolizin-6-inacético (Compuesto Q) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando bis(2,3-diclorofenil)disulfuro. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.85 (d, 1 H), 7.80 (d, 1H), 7.30 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 12 Ácido r5-r(4- etllfenil)tio1-4-(metilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidropiridor3,2- El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando p-tolil disulfuro. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 6.95 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPL013 Ácido r4 Metilsulfonil)-5-tfeniltio)-6,7,8,9-tetrahldropir!dor3,2-b1¡ndolizín- 6-inacético (Compuesto S) El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 usando difenü disulfuro. R N 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.15 a 6.90 (m, 5H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 14 Ácido r5-r(2,4-D¡clorofen¡ntio1-4-(metilsulfonil)-6J,8.9- tetrahidropiridor3.2-b1indolizin-6-inacético (Compuesto T) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 usando bis(2,4-diclorofenil)disulfuro. El disulfuro se preparó a partir de 2,4-diclorotiofenil usando Br2 en éter.

MN 1H (500 Hz, acetona-d6) d 8.55 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 15 Acido r5-r(4-Clorofenil)tio1-4-(metilsulfonil)-6,7.8.9-tetrahidropiridor4.3- Íflindolizin-6-iriacético (Compuesto U) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 3-cloronicotinaldehído (Heterociclos pág. 151 , 1993), excepto que la delación final se llevó a cabo añadiendo la azida a decalina a reflujo. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 9.20 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.70 (m, 1 H), 4.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 2.80 a 2.10 (m, 6H).

EJEMPLO 16 Ácido r9-r(4-Clorofenil)tio1-1-(metilsulfonil)-7,8-dihidro-6H-piridor3.4- blpirrolizin-8-inacético (Compuesto V) El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 8, procedimiento 1 , del Ejemplo 6, como se describe en los procedimientos esbozados en las Etapas 10 y 11 del Ejemplo 1 , usando bis (4-clorofenil)disulfuro en la Etapa 10. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6) d 8.25-8.3 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, H), 2.46-2.54 (m, 1 H).

EJEMPLO 17 Ácido (-)-r(4-Clorobenzil)-7-fluoro-5-metanosulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidrociclopentarb1indol-3-inacético (Compuesto E) Etapa V. Ester de etilo de ácido (+/-V(7-Fiuoro-1 ,2,3.4-tetrahidrociclopenta[b1¡ndol-3-¡l)acético.

H Una solución de 10.00 g de 4-fluoro-2-yodoanilina, 6.57 g de 2- (2-oxociclopentil)acetato de etilo y 121 mg de ácido p-toluenosulfónico en 100 mi de benceno se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark en atmósfera de N2 durante 24 horas. Después de este tiempo, se retiró el benceno con destilación. Después, se añadieron 60ml de DMF y la solución se desgasificó antes de añadir, sucesivamente, 19 mi de base de Hunig seguido por 405 mg de Pd(OAc)2. La solución se calentó hasta 115°C durante 3 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para inactivar la reacción, se añadieron 300 mi de HCl 1N y 200 mi de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de Celita. Se separaron las fases y la fase ácida se extrajo dos veces con 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron a través de Celita y se concentraron. El material bruto se purificó posteriormente mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con tolueno al 100%, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (acetona-de) d 9.76 (s a, H), 7.34 (dd, 1H), 7.03 (d, 1 H), 6.78 (td, 1 H), 4.14 (c, 2H), 3.57 (m, 1 H), 2.85-2.55 (m, 5H), 2.15 (m, 1H), 1.22 (t, 3H).

Etapa 2: Ácido (+/-)-(7-Fluoro-1 ,2,3.4-tetrahidrociclopentaíbl¡ndol-3-il)acético A una solución de 1.24 g del éster de la Etapa 1 en 14 mi de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente, se añadieron 7 mi de MeOH, seguido por 7 mi de NaOH 2N. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que contiene acetato de etilo (EtOAc)/HCI 1 N. Las fases se separaron y se extrajo la fase ácida dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 anhidro y se evaporaron hasta la sequedad, dando un aceite bruto que se usó como tal en la siguiente etapa (pureza >90%). RMN 1H (acetona-de) d 10.90 (s a, 1 H), 9.77 (s a, 1H), 7.34 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.79 (td, 1 H), 3.56 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 5H), 2.16 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 232.2 (M-H)\ Etapa 3: Acido (+/-)-(5-bromo-7-fluoro-1 , 2.3,4- tetrahidrociclopentafb1indol-3-¡nacético A una solución de 2.20 g del ácido de la Etapa 2 (pureza >90%) en 30 mi de piridina, se añadieron 6.85 g de tribromuro de piridina (pureza del 90%) a -40°C. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0°C y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se retiró el disolvente sin calentar en condiciones de alto vacío. El material bruto se disolvió en 40 mi de AcOH y se añadió en porciones 2.88 g de polvo de Zn, de forma que la solución se enfriara a 0°C. La suspensión se agitó durante 15 minutos a 15°C y se calentó hasta la temperatura ambiente durante otros 15 minutos. En este momento, la mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de HCI 1N y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene salmuera/EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN H (acetona-d6) d 10.77 (s a, 1 H), 9.84 (s a, 1H), 7.09 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 4H), 2.56 (dd, 1H), 2.19 (m, 1H).

Etapa 4: Acido (+/-)-[5-bromo-4-(4-clorobenz¡l)-7-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidrociclopentafblindol-3-iHacético A una solución de 2.13 g del ácido de la etapa 3 en 10 mi de THF, se añadió un exceso de una solución de diazometano en éter hasta que el control mediante TLC mostró que se había consumido del todo. Después, se retiraron los disolventes al vacío. A una solución del éster de metilo bruto formado de este modo en 20 mi de DMF, se añadieron 539 mg de una suspensión de NaH (al 60% en aceite) a -78°C. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0°C, se enfrió de nuevo hasta -78°C y se trató con 1.70 g de bromuro de 4-clorobencilo. Después de 5 minutos, la temperatura se elevó hasta 0°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. En este momento, la reacción se inactivo mediante la adición de 2 mi de AcOH y esta mezcla se vertió en un embudo separador que contiene HCI 1N/EtOAc. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró. El material alquilado se hidrollzó usando el procedimiento descrito en la Etapa 2. El material bruto se purificó posteriormente mediante trituración con EtOAc/hexanos, proporcionando el compuesto del título. R N 1H (acetona-d6) d 10.70 (s a, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.65 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H). EM (-APCI) m/z 436.3, 434.5 (M-H)". _ Etapa 5: Acido (+)-[5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidrociclopentafb1indol-3-il)acético A una solución de 2.35 g del ácido de la etapa 4 en 130 mi de EtOH a 80°C, se añadieron 780 µ? de (S)-(-)-1-(1-naftil)etilamina. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La sal recuperada (1.7 g) se recristalizo de nuevo con 200 mi de EtOH. Tras la filtración, el sólido blanco obtenido se neutralizó con HCI 1 N y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material se filtró sobre una lámina de S1O2 eluyendo con EtOAc, produciendo el enantiómero del título. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron, respectivamente 7.5 minutos y 9.4 minutos [columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0.1)]. El enantiómero más polar tenía un ee del 98%. ee = 98%; Tiempo de retención = 9.4 minutos [columna ChiralPak AD: 250 x 4.6 mm, hexanos/2-propanol/ácido acético (75:25:0.1)]; [?]D21 = +39.2° (c lO, MeOH).

Etapa 6: Acido (-)-f4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metanosulfonin-1,2,3,4-tetrahidrociclopentarb1indol-3-il)acético y sal de sodio Primero, el ácido de la Etapa 5 (15.4 g) se esterificó con diazometano. Se realizó la sulfonilacion mezclando el éster formado de este modo con 16.3 g de la sal de sodio de ácido metanosulfínico y 30.2 g de Cul (I) en N-metilpirrolidinona. La suspensión se desgasificó en un flujo de N2, se calentó hasta 150°C y se agitó durante 3 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Para inactivar la reacción, se añadieron 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de hexanos y la mezcla se filtró a través de una lámina de Si02 eluyendo con EtOAc. Se concentraron las fases orgánicas. El aceite bruto se disolvió con EtOAc, se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de tolueno al 100% a tolueno al 50% en EtOAc, para proporcionar 14 g de éster sulfonado, que se hidrolizó usando el procedimiento descrito en la Etapa 2. El compuesto del título se obtuvo después de dos recristalizaciones sucesivas: acetato de isopropilo / heptano seguido por CH2CI2 / hexanos. RMN H (500 MHz acetona-d6) d 10.73 (s a, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31 (m, 1 H), 7.29 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.29 (d, 1H, JAB=17.8 HZ), 5.79 (d, 1H, JAB=17.8 Hz), 3.43 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.42 (dd, 1H, ^=16.1 Hz, J2=10.3 Hz), 2.27 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz acetona-d6) d 173.0, 156.5 (d, JCF=237 HZ), 53.9, 139.2, 133.7, 133.3, 130.0 (d, JCF=8.9 Hz), 129.6, 128.2, 127.5 (d, JCF=7.6 HZ), 122.2 (d, JCF=4.2 Hz), 112.3 (d, JCF=29.4 Hz), 111.0 (d, JCF=22.6 Hz), 50.8, 44.7, 38.6, 36.6, 36.5, 23.3. EM (-APCI) m/z 436.1 , 434.1 (M-H)". ee = 97%; Tiempo de retención = 15.3 minutos [columna ChiralCel OD: 250 x 4.6 mm, hexanos/2-propanol/etanol/ácido acético (90:5:5:0.2)]; [a]D21 = -29.3° (c 1.0, MeOH). Pf 175.0X. La sal de sodio se preparó mediante el tratamiento de 6.45 g (14.80 mmol) del compuesto ácido anterior en EtOH (100 mi) con 14.80 mi de una solución acuosa de NaOH 1 . El disolvente orgánico se retiró al vacío y el sólido bruto se disolvió en 1.2 I de alcohol isopropílico a reflujo. El volumen final se redujo hasta 500 mi mediante destilación del disolvente. La sal de sodio cristalizó enfriando hasta la temperatura ambiente. La sal de sodio cristalino se suspendió en H2O, se congeló con un baño de hielo seco y se liofilizó en alto vacío, dando el compuesto del título en forma de la sal de sodio. RMN 1H (500 MHz DMSO-d6) d 7.63 (dd, 1H, J-i=8.5 Hz, J2=2.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, ^=9.7 Hz, J2=2.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.70 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, JAB=17.9 Hz), 5.76 (d, 1H, JAB=17.9 HZ), 3.29 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (dd, 1H, J1=14.4 Hz, J2=9.7 Hz).

EJEMPLO 17A Procedimiento alternativo para ácido (+/-)- [5-bromo-4-(4-clorobencin-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta indol-3-inacético (Ejemplo 17. Etapa 41 Etapa 1: Sal de diciclohexilamina (DCHA) del ácido (+/-)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroc¡clopentarb1indol-3-¡nacético Una solución 0.526 M de 2-bromo-4-fluoroanilina en xileno junto con acetato de etil (2-oxociclopentiI) (1.5 eq) y ácido sulfúrico (0.02 eq) se calentó hasta reflujo durante 20 horas. El agua se retiró azeotrópicamente con un aparato Dean-Stark. Tras la reacción se realizó la RMN y, después de 20 horas, generalmente se observó una conversión del 80-85% en la ¡mina intermedia deseada. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico 1M (0.2 volúmenes) durante 15 minutos y se evaporó la fracción orgánica. El jarabe restante se destiló al vacío (0.5 mm Hg). Los xilenos residuales a 30°C, después se recuperaron el exceso de cetona y la anilina sin reaccionar en el intervalo de 50-110°C ; la imina se recuperó en la fracción de 110-180°C, en forma de un líquido claro de color marrón claro con una pureza del 83%. A continuación, la ¡mina intermedia se añadió a una mezcla desgasificada de acetato de potasio (3 eq), monohidrato de cloruro de tetra-n-butilamonio (1 eq), acetato de paladio (0.03 eq) y N,N-dimetilacetamida (concentración final de imina = 0.365 M). La mezcla de reacción se calentó hasta 115°C durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió KOH 3N (3 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1.0 volúmenes), se lavó con tolueno (3x0.75 volúmenes). La fase acuosa se acidificó hasta alcanzar un pH de 1 con HCI 3N y se extrajo con tert-butil metil éter (2x0.75 volúmenes). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (0.75 volúmenes). A la solución clara de color marrón claro se añadió diciclohexilamina (1 eq) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal se filtró, se lavó con acetato de etilo, tertbutil metil éter y se dejó secar para dar el compuesto del título. Ensayo: 94 A%. RMN 1H (500 mHz, CDCI3) : d 9.24 (s, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.2 (a, 2H), 3.6-3.5 (m, 1 H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2.05), 1.83 (d, 4H), 1.67 (d, 2H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.33-1.11 (m, 6H).

Etapa 2: Acido ( /-)-(5-bromo-7-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidrociclopentafb1indol-3-il)acético Una pasta de la sal DCHA de la Etapa 1 anterior en diclorometano (solución 0.241 M) se enfrió hasta -20 a -15 °C. Se añadió piridina (2 eq.) en una sola vez y a la pasta se añadió, gota a gota, bromo (2.5 eq.) en 30 a 45 minutos manteniendo la temperatura entre -20 °C y -15 °C. (A aproximadamente 1/3 de la adición de bromo, la mezcla de reacción era espesa y fue necesario agitación eficaz. En último término, a aproximadamente 1/2 de la adición de bromo, la mezcla se "aligeró" otra vez.) Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó madurar durante una hora más a -15 °C. Después se añadió ácido acético (3.04 eq.) en 5 minutos y se añadió polvo de zinc (3.04 eq.) en porciones. (A - 5°C se añadió una porción de zinc y la mezcla maduró durante aproximadamente 5 minutos para asegurar la exotermia (alrededor de -15 °C a -10 °C)). Esta operación se repitió con aproximadamente 5 inyecciones de zinc en aproximadamente 30 minutos. Cuando ya no se observó exotermia, el zinc restante se añadió más rápido. Toda la operación duró alrededor de 30 a 45 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, maduró 1 hora y se concentró. La mezcla de reacción se desplazó a metil t-butil éter (MTBE, 0.8 volúmenes) y se añadió una solución acuosa de ácido acético al 10% (0.8 volúmenes). La mezcla (cristalización de sales, por ejemplo piridio) maduró a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de solka-floc. La lámina de solka-floc se enjuagó con MTBE (aproximadamente 0.2 volúmenes) y el filtrado (bifásico, MTB E/acuoso) se transfirió a un extractor. La fase orgánica se lavó con agua (0.8 volúmenes). El extracto MTBE se concentró y convirtió en alcohol isopropílico (AIP, 0.25 volúmenes) para cristalizar el compuesto. Se añadió agua (0.25 volúmenes) y la mezcla se maduró durante 1 hora. Se añadió más aguar (0.33 volúmenes) en 1 hora. Después de completar la adición de agua, la mezcla se maduró durante otra hora, se filtró y se enjuagó con 30/70 de AIP/Agua (0.15 volúmenes). El bromoácido cristalizado se secó en la estufa a +45 °C.

Etapa 3: Ácido (+/-)- [5-bromo-4-(4-clorobencilV7-fluoro-1.2.3,4-tetrahidrociclopentafblindol-3-illacético El bromoácido de la Etapa 2 se disolvió en dimetilacetamida (solución 0.416 M) y se añadió carbonato de cesio (2.5 eq.) en una porción. A la pasta se añadió en una porción cloruro de 4-clorobencil (2.5 eq.) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico 5N (4.00 eq.) en 5 minutos (la temperatura aumentó hasta +40 °C). La reacción maduró a 50 °C durante aproximadamente 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se transfirió a un extractor en L. La solución se diluyó con acetato de isopropiio (IPAc, 2 volúmenes) y se enfrió hasta +15 °C. La solución se acidificó con HCI 5N hasta alcanzar un pH~2. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (2x2 volúmenes). La solución de IPAc se concentró y se convirtió en IPA (0.8 volúmenes) para cristalizar el producto. Se añadió agua (8 I) en 2 horas y la mezcla se filtró, dando el compuesto del título. La mezcla puede secarse en la estufa a +40 °C durante 24 horas.

EJEMPLO 18 Ácido (+/-?4-? -í4-Clorofenil)etin-7-fluoro-5-metanosulfonil-1 ,2,3,4- tetrahidrociclopentarb1¡ndol-3-il>acético (Compuesto X) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con la descripción proporcionada en la PCT WO03/062200 publicada el 30 de julio de 2003.

EJEMPLO 19 Ácido (+/-)-r9-(4-Clorobencil)-6-fluoro-metanosulfonil-2,3,4,9-tetrah¡dro- H-carbazol-l-illacético (Compuesto Y) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con la descripción proporcionada en el documento PCT WO03/062200 publicado el 30 de julio de 2003.

EJEMPLO 20 Ácido r4-(4-Clorobencil)-7-fluoro-5-metanosulfonil-1 -oxo-1 ,2,3,4- tetrahidrociclopentafb]indol-3-illacético (Compuesto Z) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con la descripción proporcionada en el documento PCT WO03/062200 publicado el 30 de julio de 2003.

EJEMPLO 21 Acido (9-r(3,4-DiclorofenilUio1-1-isopropil-7.8-dihidro-6H-piridor3,4- b1pirrolizin-8-il acético (Enantiómero A y Enantiómero B) (Compuesto AA) Etapa 1: 2-Cloronicotinaldehído A una solución de diisopropilamina (110 mi, 780 mmol) en THF (500 mi) se añadió una solución 2.5 M de hexanos de n-BuLi (300 mi, 750 mmol) a -40°C. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta -95°C, después se añadieron, sucesivamente, DMPU (15 mi) y 2-cloropiridina (50 mi, 532 mmol). La mezcla resultante se calentó y se agitó a -78°C durante 4 horas. Después de este tiempo, la suspensión amarilla se enfrió de nuevo hasta -95°C antes de añadir DMF (70 mi). La mezcla de reacción final se calentó hasta -78°C y se agitó a esa temperatura durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se vertió en HCI frío acuoso (3N, 800 mi) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió NH4OH acuoso concentrado para ajustar el pH a 7.5. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NH4CI acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó posteriormente mediante una lámina de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100% de hexanos a 100% de EtOAc y el producto se cristalizó en hexanos fríos, proporcionando del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.

Etapa 2: etil (2Z)-2-az¡do-3-(2-cloropiridin-3-il)prop-2-enoato Una solución de 2-cloronicotinaldehído (20.0 g, 139.9 mmol) y azidoacetato de metilo (32.2 mi, 349.7 mmol) en MeOH (168 mi) se añadió a una solución de 25% de NaOMe en MeOH (80 mi, 349 mmol) a -20 °C. Se controló la temperatura interna y se mantuvo a ~-20 °C durante la adicción de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a continuación en un baño de hielo durante varias horas, seguido por un baño de hielo durante toda la noche en el cuarto frío. Después, la suspensión se vertió en una mezcla de hielo y NH4CI, y la pasta se filtró después de 10 minutos de agitación. El producto se lavó con H2O fría y después se secó al vacío. El material bruto se disolvió en CH2Cl2 y se añadió MgS04 . La suspensión se filtró a través de una lámina de gel de sílice, se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró a presión reducida y se obtuvo un sedimento beige (20 g) del producto del título.

Etapa 3: Metil 4-cloro-1 H-pirrolof3,2-c1piridina-2-carboxilato Una solución de metil (2Z)-2-azido-3-[2-cloropirid¡n-3-il]prop-2-enoato (21 g, 88 mmol) en mesitileno (880 mi) se calentó a reflujo durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después hasta 0 °C, y se filtró el sedimento y se lavó con hexano frío. El material se agitó durante toda la noche en 1 :20 EtOAc/hexano para dar, después de la filtración, el producto del título en forma de un sólido amarillo claro (13.2 g).

Etapa 4: Metil 1-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-6H-piridor3,4-blpirrolizina-7-carboxilato A una suspensión de metil 4-cloro- H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato (12.5 g, 59 mmol) en THF (116 mi) - tolueno (460 mi) se añadieron una solución de THF 1.0M de tert-butóxido potásico (64 mi, 64 mmol) y acrilato de metilo (55 mi, 611 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 18 horas. Después de este tiempo, la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de NH4CI acuoso saturado (400 mi) y hexanos (400 mi). Los sólidos se decantaron, se filtraron y se lavaron con H20 y hexanos, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 5: l-Cloro-G -dihidro-SH-piridoFS^-blpirrolizin-S-ona Al compuesto de la etapa previa se añadieron isopropanol (8.0 mi) y HCI concentrado (2.0 mi) calentando a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y Na2C03. La fase orgánica se separó, se evaporó, para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 6: 1-lsopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b1pirrolizin-8-ona A una mezcla de 1-cIoro-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (5.0 g, 24.3 mmol), tris (dibencilideno acetona)dipaladio (0) (1.0 g, 1.09 mmol) y trifenilarsina (2.70 g, 8.82 mmol) en DMF (100 mi) se añadió tributilisopropenil estaño (9.60 g, 29.00 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se calentó a 78°C durante un periodo de 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. A la mezcla resultante se añadieron CH2CI2 y celita y después de filtró sobre celita. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50% a 100% de EtOAc en Hexano).

Etapa 7: Etil (2EV(1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-piridoí3.4-blp¡rrolizin-8-iliden)etanoato A una solución de 1-¡sopropenil-6,7-d¡h¡dro-8H-p¡rido[3,4-b]pirrolizin-8-ona (0.60 g, 2.8 mmol) y trietil fosfonoacetato (1.00 g, 4.46 mmol) en THF (24 mi) a -78°C se añadió NaH al 80% (0.12 g, 4.00 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C, después hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40% en Hexano).

Etapa 8: Etil (l-isopropil^.S-dihidro-eH-piridorS^-blpirrolizin-S- ¡Dacetato A una solución de etil (2E)-(1-isopropenil-6,7-dihidro-8H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-iliden)etanoato (0.40 g, 1.4 mmol) en MeOH (20 mi) se añadió Pd(OH)2 (0.20 g). La mezcla se agitó a 1 atm de H2 durante 3 horas. La mezcla se filtró sobre celita y se evaporó, proporcionando el compuesto del título.

Etapa 9: Etil (9-r(3.4-diclorofenil)tiol-1-isopropil-7.8-dihidro-6H-pirido f3.4-blpirrolizin-8-il}acetato A una solución de bis (3,4-diclorofenil)disulfuro (0.24 g, 0.67 mmol) en CH2CI2 (5.6 mi) se añadió SG2CI2 (0.036 mi). La mezcla amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución se añadió a una solución de (1-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirrolizin-8-il) acetato de etilo (0.15 g, 0.52 mmol) en DMF (5.6 mi) a 0°C. Después de 1.5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre NaHC03 saturado y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (30% a 40% de EtOAc en Hexano).

Etapa 10: Acido {9-f(3,4-Diclorofen¡ntiol-1-isoproD¡l-7.8-dihidro-6H-p¡ridoí3.4-b1pirrolizin-8-il}acético A una solución de {9-[(3,4-diclorofen¡l)tio]-1-isopropil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,4-b]pirroliz¡n-8il}acetato de etilo (0.23 g, 0.50 mmol) en THF (5 mi y MeOH (2.5 mi) se añadió NaOH 1.0M (1.5 mi, 1.5 mmol). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, se añadió HOAc (0.25 mi) y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en EtOAc/H20 y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Después de secar (Na2S04), la solución se filtró y se evaporó. El residuo se agitó con EtOAc:hex 1 :1 para dar, tras la filtración, el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN H (MeOH-d4) d 1.14-1.26 (m, 6H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1 H), 7.54-7.59(m, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H). El producto de la Etapa 10 se convirtió en su éster de metilo usando CH2 2 y el éster se sometió a separación por HPLC en fase quiral estacionaria (columna chiralcel OD 2x25cm), eluyendo con 2-propanoI al 12% en hexano a un caudal de 6ml/min. El enantiómero A (menos polar) tiene un tiempo de retención de 31.9 minutos y el Enantiómero B (más polar) tiene un tiempo de retención de 35.5 minutos. Tanto el A como el B se hidrolizaron como en la Etapa 0 del ejemplo 17, para dar los enantiómeros A y B del compuesto del título.

EJEMPLO 22 Ácido ((1R)-6-Fluoro-8-(met¡lsulfonil)-9-f(1S)-1-r4-ítr¡fluoromet¡l)feninet¡l>- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acético (Compuesto AJ) Etapa 1 : Cloruro de 2-(2-Bromo-4-fluorofenil)hidracina A una suspensión de 2-bromo-4-fluoroanilina en HCI concentrado (1.5M) a -10 °C se añadió lentamente una solución acuosa de NaN02 10.0 (1.1 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2.5 horas. Después lentamente se añadió una solución fría (-30 °C) de SnC^ (3.8M) en HCI concentrado manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se agitó mecánicamente durante 20 minutos a 10 °C, después a temperatura ambiente durante 1 hora. La espesa pasta se filtró y el sólido se secó al aire durante toda la noche. El sólido se resuspendió en HCI frío y se filtró de nuevo. El material seco se suspendió en Et20, se agitó durante 10 minutos, se filtró y se secó al aire durante toda la noche, para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige.

Etapa 2: (+/-)-Etil (8-bromo-6-fluoro-2.3.4.9-tetrahidro-1H-carbazol-1 -¡Qacetato A una suspensión del compuesto de la Etapa 1 (1 eq) en AcOH (0.5M) se añadió (2-oxocicIohexil)acetato de etilo (1 eq). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió y el AcOH se retiró mediante evaporación a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCÜ3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. A continuación, el residuo se purificó en una lámina de gel de sílice, eluyendo con tolueno. El filtrado se concentró y se agitó en hexanos, para dar, tras la filtración, el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (+APCI) m/z 354.2 (M+H)+.

Etapa 3: (+/-) -Etil r6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-l-iH-acetato A una solución del compuesto de la etapa 2 (1 eq) en D SO anhidro (0.28M) se añadieron metanosulfinato sódico (3 eq) y yoduro de cobre (3 eq). En la mezcla se burbujeó 2 durante 5 minutos y después la reacción se agitó a 100 °C en atmósfera de N2. Tras 12 horas, se añadieron más metanosulfinato sódico (2 eq) y yoduro de cobre (2 eq). La mezcla se agitó durante 12 horas más a 100 °C, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se añadió HC1 para acidificar la mezcla. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de celita. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se filtró a través de una lámina de gel de sílice, eluyendo primero con tolueno para eliminar las impurezas no polares , y después con una mezcla 2:1 de hexanos/EtOAc para eluir el producto deseado. El filtrado de la elución con la mezcla de hexanos/EtOAc se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (-APCI) m/z 352.1 (M-H)\ Etapa 4: Etil r(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfon¡n-2.3.4.9-tetrah¡dro-1H-carbazol-1 -il]acetato La mezcla racémica de la etapa se resolvió mediante HPLC preparativa en una columna preparativa chiralpak AD eluida con una mezcla del 15% ¡PrOH en hexano. El enantiómero más polar (mayor tiempo de retención) se identificó como el compuesto del título en función de la actividad del producto final.

Etapa 5: Etil r(1R)-9-í(1S)-1-(4-clorofenil)etiH-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2.3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -illacetato A una solución del compuesto de la etapa 4 (1 eq), trifenilfosfino (1.5 eq) y (1R)-1-(4-clorofenil)etanol (1.5 eq, preparado siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo de referencia 1) en THF (0.175M) se añadió una solución de di-tert-butil azodicarboxilato (2.1 M en THF, 1.5 eq) en un penodo de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 7% en tolueno para dar el producto deseado (pureza ~90%), que se usó como tal en la siguiente reacción.

Etapa 6: Acido r(1R)-9-f(1S)-1-(4-Clorofenil,)etill-6-fluoro-8-(metilsulfonin-2,3A9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -iriacético v ácido r(1S~)-9-r(1S)-1-(4-clorofen¡l)etil1-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-¡nacético A una solución del compuesto de la etapa 5 en una mezcla 2:1 de THF y metanol (0. M) se añadió LiOH acuoso (3 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió AcOH y se retiró el disolvente mediante evaporación. El residuo se suspendió en EtOAc/H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se agitó en EtOAc al 30% en hexano, y el producto se suspendió en éter de dietilo y se sometió a ultrasonidos durante 45 minutos, se filtró y se secó en alto vacío a 50°C durante 24 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (-APCI) m/z 462.1 (M-H) Por otro lado, (+/-) etil [6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il] acetato se usó para la reacción de alquilación en la etapa 5 para dar una mezcla de 2 diastereómeros: etil [(1 R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acetato y etil [(1 S)-9-[(1 S)-1-(4-clorofen¡l)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfon¡l)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acetato. La mezcla diastereómerica se resolvió mediante hidrólisis selectiva usando el siguiente procedimiento para dar el ácido [(1 R)-9-[(1 S)-1 -(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acético deseado.

Resolución La mezcla diastereomérica de etil [(1 R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)-etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acetato y etil carbazol-1 -il]acetato (1 eq) se disolvió en una mezcla 3.5/1 de THF /MeOH (0.25M) y se enfrió a 0°C. Lentamente se añadió LiOH 1 N acuoso (1 eq) y la mezcla se agitó a 0°C durante 12 horas o hasta casi completar la hidrólisis de etil [(1 R)-9-[(1 S)-1-(4-clorofenil)et¡l]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro- H-carbazol-1-il]acetato, el otro diastereómero sólo se hidrolizó ligeramente en estas condiciones. Se añadió AcOH y el disolvente se retiró mediante evaporación. El residuo se suspendió en EtOAc/hbO y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Los compuestos etil [(1S)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il]acetato y ácido [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofen¡l)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]-acético se separaron mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 40% en hexanos conteniendo AcOH al 1%, dando el ácido [(1R)-9-[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-carbazol-1-il]acético deseado con >90% que se agitóen EtOAc al 30% en hexano, para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco con de>95%.

Etapa 7: Metil r(1R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2.3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol- -iílacetato A una solución de ácido [(1 R)-9-[(1 S)-1 -(4-clorofenil)etil]-6-fluoro- 8-(metilsulfon¡l)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il]acético ([a]D= -226° en MeOH) en MeOH (0.1 M) se añadió 10% de paladlo sobre carbono (10% p/p).A través de la mezcla se burbujeó una corriente de N2 durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (globo) durante 24 horas y se filtró a través de una lámina de celita eluida con CH2CI2. Los disolventes se retiraron mediante evaporación a presión reducida y el residuo se agitó en MeOH, dando el compuesto metil [(1 R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acetato.

Etapa 8: Acido (fi m-6-Fluoro-8-(met¡lsulfonil)-9-f(1S)-1-r4- (trifluorometinfen¡netil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)acético (Compuesto A una solución del compuesto de la etapa 7 (1 eq), trifenilfosfina (1.5 eq) y (1R)-1-[4-(trlfluorometil)fenil]etanol (1.5 eq) en THF (0.2M) se añadió una solución de di-tert-butil azodicarboxilato (1M en THF, 1.5 eq) en un periodo de 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó en cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluida con EtOAc al 10% en tolueno, dando metil ((1 R)-6-fluoro-8-(metilsulfonil)-9-{(1 S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)acetato (pureza -90%), que se usó como tal para la siguiente reacción. A una solución del éster anterior (1 eq) en una mezcla de 3.5/1 de THF /MeOH (0.25M) a 0°C se añadió lentamente LiOH 1N acuoso (1 eq) y la mezcla se agitó a 0°C durante 16 horas o hasta que se completó casi del todo la hidrólisis del éster; en estas condiciones, el otro diastereómero menor tiene una tasa de hidrólisis mucho menor. Se añadió AcOH y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc/H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Para eliminar el éster de metilo sin reaccionar, el residuo se filtró a través de una lámina de gel de sílice, eluyendo primero con 10%EtOAc / tolueno, y después con 60% EtOAc /tolueno que contiene AcOH al 1%. El residuo se agitó en 30% EtOAc/hexano y se secó en alto vacío a 50°C durante 16 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con de y ee >95% (comprobado mediante HPLC quiral) . EM (-APCI) m/z 496.0 (M-H)". [a]D= -181° in MeOH Biología Típicamente, los compuestos usados en la presente invención que funcionan como antagonistas selectivos del DP tienen una afinidad (K¡) por el DP que es al menos 10 veces superior (un valor K¡ numéricamente menor) a la afinidad (K¡) por los receptores CRTH2. Los típicos antagonistas del receptor DP usados en la presente invención son al menos 10 veces más selectivos para el receptor DP que para el receptor CRTH2. Más particularmente, el antagonista selectivo del receptor DP es al menos 100 veces más selectivo para el receptor DP respecto del receptor CRTH2. Todavía más particularmente, el compuesto antagonista del receptor es al menos aproximadamente 800-1000 veces más selectivo para el receptor DP que para el receptor CRTH2, es decir, la afinidad (K¡) para el receptor DP es 800-1000 veces mayor que la afinidad (K¡) por el receptor CRTH2. Como se usa en la presente memoria descriptiva, cuando un compuesto "modula de forma selectiva el receptor DP", el compuesto se une a y antagoniza el receptor DP a una concentración que se puede conseguir a dosis terapéuticas, mientras que no modula sustancialmente el receptor CRTH2 a tales concentraciones conseguidas terapéuticamente. Generalmente, los antagonistas del receptor DP usados en la presente memoria descriptiva tienen una afinidad (K¡) para el receptor CRTH2 de aproximadamente 0.5 micromolar o superior. Los compuestos que tienen una afinidad de unión al receptor CRTH2 de aproximadamente 0.5 micromolar o superior y una selectividad para el receptor DP de al menos aproximadamente 10 veces más que para el receptor CRTH2, son útiles para inhibir el efecto de sonrojo observado cuando se administra ácido nicotínico sin tales antagonistas selectivos de DP.

Determinación de la afinidad y selectividad de los compuestos a los receptores recombinantes humanos DP y CRTH2 La afinidad y selectividad de los compuestos por los receptores DP y CRTH2 se determinó usando ensayos de unión con radioligandos como describen Abramovitz M, y col. en Biochem. Biophys. Acta (2000)1483: 285-293 y Sawyer N, y col. en Br. J. Pharmacol. (2002); 137: 1163-1172. Brevemente, se establecieron líneas celulares estables que expresan de forma individual los receptores humanos DP y CRTH2 usando células embrionarias renales humanas (HEK) 293EBNA (antígeno nuclear del virus de Epstein Barr) (denominadas líneas celulares HEK293E). Las fracciones de membrana preparadas a partir de estas líneas celulares recombinantes se usaron en ensayos de unión con radioligandos por competición en equilibriopara determinar la afinidad y selectividad de compuestos en los receptores DP y CRTH2. Los ADNc de DP y CRTH2 correspondientes a las secuencias de codificación de longitud total se subclonaron en los sitios adecuados del vector de expresión en mamíferos pCEP4 (Invitrogen) y se expresaron en las células HEK293E. Las membranas se prepararon mediante centrifugación diferencial (1000 x g durante 10 minutos, después 160000 x g durante 30 minutos, todo a 4°C) tras la lisis de las células mediante cavitación con nitrógeno a 800 psi durante 30 minutos en hielo en presencia de inhibidores de proteasas (AEBSF 2 mM, E-64 10 µ?, leupeptina 100 µ? y 0.05 mg/ml de pepstatina). Los sedimentos de la centrifugación a 160000 x g se resuspendieron en HEPES 10 mM/KOH (pH 7.4) con EDTA 1 mM a aproximadamente 5 a 10 mg/ml de proteína mediante homogeneización Dounce (Dounce A; 10 veces), se congelaron en nitrógeno líquido y se guardaron a -80°C. Los ensayos de unión al receptor se realizaron en un volumen de incubación final de 0.2 mi en HEPES 10 mM/KOH (pH 7.4), con EDTA 1 mM, MnCI2 10 mM y [3H]PGD2 0.7 nM (200 Ci/mmol). La reacción se inició mediante la adición de proteína de membrana (aproximadamente 30 \ig para el DP y 10 pg para el CRTH2) de la fracción 160000 x g. Los Hgandos se añadieron en dimetilsulfóxido (DMSO), que se mantuvo constante al 1 % (v/v) en todas las incubaciones. La unión ¡nespecífica se determinó en presencia de 10 µ? de PGD2 no radioactivo. Las incubaciones se llevaron a cabo en un agitador mini-orbital a temperatura ambiente durante 60 minutos. El ensayo de unión finalizó mediante filtración rápida a través de un Unifilter GF/C de 96 pocilios (Canberra Packard) previamente humidificado en tampón de incubación del ensayo sin EDTA (a 4°C) usando un recolector de células semiautomático Tomtec Mach III de 96 pocilios. Los filtros se lavaron con de 3 a 4 mi del mismo tampón, se secaron durante 90 minutos a 55°C y la radioactividad residual unida a los filtros individuales se determinó mediante recuento de centelleo con la adición de 50 µ? de Ultima Gold F (Canberra Packard) usando un contador 1450 MicroBeta (Wallac). La unión específica máxima se definió como la unión total menos la unión inespecífica en ausencia de competidor. La unión específica se determinó a cada concentración de compuesto y se expresó como un porcentaje de la unión específica máxima. Se crearon curvas de competición de equilibrio sigmoide expresando el porcentaje de la unión específica máxima como una función de la concentración del compuesto de prueba y se analizaron con un paquete de software de diseño habitual empleando un ajuste de curvas por mínimos cuadrados no lineal simple basado en una ecuación de cuatro parámetros para determinar el punto de inflexión (Ptln). La afinidad de unión del compuesto de prueba se determinó calculando la constante de inhibición en el equilibrio (K¡) a partir de la ecuación K¡ = Ptln/1+([radioligando]/Kd), donde Kd es la constante de disociación en el equilibrio para la interacción radioligando-receptor. Cuando el Ptln no pudo determinarse, se usó laCíso (es decir, la concentración del compuesto de prueba requerido para inhibir el 50 % de la unión específica máxima). Generalmente, los compuestos usados en la presente invención tienen una K¡ para el receptor DP de aproximadamente tan baja como aproximadamente 0.4 nM hasta tan elevada como aproximadamente 16.3 nM. Asimismo, el compuesto usado en la presente invención generalmente tienen una K¡ para el receptor CRTH2 tan baja como aproximadamente180 nM a tan elevada como aproximadamente 22000 nM o incluso mayor.

Efecto de los compuestos sobre la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en ratones La potencia de los antagonistas selectivos de DP descritos en la presente memoria descriptiva puede demostrarse usando un modelo murino de sonrojo inducido por ácido nicotínico humano, midiendo el efecto inhibidor del sonrojo. El flujo sanguíneo en la oreja de ratón (una medida de la vasodilatación, un componente prominente del sonrojo en seres humanos) se mide después de la administración de ácido nicotínico a ratones que se habían tratado previamente con vehículo (como control) o un antagonista de DP. Específicamente, en el estudio se usaron ratones macho C57BL/6 (~25 g). En cada grupo de prueba se evaluaron cinco ratones. Se diluyó nembutal con agua hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml y se inyectaron 0.3 ml/ratón por vía intraperitoneal. Los antagonistas de DP se disolvieron en 5% de hidroxipropilo ß-ciclodextrina a una concentración final de 5 mg/ml y los compuestos se administraron por vía intraperitoneal a un volumen de 0.2 ml/ratón (-40 mpk). Se disolvió ácido nicotínico en 5% de hidroxipropilo ß-ciclodextrina a una concentración final de 12.5 mg/ml. La solución almacenada de ácido nicotínico se ajustó a un pH de 7.4 con NaOH 2N y se inyectaron 0.2 ml/ratón por vía subcutánea (~100 mpk). La perfusión de la piel de la oreja del ratón se controló con un visualizador de imágenes de perfusión con láser Doppler (PeriScan PIM II, Perimed, Suecia) cada 30 segundos durante 15 minutos, comenzando 5 minutos antes de la administración de ácido nicotínico. Se calcularon los cambios porcentuales en la perfusión media en el periodo de 10 minutos después de la administración de vehículo o de ácido nicotínico y para cada animal se generó un gráfico del cambio porcentual en la perfusión media frente al tiempo. A continuación, se calculó el área situada por debajo de la curva (AUC) de la perfusión media (% ? x min) para cada gráfico y los resultados se expresan en AUC media ± EME para cada grupo. La PGD-2 suprimida por el Compuesto D indujo vasodilatación en el ratón (Fig. 1). Los antagonistas de DP probados suprimieron la vasodilatación inducida por ácido nicotínico en el ratón; en las figuras 2 y 3 se proporcionan datos de los compuestos seleccionados. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones que se citan en la presente memoria descriptiva se incorporan en la misma en su totalidad como referencia. Aunque en la presente memoria descriptiva se describen con detalle ciertas formas de modalidad preferidas, se ha observado que numerosas formas de modalidad alternativas entran dentro del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un antagonista del receptor DP y ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis en un paciente humano, en ausencia de sonrojo sustancial. 2. - El uso de un antagonista del receptor DP y ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles séricos de HDL en un paciente humano, en ausencia de sonrojo sustancial. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde se administra ácido nicotínico o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y el antagonista del receptor DP modula de forma selectiva el receptor DP y no modula sustancialmente el receptor CRTH2. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista del receptor DP se selecciona del grupo formado por: ompuesto A Compuesto B Com uesto C o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 5.- Una composición farmacéutica compuesta por ácido nicotínico, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque está compuesta por ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el antagonista de DP se selecciona del grupo formado por: Compuesto C Compuesto O Compuesto Q Compuesto T Compuesto X Compuesto Y Compuesto Z o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antagonista de DP se selecciona del grupo compuesto por los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, Al y AJ. 9. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5, 6, 7 u 8, caracterizada además porque comprende adicionalmente un compuesto inhibidor de la HMG Co-A reductasa. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el compuesto inhibidor de la HMG Co-A reductasa es simvastatina. 11. - Una composición farmacéutica que comprende ácido nicotínico y un compuesto de la fórmula E: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica que consta de aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico y un antagonista DP de fórmula E o una sal o solvato del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el compuesto E del antagonista DP o una sal o solvato del mismo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a alrededor de 500 mg. 14.-Una composición farmacéutica comprende niacina, un compuesto de la fórmula E: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación14, caracterizado además porque contiene aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico, aproximadamente 1 mg a 500 mg del antagonista DP del compuesto E o una sal o solvato del mismo y aproximadamente 20 mg de simvastatina. 16. - Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico, aproximadamente 1-500 mg de compuesto E o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, aproximadamente 20-40 mg de simvastatina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente en la forma de una tableta o cápsula. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente en la forma de una tableta. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente en la forma de una tableta o cápsula de liberación sostenida. 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en la forma de una tableta de liberación sostenida. 21- Una composición farmacéutica que comprende ácido nicotínico y un compuesto de la fórmula F o AA: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22.- Una composición farmacéutica que consta de aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico y un antagonista DP de fórmula F o AA o una sol o solvato del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el compuesto F o AA del antagonista DP o una sal o solvato del mismo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. 24. - Una composición farmacéutica que comprende niacina, un compuesto de fórmula F o AA: o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y simvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque contiene aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico, aproximadamente 1 mg a 500 mg del antagonista DP del compuesto F o AA o una sal o solvato del mismo y aproximadamente 20 mg de simvastatina. 26. - Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1000 mg de ácido nicotínico, aproximadamente 1-500 mg de compuesto F o AA o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables; aproximadamente 20-40 mg de simvastatina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se encuentra en la forma de una tableta o cápsula. 28. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se encuentra en la forma de una tableta. 29. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se encuentra en la forma de una tableta o cápsula de liberación sostenida. 30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque se encuentra en la forma de una tableta de liberación sostenida.