MXPA05011471A - Reactor recubierto con un polimero. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de un recipiente de fabricacion recubierto en la produccion farmaceutica. Un recubrimiento polimerico (ECTFE, PVDF, PFA) evita la adhesion o pegadura de los compuestos dentro del recipiente.

Description

REACTOR RECUBIERTO CON UN POLIMERO Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de un recipiente de fabricación recubierto en la producción farmacéutica (MDI) y a su uso con materiales adhesivos. Ya se sabe que durante la fabricación, los ingredientes de las formulaciones farmacéuticas pueden adherirse a las superficies del equipo de fabricación. Este es un problema potencial cuando la formulación es diluida, el componente adhesivo es el fármaco activo y por lo tanto solamente una cantidad pequeña de la substancia farmacéutica activa es utilizada. Por ejemplo, un fármaco tal como el formoterol (utilizado como el dihidrato del fumarato de formoterol) tiene la tendencia a adherirse a la superficie del equipo utilizado en su manufactura para pMDIs, y esto conduce a pérdidas significativas de material (algunas veces < 15%) . La adhesión puede ser dependiente del tiempo de modo que la fabricación a escala grande toma varios días o en donde los lotes son dejados agitando puede conducir a una deposición impredecible . Cantidades excedentes del ingrediente activo son permitidas en cantidades limitadas para compensación de esto pero debido a que la adhesión no es reproducible, estas Ref .167696 cantidades excedentes pueden conducir a la variación del contenido de la substancia activa en la lata y en la dosificación subsiguiente del fármaco desde el pMDI. En algunas circunstancias el problema puede ser resuelto por la fabricación a una temperatura sub-ambiental, y se sabe en el arte que la optimización de la temperatura de fabricación puede mejorar el producto (Drug delivery to t e Lungs, 1997, Production Scale Optimisation of the Manufacturing Process for HFA-134a metered Dose Inhaler containing Both Salmeterol and Fluticasone propionate, SJ Duquemin et al) pero esto necesita el uso de equipo de enfriamiento, el costo del cual se eleva cuando la escala de la fabricación se incrementa. También, la utilización de procedimientos de fabricación a temperatura sub-ambiental tiene la posibilidad de afectar el comportamiento de otros ingredientes, de modo que los procedimientos sub-ambientales mejor son evitados. El problema llega a ser aún más significativo si el ingrediente es diluido cuando las pérdidas constituyen una proporción más grande de la cantidad agregada que si una cantidad grande hubiera sido agregada inicialmente, también si el ingrediente es costoso. Ahora se ha encontrado que el recubrimiento del equipo de fabricación reduce las pérdidas de la substancia farmacéutica y anula el uso de las temperaturas sub-ambientales para la fabricación en donde uno o más de los ingredientes de la mezcla tienen una tendencia a adherirse a una superficie del recipiente convencional. Además, la limpieza del equipo después de su uso se encontró que va a ser significativamente más fácil que desde un recipiente no recubierto en donde, debido a la adhesión del ingrediente a la superficie no recubierta, la limpieza fue. una labor que consume mucho tiempo. La limpieza eficiente del equipo farmacéutico es requerida bajo la Good Manufacturing Practice. En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto el uso de un recipiente de fabricación recubierto, en la fabricación de una formulación farmacéutica que comprende una substancias farmacéutica y excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el recipiente de fabricación recubierto es utilizado en la fabricación de una formulación farmacéutica para un pMDI . Pref rentemente, el recipiente de fabricación recubierto es utilizado en la fabricación de una formulación farmacéutica para un pMDI, preferentemente en donde la substancia farmacéutica activa es el dihidrato del fumarato de formoterol . Los recipientes y procesos de la invención son aplicables a la fabricación presurizada y no presurizada por ejemplo de suspensiones acuosas para nebulización, substancias que se sabe que se adhieren a las superficies del recipiente especialmente de acero por ejemplo proteínas, anticuerpos . Como una modalidad adicional, el recubrimiento no necesita estar limitado solamente al recipiente, sino a los agitadores, válvulas, tubería y cualquier otro equipo en el flujo o en contacto con la mezcla de la formulación. La geometría del recipiente fue optimizada para el recubrimiento de modo que ningún vacío estuvo presente en donde el recubrimiento fue difícil de aplicar y se hicieron alteraciones al diseño estándar para prevenir el desprendimiento del recubrimiento de las superficies tales como los deflectores y las paletas del agitador. El recubrimiento puede ser cualquiera de los recubrimientos de energía superficial baja, alternativos, adecuados, tales como ECTFE (Etileno Cloro-trifluoroetileno) , PVDF (Fluoruro de polivinilideno) , y PFA (Perfluoroalcoxi) , pero el material de recubrimiento solamente está limitado por la adaptabilidad del recubrimiento para la fabricación utilizando formulaciones farmacéuticas (por ejemplo sin lixiviación dentro, o la contaminación de, la formulación) . El recipiente de fabricación . está recubierto preferentemente con un recubrimiento de PFA, preferentemente utilizando un proceso descrito posteriormente. De manera preferible, el recipiente es un recipiente de acero inoxidable . La invención es especialmente útil en donde la mezcla sea diluida y por lo tanto las pérdidas sean pequeñas pero significativas. Los siguientes ejemplos y datos ilustran la invención. Diseño del Recipiente y Procedimiento de Recubrimiento Un recipiente adecuado está hecho de Acero inoxidable 316L, fabricado del estándar Británico BS 5500 Categoría 2. Un procedimiento de recubrimiento adecuado es: • Calentar el recipiente hasta aproximadamente 400 "C para retirar por quemado cualesquiera residuos de la fabricación • Aplicar un' imprimador a base de un solvente al metal desnudo • Calentar el recipiente a aproximadamente 400 °C para curar el imprimador en su lugar • Recubrir el recipiente con una capa delgada del polímero de PFA - el recipiente es cargado electrostáticamente, y el PFA es aplicado como un polvo cargado inversamente • Calentar el recipiente a aproximadamente 400 °C para sinterizar el PFA sobre el imprimador • Repetir hasta que una capa de aproximadamente 0.5 mm de espesor es construida · Probar utilizando un Detector Holiday - una herramienta disponible comercialmente para la prueba de la integridad del recubrimiento. Se mide la conductividad entre la pared del recipiente y la parte interna del recipiente. Un buen recubrimiento = ninguna conducción eléctrica. La invención aplica a cualquier diseño de recipiente, un ejemplo de tal recipiente, está representado por la figura 5. Condiciones de proceso para la producción de pMDI utilizando el recipiente recubierto Un proceso de fabricación para la mezcla de Formoterol MDI HFA-134a:227 (75:25) fue seguido para el recipiente recubierto. El recipiente recubierto fuE utilizado a 20 °C. Ninguna cantidad excedente en el espacio superior, del propulsor, fue requerida. Se utilizó el relleno a presión, pero la invención no está limitada al relleno a presión . El procedimiento de fabricación normal fue seguido excepto que la temperatura de la producción fue de 20 °C, no la más usual de 12 °C. La temperatura inferior ha sido utilizada previamente porque la adhesión de los componentes fue reducida y el llenado de y después de esto, de la dosificación desde la lata, fue más reproducible. Utilizando el procedimiento anterior, un lote de inhaladores presurizados fue producido utilizando la formulación dada en el ejemplo 1 posterior: Ejemplo 1 Todos los lotes previos han sido fabricados utilizando un recipiente a presión de 30 litros no recubierto, algunos a 12 °C, otros a 20 °C. El tiempo de fabricación fue normalmente de 2 dias, como lo fue el caso para este lote. El producto fue llenado en latas de aerosol recubiertas purgadas con propulsor HFA-227, y plegadas con una válvula dosificadora . Los resultados fueron comparados con los lotes de Giusti de 30 litros previos fabricados a temperaturas ambiental y sub-ambiental .

Observaciones Visuales Las observaciones visuales se hicieron por medio del vidrio de nivel sobre la tapa del recipiente en varios tiempos de principio a fin del lote. La deposición sobre las superficies recubiertas del lado del recipiente, el agitador y los deflectores fue mínima. Tres marcas de extremo ligeras fueron visibles sobre el lado del recipiente en donde la suspensión ha sido dejada agitándose toda la noche. Ninguna marca de extremo fue visible sobre el agitador o los deflectores. Las observaciones anteriores estuvieron en contraste con los lotes hechos en un recipiente no recubierto, en donde las marcas de extremo fueron claramente visibles sobre todas las partes del recipiente. Análisis de los Resultados Las concentraciones del formoterol de las muestras tomadas en varios puntos a través del lote se dan en la Tabla 2. Tabla 2 : Concentración del Dihidrato de Fumarato de Formoterol a Través del Lote basado en un promedio de tres determinaciones La tabla 2 anterior muestra que la concentración de la substancia activa permanece razonablemente constante de principio a fin del procedimiento .- Si la concentración promedio de Formoterol en cualquier punto es dividida entre la concentración teórica (basada en el peso agregado, en este caso 0.0170 % p/p) y multiplicado por 100 entonces el % de la concentración del formoterol en la mezcla volumétrica se da en la Tabla 3. Tabla 3: % de Concentración del Dihidrato de Fumarato de Formoterol Real a Través del Lote * de tres latas por punto Estos valores son graficados en las figuras 1 y 2 . Los datos muestran una pérdida del 4 % de formoterol inmediatamente después de la adición del componente y una reducción del 7 % adicional en la concentración de Formoterol durante 2 días. Sin embargo, significativamente, ocurrieron pérdidas despreciables cuando la mezcla fue mantenida en el recipiente durante un tiempo significativo sin procesamiento. Esto está en contraste con los lotes previos y muestra que la mezcla puede ser dejada en agitación toda la noche sin pérdida en este tipo de recipiente.

También se espera normalmente que la concentración de los ingredientes se incrementará cuando el nivel de la mezcla se reduzca debido a la evaporación del propulsor en el espacio superior del recipiente. Esto no sucede en el caso de las substancias adhesivas, a causa de que como la substancia es depositada sobre las paredes del recipiente, la concentración se reduce en el volumen. Este proceso es impredecible en el recipiente no recubierto pero es más predecible en el recipiente recubierto como se puede observar en la representación gráfica. Esta pérdida de ingrediente es particularmente significativa en donde la cantidad es baja, es decir mezclas o suspensiones diluidas, porque la pérdida sobre una superficie grande llega a ser más significativa cuando la concentración del componente se reduce. Comparación con Otros Lotes Tabla 4 : Pérdidas de Substancia Activa durante el Proceso de Fabricación Tipo de Temperatura de Duración del Pérdda de Pérdida de Pérdida total de recipiente Fabricación (°C) período de Formoterol al Formoterol Formoterol al relleno (días) Inicio del Durante el Fnal del Lote Relleno (% p/p) Relleno (% p/p) (% p/p) No recubierto 12 2 10.76 1.27 12.03 No recubierto 12 2 7.69 6.51 14.20 No recubierto 20 2 5.03 8.81 13.84 Recubierto 20 2 4.12 7.06 11.18 La Tabla 4 muestra que el lote del recipiente recubierto tiene la pérdida total más baja de Formoterol al final del lote. La reducción en la concentración del Formoterol se encontró que va a ser menos que los lotes semejantes a 12 y 20 °C. Interpretación de los Resultados Usando un recipiente de fabricación la totalidad de las. partes del cual han sido recubiertas con una capa de material , lo cual previene que cualquier componente de la formulación llegue a estar en contacto con cualquier superficie no tratada, se reducen las pérdidas de este compuesto sobre las superficies del recipiente. Esto también conduce a un proceso de fabricación más predecible y es más fácil. de limpiar que un recipiente no recubierto correspondiente. La figura 2 muestra una gráfica del % de la Concentración del Dihidrato del Fumarato de Formoterol a través del Lote contra la Cantidad de la Suspensión utilizada. La figura 3 muestra una gráfica del % de la Concentración del Dihidrato del Fumarato: de Formoterol comparado con la teórica a través del lote contra el tiempo después de la adición del fármaco. La figura 4 muestra un perfil liso o suave para la concentración del - formoterol a través del lote del recipiente recubierto . La figura 5 muestra que el lote que utiliza el recipiente recubierto tiene menos pérdida a temperatura ambiente cuando se compara con los lotes en un recipiente no recubierto a temperatura sub-ambiental . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. El uso. de un recipiente de f bricación recubierto en la fabricación de una formulación farmacéutica que comprende una substancia farmacéutica y excipientes f rmacéuticamente aceptables . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de una formulación farmacéutica para una pMDI. 3. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 en las cuales la formulación farmacéutica es una suspensión para inhalación. . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la fabricación es llevada a cabo bajo condiciones presurizadas. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la fabricación es llevada a cabo bajo condiciones no presurizadas. ¦ 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la substancia farmacéutica es el dihidrato del fumarato de formoterol . 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el recipiente es un recipiente de acero inoxidable. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el recubrimiento es ECTFE, PVDF o PFA. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el recubrimiento es PFA. 10. Un recipiente de fabricación, caracterizado porque el recipiente está recubierto para reducir la adhesión de la substancia farmacéutica. 11. Un recipiente de acero inoxidable de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el recubrimiento es ECTFE, PVDF o PFA. 12. Un recipiente de fabricación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el. recubrimiento es PFA. 13. Un recipiente de fabricación de conformidad con las reivindicaciones 11 ó 12 caracterizado porque además incluye tubería, válvulas y accesorios recubiertos.