MXPA05010424A - Derivados de oxima y su uso como agentes farmaceuticamente activos. - Google Patents
Derivados de oxima y su uso como agentes farmaceuticamente activos.Info
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Abstract
Los objetos de la presente invencion son los compuestos de formula I, (ver formula (I)) sus sales farmaceuticamente aceptables asi como sus formas enantiomericas, diastereoisomeros y racematos; la preparacion de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboracion, asi como el uso de los compuestos anteriormente mencionados como inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) y por lo tanto en el control o prevencion de enfermedades y trastornos de acuerdo a lo mencionado anteriormente, o en la elaboracion de medicamentos correspondientes.
Description
DERIVADOS DE OXIMA Y SU USO COMO AGENTES FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS
Descripción de la Invención Los objetos de la presente invención son nuevos derivados de oxima y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a procesos para la elaboración de estos compuestos de fórmula I, a composiciones f rmacéuticas que contienen los compuestos y a su uso en la elaboración de fármacos para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. El cáncer es una de las principales causas de muerte, abarcando enfermedades del corazón y cerebrovasculares , y así muchos estudios se han conducido, con costos enormes y tiempo para superar el problema del cáncer. Sin embargo, a pesar de una variedad de terapias tales como operación quirúrgica, radioterapia y quimioterapia, todavía existe una gran necesidad por una terapéutica anticáncer mejorada. Entre estas terapias, la quimioterapia es una de las áreas principales para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los fármacos muestran su efecto afectando principalmente el ADN para expresar su citotoxicidad y después, en consecuencia daña las células tumo ales . Sin embargo, la falta de selectividad, no se distingue suficientemente entre las células tumorales y células REF. 166367 normales, y por lo tanto, reacciones adversas expresadas en células normales han limitado su uso en terapia. Hasta ahora, no se ha descubierto ningún fármaco satisfactorio, y así un fármaco anticáncer con toxicidad reducida, mejor tolerancia y un alto efecto terapéutico es mucho más deseable . Los compuestos de acuerdo a esta invención son inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) y por lo tanto muestran una actividad antiproliferativa y que induce la diferenciación, que da lugar a la inhibición de la proliferación de la célula tumoral, inducción de la apoptosis e inhibición de invasión. La regulación transcripcional es un acontecimiento importante en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. La activación transcripcional de un grupo de genes determina la destinación de la célula y por esta razón la transcripción es regulada firmemente por una variedad de factores . Uno de sus mecanismos reguladores implicados en el proceso es una alteración en la estructura terciaria del ADN, que afecta la transcripción modulando la accesibilidad de los factores de transcripción a sus segmentos de ADN marcado. La integridad nucleosomal es regulada por el estado de acetilación del núcleo de histonas . En un estado hipoacetilado, los nucleosomas se condensan firmemente y son así no permisivos para la transcripción. Por otra parte, los nucleosomas son relajados por la acetilación del núcleo de istonas, con el resultado de permisividad a la transcripción. El estado de acetilación de las histonas es gobernado por el balance de las actividades de la histona acetiltransferasa (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC) . Recientemente, los inhibidores de HDAC se han encontrado para detener el crecimiento e inducir la apoptosis en varios tipos de células del cáncer, incluyendo células del cáncer de colon, células del linfoma de células T, y células eritroleucémicas . Dado que el apoptosis es un factor crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores de HDAC son reactivos prometedores para la terapia del cáncer como inductores eficaces del apoptosis (Koyama, Y., y colaboradores, Blood 96 (2000) 1490-1495) . El documento EP-A 0 847 992 describe derivados de o-fenilendiamina monoacilados como inductores de diferenciación celular. El mismo tipo de compuestos es también el objeto del documento EP-A 0 242 851. Los compuestos descritos en estas solicitudes son derivados de o-o-fenileno monoacilados casi exclusivamente con derivados de ácido benzoico. El documento WO 03/013484 describe diaminas o-fenileno carbocíclicas N-monoaciladas pero no aromáticas o heteroaromoáticas como agentes antiproliferativos y de inducción de diferenciación. Sin embargo, todavía existe una necesidad de proporcionar compuestos con propiedades terapéuticas mejoradas tales como actividad mejorada, tolerabilidad, selectividad, estabilidad, menos toxicidad y/o menos efectos secundarios, por nombrar solamente algunas. Las o-fenilendiaminas monoaciladas se conocen en la técnica como precursores para la preparación de bencimidazoles correspondientes, tales métodos de preparación son por ejemplo descritos en los documentos DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi, R. , y Sharma, S. , Indian J. Chem. , Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487; Molí, R. , y colaboradores, Z. Chem. 17 (1977) 133-134; y Hassan, H. , y colaboradores, Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son los inhibidores de HDAC que tienen actividad antiproliferativa y que induce la diferenciación, que da lugar a la inhibición de la proliferación celular del tumor, inducción del apoptosis e inhibición de la invasión. Estos compuestos son por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer en humanos o animales. Los ejemplos de tumores que pueden ser tratados, pero sin limitarse a, cánceres de colon, carcinoma del pecho (incluyendo cáncer de pecho avanzado) , cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma e incluyendo cáncer de pulmón de célula no-pequeña) , cáncer de próstata incluyendo enfermedad avanzada, cánceres pancreáticos, tumores hematopoéticos de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfótica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt) , leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML) ) , cáncer folicular de la tiroides, síndrome mielodisplástico ( SD) , tumores de origen mesenquimal, melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (por ejemplo queratoacantomas) , carcinoma de riñon, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidermal . La presente invención se refiere asi a nuevos compuestos de fórmula general I
Fórmula I en donde R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente una vez o varias veces con alquilo; halógeno; -O-alquilo; -NH (alquilo) ; - (alquilo) 2; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un hidrocarburo cíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables . Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables así como sus formas enantioméricas , diastereoisoméricas y racematos; la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboración, así como el uso de los compuestos anteriormente mencionados como inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) y por lo tanto en el control o prevención de enfermedades y desórdenes como se mencionó anteriormente, o en la elaboración de medicamentos correspondientes. Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican independiente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo . El término "alquilo de C1-C4" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo y t-butilo. El término "alquilo" significa un hidrocarburo lineal o ramificado saturado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede opcionalmente ser mono- o multi-sustituido por halógeno, preferiblemente fluoro tal como por ejemplo trifluorometilo por ejemplo pentafluoroetilo y similares. El término "arilo" significa un hidrocarburo raono-o bicíclico de 6 a 10 miembros aromático, por ejemplo un anillo fenilo o naftilo y similares . El término wheteroarilo" significa un hidrocarburo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, en donde un o dos átomos de carbono son sustituidos por oxígeno, nitrógeno o sulfuro. Los ejemplos son imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y similares. El término "heterociclilo" significa un hidrocarburo no-aromático o parcialmente aromático mono- o cíclico de 6 a 10 miembros, en donde uno o dos átomos de carbono son sustituidos por oxígeno o nitrógeno. Los ejemplos son morfolinilo, piperidinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo o 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, y similares. Como se usa en la presente el término "hidrocarburo cíclico" significa un hidrocarburo no aromático o parcialmente aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, formado por R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos. Los ejemplos son 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftilideno, indanilideno, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales acidas de adición convencionales o sales de base de adición que contienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y se forman de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados o bases orgánicas o inorgánicas . Las sales acidas de adición de muestra incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y los derivados de ácidos orgánicos tales como ácidos p-toluensulfónico, salicílico, metansulfónico, oxálico, succínico, cítrico, málico, láctico, fumárico y similares. Las sales de base de adición de muestra incluyen los derivados de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternarios, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida para químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad mejorada de los compuestos. Ver, por ejemplo, Ansel, H., y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms and Druges Delivery Systems, 6a ed. , 1995, en las página 196 y 1456-1457. Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; R2 es piridinilo; 2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxino-6-ilo; benzo [1, 3] dioxolo-5-ilo; o fenilo, que puede opcionalmente ser una vez o varias veces sustituido con halógeno; -O-alquilo; -NH (alquilo) ; o -N (alquilo) 2 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables . Tales compuestos son por ejemplo (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3 , 4-dicloro-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico ; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-benci1idenaminooximetil-tiofeno-2-carboxí1ico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(4-cloro-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3 , 4-dimetoxi-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico;
(2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-benc lidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3-metoxi-benci1idenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxí1ico (2-amino-fenil) -amida del ácido de 5- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometoxi-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-trifl orometil-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-dietilamino-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-dibutilamino-benci1idenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxí1ico (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-3 -ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-4 -ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-2-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en donde R1 es alquilo de Q1.-C4; R2 es fenilo o 2, 3 -dihidro-benzofuran- -il; ambos de los cuales están opcionalmente una o varias veces sustituidos con halógeno; alquilo; o -O-alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables . Tales compuestos son por ejemplo (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (4-propil-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (2-metil-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (2, 4-dicloro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (3 , -dicloro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxllico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (1-fenil-etilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (4-fluoro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxilico . Aún otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en donde R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un hidrocarburo cíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales compuestos son por ejemplo (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(indan-2-ilidenaminooximetil) -1iofeno-2-carboxílico; clorhidrato de (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (indan-2 -ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; metansulfonato de (2-amino-fenil) -amida del ácido
- (indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (indan-1-ilidenaminooximetil) - iofeno-2-carboxílico . Un derivado de oxima de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar el derivado de oxima de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente. Los materiales de inicio se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de inicio se describe dentro de los ejemplos anexos. Los materiales de inicio alternativamente necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a los ilustrados los cuáles están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. Un método preferido, pero aún otra modalidad de la invención, es el proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula I, en donde (a) un compuesto de fórmula II
(fórmula II) ,
en donde R1 y R2 son como se define anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
(fórmula III) ,
en donde Y representa hidrógeno o un grupo protector amino adecuado; (b) el grupo protector amino en Y, si se presenta, es dividido para dar un compuesto de fórmula I; y (c) el compuesto de fórmula I se aisla de la mezcla de reacción y, si se desea, se vuelve en una sal farmacéuticamente aceptable . Los wgrupos protectores de amino" como se utilizan en la presente se conocen de la química del péptido. Tales grupos protectores son por ejemplo, benciloxicarbonilo (dividido por idrogenación o ácido bromhídrico en ácido acético) , t-butoxicarbonilo (dividido por ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético (puro o en diclorometano) o ácido clorhídrico (HCL) en dioxano) , 9-fluorenmetoxicarbonilo (dividido por aminas secundarias, por ejemplo, piperidina) . La reacción involucra generalmente un procedimiento de un crisol de dos etapas. En al primera etapa, el carboxilato de fórmula II es activado por reacción del compuesto en un solvente inerte o diluyente, por ejemplo, en diclorometano, dioxano, o tetrahidrofurano (THF) , en presencia de un agente activo. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo tionilo de cloruro o dicloruro del ácido oxálico; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol ; un éster activo formado por la reacción del ácido y N-hidroxibenzotriazol;
una azida de acilo, por ejemplo uña azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo ; un cianamida de acilo, por ejemplo una cianamida formada por la reacción de un ácido y una cianamida tal como cianamida de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N-3-dimetilaminopropil-N-etilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida; o el producto de la reacción del ácido con N, ' -carbonildiimidazol ; o el producto de la reacción del ácido y sales de uronio tales como tetrafluoroborato de 0- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' , -tetrametil-uronio; o el producto de la reacción del ácido y reactivos basados en fósforo, por ejemplo bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -cloruro de fosforilo. La reacción se realiza entre -30°C y 60°C, convenientemente a o debajo de 0°C. En la segunda etapa, el compuesto III se agrega a la solución que contiene el ácido activado. Si Y es un grupo protector finalmente tiene que dividirse (ver métodos anteriores) para proporcionar un compuesto de fórmula I. Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amidas como se utiliza en la química del péptido según se describe por ejemplo, en Houben- eyl, In: Methoden der organischen Chemie, Vols . XV/1 y XV/2, son también aplicables. La monoacilación de la fenilendiamina desprotegida se describe en el documento EP 0 974 576. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar mediante la división del grupo R3 de compuestos de fórmula IV
en donde R3 es alquilo y el alquilo tiene el significado dado en la presente anteriormente. Los ejemplos para R3 son metilo y etilo. La reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o idróxido de potasio en un solvente inerte o diluyente, por ejemplo en metanol, etanol, dioxano, THF y agua. Los compuestos de fórmula general IV se pueden preparar por ejemplo mediante una reacción de sustitución de oximas de fórmula general V
con un compuesto de fórmula general
en donde LG es un grupo saliente adecuado para esta sustitución; los ejemplos para LG son Br, Cl, I, tosilato y mesilato. La reacción se realiza en un solvente inerte, por ejemplo en diclorometano, acetona, dimetilformamida (DMF) , THF, acetonitrilo, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo
(D SO) y preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio ( 2C03) , hidróxido de sodio
(NaOH) , hidruro de sodio (NaH) . La adición de yoduro de potasio o tetrabutilamonio hidrógeno sulfato a la mezcla de reacción puede tener un efecto favorable en ciertos casos. Si es necesario la mezcla de reacción se calienta. Un número de compuestos de fórmula general V están disponibles comercialmente . En otros casos pueden ser preparados por métodos conocidos por ejemplo reacción de condensación de los aldehidos o cetonas correspondientes de fórmula VII
con hidroxilamina o clorhidrato de hidroxilamina en un solvente inerte por ejemplo etanol, metanol, agua, dioxano y preferiblemente en presencia de una base por ejemplo piridina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, acetato de sodio. Si es necesario la mezcla de reacción se calienta. Algunos compuestos de fórmula VI se describen en la literatura. Por ejemplo éster metílico del ácido 5-bromometil-tiofeno-2-carboxílico se describe en por ejemplo Curtin, M. L. , y colaboradores, J. Med. Chem. 41 (1998) 74-95. Los compuestos de fórmula general I pueden contener uno o varios centros quirales y pueden entonces estar presentes en una forma racémica o en una forma ópticamente activa. Los racematos se pueden separar de acuerdo a métodos conocidos en los enantiómeros . Preferiblemente las sales diastereoméricas que se pueden separar por cristalización son formadas de las mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo tal como por ejemplo ácidos D- o L-tartárico, mandélico, málico, láctico o canforsulfónico . Además, los compuestos racémicos se pueden separar en sus enantiómeros por cromatografía en una escala analítica, semipreparativa o preparativa usando fases estacionarias ópticamente activas adecuadas con eluyentes adecuados . Las fases estacionarias ópticamente activas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sílice (por ejemplo ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker) , ásteres de celulosa o carbamatos (por ejemplo Chiracel OB/OY, Baker) u otros (por ejemplo Crownpak, Daicel o Chiracel OJ-R, Baker) . Los compuestos de fórmula I, así como sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas . Se ha encontrado que poseen actividad antiproliferativa y que induce la diferenciación, lo cual da lugar a la inhibición de la proliferación celular del tumor, inducción de apoptosis e inhibición de la invasión. Por lo tanto estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer en humanos o animales. Por lo tanto otra modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento del cáncer. Aún otra modalidad es el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de medicamentos correspondientes para la inhibición del crecimiento del tumor. La actividad de los compuestos de acuerdo a esta invención como inhibidores de HDAC se demuestra usando un análisis celular de. acetilación. Aquí, la acetilación de histonas se supervisa en las células PC3. La acetilación alta se correlaciona con la inhibición de la histona desacetilasa por los compuestos. La viabilidad celular se supervisa en paralelo para estimar la citotoxicidad de los compuestos . Las células PC3 , una linea celular de carcinoma de próstata humana, se siembran como 1800 células por pozo de una microplaca de titulación de 384 pozos en RPMI 1640 (incluyendo FCS al 5%, 2mM de glutamina y pen/strep (antibióticos) ) . Después de 48 h a 37 °C los compuestos prediluidos se agregan a una concentración final de 1 uM. Los compuestos son prediluidos en sulfóxido de dimetilo (D SO) dando por resultado una concentración final de DMSO de 0.5% por pozo.
Después de 24 h la viabilidad de las células de incubación es determinada agregando reactivos de proliferación celular WST-1 (Roche Molecular Biochemicals ) . Otros 60 minutos después se mide la densidad óptica (OD) (450 nm contra 690 nm) . Después de la medición de la capa celular se prepara para la reacción de ELISA. El medio se aspira y las células se fijan en etanol a -20°C durante 60 minutos. Después de lavarse con PBS/Tween, la solución de bloqueo (PBS/FCS al 5%/Tween) se agrega y la capa celular se lava otra vez. Los anticuerpos contra la histona acetilada H3 o H4 (policlonal de conejo IgG, Upstate Biotechnologie) se agregan en una dilusión de 1:200 durante 60 minutos a 37 °C . Como un segundo anticuerpo de cabra anti-IgG de conejo (H+L) se utilizó IgG-humana conjugada con H P absorbido (Dako) (1:2000 diluido) . Las células se lavaron 3 veces y el sustrato de peroxidasa ABTS se deja reaccionar durante 30-60 minutos a 3 °C. El OD se mide a 405 nm. El porcentaje de acetilación se calcula después de la sustracción de O.D.s en blanco:
medio de acetilación de O.D. medio de control de O.D. medio de W5TI de O.D. medio de control de O.D. DMSO Ejemplo Nombre del Compuesto Acetilación No. celular (PC3, 1 pM) [% de control]
4-acetilamino-N- (2-amino-fenil) -benzamida 152 (Compuesto de Referencia, de EP0242851, Ejemplo 1) 4-6 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 180 bencilidenaminooximetil-tiofeno-2-carboxílico 4-7 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (indan-2- 182 ilidenaminooximetilen) -tiofeno-2-carboxilico 4-9 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- ( 3, -dimetoxi- 158 fenil ) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico 4-12 (2-amino-fenil) -amida del acido 5- (3, 4-dimetoxi- 137 bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico 3 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (2, 3-dihidro- 116 benzo [1 , 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno- 2-carboxilico 4-17 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(4~ 127 trifluorometoxi-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2- carboxilico 4-21 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-3- 135 ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico
El efecto de los compuestos de acuerdo a la presente invención se puede determinar además por la siguiente prueba: Un ratón nu/nu NMRI macho (n = 15 por grupo) , de 8-10 semanas de edad, se inyectó subcutáneamente con células de carcinoma de próstata 5*106 PC-3. El día 10, los animales con volúmenes del tumor de aproximadamente 150 mm3 fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento. El compuesto de prueba fue administrado como una microsuspensión en 7.5% de gelatina, una suspensión de - NaCl al 0.22% - con un volumen de aplicación de 10 ml/kg basado en pesos corporales actuales . Se realizó el tratamiento oral una vez al día de aproximadamente del día 10 al día 27 en un horario de tratamiento de 5-7 veces por semana. El volumen del tumor se determinó a partir de la siguiente ecuación: Volumen de un tumor = l/2ab2, donde "a" y "b" son los diámetros largos y cortos del tumor, respectivamente. Aún otra modalidad de la invención es un medicamento que contiene como un ingrediente activo un compuesto de fórmula I como se describe en la presente anteriormente, si se desea junto con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas, se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas revestidas, confitados, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente , por ej emplo en forma de soluciones para infección. Las preparaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas pueden obtenerse procesando los compuestos de acuerdo a esta invención con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas revestidas, confitados y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requiere ningún portador, sin embargo, generalmente se requiere en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores adecuados para supositorio son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares . Las preparaciones farmacéuticas pueden, por otra parte, contener conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, dulcificantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas . Las preparaciones farmacéuticamente preferidas comprenden lo siguiente:
a) Formulación de tableta (Granulación Húmeda) : Artículo Ingredientes mg/tableta 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa DTG Anhidra 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150
. Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Procedimiento de Elaboración: 1. Mezclar artículos 1, 2, 3 y 4 y granularlos con purificada . Secar los granulos a 50°C. Pasar los granulos a través del equipo de molido adecuado . 4. Agregar el artículo 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
b) Formulación en cápsula: Artículo Ingredientes mg/cápsula 1. Compuesto de fórmula 5 25 100 500 2. Lactosa Acuosa 159 123 148 3. Almidón de Maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Totales 200 200 300 600
Procedimiento de Elaboración 1. Mezclar artículos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Agregar los artículos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos .
3. Llenar en una cápsula adecuada . La dosificación depende de varios factores tales como la manera de administración, especie, edad y/o estado de salud individual . Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a la comprensión de la presente invención, el alcance verdadero se indica en las reivindicaciones anexas . Se entiende que las modificaciones se pueden hacer en los procedimientos indicados sin apartarse del espíritu de la invención. En los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario: i) las evaporaciones se realizaron por evaporación giratoria in vacuo y procedimientos de trabajo fueron realizados después de eliminar los sólidos residuales tales como agentes deshidratadores por filtración; (ii) las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizaron en sílice de Merck Kieselgel o sílice de fase inversa de Merck Lichroprep RP-18 obtenido de E. Merck, Darmstad, Alemania; (iv) los rendimientos se dan por ilustración solamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) los puntos de fusión fueron determinados usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Kofler;
las estructuras de los productos de fórmula I se confirman por resonancia (generalmente protón) magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectro de masa (máquina Micromass Plataform II usando APCI o Micromass Plataform ZMD utilizando electroaspersión) ; los intermediarios generalmente no fueron caracterizados completamente y la pureza fue determinada por cromatografía de capa delgada; se han utilizado las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida; DMSO dimetilsulfóxido; THF tetrahidr0furano; MeOH metanol; HC1 Ácido clorhídrico; NaH hidruro de sodio; CH2C12 diclorometano; H2S04 ácido sulfúrico sat . saturado sol . solución h hora d días rt temperatura ambiente eq equivalente mp punto de fusión [°C] MW calc'd peso molecular, calculado [g/mol] M encontrado peso molecular, determinado por espectrometría de masa [g/mol] .
Ejemplo 1 Ester metílico del ácido 5- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, ] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico A una solución de 500 mg (2.13 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromometil-tiofeno-2-carboxílico y 381 mg (2.13 mmol) de oxima de 2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina-6-carbaldehído en 2 mi diclorometano se agregaron 2.0 mi 2.2 M de solución de hidróxido de sodio acuosa y 902 mg (2.55 mmol) de tetrabutilamonio hidrógeno sulfato mientras se agita vigorosamente. Después de 10 minutos se agregan otros 2.0 mi 2.2 M de solución de hidróxido de sodio acuosa y 902 mg (2.55 mmol) de tetrabutilamonio hidrógeno sulfato. Este procedimiento fue repetido una más vez. Después de 20 minutos se agregaron 8 mi de solución de bicarbonato acuosa saturada. La fase acuosa fue extraída tres veces con acetato etilo y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente fue evaporado y el residuo fue sometido a cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1, después 3:1) para producir 214 mg (0.64 mmol) de éster metílico del ácido 5- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; M exacto [M+H] cale: 334.07; MW encontrado [M+H] : 334.2.
Ejemplo 2 ácido 5- (2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2 -carboxílico A una solución de 200 mg (0.60 mmol) de éster metílico del ácido 5- (2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2 -carboxílico en 2.4 mi de THF se agregó 1.2 mi 1 M de solución LiOH acuosa y la mezcla de reacción fue calentada a 70 °C durante 5 h. Se agregó agua, la mezcla fue acidificada y extraída con acetato de etilo . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente fue evaporado para dar 190 mg (0.59 mmol) de ácido 5- (2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; MW exacto [M+H] cale: 320.06; MW encontrado [M+H] : 320.2.
Ejemplo 3 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico Una solución de 100 mg (0.31 mmol) de ácido 5- (2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico, (0.47 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 92 mg (0.47 mmol) de N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida y 65 µ? {0.47 mmol) de trietilamina en 3 mi de dielorómetaño, se agitó durante 15 minutos. Después de la adición de 68 mg (0.63 mmol) de fenilendiamina, la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue sometido a HPLC preparativa para producir 88 mg (0.21 mmol) de (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxllico (17); MW exacto [M+H] cale.: 410.12; MW encontrado [M+H] : 410.2. aH-RMN (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.67 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.14-7.09 (m, 3H) , 6.97 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.90 (s,
2H) , 4.26 (m, 4H) .
Ejemplo 4 De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 3, y usando métodos conocidos como se describen en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándares tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) los siguientes compuestos son preparados:
Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado [M+Hl [M+Hl calc'd 4-1 (2-arnino-fenil) -amida del ácido 5-[l- 408.17 408.2
( 4-propyl-fenil) - etilidenaminooximetil) -tiofeno-2- carboxilico 4-2 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-[l- 422.15 422.2 (2-metil-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) - etilidenaminooximetil] -tiofeno-2- carboxilico
4-3 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-[l- 434.05 434.1 (2, 4-dicloro-fenil ) - etilidenaminooximetil] -tiofeno-2- carboxilico
4-4 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5— [1— 43 .05 434.3 (3, 4-dicloro-fenil) - etilidenaminooximetil] -tiofeno-2- carboxilico
4-5 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3, 4- 420.03 420.3 dicloro-bencilidenaminooximetil ) - tiofeno-2-carboxilico Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado [M+H] [M+H] calc'd 4-6 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 352.11 352.3 bencilidenaminooximetil-tiofeno-2- carboxilico 1H-R N (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.68 (s, 1H) , 8.32 ( 5 , 1H) , 7.87-7.86 (m, 1H) 7.66-7.63 (m, 2H) , 7.45-7.43 (m, 3H) , 7.22 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H), 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H), 4.89 (s, 2H) 4-7 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 378.13' 378.3
(indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno- 2-carboxilico ""¦H-RMN (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.66 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.31-7.29 (m, 2H) , 7.24-7.21 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 3.77 (s, 4H) 4-8 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 396.1 396.2
(benzo [1,3] dioxol-5- ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2- carboxilico Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado [M+H] [M+H] calc'd 4-9 (2-amino-fenil ) -amida del ácido 5-[l- 426.15 426.2 (3, -dimetoxi-fenil) - etilidenaminooximetil] -tiofeno-2- carboxilico 1H-RMN (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.67 (s, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.24- 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 1H) , 7.00-6.95 (m, 214), 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) 4-10 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (1- 366.13 366.3 fenil-etilidenaminooxiraetil) -tiofeno- carboxilico 4-11 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4- 386.07 386.2 cloro-bencilidenaminooximetil ) -tiofeno- 2-carboxilico (2-amino-fenil) -amida 4-12 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3, - 412.13 412.2 dimetoxi-bencilidenaminooximetil ) - tiofeno-2-carboxíl.ico 4-13 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4- 370.1 370.2 fluoro-bencilidenaminooximetil) - tiofeno-2-carboxilico Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado! [M+Hj M+H] calc'd 4 -14 ( 2-amino-fenil ) -amida del ácido 5- ( 2- 370.1 370.2 fluoro-bencilidenaminooximetil ) - tiofeno-2-carboxilico 4-15 ( 2-amino-fenil) -amida del ácido 5-[l- 38 .12 384.3 ( 4-fluoro-fenil) - etilidenaminooximetil] -tiofeno-2 - carboxilico 4-16 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5 - ( 3 - 382.12 382.2 metoxi-bencilidenaminooximetil ) - tiofeno-2-carboxilico 4-17 ( 2-amino-fenil) -amida del ácido 5- ( 4 - 436.09 436.1 trifluorometoxi- bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2- carboxilico XH-RMN (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.69 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 7.10 (ra, 1H) , 6.97 (ra, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 4.90 ( s , 2H) 4-18 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- ( 4 - 420.1 420.2 trifluorometil- bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2 - carboxilico Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado IM+H] [M+H] calc'd 4-19 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4- 423.19 423.2 dietilamino-bencilidenaminooximetil) - tiofeno-2-carboxilico 4-20 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4- 479.25 479.3 dibutilamino-bencilidenaminooximetil) - tiofeno-2-carboxilico 4-21 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 353.11 353.1 (pridin-3-ilmetilenaminooximetil) - tiofeno-2-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, (CH3)2SO): d 9.6S (s, 1H), 8.80 (m, 1H) , 8.62 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 4.91 (s, 2H)
4-22 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 353.11 353.1 (piridin-4-ilmetilenaminooximetil) - tiofeno-2- carboxílico 4-23 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 353.11 353.1 (piridin-2-ilmetilenaminooximetil) - tiofeno-2-carboxílico Comp. Nombre MW MW No. exacto Encontrado [M+H] [M+H] calc'd 4-24 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 413.93 413.9 (indan-2-ilidenaminooximetil) -2- carboxilico 4-25 (2-amino-fenil ) -amida del ácido 5- 473.57 473.6 (indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno- 2-carboxilico 4-26 (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- 378.13 378.1 (indan-l-ilidenaminooximetil) -tiofeno- 2-carboxilico
Lista de Referencias
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(5) (1982) 485-487 O 03/013484
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I
- Fórmula I caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo C1-C R2 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente una vez o varias veces con alquilo; halógeno; -0-alquilo; -NH (alquilo) ; -N (alquilo) 2; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un hidrocarburo cíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es piridinilo; 2, 3-dihidro-benzo [1/4] dioxin-6-ilo; benzo [1, 3] dioxolo-5-ilo; o fenilo, que puede opcionalmente ser una vez o varias veces sustituido con halógeno; -O-alquilo; -NH (alquilo) ; o - (alquilo) 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque son (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3 , 4-dicloro-bencilidenaminooximetil)-tiofeno-2-carboxí1ico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-bencilidenaminooximetil-tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxllico ; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-cloro-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (3, 4-dimetoxi-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(4-fluoro bencilidenaminooximetil)-tiofeno-2-carboxi1ico ; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (2-fluoro bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(3-metoxi bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido de 5- (2, 3-dihidro benzo [1, ] dioxin-6-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometoxi-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-dietilamino-bencilidenaminooximetil) -tiofeno- 2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (4-dibutilamino-bencilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-3-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-4-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2 -carboxilico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (piridin-2-ilmetilenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxilico .
- . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de Ca-C ; R2 es fenilo o 2 , 3-dihidro-benzofuran-4-ilo; ambos de los cuales están opcionalmente una o varias veces sustituidos con halógeno; alquilo; o -O-alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables .
- 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 4 , caracterizados porque son (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (4-propil-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxxlico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (2-metil-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (2 , 4 -dicloro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxilico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- (3 , -dimetoxi-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxílico; (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (1-fenil-etilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxllico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- [1- ( 4-fluoro-fenil) -etilidenaminooximetil] -tiofeno-2-carboxilico .
- 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un hidrocarburo cíclico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 6, caracterizados porque son (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; clorhidrato de (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; metansulfonato de (2-amino-fenil) -amida del ácido 5- (indan-2-ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico; o (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-(indan-l-ilidenaminooximetil) -tiofeno-2-carboxílico .
- 8. Proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I, caracterizado porque (a) un compuesto de fórmula II (fórmula II) , en donde R1 y R2 son de conformidad con reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III (fórmula III) , en donde Y representa hidrógeno o un grupo protector amino adecuado; (b) el grupo protector amino en Y, si se presenta, es dividido para dar un compuesto de fórmula I; y (c) el compuesto de fórmula I se aisla de la mezcla de reacción y, si se desea, se regresa en una sal farmacéuticamente aceptable.
- 9. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 10. Medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es para la inhibición del crecimiento del tumor.
- 11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del cáncer.
- 12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de medicamentos correspondientes para la inhibición del crecimiento del tumor.
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