MXPA05009850A - Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

Se expone el uso de un compuesto de la forma (I) (ver formula (I)) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del detrimento cognitivo relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve, en particular, con el fin de prevenir o atrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer.

Description

METODO PARA TRATAR EL DETERIORO COGNITIVO LEVE Y PARA PREVENIR O ATRASAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de métodos y materiales para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano. En particular, provee métodos de tratar el detrimento cognitivo relacionado con la edad y el deterioro cognitivo leve, especialmente con el fin de prevenir o atrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. El detrimento cognitivo relacionado con la edad y el deterioro cognitivo leve (MCI) son condiciones en las cuales está presente el déficit de memoria, pero están ausentes otros criterios de diagnóstico en cuanto a demencia (Santacruz y Swagerty, American Family Physician, 63 (2001 ), 703-13). (Véase también "The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders", Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 1992, 64-5). Cuando se usa en la presente, el detrimento cognitivo relacionado con la edad se caracteriza por un detrimento de una duración de seis meses por lo menos de uno por lo menos de: memoria y aprendizaje; atención y concentración; pensamiento; lenguaje; y funcionamiento visuoespacial y una veintena de más de una desviación típica debajo de la norma del examen neuropsicológico estandarizado, tal como el MMSE. En particular, puede haber un detrimento progresivo de la memoria. En el deterioro cognitivo leve (MCI) de condición más severa, el grado de deterioro de la memoria está fuera de la gama considerada normal para la edad del paciente, pero la enfermedad de Alzheimer (AD) no está presente. Se describe el diagnóstico diferencial de MCI y AD leve en Petersen et al., Arch. Neurol., 56 (1999), 303-8. En el mismo artículo, Petersen et al. exponen que los pacientes que padecen de MCI experimentan típicamente un aumento progresivo de deterioro cognitivo y desarrollan en muchos casos AD. Se provee información adicional sobre diagnóstico diferencial de MCI en Knopman et al., Mayo Clinic Proceedings, 78 (2003), 1290-1308. En un estudio de sujetos de edad, Tuokko et al. (Arch. Neurol., 60 (2003) 577-82) halló que los que exhiben MCI al principio tenían un riesgo incrementado triple de desarrollar demencia en el transcurso de 5 años. Grundman et al. (J: Mol. Neurosa., 19 (2002), 23-28) informan que el menor volumen de línea de base del hipocampo en pacientes con MCI es un indicador de diagnóstico de la AD. Similarmente, Andersen et al. (Acta Neurol. Scand, 107 (2003) 47-51 ) informan que los altos niveles de tau total, altos niveles de fosfo-tau y niveles CSF reducidos de ?ß42 están asociados en todos los casos con el riesgo incrementado de progresión de MCI a AD. El detrimento cognitivo relacionado con la edad y el deterioro cognitivo son distintos del déficit cognitivo significante que resulta algunas veces de enfermedades y traumas cerebrales o sistémicos, tales como accidente cerebrovascular, concusión o disfunción mayor de la pituitaria.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de la demencia. Se describe su diagnóstico en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a. edición publicada por la American Psychiatric Association (DSM-IV) (v.gr. páginas 139-143). Los criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer incluye el desarrollo de múltiples déficits cognitivos en un paciente manifestados por (1) deterioro de memoria (habilidad deteriorada de aprender nueva información o de recordar información aprendida previamente) y (2) una (o más) de las siguientes alteraciones cognitivas (a) afasia (alteración del lenguaje), (b) apraxia (habilidad deteriorada de llevar a cabo actividades motoras a pesar de la función motora intacta), (c) agnosia (falla para reconocer o identificar objetos a pesar de la función sensoria intacta) y (d) alteraciones en el funcionamiento de ejecución (es decir planeación, organización, secuenciación, abstracción). Tales déficits cognitivos no están caracterizados como debidos a cualquiera de los siguientes: (1) otras condiciones del sistema nervioso central que causan déficits progresivos de la memoria y la cognición (por ejemplo enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, hematoma subdural, hidrocéfalo con presión normal tumor en el cerebro), (2) condiciones sistemas que se sabe que causan demencia (por ejemplo hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, deficiencia de niacina, hipercalcemia neurosífilis, infección por VIH), (3) condiciones inducidas por sustancias.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por pérdida progresiva de la memoria y función cognitiva general y caracterizada patológicamente por la deposición de placas proteínicas extracelulares en las regiones cortical y del cerebro asociativo de los pacientes. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares de péptido ß-amiloide (?ß). Se ha propuesto por lo tanto la reducción de la carga de ?ß en el cerebro como estrategia para el tratamiento de la AD. Por ejemplo carro al, en Nature Medicine, 8 (2002), 1390-7, exponen que la administración subcutánea del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1 ) causa una reducción de la carga cerebral de ?ß en ciertos roedores. Sin embargo, algunos autores han cuestionado si la secreción de ?ß es responsable de la pérdida neuronal que se afirma generalmente que es la causa inmediata de la demencia del tipo de Alzheimer (véase, por ejemplo, Robinson y Bishop, Neurobiology of Aging, 23 (2002), 1051-72; y también New Scientist, Feb. 1 2003, 35-37). Los documentos US, 2,767,124, US 5,536,716, WO 94/13696 y EP 06 5977B exponen compuestos que son secretagogos de la hormona del crecimiento, es decir que estimulan o aumentan la liberación endógena de la hormona del crecimiento en animales, incluyendo seres humanos. Esta propiedad es útil para promover el crecimiento de animales que sirven de alimento y en los seres humanos para tratar condiciones fisiológicas o médicas caracterizadas por una deficiencia en la secreción de la hormona de crecimiento y condiciones médicas que se mejoran por los efectos anabólicos de la hormona del crecimiento. Las condiciones listadas que se pueden tratar incluyen la enfermedad de Alzheimer. El documento US 4,902,680 apoya la administración de la hormona del crecimiento a pacientes en las etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 00/13650 expone que los niveles incrementados de la hormona del crecimiento en el cerebro proveen un efecto neuroprotector y en particular pueden rescatar neuronas que morirían en otras circunstancias como resultado de una agresión tal como la asociada con una enfermedad neurodegenerativa. Se contempla la inyección de la hormona del crecimiento al cerebro. La deficiencia mayor de la hormona del crecimiento como resultado de la disfunción pituitaria puede dar lugar a deterioro cognitivo en adultos (Deijen et al., Psychoneuroendocrínology, 21 (1996) 313-22) que es reversible mediante la terapia de remplazo de la hormona del crecimiento (Deijen et al., allí mismo, 23 (1998) 45-55; Soares er al., Arq. Neuropsiquiatr., 57 (1999) 182-9; Rosen er al., Horm. Res., 43 81995), 93-99). Se ha especulado también que la administración de la hormona del crecimiento o un secretagogo de la misma mejoraría, entre muchos otros efectos, la cognición en sujetos de edad sanos normales (véase, por ejemplo, erriam et al., Endocrine, 7 (1997), 49-52; Cummings y Merriam, Semin. Reprod. Endocrinol., 17 (1999), 311-25), pero no se hizo real de los secretagogos con tal propósito. Sin embargo, publicaciones recientes concluyen que la administración de la hormona del crecimiento o de secretagogos de la hormona del crecimiento a sujetos en envejecimientos normales no es de beneficio clínico (Anawalt y Merriam, Endocrino!. Metab. Clin. North Am., 30 (2001 ), 647-69; Cummings y Merriam, Annu. Rev. Med., 54 (2003), 513-33). La presente invención no está relacionada con sujetos sanos normales (es decir sujetos asintomáticos). Un compuesto expuesto en el documento US, 5,767,124 mencionado anteriormente ha sido el objeto de un número de experimentos clínicos en varios campos terapéuticos, pero no en el detrimento cognitivo relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve (véase, por ejemplo, Murphy et ai., J. Bone Miber. Res., 14, (1999), 1182-8; Chapman et al., J. Clinical Endocrínology and Metabolism, 81 , (1996), 4249-57; allí mismo, 82, (1997), 3455-63; y Svensson et al., allí mismo, 83, (1998), 362-9). De acuerdo con la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del detrimento cognitivo relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve. Un resultado favorecido del tratamiento es la prevención o el atraso del inicio de la enfermedad de Alzheimer. Se puede evidenciar tal prevención o atraso por la detención o demora del detrimento del paciente o la detención o la demora del progreso del deterioro cognitivo. Uno de los beneficios de la presente invención es que dicho medicamento no es administrable necesariamente por inyección. En una modalidad preferida, dicho medicamento viene en forma adecuada para su administración oral. El compuesto de la fórmula l puede denominarse N-[1 (R)-[(1 ,2-dihidro-1-metasulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida. Para su uso en la invención; el compuesto de la fórmula viene ventajosamente en forma de sal de adición de ácido formada por interacción del grupo de amina primaria en I con un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, o ácido fosfórico. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula I viene en forma de sal metansulfonato, que viene en sí preferiblemente en una de las formas polifórmicas descritas en el documento US 5,767,124.

Se describe la síntesis del compuesto de la fórmula I y sales adecuadas del mismo en los documentos US, 5,767,124, EP 0615977B, US 6,028,196, US 6,046,333 y WO 96/33189. El método de la presente Invención puede da lugar o al despeje realzado de ?ß del cerebro, lo cual se puede evidenciar por los niveles alterados de ?ß soluble en el líquido cerebrorraquídeo y/o suero. De manera alternativa (o adicional), se pueden emplear técnicas de formación de imagen tales como formación de imagen por resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada por emisión de un solo fotón y microscopía de multifotones. Para monitorear la extensión de la deposición de ?ß en el cerebro (véase, por ejemplo, Bacskai et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 22 (2002), 1035-41 ). En una modalidad particular la invención provee el uso de un compuesto como el que se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para prevenir o atrasar el inicio de la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer en un paciente con detrimento cognitivo relacionado con la edad o en un paciente con deterioro cognitivo leve. La invención provee también un método de tratar el detrimento cognitivo relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como el que se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular la invención provee también un método para prevenir, retardar o detener cualquier detrimento cognitivo relacionado con la edad o progresión de deterioro cognitivo leve adicionales, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como el que se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención provee también un método de prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente que padece de detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como el que se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular, la invención provee también un método de prevenir o retrasar el inicio de la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente que padece de detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como el que se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad aprobada de la presente invención, se administra el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una persona que tiene deterioro cognitivo leve. En otra modalidad aprobada de la presente invención, se administra el compuesto de la fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una persona que exhibe detrimento cognitivo relacionado con la edad. Los métodos de está invención son muy apropiados para prevenir, retardar o detener la acumulación de ?ß en el cerebro de un paciente que padece de detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve. Los medicamentos útiles en la invención son particularmente adecuados para la administración a pacientes que padecen de función deteriorada de la memoria, pero no exhiben otros síntomas que constituirían demencia, tales como afasia, apraxia, agnosia, o alteración en el funcionamiento ejecutivo. Tal deterioro de la función de la memoria no es típicamente atribuible a una enfermedad sistémica o cerebral tal como accidente cerebrovascular o trastornos metabólicos causados por disfunción pituitaria. Tales pacientes pueden ser en particular personas de 55 años o más de edad, especialmente personas de 60 años o más de edad y preferiblemente personas de 65 años o más de edad. Tales pacientes pueden tener patrones y niveles normales de la secreción de la hormona del crecimiento para su edad. Sin embargo, tales pacientes pueden poseer uno o más factores adicionales de riesgo para desarrollar de Alzheimer. Tales factores incluyen un historial familiar de la enfermedad; una predisposición genética a la enfermedad; suero-colesterol elevado; inicio en adultos de diabetes mellitus; niveles CSF elevados de tau total; niveles CSF elevados de fosfo-tau; y niveles CSF reducidos de ?ß42.

Una predisposición genética (especialmente al inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) puede surgir de mutaciones de punta en uno o más de los genes APP, presenilina-1 y presenilina-2. También, sujetos que son homocigóticos para la isoforma e4 del gen de la apolipoproteína E están en mayor riesgo de desarrollar AD. El grado de detrimento o deterioro cognitivo del paciente se valora ventajosamente a intervalos regulares antes, durante y/o después de un curso de tratamiento con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera que se pueda detectar los cambios en el mismo, por ejemplo la demora o la detención del detrimento cognitivo. Se conoce una variedad de pruebas de neuropsicológicas en la técnica con este propósito, tales como el examen de estado minimental (MMSE) con normas ajustadas para la edad y la educación (Folstein et al., J. Psych. Res., 12 (1975), 196-198, Anthony ef al., Psychological Med., 12 (1982), 397-408; Cockrell et al., Psychopharmacology, 24 (1998), 689-692; Crum et al., J. Am. Med. Assoc'n. 18 (1993), 2386-2391 ). El MS es una medida breve y cuantitativa del estado cognitivo en adultos. Se puede usar para clasificar el detrimento o deterioro cognitivo, para estimar la severidad de detrimento o deterioro cognitivo en un punto dado del tiempo, para seguir el curso de los cambios cognitivos en un individuo con el tiempo y para documentar la respuesta del individuo a al tratamiento. Los compuestos adecuados para su uso en la invención se administran típicamente como composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones vienen en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspenciones parenterales estériles, aerosol dosificado o líquidos de aspersión, pastillas, ampolletas, parches transdérmicos, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral; parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Se mezcla típicamente el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes tableteadores convencionales, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y difosfato dicálcico, o gomas agentes dispersantes, agentes de suspención o agentes tensioactivos, tales como monooletato de sorbitán y polietilenglicol, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación homogénea que contienen un compuesto de la fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se da a entender que se dispersa el ingrediente activo uniformemente a través de toda la composición, de manera que se puede subdividir la composición rápidamente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Se divide luego esta composición de preformulación en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, por ejemplo que contenga de 0.1 a aproximadamente 150 mg del ingrediente activo. Las formas aprobadas de dosificación unitaria contienen de 0.5 a 100 mg, por ejemplo 0.5, 1 , 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60 ó 75 mg, de la base libre o cantidades equivalentes de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se pueden recubrir o elaborar de otra manera tabletas o pildoras de la composición farmacéutica para proveer una forma de dosificación que facilite la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y uno de dosificación exterior, el último estando en forma de envoltura sobre la sustancia formadora. Se pueden separar los dos componentes mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se atrase en la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composición farmacéuticas para administración oral incluyen soluciones acuosas, cápsulas llenas de líquido o de gel, jarabes de sabores adecuados, suspensiones acuosas u oleaginosas y emulsiones de sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona) o gelatina. En el documento US 6,123,964 se describen formulaciones farmacéuticas del compuesto de la fórmula I y sales adecuadas del mismo. Para uso en la invención, el nivel óptimo de dosificación de los compuestos definidos anteriormente, en términos de segundad y eficacia, pueden variar de acuerdo con el riesgo percibido de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y/o otros factores específicos del paciente individual y se puede determinar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Hablando en general, se pueden contemplar dosis de aproximadamente 0.01 a 5.0 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 2.5 mg/kg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 1.0 mg/kg del peso corporal al día. Se pueden administrar los compuestos en cualquier régimen adecuado, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces al día, pero se prefiere la administración de una o dos veces al día, prefiriéndose principalmente la administración de una vez al día. Dicha administración es preferiblemente oral. Se pueden administrar los compuestos a intervalos regulares durante un período prolongado, por ejemplo de 3 meses, 6 meses, un año o más, o durante la vida restante del sujeto.

El compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuados para administración oral. Por consiguiente, se emplean muy apropiadamente composiciones farmacéuticas de dosis unitaria oralmente administrable, en los métodos y los usos de la presente invención. En una modalidad de la invención, se administra el compuesto metansulfonato de N-[1 (R)-[(1 ,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]2-amino-2-metilpropanamida en una dosis total equivalente a aproximadamente 25 mg de la base libre por persona al día. En dos modalidades adicionales, se administra dicho compuesto en una dosis total equivalente a 10 mg o 5 mg de base libre al día. En estas modalidades, se prefiere administrar la dosis diaria una sola vez, por ejemplo como una tableta o dos tabletas. Se pueden mostrar otros regímenes y/o niveles de dosificación fuera de los límites delineados anteriormente, si así lo requieren las circunstancias.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, el fármaco activo es metansulfonato de N-[1(R)-[(1 ,2-dihidro-1-metansulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]2-amino-2-metilpropanamida, preparado en forma cristalina I como se describe en el documento US 5,767,124.

EJEMPLO 1 Formulación para tabletas (método de granulación en húmedo) Se usa la siguiente formulación para preparar tabletas recubiertas, cada una conteniendo el equivalente de 25 mg de base libre: Núcleo de la tableta mg/tableta Fármaco activo Almidón pregelatin izado NF 29.6 Fosfato de calcio difásico, USP 113.0 Celulosa microcristalina NF 174.0 Polvo impalpable de estearato de magnesio 57.0 NF2.0 Croscarmelosa-sodio NF24.0 Etanol al 95% USP* Agua purificada USP* Recubrimiento de la tableta Hidroxipropilmetilcelulosa USP Hidroxipropilcelulosa con 0.3% de sílice Dióxido de titanio USP Talco USP purificado Agua purificada USP* 'removido durante el procedimiento.

Se mezclan el fármaco activo, el fosfato de calcio, el almidón pregelatinizado, la celulosa microcristalina y la mitad de la croscarmelosa-sodio y se transfieren luego a un granulador para un mezclado adicional breve. Se añade lentamente una mezcla de etanol al 25%/agua y se realiza la granulación. Se secan los gránulos, se tamizan y se mezclan con la croscarmelosa-sodio restante y luego con el estearato de magnesio. Se forman las tabletas por compresión y se recubren de película, asperjando con una suspensión acuosa de los ingredientes de recubrimiento de tableta.

Se forman mediante el mismo procedimiento tabletas que contienen diferentes cargas del fármaco, por ejemplo 10 mg o 5 mg, con el ajuste apropiado de las proporciones relativas de los ingredientes.

EJEMPLO 2 Formulación para tabletas (procedimiento de compactación con rodillo) Se usa la siguiente formulación para preparar tabletas recubiertas, cada una conteniendo el equivalente de 25 mg de base libre: Núcleo de la tableta Mg/tableta Fármaco activo 29.6 Fosfato de calcio de básico USP 60.44 Celulosa microcristalina NF 150.0 Grupo impalpable de estearato de magnesio F 2.56 Croscarmelosa-sodio NF 7.5 Recubrimiento de la tableta Hidroxipropilmetilcelulosa USP 3.125 Hidroxipropilcelulosa con 0.3% de sílice 3.125 Dióxido de titanio USP 1.25 Agua purificada USP* *Removida durante el procedimiento Se mezclan el fármaco activo, la celulosa microcristalina y una porción de estearato de magnesio, se compactan luego con rodillo y se muele del producto compactado resultante. Se mezcla el material unido con la croscarmelosa-sodio, el fosfato de calcio y estearato de magnesio restante, se comprime luego formando tabletas. Se recubren de película las tabletas, asperjando con una suspensión acuosa de los ingredientes para recubrimiento de tableta.

Se forman mediante el mismo procedimiento tabletas contienen diferentes cargas del fármaco, con el ajuste apropiado de proporciones reactivas de los ingredientes.

EJEMPLO 3 Tratamiento para la prevención v el atraso del inicio de la enfermedad de Alzheimer Se administra diariamente con agua una tableta de 25 mg (como se describe en el ejemplo 1 o ejemplo 2) a sujetos en necesidad de tal tratamiento.

Ejemplo 4 Tratamiento para prevenir o atrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer en sujetos que exhiben deterioro coqnitivo leve Se identifica un sujeto que tiene deterioro cognitivo leve usando el MMSE o un instrumento similar de diagnóstico. Se administra diariamente con agua una tableta de 25 mg (como se describe en el ejemplo 1 o ejemplo 2) a dicho sujeto. Se monitorea periódicamente el estado cognitivo del sujeto, usando el MMSE o un instrumento similar, y se monitorea el sujeto en cuanto a síntomas clínicos de demencia.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el detrimento cognitivo relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve en un paciente en necesidad del mismo. 2. - El uso de un compuesto de la fórmula I como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir o atrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer en un paciente que padece detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve. 3. - El uso de un compuesto de la fórmula I como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir o atrasar el inicio de la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer en un paciente que padece detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve. 4. - El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en que dicho paciente es una persona de 55 años o más de edad. 5. - El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en que dicho paciente es una persona de 60 años o más de edad. 6. - El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en que dicho paciente es una persona de 65 años o más de edad. 7.- El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en que dicho paciente posee adicionalmente uno o más factores de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer seleccionados entre: un historial familiar de la enfermedad; una disposición genética a la enfermedad; suero-colesterol elevado; inicio como adulto de diabetes mellitus; niveles CSF elevados de tau total; niveles CDF relevados de fosfo-tau; niveles CSF reducidos de ?ß42. 8. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en que el paciente padece de deterioro cognitivo leve. 9. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en que el paciente padece de detrimento cognitivo relacionado con la edad. 10. - El uso de un compuesto de la fórmula I como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir, retardar o detener la acumulación de ?ß insoluble en el cerebro de un paciente que padece de detrimento cognitivo relacionado con la edad o deterioro cognitivo leve. 1

1.- El uso como se reclama en cualquier reivindicación previa, en que el medicamento está adaptado para administración oral.