MXPA05008267A

MXPA05008267A - Composicion de medicamento citostatico.

Info

Publication number: MXPA05008267A
Application number: MXPA05008267A
Authority: MX
Inventors: Oskar Schmidt
Original assignee: Geopharma Produktionsgmbh
Priority date: 2003-02-04
Filing date: 2004-01-22
Publication date: 2006-03-21
Also published as: IL170025A; HRP20050697A2; EA200501245A1; EP1597302A1; EP1734064A3; WO2004069898A1; BRPI0407266A; EP1734064B1; DE502004007805D1; SI1597302T1; EP1597302B1; JP2006516575A; EP1734064A2; US20110076766A1; CN100339415C; AT501983A1; DE502004005602D1; EA011127B1; CY1107192T1; US7820719B2

Abstract

Se proporciona una composicion de medicamento que contiene como una sustancia de medicamento un derivado polimerico de guanidina que se base en una diamina que contiene cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, con el derivado de guanidina representando un producto de policondensacion entre la sal de adicion de acido de guanidina y una diamina que contiene cadenas polialquileno entre dos grupos amino, asi como sales farmaceuticamente aceptables para el mismo.

Description

COMPOSICION DE MEDICAMENTO CITOSTATICO MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con una composición de medicamento, en particular, un medicamento cistostático. En la civilización occidental, un tercio de la población padece de cáncer con una tasa de mortalidad no menor de 75%. Los tumores malignos o cancerosos hoy en día se tratan citostáticamente. El problema principal con la quimioterapia de estas enfermedades es que las células cancerosas responden al medicamento citostático aplicado sólo en cierto porcentaje. Además, con frecuencia no se puede obtener una remisión completa incluso si el tumor responde al tratamiento. Una tendencia actual, hacia un incremento en la eficacia de la quimioterapia consiste en la poliquimioterapia, es decir, el uso de varios medicamentos citostáticos. Cada vez con mayor frecuencia diversos medicamentos citostáticos con diferentes puntos de aplicación se combinan con el fin de mejorar el tratamiento contra el cáncer. De esta manera, se obtiene una mejor eficacia, por una parte y por la otra se encuentra el problema de resistencia desarrollada progresivamente. Una posibilidad adicional consiste en proteger selectivamente a las células saludables del medicamento cistostático por una administración simultánea de citoprotectores, por lo que puede administrar una dosis más elevada, al mismo tiempo involucra menos efectos secundarios (por ejemplo taxanos). Pese a estas medidas, la tasa de efectos secundarios de quimioterapia aún es muy alta. Precisamente por esta razón es de la mayor importancia desarrollar sustancias medicamentosas que muestran buena eficacia así como buena tolerancia, es decir, las cuales poseen un intervalo terapéutico que sea tan amplio como se pueda. La invención también tiene como objetivo proporcionar un medicamento citostático el cual, en comparación con medicamentos cistostáticos convencionales tales como 5-fluorouracilo, cisplatino, epirrubicina y mitomicina C, tengan un intervalo terapéutico más amplio. La composición de medicamento de acuerdo con la invención contiene como una sustancia medicamentosa un derivado de guanidina polimérico en base en una diamina que contiene cadenas oxialquileno entre dos grupos amino, con el derivado de guanidina que representa un producto de policondensación entre la sal de adición de ácido de guanidina y una diamina que contiene cadenas polialquileno entre dos grupos amino, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad preferida de la composición de medicamento de acuerdo con la invención está caracterizada porque, entre los representantes de la familia de las sales de polioxialquileno de guanidina, están aquellas que utilizan trietilenglicoldiamina (masa molecular relativa: 148), polioxipropilendiamina (masa molecular relativa: 230) así como polloxietilendiamina (masa molecular relativa: 600). De manera más preferible clorhidrato de pol¡-[2-(2-etoxietoxietil)guanidinio] que comprende por lo menos 3 grupos guanidinío está contenido como la sustancia medicamentosa, con una masa molecular promedio que varía en particular de 500 a 3,000 D. Además, la invención se relaciona con el uso de un derivado polimérico de guanidina en base en una diamina que contiene cadenas oxialquileno entre dos grupos amino, con el derivado de guanidina que representa un producto de policondensación entre una sal de adición de ácido guanidina y cadenas de polioalquileno que contienen diamina entre dos grupos amina, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición de un medicamento citostáticamente activo. Además, la invención se relaciona con el uso de sales de polioxialquileno guanidina producidas por la utilización de trietilenglicoldiamina (masa molecular relativa: 148), polioxipropilendiamina (masa molecular relativa: 230) así como polloxietilendiamina (masa molecular relativa: 600). Los derivados poliméricos de guanidina utilizados de acuerdo con la invención se conocen a partir de PCT/AT01/00 34. A modo de referencia, el contenido de la literatura se incorpora en la presente especificación.

La preparación de un representante preferido de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención así como la detección de actividad citostática como se describe en lo siguiente. De manera sustitutiva para la clase de compuestos utilizados de acuerdo con la invención, la actividad citostática de poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidin¡o] con una masa molecular promedio de 1000 D se describe en lo siguiente (CAS No. 374572-91-5). Para preparar dicho compuesto, se disuelven 4.43 moles de clorhidrato de guanidinio en 4.03 moles de trietilenglicoldiamina a 50°C. Posteriormente, esto se calienta a 120°C y se agita durante 2 horas a dicha temperatura. Posteriormente, la temperatura se mantiene durante 2 horas y después se aplica vacío (0.1 bar) y se continúa la agitación bajo vacío durante 2 horas más a 170°C. Posteriormente, esto se airea a presión normal, se enfría a 120°C y se diluye con agua desmineralizada hasta aproximadamente 50%. Se neutraliza a un pH de aproximadamente 6 con ácido fosfórico, se permite que se enfríe y se diluya a la concentración deseada. Se determina que el peso molecular sea de 1000 D.

Establecimiento de la actividad citostática Se examinan las líneas de células de carcinoma de colon y de carcinoma de páncreas, tal como Capan-1 , DLD-1 , HT 29, HCT-8, MIA-PA-CA2, PANC1, BXPC-3, ASPC-1 y HT-29. Las líneas de células cancerosas probadas se almacenan en nitrógeno líquido. Después de descongelamiento, las células de cáncer se cultivan en matraces de cultivo con RPMI-1640 + medio de glutamina (Gibco No. 5240025) con una atmósfera, a 37°C/C02 5% hasta por 14 días de manera que la monocapa de células es capaz de formar. En lo siguiente, las células se cosechan con tripsina + EDTA (Gibco No. 15400-054) y se lava dos veces en un medio RPMI. Además, se examinaron linfocitos de personas de prueba sana. Al hacer esto, se extrae una cantidad total de 100 mi de sangre en tubos de ensayo EDTA. Los linfocitos se aislan de sangre completa por medio de un gradiente de medio de separación Mono-Poly/Ficol-Hypaque, que se lavan tres veces con un amortiguador HBSS y, preparado de esta manera, se agregan al concentrado de prueba. Además del pol¡-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidinio], se prueban a modo de comparación los agentes quimioterapéuticos cisplatino, epirrubicina, mitomicina C y 5-fluorouracilo. Para esto, los compuestos primero se disuelven de acuerdo con las instrucciones respectivas del fabricante y posteriormente se almacenan como una solución concentrada en alícuotas de 1 mi cada uno (concentración de la sustancia del medicamento: 1000 g/ml) en nitrógeno líquido a -180°C. Las sustancias disueltas se utilizan el mismo día. Con el fin de determinar la actividad citotóxica de las sustancias, las células cancerosas se transfieren desde los matraces de cultivo con una suspensión lavada con RPMI a una concentración de 20,000 células en 200 µ? sobre placas de microtitulación. En presencia de concentraciones variables de las sustancias de prueba, las células cancerosas posteriormente se incuban durante tres días a una temperatura de 37°C y en una atmósfera de C02 5%. Para el poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guan¡dinio], se utilizan concentraciones de 0.12 a 500 g/ml (diluciones de factor de 2) en todas las distribuciones de prueba. Después de tres días de incubación, se lleva a cabo la evaluación por medio de la proliferación de células no radioactivas y la prueba de citotoxicidad E24U (Biomedica No. BI-5000 10 x 96 determinaciones). Después de tres horas de incubación con EZ4U, se lleva a cabo la evaluación fotométricamente en por ciento a una longitud de onda de 49/630 nm en un portaobjetos-fotómetro (extinción de la muestra de prueba dividida entre la extinción del valor de control blanco de muestra). Se determina la vitalidad de los linfocitos en una suspensión de 1.2 x 107/ml a concentraciones variables de las sustancias de prueba. En presencia de las sustancias de prueba, se incuban las suspensiones de células durante 24 horas a 37°C en una atmósfera de C02 5% y después se tiñen con azul de tripan. Después de teñir, se aplican los linfocitos sobre la cámara de conteo y se evalúa su vitalidad, en por ciento. La sustancia de medicamento poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidinio muestra propiedades farmacodinámicas favorables, junto con baja toxicidad y buena tolerancia desde un punto de vista farmacológico, por lo tanto se puede utilizar como una medicina en tratamientos oncológicos. La sustancia en particular muestra una excelente actividad citostática, como se puede demostrar por las pruebas utilizando varias líneas de células cancerosas, por ejemplo de carcinoma de colon (HT-29, HCT-8, DLD-1 ) o carcinoma de páncreas (ASPC-1 , BXPC-3, CAPAN-1 , PANC-1). Además, la sustancia de medicamento utilizada de acuerdo con la invención posee un intervalo terapéutico amplio dado que en células endógenas sanas tales como linfocitos, se ha observado actividad citostática únicamente a concentraciones que varían de 100 g/ml (cuadro 4) mientras que en células cancerosas dicha actividad se presenta de antemano a concentraciones a partir de 2 a 16 pg/ml (cuadros 1 y 2). A modo de comparación, el cuadro 3 muestra la actividad citostática de 5-fluorouracilo, cisplatino, epirrubicina y mitomicina C. Después de una administración sistémica (intravenosa o intraperitoneal) de poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidinio] en cantidades hasta de 15 mg/kg de peso corporal, se miden las concentraciones séricas de hasta 100 pg/ml en la sangre de ratas después de 2 horas, por lo que, al mismo tiempo, la tolerancia es buena. Por lo tanto, se puede utilizar poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidin¡o] como un medicamento cistostático. Las sustancias de medicamento utilizadas de acuerdo con la invención se pueden procesar para preparaciones farmacéuticas de una manera conocida por sí misma, ya sea solas o junto con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacológicamente inertes.

CUADRO 1 Actividad citostática en comparación con diferentes líneas de células de *Poli-[clorhidrato de 2-(2-etox¡etoxietil)guan¡dinio].

CUADRO 2 Actividad citostática en comparación con diferentes líneas celulares de un carcinoma de páncreas (vitalidad en %) *Poli-[clorhidrato 2-(2-etoxietil)guanidinio] CUADRO 3 Actividad citostática de agentes quimioterapéuticos estándar en comparación con diferentes líneas celulares de carcinomas de páncreas (vitalidad, en %) CUADRO 4 Vitalidad de linfocitos, en % *Poli-[ciorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidinio

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición de medicamento que contiene como una sustancia de medicamento un derivado polimérico de guanidina basado en una diamina que contiene cadenas oxialquileno entre dos grupos amino, en donde el derivado de guanidina representa un producto de policondensación entre la sal de adición de ácido de guanidina y una diamina que contiene cadenas polialquileno entre dos grupos amino, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. - La composición de medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque entre los representantes de la familia de sales de polioxialquilenoguanidinio están aquellas tales como las que utilizan trietilenglicoldiamina (masa molecular relativa: 148), polioxipropilendiamina (masa molecular relativa: 230) así como polioxietilendiamina (masa molecular relativa: 600).

3. - La composición de medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el poli-[clorhidrato de 2-(2-etoxietoxietil)guanidinio] comprende por lo menos tres grupos guanidinio, está contenido como una sustancia de medicamento.

4. - La composición de medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la masa molecular promedio de la sustancia de medicamento varía de 500 a 3,000.

5. - El uso de un derivado de guanidina polimérico en base en una diamina que contiene cadenas oxialquileno entre dos grupos amino, en donde el derivado de guanidina representa un producto de policondensación entre una sal de adición de ácido de guanidina y una diamina que contiene cadenas polialquileno entre dos grupos amino, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición de un medicamento citostáticamente activo.

6. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde entre los representativos de sales de polioxialquilenoguanidína están aquellas tales como las que utilizan trietilenglicoldiamina (masa molecular relativa: 148), polioxipropilengidmina (masa molecular relativa: 230) así como polioxietilendiamina (masa molecular relativa: 600).