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MXPA05006381A - Derivados de piperidina novedosos como moduladores del receptor de quimiocina ccr5. - Google Patents

Derivados de piperidina novedosos como moduladores del receptor de quimiocina ccr5.

Info

Publication number
MXPA05006381A
MXPA05006381A MXPA05006381A MXPA05006381A MXPA05006381A MX PA05006381 A MXPA05006381 A MX PA05006381A MX PA05006381 A MXPA05006381 A MX PA05006381A MX PA05006381 A MXPA05006381 A MX PA05006381A MX PA05006381 A MXPA05006381 A MX PA05006381A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
heteroaryl
optionally substituted
halo
Prior art date
Application number
MXPA05006381A
Other languages
English (en)
Inventor
Oldfield John
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0203821A external-priority patent/SE0203821D0/xx
Priority claimed from SE0300499A external-priority patent/SE0300499D0/xx
Priority claimed from SE0301425A external-priority patent/SE0301425D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA05006381A publication Critical patent/MXPA05006381A/es

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Abstract

Se describen compuestos de formula (I) en donde R1, R2, R3, R4, A, m y n son como se definen, composiciones que los comprenden, proceso para su preparacion y su uso en terapia medica (por ejemplo, modulacion de la actividad del receptor CCR5 en un animal de sangre caliente) (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA NOVEDOSOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINA CCR5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados heterociclicos que tienen una actividad farmacéutica, a procesos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y al uso de tales derivados, como agentes terapéuticos activos. Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en WO01/87839, EP-Al-1013276, WO00/08013, W099/38514, WO99/04794, O00/76511, WO00/76512, WO00/76513, WO00/76514, WO00/76972, US 2002/0094989 y Bioorg. ed. Chem. Lett 13(2993) 119-123. Las quimiocinas son citoCinas quimiotácticas que se liberan por una amplia variedad de células que se adhieren a macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de las células del sistema inmune. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmune e inflamatoria en varias enfermedades y trastornos, que incluyen el asma y enfermedades alérgicas, asi como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis . Estas moléculas secretadas pequeñas son una súper familia de crecimiento de proteínas de 8-14 KDa Ref . -.164446 caracterizadas por cuatro porciones de cisteínas conservadas . La súper familia de quimiocina puede dividirse en dos grupos principales que exhiben porciones estructurales características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C ó a) y Cys-Cys(C-C, o ß) . Estas se distinguen con base en la inserción de aminoácidos sencilla entre el par próximo NH de los recibos de cisteína y la similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimio atrayentes potentes y activadores de neutro filos tales como interleusina 8 (IL-8) y péptidos activados por neutrófilo 2 (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas de monocito humano 1-3 ( CP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (regulada en la activación, expresada y secretada T normal) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófago la y 1ß (MIP-la y MIP-?ß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por las sub-familias de los receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales están los receptores designados, CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9 , CCR10, CXCR1, CXCR2 , CXCR3 Y C CR . Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármaco ya que los agentes que modulan estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas arriba. El receptor CCR5 se expresa en linfocitos-T, monocitos macrófagos, células dendrí icas, microglia y otros tipos celulares . Este se detecta y responde a varias quimiocinas principalmente "las · reguladas en la activación normal expresada y secretada en células T" (RANTES) , proteínas inflamatorias de macrófago (MIP) ???-?a y MIP-?ß y proteínas quimoatrayentes de monocitos-2 (MCP-2) . Esto resulta en el reclutamiento de células del sistema inmune a los sitios de enfermedad. En muchas enfermedades en que las células que expresan CCR5 que contribuyen, directamente o indirectamente, al daño de tejidos. En consecuencia, la inhibición del reclutamiento de estas células es benéfico en un amplio rango de enfermedades . CCR5 también es un co-receptor para el VIH-1 y otros virus, lo que permite que estos virus entren a las células, al bloquear el receptor con un antagonista de CCR5 o inducir la internalización del receptor con un agonista CCR5 se protege a las células de infección viral. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde: A está ausente o es (C¾)2; R1 es alquilo Ci-8, C (0) NR^R11, C(0)2R12, NR13C(0)R14, NR15C(0)NR16R17, NR18C(0) 2R19, heterociclilo, arilo o heteroarilo; RIO, R13 , R15, R16 y R18 son hidrógeno o alquilo Cx-S; R11, R12, R14 , R17 y R19 son alquilo C .B (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente por halo) , cicloalquenilo C5.5, S (alquilo ¾_4) , S (O) (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (alquilo CX-4) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3.7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ci-4) , cicloalquilo C4.7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7/ o, heterociclilo (por sí mismo substituido opcionalmente por oxo, C (O) (alquilo Ci-e) , S (0) k (alquilo C -6) , halo o alquilo C . 4) ; o R11, R12, R14 y R17 puede también ser hidrógeno; o R10 y R11, y/o R1S y R17 pueden unirse para formar un anillo de 4-, 5- 0 6- miembros el cual opcionalmente incluye un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci-6, S (O) 1 (alquilo C -e) o C(0) (alquilo Ci-6) ; R2 es alquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; R3 es H o alquilo Ci- ; R4 es arilo, heteroarilo, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3_7; X es O o S (0)p; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que m + n es 1 o más; porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente opcionalmente substituidos por uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC (O) NR0R21, NR22R23, NR24C(0)R25, NR26C(0)NR27R28, S (O) 2NR29R30, NR31S (O) 2R32 , C(0)NR33R34, C02R36, NR37C02R38, S(0)gR39, OS(0)2R49, alquilo Ci_6 (opcionalmente mono-substituido por S(0)2R50 o C(0)NR51R52) , alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-i0, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci_ 6 (Ci-6) alquilo, alcoxi Ci_6 (opcionalmente mono-substituido por C02R53, C(0) R54R55, ciano, heteroarilo o C (0) NHS (0) 2R56) , NHC (0) HR57, haloalcoxi Ci-6, fenilo, fenil (Ci-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS (O) , fenilS(0)2, fenil (Ci- ) alcoxi , heteroarilo, heteroaril (Ci-4) alquilo, heteroariloxi o heteroaril (Ci-4.) alcoxi; en donde cualquiera de las inmediatamente precedentes porciones fenilo y heteroarilo son substituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo C^) , S (O) (alquilo C1-4) , S (O) 2 (alquilo C1-4) , S(0)2 H2, S (0) 2NH (alquilo C1-4) , S (0) 2 (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo Cx_4, alcoxi Ci_4, C(0)N¾, C (O) H (alquilo d-4) , C (O) N (alquilo C1.4)2, C02H, C02(alquilo C1-4) , J^C (0) (alquilo C3.-4) , NHS (O) 2 (alquilo Ci_4) , CF3 o 0CF3; a menos que se establezca de otra manera heterociclilo está substituido opcionalmente por alquilo C1-6 [substituido opcionalmente por fenilo {el cual está por sí mismo substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_ , alcoxi Ci_4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo Ca-4) C (O) NH, S(0)2 H2, alquiltio Ci-4, S (0) (alquilo Ci-4) o S (0) 2 (alquilo Ci_4) } o heteroarilo {el cual está por si mismo substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci_4) C (O) NH, S(0)2 H2, alquiltio QL_4, S (O) (alquilo Ci_4) o S (O) 2 (alquilo Cx.4) }] , fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi C1-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo Ca-4) C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci-4, S (O) (alquilo Ci_4) o S (0) 2 (alquilo Ci_4) } , heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi ¾.4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci_4) C (0) H, S(0)2NH2, alquiltio Cj.-4, S (O) (alquilo ¾.4) o S (O) 2 (alquilo ¾_4) } , S (0) 2NR40R41, C(0)R42, C (0) 2 (alquilo Ci_6) (tal como tert-butoxicarbonilo) , C (0) 2 (fenil (alquilo C1-2) ) (tal como benciloxicarbonilo) , C(0)NHR43, S(0)2R44, NHS (0)2NHR45, NHC(0)R46, NHC (0) NHR47 O NHS(0)2R48, con la condición de que ninguno de estos cuatro substituyentes se enlacen a un anillo de nitrógeno; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 o 2 ; R20, R22, R24, R26, R27, R29 , R31, R33, R37, R40 , R51 y R54 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C±.s; p21 ^23 -r.25 t-,28 -p30 -,32 ·?34 -,36 p38 p39 -p41 ,,42 p43 -p R45, R4S, R47, R48, R49, R50, R52, R53 , R55, R5e y R57 son, independientemente, alquilo 0?_e (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ca-6, haloalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-G, cicloalquenilo CE-e, S (alquilo Ci_4) , S (0) (alquilo Ci_4) , S (0) 2 (alquilo Ci-4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de las inmediatamente posteriores porciones de fenilo y heteroarilo están substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo Ca-4) , S (O) 2 (alquilo ¾_4) , S(0)2N¾, S (O) 2NH (alquilo ¾_4) , S (0) 2N (alquiló Ci-4)2, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4/ C(0)NH2/ C(0)NH (alquilo d-4) , C (0) N (alquilo Ci-4)2, C02H, C02(alquilo ¾. 4) , HC(0) (alquilo Ci_4) , NHS (O) 2 (alquilo CX-4) , C (O) (alquilo C1-4), CF3 o 0CF3; R21, R23, R25, R28, R30, R34, R35, R3e, R41, R42, R43; R45, R46, R47, R52, R53, R55 y R57 pueden adicionalmente ser hidrógeno ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diaestereómeros , isómeros geométricos o tautomeros) . La presente invención cubre todos los isómeros y mezclas del mismo en todas las porciones . Sales adecuadas incluyen sales de adición acida tales como un clorohidrato, bromohidrato , fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Además, para estos ejemplos adicionales de sales de adición ácida son succinato, glutarato o malonato . Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos) y la presente invención cubre todo los solvatos . Grupos alquilo y porciones son de cadena recta o ramificada y, por ejemplo, comprende de uno a seis (tal como uno hasta cuatro) átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo. Metilo es algunas veces abreviado como Me anteriormente. Haloalquilo incluye CF3, y haloalcoxi incluye CF3. Fluoroalquilo incluye, por ejemplo, uno a seis, tal como uno hasta tres, átomos de flúor, y comprende, por ejemplo, un grupo CF3. Fluoroalquilo es, por ejemplo, CF3 o C¾CF3. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo (tal como ciclohexilo) . Cicloalquenilo incluye ciclopentenilo . Heterociclilo es, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, azetidina, tetrahidrofurano, morfolina o tiomorfolina. Ejemplos adicionales de heterociclilo " son tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano. Arilo incluye fenilo y naftilo. En un aspecto de la invención arilo es fenilo. Heteroarilo es, por ejemplo, un anillo de 5 o 6 miembros aromático, opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos, comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1 , 2 , ] -triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzfurilo) , benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , indazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benzthiazolilo, 1, 2 , 3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo [1, 2a] piridinilo) , tieno [3 , 2-b] piridin-6-il, 1 , 2 , 3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1 , 2 , 3] tiadiazolilo) , 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2,1,3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, un pirazolopiridina (por ejemplo lH-pirazolo [3 , 4-b] piridinilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo [1, 6] naftiridinilo o [1, 8] naftiridinilo) , un benzotiazinilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Un ejemplo adicional de heteroarilo es tetrazolxlo. Ariloxi incluye fenoxi. Heteroariloxi incluye piridiniloxi y pirimidiniloxi . Fenil (alquilo C3.-4) alquilo es, por ejemplo, bencilo, 1- (fenil) et-l-il o 1- (fenil) et-2-il . Heteroaril (alquilo Ci-4) alquilo es, por ejemplo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo o 1- (piridinil) et-2-il . FeniKalcoxi Ci_4) es, por ejemplo, benciloxi o fenilCH(CH3)0. Heteroaril (alcoxi Ci-4) es, por ejemplo, piridinilCH20, pirimidinilCH20 o piridinilCH (CH3) 0. Los anillos de heteroarilo pueden llevar varios substituyentes incluyendo grupos sulfonilo. Un grupo sulfonilo en un anillo heteroarilo puede ser un buen grupo de partida (susceptible a desplazamiento nucleofílico) y los ejemplos de tal situación son: 2-metansulfonil-piridina y 2-ó 4-metansulfonil-pirimidina. La presente invención cubre compuestos que incluyen un anillo heteroarilo que lleva un grupo sulfonilo al cual son suficientemente estables (no-reactivos) para ser aislados usando - los procedimientos experimentales descritos . En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A está ausente o es (CH2)2; R1 es alquilo ¾.?, C(O)NR10R1:L, C(0)2R12, NR13C (O) R1 , NR15C (0)NR16R17, NR18C (O) 2R19 , heterociclilo arilo o heteroarilo; R10, R13, R1S, R1S y R18 son hidrógeno o alquilo Cx. s; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo CX.B (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci_s, haloalcoxi ¾-e, cicloalquilo C3_e (substituido opcionalmente por halo) , cicloalguenilo C3-6, S (alquilo Cx.4) , S (O) (alquilo Ci-4) , S (0) 2 (alquilo Ci-4) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ci-4) , cicloalquilo C -7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7/ o, heterociclilo (por sí mismo substituido opcionalmente por oxo, C(0) (alquilo Ci_6) , S (O) k (alquilo Ci-6) , halo o alquilo Ci-4) ; o R11, R12, R14 y R17 puede también ser hidrógeno; o R10 y R11^ y/o R1S y R17 pueden unirse para formar un anillo de 4-, 5- o 6- miembros el cual opcionalmente incluye un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci_e# S (0) i (alquilo Ci-S) o C(0) (alquilo 01-6) ; R2 es alquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; R3 es H o alquilo Ca-4; R4 es arilo, heteroarilo, alquilo Ci_e o cicloalquilo C3-7; X es 0 u S(0)p; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, con tal de que m + n es 1 o más; las porciones de arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidas opcionalmente por uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, 0C (O) R20R21, R22R23, NR24C(0)R25, R26C(0)NR27R28, S (0) 2 R29R30 , NR31S (O) 2R32 , C(0)NR33R34, C02R36, NR37C02R38, S(0)qR3S, OS(0)2R49, alquilo ¾.6 (opcionalmente mono- substituido por S(0)2R50 ó C (O) NR51R52) , alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-x0, haloalquilo Ci_s, alcoxi Ci-g (Ci-6) alquilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-e, fenilo, fenil (Ci_4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS (O) , fenilS(0)2, fenil (Ci- ) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (¾. 4) alquilo, heteroariloxi o heteroaril (d-4) alcoxi; en donde cualquiera de las inmediatamente posteriores porciones de fenilo y heteroarilo están substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-4) , S(0) (alquilo C1- ) , S(0)a (alquilo d-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo ¾- ) , S (O) 2N (alquilo d-4) 2, ciano, alquilo d-4, alcoxi d-4, C(0) ¾, C (O) NH (alquilo Ci.4)2, C (0)N (alquilo C1.4)2, C02H, C02 (alquilo C1-4) , NHC(O) (alquilo d-4) ) , NHS (0) 2 (alquilo Ci_4) , CF3 o 0CF3; a menos que se establezca de otra manera heterociclilo es substituido opcionalmente por alquilo d-e [substituido opcionalmente por fenilo {el cual por sí mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo d-4, alcoxi Ci- , ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo d-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio d-4 S (O) (alquilo d-4) o S (O) 2 (alquilo Ci-4) } o heteroarilo {el cual por sí mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo d-4)C(0) H, S(0)2NH2, alquiltio d-4 S (O) (alquilo d-4) o S (0) 2 (alquilo d-4) }] , fenilo {substituido -opcionalmente por halo, alquilo d-4, alcoxi d-4, ciano, nitro, CF3., OCF3-, (alquilo d-4)C (O) NH, S{0)2NH2, alquiltio d-4, S(0) (alquilo d- ) o S (O) 2 (alquilo d-4) } , heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo d-4 alcoxi d-4/ ciano, nitro, CF3, (alquilo d-4) C (0) NH, s(0)2NH2, alquiltio d-4, S(0) (alquilo d-4) o S (O) 2 (alquilo d-4)}, S (O) 2NR0R41, C(0)R , C (O) 2 (alquilo Ci-S) (tal como tert-butoxicarbonilo) , C (O) 2 (fenilo (alquilo C1-4) ) (tal como benciloxicarbonilo) , C(0)NHR43, NHS(0)2NHR45, HC(0)R4e, HC (O) NHR47 o NHS(0)2R48, con la condición de que ninguno de estos cuatro substituyentes se enlacen a un anillo de nitrógeno; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R20 , R22, R24 , R2S, R27, R29, R31, R33, R37, R40 y R51 son, independientemente, hidrógeno o alquilo ¾.6; R21, R23 , R25, R28, R30, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45 , R46, R47, R48, R49, R50 y R52 son, independientemente, alquilo Ci-6 (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci-6/ haloalcoxi Ci-S, cicloalquilo C3_s, cicloalquenilo C5-6, S (alquilo Ci-4) , S (O) (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (alquilo C1-4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo C3_7, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de las inmediatamente posteriores porciones fenilo y heteroarilo están substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (alquilo ¾-4) , S(0)2NH2, S (O) 2 H (alquilo d-4) , S (O) 2N(alquilo Ci_4)2, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, C(0)NH2( C (O) H (alquilo Cx.4) , C (O) N (alquilo d-4)2, C02H, C02 (alquilo ¾. i) , NHC (O) (alquilo Ci_4) , NHS (O) 2 (alquilo Ci_4) , C (O) (alquilo Ci-4) , CF3 o OCF3; R21, R23, R25, ~R28, R30, R34, R35, R36, R41, R42, R43, R45, R46, R47 y R52 puede adicionalmente ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A está ausente o es (CH2)2; R1 es alquilo Ci-8, CfOj ^R11, C(0)2R12, NR13C(0)R14, NR15C (O) R16R17 , R18C (0) 2R19, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina) , arilo o heteroarilo; R10, R13, . R15, R16 y R18 son hidrógeno o alquilo ¾_6; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo Ci_8 (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ca.6, haloalcoxi 0.6? cicloalquilo C3.6 (substituido opcionalmente por halo), cicloalquenilo C5-6, S (alquilo Ca-4) , S(0) (alquilo Ci_4) , S (0) 2 (alquilo C^) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ci- ) , cicloalquilo C4_7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7, o heterociclilo (por sí mismo está substituido opcionalmente por oxo, C (O) (alquilo Cx-4) , S (O) k (alquilo ¾-6) , halo o alquilo '¾_4) ? o R11, R12 , R14 y R17 puede también ser hidrógeno; o R10 y R11, y/o R15 : y R17 pueden unirse para formar un anillo de 4-, 5- ó 6- miembros el cual opcionalmente incluye un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci-6, S (O) i (alquilo C-e) o C (O) (alquilo Ci_s) ; R2 es alquilo Ci_ 5, fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; R3 es H o alquilo Ci-4; R4 es arilo, heteroarilo, alquilo Ca.6 o cicloalquilo C3- I 7; X es O o S(0)p; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que m + n es 1 o más; las porciones de arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidas opcionalmente por uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC (0) NR20R21, NR2R23, R24C(0)R25, R26C(0) R27R28, S (O) 2NR29R30, NR31S (O) 2R32, C(0)NR33R34, C02R36, NR37C02R38, S(0)gR39, OS(0)2R49, alquilo C .6 (opcionalmente mono-substituido por S(0)2R50 o C (0) NR51R52) , alquenilo C2.e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-i0, haloalquilo L-6, alcoxi 0a-e (Cx-s) alquilo, alcoxi 01-6, haloalcoxi ¾_6, fenilo, fenil(Ci_ 4)alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS(O), fenilS(0)2, fenil (Cj.-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (Ci-4) alquilo, heteroariloxi o heteroaril (Ci-4) alcoxi; en donde cualquiera de los inmediatamente precedentes porciones de fenilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo C1-4) , S (O) (alquilo Ci_4) , S (O) 2 (alquilo Ci_4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo Ca_4) , S (0) 2N (alquilo 03.-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi Cx-4, C(0) H2, C (0) NH (alquilo Ca.4) , C(0)N(alquilo Ci-4)2, C02H, C02 (alquilo ¾-4) , NHC(0) (alquilo ¾-4) , HS (O) 2 (alquilo Ci_4) , CF3 o 0CF3 ; a menos que se establezca de otra manera heterociclilo está substituido opcionalmente por alquilo 01-6 [substituido opcionalmente por fenilo (el cual por sí mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci- , alcoxi C1-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo C1-4)C(0)NH, S(0)2 H2, alquiltio ¾_4, S (0) (alquilo ¾. 4) o S (O) 2 (alquilo Ci-4) } o heteroarilo {el cual por sí mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci_ ) C (O) NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4/ S (0) (alquilo Ci- ) o S (0) 2 (alquilo Ci-4)}], fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi Cx-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo Ci-4) C (O) NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4, S (O) (alquilo Ci.4) ó S (O) 2 (alquilo Ci. 4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci.4)C(0) H, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4, S (0) (alquilo Ci-'4) ó S (O) 2 (alquilo Ci_ 4)}, S (O)2NR40R41, C(0)R42, C (O) 2 (alquilo ¾.6> (tal como tert-butoxicarbonilo) , C (O) 2 (fenil (alquilo Ci-2) ) (tal como benciloxicarbonilo) , C(0)NHR43, S(0)2R44, HS (O) 2NHR45, NHC(0)R46, NHC (O) NHR47 ó NHS(0)2R48, con la condición de que ninguno de estos cuatro substituyentes se enlacen a un anillo de nitrógeno; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R20, R22, R24, R26, R27, R29, R31, R33 , R37, R40 y R51 son, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci_s; R21, R23, R25, R28, R49, R50 y R52 son, independientemente, alquilo Ci-6 (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci-S, haloalcoxi Ci_6/ cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5.6, S (alquilo Ci- ) , S (O) (alquilo C1- ) , S (0) 2 (alquilo Ci_4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo C3.7, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de las inmediatamente precedentes porciones de fenilo y heteroarilo están substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d_ ) , S(0) (alquilo C3.-4) , S (O) 2 (alquilo Ci_4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo ¾-4) , S (O) 2N (alquilo ¾- )2# ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4/ C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci_4) , C(0)N(alquilo Ci. )2/ C02H, C02(alquilo ¾-4) , HC(O) (alquilo ¾_ 4), HS (O) 2 (alquilo Ci_4) , C(0) (alquilo Ci-4) , CF3 o 0CF3; R21, R23, R25, R28, R30, R34 , R35, R36 R41, R42, R43 , R44, R45 , R46, R47 y R52 puede adicionalmente ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. En otro aspecto, la presente invención p'roporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A está ausente o es (C¾)2; R1 es alquilo ¾-8, CÍOjNR^R11, C(0)2R12, NR13C(0)R14, N ^CÍOJN ^R17, NR18C(0) 2R19, heterociclilo (por ejemplo piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina) , arilo o heteroarilo ; R10, R13, R15, R1S y R18 son hidrógeno o alquilo C -s; R11, R12, R14, R17 y R19 son alquilo C -a (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci-S, haloalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-.6 (substituido opcionalmente por halo) , cicloalquenilo C5.s, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo C1-4) , S (O) 2ialquilo ¾-4) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo C3.7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ca- ) , cicloalquilo C4_7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5.7, o, heterociclilo (por sí mismo substituido opcionalmente por oxo, C (O) (alquilo Ci-6) , S (0) k (alquilo Ci_e) , halo o alquilo Cx. 4) ; o R , R , R y R puede también ser hidrógeno; o R y R11, y/o R16 y R17 pueden unirse para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente incluye un nitrógeno, oxígeno o átomo de azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci-6, S (0) x (alquilo Ca-5) o C(0) (alquilo Ci_6) ; R2 alquilo Ci_6, fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-7; R3 es H o alquilo Ci-4; R4 es arilo o heteroarilo; X es 0 o S(0)p; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que m + n es 1 o más, y con la condición de que cuando X es O luego m y n ambos no son 1; a menos que se especifique de otra manera las porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidas opcionalmente por uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC (0) NR20R21, R22R23, NR2C(0)R25, NR26C(0)NR27R28, S (0) 2NR29R30 , NR31S (0) 2 32, C(0)NR33R34, C02R3e, NR37C02R38, S(0)qR39, alquilo d-S, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-i0, haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci-6 (Ci-6) alquilo, alcoxi Ci_S/ haloalcoxi Ci_6, fenilo, fenil (C1-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS (0) , fenilS(0)2/ fenil (Ci-4) alcoxi, heteroarilo, heteroarilo alquilo (Ci- ) , heteroariloxi o heteroarilo alcoxi (Ci-4) ; en donde cualquiera de los inmediatamente precedentes porciones fenilo y heteroarilo son substituidos opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo C1-4) , S (O) (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH(alquilo C1-4) , S (O) 2N (alquilo GL-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2í C (0) H (alquilo Ci_4) , C(0)N(alquilo Ci-4)2, C02H, C02 (alquilo Ci-4) , NHC(O) (alquilo ¾. 4), HS (0) 2 (alquilo Ci_ ) , CF3 o 0CF3; a menos que se establezca de otra manera heterociclilo es substituido opcionalmente por alquilo C .6 [substituido opcionalmente por fenilo {que por si mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo C1-4, alcoxi . l ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo Ci-4) C (0) NH, S(0)2NH2, alquiltio C1-4, S (O) (alquilo ¾. 4) o S (O) 2 (alquilo Ci-4) } o heteroarilo {que por sí mismo substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo d_4)C(0) H, S(0)2NH2, alquiltio Ci-4, S (O) (alquilo Ci_4) o S (0) 2 (alquilo Ci-4)}], fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo ¾.4) C (0)NH, S(0)2 H2, alquiltio Ci_4, S (0) (alquilo Ca.4) o S (0) 2 (alquilo Ci_4) } , heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci_4)C(0)NHf S(0)2N¾, alquiltio Ci-4, S (0) (alquilo Ci_ ) o S (O) 2 (alquilo Ci-4) } , S(O)2NR40R41, C(0)R42, C (0)2 (alquilo C1-6) (tal como tert-butoxicarbonilo) , C (0) 2 (fenil (alquilo Ci_2) ) (tal como benciloxicarbonilo) , C(0)NHR43, S(0)2R44, NHS (O) 2NHR45, NHC(0)R46, NHC (O) NHR47 o NHS(0)2R48, con la condición de que ninguno de estos cuatro substituyentes se enlacen a un anillo de nitrógeno; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 o 2 ; R20 , R22, R24, R2S, R27, R29, R31 , R33 , R37 y R40 son, independientemente., hidrógeno o alquilo Ci-e; R21, R23, R25, R28, R30 , R32, R34 , R36, R38, R39, R41, R42 , R43 , R44 , R45 , R46, R47 y R8 son, independientemente, alquilo d-ß (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi d-6, haloalcoxi C1-G, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5_s# S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo d- ) / S (O) 2 (alquilo Ci- ) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de los inmediatamente precedentes porciones fenilo y heteroarilo son substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-4) / S (O) (alquilo Cu), S (O) 2 (alquilo ¾_4) , S(0)2NH2, S(0)2NH (alquilo d-4) / S (0) 2N (alquilo d-4) 2/ ciano, alquilo d-4, alcoxi d.4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo d-4) , C (O) N (alquilo d-4)2, C02H, C02(alquilo d- , NHC (O) (alquilo d-4) , NHS (0)2 (alquilo d-4) , C (0) (alquilo d- , CF3 o 0CF3; R21, R23, R25, R28, R30, R34, R35, R35 , R41, R42 , R43, R44, R45 , R46 y R47 puede adicionalmente ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde, a menos que se especifique de otra manera las porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidas opcionalmente por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-e) , S (O) (alquilo ¾-6) , S (O) 2 (alquilo d-e) , S(0)2 H2, S (O) 2NH (alquilo d-e) S (O) 2N (alquilo C1.5)2, ciano, alquilo d-e, alcoxi d-e, CH2S (0) 2 (alquilo d-e) , OS (0) 2 (alquilo Ci-6) , OCH2heteroarilo (tal como 0CH2tetrazolilo) , OCH2C02H, OCH2C02 (alquilo d-g) , OCH2C(0)NH2, 0CH2C (0) H (alquilo ¾_6) , 0CH2CN, NH2, H(alquilo d_6) , N(alquilo ¾.ß)2, C(0)NH2, C(0) H (alquilo C1-6) , C (0) N (alquilo ¾_6)2, C (O) [heterociclilo enlazado a N] , C02H, C02 (alquilo C1-6) , NHC (O) (alquilo Ci-6) , NHC (0)0 (alquilo Cx.5) , NHS (O) 2 (alquilo ¾.6) , CF3/ CHF2, CH2F, CH2CF3, 0CF3/ fenilo, heteroarilo, fenil (alquilo Ci-4) , heteroaril (alquilo C1-4) , NHC (0) fenil, NHC (O) heteroarilo, NHC (0) (alquilo Ci-4) fenilo, NHC (O) (alquilo Ci-4) heteroarilo, NHS (O) 2fenilo, NHS (O) 2heteroarilo, NHS (0) 2 (alquilo Ci_4) fenilo, NHS (0)2 (alquilo Ci-4) heteroarilo, NHC (0)NH (alquilo C1-6) , NHC (0)NH (cicloalquilo " C3-7) , NHC (O) NHfenilo, NHC(0)NHheteroar±lo, NHC (O) NH (alquilo CX- ) fenilo o NHC (0)NH(alquilo C1-4) heteroarilo; en donde los grupos anteriores fenilo y heteroarilo son substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo C1-4) , S (O) (-alquilo .¾-4) , S (O) 2 (alquilo ¾-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH(alquilo Cx-4) , S (O) 2 (alquilo Cx-4)2, ciano, alquilo Ci_ 4, alcoxi Ci-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo C1-4) , C (O) (alquilo Ci. 4)2, C02H, C02 (alquilo ¾.4) , NHC (0) (alquilo Ci_4) , NHS (0) 2 (alquilo Ci-4) , CF3 o 0CF3. Aun en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde, a menos que se especifique de otra manera las porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidos opcionalmente por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci-6) , S (O) (alquilo Ci_6) , S (0) 2 (alquilo Ci_6) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo Ci_6) , S (O) 2N (alquilo Ci-S)2, ciano, alquilo Ci_ 6, alcoxi Ci-6, NH2, NH(alquilo Ci-6) , N(alquilo ¾-6)2, C(0) H2, C(0) H (alquilo Ci_6) , C (O) N(alquilo Ci-6)2, C(0) [Heterociclilo enlazado a N] , C02H, C02 (alquilo Ci-6) , NHC (O) (alquilo Ci-6) , NHC (0)0 (alquilo ¾_6) , NHS (O) 2 (alquilo Ci-S) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, 0CF3, fenilo, heteroarilo, fenil (alquilo Ci-4) / heteroaril (alquilo 0?_4) , NHC (O) fenilo, NHC (O) heteroarilo, NHC (0) (alquilo -C1-4) fenilo, NHC (0) (alquilo Ci-4) heteroarilo, NHS (0) 2fenilo, NHS (0) 2heteroarilo, NHS (0) 2 (alquilo Ci-4) fenilo, NHS (0) 2 (alquilo ¾-4) heteroarilo, NHC (0) NH (alquilo ¾-6) , NHC (0) NH (cxcloalquilo C3_7) , NHC (0) NHfenilo, NHC (0) NHheteroarilo, NHC (O) NH (alquilo C1.4) fenilo o NHC (O) NH (alquilo Ci_4) heteroarilo; en donde los grupos anteriores fenilo y heteroarilo son substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo C1-4) , S(0) (alquilo Ci-4) , S (0) 2 (alquilo ¾.4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH(alquilo C1-4) , S (0) 2N(alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo ¾_4) , C (0) N (alquilo ¾. 4)2, C02H, C02 (alquilo' -Ci_ )"T NHC (.0) (alquilo ¾.4) , NHS (0) 2 (alquilo ¾-4) , CF3 o 0CF3. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde, al menos especificado de otra manera las porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidos opcionalmente por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo -6) , S(0) (alquilo C1-6) , S (O) 2 (alquilo d-6) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo Ci-S) , S (O) 2N (alquilo C1.6)2, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, CH2S (O) 2 (alquilo Ci-6) , OS (0) 2 (alquilo C1-e) , 0CH2heteroarilo (tal como 0CH2 tetrazolilo) , 0CH2C02H, OCH2C02 (alquilo ¾.6) , OCH2C(0)NH2, 0CH2C (O) H (alquilo C1-6) , 0CH2CN, NH2, NH(alquilo ¾_6) , N(alquilo Ca.6)2, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo ¾-6) , C (O) N (alquilo Ci_6)2, C02H, C02 (alquilo ¾-e) , NHC (O) (alquilo ¾.ß) , NHC (O) O (alquilo C1-6) , NHS (O) 2 (alquilo d-g) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, 0CF3, heteroarilo o heteroaril (alquilo Ci_4) ; en donde el grupo anterior heteroarilo (tal como tetrazolilo) está substituido opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo C1-4) , S (O) 2 (alquilo ¾-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH(alquilo Ci-4) , S (O) 2N (alquilo C!_4)2, ciano, alquilo Ci_ 4/ alcoxi Ci-4, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo ¾. ) , C (0) N (alquilo d-4)2, C02H, C02(alquilo ¾_4) , NHC (0) (alquilo ¾.4) , NHS (0) 2 (alquilo Ca-4) , CF3 o 0CF3 {y en un aspecto adicional de la invención los grupos anteriores heteroarilo (tal como tetrazolilo) son substituidos opcionalmente por alquilo Cx.4} .
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde, á menos que se especifique de otra manera las porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente substituidas opcionalmente por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-4) / S (O) (alquilo ¾_4) , S (O) 2 (alquilo ¾_4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo d-4) , S (0) 2N (alquilo Ci_4)2, ciano, alquilo d-4/ alcoxi Ca_4> C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Ca.4) , C02H, C02(alquilo d-4) , NHC(O) (alquilo ¾_4) , NHS (O) 2 (alquilo C1-4) , CF3í CHF2, CH2F, CH2CF3 o OCF3. En un aspecto adicional de la invención heteroarilo es tetrazolilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo. Todavía en un aspecto adicional heteroarilo es pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo. En otro aspecto de la invención R10, R13 , R15, R1S y R18 son hidrógeno o alquilo d-4 (por ejemplo metilo) . Aun en otro aspecto R10, R13, R15, R16 y R18 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención R11, R12, R14 R17,. R18 y R19 son alquilo d-ß (substituido opcionalmente por halo, alcoxi CI-G, haloalcoxi Ci.s, cicloalquilo C3.6 (substituido opcionalmente por halo), cicloalquenilo C5.e, S (0) 2 (alquilo d-4) , heteroarilo; fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi) ) , fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ci_4) , cicloalquilo C4.7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5.7, o, heterociclilo (por sí mismo substituido opcionalmente por oxo, C (O) (alquilo d-e) , S (0) k (alquilo d-4) , halo o alquilo d-4) ; k es O, 1 ó 2; o R y R11, y/o Rie y R17 pueden unirse para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente incluye un nitrógeno, oxígeno o átomo de azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci_6 o C(0) (alquilo d.s) . Aun en otro aspecto de la invención R11, R12, R1 , R17 y R19 son alquilo Ca-8 (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro) ) , fenilo (substituido opcionalmente como se recita arriba) , cicloalquilo C3-s (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro) ) o nitrógeno enlazado a C contiene heterociclilo (substituido opcionalmente en el anillo de nitrógeno) . En un aspecto adicional R1 es NHC(0)R14, fenilo o heterociclilo, en donde R14 es como se define arriba, y fenilo y heterociclilo son substituidos opcionalmente como., se describe arriba. En otro aspecto de la invención R1 es NR13C (O) R14, en donde R13 y R14 son como se definen arriba. Por ejemplo R13 es hidrógeno . Aun en otro aspecto de la invención R14 es alquilo Ci_B (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF3CH2) ) , fenilo (substituido opcionalmente como se recita arriba) , cicloalquilo C3_6 (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar 1, l-difluorociclohex-4-il) ) o nitrógeno enlazado a C que contiene heterociclilo (tal como tetrahidropirano o piperidina, substituido opcionalmente en el anillo de nitrógeno) . En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde 14 es alquilo Ci_8 (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar CF3CH2) ) , fenilo (substituido opcionalmente por halo) o cicloalquilo C5.6 (substituido opcionalmente por halo (tal como fluoro, por ejemplo para formar 1, 1-difluorociclohex-4-il) ) . En un aspecto adicional de la invención heterociclilo es substituido opcionalmente (tal como sencillamente substituido por ejemplo en un anillo de átomo de nitrógeno cuando esta presente) por alquilo Ci-6 [substituido opcionalmente por fenilo {que por si mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo Ci_4) C (0) H, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4 o S (O) 2 (alquilo Cx-4) } o heteroarilo {que. por si mismo está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci- , alcoxi Ci_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio C1? o S (O) 2 (alquilo Ci_4)}], fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_ , alcoxi Ca.4f ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo C^J C (O) NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4 o S (O) 2 (alquilo Ci-4) } , heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Ci-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci_4 o S (O) 2 (alquilo Ci_4)}, S(O)2NR40R41, C(0)R42, C(0)NHR43 o S(0)2R44; en donde R40 , R41, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C. 6 · Aun en otro aspecto de la invención R1 es arilo substituido opcionalmente (tal como fenilo substituido opcionalmente) o heteroarilo substituido opcionalmente, en donde los substituyentes adicionales son como se recita arriba . En un aspecto adicional de la invención cuando R1 es heterociclilo es, por ejemplo, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina. En otro aspecto cuando R1 es heterociclilo esto es, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina o azetidina. En un aspecto adicional- de la invención R1 es heterociclilo substituido opcionalmente, tal como substituido opcionalmente: piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-l-ilo o azetidin-3-ilo . Todavía en otro aspecto adicional de la invención el heterociclilo de R1 es mono substituido por alquilo ¾.6? cicloalquilo C3-7, fenilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo fluoro) , alquilo Ci-4 (por ejemplo metilo) , alcoxi Ci-4 (por ejemplo metoxi) , CF3 o OCF3}, S (O) 2 (alquilo CX-4) (por ejemplo S(0)2CH3, S(0)2CH2C¾ o S (0) 2CH (CH3) 2) , S (0) 2 (fluoroalquilo Ci_4) (por ejemplo S(0)2CF3 o S (O) 2CH2CF3) , S(0)2fenilo {substituido opcionalmente (tal como mono-substituido) por halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, CF3, 0CF3, S (O) 2 (alquilo Ci-4) (por ejemplo S(0)2C¾ o S(0)2CH2CH2CH3) o S (0) 2 (fluoroalquilo Ci-4) (por ejemplo S (0) 2CH2CF3) } , bencilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4 (por ejemplo metoxi) , CF3 o 0CF3}, C(0)H, C(0) (alquilo C;L-4) , benzoilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo Ci_4 (por ejemplo metilo) , alcoxi Ci-4/ CF3 o 0CF3}, C(0)2 (alquilo C1-4) , C(0)NH2; C (0) H (alquilo ¾-4) o C(0)NHfenilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo fluoro), alquilo Ci_4, alcoxi Ca-4, CF3 o 0CF3} . El heterociclilo puede también ser mono substituido por S (O) 2N (alquilo Ci_4)2. Todavxa en otro aspecto adicional cuando el heterociclilo es un piperidin-l-ilo 4 substituido, un piperidin-4-ilo 1 substituido, un piperazin-l-ilo 4 substituido, un pirrolidin-l-ilo 3 substituido, un pirrolidin-3-ilo 1 substituido, un azetidin-l-ilo 3 substituido o un azetidin-3-ilo 1 substituido (por ejemplo donde el substituyente en como se recita anteriormente en este párrafo) . En otro aspecto el heterociclilo es un piperidin-4-ilo 1 substituido o un piperazin-l-ilo 4 substituido, en donde el substituyente es S (0) 2 (alquilo C1-4) , S (O) 2 (haloalquilo Ci_4) , S (0) 2 (fenilo) , S (0) 2N (alquilo Ci-4)2 o fenilo . En otro aspecto de la invención R1 es piperidinilo o piperazinilo (tal como piperidin-4-ilo o piperazin-l-ilo) , cualquiera de los cuales es N substituido por fenilo, S(0)2R39 (en donde R39 es alquilo C1-4 (tal como metilo o etilo) , fenilo o CF3) o S(0)2NR29R30 (en donde R29 y R30 son, independientemente, alquilo Ci-4 (tal como metilo)). Aun en otro aspecto de la invención R1 es HC(0)R14 en donde R14 es haloalquilo Ci_4 (por ejemplo fluoroalquilo Ci-4, tal como CH2CF3 o CH2CH2CF3) , fenilo (substituido opcionalmente por halo) o cicloalquilo C3_6 (substituido por uno o dos fluoros) . En un aspecto adicional de la invención R1 es fenilo substituido opcionalmente por S(0)2R39 (en donde R39 es alquilo Cx-4 (tal como metilo) ) . Todavía en un aspecto adicional de la invención R1 es heteroarilo (tal como piridinilo) substituido opcionalmente por CF3. En otro aspecto de la invención R1 es heterociclilo (tal como tetrahidropirano o tetrahidrotiopirano) . Aun en otro aspecto de la invención R2 es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por halo, alquilo C1-4, alcoxi Ci- , S (O)„(alquilo Ci-4) , nitro, ciano o CF3; en donde n es 0, l o 2, por ejemplo 0 o 2. Cuando R2 es heteroarilo esto es, por ejemplo un tiofenilo substituido opcionalmente (que es, tienilo) . En otro aspecto R2 es fenilo o tienilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por halo (tal como cloro o fluoro) o CF3. Todavía en un aspecto adicional R2 está substituido opcionalmente (por ejemplo no substituido o substituido en las posiciones 2, 3, ó 3 y 5) fenilo (tal como substituido opcionalmente por halo (tal como cloro o fluoro) , ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF3) , o substituido opcionalmente (por ejemplo no substituido o mono substituido) heteroarilo (tal como substituido opcionalmente por halo (tal como cloro o fluoro) , ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi o CF3) . En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención en donde R2 está substituido opcionalmente (por ejemplo no substituido o substituido en las posiciones 2, 3, o 3 y 5) fenilo (tal como substituido opcionalmente por halo (por ejemplo cloro o fluoro)). Aun en otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la invención en donde R2 es fenilo, 3 -fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo o 3,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde R2 es fenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo o 3 , 5-difluorofenilo. Aun en otro aspecto de la invención R3 es hidrógeno o metilo. En un aspecto adicional de la invención cuando R3 es alquilo C1-4 (tal como metilo) y el carbono al cual R3 esta enlazado a la configuración absoluta R. Aun en otro aspecto de la invención R3 es hidrógeno. Todavía en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es fenilo substituido opcionalmente (los substituyentes opcionales están seleccionados de aquellos recitados arriba) .
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es arilo substituido opcionalmente (tal como fenilo) o heteroarilo substituido opcionalmente (tal como piridilo, imidazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo) , (los substituyentes opcionales están seleccionados de aquellos arriba mencionados) . Aun en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es fenilo substituido opcionalmente por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d.s) , S (O) (alquilo Ci_e) , S (O) 2 (alquilo Ci_6) , S(0)2 H2, S (O) 2NH (alquilo Cx-6) , S (O) 2N (alquilo C1-6)2, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ca.6, CH2S (O) 2 (alquilo Ci-6) , OS (O) 2 (alquilo Ci_e) , OCH2heteroarilo (tal como OCH2tetrazolilo) , OCH2C02H, OCH2CO2 (alquilo ¾-6) , OCH2C(0) H2, OCH2C (O) NH (alquilo ¾.6) , OC¾CN, H2, NH(alquilo ¾-6) , N(alquílo ??-?)2, C(0) H2, C (O) NH (alquilo C_.-e} , C (O) ? (alquilo Ci-6)2, C02H, C02(alquilo ¾. 5) , NHC (O) (alquilo d-6) , NHC (0) 0 (alquilo ¾_6) , NHS (0) 2 (alquilo Ci-6) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, OCF3 , heteroarilo o heteroar lo (alquilo Ci-4) ; en donde los grupos anteriores heteroarilo (tal como tetrazolilo) son substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo Ci_4) , S(0) 2 (alquilo C1-4) , S(0)2 H2, S (O) 2 H (alquilo ¾_4) , S (O) 2N (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo Cx_4, alcoxi Ci_4, C(0) H2, C (O) NH (alquilo ¾_4) , C (0) N (alquilo C1-4)2( C02H, C02 (alquilo ¾. 4) , NHC (O) (alquilo Ci-4) , NHS (O) 2 (alquilo d- ) , CF3 o 0CF3 {y en un aspecto adicional de la invención los grupos anteriores heteroarilo (tal como tetrazolilo) están substituidos opcionalmente por alquilo Ci-4 } . En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es fenilo substituido opcionalmente por halógeno (tal como cloro o fluoro) , ciano, alquilo Ci-4 alquilo (mono substituido por S (O) 2 (alquilo Ci_4) o C (O) NH (alquilo Cx-4) , alcoxi ¾-4, S (alquilo Ci-4) , S (0) 2 (alquilo Ci-4) , OS (O) 2 (alquilo Ci_4) , 0CH2C00H, 0CH2-tetrazolilo (por sí mismo substituido opcionalmente por alquilo Ci-4) , carboxamida o tetrazolilo (por sí mismo substituido opcionalmente por alquilo Ci_4) . Aun en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es arilo o heteroarilo cada que está substituido opcionalmente por OS (O) 2R49 o alquilo Ci-s (mono substituido por S(0)2 5° o C (0) R51R52) ; en donde R49, R50, R51 y R52 son como se definen arriba. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es fenilo (substituido opcionalmente por halógeno (tal como cloro o fluoro) , ciano, alquilo Ci.4, alcoxi Ci_4, S (alquilo Ci_ ) , S (O) 2 (alquilo Ci-4) , OS (O) 2 (alquilo C3.-4) o carboxamida) , cicloalquilo C3_7 (tal como ciclohexilo) , piridilo (substituido opcionalmente por alquilo Ci-4) , imidazolilo (substituido opcionalmente por alquilo Ci-4) o 1,3,4-tiadiazolilo (substituido opcionalmente por alquilo C3.-4) . En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la invención en donde R4 es fenilo {substituido opcionalmente por S (O) 2 (alquilo Ci-4) (tal como CH3S(0)2, por ejemplo en la posición 4), alcoxi Ci_4 (tal como CH3O, por ejemplo en la posición 4), OS (O) 2 (alquilo d-4) (tal como OS02CH3, por ejemplo en la posición 4) , halógeno (tal como cloro o fluoro) o ciano} . Todavía en un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde A es ausente. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es O ó S (O) 2. Aun en otro aspecto X es S(0)2. En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde m es 2 y n es 0 o es 2 y m es O . Todavía en un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde p es 0. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es O y m y n ambos no son 1. Aun en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es S(0)2 y m y n ambos son 1. En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es S(0)2/ n es 2 y m es 0. Todavía en un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es S (0) 2, n es 0 y m es 2. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención en donde X es O y m y n ambos son 1. Todavía en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) : en donde X es como se define arriba; Y es CH o N; Ra es como se define por los substi uyentes opcionales en fenilo substituido opcionalmente (arriba) ; y Rla es mono substituido por alquilo Ci-6/ cicloalquilo C3-7, fenilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo fluoro) , alquilo Ci-4 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-4 (por ejemplo metoxi) , CF3 o OCF3}, S (0) 2 (alquilo Ci_4) (por ejemplo S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3 O S (O) 2CH (CH3) 2) , S (O) 2 ( fluoroalquilo Ci_4) (por ejemplo S (O) 2CF3 o S (O) 2CH2CF3) , S(0)2fenilo {substituido opcionalmente (tal como mono substituido) por halo (por ejemplo cloro), ciano, alquilo Ca_4, alcoxi Ci-4, CF3 , 0CF3 , S (O) 2 (alquilo Ci-4) (por ejemplo S(0)2CH3 o S (O) 2CH2CH2CH3 ) o S (O) 2 ( fluoroalquilo Cx-4) (por ejemplo S (O) 2CH2CF3) } , bencilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 (por ejemplo metoxi), CF3 o 0CF3}, C(0)H, C(0) (alquilo Ci-4) , benzoilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo Cx-4 (por ejemplo metilo) , alcoxi Ci_ 4, CF3 o 0CF3}, C(0) 2 (alquilo ¾_4) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo ¾ 4) o C(0)NHfenilo {substituido opcionalmente por halo (por ejemplo fluoro) , alquilo Ci_4/ alcoxi Ci_4/ CF3 o 0CF3} . Rla puede también ser S (O) 2N (alquilo C1.4)2- En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ib) : en donde X, Y, R y R a son como se definen arriba. Aun en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ic) : en donde X, Y, Rla y R4a son como se definen arriba, y R2a es hidrógeno, uno o dos átomos de halógeno (por ejemplo selecionados de cloro y fluoro) o CF3. En otro aspecto de la invención R2a es hidrógeno. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) : en donde R14 y R4a son como se definen arriba.
Todavía en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) : en donde R2 y R4 son como se definen arriba. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (If) : en donde Y, R , R y R son como se definen arriba. Aun en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ig) : en donde R y R son como se definen arriba. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ih) : en donde R2a y R4a son como se definen arriba. Todavía en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ii) : en donde R1, R2a y R4a son como se definen arriba. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ij): en donde R2a y R4 son como se definen arriba. Aun en otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ik) : en donde R1, R2a y R4a son como se definen arriba. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) : Todavía en un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Im) : compuesto de la fórmula (In) : en donde R1, R2a y R4a como se definen arriba. Aun en otro aspecto de la invención se suministra un compuesto de la fórmula (la), (Ib), (Ic) o (If) en donde Rla es S (O) 2 (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (haloalquilo 4) , S (O) 2 ( fenilo) , S (O) 2N (alquilo C1-4) 2 o fenilo. Aun en otro aspecto de la invención se suministra un compuesto de la fórmula (Ic) , (If ) , (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik), (Im) o (In) en donde R2 es hidrógeno, uno o dos halo (tal como un cloro, un fluoro, un cloro y un fluoro o dos fluoro) o CF3. R2a es, por ejemplo en las posiciones 2, 3, o 3 y 5 en el anillo fenilo. En otro aspecto de la invención se suministra un compuesto de la fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (If), (Ig) , (Ih), (Ii), (Ik), (Im) o (In) en donde R4a es en la posición 4 en el anillo fenilo. En un aspecto adicional de la invención se suministra un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) , (Ii), (Ik) , (Im) o (In) en donde R4a es uno o mas de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ca_6) , S(0) (alquilo C%.6) , S (0) 2 (alquilo d_6) , S(0)2NH2, S ( 0) 2NH ( alquilo Ca-e) , S ( O) 2N ( alquilo C1.6)2( ciano, alquilo Ci_6, alcoxi C1,6f CH2S (O) 2 (alquilo Ci_6) , OS (0) 2 (alquilo Ci-e) , OCH2heteroarilo (tal como OCH2tetrazolilo) , 0CH2C02H, OCH2C02 (alquilo Ca-S) , 0CH2C(0)NH2í 0CH2C ( 0) NH ( alquilo Ci-e) , 0CH2CN, NH2, NH(alquilo Ci_6) , N(alquilo Ci_e)2, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-6) , C ( 0 ) N ( alqui lo C1-6)2, C02H, C02(alquilo Ci-6) , NHC ( 0) ( alquilo Ci-e) , NHC (O) O (alquilo Ci_s) , NHS (0) 2 (alquilo Ci_6) , CF3 , CHF2 , CH2F, CH2CF3, 0CF3 , heteroarilo o heteroarilo (alquilo C1-4) ; en donde el grupo anterior heteroarilo (tal como tetrazolilo) están substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci- ) , S (O) (alquilo CX-4) , S (0) 2 (alquilo Cx. ) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo Ci_4) , S (O) 2N (alquilo C1-4)2, ciano, alquilo C3.-4, alcoxi Ci_4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Ca_ 4) , C (O)N(alquilo Ci_4)2, C02H, C02(alquilo C1-4) , NHC (0) (alquilo Ci_4) , NHS (0) 2 (alquilo Ci_4) , CF3 o 0CF3 {y en un aspecto adicional de la invención los grupos anteriores heteroarilo (tal como tetrazolilo) son substituidos opcionalmente por alquilo Ca_4} . Todavía en un aspecto adicional de la invención se suministra un compuesto de la fórmula (la) , (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij) , (Ik) , (Im) o (In) en donde R4a is halógeno (tal como cloro o fluoro) , ciano, alquilo C3.-4, alcoxi CX. , S (alquilo Ci-4) , S (0) 2 (alquilo C1?) , OS (0) 2 (alquilo C1-4) o carboxamxda. Los compuestos enlistados en las Tablas I hasta XIV ilustran la invención.
Tabla I Tabla I comprende compuestos de la fórmula Compuesto Y X R4a EM Rla no . (MH+) 1 CH Etansulfonilo 0 H 499 2 N Bencenosulfonilo 0 H 548 3 N Bencenosulfonilo 0 4-metansulfonilo 626 4 N Etansulfonilo 0 4-metansulfonilo 578 5 N Bencenosulfonilo S(0)2 4-metansulfonilo 674 6 N Metansulfinilo s 4-metiltio 562 7 N Etansulfonilo s 4-metiltio 548 8 N Fenilo S (0)2 4-metansulfonilo 610 9 N metansulfinilo S (0)2 4-metansulfonilo 612 10 N Etansulfonilo S(0)2 4-metansulfonilo 626 11 CH metansulfinilo S(0)2 4-fluoro 551 12 N Fenilo S(0)2 4-fluoro 550 13 CH metansulfinilo S(0)2 4-metansulfonilo 611 14 CH Metansulfinilo S(0)2 4-cloro 567 15 CH Trifluoroometan- S(0)2 4-cloro 621 sulfinilo 16 CH Metansulfinilo S(0)2 Hidrógeno 533 17 CH Metansulfinilo S(0)2 4-metilo 547 18 CH Metansulfinilo S (0)2 4-trifluorometilo 601 19 CH Metansulfinilo S(0)2 4-meto' i 563 20 CH Metansulfinilo S(0)2 4-ciano 558 Tabla II La Tabla II comprende compuestos de la fórmula (Ib) — Tabla III La Tabla III comprende compuestos de la fórmula (Ic) Compuesto Y EstereoX R4a EM no. química (MH+) 1 Fenilo N R o S H S(0}2 4-metansul- 610 fonilo 2 Fenilo N S o R H S(0)2 4-metansul- 610 fonilo 3 Metansul- CH R o S H S(0)2 4-fluoro 551 fonilo 4 Metansul- CH S o R H S(0)2 4-fluoro 551 fonilo 5 Metansul- N S o R H S (0)2 hidrógeno 534 fonilo 6 Bencensul- N S O R H S (0)2 hidrógeno 596 fonilo 7 etansul- N S O R H S (0)2 4-metoxi 564 fonilo 8 Trifluoro- N S o R H S (0)2 4-metoxi 618 metano- sulfonilo 9 Metansul- N S o R H S (0)2 4-trifluoro- 602 fonilo metilo 10 Metansul- N S o R H S(0)2 4-metilo 548 fonilo 11 Trifluoro- N S o R H S(0)2 4-metilo 602 metano— sulfonilo Compuesto Rla Y EstereoR2a X R4a EM no . química (MH+) 12 Trifluoro- N S o R H S(0)2 4-trifluoro- 656 metano- metilo sulfonilo 13 Trifluoro- N S O R H S(0)2 hidrógeno 588 metano- sulfonilo 14 Metansul- N S O R H S(0]2 4-fluoro 552 fonilo 15 Metansul- N S O R H S (0) 2 4-cloro 568 fonilo 16 Bencenosul N S O R H S(0)2 4-trifluoro- 664 -fonilo metilo 17 Trifluoro- N S o R H S(0)2 4-fluoro 606 metano- sulfonilo 18 Trifluoro- N S o R H S(0)2 4-cloro 622 metano- sulfonilo 19 Metansul- N S o R H S (0)2 4-metansul- 612 fonilo fonilo 20 Trifluoro- N S o R H S (0) 2 4-metansul- 666 metano- fonilo sulfonilo CompuesY EstereoX EM ' to no. química (MH+) 21 Dimetil- CH R O S H S(0)2 4-metansul- 640 aminosul- fonilo fonilo - 22 Metansul- CH R o S H S (0)2 4-metansul- 611 fonilo fonilo 23 Metansul- CH R o S H S(0)2 4-metoxi 563 fonilo 24 Metansul- CH R o S H S(0)2 4-metileno- 590 fonilo carboxamida 25 etansul- CH R o S H S(0)2 4-metansul- 625 fonilo finil-metilo 26 Metansul- CH R o S H S (0)2 4- 576 fonilo carboxamida 27 Metansul- CH R o S H S (0)2 4-ciano 558 fonilo 28 Metansul- CH R o S H S (0)2 4- idroxi 549 fonilo 29 etansul- CH R o S H S (O) 2 4-metansul- 627 fonilo foniloxi 30 Metansul- CH R o S H S (0)2 4- (tetrazol- 601 fonilo 5-il) 31 Dimetil- CH R 3,5- S (0)2 4-metansul- 676 aminosul- diflu- fonilo fonilo oro Compuesto Rla Y EstereoX R4a EM no . química (MH+) 32 etansul- CH R 3,5- S(0)2 4-metansul- 647 fonilo difluo- fonilo ro 33 Metansul- CH R 3- S(0)2 4-metansul- 679 fonilo trifluo fonilo rome- tilo 34 etansul- CH R 3,5- S (0)2 4-metoxi 599 fonilo difluor o 35 Metansul- CH R H S(0)2 2-metil- 615 fonilo tetrazol-5- il 36 Metansul- CH R H S(0)2 4-[(2- 645 fonilo metil- tetrazol-5- il)metileno xi] 37 etansul- CH R H S(0)2 4-[(l- 645 fonilo metil- tetrazol-5- il)metileno xi] Tabla IV Tabla IV comprende compuestos de la fórmula (Id) Tabla V Tabla V comprende compuestos de la fórmula Compuesto R4a E no . (MH+) 1 2-tienilo metansulfonilo 610 2 3-tienilo Metansulfonilo 610 3 fenilo Metansulfonilo 604 4 fenilo Fluoro 544 5 5-cloro-2-tienilo Metansulfonilo 645 6 4-cloro-2-tienilo Metansulfonilo 645 7 3, 5-diflurofenilo Metansulfonilo 640 8 3, 5-diflurofenilo Fluoro 580 9 3, 5-diflurofenilo Hidrógeno 562 10 3, 5-diflurofenilo Metoxi 592 11 3, 5-diflurofenilo Nitro 607 12 3r 5-diflurofenilo Trifluroitietoxi 646 13 3, 5-diflurofenilo Acetilamino 619 14 3, 5-diflurofenilo Amino 577 15 3, 5-diflurofenilo Cianometilenoxi 617 16 3, 5-diflurofenilo Oxiacetamida 635 17 3, 5-diflurofenilo (lH-tetrazol-5-il) metoxi 660 18 3, 5-diflurofenilo metansulfonilamino 655 19 3, 5-diflurofenilo 2-metil-tetrazol-5-il 644 20 3, 5-diflurofenilo l-metil-tetrazol-5-il 644 21 3, 5-diflurofenilo fenilaminocarbonilamino 696 Compuesto R R4a EM no . (MH+) 22 3, 5-diflurofenilo Hidroxi 578 23 3, 5-diflurofenilo metansulfoniloxi 656 24 3, 5-diflurofenilo (4-tolueno) sulfoniloxi 732 25 3, 5-diflurofenilo [ (2-metil-tetrazol-5- 674 il)me.tilenoxi] 26 3, 5-diflurofenilo [ (l-metil-tetrazol-5- 674 il)metilenoxi] 27 3, 5-diflurofenilo Metilcarboximetoxi 650 28 3 , 5-diflurofenilo Carboximetoxi 636 29 3, 5-diflurofenilo (N- 713 [metansulfonil] carbamoxl metoxi) 30 3, 5-diflurofenilo N-metilcarbamoilmetoxi 649 Compuesto y EstereoRla R2a R4a EM no. química (MH+) 1 CH R Metansulfonilo H H 533 2 CH R Metansulfonilo H 4-metoxi 563 3 CH R Metansulfonilo H 4-metil 547 4 CH R Metansulfonilo H 4-fluoro 551 5 CH R Metansulfonilo H 4-metansul- 611 fonilo 6 CH R Metansulfonilo 3,5- 4-metansul- 647 difluo- fonilo ro 7 N S Metansulfonilo H 4-metansul- 612 fonilo 8 N S Triflurometan- H 4-metansul- 666 sulfonilo fonilo 9 CH R Metansulfonilo H 4-ciano 558 10 CH R Metansulfonilo H 4-carboxamida 576 Tabla VII a Tabla VII comprende compuestos de la fórmula (Ig) : Compuesto R14 Estereog R4a EM no . uimica ( H+) 1 4, 4-difluoro- S -metansulfonilo 611 ciclohexilo Tabla VIII tabla VIII comprende compuestos de la fórmula (Ih) : Compuesto EstereoRaa R4a EM(MH+) no . química 1 S H H 526 2 R 3 , 5-difluoro 4-metansulfonilo 640 3 R 3 , 5-difluoro 4-metoxi 592 4 R 3, 5-difluoro 4-ciano 587 5 R 3 , 5-difluoro 4-carboxamida 605 Tabla IX La Tabla IX comprende compuestos de la fórmula (Ii) : Tabla X La Tabla X comprende compuestos de la fórmula (Ij) Compuesto EstereoR4 EM(MH+) no . química 1 R 3, 5-difluoro 6- 631 trifluorometil piridina-3-il 2 R 3, 5-difluoro piridina-2-il 563 3 R 3, 5-difluoro Piridina-4-il 563 Tabla XI La Tabla XI comprende compuestos de la fórmula (Ik) : Compues o Estereoi4a EM no . química (MH+) 4-metansul- 3, 5- R 4-metansul- 654 fonilfenilo difluoro fonilmetilo 4-metansul- 3,5- R 3-fluoro 580 fonilfenilo difluoro 6-trifluoro- 4-metansul- 631 metilpiri- difluoro fonilo din-3-il Compuesto R1 EstereoR4a E no. química (MH+) 4 4- 3-cloro-5- R 4-metansul- 656 metansulfo- fluoro fonilo nilfenilo 5 4- 3,5- R 3—cloro 596 metansulfo- difluoro nilfenilo 6 4- 3,5- R 3- 630 metansulfo- difluoro trifluoro- nilfenilo metilo 7 4- 3, 5- R 2,4- 598 metansulfo- difluoro difluoro nilfenilo 8 4- 3, 5- R 3,4- 598 metansulfo- difluoro difluoro nilfenilo 9 3- hidrógeno RS 4-metansul- 604 metansulfo- fonilo nilfenilo -10 4- 3, 5- R 4- 617 metansulfo- difluoro cianometi- nilfenilo lenoxi Compuesto Rx Ra EstereoRa EM no . química (MH+) 11 4-metansul- 3,5- R 4- 635 fonilfenilo difluoro oxiacetamida 12 4-metansul- 3,5- R 3-hidroxi 578 fonilfenilo difluoro 13 4-metansul- 3,5- R 3-metansul- 656 fonilfenilo difluoro foniloxi 14 4-metansul- 3,5- R 3-(4- 732 fonilfenilo difluoro tolueno) sul- foniloxi 15 4-metansul- 3,5- R 3, -dimetoxi 622 fonilfenilo difluoro 16 4-metansul- 3-cloro-5- R 4-metansul- 656 fonilfenilo fluoro fonilo 17 4- 3,5- R 4-metansul- 570 tetrahidro- difluoro fonilo piranilo 18 4- 3r5- R 4-metansul- 586 tetrahidro- difluoro fonilo tiopiranilo 19 4- hidrógeno R 4-metansul- 534 tetrahidro- fonilo piranilo Compuesto R Rza EstereoR4a ?? no . química (MH+) 20 4-metansul- 3,5- R 3-cloro-4- 614 fonilfenilo difluoro fluoro Tabla XII Tabla XII comprende compuestos de la fórmula (II) : Compuesto R1 Rüa R4 E no . (MH+) 1 (R) -MeS (0)2- hidrógeno Ciclohexilo 539 piperidin-4-il 2 (R)N-MeS (0)2- hidrógeno metilo 471 piperidin-4-il 3 (R)N-MeS (0)2- hidrógeno 3-piridilo 534 piperidln-4-il 4 (R) -MeS (0) 2- hidrógeno 5-metil-l, 3, - 555 piper_idin-4-il tiadiazol-2-il 5 (R)N-MeS (0)2- hidrógeno 1-metil-imidazol- 537 piperidin-4-il 2-il Compuesto R1 R2a R4 EM no . (MH+) 6 (R)4-MeS(0)2- 3,5- 3-piridilo 563 fenilo difluoro 7 (R) 4-MeS (0)2- 3, 5- 5-metil-l, 3, 4- 584 fenilo difluoro tiadiazol-2-il 8 (R) -MeS (0)2- 3,5- 1-metil-imidazol- 566 fenilo difluoro 2-il 9 (R) 4-MeS(0)2- 3, 5- 6-metilapiridino- 577 fenilo difluoro 3-il Tabla XIII a Tabla XIII comprende compuestos de la fórmula (Im) : Compuesto EstereoRa EM(MH+) no. química 1 3, 5-difluoro R 4-metansulfonilo 592 Tabla XIV La Tabla XIV comprende compuestos de la fórmula (In) : Aun en otro aspecto la invención proporciona cada compuesto individual enlistados en las tablas anteriores. Los compuestos de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) , (Ii), (Ij), (Ik), (II), (Im) y (In) son todos los compuestos de la invención que se pueden preparar como se muestra a continuación. Un compuesto de la invención en donde R1 es un heterociclo substituido opcionalmente enlazado a N que se puede preparar al reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde R2 , R3 , R , m, n, A y X son como se definen arriba, con un compuesto R1!! (en donde el átomo de nitrógeno H no es un heterociclo) en donde R1 es como se define arriba, en presencia de una base apropiada (por ejemplo un tri (alquilo Ci_6) amina tal como trietilamina o base Hunig) , en un solvente apropiado (tal como un solvente clorado, por ejemplo diclorometano) y, por ejemplo, a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30°C) , opcionalmente en presencia de yoduro de sodio . Un compuesto de la invención, en donde R3 es hidrógeno, puede prepararse por un compuesto acoplado de la fórmula (III) : en donde R4, m, n, A y X son como se definen arriba, con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1 y R2 son como se definen arriba, en la presencia de NaBH(OAc)3 (en donde Ac es C(0)CH3) en un solvente apropiado (tal como un solvente clorado, por ejemplo diclorometano) a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30°C) . Un compuesto de la invención, en donde R3 es hidrógeno, puede prepararse por un compuesto acoplado de la fórmula (III) : en donde R4, m, n, A y X son como se definen arriba, con un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1 y R2 son como se definen arriba y L es un grupo de partida tal como halógeno, tosilato, mesilato o triflato, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente adecuado (tal como dioxano, acetonitrilo o isopropanol) a temperaturas de 60°C hasta el punto de ebullición del solvente . Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden prepararse de acuerdo a los esquemas 1-7 (a continuación) . Alternativamente los compuestos de la invención pueden prepararse usando o adaptando métodos descritos en WO01/87839, EP-A1-1013276 , WO00/08013, W099/38514, W099/04794, WO00/76511, WOOO/76512, WO00/76513, WO00/76514, WOOO/76972 o US 2002/0094989. Los materiales de partida para estos procesos están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por los métodos de la literatura, adaptando métodos de la literatura o siguiendo o adaptando métodos descritos en la presente. En todavía un aspecto adicional la invención proporciona procesos para preparar los compuestos de la fórmula (I) , (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) , (Ig) , (ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II) , (Im) y (In) . Cualquiera de los intermediarios en los procesos son novedosos y se proporcionan como características adicionales de la invención. Los compuestos de la invención tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores (tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas) de actividad del receptor de quimiocina (tal como CCR5) , y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa, o enfermedades inmunologicamente mediadas (que incluyen rechazo de órganos y tejidos transplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ) . Los compuestos de la presente invención son también de valor en la inhibición de la entrada de virus (tal como virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ) en células objetivo y, por lo tanto, son de valor en la prevención de infección por virus (tal como VIH) , el tratamiento de infección por virus (tal como VIH) y la prevención y/o tratamiento de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) .
De acuerdo a una característica adicional de la invención aquí se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II) , (Im) o (In) (por ejemplo un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id) o (le)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el uso en un método de tratamiento de un animal animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (que incluye profilaxis) . De conformidad con una característica adicional de la presente invención aquí se proporciona un método para la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (tal como actividad del receptor CCR5) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal "una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If), (Ig), (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik), (II), (Im) , o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id) , ó (le) ) , o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo, como un medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento del rechazo al transplante, enfermedad respiratoria, psoriasis, o artritis reumatoides, (tal como artritis reumatoide) . [La enfermedad respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por e emplo, asma tardía o hiperrespuesta de las vías respiratorias) } o rinitis {aguda, alérgica, rinitis atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cuprosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis de temporada que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora} ; y es particularmente asma o rinitis] . En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le), (If), (Ig) , (Ih), (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), (Im) , o (In) (por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id), ó (le)), o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo, en la manufactura de un medicamento para usarse en la terapia (por ejemplo, modular la actividad del receptor de quimiocina (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, tal como el humano) . La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), (le), (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), (Ira), o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , ó (le) ) , o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo, para usarse como un medicamento, tal como un medicamento para el tratamiento del artritis reumatoide. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), (Im) , o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id), ó (le)), o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo, en la manufactura de un medicamento para usarse en la terapia (por ejemplo, modular la actividad del receptor quimiocina (tal como la actividad del receptor CCR5 (tal como artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, tal como el humano) . La invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), (le), (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), (Im) , o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id), ó (le)), o una sal. farmacéuticamente aceptabla del mismo, en la manufactura de un medicamento parahusarse en el tratamiento de: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía o hiperrespuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cuprosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis de temporada que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; enfermedades del pulmón de los granjeros y relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, o pneumonía interesticial idiopática; (2) (huesos y articulaciones) artritis que incluye reumática, infecciosa, autoimmune, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermidades eczmatosas, dermatitis seborreica, Lichen planus, femfigus, femfigus buloso, Epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculitidos , eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areáta o conjuntivitis primaveral; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritabla o alergias relacionadas con el alimento que tienen efectos remotos desde la gota (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema) ; (5) (rechazo al aloinjerto). agudo y crónico seguido, por ejemplo, del transplante del riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad hospedador contra injerto crónica; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA) , trastornos de lupus (tal como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematosos, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa) , enfermedad Peridontal, síndrome Sezary, trombocitopenia púrpura idiopática o trastornos del ciclo menstrual ; en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La presente' invención proporcionar además un método de tratamiento del estado de enfermedad mediado por la quimiocina (tal como un estado de enfermedad mediado por CCR5) en una animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar al mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) , (Ig) , (ih) , (Ii) , (Ij), (Ik) , (II), (Im) , o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (Id) , ó (le) ) , o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o solvato del mismo. Con objeto de usar otro compuesto de la invención,' o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular para modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo, receptor CCR5) , el ingrediente se formula generalmente de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , ( a) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (le) , (If), ( g), ( h) , (Ii), (Ij), (Ik) , (II), (Im), o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id) , ó (le) ) 7 o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo (gradiente activo) , y una adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptabla. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptabla. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo, comprenderá desde 0.05 hasta 99 % en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.05 hasta 80 % en peso, por ejemplo desde 0.10 hasta 70 % en peso, tal como desde 0.10 hasta 50% en peso, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, por administración tópica, (tal como al pulmón, y/o a las vías respiratorias o a la piel) , oral, rectal o parenteral . Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en el arte en la forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones en polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lípidos), polvos dispersables , supositorios, pomadas, cremas, gotas, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas inyectablas estériles. Una composición farmacéutica apropiada de esta invención es una apropiada para la administración oral en forma de dosis unitaria de, por ejemplo, una tablata o cápsula que contiene entre 0.1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de la invención es una apropiada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg"1 hasta lOOmgkg"1 del compuesto, preferiblemente en el rango de 0.1 mgkg"1 hasta 20 mgkg"1 de esta invención, la composición administrada 1 hasta 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea, e intramuscular puede darse por medio de una inyección de bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede darse por una infusión continua durante un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente podrá recibir una dosis oral diaria que es aproximadamente el equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición administrándose 1 hasta 4 veces por día. Lo siguiente ilustra las formas de dosis farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) , (Ig), (Ih) , (Ii), (Ij), (Ik) , (II), (Im), o (In) (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (Id) , ó (le) ) , o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo o un solvato del mismo (de aquí en adelante Compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) (b) (c) Tableta III Mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 92 Croscarmelosa de sodio 4.0 Polivinilpir-rolidona 2.0 Estearato .de sodio 1.0 (d) (e) Los co-solventes, amortiguadores, farmacéuticamente aceptablas tales como polietilen glicol, polipropalen glicol, glicerol o etanol o agentes de complejo tales como hidroxi-propil ß-cijclodextrina, pueden usarse para auxiliar en la formulación. Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en el arte farmacéutico. Las tablatas (a) -(c) pueden ser recubiertas de manera entérica por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar una cubierta de ftalato de acetato de celulosa.
La invención se refiere además a terapias de combinación o composiciones en donde el compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra concurrentemente (posiblemente en la misma composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de cualesquiera de los estados de enfermedad anteriores . En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino COPD, asma y rinitis alérgica, el compuesto de la invención puede combinarse con un inhibidor TNF-oc (tal como un anticuerpo monoclonal anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D . Sub2E . sub7. ) , o una molécula de inmunoglobulina del receptor TNF (tal como Enbrel . reg . ) ) , o un inhibidor COX-l/COX-2 no selectivo (tal como piroxicam .o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno o ibuprofeno; un fenamato tal como ácido mefenamico, indometacina, sulindac o aparazona; una pirasolona tal como fenilbutazona; o salicilato tal como aspirina) , un inhibidor COX-2 (tal como mexicam, celecoxib, refecoxib, valdecoxib o etoricoxib) metotrexato de dosis baja, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina u oroparenteral u oral. . La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con: Un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteina que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP) , tal como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott- •85761, un N- (5-substituted) -thiophene-2- alkylsulfonamide, 2 , 6-ditert-butilfenol hidrazonas, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZDF-2138, SB- 210661, un compuesto de 2-ciano naftaleno substituido por piridinilo tal como L-739,010; un compuesto de 2- cianoquinolina tal como L-746,530; un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK886 o BAY x 1005; Una antagonista del receptor para leucotrieno LTB . sub4. , KTC.sub4., LTD.sub4. o LTE . sub4. seleccionado del grupo que consiste de una fenotiazin-3-ona tal como L- 651, 392; un compuesto de amidino tal como CGS-25019C; una benzoxalamina tal como ontazolast; una benzenecarbocimidamida tal BUL 84/260; o un compuesto tal como zafirlukast , ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, inalukast 8CGP 45715A) o BAY X 7195; Un inhibidor PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D; Un antagonista del receptor H.subl. antihistamínico total como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, antemizla, azelastina o clorofeniramina; Una antagonista del receptor H.sub2. gatroprotector; Un agente simpatomimético vasoconstructor agonista del adrenoreceptor a. subí. y .sub2, tal como propilhexodrina, fenilpirina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, nafazolina clorohidrato, oximetazolina cloro idrato, tetrahidrozolina clorohidrato, xilometazolina clorohidrato o etilnorepinefriña clorohidrato; Un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina : Agonista del adrenoreceptor p.subl. hasta ß . sub4 tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol, mesilate o prbuterol, o a metilxantamina incluyendo teofilina y aminofilina; sodium cromoglicato; o un antagonista del receptor murcarinico (MI, M2, y M3) ; Un mimético del tipo I del factor de crecimiento tipo I insulina (IGF-1) ; Un glucocorticoide inhalado que reduce los efectos colaterales " sistémicos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetónido, beclometasona dipripionato, budesonida, fluticasona propionato o mometasona furoato; Un inhibidor de la matriz de metaloproteasa (MMP) , tal como estromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa; tal como collagenasa-1 ( MP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisin-1 (MMP-3) , estromelisin-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromeliSin-1 (MMP-3) , estromelisin-2 (MMP-10) y estromelisin-3 (MMP-11) o MMP-12; Un modulador de la función del receptor de quimiocina tal como CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 Y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR , Y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C; Un agente de osteoporosis tal como roloxifen, droloxifen, lasofoxifen o fosomax; Un agente inmunosupresor tal como F -506, rapamixin, ciclosporina, azatioprina o metotrexato; Un compuesto útil en el tratamiento del sida y/o infección por VIH por ejemplo: un agente que previene o inhibe la proteína viral gpl20 de la célula hospedadora enganchada CD4 {tal como CD4 soluble (recombinante) ; un anticuerpo . o ani-CD4 (o anticuerpo modificado/recombinante) por ejemplo PR0542; un anticuerpo anti-grupo 120 (o anticuerpo modificado/recombinante) ; u otro agente que interfiere con el enlase del grupo 120 a CD4 por ejemplo BMS806) ; un agente que previene el enlace a un receptor de quimiocina, diferente a CCR5, usado por el virus de VIH {tal como un agonista o antagonista CXCR4 o un anticuerpo CXCR4 } ; un compuesto que interfiere en la fusión entre el desarrollo viral del VIH y la membrana celular {tal como un anticuerpo anti-grupo 41; enfuvirtida (T-20) o T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (también conocido como CD209) {tal como un anticuerpo DC-SIGN o un inhibidor del enlace DC-SIGN} ; un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido/nucleótido {por ejemplo zidovudina (AZT) , nevirapina, didanosina (dd) , zalitabina (ddc) , estavidina (d4T) , lamivudina (3TC) , abacavir, adefovir o tenofovir (por ejemplo como base libre o como fumarato de disoproxilo} ) ; un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido {por ejemplo nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un inhibidor de la proteasa {por ejemplo ritonavir, indinavir, saquinavir (por ejemplo como Tan base libre o como sal de mesilato) , nelfinavir (por ejemplo como base libre o como sal de mesilato) , aprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo como base libre o como sal de sulfato)}; un inhibidor de la reductasa de ribonucleótido {por ejemplo hidroxiurea} ; o un antiretroviral ' {por ejemplo emtricitabina} o, • Un agente terapéutico existente para el tratamiento de la osteoartritis , por ejemplo un agente anti-inflamatorio no esteroidal (de aquí en adelante NSAID) tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, o pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, refecoxib o etericoxib, un analgésico o terapia antiarticular tal como corticosteroide o un ácido hialurónico tal como hialgan o sinvisc, o un antagonista del receptor P2X7. La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) un antagonista del factor que activa la plaqueta (PAF) ; (iii) un inhibidor de la encima que convierte la interleucina (ICE) ; (iv) un inhibidor IMPDH; (v) un inhibidor de la molécula de adhesión que incluye un antagonista VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de la cinasa NAP; (viii) un inhibidor de glucosa- 6 fosfato deshidrogenasa (ix) un antagonista del receptor kinin-B.sub.l y Bsub.2; (x) un agente antigota, por ejemplo, colcicina; (xi) un inhibidor de la xantinaoxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) un agente uricosurico, por ejemplo, probenesida, sulfinpirazona, o benzbromarona; (xiii) un secretagogo de la hormona de crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento transformante (TGFp) ; (xv) un factor del crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) ; (xvi) un factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) ; (xvii) un factor estimulante de la colonia del macrofago granulocito (GM-CSF) ; (xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor Tachykinin NK.subl. y N .sub3. seleccionado del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) unos inhibidores de elastasas seleccionado del grupo que consiste de de UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor de la enzima que convierte TNFa (TACE) ; (xxii) un inhibidor de la óxido cintasa nítrica inductor (iNOS) ; o (xxiii) una molécula receptor-homólogo quimioatrayente expresadas en células TH2 (un antagonista C TH2) . La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales, salvo "que se establezca de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados centígrados (°C) ; las operaciones se llevan a cabo a temperatura del cuarto o ambiente, esto es a una temperatura en el rango de 18-25 °C; (ü) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se lleva a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascáis; 4.5-30 mm Hg) con una temperatura del baño hasta 60 °C. la cromatografía, salvo que se establezca de otra manera, significa cromatografía en gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (CCD) se lleva a cabo en placas de gel de sílice; donde una columna de "eluyente de enlace" se refiere a, que significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de un tamaño de partícula de 40 micrones, el sílice está contenido en una jeringa de 60 mi y se soporta por un disco poroso obtenido de Varían, Harbor City, -California, EUA bajo el nombre "Mega Bond elut SI" . Donde una columna "Isolu-te™ SCX" se refiere a, significa una columna que contiene ácido bencensulfonico (no tapado) obtenido de International Sorbent Technology Ltd., lst House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, RU; Donde "la resina depuradora PS-tris amina Argonaut™" se refiere a, significa una resina de tris- ( 2 -aminoetil ) amina poliestireno obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, EUA. (iv) En general el uso de las reacciones se siguió por CCD y los tiempos de reacción se dan solo para ilustración; (v) Los rendimientos, cuando se dan, son únicamente para ilustración y no necesariamente son aquellos que pueden obtenerse por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requiere más material; (vi) Cuando se dan los datos de RMN se citan y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico mayores dados en parte por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz usando perdeuterio DMSO (CD3SOCD3) como el solvente salvo que se establezca de otra manera; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; (vii) Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; las unidades SI y los símbolos se usan; (viii) Las relaciones de solvente se dan en porcentaje por volumen; Los espectros de masa (EM) se corren con una energía de electrón de 70 voltios de electrón en un modo de ionización química (APCI) usando una sonda de exposición directa; donde se indica la ionización se efectúa por electro rocío (EL) ; donde los valores m/z se dan, generalmente solo los iones que indican la masa precursora se reportan, y salvo que se establezca de otra manera, el ión de masa citado es el ión de masa positivo (M+H)+; La caracterización de CLEM se realiza usando un par de bombas ilson 306 con un muestreador ilson 233 XL y un espectrómetro de masa Z D4000. La CL comprende una columna simétrica de agua 4.6 x 50 C18 con un tamaño de partícula de 5 micrones . Los eluyentes fueron: A, agua con ácido fórmico al 0.05% y B, acetonitrilo con ácido fórmico a 0.05%. El gradiente de eluyente se ventila desde el 95% de A hasta 95% de B en 6 minutos. Donde s indica, la. ionización se efectuó por electrorocío (ER) ; donde los valores para m/z se dan, generalmente solo los iones que indican la masa precursora se reportan, y salvo que se establezca de otra manera, el ión de masa citado es el i6n de masa positivo (M+H) +; La resina PS-NCO es una resina de isocianato y está disponible de Argonaut ; Los análisis de difractometría de rayos X en polvo (PXRD) se realizaron usando un Siemens D5000. Los espectros de difracción de polvo de rayos X se determinaron al montar una muestra de sal cristalina montados de oblea de cristal de silicio sencillo Siemens (SSC) y se extienden de la muestra en una capa delgada con la ayuda de un portaobjetos de un microscopio. La muestra se hace girar a 30 revoluciones por minuto (para mejorar las estadísticas de conteo) y se irradia con rayos X generado por un tubo de enfogue de longitud fina de cobre operado a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1.5406 angstroms. La fuente de rayos X colimada se pasa a través de un conjunto de división de divergencia a V20 y la radiación reflejada dirigida a través de una división antiendidura de 2 mm y una división de detector de 0.2 mm. La muestra se expone durante 1 segundo por un incremento 2-theta de 0.2 grados (modo aleatorio continuo) durante el rango de 2 grados hasta 40 grados 2-theta en el modo theta-theta. El tiempo de corrida fue de 31 minutos y 41 segundos. El instrumento se equipo con un contador de escintilación como detector. El control y la captura de datos fue por medio de una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 operada por un software Diffrac+. Las personas hábiles en el arte de la difracción de polvo de rayos X entenderán que la reflexión de las posiciones pueden afectarse por la altura precisa y que las colocaciones en la muestra en el difractómetro y la calibración 0 del difractómetro . Las formas planas de la superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño; y (xiii) Se usan las siguientes abreviaturas: THF tetrahidrofurano; Boc tert-butoxicarbonilo DMF N,N-dimetilformamida DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina R-BINAP R 2, 2' -Bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo HATU O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' , - tetrametiluronio hexafluorofosfato EDCI etil dimetilaminopropil carbodiimida HOBT 1-hidroxibenzotriazol Ejemplo 1 Este Ejemplo ilustra la preparación de - (3-fenil-3-metansulfonilpiperazin-l-il] propil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina (Compuesto No Tabla I) .
La N- (3-fenil-3-cloropropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina (preparada de conformidad con el Método D; 180mg) se le agregó a una solución de N-metansulfonilpiperazina (61mg) y trietilamina (0.102ml) en diclorometano (10ml) y la mezcla se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en 20g de eluyente de sílice Bond Elut con un gradiente de solvente (acetato de etilo-metanol al 25%/acetato de etilo) . El compuesto del título se obtiene, rendimiento 67mg, MH+ 612. RMN (CDC13) : 1.6-1.8 (m, 7H) , 2.2-2. 6 (m, 9H) , 2.7 (m, 1H) , 2.75 (S, 3H) , 3.2 (m, 11H) , 3.45 (m, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7.3 (m, 3H) , 8.2 (ra, 4H) .
Ejemplo 2 Este Ejemplo ilustra la preparación de N- (3 -fenil-3- [1-metansulfonil-piperidin-4-il] propil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil)etil]piperidina (Compuesto No. 10, Tabla I) .
El triacetoxiborohidruro de sodio (267 mg) se le agregó a una mezcla de 3- (1-metansulfonilpiperidin-4-il) -3-fenilpropionaldehído (247 mg) y sal de clorohidrato de 4- (2- [4-fluorofenilsulfonil] etil) piperidina (288 mg) (CAS 313994-09-1) en diclorometano (20 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas . La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 2M (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó. El residuo obtenido en la remoción del solvente se procesó por cromatografía en una columna de 20g de sílice Bond Elut eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo-20% metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo, rendimiento 250mg, MH+ 551. RMN (CDC13) : 1.2 (m, 5H) , 1.4 (m, 4H) , 1.6-1.8 (m, 8H) , 2.0 (m, 3H) , 2.4 (m, 1H) , 2.5-2.6 (m, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 3.7 (d, 1 H) , 3.85 (d, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 7.3 (m, 5H) , 7.9 (m, 2H) . Ejemplo 3 Este Ejemplo ilustra la preparación de (S)N- (3-fenil-3- [4-clorobenzoil-amino] propil-4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] piperidina (Compuesto No. 2, Tabla IV) .
El cloruro de 4-clorobenzoilo (76, µ?) se le agregó a una solución de (S) N- (3-amino-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] piperidina (280mg) y trietilamina (157µ1) en diclorometano (15ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora luego se lavó con agua (15ml) y salmuera (15ml) y se secó. La remoción del solvente dio el compuesto del título como un sólido blanco,, rendimiento 320mg, MH+ 602. RMN (d6 DMSO) : 1.0 (m, 2H) , 1.2 (m, 1H) , 1.5 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 1.8 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.8 (ra, 2H) , 3.3 (m, 3H) , 3.4 m, 2H) , 5.0 (q, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 7.3 (m, 3H) , 7.5 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8.2 (m, 4H) , 8.9 (d, 1H) .
Ejemplo 4 Este Ejemplo ilustra la preparación de 1- { (3R) -3 - (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) iperidina (Compuesto No. 7, Tabla V) .
El (R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (4-metansulfonilfenil) ropionalde ído (0.357 g, 1.1 mmol; Método E) se disolvió en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente y clorohidrato de 4- [2- (4-metansulfonilfenil-sulfonil) etil] piperidina (0.368 g, 1 mmol; Método B) se le agregó como una porción sencilla. Después de agitar durante 0.5 hora, el triacetoxiborohidruro de sodio (0.211 g, 1 mmol) se le agregó como una porción sencilla y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla luego se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, los orgánicos se separaron y se vaciaron directamente en una columna SCX. La elución con metanol seguido por amoniaco 7M al 20% en metanol dio el producto (0.319 g, 50%) como un sólido blanco. RM : (d6-DMS0) : 1.05 (m, 2H) , 1.15 (m, 1H) , 1.6 (m, 4H) , 1.8 (br t, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 2.8 (br d, 2H) , 3.4 (m, 6H) , 3.5 (m, 2H) , 4.3 (br t, 1H) , 7.1 (br t, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7.7 (d, 2?) , 7.9 (d, 2?) , 8.3 (m, 4?) . CLEM: 640.2 (MH+) .
Ejemplo 5 Este Ejemplo ilustra la preparación de (R o S)N-(3-[4-metansulfonilpiperazinil] -3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] -piperidxna (Compuesto 14, Tabla III) .
Una solución de (R o S) N- (3-cloro-3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) -etil] -piperidina (Método F 310 mg) en diclorometano (6 mi) se le agregó al clorohidrato de N-metansulfonil-piperazina (150 mg) seguido por trietilamina (313 µ?) . La mezcla se agitó durante 48 horas, se diluyó con diclorometano (5 mi) y resina de MP-carbonato (1.34g) , resina de PS-isocianato (682 mg) y resina de PS-tiofenol (577 mg) se agregaron. La mezcla se agitó durante 5 horas, se filtró y las resinas se lavaron con metanol al 10% en diclorometano (2x25 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse y el residuo se pasó a través de una columna de 20g Isolute eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-metanol al 10 /acetato de etilo para dar el compuesto del titulo, rendimiento 81 mg; H+ 552. RMN (CDCI3) : 1.12-1.32 (m, 4H) , 1.52-1.66 (m, 4H) , 1.76-1.93 (m, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.47-2.51 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.77-2.88 (m, 2H) , 3.03-3.10 (m, 2H) , 3.12-3.21 (m, 4H) , 3.37 (m, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.15-7.32 (m, 5H) , 7.88 (m, 2H) .
Ej emplo 6 Este Ejemplo ilustra la preparación de (R) - (3- [3 , 5-difluorofenil] -3- [1-metansulfonilpiperidin-4-il] ropil) -4- [2-(4-metansulfonilfenilsulfonil) -etil] piperidina (Compuesto 32 en la Tabla III) .
El MP-triacetoxiborohidruro (donde MP se establece para "macroporoso" ; 585 mg) se le agregó a una solución de (R)3- (1-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- [3,5-difluorofenil] ropionaldehído (199 mg) (Método G) y 4- (2- [4-metansulfonilfenilsulfonil] etil) piperidina (194 mg) (Método B) en 20 mi de diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diclorometano (3x10 mi) y el filtrado y los lavados de diclorometano combinados se vaciaron en un cartucho de 25g Bond Elut y eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo-20% metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo, rendimiento 168 mg; MH+ 647. MN (DMSOd6) [notar que todos los picos se reportan]: 2.78 (s, 3H) , 6.87 (d, 2H) , 6.99 (t, 1H) , 8.14 (q, 4H) .
Ejemplo 7 Este Ejemplo ilustra la preparación de (R) - (3 -fenil [l-metansulfonilpiperidin-4-il] ropil) -4- [2- (4-metansulfoniloxifenilsulfonil) -etil] piperidina (Compuesto en la Tabla III) .
El cloruro de metansulfonilo (60.3 mg) se le agregó a una solución de (R) - (3 -fenil-3 - [1-metansulfonilpiperidin-4-il] propil) -4- [2- (4-hidroxifenilsulfonil) etil] iperidina (Compuesto 28 en la Tabla III; 290 mg) y trietilamina (53 mg) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas, luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x20 mi) y se secó. El agente secante se filtró y el filtrado se vació en un cartucho de 20g Bond Elut y eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo-metano1 al 20%/acetato de etilo) para dar el producto, rendimiento 41.5 mg. RMN (DMSOd6) [notar que todos los picos se reportan] : d 2.77 (s, 3H) , 7.11-7. 23 (m, 3H) , 7.30 (t, 2H) , 7. SO (d, 2H) , 8.0 (d, 2H) .
Ejemplo 8 Este Ejemplo ilustra la preparación de (R)N- (3-fenil-3- [l-metansulfonil-piperidin-4-il] propil) -4- [2- (4-tetrazol-5-il-fenilsulfonil) etil] iperidina (Compuesto 30 en la Tabla III) .
El cloruro de amonio (67 mg) y azida de sodio (81.6 mg) se agregaron a una solución de (R)N- (3-fenil-3- [1-metansulfonilpiperidin-4-il] propil) -4- [2- (4-cianofenilsulfonil) etil] piperidina (350 mg; preparada por el método descrito en el Ejemplo 6 usando 4- (2- [4-cianofenilsulfonil] etil) piperidina [Método B] como reactivo) en DMF (10 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 8 horas. Los equivalentes adicionales de cloruro de amonio (67 mg) y azida de sodio (81.6 mg) se agregaron y la tne2cla se calentó a 100°C durante 8 horas adicionales. El solvente se evaporó y el residuo se agitó con agua (10 mi) . El agua se decantó y el residuo se disolvió en metanol (10 mi) y se vació sobre un cartucho SCX2 20g eluyendo con metanol (4x20 mi) y amoniaco/me anol 1M. Los lavados de amoniaco/metanol se evaporaron hasta secarse para dar el compuesto del título, rendimiento 140mg, MH+ 601. RMN (DMSOd6) [notar que todos los picos se reportan: 62. 77 (s, 3H) , 7.04- 7.25 (m, 3H) , 7.30 (t, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) .
Ejemplo 9 Preparación de (-4- { [2- (1- { (3R) -3 - (3 , 5-difluorofenil) -3 - [4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfonil}fenoxi) acetonitrilo (Compuesto 15 de la Tabla V) y 2- (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfonil}fenoxi) cetamida (Compuesto 16 de la Tabla V) .
El {4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] fenoxi } acetonitrilo (0.9 g, Método M) se disolvió en una solución de (R)-3-(3,5-difluorofenil ) -3- ( -metansulfonilfenil) -propionaldehido (0.85g) en diclorometano (50 mi) y el triacetoxiborohidruro de sodio (0. 55g) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se lavó con NaOH 2M (2x50 mi) , se secó y se evaporó hasta secarse. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna Bond-Elut usando un gradiente de elución de acetato de etilo-30% metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título, rendimiento 370 mg. RMN (DMSOd6) : 0.9-1.8 (m, 10H) , 2-2.3 (m, 5H) , 2.7 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 4.2 (t, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 6.9-7.2 (m, 5H) , 7.5-7.9 (m, 6H) ; M+H 617. Una segunda fracción se colectó y se muestra que es 2- (4-{ [2- (l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfonil}fenoxi) acetamida (Compuesto. 16 de la Tabla V) , rendimiento 168 mg. RMN (DMSOd6) : 0.9-1.8 (m, 10H) , 2-2.3 (m, 5H) , 2.7 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 4.2 (t, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 6.9-7.2 (m, 5H) , 7.4-7.9 (m, 6H) ; M+H 635.
Ejemplo 10 Preparación de l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4- (1H-tetrazol-5-ilmetoxi) fenil] sulfonil} etil) iperidina (Compuesto 17 de la Tabla V) Una mezcla de (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -propil }piperidin-4-il) etil] sulfonil} fenoxi) acetonitrilo (300 mg) , azida de sodio (63 mg) y cloruro de amonio (52 mg) en DMF (10 mi) se agitó y se calentó a 100°C durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (10 mi) . El agua se decantó del aceite obtenido y el aceite residual se disolvió en metanol (10 mi) y se vació en un cartucho SCX2 20g y se eluyó con metanol (4x20 mi) y amoniaco/metanol 1M (5x20 mi) . Los lavados de amoniaco metanólico se evaporaron para dar el compuesto del título, rendimiento 0.15g. M+H 660. RMN (DMS0d6) [notar que todos los picos se reportan] : d 5.3 (s, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 7.09-7.18 (ra, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.59 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) .
Ejemplo 11 Preparación de 1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}-4- (2-{ [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil)piperidina (Compuesto 19 de la Tabla V) La 4- (2-{ [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil)piperidina (300 mg, Método N) se le agregó a una solución de (R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- (4-metansulfonil-fenil) propionaldehído (290 mg) disuelta en diclorometano (20 mi) seguido por MP-triacetoxiborohidruro (900mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía en una columna Bond-Elut usando un gradiente eluyente de acetato de etilo-15% metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título, rendimiento 167 mg. RM (CDC13) : 1.2-1.4 (m, 3H) , 1.6-1.9 (m, 7H) , 2.8 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 6.7 (m, 3H) , 7.4 (m, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8 (d, 2H) , 8.39 (d, 2H) , M+H 644. Usando el procedimiento resumido arriba y usando (R) -3- (l-metansulfonilpiperidin-4-il) -3-fenilpropionaldehído (Método G) como material de partida se obtiene la 1-(metilsulfonil) -4-{ (IR) -3- [4- (2-{ [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil) -piperidin-l-il] -1-fenilpropiljpiperidina (Compuesto 20 de la Tabla V), M+H 615.
Ejemplo 12 Preparación de (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-[4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfonil} fenoxi) acetato de metilo (Compuesto 27 de la Tabla V) El producto obtenido en la aminación reductiva de (3R) - 3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanal (0.85g) con {4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] fenoxi}acetato de bencilo (l.lg; preparado de conformidad con el Método M etapas 1 y 2, usando bromoacetato de bencilo como material de partida) , llevado a cabo de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 4, se vació en una columna SCX2 20g y eluyendo con metanol (5x20 mi) y amoniaco al 10% en metanol (5x20 mi) . Los lavados de amoniaco metanólico se concentraron y el producto aislado experimenta intercambio de éster con el eluyente de metanol. El compuesto del título se obtiene, rendimiento 1.3g; M+H 650. RMN (CDCI3) : 1.2 (m, 4H) , 1.6 (m, 6H) , 1.8 (t, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.1 (m, 1H) , 4.7 (s, 2H) , 6.6-6.8 (m, 3H) , 7 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.8-7.9 (m, 4H) .
Ejemplo 13 Preparación del ácido (4-{ [2- (l-{ (3R) -3- (3,5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -propil}piperidin-4-il) etil] sulfoniljfenoxi) acético (Compuesto 28 de la Tabla V) .
El NaOH 2M se le agregó a una solución de (4-{[2-(l- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [-4- · (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfoniljfenoxi) acetato de metilo (1.2g) (Ejemplo 12) en una mezcla de etanol (20 mi) y THF (20 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el agua (10 mi) se le agregó. La solución se hizo acida hasta pH 3 con HC1 2M, el pH se ajustó hasta -5 con acetato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano (4x25 mi) . Los extractos combinados se secaron y se evaporaron par dar el compuesto del titulo, rendimiento 0.9g. M+H 636. RMN (CDCI3) [notar que no todos los picos se reportan] : 3.03 (s, 3H) , 4.01 (t, 1H) , 4.48 (bs, 2H) , 6.67 (t, 1H) , 6.73 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.73 (d, 2H) , 7.86 (d, 2H) .
Ej emplo 14 Preparación de 2- (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il)etil] sulfonil} fenoxi) -N- (metilsulfonil) acetamida (Compuesto 29 Tabla V) El EDCI se le agregó a una solución de ácido (4-{ [2-(l- { (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [4-(metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4-il) etil] sulfonil}fenoxi) acético (400 mg) , metansulfonamida (59 mg) y dimetilaminipiridina (163 mg) en diclorometano y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se lavó con agua (2x25 mi), se secó y se evaporó hasta secarse. El residuo se pasó a través de una columna Bond-Elut eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-metanol al 25%/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco, rendimiento 8.3 mg. M+H 713.
RM (DMSOd6) : [notar que no todos los picos se reportan]: 4.18 (t, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 6.97-7.12 (m, 3H) , 7.15 (d, 2H) , 7.59 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) .
Ejemplo 15 Preparación de 2- (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) - 3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}piperidin-4- il) etil] sulfonil}fenoxi) -N-metilacetamida (Compuesto 30 Tabla V) .
Una mezcla de ácido (4- { [2- (1- { (3R) -3- (3 , 5- difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -propil}piperidin-4- il) etil] sulfonil} fenoxi) acético (400 mg) , HOBT (85 mg) y EDCI (245 mg) en diclorometano (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El amoniaco metanólico (10 mi) se le agregó y la agitación continuó durante 16 horas . La mezcla de reacción se lavó con agua (2x20 mi) , se secó y se evaporó hasta secarse y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (20 mi) y se agitó con carbonato MP (Ig) durante 2 horas . El producto se procesó por cromatografía en una columna Bond-Elut eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-metanol al 10%/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo, rendimiento 144 mg. M+H 649. R N (CDC13) : 1.2 (m, 4H) , 1.6 (m, 6H) , 1.8 (t, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.95 (d, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 1H) , 4.6 (s, 2H) , 6.5 (pico amplio, 1H) , 6.6-6.8 (m, 3H) , 7.05 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (m, 4H) .
Ejemplo 16 Preparación de 1-{(1S,3(R o S) -3- (3, 5-difluorofenil) -1- metil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina y 1-{(1S,3(S o R) -3- (3, 5-difluorofenil) -l-metil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina A una solución agitada de (4R) -4- (3, 5-difluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] butan-2-ona (500mg) en THF (50ml) se le agregó 2 equivalentes de 4- (2- {[4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina y 5ml de isopropóxido de titanio, luego se agitó durante 1 hora a 20- 25°C. El tris-acetoxiborohidruro de sodio (2.5 g) se agregó entonces y la agitación continuó durante 16 horas, luego el NaOH 2N (10ml) se le agregó y la capa orgánica se decantó del precipitado blanco. Los sólido inorgánicos se mezclaron nuevamente con THF y las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar una muestra pura de uno de los diaestereómeros (rendimiento 30 mg) . R (CDCI3) : 0.91 (d, 3H) , 1.1-2.6 (m, 13H) , 2.77 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 6.76 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.86 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) .
Ejemplo 17 Preparación de la sal de clorohidrato del l-{(3R)-3- (3 , 5-difluorofenil) -.3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina. El HC1 4M en dioxano (0.08 mi) se le agregó a una solución caliente de 1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propill-4- (2- [4- (metilsulfonil) fenil] -sulfonil}etil) piperidina (0.2g) en etanol (25 mi) y la solución se permitió que se enfriara y reposara a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal de clorohidrato obtenida se filtró y se secó, rendimiento 197 mg. Una muestra de la sal obtenida se cristalizó del etanol, se filtró y se secó. El PXRD de este compuesto se presenta en la Figura 1.
I Ejemplo 18 Preparación de la sal de maleato de l-{ (3R) -3- (3,5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidina. La l-{ (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina (3 g) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (50 mi) y etanol (25 mi) a 50°C. Entre tanto, el ácido maléico (0.6 g) se disolvió en etanol (25 mi) a 50°C y, cuando ambas soluciones están listas, la solución de ácido maléico se vació en la solución de base libre. La mezcla resultante se agitó mientras se permite enfriar y luego se filtró después de 1 hora y el residuo (compuesto del titulo) se lavó con acetato de etilo: El residuo se secó en un horno al vacio para dejar el compuesto del título (alrededor de 3.5g.,- aproximadamente 95% de rendimiento) . El PXRD de esta sal de maleato se presenta en la Figura 2. Las sales de succinato, malonato y fumarato de 1-{(3R)-3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil}-4- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina · ¦ .se prepararon usando el método del Ejemplo 18. La sal de fumarato de 1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina se formó como un sólido cristalino. La sal de tartrato se formó como una goma. El PXRD de la sal de succinato de 1- { (3R) -3 - (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina se presenta en la Figura 3. El PXRD de la sal de malonato de 1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina se presenta en la Figura 4. La preparación de ciertos intermediarios se presenta ahora en los Métodos A hasta U. Método A (S) -3 -Fenil-3- (4-metansulfonilfenil) propionaldehído Etapa 1: Preparación de (4S, 5R) -1- [ (S) -3- (4-metansulfonil-fenil) -3-fenil-propionil] -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5.0 mmol) y THF (20 mL) se le agregó ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (0.83 mL , 5.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se enfrió hasta -78°C. El bromuro de fenilmagnesio (5.0 mL, 1M en THF, 5.0 mmol) se le agregó y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Una solución de triflato de di-n-butilboro (3.0 mL, 1M en éter de dietilo, 3.0 mmol) y (E) - (4S, 5R) -1- (3 - [4 -metansulfonilfenil] acriloil) -3,4 - dimet il - 5 - fenil -imidazolidin-2 -ona (etapa 4 abajo), l.Og, 2.51mmol) en THF (15mL) se le agregó y la mezcla resultante se agitó mientras se permite entibiar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó eluyendo a través de un Bond Elut 20g con gradiente de isohexano hasta acetato de etilo dando el compuesto del subtitulo (1.49g, 100%); RMN (CDC13): 0.78 (d, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.78 (dd, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 5.19 (d, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 7.22 (m, 8H) , 7.48 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H) ; EM: 477 (MH+) .
Etapa 2: Preparación de (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonilfenil) ropan-l-ol A una solución de (4S, 5R) -1- [ (S) -3- (4-metansulfonil - fenil ) -3 - fenil-propionil] -3,4 -dimetil - 5 -fenil-imidazolidin-2-ona (846 mg, 1.78 mmol) en THE (20 mL) a 0°C se le agregó hidruro de aluminio litio (3.6 mL, 1M en THF, 3.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La reacción se apagó por la adición de hidróxido de sodio acuoso 2M. Las fases se separaron y la fase orgánica se pre-absorbe en un Bond Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (285mg, 55%) ; RMN (CDC13) : 1.63 (br s, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.59 (t, 2H) , 4.28 (t, 1H) , 7.23 (m, 5H) , 7.43 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) . Etapa 3 : Preparación del compuesto del titulo A una solución de (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonilfenil)propan-l-ol (244 mg, 0.84 mmol) en DCM (5mL) se le agregó peryodinano Dess-Martin (392 mg, 0.92 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x lOmL) , se secó y se evaporó para dar el compuesto del título.
Etapa 4: Preparación de E- (4S, SR) -1- (3- [4- Metansulfonilfenil] acriloil) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona A una solución agitada de ácido 3- (4-metansulfonilfenil) acrílico (7.14 g, 31.5 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó cloruro de tionilo (3 raL, 34.7 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A esta solución se le agregó DIPEA (5.04 mL, 28.9 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se le agregó a una solución agitada de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona (5.0g, 26.3mmol) en DCM (20mL) y DIPEA (4.58mL, 26.9mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se pre-absorbió en un Bond Elut y se eluyó con un gradiente de isohexano hasta acetato de etilo dando el compuesto del título como un sólido (7.61g, 73%); RM (CDC13) : 0.84 (d, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 5.42 (d, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.69 (d, 1H) , 7.74 (d, 2H) , 7.93 (d, 2H) , 8.31 (d, 1H) ; EM: 399 (MH+) .
Método B 4- [2- (4-Metansulfonilfenilsulfonil) etil] piperidina Etapa 1 Preparación de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-metiltiofeniltio) etil] piperidina El 4-metiltiobencentiol (1.16 g) se le agregó a una suspensión de hidruro de sodio (297 mg de dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (20 mi) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-toluensulfoniloxi) etil] -piperidina (CAS No. 89151-45-1) (2.84 g) se le agregó, la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas . La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (30 mi) y la solución se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó. El residuo obtenido en la remoción del solvente se procesó por cromatografía en una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente de isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano. Rendimiento 2.5g, MH+ 268.
Etapa 2 Preparación de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-tnetilsulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina .
El ácido m-claroperbenzoico (5.64 g) se le agregó a una solución de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-metiltiofeniltio) etil] piperidina (2.1 g) en diclorometano (90 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) , agua (20 mi) y salmuera (20 mi) luego se secó y se evaporó hasta secarse. El producto se procesó por cromatografía en una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo al 20%/isohexano-acetato de etilo para dar el producto, rendimiento 1.82g, MH+ 375.9.
Etapa 3 Preparación del compuesto del título Variante A El ácido trifluoroacético (5 mi) se le agregó a una solución de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-metilsulfonilfenilsulfonil) etil] iperidina (1.94g) en diclorometano (20 mi) y se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó "hasta secarse y el residuo se disolvió en hidróxido de sodio 2M (15 mi) y se extrajo con diclorometano (3x20 mi) . Los extractos de diclorometano combinados se secaron y se evaporaron hasta secarse para dar el compuesto del título, rendimiento 1.3g, H+331.9.
Variante B Una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano (15 mi) se le agregó a una solución agitada de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4-metilsulfonilfenilsulfonil) etil] piperidina (5.62g) en diclorometano (15 mi) y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trituró con éter de dietilo y el sólido formado se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó bajo alto vacío. El compuesto del título se obtiene como su sal de clorohidrato, rendimiento 4.88g, M+H 331.9. Los siguientes compuestos también se prepararon usando un proceso análogo al Método B R4a ·- .' - · · MH+ Ciano 279 Fluoro 272 Metilo 268 Metoxi 284 Hidroxi 270 R4 H+ Metilo 192 Ciclohexilo 260 piridin-3-ilo 255 l-metil-imidazol-2-ilo 258 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo 276 Método C 3 -Fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) ropionaldehido Etapa 1 Preparación de 4-benzoil-l-metansulfonilpiperidina El cloruro de metansulfonilo se le agregó a una mezcla espesa agitada de clorohxdrato de 4-benzoilpiperidina (4.51g) y trietilamina (8.35ml) en diclorometano (lOOral) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas . La mezcla se diluyó con diclorometano (50ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2x25ml) y salmuera (25ml) , se secó y se evaporó hasta secarse para dar la 4-benzoil-l-metansulfonilpiperidina como un sólido blanco, rendimiento 3.98g. R (CDC13) : 1.93 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.98 (d-t, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.77 (m, 2H) , 7.43 (t, 2H) , 7.57 (t; 1H) , 7.89 (d, 2H) .
Etapa 2 Preparación del 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) acrilato de etilo.
La bis (trimetilsilil) amida de litio (16.3ml de una solución 1M en THF) se le agregó gota a gota a una solución de trietilfosfonoacetato (2.93ml) en THF a 0°C bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una mezcla espesa de -benzoil-1-metansulfonilpiperidina (3.96g) en THF (30ml) se le agregó, la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 24 horas . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mi) y agua (80 mi) . La capa orgánica se lavó con agua y los extractos acuosos combinados nuevamente se extrajeron con diclorometano (50ml) . Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con salmuera (25ml) , se secaron y se evaporaron hasta secarse. El residuo se procesó por cromatograf a en una columna Biotage 90g eluyendo con un gradiente de solvente (30-5% acetato de etilo/isohexano para dar una fracción menos polar (1.62g) y una fracción más polar (0.53g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans) se combinaron y se usaron para la siguiente etapa. Menos polar RMN (CDC13) : 1.27 (t, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.81 (d, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.72 (t, 2H) , 3.81 (d, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 4.21 (g, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.27 (m, 3H) . Más polar RMN (CDC13) : 1.01 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.85 (d, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.63 (t, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 3.83 (d, 2H) , 3.92 (q, 3H) , 5.82 (s, 1H) , 7.04 (d, 2H) , 7.30 (ta, 3H) .
Etapa 3 Preparación del 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) ropionato de etilo Una solución del 3 -fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4- Dacrilato de etilo (2.06 g) en etanol (30 mi) se hidrogenó durante 24 horas bajo un globo relleno de hidrógeno usando hidróxido de paladio al 20% como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de Célate y el filtrado se evaporó hasta secarse . El producto obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MH+340.
Etapa 4 3-Fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il)propan-l-ol.
Una solución de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propionato de etilo (2g) en THF (10ml) se le agregó a una suspensión de hidruro de aluminio litio (232mg) en THF (20ml) a 0°C bajo argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El agua (10ml) se le agregó seguido por sulfato de magnesio (10g) . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el producto como una espuma blanca, rendimiento 1.57g. RMN (CDC13) : 1.40 (m, H) , 1.57 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.58 (t, 1H) , 2.70 (m, 3H) , 3.31 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.67 (d, 1H) , 3.80 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.29 (q, 2H) .
Etapa 5 Preparación del compuesto del título El peryodinano Dess-Martin (739mg) se le agregó a una solución agitada de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propan-l-ol (454mg) en diclorometano (8ml) y la agitación continuó durante 2 horas . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2M (2x50ml) , salmuera (50ml) y se secó. El producto obtenido en la remoción del solvente se usó en las etapas posteriores sin purificación .
Método D N- (3-Fenil-3-cloropropil) -4-, [2 - (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina La trietilamina (0.73 mi) se le agregó a una solución de N- (3-hidroxi-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina (1.22g) en diclorometano (20 mi) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.33g) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) y se secó. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se procesó por cromatografía en una columna de 20g de sílice Bond Elut eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-metanol al 20%/acetato de etilo para dar el compuesto del título, rendimiento 0.73g/ MH+ 483.99. R (CDC13) : 1.3 (m, 3H) , 1.6 (m, 4H) , 1.9 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 2H) , 2.4 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.2 (ra, 2H) , 5.0 (m, 1H) , 7.3 (m, 5H) , 8.2 (m, 4H) .
N- (3-Hidroxi-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina El borohidruro de sodio (100 mg) se le agregó en porciones a una solución de N- (3-oxo-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina (1.22 g) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas . La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y esta solución se lavó con agua (25 mi) , salmuera (25 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 1.21g, MH+ 465.98.' N- (3-Oxo-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina La 3-cloropropiofenona (0.726 g) se le agregó a una mezcla de 4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] -piperidina (1.3g) (preparada como se describe en el Método B) y carbonato de potasio (1.09g) en DMF (20ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en diclorometano (30ml) . La solución de diclorometano se lavó con agua (25ml) , salmuera (25ml) y se secó. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se procesó por cromatografía en una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-metanol al 20%/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 1.22g, MH+ 463.97. RM (CDC13) : 1.2-1.4 (m, 3H) , 1.6 (m, 4H) , 2.0 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 3.1-3.2 (m 7H) , 7.4 (m, 2H) , 7.5 (m, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 8.2 (m, 4H) .
Método E ( ) -3- (3, 5-Difluorofenil) -3- (4-metansulfonilfenil) propionaldehido Esto se preparó a partir de (4S , 5R) -1- (3 - [4-metansulfonilfenil] acriloil) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona y bromuro de 3 , 5-difluorofenilmagnesio usando un método similar al que se usa para preparar (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonil-fenil) propionaldehido a partir del bromuro de fenilmagnesio (Método A); RM (CDC13) : 3.05 (s, 3H) , 3.20 (d, 2H) , 4.72 (t, 1H) , 6.75 (m, 3H) , 7.35 (d, 2H) , 7.88 (df 2H) , 9.75 (s, 1H) .
Método F (S)N- (3-hidroxi-3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] -piperidina Etapa 1: (R o S) N- (3-cloro-3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] -piperidina El cloruro de metansulfonilo (158, µ?) se le agregó a una solución de (S) - (3-hidroxi-3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] -piperidina (600 mg) y trietilamina (417 µ?) en diclorometano (10 mi) mantenido a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con solución de cloruro de amonio saturada (2x25 mi) y salmuera (25 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. RMN: (CDC13) : 1.18-2.24 (m, 13H) , 2.78 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 3.04 (1H, m) , 4.92 (t, 1H) , 7.20-7.40 (m, 7H) , 7.91 (m, 2H) ; EM 424 (MH) .
Etapa 2: (S) - (3-hidroxi-3-fenilpropil) -4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] -piperidina Una solución de (S) -1-fenil-3- (4-toluensulfonil) oxipropan-l-ol (459 mg) en dioxano (10 mi) se le agregó a una suspensión de 4- [2- (4-fluorofenilsulfonil) etil] iperidina (407 mg) y carbonato de potasio (414 mg) , y la mezcla se calentó a 95°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara y se dividió entre diclorometano (100 mi) y agua (50 mi) . La capa orgánica se colectó y se lavó con agua (50 mi) , salmuera (50 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el, compuesto del título, rendimiento 607 mg. R N: (CDC13) : 1.18-1.69 (m, 8H) , 1.82 (m, 3H) , 2.02 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.93 (d, 1H) , 3.05 (ra, 3H) , 4. 89 (m, 1H) , 7.21-7.40 (m, 7H) , 7.92 (m, 2H) ; EM 406 ( H+) .
Método G (R) 3- (1-Metansulfonilpiperidin-4-il) difluorofenil] ropionaldehído Etapa 1 ácido 3- [N- (benciloxicarbonilpiperidin-4-il) ] ropenoico Una mezcla de N-benciloxicarbonil-4-í:ormilpiperidina (10 g) , ácido malónico (4.2), piridina (4 mi) y piperidina (0.4 mi) se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara y se diluyó con acetato de etilo (100 mi) . La solución se lavó con HC1 2M (2x100 mi) , se secó y se evaporó hasta secarse . El residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título, rendimiento 13.5g. RM (DMS0d6) : 1.2 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 4 (d, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 5.75 (d, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 12.25 (pico amplio, 1H) .
Etapa 2 éster de isopropilo del ácido N-(benciloxicarboniIpiperidin-4-i1) propenoico Una solución de ácido N- (benciloxicarbonilpiperidin-4-il) propenoico (52 g) en isopropanol (500 mi) que contiene ácido sulfúrico concentrado (20 mi) se calentó bajo reflujo durante 32 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mi) . La solución de acetato de etilo se lavó con agua (2x250 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x25 mi) y se secó. El residuo obtenido en la evaporación del solvente se procesó por cromatografía en un cartucho Bond Elut eluyendo con un gradiente de solvente ( isohexano-acetato de etilo al 25%/isohexano) para dar el compuesto del título, rendimiento 54 g.
Etapa 3 Preparación de éster de isopropilo del ácido (R)3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) -3- (3,5-difluorofenil) ropanoico El dioxano (100 mi) se cargó a un matraz de tres cuellos de 500 mi y se purgó con argón durante 10 minutos, el acetilacetonatobis [etilen] rodio (I). (620 mg) y R-BINAP se agregaron y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El ácido 3 , 5-difluorofenilborónico (19g) se le agregó y la mezcla se purgó con argón durante 10 minutos. El éster de isopropilo del ácido N- (benciloxicarbonilpiperidin-4 -il) propenoico (8 g) y etanodiol (20 mi) en dioxano (100 mi) se agregaron y la mezcla se purgó con argón durante 10 minutos . La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas, se permitió que se enfriara y se pasó a través de alúmina activada (200g) se lavó a fondo con acetato de etilo (3x100 mi) . Los lavados combinados se evaporaron hasta secarse y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x100 mi) y HC1 2M (2x100 mi), se secó y se evaporó hasta secarse. El producto obtenido (12g) se muestra que es 40% del material requerido por RMN y se usó sin purificación adicional en las reacciones posteriores .
Etapa 4 Preparación del éster de isopropilo del ácido (R) 3-(piperidin-4-il) -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico . üna solución del éster de isopropilo del ácido (R)3-(N-benciloxicarbonilpiperidin-4-il) -3- (3,5-difluorofenil) propanoico (12 g) en etanol (300 mi) que contiene hidróxido de paladio al 20% en carbón vegetal (2 g) se hidrogenó bajo un globo relleno de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del titulo (lOg) el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 5 Preparación de éster de isopropilo del ácido (R)3-(N-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- (3 , 5-difluorofenil) -propanoico.
El cloruro de metansulfonilo (3.7 g) se le agregó a una solución de éster de isopropilo del ácido (R) 3- (piperidin-4-il) -3- (3 , 5-difluoro enil) propanoico (10 g) y trietilamina (3.89g) en diclororaetano (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se lavó con HC1 2M (2x50 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x50 mi) , se secó y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título (lOg) el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 6 Preparación de (R) 3 - (N-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- (3, 5-difluorofenil) propanol El hidruro de aluminio litio (25 mi de una solución 1M en THF) se le agregó gota a gota durante 15 minutos a una solución de éster isopropilo del ácido (R)3-(N-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- (3,5-difluorofenil) propanoico (lOg) en THF (150 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 30 minutos, el NaOH 2M (25 mi) se le agregó, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HC1 2 (2x100 mi) y se secó. El residuo obtenido en la remoción del solvente se procesó por cromatografía en una columna Bond Elut eluyendo con un gradiente de solvente (80% acetato de etilo/isohexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título, rendimiento 2.2 g. RMN (DMSO d6) : 0.95-1.2 (m, 2H) , 1.3 (m, 1H) , 1.6 (m. 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.6 (m, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 3.1 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H) , 6.8-7 (m, 3).
Etapa 7 Preparación de (R) 3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- (3 , 5-difluorofenil) propionaldehído .
El peryodinano Dess-Martin (1 g) se le agregó a una solución de (R) 3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) -3- (3,5-difluorofenil) propanol (0.8g) en diclorometano (40 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2M (2x20 mi) y se secó. La solución del compuesto del título en diclorometano se usó en reacciones posteriores .
Método H (R)3- (N-Metansulfonilpiperidin-4-il) -3-fenilpropanol Etapa 1 Preparación del cloruro ácido del ácido 3- (N-metansulfonilpiperidin- -il) propenoico .
El l~Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (1.06 ral) se le agregó gota a gota durante 10 minutos a una suspensión de ácido 3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il)propenoico (1.86g, preparado a partir del N-metansulfonilpiperidin-4-carboxaldehído [CAS 241134-35-0] de conformidad con etapa 1 del Método E) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 2 horas y se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 Preparación de 1- [3- (N-metansulfonilpiperidin- -il) ropenil] - (4S, SR) -3 , 4-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona.
La bis (trimetilsilil} amida de litio (8 mi de una solución 1M en THF) se le agregó gota a gota a una suspensión de (4R, 5S ) - 1 , 5 -dimetil-4 -fenil-2 -imidazolidinona (1.52g) en THF (20 mi) bajo argón a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos, se "permitió que se entibiara hasta 0°C y mantenido a esta temperatura durante 10 minutos luego se enfrió nuevamente hasta -10 °C. La solución del cloruro ácido preparado en la etapa 1 se le agregó gota a gota y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se lavó con agua (100 mi) . El extracto acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos de acetato de etilo se secaron y el residuo se pasó a través de una columna Biotage 90 g eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo al 50%/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) . Rendimiento 1.89g. CL-E MH 406, R N (CDC13) : 0.8 (d, 3H) , 1.5-1.6' (m, 3H) , 1.9 (m, 2H) , 2.3 (m, 1H) , 2.7 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 3.75 (m, 2?) , 3.9 (m, 1H) , 5.3 (d( 1H) , 6.85 (d-d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2-7-..35. (m, -3H) , 7.45 (d, 1H) .
Etapa 3 Preparación de (R) 1- [3-fenil-3- (metansulfonilpiperidin-4-il) propionil] - (4S,SR) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona.
Una mezcla de yoduro de cobre (I) (1.78 g) y ?,?,?'?'-tetrametiletilendiamina (1.41 mi) en THF (50 mi) se agitó bajo argón durante 1 hora luego se enfrió hasta -78°C y el bromuro de fenilmagnesio (5.4 mi de una solución 1M en THF) se le agregó y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. Una solución de 1- [3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propenil] - (4S, 5R) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1.89g) y triflato de dibutilboro (4.67 mi de una solución 1M en dietiléter en THF (50 mi) se le agregó durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora luego se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se filtró a través de una almohadilla de sílice (50g) se lavó con acetato de etilo (2x50 mi) y los lavados de acetato de etilo se lavaron con HC1 2M (2x150 mi) y se secaron. El residuo obtenido en la remoción del solvente se pasó a través de una columna Biotage 90g eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo al 50%/isohexano- 70% acetato de etilo/isohexano) para dar el producto como un sólido amarillo, rendimiento 1.34g, MH+ 484.
RMN (CDCI3) : 0.7 (d, 3H) , 1.2 (m, 1H) , 1.35 (m, 1H) , 1.5 (m, 1H) , 1.9 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.7 (s, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 3.1 (m, 1H) , 3.2 (d-d, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.75-3.9 (m, 3H) , 5.2 (d, 1H) , 6.7 (d, 2H) , 7.05-7.25 (m, 8H) . Etapa 4 Preparación del compuesto del titulo Una solución de (R) 1- [3-fenil-3- (metansulfonilpiperidin-4 -il) propionil] - (4S, 5R) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazólidin-2-ona (1.34g) en THF (14 mi) se le agregó a una solución de hidruro de aluminio litio (2.77 mi de una solución 1M en THF) en THF (10 mi) a 0°C y la mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante 1 hora. El agua (5 mi) se le agregó cuidadosamente, luego el THF (15 mi) y sulfato de magnesio sólido. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se pasó a través de una columna 40 g Biotage eluyendo con un gradiente de solvente (acetato de etilo al 50%/isohexano-70% acetato de etilo/isohexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 338 mg . RMN (CDC13) : 1.15-1.25 (m, 2H) , 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.6 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.5 (m, 2H) , 2.6 (m, 1H) , 2.7 (S, 3H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.7 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.15-7.35 (l, 3H) .
Método I Preparación de [ (piperidin-4-il) metil] - (4-metoxifenilmetil) sulfona Etapa 1 Preparación de [ (N-Boc-piperidin-4-il) metil] - (4-metoxifenilmetil) sulfuro El 4-metoxibenciltiol (0.944 mi) se le agregó a una suspensión de hidruro de sodio (271 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en D F a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La 4-tosiloximetil-U-Boc-piperidina (CAS 166815-96-9) se le agregó y la mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) y esta solución se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó. El solvente se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía en una columna 50g Bond Elut eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 20%/isohexano) . Rendimiento 2g, H+ 252.14. RMN (CDC13) : 1.0-1.2 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.5 (m, 1H) , 1.7-1.8 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 2.6 (bt, 2H) , 3.7 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.1 (m, 6.8 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) . Etapa 2 Preparación de [ (N-Boc-piperidin-4-il)metil] metoxifenilmetil) sulfona El ácido m-cloroperbenzoico (2. 81g) se le agregó a una solución de [ (N-Boc-piperidin-4-il)metil] - (4-metoxifenilmetil) sulfuro (2g) en diclorometano (50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 2M (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secó. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano) para dar el compuesto del- título, rendimiento 1.75g, MH+ (-Boc) 284.11. Etapa 3 Preparación del clorohidrato de [ (piperidin-4-il)metil] - (4-metoxifenilmetil) sulfona La [ (N-Boc-piperidin-4-il)metil] - (4-metoxifenilmetil) sulfona (1.75g) se agitó con HC1 4M en dioxano (10 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trituró con éter de dietilo y el sólido obtenido se filtró y se secó. Rendimiento 1.42g. MH+ 284. Los siguientes compuestos también se prepararon usando un proceso análogo al Método I R4a MH+ Hidrógeno 254 Fluoro 272 Metilo 268 Método J Preparación de [ (piperidin-4-il) metil] metansulfonilfenilmetil) sulf Etapa 1 Preparación de [ (N-Boc-piperidin-4-il) metiltioacetato El tioacetato de potasio (1.857 g) se le agregó a una solución de 4-tosiloximetil-N-Boc-piperidina (CAS 166815-96-9) . (3 g) en DMF (40 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y el agua (5 mi) se le agregó. La mezcla de reacción se extrajo con éter de dietilo (3x50 mi) . Los extractos de éter de dietilo se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) , salmuera (50 mi) y se secaron. La remoción del solvente dio un aceite anaranjado (2.2 g) , MH+ 174, RM (CDC13) : 1.2 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.6 (m, 1H) , 1.75 (bd, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.65 (bt, 2H) , 2.8 (d, 2H) , 4.1 (m, 2H) . Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de N-Boc-piperidin-4-ilmetiltiol .
El borohidruro de sodio (2.2 g) se le agregó en porciones durante 10 minutos a una solución de (N-Boc-piperidin-4-il)metiltioacetato (2.2 g) en metanol (40 mi) a 0°C. La mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en agua (10 mi) , ácido cítrico (2g) se le agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x20 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el producto como un aceite anaranjado, el cual por RMN contiene ~29% del material de partida. Este producto se usó sin purificación adicional .
Etapa 3 Preparación de [ (N-Boc-piperidin-4-il) metil] - (4-metansulfonil-fenilmetil) sulfuro El N-Boc-piperidin-4-ilmetiltiol (1.155 g) se le agregó a una suspensión de hidruro de sodio (200 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El cloruro de 4-metansulfonilbencilo (1.023 g) se le agregó, la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) y se secó. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano) . Rendimiento lg, MH+ 300. RM (CDC13) : 1.2 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.5 (m, 1H) , 1.8 (m, 2H) , 2.35 (d, 2H) , 2.65 (bt, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) .
Etapa 4 Preparación de [ (N-Boc-piperidin-4-il) metil] - (4-metansulfoni1- fenilmeti1) sulfona . Este se llevó a cabo como se describe en la etapa 2 del Método I. MH+ 376 ( -tert-Butil) : RMN (CDC13) : 1.3 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.9 (m, 2H) , 2.2 (ra, 1H) , 2.7- 2.9 (m, 4H) , 3.1 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 8.0 (d, 2H) . Etapa 5 [ (piperidin-4-il) metil] - (4-metansulfonilfenilmetil) sulfona Este se llevó a cabo como se describe en la etapa 3 del Método I, MH+ 332. Los siguientes compuestos también se, prepararon usando un proceso análogo al Método J.
R MH+ 4 -cianofenilo 279 6-trifluorometilpiridin-3 -ilo 323 piridin-2-ilo 255 piridin-4-ilo 255 Método 4- (2- [Piperidin-4-iletilsulfonil) bencil metil sulfona Etapa 1 Preparación de alcohol 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencílico El hidruro de aluminio litio (2.823 mi de una solución 1M en THF) se le agregó gota a gota a una solución de 4- (2- [N-Boc-piperidin-4 -il] etilsulfonil) benzoato de etilo (1.2 g) [preparada de conformidad con el Método B usando etil-4-mercaptobenzoato (CAS 28276-32-6) como material de partida] en THF (20 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El acetato de etilo (10 mi) se le agregó seguido por agua (0.1 mi), NaOH 2M (0.1 mi) y agua (1 mi) y Celite (2 g) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse para dar 1.086g, RMN (CDC13): 1.0-1.1 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.55-1.7 (m, 5H) , 2.6 (bt, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) . Etapa 2 Preparación de tosilato del alcohol 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencílico cloruro de p-toluensulfonilo (541 mg) se le agregó una solución de alcohol 4- (2- tN-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencílico (1.086 g) y trietilamina (0.473 mi) en diclorometano (30 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (25 mi), se secó y se evaporó hasta secarse. El residuo obtenido en la evaporación del solvente se pasó a través de una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano) , rendimiento 765 mg. La CL-EM mostró que es una mezcla del tosilato requerido y el análogo de cloro. La mezcla se usó para la siguiente etapa.
Etapa 3 Preparación de tioéter de 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencil metilo.
La mezcla cloruro/tosilato de la etapa 2 se le agregó a una solución de la sal de sodio de metanotiol en DMF a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas luego se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó. La evaporación del solvente dio el producto, rendimiento 602 mg, MH+ 314. Etapa 4 Preparación de 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencil metil sulfona.
El ácido m-cloroperbenzoico (720 mg) se le agregó a una solución del tioéter (Etapa 3) en diclorometano (20 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas luego se lavó con NaOH 2M (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó. El residuo obtenido en la evaporación del solvente se pasó a través de una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano) , rendimiento 416 mg, MH+ 390 ( -tert-Butil) . RMN (CDC13) : 1.0-1.2 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.5 (m, 1H) , 1.6 (m, 2H) , 1.7 (m, 2H) , 2.6 (bt, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 4.3 (m, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) .
Etapa 5 Preparación del compuesto del título. La 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) bencil metil sulfona (402 mg) se agitó en HC1 4M en dioxano (10 mi) durante 1 hora luego el dietiléter se le agregó y el sólido precipitado se filtró y se secó, rendimiento (sal de HCl) 375 mg. MH+ 346. Método L 4- (2- [Piperidin-4-il] etilsulfonil) benzamida Etapa 1 Preparación de 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) benzamida Una mezcla del 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) benzoato de etilo (0.8 g) [preparada de conformidad con el Método B usando etil-4-mercaptobenzoato (CAS 28276-32-6) como material de partida] en amoniaco metanólico (10 mi de amoniaco en metanol 7M) se calentó hasta 50°C para dar una solución clara y se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 72 horas . La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo obtenido en la evaporación del solvente se pasó a través de una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con un gradiente de solvente (isohexano-acetato de etilo al 50%/isohexano) , rendimiento 394 mg, MH+ 297 (-Boc).
Etapa 2 Preparación del compuesto del título La 4- (2- [N-Boc-piperidin-4-il] etilsulfonil) benzamida (394 mg) se agitó en HC1 4M en dioxano (10 mi) durante 1 hora luego el dietiléter se le agregó y el sólido precipitado se filtró y se secó, rendimiento (sal HC1) 428 mg. MH+ 297. Método M Preparación de {4- [ (2-piperidin-4- iletil) sulfonil] fenoxi}acetonitrilo • Etapa 1 4- (2- { [4- (cianometoxi) fenil] sulfonil }etil) piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo El bromoacetonitrilo (320 mg) se le agregó a una solución de N-tert-butoxicarbonil-4- [2- (4- hidroxifenilsulfonil) etil] piperidina (1 g) en acetona (20 mi) que contiene carbonato de potasio (037g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y la solución se lavó con agua (2x50 mi) , se secó y se evaporó hasta secarse, rendimiento 1.4g. RM (CDC13) : 1.1 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.6 (m, 5H) , 2.6 (t, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 4.9 (S, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) .
Etapa 2 4- (2- { [4- (Cianometoxi) fenil] sulfonil} etil) piperidina El 4-(2-{ [4- (cianometoxi) fenil] sulfonil}etil)piperidin- 1-carboxilato tert-butilo (1.4g) se disolvió en dioxano (5 mi) y HCl/dioxano (20 mi de solución 4M) se le agregó. La mezcla se agitó durante 1 hora y el éter de dietilo se le agregó (75 mi) y el precipitado aceitoso obtenido se trituró para dar clorohidrato de {4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] fenoxi}acetonitrilo, rendimiento 0.9g. M¾ 309. Método N Preparación de 4- (2-{ [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil)piperidina. Etapa 1 4-{2- [ (4-cianofenil) sulfonil] etil}piperidin-l-carboxilato de bencilo. El cloroformiato de bencilo (800 mg) se le agregó a una solución de 4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] enzonitrilo (1.4g, Método B) y trietilamina (1.3g) en diclorometano (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, se lavó con HC1 2M (2x20 mi) y NaOH 2M (2x20 mi) y se secó. El residuo obtenido en la remoción del solvente se purificó por cromatografía en una columna Bond-Elut usando un gradiente eluyente de hexano-acetato de etilo al 50%/hexano. Rendimiento 1.4g. RMN (ODCl3) : 0.9 (m, 1H) , 1.1 (m, 1H), 1.8 (m, 4H) , .2.7 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.9 (d, 2H) , 8.05 (d, 2H) . Etapa 2 4- (2- { [4- (lH-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil) piperidin-l-carboxilato de bencilo. El producto de la etapa 1 se mezcló con azida de sodio (220 mg) y cloruro de amonio (182 mg) en DMF (25 mi) y se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) y se lavó con NaOH 2M (2x20 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el producto, rendimiento 1.9g, M+H 456, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3 Preparación del 4- (2- { [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil) -piperidin-l-carboxilato de bencilo y 4- (2-{ [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}-etil) piperidin-l-carboxilato de bencilo El yoduro de metilo (710 mg) se le agregó a una solución del producto de la etapa 2 (1.9g) en etanol (25 mi) que contiene NaOH 2M (5 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Una segunda porción del yoduro de metilo (710 mg) y NaOH 2M (5 mi) se le agregó y la agitación continuó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y agua (30 mi) se agregó. El sólido precipitado se colectó, se secó y disuelta en diclorometano y se pasó a través de una columna Bond-Elut eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano para dar: · 4- (2-{ [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de bencilo, rendimiento 800 mg, RMN (CDC13) : 1.1 (m, 2H) , 1.8 (m, 5H), 2.7 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 4.4 (s, 3H) , 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 5H) , 8.05 "(d, '2?) , 8.35 (d, 2H) . M+H 470. 4-{ [4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil] sulfoniljetil) piperidin -1-carboxilato de bencilo, rendimiento 200 mg, RMN (CDC13) : 1.1 (m, 2H) , 1.8 (m, 5H) , 2.7 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 4.15 (S, 3H) , 5.1 (s, 2H) , 7.4 (m, 5H) , 7.95 (d, 2H) , 8.15 (d, 2H) . +H 470.
Etapa 4 Preparación de 4- (2- { [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfonil}etil) piperidina. El hidróxido de paladio al 20% en carbón vegetal se le agregó a una solución de 4- (2- { [4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil] sulfoniljetil) iperidin-l-carboxilato de bencilo (700 rag) en una mezcla de acetato de etilo (50 mi) y etanol (150 mi) y la mezcla se hidrogenó bajo un globo relleno de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título como un sólido blanco, rendimiento 600 mg. RMN (CDC13) : 1.1 (m, 2H) , 1.7 (m, 5H) , 2.6 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 4.4 (s, 3H) , 8.0 (d, 2H) , 8.39 (d, 2H) . El correspondiente análogo de 1-metilo se preparó de una manera análoga iniciando con el 4- (2- { [4- (1-metil-lH tetrazol-5-il) fenil] sulfonil} etil) piperidin-l-carboxilato de bencilo, rendimiento 120 mg. Método O Preparación de 4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] anilina.
Etapa 1 4- {2- [ (4-aminofenil) sulfonil] etil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo El tetrahidrato del acetato de níquel (II) (45 mg) se le agregó a una resina de intercambio de borohidruro (borohidruro en Amberlite® IRA-140 [disponible de Aldrich] ) (3.61 g) en metanol (35 mi) y después de que la reacción se asentó, se permitió que reposara durante 1 minuto. Una solución de 4- {2- [ (4-nitrofenil) sulfonil] etil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (717 mg) [preparada de conformidad con el Método B] en metanol (5 mi) se le agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la resina se lavó con metanol (3x10 mi) . El filtrado y los lavados combinados se evaporaron hasta secarse y el producto se usó sin purificación adicional. CL/EM, M+H 269 (producto del grupo -Boc) . Etapa 2 Preparación del compuesto del txtulo El producto de la etapa 1 (450mg) se disolvió en HC1 4M en dioxano (10 mi) y s.e permitió que reposara durante 30 minutos. El éter de dietilo (20 mi) se le agregó y se obtiene un sólido en la trituración, rendimiento 597 mg, M+H 269. Método P Preparación de N- {4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] fenil}metansulfonamida.
Etapa 1 Preparación de 4- [2- ({4- [ (metilsulfonil) amino] fenil}tio) etil] -piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. El cloruro de metansulfonilo (0.63 mi) se le agregó a una solución de 4- {2- [ (4-aminofenil) tio] etil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.61g, Método B) en piridina (40 mi) a 0°C y se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas luego se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mi) se lavó con agua (2x20 mi) y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna Bond-Elut de sílice 50g usando un gradiente eluyente de hexano-acetato de etilo al 50%/hexano. Rendimiento 320 mg. M+H 413. Etapa 2 Preparación de 4- [2- ({4- [ (metilsulfonil) amino] feniljsulfonil) etil] -piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. El ácido m-cloroperbenzoico (375 mg) se le agregó a una solución del producto de la etapa 1 (314 mg) en diclorometano (30 mi) a 0°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) , salmuera (20 mi) y se secó. La remoción del solvente dio el 4- [2- ( {4- [ (metilsulfonil) amino] fenil}sulfonil) etil] piperidin-1-carboxilato de tert-butilo, 330 mg, M+H 347.
Etapa 3 Preparación del compuesto del título El grupo tert-butoxicarbonilo se removió usando el procedimiento descrito en la etapa 2 del Método 0 para dar el compuesto del título como la sal de clorohidrato, M+H 347. Método Q Preparación de la N-fenil-N' - {4- [ (2-piperidin-4-iletil) sulfonil] fenil}urea El fenilisocianato (86 µ?) se le agregó a una solución de 4- {2- [ (4-aminofenil) sulfonil] etil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (300 mg, Método O) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Un equivalente adicional de fenilisocianato se le agregó y la agitación continuó durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en una columna Bond-Elut de sílice 20g y eluyendo con un gradiente de solvente de hexano-acetato de etilo al 70%/hexano. M+H 388 (M-Boc) . El grupo tert-butoxicarbonilo se removió usando el procedimiento descrito en la etapa 2 del Método O para dar el compuesto del título como la sal de clorohidrato, rendimiento 124 mg, M+H 388.
Método R Preparación del ácido (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanoico A una solución agitada de (4S , 5R) -1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanoil } -3 , -dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (7.5 g) (preparada de conformidad con el Método A, etapa 1, usando bromuro de 3 , 5 -difluorfenilmagnesio) en THF (300 mi) se le agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (2.0g) en agua (30 mi) . Después de agitar durante 16 horas a 20-25°C, la solución se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre agua (200ml) y diclorometano (200ml) . La capa acuosa se separó y se lavó nuevamente con diclorometano, luego se hizo acida hasta ~pH 2 con HC1 2N y el precipitado se extrajo en acetato de etilo (200ml) el cual se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4.8 gm de sólido color crema (96% de rendimiento), RMN: 3.10 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 4.60 (dd, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) .
Método S Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -N-metoxi-N-metil (metilsulfonil) fenil] propanamida A una mezcla agitada de ácido (3R)-3-(3,5- difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -propanoico ( .8g) , clorohidrato de ?,?-dimetil hidroxilamina (1. 5g) y HATU (1.5g) en diclorometano (200 mi), se le agregó DIPEA (10 mi) y la agitación continuó durante 16 horas a 20-25 °C; el agua (100 mi) se le agregó y la capa orgánica se separó, luego se lavó sucesivamente con HCl 1M, NaOH IM y agua. La solución se secó (MgS04) , se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar 4.7g (goma) 87% de rendimiento. RMN (CDC13) : 3.04 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 3.18 (d, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.76 (t, 1H) , 6.67 (t, 1H) , 6.78 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) .
Método T Preparación de (4R) -4- (3 , 5-difluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] utan-2-ona A una solución agitada de (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -N-metoxi-N-metil-3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanamida (4.7g) en THF seco (50 mi) bajo argón, enfriada hasta -20°C, se le agregó 12. Oml de bromuro de metil magnesio 3M (12 mi de una solución 3M en éter) . La reacción se agitó durante una 1 hora adicionar a 0°C, luego 5Oml de HC1 1M se agregó cuidadosamente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar 4.1 gm (goma) 99% de rendimiento. RMN (CDC13) : 2.16 (s, 3H) , 3.043 (s, 3H) , 3.21 (d, 2H) , 4.69 (t, 1H) , 6.67 (t, 1H) , 6.77 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) .
Método ü (S)N- (3-amino-3-fenilpropil) -4- [2- (4-metansulfonilfenilsulfonil) etil] piperidina El triacetoxiborohidruro de sodio (1.6 g) se le agregó a una mezcla de (S) 3-fenil-3- (tert-butoxicarbonilamino) ropionaldehído (1.23 g) y cloro idrato de 4- [2- (4-metansulfonilfenil-sulfonil) etil] piperidina (1.215g) (Método B) en diclorometano (50ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas . La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio 2M (15ml) , agua (15ml) y salmuera (15ml) y se secó. La solución de diclorometano se agitó con PS-NCO (resina de isocianato, 1.5g) durante 16 horas y se filtró. El filtrado se procesó por cromatografía en una columna Bond Elut de sílice 50g eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título protegido por Boc como un sólido blanco, rendimiento 1.595g, MH+ 565. El compuesto protegido por Boc (1.59 g) se disolvió en HCl/dioxano 4M (10 mi) y se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse, se volvió a disolver en hidróxido de sodio 2M (10ml) y se extrajo con diclorometano (2x20ml) y se secó. La remoción del solvente dio el compuesto del título, rendimiento 0.56g, MH+ 465. (S) 3-fenil-3- (tert-butoxicarbonilamino) propionaldehido El hidruro de aluminio litio (19 mi de una solución 1M en THF) se le agregó a una solución de ácido (S) 3-fenil-3-(tert-butoxicarbonilamino)propiónico (5. Olg) en THF (50ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el acetato de etilo (20ml) se le agregó seguido por agua (0.5ml), hidróxido de sodio 6M (0.5ml) y agua (5ml) . La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó hasta secarse para dar el (S) 3-fenil-3 - (tert-butoxicarbonilamino) propanol, rendimiento 2.89g. Este material se disolvió en diclorometano (40ml) y el peryodinano Dess Martin (2.12g) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora luego se lavó con hidróxido de sodio 2M (2x20ml) y salmuera (10ml) y se secó. La solución de diclorometano se concentró hasta un volumen de alrededor de 20 mi y se usó directamente en la siguiente etapa. Ejemplo 19 La capacidad de los compuestos para inhibir el enlace de RANTES se evaluó por un ensayo de enlace de radioligando in vitro. Las membranas se prepararon a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor CCR5 humano recombinante . Estas membranas se incubaron con RANTES yodado O.ln , perlas de proximidad de escintilación y varias concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 pozos. La cantidad de RANTES yodado enlazado al receptor se determina por conteo de escintilación. Las curvas de competencia se obtienen por los compuestos y la concentración del compuesto que desplaza el 50% de RANTES yodado enlazado se calcula (IC50) . Ciertos compuestos de la fórmula (I) tienen un IC50 de menos de 50uM. Ejemplo 20 La capacidad de los compuestos para inhibir el enlace de ???-? se evaluó por un ensayo de enlace de radioligando in vitro. Las membranas se prepararon a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor CCR5 humano recombinante . Estas - membranas se incubaron con MIP-loc yodado O.lnM, perlas de proximidad de escintilación y varias concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 pozos. La cantidad de MIP-loc yodado enlazado al receptor se determina por conteo de escintilación. Las curvas de competencia se obtienen por los compuestos y la concentración del compuesto que desplaza el 50% de MIP-lc yodado enlazado se calcula (IC50) . Ciertos compuestos de la fórmula (I) tienen un IC50 de menos de 50u . Los resultados de esta prueba para ciertos compuestos de la invención se presentan en la Tabla XV. En la Tabla XV los resultados -se presentan como valores Pic50. Un valor Pic50 es el log negativo (para base 10) del IC50 resultante, de manera que un IC50 de ?µ? (esto es 1 x 10-6M) da un Pic50 de 6. Si el compuesto se prueba más de una vez entonces los datos de abajo son un promedio de los resultados de pruebas probadas. TABLA XV Número de Tabla Número de compuesto Pic50 I 6 6.91 I 8 8.58 I 13 7.9 I 16 8.63 Til 1 8.8 III 31 9.0 IV 2 8.8 V 7 9.2 V 19 8.7 V 26 8.85 VIII 1 8.95 XI 18 9.3 Esquema de Reacción 1 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es arilo o piperidina enlazada a C i Reacción Wittig (por ejemplo, LHDMS, trietilfosfonoacetato) ii Hidrogenación catalítica (por ejemplo, ¾, Pd/C al 10%) iii Reducción (por ejemplo, LAH) iv Oxidación (por ejemplo, oxidación Dess-Martin) v aminación reductiva con (por ejemplo, usando el triacetoxiborohidruro de sodio) Esquema de Reacción 2 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es arilo o piperidina enlazada a C. i Hidrólisis base (por ejemplo, LiOH, eOH/H20) ii MeMgCl, R3 gBr, Et20 iii aminación reductiva en presencia de tetra-isopropóxido de titanio (por ejemplo, usando el triacetoxiborohidruro de sodio) Esquema de Reacción 3 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o R13C(0)R14. en el cual L es un grupo activado, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. Esquema de Reacción 4 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o NR13C(0)R14, en el cual L1 es un halógeno, un éster activado o un complejo formado con una carbodiiraida. Esquema de Reacción 5 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es NR13C(0)R14. i aminación reductiva (si R3 es H puede usarse el triacetoxiborohidruro de sodio; si R3 es alquilo, puede usarse tetra-isopropóxido de titanio y el triacetoxiborohidruro de sodio) ii Desprotección (por ejemplo, TFA) iii formación de enlace amida (por ejemplo, cloruro ácido, éster activo o mediado por carbodiimida) Esquema de Reacción 5-BIS Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es piperazina.
V \ · i conversión de un OH a un grupo de partida (por ejemplo, cloruro de tosilo (L2 es Tosilato) o cloruro de mesilo (L es Mesilato) ) ii reacción de desplazamiento con (por ejemplo, en presencia de trietilamina) iii Cloruro de mesilo, DCM 0°C iv Reacción de desplazamiento con piperazina mono-protegida (P es un grupo protector) v Reacción de desplazamiento con piperazina substituida con R vi Desprotección (TFA por Boc, hidrogenación por Cbz) vii Dependiendo de R, acilación, sulfonilación, alguilación, aminación reductiva Esquema de Reacción 6 Para preparar los compuestos de la invención, por ejemplo en donde R1 es arilo o piperidina. vi i activación del grupo ácido y acoplamiento con un auxiliar quiral (por ejemplo, S0C12, ii adición 1,4 de organocuprato (por ejemplo, R2MgBr, Cu(I)I, TMEDA, triflato de di-butilboro) iii reducción (por ejemplo, hidruro de aluminio litio) iv Dibal v Oxidación (por ejemplo, reactivo Dess-Martin) vi aminación reductiva (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) Esquema de Reacción 7 Para preparar los compuestos de la invención. i activación por medio de haluro, tosilato, mesilato, triflato ii desplazamiento catalizado por base Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1.- Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porgue: A está ausente o es (CH2)2 R1 es alquilo ¾.„, C (O) NR^R11, C(0)2R12, NR13C(0)R14, R15C(0)NR1SR17, R18C(0)2R19, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R10, R13 , R15, R16 y R1B son hidrógeno o alquilo Ci_6; R11, R12, R14 , R17 y R19 son alquilo Ci_s (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-S, cicloalquilo C3-6 (substituido opcionalmente por halo) , cicloalquenilo C5-6, S (alquilo Ci_4) , S (O) (alquilo Ca.4) , S (O) 2 (alquilo Ci-4) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 (substituido opcionalmente por halo o alquilo Ci-4) , cicloalquilo C4.7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo C5-7, o, heterociclilo (por sí mismo substituido opcionalmente por oxo, C (O) (alquilo Ci_6) , S (0) k(alquilo C1-6) , halo o alquilo Cx. 4) ; o R11, R12, R14 y R17 puede también ser hidrógeno; o R y R , y/o R y R pueden unirse para formar un anillo de 4-, 5- o 6- miembros el cual opcionalmente incluye un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo está substituido opcionalmente por alquilo Ci-6, S (0) i (alquilo Ci-6) o C(0) (alquilo Ci-6) ; R2 es alquilo Ci_6/ fenilo, heteroarilo o cicloalquilo C3_7; R3 es H o alquilo Ca-4; R4 es arilo, heteroarilo, alquilo Ci_e o cicloalquilo C3-7; X es O o S(0)p; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que m + n es 1 o más ; porciones arilo, fenilo y heteroarilo son independientemente opcionalmente substituidos por uno o más de halo, ciano, nitro, hidroxi, OC(0)NR20R21, NR22R23, NR24C(0)R2S, R2SC (0) R7R28 , S (O) 2 R29R30, NR31S(0)2R32, C(0)NR33R34, 0¾R36, NR37CX¾R38, S(0)qR39, OS(0)2R49, alquilo Cx-S (opcionalmente mono- substituido por S(0)2R5° o C(0)NR51R52) , alquenilo C2. s, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-i0, haloalquilo ¾.6, alcoxi CÍ-SÍCI. 6) alquilo, alcoxi Ci_G (opcionalmente mono- substituido por CX¾R53, CÍOISIR5^55, ciano, heteroarilo o C(0)NHS(0)2R5e) , NHC(0)KHR57, haloalcoxi QL-Sí fenilo, fenil (Ci_4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS(O), fenilS(0)2, fenil (C1-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (¾_4) alquilo, heteroariloxi o he teroaril (C1-4) alcoxi; en donde cualquiera de las inmediatamente precedentes porciones fenilo y heteroarilo son substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo (¼.- ) , S (O) (alquilo CU), S (0) 2 (alquilo CU), S(0)2N¾, S (O) 2NH (alquilo CU), S (O) 2N(alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo Ci-4( alcoxi Ci-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo C1-4) , C(0)N(alquilo Ci-4)2, X¾H, Q¾ (alquilo C1-4) , NHC(O) (alquilo d-4) , NHS (0) 2 (alquilo Ci_4) , CF3 o 0CF3; a menos que se establezca de otra manera heterocxclilo está substituido opcionalmente por alquilo Ci-6 [substituido opcionalmente por fenilo {el cual está por sí mismo substituido opcionalmente por halo, alquilo ¾.4, alcoxi CA-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo C1-4) C(0)NH, S(0)2 ½, alquiltio Ci-4, S(0) (alquilo C1-4) o S (O) 2 (alquilo Ci_4) } o heteroarilo {el cual está por sí mismo substituido opcionalmente por halo, alquilo ¾-4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo Cx.4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci-4, S(0) (alquilo Ci_4) o S (0) 2 (alquilo C1-4) }] , fenilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo ¾.-4) C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio Ci-4, S (O) (alquilo C1-4) o S (O)2 (alquilo C1-4)}, heteroarilo {substituido opcionalmente por halo, alquilo C1-4, alcoxi <-¼._4, ciano, nitro, CF3, (alquilo QL-4) C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio CA-4, S (O) (alquilo 0.-4) o S (O)2 (alquilo Ci-4)}, S(O)2NR40R41, C(0)R42, C(0)2 (alquilo C1-6) (tal como tert-butoxicarbonilo) , C(O)2(fenil (alquilo ¾-2) ) (tal como benciloxicarbonilo) , CÍOJNHR43, SÍOJzR44, NHS(0)2NHR45, NHC(0)R46, NHC(0)NHR47 o NHS(0)2R48, con la condición de que ninguno de estos cuatro substituyentes se enlacen a un anillo de nitrógeno; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 o 2; R20, R22 , R24, R26, " R27, R29, R31, R33 , R37, R40, R51 y R54 son, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-S; R21, R23, R25, R28, R30, R32, R34 , R36, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45 , R46, R48 , R49, R50, R52, R53 , R55, Rse y R57 son, independientemente, alquilo Ci-6 (substituido opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi Ci_e, haloalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3-6, cicloalguenilo C5.6, S (alquilo Ci-4) , S (O) (alquilo ¾_4) , S (O) 2 (alquilo Ci-é) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo; en donde cualquiera de las inmediatamente posteriores porciones de fenilo y heteroarilo están substituidas opcionalmente con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo Ci-4) , S(0) (alquilo Ci-4) , S (O) 2 (alquilo d-4) , S(0)2 H2, S (O) 2NH (alquilo ¾_4) , S (O) 2N (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo QL_4/ alcoxi C!_4/ C(0)NH2, C (O) H (alquilo ¾. ) , C (O) N (alquilo Ci-4)2, C02H, C02 (alquilo ¾. 4) , HC (O) (alquilo ¾.4) , HS (O) 2 (alquilo ¾_4) , C (O) (alquilo Ci-4) , CF3 o OCF3; R21, R23, R25, R28, R30, R35, R36, R41, R42, R43 , R45, R46, R47, R52, R53, R55 y R57 puede adicionalmen-te ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NHC(0)R14, fenilo o heterociclilo, en donde R14 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, y fenilo y heterociclilo están substituidos opcionalmente como se describe en la reivindicación 1. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente por halo, alquilo Ca_4, alcoxi d- S (0) n (alquilo d- ) / nitro, ciano o CF3; en donde n es 0, 1 o 2. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-e) , S (O) (alquilo -e) , S (O) 2 (alquilo d-e) , S(0)2NH2, S ( 0 ) 2NH ( alquilo d-e) , S (O) 2N ( alquilo- Ci-6 ) 2 ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6/ CH2S (0) 2 (alquilo Ci_6) , OS (O) 2 (alquilo d-e) , OCH2heteroarilo, 0CH2C02H, OCH2C02 (alquilo d-e) , OCH2C(0)NH2, 0CH2C (O) NH (alquilo d-s), 0CH2CN, NH2 , NH(alquilo d-s), N(alquilo d-6> 2, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-6), C (0) N (alquilo C1-s)2, C02H, C02 (alquilo d-e)/ NHC (O) (alquilo d-e) , NHC (O) O (alquilo d-s), NHS ( 0) 2 ( lquilo Ci_6) , CF3 , CHF2 , CH2F, CH2CF3, 0CF3 , heteroarilo o heteroaril ( lquilo Ci-4) , en donde los grupos de heteroarilo posteriores están substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo d-4) , S (O) (alquilo C1-4), S (O) 2 (alquilo Ci_4), S(0)2NH2, S (0 ) 2NH (alquilo Ca. ) , S (0)2N (alquilo Ci.4)2# ciano, alquilo ¾.4? alcoxi Ca.4/ C(0)NH2, C (O) H (alquilo d-4) , C (0)11 (alquilo -4>2, C02H, C02 (alquilo d-4) , NHC(O) (alquilo Ci_4) , NHS (O) 2 (alquilo Ci-4) , CF3 o OCF3. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, caracterizado porque A está ausente. 7. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n es 2. 8. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque m es 0. 9. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es S(0)2. 10. - Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: a. para preparar un compuesto en donde R3 es hidrógeno, un compuesto acoplado de la fórmula (III) : en donde R4, m, n, A y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, en la presencia de NaBH(OAc)3 (en donde Ac es C(0)CH3) en un solvente apropiado a temperatura ambiente; b. para preparar un compuesto en donde R3 es hidrógeno, un compuesto acoplado de la fórmula (III) : en donde R4, m, n, A y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, y L es un grupo de partida, en presencia de una base, en un solvente adecuado a una temperatura de 60°C hasta el punto de ebullición del solvente . 11. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo . 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, en la manufactura de un medicamento caracterizado porque es para el uso en terapia.
1 . - Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediada por CCR5.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302090D0 (sv) * 2003-07-16 2003-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1654229B1 (en) * 2003-07-31 2007-05-09 AstraZeneca AB Piperidine derivatives as ccr5 receptor modulators
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE382623T1 (de) 2004-06-09 2008-01-15 Hoffmann La Roche Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
CA2625047A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
WO2008019968A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2069294A1 (en) * 2006-09-28 2009-06-17 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
RU2469032C2 (ru) 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
EA201200855A1 (ru) 2009-12-23 2013-04-30 Айронвуд Фармасьютикелз, Инк. Модуляторы crth2
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2018068296A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
CN113444065A (zh) * 2021-06-29 2021-09-28 浙江得乐康食品股份有限公司 一种莽草酸磺化物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
WO2000076514A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1467986A1 (en) * 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors

Also Published As

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BR0317459A (pt) 2005-11-16
NZ540780A (en) 2008-04-30
CA2508624A1 (en) 2004-07-08
CL2003002678A1 (es) 2005-04-22
JP2006514107A (ja) 2006-04-27
AU2003288856A1 (en) 2004-07-14
AR042628A1 (es) 2005-06-29

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