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MXPA05005116A - Aminas biciclicas sustituidas en la forma de ligandos del receptor de histamina-3. - Google Patents

Aminas biciclicas sustituidas en la forma de ligandos del receptor de histamina-3.

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Publication number
MXPA05005116A
MXPA05005116A MXPA05005116A MXPA05005116A MXPA05005116A MX PA05005116 A MXPA05005116 A MX PA05005116A MX PA05005116 A MXPA05005116 A MX PA05005116A MX PA05005116 A MXPA05005116 A MX PA05005116A MX PA05005116 A MXPA05005116 A MX PA05005116A
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MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
methyl
pyrrolidinyl
pyrrolidin
compound
Prior art date
Application number
MXPA05005116A
Other languages
English (en)
Inventor
P Curtis Michael
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/292,422 external-priority patent/US20040092521A1/en
Priority claimed from US10/689,735 external-priority patent/US7153889B2/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Abstract

Los compuestos de la formula (I) son utiles en el tratamiento de padecimientos o enfermedades evitadas por o aliviadas mediante los ligandos del receptor de histamina-3. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los ligandos del receptor de histamina-3, metodos para usar dichos compuestos y composiciones, y un proceso para preparar los compuestos dentro del alcance de la formula (I).

Description

AMINAS BICÍCLICAS SUSTITUIDAS EN LA FORMA DE LIGANDOS DEL RECEPTOR DE HISTAMINA-3 Campo del Invento La presente invención se refiere a compuestos de amina bicíclica sustituidas, a composiciones que comprenden dichos compuestos, a métodos para elaborar los compuestos y métodos para tratar condiciones y padecimientos utilizando dichos compuestos y composiciones. Antecedentes del Invento La histamina es un modulador de actividad neuronal bien conocido. Al menos cuatro tipos de receptores de histamina han sido reportados en la literatura, normalmente referidos como histamina-1, histamina-2, histamina-3, e histamina-4. Se considera que la clase de receptor de histamina conocido como receptor de histamina-3, juega un papel importante en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor de histamina-3 (H3) fue caracterizado primero farmacológicamente en las terminales nerviosas histaminérgicas (Nature, 302: páginas 832 a 837 (1983)), en donde regula la liberación de neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal. Los receptores H3 se consideran como dispuestos en forma presináptica en los extremos nerviosos histaminérgicos, y también en neuronas que poseen otra actividad, tal como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica y dopaminérgica. La existencia de receptores H3, ha sido confirmada por el desarrollo de agonistas y antagonistas del receptor H3 selectivos ((Nature, 327: páginas 117 a 123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier (1998)). La actividad de los receptores H3 puede ser modificada o regulada mediante la administración de ligandos del receptor H3. Los ligandos pueden demostrar actividad antagonista, agonista o agonista parcial. Por ejemplo, los receptores H3 han estado ligados a condiciones y padecimientos relacionados con procesos de memoria y conocimiento, procesos neurológicos, función cardiovascular, y regulación de azúcar en la sangre, entre otras actividades sistémicas. Aunque varias clases de compuestos demuestran la existencia de la actividad de modulación del receptor H3, podría ser conveniente proporcionar compuestos adicionales que demuestren la actividad en los receptores H3, los cuales pueden ser incorporados en composiciones farmacéuticas útiles para métodos terapéuticos. Sumario del Invento La presente invención se dirige a aminas sustituidas, y más particularmente a aminas bicíclicas sustituidas. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): o una sal, éster, amida o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Y, y Y' son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de CH, CF, y N; X, X', Z y Z' son cada uno C ó N; uno de Ri y R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, y L2 6; el otro de R1 y R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, y tioalcoxi, siempre que R2 esté ausente cuando Z' sea N; R3 está ausente cuando X' es N ó R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi; R3a está ausente cuando Z es N ó R3a es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alcoxi, halógeno, y ciano; R3b está ausente cuando X es N ó R3b es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, y tioalquilo; R4 y R5 son seleccionados independientemente cada uno del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y (NRARB)alquiIo, o R4y R5 tomados en conjunto con el átomo de carbono de nitrógeno, al cual están adheridos cada uno forman un anillo no aromático de la fórmula: (a) (b) RQ es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; R7, R8, R9 y R10 en cada surgimiento son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo; o uno del par de R7 y R8 o el par de Rg y R10 son tomados en conjunto para formar un anillo C3-C6, en donde 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N ó S reemplazan un átomo de carbono en el anillo; R11. R12, R13, y R14 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo y fluoro; Q es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, O, S, y NR15; L es -[C(R16)(R17)]n-o-[C(R16)(Ri7)]pO-; L2es un enlace o L2 es seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(=0)-, -S-, -[C(RI8)(RI9)]Q-, -O-[C(Ri8)(Rie)]q-, -NH- y -N(alquilo)-; R15 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, amido, y formilo; i6 y 7 en cada surgimiento son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, y flúor; i8 y R19 en cada surgimiento son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, y flúor; RX y RY en cada surgimiento son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamlno, y fluoro o uno de RX o RY representan un enlace covalente cuando se toman junto con RX ó RY en un átomo de carbono adyacente, de modo que se represente un enlace doble entre los átomos de carbono adyacente; m es un entero de 1 a 5; n es un entero de 1 a 6; p es un entero de 2 a 6; y q es un entero de 1 a 4; en donde 0, 1, ó 2 de X, X', Y, Y', Z, y Z' pueden ser nitrógeno; siempre que R3 esté ausente cuando X' es N; R3aesté ausente cuando Z es N; R2 esté ausente cuando Z' es N; y R3beste ausente cuando X es N. Otro aspecto de la presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Dichas composiciones pueden ser administradas de acuerdo con un método de la presente invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento, o prevención de condiciones y padecimientos relacionadas con la actividad del receptor H3. Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para modular selectivamente la actividad del receptor H3. El método es útil para tratar y/o evitar condiciones y padecimientos relacionados con la modulación del receptor H3 en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para condiciones y padecimientos relacionados con procesos de memoria y conocimiento, procesos neurológicos, función cardiovascular y peso corporal. También están contemplados procesos para elaborar compuestos de la presente invención.
Los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, los métodos para elaborar los compuestos y losmétodos para tratar o evitar condiciones o padecimientos administrando los compuestos, se describirán con mayor detalle más adelante. Descripción Detallada del Invento Definición de Términos En la presente invención se utilizan ciertos términos que están proyectados para referirse a las definiciones que se encuentran a continuación. El término "acilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de acilo incluyen , pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-2-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "aciloxi" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo acilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a acetiloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi. El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentilo, 5-hexilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenüo, y 3-decenilo. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de otro grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen pero no se limitan a, tet-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetiio. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxiimino" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo imino, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no se limitan a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término "alcoxisulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilamino" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo NH, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, isopropilamino y butilamino. El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarboniio, y similares. El término "alquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsufonilo y etilsulfonilo. El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo de hidrocarburo de cadena recta 0 ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propilnilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "amido" tal como se utiliza en la presente invención, significa un amino, alquilamino o dialquilamino, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo. El término "amino" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NH2. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo aromático monocíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo. Los grupos arilo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilcarbonilo, formilo, haloalcoxi, haloalqullo, halógeno, hidroxi, hidroxialqullo, mercapto, nitro, tioalcoxi, NRARB, y (NRARB)sulfonilo. El término "arilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi. E! término "arilalcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo. El término " a r i I a I q u i I o " tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo. El término "carbonilo" tal como se define en la presente invención, significa un grupo -C( = 0). El término "carboxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C02H, el cual puede ser protegido en la forma de un grupo éster -C02-alquilo. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono y contienen al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo, incluyen, pero no se limitan a, 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, 2,4-ciclohexadien-1 -ilo y 3-ciclopenten-1-ilo. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los grupos cicloaquilo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, ó 4 substituyentes, seleccionados del acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alquilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, etilendioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, tioalcoxi, y -NRARB- El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo. El término "cicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y cicloheptilcarbonilo.
El término "dialquilamino" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos alquilo independientes, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, butilmetilamino. El término "etilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -0(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están adheridos a la porción molecular paterna a través de un átomo de carbono que forma un anillo de cinco miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi, se adhieren a la porción molecular paterna a través de , dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis elementos. El término "fluoro" tal como se utiliza, significa -F. El término "fluoroalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo fluoro, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El ejemplo representativo de fluoroalquilo incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafiuoroetilo, y 2,2,2-trifluoroetilo. El término "formilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I ó F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" tal como' se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clormetilo, 2-fluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis elementos en donde 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos están seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un tautómero de los mismos. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, pero no se limitan a, un anillo en donde se reemplaza un carbono con un átomo O ó S; uno, dos o tres átomos N arreglados en una forma adecuada para proporcionar un anillo aromático, o un anillo en donde dos átomos de carbono en el anillo están reemplazados con un átomo O ó S y un átomo N. Los grupos heteroarilo están conectados a la porción molecular paterna a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazinonilo,- piridinilo, piridinonilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o tiofenilo, triazinilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo específicos incluye, pero no se limitan a, 2H-piridazin-3-ona-2-ilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados independientemente de acilo, aciioxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRARB, (NRARB)carbonilo, y (NRARB)sulfonilo. El término "heterociclo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos que contienen al menos cuatro miembros pueden ser saturados o no saturados, por ejemplo, el anillo de cuatro y cinco miembros tiene cero o un enlace doble. El anillo de seis miembros tiene cero, uno o dos enlaces dobles. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos o tres enlaces dobles. Los grupos heterociclos de la presente invención pueden estar adheridos a la porción molecular paterna a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heterociclos que contienen nitrógeno incluyen pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, azirid i n i lo , azocanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo y tiomorfoiinilo. Los ejemplos representativos que no contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo. Los heterociclo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados independientemente de acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, arialquilo, arilacoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, tioalquilo, -NRARB y (NRARB)sulfonilo. El término "hidroxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "grupo de protección hidroxi" significa un substituyente que protege los grupos hidroxilo contra reacciones no deseables durante procedimientos sintéticos. Los ejemplos de grupos de protección hidroxi incluye, pero no limitan a, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metixoetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximet¡lo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildienilsililo, acetal de metileno, acetal acetonida de bencilideno, orto ésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos. Los grupos de protección Hidroxi están adheridos en grupos hidroxi a través de la reacción del compuesto que tiene el grupo hidroxi con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado del grupo de haluro de alquilo, trif lato de alquilo, haluro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo, o un alquilcloroformato, CH2I2, o un éster de dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro de bencilo o dimetilcarbonato. También se puede adherir un grupo de protección en un grupo hidroxi mediante la reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con un ácido o un acetal álcali. El término "¡mino" tal como se define en la presente invención, significa un grupo -C( = NH)-. El término "mercapto" tal como se define en la presente invención, significa un grupo -SH. El término "metilenodioxi" tal como se define en la presente invención, significa un grupo -OCH20- en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están adheridos a la porción molecular paterna a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "-NRARB" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RA y RB, los cuales están adheridos a la porción molecular paterna a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, acilo y formilo. Los ejemplos representativos de -NRRB incluyen, pero no se limitan a, amino, dimetilamino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino. El término "(NRARB)alquiIo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NRARB, tal como se define en la presente invención, el cual está adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define. Los ejemplos representativos de (NRARB)alquilo incluyen, pero no se limita a, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(amino)-etilo, 2- (etilmetilamino)etilo, y similares. El término "(NRARB)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, el cual está adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, y similares. El término "(NRARB)sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NRARB> tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo sulfonilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB) incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (met i lamino )sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "nitro" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -N02. El término "grupo de protección nitrógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa aquellos grupos proyectados para proteger un átomo de nitrógeno contra reacciones no deseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos de protección comprenden: carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo y derivados de ¡minas. Los grupos de protección nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), ter-butilacetilo, tirfluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritil) .Los grupos de protección nitrógeno están adheridos en grupos aminos primarios o secundarios haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo amina con una base, tal como trietilamina, y un reactivo seleccionado de haluro de alquilo, un triflato de alquilo, un anhídrido de dialquilo, por ejemplo tal como se representa mediante (alquil-0)2C = 0, un anhídrido de diarilo, por ejemplo tal como se representa mediante (aril-0)2C=0, un haluro de acilo, un alquilcloroformato, o un alquilsufunilhaluro, un arilsulfunilhaluro, o halo-CON(alquil)2, por ejemplo acetilcloruro, benzoilcloruro, bencilbromuro, benciloxicargonilcloruro, formilfluoruro, fenilsulfonilcloruro, pivaloilcloruro, (ter-butil-0-C=0)20, anhídrido trifluoroacético, y trifenilmetilcloruro. El término "grupo de protección hidroxi" o "grupo de protección-O" o "grupo de protección de oxígeno" significa un substituyente que protege los grupos hidroxi contra reacciones reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los ejemplos de grupos de protección incluyen, pero no se limitan a, éteres de metilo, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, y trifenilmetilo; éteres de tetrahidropiranilo, éteres de etilo sustituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo y t-butilo; éteres de si I i I o , por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo y ter-butildifenilsililo; acétales y cetales cíclicos, por ejemplo, acetal de metileno, acetonida y acetal de bencilideno; orto ésteres cíclicos, por ejemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; y boronatos cíclicos. El término "oxo" tal como se describe en la presente invención, significa (=0). El término "sulfonilo" tal como se describe en la presente invención, significa un grupo — S(0)2-. El término "tioalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, y propiltio. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "antagonista" comprende y describe compuestos que evitan la activación del receptor a través de un agonista del receptor H3, tal como solo tal como histamina, y también comprende compuestos conocidos como agonistas inversos. Los agonistas inversos son compuestos que no únicamente evitan la activación del receptor a través de un agonista del receptor H3, tal como histamina, sino que también inhiben la actividad intrínseca del receptor H3. Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención pueden tener la fórmula general (I) tal como se describió anteriormente. Tal como se describió anteriormente, Y y Y' pueden ser cada uno CH, CF, ó N, y X, X', Z y Z' pueden ser cada uno seleccionados independientemente C ó N. R1 puede ser halógeno, ciano o L2 6 en donde L2 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(=0)-, -S-, -[C(R18)( i9)]q-, tal como se define, -O- -[C(R 8)(R 9)]q-, tal como se define, -NH-, y -N(alquil)-, y R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo. Normalmente, el substituyente para R] es seleccionado de bromo, ciano, o L2R6. Los ejemplos específicos para R1 en donde el substituyente es halógeno o ciano incluyen, pero no se limitan a bromo o ciano. Preferentemente, L2 es seleccionado de un enlace, -O-, -C(=0), -S-, ó -[C(Ri8)(Rig)]q-. Los grupos específicos para L2 incluyen, pero no se limitan a, -CH(OH)-, -C(=0)-, y en donde L2es un enlace. I_2 como un enlace es lo más preferido. Los grupos preferidos para R6 son arilo, heteroarilo, y cicloalquilo. Los grupos arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden ser sustituidos o no sustituidos, por ejemplo tal como se define en la sección de Definición de Términos. Los ejemplos de grupos arilo para R6 pueden incluir, pero no se limitan a, fenilo. Los grupos fenilo pueden ser sustituidos con al menos 0, 1 ó 2 substituyentes. Los substituyentes preferidos para arilo, son ciano, halógeno, -NRARB, alcoxi, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, tioalcoxi, alquilsulfonilo, y haloalquilo. El substituyente más preferido es ciano. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 4-etoxifenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-(1 -hidroxi-1 -metiletilo)fenilo, 3-(metilcarbonil)fenilo, 4- (metilcarbonil)fenilo, 4-(metilsulfanil)fenilo, 4-(metoxicarbonil)fenilo, y 4-(trifluorometil)fenilo. Una modalidad en particular es un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es L2R6, L2 es un enlace y R6 es arilo en donde el arilo es fenilo sustituido con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, -NRARB, alcoxi, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonil, haloalquilo, y tioalcoxi. Los grupos heteroarilo específicos para R6 pueden incluir, pero no se limitan a furilo, inidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo. Los grupos heteroarilo específicos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, por ejemplo furan-3-ilo, plrazin-2-il, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirrol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-2-il , 1 , 3-ti azol-2-i 1 , 1,3-tiazol-5-il, tiofen-3-il, y tiofen-2-ilo. También incluidos como grupos heteroarilo de la presente invención son 2H-piridazin-3-ona, particularmente 2H-piridaz¡n-3-ona-2-ilo, y 1H-piridin- 2- ona, particularmente 1 H-piridin-2-ona-1 -ilo. Un grupo heteroarilo preferido es 2H-piridazin-3-ona-2-ilo. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos con al menos 0, 1, 2, ó 3 substituyentes. Los substituyentes preferidos para los grupos heteroarilo son -NRARB, halógeno, alquilo, ciano, alcoximino, alcoxicarbonilo, (NRARB)carbonilo, alquilcarbonilo, haloalquilo y alcoxi. Los ejemplos específicos de grupos heteroarilo sustituidos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 2-aminopridimidin-5-ilo, 3-bromoisoxazol-5-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 6-cloropiridin- 3- ¡lo, 5-cianopiridin-3-ilo, 3-ciano-2,6-dimetilpirid¡n-3-ilo, 2,6-dicloropirldin-3-ilo, 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 1 ,3-dimetilpirazol- 4- il, 1 ,5-dimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 5-cianotien-2-ilo, 2-cianopirimidin-5-ilo, 2,5-dimetilfur-3-ilo, 3,5-diemtiltien-2-ilo, 5-(etoxiiminometil)tien-2-ilo, 6-fluoropiridin- 3-ilo, 2,6-difluoropiridin-3-ilo, 4-(etoxicarbonil)-3-metilisoxazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 3- (etoxicarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-metilpirazin-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2,6-dimetil-5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 2,6-dimetil-5-(metilcarbonil)piridin-3-ilo, 4-hidroxi-2-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 6-(metilcarbonil)piridin-2-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 6-metoxipiridin-3-iIo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 6-cloropiridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazinonilo, 4-metilpiridinonilo, y 1 - (ter-butoxicarbonil)pirrol-2-il. Una modalidad particular es un compuesto de la fórmula (I) en donde R-¡ es L2R6. L2 es un enlace, y R6 es seleccionado del grupo que consiste de furilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, y tienilo, sustituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NRARB, halógeno, alquilo, ciano, alquilamino, alcoxicarbonilo, (NRARB)carbonilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, y alcoxi. Los grupos heterociclo para R6 pueden incluir pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidrotiazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiomorfolinilo, y tetrahidropiridinilo, así como heterociclos que no contienen nitrógeno, por ejemplo tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo. Los heterociclos pueden ser sustituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes tal como se describe en la sección de Definición de Términos. Los ejemplos específicos de heterociclos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, y 4,5-dihidrotiazol-2-ilo. Los heterociclos preferidos son dihidrotiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y tetrahidropiranilo. Los grupos específicos para R6 pueden incluir, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ¾ ciclopentilo, y ciclohexilo. R2 en un compuesto de la fórmula (I) está ausente cuando Z' es N. R2 también puede ser independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, y tioalcoxi cuando Z' es C. Los grupos preferidos para R2 son hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo. Alternativamente R2 pueden ser halógeno, ciano, o L2R6, tal como se define para R-i. En compuestos en donde R2 es un grupo de la fórmula L2R6, Ri puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halógeno, ciano y tioalcoxi.
R3 en un compuesto de la fórmula (I) está ausente cuando X' es N. Además, R puede ser seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, ciano, y tioalcoxi cuando X' es C. Los grupos preferidos para R3 son hidrógeno, alquilo y cicloalquilo. R3a en un compuesto de la fórmula (I) está ausente cuando Z es N. Además, R3a pueden ser seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alcoxi, halógeno, y ciano cuando Z es C. Los grupos preferidos para R3a son hidrógeno y metilo. RR3 en un compuesto de la fórmula (I) está ausente cuando X es N. Además, R3 puede ser seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, y tioalcoxi cuando X es C. Los grupos preferidos para R3 son hidrógeno, e hidroxi.
R4 y R5 en un compuesto de la fórmula (I) son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y (NRARB)alquiio. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 son seleccionados independientemente, son aquellos en donde R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de metilo, etilo, y propilo, particularmente isopropilo. R4 y R5 también pueden ser tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos cada uno para formar un anillo no aromático de la fórmula: en donde R7, Re, Rg, R10, R , R12, R i3i i4. Rxi RY y rn son tal como se describe en la presente invención. En una modalidad R4 y R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, cada uno forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a). R7, Re, R9 y R10 pueden ser seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo. Alternativamente, cada par de R7 y R8 ó Rg y R-io tomados en conjunto pueden formar un anillo C3-C6, incluyendo el átomo de carbono al cual están adheridos. El anillo C3-C6 puede incluir 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, ó S para reemplazar un átomo de carbono en el anillo. Los ejemplos de anillos C3-C6, pueden incluir, pero no limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, oxirano y similares.
Rx y Ry pueden ser seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, y fluoro. Asimismo, uno de Rx y Ry pueden representar un enlace cuando se toman con Rx ó Ry en un átomo de carbono adyacente, de modo que un enlace doble está representado entre los átomos de carbono adyacentes. El valor representado por m, puede ser seleccionado de 1 a 5. Los valores preferidos para m son 2 y 3. Los compuestos de la fórmula (I) también son aquellos en donde R4y R5 son tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos cada uno para formar un anillo no aromático de la fórmula (a), en donde R-p, R12, R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, y fluoro; y Q es un enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S y NR15, en donde Ri5es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, amido, y formilo. Preferentemente, R7, Rs, R9 y R10 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, fluorometilo e hidroximetilo. Rn, R-12, R13 y Ri son cada uno preferentemente hidrógeno. Como alternativa, es preferible que R11 y R12 sean hidrógeno, R13 y R-| sean seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo, y R7, R 8, R9 y R-iosean tal como se definió anteriormente.
Los compuestos en donde R4 y R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos cada uno para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros de la fórmula (a) pueden incluir, pero no se limitan a, aquellos en donde el anillo no aromático de 4 a 8 miembros es seleccionado de azetidinilo, azepanilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y tetrahidropiridinilo. El anillo puede ser sustituido con 0, 1 ó 2 substituyentes tal como se describió anteriormente, para grupos heterociclo en la sección de Definición de Términos. Los substituyentes preferidos son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo y -NRARB- Los grupos para R4 y R5 también pueden ser tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros de la fórmula (a) o la fórmula (b), en donde el anillo es sustituido con al menos un substituyente seleccionado de hidroxi, alquilo, halógeno, fluoroalquilo, o hidroxialquilo. Los grupos más específicos para R4 y R5 incluyen, por ejemplo, aquellos en donde R4 y R5 son tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros seleccionado de morfolinilino y tiomorfolinilo, y pirrolinilo substituido o no substituido, por ejemplo, metilpirrolidinilo, etilpirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, isobutilpirrolidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, y fiuorometilpirrolidinilo. Pirrolidinilo, y particularmente metilpirrolidinilo, por ejemplo 2-metilpirrolidinilo son los preferidos. En una modalidad, los grupos R4 y R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos cada uno para formar un anillo no aromático de la fórmula (a) o la fórmula (b) y al menos uno de los sustituyentes R7, R8, R9 y R10, son seleccionados de hidroxialquilo, fluroalquilo o alquilo. En esta modalidad, al menos uno de R7 Ra, R9, y R10 pueden ser seleccionados de metilo, etilo, fluorometilo, o hidroximetilo, y similares. En dicha modalidad, es particularmente preferido que un substituyente representado por R7, Rs, Rg y R10 se alquilo, y particularmente metilo y los otros tres substituyentes sean hidrógeno. Una modalidad específica se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) en donde R4y R5 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos cada uno forman un anillo no aromático de la fórmula (b) y Q es NR15. En dicha modalidad, R15 es seleccionado preferentemente de hidrógeno, alquilo, amido o formilo. La porción representada por L puede ser -[C(Ri6)(Ri7)]n-ó -[C(Ri6)(Ri7)]pO-, en donde R16 y R17 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, y fluoro, y n es un entero seleccionado de 1 a 6, y p es un entero seleccionado de 2 a 6. R-I6 y -I7 preferentemente son hidrógeno. El valor preferido de n es 2 ó 3. El valor preferido para p es 2. l_2 puede ser un enlace o seleccionado de -O-, -C(=0)-, -S-, -[C(Ri8)( i9)]q-, -NH-, -N(alquilo)-, en donde R18 y 19 son seleccionados independientemente cada uno del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, y fluoro, y q es un entero seleccionado de 1 a 4. El grupo alquilo de -N(alquilo)- preferentemente contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos de la presente invención, pueden tener la fórmula (I) en donde L2 es -[C(R 8)(Ri9)]q-, is y R19 son hidrógeno, y q es 1, 2, 3, ó 4. El valor preferido para q es 1. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde Ri es un grupo L2R6 en donde L2es un enlace y R6es heteroarilo o heterociclo; R2, R3> R3a y R3b son hidrógeno; L es -[(C(Ri6)(Ri7)]n~; n es 2; R-i6 y R-i7 son hidrógeno en cada surgimiento; R4 y R5 son tomados en conjunto para formar un anillo de metilpirrolidinilo de la fórmula (a), en donde uno de R7, Rs, 9 y R10 es metilo y los tres substituyentes restantes son hidrógeno. Y y Y' son CH; X, X', Z, y Z' son C. Un grupo heteroarilo preferido es piridazinonilo y, más particularmente, 2H-piridazin-3-ona-2-ilo. Con respecto al sistema de anillos, 0, 1 ó 2 átomos representados por X, X', Y, Y', Z y Z' pueden ser nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención, pueden tener la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; X, X', Z, y Z' son C; y R2, R3, R3a y R3b son hidrógeno. Como alternativa, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; X, X', y Z son C; R3, R3a y R3b son hidrógeno; Z' es N; y R2 está ausente. Los compuestos de la presente invención pueden tener la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; X', Z' y Z son C; R2, R3 y R3a son hidrógeno; X es N; y R3b está ausente. La presente invención también incluye compuestos que tienen la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; X, X' y Z' son C; R2, R3 y R3b son hidrógeno; Z es N; y R3a está ausente. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden tener la fórmula (I) en donde Y es CH; X, X', Z y Z' son C; R2, R3, R3a V R3b son hidrógeno; y Y' es N. Aún en otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; X y Z' son C; R2 y R3b son hidrógeno; X' es N; Z es N; y R3 y R3a están ausentes. Aún otra modalidad se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) en donde X, X', Z y Z' son C; R2, R3, R3a, y R3b son hidrógeno; Y es N; y Y' es N. Aún otra modalidad se refiere a compuestos de la presente invención que tiene la fórmula (I), en donde Y' es CH; X, ?', y Z son C; R3, R3a y R3b son hidrógeno; Y es N; Z' es N; y R2 está ausente. Aún otra modalidad se refiere a compuestos de la presente invención que tiene la fórmula (I), en donde Y' es CH; X, Z, y Z' son C; R2, R3a y 3b son hidrógeno; Y es N; X' es N; y R3 está ausente. Aún otra modalidad se refiere a compuestos de la presente invención que tiene la fórmula (I), en donde Y' es CH; X, X', y Z' son C; R2, R3 y 3b son hidrógeno; Y es N; Z es N; y R3a está ausente. Aún otra modalidad se refiere a compuestos de la presente invención que tiene la fórmula (I), en donde Y es CH; X, X', y Z son C; R3, R3a y R3b son hidrógeno; Y' es N; Z' es N; y R2 está ausente. Aún otra modalidad se refiere a compuestos de la presente invención, que tienen la fórmula (I) en donde Y y Y' son CH; Z' y Z son C; R2, R3a son hidrógeno; X' es N; X es N; y R3 y R3b están ausentes. Los compuestos de la presente invención también pueden tener la fórmula (I) en donde Y' es CH; X, X', Z y Z' son C; R2, R3, R3a son hidrógeno; y Y es N. Aún en otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I), en donde Y y Y' son CH; X' y Z' son C; R2 y R3 son hidrógeno; X es N; Z es N; y R3a y R3b están ausentes.
Aún otras modalidad se refiere a compuestos de la presente invención, que tienen la fórmula (I) en donde Y es CH; X, Z' y Z son C; R2, 3a, y R3b son hidrógeno; Y' es N; X' es N, y R3 está ausente. Cuando se encuentran los substituyentes representados por R2, R31 R3a y 3b ?', X', Z y X respectivamente, representan un átomo de carbono que permite los substituyentes representados por R2, R3, R3a y R3b- Los ejemplos específicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 4-(6-(2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]-2-naftil)benzonitrilo; (2R)-1 -[2-(6-bromo-2-naftil)etil]-2-metiipirrolidina; 1-[3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)fenil]etanona; 2-[3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)feniI]-2-propanol; 6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinil]etil}-2-naftonitrilo; 4-(6-{[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]metil}-2-naftil)benzonitrilo; 3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-haftil)piridina; 3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-2-naftiI)piridina; (3-flurofenil)(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)metanol; 3,5-d¡metiI-4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolid¡nil]etil}-2-naftil)isoxazole; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dini[]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(3R)-3-h¡droxi-1-p¡rrolid¡nil]etil}-2-naftil)benzonitr¡lo; 4-{6-[2-(2-isobutil-1 -pirrolidinil)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-{6-[2-(2-isopropil-1-pirrolidin¡l)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-[2-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil}benzonitrilo; 4-{6-[2-(diet¡lam¡no)etil]-2-naftil}benzon¡tr¡lo; 4-{6-[2-(diet¡lamino)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-[et¡l(isoprop¡l)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[ter-butil(metil)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2S)-2-met¡l-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-piperidinil]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-{6-[2-(2,5-d¡hidro-1H-p¡rrol-1-il)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-{2-[metil(prop¡l)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2-h¡droxietil)(metil)am'mo]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolid¡nil]et¡l}-2- naftil)piridim¡na; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-p¡rrol¡din¡l]etil}-2-naftil)morfol¡na; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-1 ,3-ti'azole; 4-(6-{2-[(2R)-2-(fluorometil)-1-pirrolid¡n¡l]et¡l}-2-naftil)benzonitrilo; (3-fluorofenM)(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡d¡n¡l]et¡l}-2-naftil)metanona; 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡din-1-il]etil}-2-naftalen-2-¡l)-2H-piridaz¡n-3-ona; 2- metoxi-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡d¡n¡l]etil}-2-naftil)piridina; 4-(6-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-1-pirrol¡din¡l]etil}-2-nafti!)benzon¡trilo; 4-{6-[2-(2-metil-1 - p¡rrolidin¡l)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-{6-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-met¡l-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)tiomorfolina; 1 -{2-[(6-bromo-2-naft¡l)oxi]etil}pirrol¡dina; 3- {6-[2-(1 - pirrol¡dinil)etoxi]-2-naft¡l}benzon¡trilo; 3-{6-[2-(1 -p¡rrolid¡nil)etox¡]-2-naftil}piridina; 3-(6-{2-[(2R)-2-meti!-1-pirrolidinil]etoxi}-2-naftil)benzonitr¡lo; 3- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etoxi}-2-naftil)pir¡dina; 4- (2-{2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6- quinolinil)benzon¡trilo; 6-(4-fluorofenil)-2-{2-[(2R)-2-met¡l-1-pirrolidinii]etil}}quinolina; 3-(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-qu¡nolinil)benzonitrilo; 1 - [3-(2-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirro lid inil]et¡ l}-6-qu¡nolinil)fenil]etanona; 6-(4-metoxifenil)-2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]eti!}-quinolina; 2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-[4-(trifluorometil)fenil]quinolina; 2- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-[4-(metilsulfonil)fenil]quinolina; 6-(3,5-difluorofenil)-2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; (3-fluorofenil)(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoliniI)metanona; 2- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-(3-piridinil)quinolina; 4-(3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-7-isoquinolinil)benzonitrilo; 3- (3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-7-¡soquinolinil)benzonitrilo; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(3-piridinil)quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-2-(4-piridinil)quinol¡na; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-2-(2-pirid¡nil)qu¡nolina; 6-{2-[(2R)-2-met¡l-1-pirrolidinil]etil}-2-(1,3-tiazol-2-il)quinolina; 2- (2,4-d¡metil-1,3-tiazol-5-¡l)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}quinol¡na; 6- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}-2-(4-pirazinil)quinolina; 1 -[6-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolid¡n¡l]etil}-2-qu¡nolinil-2-pirid¡nil]etanona; 4-(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-6-quinoxalinil)benzonitrilo; 4-(3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-qu¡noxalin¡l)benzonitr¡lo; 7- (2,6-difluoro-3-piridinil)-3-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}isoquinolina ; 3- {2-[(2R)-2-met¡l-1-pirrolidinil]etil}-7-(3-piridinil)isoquinolina; 3-(benciloxi)-2-metil-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}quinolina; 2-ciclopropil-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}quinolina; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(2- pirazinil)quinol¡na; 1- [6-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoIinil)-2-p¡ridinil]etanona; 4-(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoxalinil)benzonitrilo; 4-(3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoxaIinil)benzonitrilo; 7-(2,6-difluoro-3-piridinil)-3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}isoquinolina; 3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinM]etil}-7-(3-piridinil)isoquinolina; 3- (benciloxi)-2-metil-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}quinolina; 2- ciclopropil-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinolina; 4- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)benzonitrilo; 2,6-dimetil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)nicotinonitrilo; 2-(3-metil-2-pirazinM)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinolina; 5- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)-3-isoxazolecarboxilato de etilo; 5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etM}-6-quinolinil)-2-tiofenocarbonitrilo; - (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinoliniI)-2-tiofenocarboximidoato de etilo; 2-(2,4-d¡met¡l-1 ,3-oxazol-5-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirro Md¡nil]etil}-6-quinolina; Etil 3-metil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)-4-isoxazolecarboxilato; 4- (7-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-3-isoquinolinil)benzonitrilo; 6- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(metoxifenil)quinoxalina; 7- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(4-metoxifenil)quinoxalina; 6- {2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinil]etil}-2-fenilquinoxalina; 7- {2-[(2R)-2-metil-1 - pirrolidinil]etil}-2-fenilquinoxalina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-2-(3-piridinil)quinazolína; 6-metil-2-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidinil-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 5- {6-[2-((2R)-2-meti l-pirro lid i ni 1-1 -il )-etil]-naftalen-2-i I}-pirimidina-2-carbonitrilo; 1-{6-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-1 H-piridin-2-ona; 5-{6-[2-(2(R)2-metil-pirrolidin-1-il)-etM]-naftalen-2-¡l}-nicotinonitrilo; 4-metil-1-{6-[2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}- 1 H-piridin-2-ona; 2-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil}-naftalen-2-il}-pirazina; 2-{6-[2-((2R)-2-metil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirazina; 2-{6-[2-((2R)-2-metil-2,5-dihidro-pirrol-1~il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 4-(6-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etil}-naftaIen-2-il)-benzonitrilo; 4-(6-{2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 2- (2,5-dimetM-furan-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolina; 3- (6-metil-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinM]etil}-2-tiofen-3-il-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1 - pirrolidinil]etil}-2-pirimidin-5-il-quinolina; 2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 1- [2,6-dimetil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolin-2-il)-piridin-3-il]-etanona; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(2H-pirazol-3-il)-quinolina; 2-(3-bromo-isoxasol-5-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 2- (6-cloro-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 2-(3,5-dimetil-tiofen-2-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1- . pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-tiofen-2-il-quinolina; 2- furan-3-il-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 2-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 1- [4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolin-2-il)-fenil]-etanona; 3- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolin-2-il)-2-trifluorometil-piridin-4-ol; 2- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(1 H-pirazol-4-U)-quinolina; 2,6-dimetil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}- quinol¡n-2-il)-nicotinam¡da; 2-[2-(2R-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-6-piridin-4-il-qu'inolina 6-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-[2(R)-(2-metil-pirroIidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirroIidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(6-cloro-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirro]'idin-1-i])-etil]-quinolina; 6-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-quinolina; 2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-N)-etil]-6-pirazin-2-il-q u i n o I i n a ; 2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-6-pirazin-5-il-quinolina; 6-(2,4-dimetixo-pirimidin-5-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-quinolina; dimetil-(4-{2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolin-6-il)-fenil)-amina; 1-(4-{2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolin-6-il}-fenil-etanona; 6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)- etil]-quinolina; 6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; Ester metílico de ácido 4-{2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolin-6-il}- benzoico; 2- [2-(2(R)-meti l-pirro lid i n-1 -il)-etil]-6-(4-metiisulfaniI-feniI)-quinolina; 6-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-¡l)-etil]-quinolina; 5-{2-[2-(2(R)-metil-pirro[idin-1-il)-etil]-quinolin-6-il}-nicotinonitrilo ; 2,4-dimetoxi-5-{6-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirimidina; 2,6-difluoro-3-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-piridina; C¡clopropil-(4-{6-[2-((2R)2-metil-pirrolldin-1-¡l)-etil]-naftalen-2-¡l}-fenil)-metanona; 3- metoxi-6-{6-{2-[(2R)2-metil-1-pirrolidin-1-il])-etil]-naftlan-2-il}-piridazina; 4-{6-[2-(2-metil-p¡peridin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 4- {6-[2-((2R)-2-etil-1-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 2-{6-[2-((2S)-2-metil-pirrolidln-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-((2R)-2-piperidin-1-il-etii)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(ter-butil-metil-amino)-et¡l]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-(2-dietilamino-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona 2-[6-(2-morfolin-4-il-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(etil-metil-amino)-eti!]-naftalen-2-il}-2H-piridazin 3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-fluorometiI-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2 il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((R)-2-etil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-ii}-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-(2-azetidin-1 -M-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-fluorometil-azetidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-hidroximetil-azetidin-1-il)-etil]-naftalen-2 il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-p¡ridazin-3-ona; 2-{6-[2-((R)-2-meíil-piperidin-1-il)-eíil]-nafíalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimeíil-3-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-p¡rid¡na; 5-{6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-¡l)-etil]-naftalen-2-i[}-tiazole; 2- {6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirimidina; 3- cloro-6-{6-[2-((R)-2-met¡l-p¡rrolid¡n-1-il)-etil]-naftalen-2-¡l}-piridazina; 5-{6-[2-((R)-2-meti]-pirrolid¡n-1-¡l)-etil]-naftalen-2-¡l}-p¡rimid¡n-2-ilam¡na; 2-metil-5-{6-[2-((2R)2-metil-p¡rrolid¡n-1-il)-etil]-naftalen-2-i l}-pi ri d i na 3-bromo-7-(2-pirrolidin-1 - il-etil)-[1 ,5]nftiridina; 3-bromo-7-[2-(2R-2-met¡l-pirrolidin-1-¡l)-etil]-[1 ,5]nft¡ridina; 3-bromo-7-(2-piperidin-1-il-etil)-[1,5]nft¡r¡dina; 3-(2,6-dimet¡l-pir¡din-3-il)-7-[2-(2R-2-metil-pirrolidin-1-il)-et¡l]-[1 ,5]nafíiridina; 3-(2,4-dimetoxi-pirid¡n-5-¡l)-7-[2-(2R-2-metil-p¡rrolidin-1-il)-etf[]-[1,5]naftiridina; 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-il-etil]- [1 ,5]naftiridina; 3-(2,4-dimetoxi-p¡r¡m¡din-5-il)-7-[2-pirrolidin-1 -i l-eti lili ,5]naftiridina; 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-7-(2-piperidin-1 -il-etil]-[1 ,5]naftirid¡na; 3-(2,6-dimetoxi-p¡r¡m¡din-5-il)-7-(2-p¡perid¡n-1 -i l-eti l )-[1 ,5]naftirid¡na; 3-[2-(2(R)-metil-pirrolid¡n-1-il)-et¡l]-7-piridin-4-il-isoquinolina; 7-(6-metoxi-pirid¡n-3-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 - il)-etil]-isoquinolina; 3- [2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-¡l)-etil]-7-p¡ridin-5-il-isoquinolina; 7-(6-fluoro-pir¡din-3-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrol¡din-1-il)-etil]-isoqu¡nolina; 5-{3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-isoquinolin-7-il}-nicotinonitrilo; 7-(3-cloro-pirid¡n-4-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrolid¡n-1-il)-etil]-isoquinolina; 7-bromo-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-¡l)-etil]-c¡nnolin-4-ol; 4- {3-[2-(2-metil-pirrol¡din-1-il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 7-bromo-4-cloro-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinnolina; 4-{4-hidroxi-3-[2-((2R)-2-metil-pirrol¡d¡n-1 -il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{4-isopropoxi-3-[2-((2R)-2-met¡l-p¡rrolidin-1 -il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitr¡lo; 4-{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 4-[3-(2-piperidin-1-il-etil)-cinnolin-7-il]-benzonitrilo; 4-[3-(2-pirrolidin-1 - il-etil)-cinnolin-7-il]-benzonitrilo; 4-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-M)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{3-[2-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -M)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-cinnolin-7-il]-benzonitrilo; 4-{3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{3-[2-(etil-metil-amino)-etil]-cinnolin-7-il}- benzonitrilo; 7-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-3-[2-((2R)-2-metil-pirroliidin-1-il)-etil]-cinnolina; 7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-[2-((2R)-2-metil-pirroliidin-1 - il)-etil]-cinnolina; 7-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-[2-((2R)-2-metil-pirroliidin-1-il)-etil]-cinnolina; 3-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1 - il)-etil]-cinnolin-7-il}-benzonitrilo; 3-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinnolin-7-il}- nicotinonitrilo; 7-(4-fluoro-fenil)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinnolina; Ester ter-butílico de ácido 2-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinnol¡n-7-il}-pirrole-1 -carboxílico. (3-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-et¡l]-c¡nnoiin-7-il}-fenil)-metanol; 7-(3,5-difluoro-fenil)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolid¡n-1-il)-etil]-cinnolina; 3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-7-t¡ofen-3-il-cinnolina 7-(4-cloro-fen¡l)-3-[2-((2R))-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinnolina; 7-(4-etox¡-fenil)-3-[2-((2R))-2-metil-p¡rrolidin-1-il)-etil]-cinnolina; 3-[2-((2R))-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-7-(1 H-pirrol-2-il)-cinnolina; y 2-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrodinil]etil}-quinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido es 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidin-1-il]-etil}-2-naftalen-2-il)-2H-piridazin-3-ona, el cual también puede ser denominado 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinil]etil}-2-naftil)-3(2H)-piridazinona. Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de estereoisómeros, en donde, pueden encontrarse centros asimétricos o quirálicos. Estos estereoisómeros son "R" ó "S" dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención, son configuraciones tal como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: página 13-30. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los Estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diatereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centro asimétricos o quirálicos o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido de la resolución bien conocida para los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la adhesión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, la separación de la mezcla de diastereómeros mediante re-cristalización o cromatografía y la liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar, tal como se describe en la publicación de Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ta, edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, o (2) separación directa de la mezcla de enantiomeros ópticos en las columnas cromatográficas o (3) métodos de re-cristalización fraccional. Métodos para Preparar los Compuestos de la Presente I nvención Los compuestos de la presente invención pueden ser mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un medio a través del cual se pueden preparar los siguientes compuestos. Se han utilizado abreviaturas en las descripciones de los esquemas y ejemplos, las cuales son: Ac para acetilo; atm para atmósfera(s); BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 'binaftilo; Boc para butiloxicarbonilo; Bu para butilo; DCM para diclorometano; DMAP para 4-(N,N-dimetilamino)piridina; DMF para ?,?-dimetilformaida; DMSO para dimetilsufóxido; Et para etilo; EtOH para etano; EtOAc para acetato de etilo; HPLC para cromatografía liquida de alta presión, IPA para alcohol isopropilo; IPAc para acetato de isopropilo; LDA para diisipropilamida de litio; NBS para N-bromosuccimmida; NIS para N-yodosuccinamid; Me para metilo; MeOH para metanol; Ms para metanosulfonilo; MTBE para éter ter-butil metílico; Pd para paladio, tBu para ter-builo; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; y Ts para p-MePhS(0)2-. Los compuestos de la presente invención, se pueden preparar a través de una variedad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos representativos se muestran pero no se limitan a, en los Esquemas del 1 al 24. Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (8) y (10), en donde X, X', Y, Y', Z, Z', R2, R3, R4, y R5 son tal como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados tal como se describe en el esquema 1. Los bromuros de la fórmula (1), comprados o preparados utilizando la metodología conocida para los expertos en la técnica, pueden ser tratados con dilsopropilamina de litio y un cloroformato tal como, pero sin limitarse a, cloroformato de etilo para proporcionar éteres de la fórmula (2). Los ésteres de la fórmula (2) pueden ser tratados como un agente de reducción, tal como pero sin limitarse a, bromohidruro de litio para proporcionar alcoholes de la fórmula (3). Los alcoholes de la fórmula (3) pueden ser tratados con una base, tal como pero sin limitarse a, trietilamina y un sulfonato tal como pero sin limitarse a, cloruro de metanosulfonilo cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido tríflico para proporcionar sulfonatos de la fórmula (4). Los sulfonatos de la fórmula (4) pueden ser tratados con una base opcional, tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, o carbonato de sodio y una amina de la fórmula (5) con o sin calor para proporcionar aminas de la fórmula (6). Se puede utilizar la reacción de Suzuki para producir compuestos de la fórmula (I), en donde R-i es un anillo de arilo, heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo. En una reacción de Suzuki, los compuestos de la fórmula (I) en donde Ri es triflato o halógeno, se hacen reaccionar con ácidos borónicos de la fórmula (7), un catalizador de metal tal como, pero sin limitarse a diacetato de paladio o Pd(PPh3), opcionalmetne con un ligando Pd tal como (diciclohexilfosfinil)bifenilo o trifurilfosfina, y una base tal como, pero sin limitarse a, 0.2 M K3P04 para proporcionar productos de la fórmula (I) en donde es un anillo de arilo, heteroarilo, heterocíclico o clcloalquilo. Los esteres de ácido borónico de la fórmula (7a) se pueden utilizar en lugar de ácidos borónicos. Los ácidos borónicos pueden ser esterificados a los ésteres de ácido borónico correspondiente con alcoholes tales como metanol o con dioles tales como pinacol. De igual forma, las aminas de la fórmula (6) pueden ser sometidas a la reacción de Suzuki para proporcionar las aminas de la fórmula (8) Existen muchos ácidos borónicos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos y ésteres de ácido borónico comercialmente disponibles o que pueden ser preparados tal como se describe en la literatura científica de la química orgánica sintética. La preparación de reactivos de ácido borónico o éster de ácido borónico adecuados para incorporarse en los métodos sintéticos para preparar compuestos de la fórmula (I), se describen en forma más específica en el ejemplo de referencia 2 de la presente invención. Como alternativa, al utilizar el acoplamiento como Stille, los compuestos de la fórmula (8) pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula (6) a través del tratamiento con estáñanos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos (Me3SnR6, Bu3SnR6), una fuente de paladio tal como tris(dibencilidineacetona)dipaladio (CAS #52409-22-0) o diacetato de paladio, y un ligando tal como tri(2-furil)fosfina (CAS # 5518-52-5) o arsina de trifenilo en un solvente, por ejemplo, DMF a una temperatura de 25 a 150°C. Aunque muchos reactivos de organoestaño para el acoplamiento Stille están comercialmente disponibles o se describen en la literatura, se pueden preparar nuevos reactivos de organoestaño a partir de arilhaluros, ariltriflatos, heteroarilhaluros, heteroariltriflatos mediante la reacción con diastanano tipo (Me3Sn)2 (distanano de hexametilo) en la presencia de una fuente de paladio tipo Pd(Ph3P)4. Dichos métodos se describen, por ejemplo en la publicación de Krische y asociados, Helvética Chimica Acta 81(11): 1990-1920 (1998). y en Benaglia, y asociados., Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997). Estos reactivos pueden ser reactivados con (6) para producir (8) tal como se describe bajo las condiciones de Suzuki, o por ejemplo, bajo las condiciones reportadas por Littke, Schwartz y Fu, Journal of the American Chemical Society 124: páginas 6343-6348 (2002). Los compuestos de la fórmula (8), en donde el grupo R6 es un anillo de heteroarilo o heterocíclico que contiene nitrógeno enlazado al grupo del centro bicíclico a través de un nitrógeno, pueden preprarse calentando compuestos de la fórmula (6) con H-R6(R6=grupo heteroarilo o heterocíclico), con una base tal como, pero sin limitarse a t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, en la presencia de un catalizador de metal, tal como, pero sin limiatarse a metal de cobre o Cul, diacetato de paladio, y también opcionalmente, con un ligando tal como, pero sin limitarse a BINAP, tri-terbutilfosfina en solventes, tales como dioxano, tolueno y piridina. Las referencias que describen estas metodologías, pueden encontrarse en las siguientes publicaciones: J. Hartwig y asociados, Angew, Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe y asociados, Acc. Chem. Res. 13:805-818 (1998); M. Sugahara y asociados, Chem. Pharm. Bull., 45:719-721 (1997); J. P. Wolfe y asociados, J. Org. Chem., 65:1158-1174, (2000); F. Y. Kwong y asociados, Org. Lett., 4:581-584, (2002); A. Klapars y asociados, J. AMER. Chem. Soc, 123:7727-7729 (2001); B. H. Yang y asociados, J. Organomet. Chem., 576:125:146 (1999); y a. Kiyomori y asociados, Tet. Lett., .40:2657-2640 (1999). También se pueden encontrar referencias adicionales en la publicación de Hartwig, J. Org. Chem., 64(15):5575-5580 (1999), en donde los compuestos de las estructura (6), pueden ser transformados a compuestos de la estructura (8) u (11) mediante reacción con aminas, anilinas, amidas con tris-ter-butil fosfina y una fuente de paladio, tal como Pd(OAc)2. Los compuestos de la estructura (6), pueden ser transformados a copuestos heterocíclicos o heteroarilo de la estructura (8), en donde la porción R6 es, por ejemplo, una N-piridazinona, calentada con 3(2H)-piridazinona (o un heterociclo opcionalmente funcionalizado que contiene un grupo NH ácido en el heterociclo, tal como piridin-2-ona) con polvo de cobre y una base, tal como se describe en la publicación WO 0024719, p. 127, Ejemplo 62. Los compuestos de la fórmula (6) también se pueden tratar con un reactivo de organolitio, tal como pero sin limitarse a, n-butillitio, metilitio o ter-butilitio y una amida de la fórmula (9) para proporcionar los compuestos de la fórmula (10). Los compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es -NH-o -N(alquilo)- y R6 es como se definió para un compuesto de la fórmula (1), pueden prepararse calentando los compuestos de la fórmula (6) con un compuesto de la fórmula H2N-R6 o HN(alquilo)-R6 con una base, tal como, pero sin limitarse a t-butóxido de sodio o carbonato de cesio en la presencia de un catalizador de metal tal como, pero sin limitarse a metal de cobre o Cul, diacetato de paladio y también opcionalmente con un ligando tal como, pero sin limitarse a, BINAP, tri-terbutilfosfina en solventes tales como dioxano, tolueno, piridina. Las referencias que describen estas metodologías pueden encontrarse en las siguientes referencias: J. Hartwig, y asociados, Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe y asociados, Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998), J. P. Wolfe y asociados, J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong y asociados, Org. Lett., 4:581-584, (2002); y B. H. Yang y asociados, J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999).
Los compuestos de la fórmula (11), en donde I_2 es oxígeno y R6 se define en la fórmula (1), pueden ser preparados calentando los compuestos de la fórmula (6) con un compuesto de la fórmula HOR6 utilizando una base, tal como pero sin limitarse a hidruro de sodio en un solvente tal como tolueno o ?,?-dimetilformamida en la presencia de un catalizador que contiene metal tal como Cul o diacetato de paladio. Las referencias que describen estas metodologías pueden encontrarse en las siguientes referencias: J. Hartwig y asociados, Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J.-F. Marcoux y asociados, J. Am. Chem. Soc, 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos y asociados, J. Amer. Chem. Soc. 121:4369-4378 (1999); M. Palucki y asociados, J. Amer. Chem. Soc, 119:3395-3396 (1997); y T. Yamamoto y asociados, Can. J. Chem., 61:86-91 (1983). Las metodologías adicionales útiles para las síntesis de compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es oxígeno y R6 se define en la fórmula (1), pueden encontrarse en las siguientes referencias: A. Aranyos y asociados, J. Amer. Chem. Soc, 121:4369-4378 (1999); y E. Bastón y asociados, Synth.
Commun., 28:2725-2730 (1998). Los compuestos de la fórmula (11), en donde l_2 es azufre y R6 es como se define para un compuesto de la fórmula (1) pueden prepararse calentando los compuestos de la fórmula (6) con un compuesto de la fórmula HSR6 utilizando una base con o sin un catalizador de metal, tal como Cul o diacetato de paladio en la presencia de una base en un solvente tal como dimetilformamida o tolueno. Las referencias que describen estas metodologías pueden encontrarse en las siguientes referencias: G. Y. Li y asociados, J. Org. Chem., 66:8677-8681 (2001); G. Y. LI y asociados, Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001); U. Schopfer y asociados, Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001); y C. Palomo y asociados, Tet. Lett., 4:1283-1286 (2000). Las metodologías adicionales útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es oxígeno y R6 es como se define en la fórmula (1), pueden encontrarse en la siguiente referencia; A. Toshimitsu y asociados, Het. Chem., 12:392-397 (2001 ). Los compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es - [C(Ri8)(R g)]q y Re, R-is, y R-I9 son como se definen para los compuestos de la fórmula (1) y q = 1, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (10). Los compuestos de la fórmula (10) pueden ser manipulados mediante reacciones bien conocidas para los expertos en la técnica de la química orgánica, tal como la reacción Grignard, hidrogenación catalítica, reacción de hidruro de metal, alquilación de alcoholes, fluorinación con trifloruro(dietilamina)azufre, fluorinación con trifloruro[bis(2-metoxietil)amino]azufre para proporcionar compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es -[C(Ri8)(Ri9)]q y R6, R-is y 19 son como se definen para un compuesto de la fórmula (1) y q = 1. Compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es -[C(R18)(R19)]q y R6, Ris y 19 y q son como se definen para un compuesto de la fórmula (1), pueden prepararse a través de reacciones y acoplamiento cruzado conocidas para los expertos en la técnica. Los ejemplos de estas reacciones son la reacción de Kumada, Suzuki, Heck, Stille, Suzuki-Miyaaura, Tamao-Kamuda y Sonogashira. Los reactivos adecuados, por ejemplo, reactivos Grignard de alquilo, ácidos o éster borónico, intermediarios de estaño, alcanos y alquinas pueden acoplarse con compuestos de la fórmula (6) en la presencia de un catalizador de metal como paladio, níquel, plata o indio, para preparar compuestos de la fórmula (11) en donde L2 es una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo substituida o no substituida. Los compuestos de la fórmula (11) en donde L2 es una cadena de alquenilo o alquinilo, pueden ser reducidos a compuestos de la fórmula (11), en donde L2 es un alquilo a través de los métodos conocidos para los expertos en la técnica, tal como hidrogenación catalítica. Las referencias que describen estas metodologías pueden encontrarse en las siguientes referencias: G. A Molander y asociados, Tetrahedron, 58:1465-1470 (2002); W. Dohle y asociados, Org. Lett., 3:2871-2873 (2001); G Zou y asociados, Tet. Lett., 42:7213-7216 (2001); A. J. Suzuki, Organomet. Chem., 576:147-168 (1999); A. F. Littke, J. Amer. Chem. Soc, 122:4020-4028 (2000); N. iyaura y asociados, Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995); H. Horie y asociados, J. Mater. Chem., 11:1063-1071 (2001); C. Dai y asociados, J. Amer. Chem. Soc, 123:2719-2724 (2001); F. Diederich y asociados, Metal-catalized Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH; Weinheim, 1998; A. Mohanakrishnan y asociados, Syn. Lett., 7:1097-1099 (1999); B. H. Lipshutz y asociados, Org. Lett., 3:1869-1872 (2001); B. H. Lipshutz y asociados, Tet. Lett., 40:197-200 (1999); y J. Tsuji, Palladium Reagents y Catalysts-lnnovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons: Nueva York, 1995.
Esquema Como alternativa, los compuestos de la fórmula (8), en donde X, X', Y, ?', Z, Z', R2, R3, R4> y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden prepararse tal como se describe en el esquema 2. Los esteres de la fórmula (13) pueden ser tratados con un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, hidruro de aluminio de litio para proporcionar alcoholes de la fórmula (14). Los alcoholes de la fórmula (14) pueden ser tratados con cloruro de tionilo para proporcionar cloruros de la fórmula (15). Los cloruros de la fórmula (15) pueden ser tratados con cianuro de sodio o cianuro de potasio para proporcionar el nitrilo que puede ser tratado con ácido acuoso para proporcionar los ácidos de la fórmula (16). Los ácidos de la fórmula (16) pueden ser tratados con un agente de reducción, tal como, pero sin limitarse a, complejo de diborano o borano THF para proporcionar alcoholes de la fórmula (17). Los alcoholes de la fórmula (17) pueden ser tratados con un reactivo de protección hidroxi tal como, pero sin limitarse a, cloruro de ter-butildimetilsililo. Los compuestos protegidos de la fórmula (18) pueden ser procesados tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar compuestos de la fórmula (19). Los compuestos de la fórmula (19) pueden ser desprotegidos utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, y posteriormente tratados con cloruro de sulfonilo tal como pero sin limitarse a, cloruro de metenosulfonilo o cloruro de p-teluanosulfonilo para proporcionar sulfonatos de la fórmula (20). Los sulfonatos de la fórmula (20) pueden ser tratados con una amina de la fórmula (5) para proporcionar compuestos de la fórmula (8).
Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (26), en donde X, X', Y, Y', Z, Z', R2, R3, R4, y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados como se describe en el esquema 6. Los compuestos hidroxi de la fórmula (23) comprados o preparados utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica, pueden ser tratados con 1, 2-dibromoetano para proporcionar bromuros de la fórmula (24). Los bromuros de la fórmula (24) pueden ser tratados con aminas de la fórmula (5) para proporcionar compuestos de la fórmula (25). Los compuestos de la fórmula (25) pueden ser procesados como se describe en el esquema 1, para proporcionar compuestos de la fórmula (26).
Esquema R= alquilo Los compuestos de la fórmula (34), en donde Y, Y', Z\ R-2< R4> y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados como se describe en el esquema 4. Las indanonas de la fórmula (28) pueden ser tratadas con una base, tal como pero sin limitarse a diisipropilamida de litio y bromoacetato de etilo para proporcionar los ésteres de la fórmula (29). Los ásteres de la fórmula (29) pueden ser tratados con ter-butilaminoborano y posteriormente una solución base acuosa tal como, pero sin limitarse a hidróxido de sodio en agua para proporcionar hidroxiácidos de la fórmula (30). Los hidroxiácidos de la fórmula (30) pueden ser tratados con un ácido fuerte tal como, pero sin limitarse a ácido sulfúrico concentrado con calor en un solvente tal como metanol para proporcionar los ésteres de la fórmula (31). Los ésteres de la fórmula (31) pueden ser tratados con un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, hidruro de aluminio de litio para proporcionar los alcoholes de la fórmula (32). Los alcoholes de la fórmula (32) pueden ser tratados con ozono seguido de dimetilsulf uro e hidróxido de amonio para proporcionar las isoquinolinas de la fórmula (33). Las isoquinolinas de la fórmula (33) pueden ser procesadas tal como se describe en los esquemas 1 y 2, para proporcionar compuestos de la fórmula (34).
Esquema 5 (38) Los compuestos de la fórmula (42), en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la fórmula (1) y L2, es -[C(R18)(R19)]q~ o un enlace, pueden ser preparados tal como se describe en el esquema 5. Se puede tratar 1 -(2-bromoetil)-4-nitrobenzeno con aminas de la fórmula (5) para proporcionar aminas de la fórmula (37). Las aminas de la fórmula (37) pueden ser tratadas con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar anilinas que posteriormente pueden ser tratadas con un reactivo de protección de nitrógeno tal como, pero sin limitarse a cloruro de trimetilacetilo para proporcionar anilinas protegidas de la fórmula (38). Las anilinas protegidas de la fórmula (38), pueden ser tratadas con un reactivo de organolitio tal como pero sin limitarse a, n-butilitio, seg-butilitio o ter-butilitio y ?,?-dimetilformamida para proporcionar aldehidos de la fórmula (39). La anilina de los aldehidos de la fórmula (39) puede ser desprotegida utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como pero sin limitarse a, calentamiento en ácido clorhídrico acuoso para proporcionar los aldehidos de la fórmula (40). Los aldehidos de la fórmula (40) pueden ser tratados con cetonas de la fórmula (41) y una base tal como, pero sin limitarse a etóxido de potasio para proporcionar los compuestos de la fórmula (42). Los compuestos de la fórmula (44), en donde Ri, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la fórmula (1) y L2, es -[C(Ris)(Ri9)]q- o un enlace, pueden ser preparados tal como se describe en el esquema 5. Los aldehidos de la fórmula (40) pueden ser tratados con cetonas de la fórmula (43) y una base tal como, pero sin limitarse a, etóxido de potasio para proporcionar compuestos de la fórmula (44). Los compuestos de la fórmula (41) y (43) pueden ser comprados o sintetizados a partir de procedimientos que son conocidos por los expertos en la técnica. Esquema 6 Los compuestos de la fórmula (50), en donde R4, y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados como se describe en el esquema 6. Se puede preparar 7-metoxi-2-metil-3- quinolinocarboxilato de etilo, utilizando los procedimientos que se describen en la publicación de Synthetic Comm., 17(14):1647-1653 (1987). El 7-metoxi-2-metil-3- quinolinocarboxilato de etilo puede ser tratado con un agente de reducción, tal como pero si limitarse a, idruro de aluminio de litio o boridruro de sodio, para proporcionar (7-metox¡-2-metil-3-quinolinil)metanol. (7-metox¡-2-metil-3-quinolinil)metanol puede ser tratado con un reactivo clorinación, pero sin limitarse a, cloruro de tionilo para proporcionar para proporcionar 3-(clorometilo)-7-metoxi-2-metilquinolina. 3-(clorometilo)-7-metoxi-2-metilquinolina puede ser tratado con cianuro de sodio o cianuro de potasio para proporcionar (7-metoxi-2-metil-3-quinolinil)acetonitrilo. (7-metoxi-2-metil-3-quinolinil)acetonitrilo puede ser tratado con ácido, tal como pero sin limitarse a, ácido acético glacial y ácido sulfúrico concentrado, en agua y 1,4-dioxano con calor, para proporcionar ácido(7-metoxi-2-metil-3-quinolinil)acético. Ácido(7-metoxi-2-metil-3-quinolinil)acético puede ser tratado con un agente de reducción tal como pero sin limitarse a, B2H6, complejo de borano THF, o complejo de borano-piridina, para proporcionar 2-(7-metoxi-2-metil~3-quinolinol)etanol. 2-(7-metox¡-2-metil-3-quinolinil)etano! puede ser tratado con cloruro de metanosulfonilo y una base, tal como pero sin limitarse a, treatilamina o diisopropilamina para proporcionar metanosulfonato de 2-(7-metoxi-2-metiI-3-quinolinil)etilo. Metanosulfonato de 2-(7-metoxi-2-metil-3-quinolinil)etilo puede ser tratado con una amina de la fórmula (5) para proporcionar aminas de la fórmula (47). Las aminas de la fórmula (47) pueden ser tratadas con BBr3 para proporcionar compuestos hidroxi de la fórmula (48). Los compuestos hidroxi de la fórmula (48) pueden ser tratados con anhídrido trifluorometanosulfónico o cloruro de trifluorometanosulfonilo para proporcionar los triflatos de la fórmula (49). Los triflatos de la fórmula (49) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la fórmula (7) tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar los compuestos de la fórmula (50). Esquema 7 (53) Las 1 ,5-naftiridinas de la fórmula (53), en donde R4 y R5 son como se definen en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en ei esquema 7. 3,7-Dibromo-[1 ,5]naftiridina, preparado tal como se describe en la publicación de W. W. Paudler, j. Org. Chem., 33:1384 (1968), pueden ser tratados con (2-etoxivinilo)tributilestannano., una fuente de aluro, tal como, pero sin limitarse a cloruro de tetraetilamonio , y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en un solvente tal como, pero sin limitarse a ?,?-dimetilformamida con calor (a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C) para proporcionar 3-bromo-7-[2-etoxivinil]-1 ,5-naftiridina. Se puede tratar 3-bromo-7-[2-etoxivinil]-1 ,5-naftiridina con un ácido, tal como, pero sin limitarse a, ácido fórmico a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C, en un solvente, tal como, pero sin limitarse a 1 ,2-dicloroetano para proporcionar (7-bromo-1 ,5-naftiridina-3-ilo)acetaldehído.
Como alternativa, 3-bromo-7-[2-etoxivinil]-1 ,5-naftiridina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a tetrahidrofurano puede tratarse con un ácido acuoso, tal como, pero sin limitarse a ácido clorhídrico a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C para proporcionar (7-bromo-1 ,5-naftiridina-3-ilo)acetaldehído. (7-bromo-1 ,5-naftiridina-3-ilo)acetaldehído puede tratarse con una amina de la fórmula (5) bajo condiciones de aminación reductiva , tales como, pero sin limitarse a triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido, tal como, pero sin limitarse a, ácido acético en un solvente tal como, pero sin limitarse a 1 ,2-dicloretano a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 50°C para proporcionar aminas de la fórmula (52), Las aminas de la fórmula (52) pueden ser tratadas con ácidos borónicos de la fórmula (7), una fuente de paladio, tal como pero sin limitarse a, tris(dibencildeneacetona)dipaladio (0), un ligando, tal como pero sin limitarse a, tri(ter-butil)fosfina, y una base, tal como, pero sin limitarse a, fluoruro de potasio en un solvente , tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 80°C para proporcionar 1 ,5-naftiridinas de la fórmula (53). Esquema 8 Las cinolinas de la fórmula (60), en donde R4 y R5 son como se definen en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 8. Las aminas de la fórmula (5) pueden ser tratadas con metanosulfonato 3-butinilo a temperatura ambiente, con agitación durante aproximadamente una hora y posteriormente calentadas a una temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se diluye con acetonitrilo para proporcionar una solución 0.1 M de alquinas de la fórmula (55) para utilizarse en pasos subsecuentes. 5-bromo-2-yodofenilamina, preparado como se describe en la publicación de Sacamoto in Chem. Pharm. Bull., 35:1823 (1987), puede ser tratado con alquinas de la fórmula (55), una fuente de paladio (II), tal como, pero sin limitarse á, Pd(Ph3P)2Cl2, Cul, y una base, tai como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente orgánico, tal como, pero sin limitarse a, DMF a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C para proporcionar las alquinas de la fórmula (56). Las alquinas de la fórmula (56) pueden ser tratadas con ácido acuoso, tal como, pero sin limitarse a, HCI acuoso en la presencia de nitrito de sodio a una temperatura aproximadamente de 0°C hasta aproximadamente 100°C para proporcionar las cinolinas hidroxi de la fórmula (57). Las cinolinas hidroxi de la fórmula (57) pueden ser tratadas con ácidos borónicos de la fórmula (7) tal como se describe en el esquema 1 para proporcionar las cinolinas hidroxi de la fórmula (58). Las cinolinas hidroxi de la fórmula (58) pueden ser tratadas con N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) y una base, tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina en un solvente orgánico, tal como, pero sin limitarse a, 1 ,2-dicloroetano a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 40°C para proporcionar los triflatos de la fórmula (59). Los triflatos de la fórmula (59) pueden ser tratados con una fuente de paladio catalítico, tal como, pero sin limitarse a, acetato de paladio (II) y un donante de hidrógeno, tal como, pero sin limitarse a, ácido fórmico a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 50°C para proporcionar las cinolinas de la fórmula (60). Esquema 9 Las cinolinas de la fórmula (60), en donde R4 y R5 son como se definen en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, también pueden ser preparadas como se describe en el esquema 9. 7-cloro-3-cinolinol, preparado como se describe en la publicación de H. E. Baumgarten, J. Het. Chem., 6:333 (1969), puede ser tratado con cloruro de trifluorometanosulfonilo o anhídrido trif luorometanosulfónico y una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o piridina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, diclorometano a una temperatura de aproximadamente 0°C o a temperatura ambiente para proporcionar trifluorometanosulfonato de 7-cloro-3-conolinilo. El trifluorometanosulfonato de 7-cloro-3-conolinilo. Puede tratarse con (2-etoxivinilo)tributilestanano, una fuente de aluro, tal como, pero sin limitarse a, cloruro de tetraetilamonio y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, diclorobis(trifen¡lfosfina)paladio (II) en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, N,N-dimetilformamida a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C para proporcionar 7-cloro-3-(2-etoxivinilo)cinolina. 7-cloro-3-(2-etoxivinilo)cinolina puede procesarse como se describe en el esquema 7 para proporcionar las aminas de la fórmula (62). Las aminas de la fórmula (62) pueden ser tratadas con ácidos borónicos de la fórmula (7), una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, dicloro(di-ter-butilfosfinous-acid)paladio (II) dímero) o tris(dibencildeneacetona)dipaladio (0), tri (te r- butilo)fosfina, y una base, tal como, pero sin limitarse a, fluoruro de cesio, en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, 1,4-dioxano a una temperatura desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 120°C para proporcionar las cinolinas de la fórmula (60). Esquema 10 Las cinolinas de la fórmula (67), en donde R4 y R5 son tal como se definen en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 10. El trifluorometanosulfonato de 7-cloro-3- cinolinilo, preparado como se describe en el esquema 9, puede ser tratado con los ácidos borónicos de la fórmula (7), una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, tris(dibencildeneacetona)dipaladio (0), tricloroexilfosfina (o trifenilfosfina o tri(ter-butil)fosfina) y una base, tal como, pero sin limitarse a, fluoruro de potasio, en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 80°C para proporcionar cloruros de la fórmula (64). Los cloruros de la fórmula (64) pueden ser tratados con 2-(2-etoxi-vinil)-4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano, preparados tal como se describe en la publicación de C. M. Vogels ¡n Chem. Commun. (2000) 1, 51, una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, tris(dibencideneacetona)dipaladio (0), tri(ter-butil)fosfina o, en lugar de ambos, dicloro(di-ter-butilfosfinous acid)paladio (II) dímero y una base tal como fluoruro de cesio, en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, 1,4-dioxano a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 120°C para proporcionar los éteres de la fórmula (65). Los éteres de la fórmula (65) pueden ser procesados como se describe en el esquema 7, para proporcionar las cinolinas de la fórmula (67).
Esquema 11 Las quinolinas de la fórmula (73), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 11. 2-(3-nitrofenil)etanol, CAS 100-27-6, puede tratarse con cloruro de metanosulfonilo (o cloruro de toluenosulfonilo), y una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, cloruro de metileno para proporcionar metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo. Metanosulfonato de 2-(3-nitrofenil)etilo puede tratarse con aminas de la fórmula (5) y una base, tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo para proporcionar las aminas de la fórmula (70). Las aminas de la fórmula (70) pueden ser tratadas con hidrógeno con una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, paladio sobre carbono en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, metanol, etanol o acetato de etilo para proporcionar las anilinas de la fórmula (71). Las anilinas de la fórmula (71) pueden ser tratadas con 2,2,3- tribromopropanal como se describe en la publicación de S. W. Tinsley, J. Amer. Chem. Soc. 77:4175-4176 (1955), para proporcionar las quinolinas de la fórmula (72). Las quinolinas de la fórmula (72) pueden ser tratadas con ácidos borónicos de la fórmula (7) y tratadas como se describe en el esquema 1 para proporcionar las quinolinas de la fórmula (73). Esquema 12 Las naftiridinas de la fórmula (80), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 12. El cloruro de 3-bromo-1-(fenoxicarbonilo)piridinio puede ser tratado con reactivos Grignard de la fórmula (75) como se describe en la publicación de D. Comins y asociados, J. Het. Chem. 1239-1243 (1983) para proporcionar los compuestos de la fórmula (76). Los compuestos de la fórmula (76) pueden ser tratados con una base, tal como, pero sin limitarse a, diisopropilamida de litio y ?,?-dimetilformamida, tal como se describe en la publicación de Numata y asociados, Synthesis, 1999, 306-311, para proporcionar los compuestos de la fórmula (77). Los compuestos de la fórmula (77) pueden ser tratados con 3-butín-1 -ol, Cul, una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)2CI2 en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, ?,?-dimetilformamida para proporcionar alquinas de la fórmula (78). Las alquinas de la fórmula (78) pueden ser tratadas con amonia a una temperatura de aproximadamente 80°C en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, etanol para proporcionar las naftiridinas de la fórmula (79). Las naftiridinas de la fórmula (79) pueden ser procesadas como se describe en el esquema 1 para proporcionar las naftiridinas de la fórmula (80).
Esquema 13 Las naftiridinas de la fórmula (86), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 13. Se puede tratar 6-bromo-2-piridinocarbaldehído con N-yodosuccinlmida en ácido sulfúrico y ácido acético, para proporcionar 6-bromo-3-yodo-2-piridinocarbaldehído y 6-bromo-5-yodo-2-pir¡dinocarbaldehído. 6-bromo-3-yodo-2-piridinocarbaldehído puede ser tratado con ter-butilamina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF para proporcionar la ¡mina (84). La ¡mina (84) puede ser tratada con 3-butín-1-ol, Cul, una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropilamina, y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)CI2 en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, N;N-dimetiiformamida para proporcionar los alcoholes de la fórmula (85). Los alcoholes de la fórmula (85) pueden ser procesados como se describe en el esquema 1, para proporcionar las naftiridinas de la fórmula (86). Esquema 14 Las naftiridinas de la fórmula (91), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 14. Las ¡minas de la fórmula (84), preparadas como se describe en el esquema 13, pueden ser tratadas con alquínas de la fórmula (88), Cul, una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropilamina, y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)2 en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, N;N-dimetilformamida para proporcionar las naftiridinas de la fórmula (89). Las naftiridinas de la fórmula (89) pueden ser tratadas con un reactivo de alquillitio, tal como, pero sin limitarse a, metillitio, n-butillitio, sec-butillitio o t-butillitio, y óxido de etileno en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF o éter dietílico para proporcionar los alcoholes de la fórmula (90). Los alcoholes de la fórmula (90) pueden ser tratados como se describe en el esquema 1 para proporcionar las naftiridinas de la fórmula (91 ). Esquema 15 Las isoquinolinas de la fórmula (95), en donde R4 y 5 son como se define en la fórmula (1) y F¾6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparadas como se describe en el esquema 15. El 2-yodobenzoato de metilo puede ser tratado con N-bromosuccinimida en ácido acético y ácido sulfúrico para proporcionar 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo. El 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo puede ser tratado con un agente de reducción, tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio o hidruro de aluminio de litio en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF, etanol o una mezcla de los mismos, para proporcionar (5-bromo-2-yodofenilo)metanol. (5-bromo-2-yodofenilo)metanol puede ser tratado con un agente de oxidación, tal como, pero sin limitarse a, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinioo, Mn02, un perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico, o condiciones Swern (DMSO/CI (CO)2CI/TEA) para proporcionar 5-bromo-2-yodobenzaldehído. El 5-bromo-2-yodobenzaldehído puede ser tratado con ter-butilamina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF para proporcionar N-[(5-bromo-2-yodofenilo)metileno]-N-(ter-butil)amina. N-[(5-bromo-2-yodofenilo)metileno]-N-(ter-butil)amina puede ser tratado con alquinas de la fórmula (88), Cul, una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropilamina, y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)2CI2 en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, N , N-dimetilformamida para proporcionar isoquinolinas de la fórmula (93). Las isoquinolinas de la fórmula (93) pueden ser tratadas con un reactivo de alquillitio, tal como, pero sin limitarse a, metillitio, n-butillitio, sec-butillitio o t-butillitio y óxido de etileno en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF o éter dietílico para proporcionar los alcoholes de la fórmula (94). Los alcoholes de la fórmula (94) pueden ser tratados como se describe en el esquema 1 para proporcionar las isoquinolinas de la fórmula (95). Esquema 16 Las isoquinolinas de la fórmula (34a) son un subgénero de compuestos (34), en donde X, Y' y Z' son todos átomos de carbono, por ejemplo CHj y R4 y R5 son como se define en la fórmula (1) y R6 es arilo o heteroarilo, y los compuestos del subgénero (34a) pueden ser preparados como se describe en el esquema 16. El 2-yodobenzoato de metilo puede ser tratado con N-bromosuccinamida en ácido acético y ácido sulfúrico para proporcionar 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo. 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo puede ser tratado con un agente de reducción, tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio o hidruro de aluminio de litio en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF, etanol o una mezcla de los mismos, para proporcionar (5-bromo-2-yodofenil)metanol. (5-bromo-2-yodofenil)metanol puede ser tratado con un agente de oxidación, tal como, pero sin limitarse a, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, Mn02, un perácido tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico o condiciones Swern (D SO/CI(CO)2CI/TEA) para proporcionar 5-bromo-2-yodobenzaldehído. 5-bromo-2-yodobenzaldehído puede ser tratado con ter-butilamina en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, THF para proporcionar N-[(5-bromo-2-yodofenil)metileno]-N-(ter-butíl)amína. N-[(5-bromo-2-yodofenil)metileno]-N-(ter-butil)amina puede ser tratado con una alquina but-3-yn-1 -ol, Cul, una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o diisopropilamina y una fuente de paladio, tal como, pero sin limitarse a, Pd(PPh3)2CI2 en un solvente, tal como, pero sin limitarse a, N , N-dimetilformamida para proporcionar una isoquinolina. La 2-hidroxietilisoquinolina puede ser tratada como se describe en el esquema 1, para proporcionar las isoquinolinas de la fórmula (34a).
Esquema 17 Las quinoxalinas de la fórmula (105), en donde R4 y 5 son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo, se pueden preparar tal como se describe en el ejemplo 17. Las aminas de la fórmula (37), preparadas como se describe en el esquema 5, pueden ser tratadas con paladio o carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar anilinas que posteriormente se pueden tratar con anhídrido acético en un solvente, tal como una mezcla de ácido sulfúrico y agua para proporcionar las acetamidas de la fórmula (100). Las acetamidas de la fórmula (100) pueden ser nitradas utilizando condiciones bien conocidas para los expertos en la técnica, tales como pero sin limitarse a, ácido nítrico en ácido sulfúrico en la presencia de anhídrido acético para proporcionar acetamidas de la fórmula (101). Las acetamidas de la fórmula (101) pueden convertirse a nitroanilidas protegidas mediante Boc utilizando el procedimiento que se describe en la Publicación de Grehen, L. y Asociados, Acta Chem. Scand. Ser. B. 41, 1, 18-23, en donde la acetamida se hace reaccionar con di-ter-butildicarbonato en la presencia de 4-dimetilaminopiridina seguido del tratamiento con 2-dietilaminodietilamina para proporcionar una nitroanilina protegida mediante Boc la cual puede ser tratada con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar las anilinas de la fórmula (102). Las anilinas de la fórmula (102) pueden hacerse reaccionar con un bromuro de acetilo de la fórmula (103) para proporcionar las aminas de la fórmula (104). Las aminas de la fórmula (104) pueden ser tratadas con un ácido tal como ácido difluoroacético con calentamiento, para proporcionar las quinoxalinas de la fórmula (105). El tratamiento de las aminas de la fórmula (104) puede dar como resultado la formación de dihidroquinoxalinas de la fórmula (106). Las dihidroquinoxalinas de la fórmula (106) pueden ser oxidadas con un oxidante tal como nitrato de plata para proporcionar las quinoxalinas de la fórmula (105).
Esquema 18 (112) (113, Una ruta alterna a las quinoxalinas de la fórmula (105), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, se describe en el esquema 18. Las anilinas de la fórmula (102), preparadas tal como se describe en el esquema 17, pueden hacerse reaccionar con un bromoacetato para proporcionar las anilinas de la fórmula (110). Las anilinas de la fórmula (110) pueden ser tratadas con un ácido, tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético con calentamiento para proporcionar las dihidroquinoxalinonas de la fórmula (111). Las dihidroquinoxalinonas de la fórmula (111) pueden ser oxidadas utilizando un agente de oxidación, tal como pero sin limitarse a, nitrato de plata para proporcionar las quinoxalinonas de la fórmula (112). Las quinoxalinonas de la fórmula (112) pueden ser tratadas con anhídrido tríflico en la presencia de una base tal como 2,6-lutidina en un solvente, tal como diclorometano para proporcionar los triflatos de la fórmula (113). Los triflatos de la fórmula (113) pueden ser tratados con ácido borónicos de la fórmula (7), tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar las quinoxalinas de la fórmula (105). Esquema 19 Las quinazolinas de la fórmula (123), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, pueden prepararse tal como se describe en el esquema 19. Las anilinas de la fórmula (40), preparadas como se describe en el esquema 5, pueden ser tratadas con cloruros de ácido de la fórmula (121) en la presencia de una base, tal como piridina, en un solvente tal como diclorometano, para proporcionar las amidas de la fórmula (122). Las amidas de la fórmula (122) pueden ser tratadas con una fuente de amonia, tal como hidróxido de amonio acuoso, y calentarse para proporcionar las quinazolinas de la fórmula (123).
Esquema 20 Las quinazolinas de la fórmula (123), en donde R4 y R5 son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, también pueden prepararse tal como se describe en el esquema 20. Las anilinas de la fórmula (40), preparadas tal como se describe en el esquema 5, pueden ser tratadas con urea y calentarse tal como se describe en la Publicación de Troeger y Asociados, Prakt. Chem. 117, 1927, 181, para proporcionar las quinazolinonas de la fórmula (130). Las quinazolinonas de la fórmula (130) pueden ser tratadas con anhídrido tríflico en la presencia de una base tal como 2,6- lutidina en un solvente tal como diclorometano para proporcionar los triflatos de la estructura general (131). Los triflatos de la fórmula (131) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la estructura general (7) tal como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar las quinoxalinas de la fórmula (123). Esquema 21 Los compuestos de la fórmula (144) y (145), en donde Y, ?', Z', R2, R4, y 5 son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, se pueden preparar tal como se describe en el ejemplo 21. Los nitrobencenos de la fórmula (138T pueden tratar con un agente de reducción tal como, pero sin limitarse a, platino sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar los diaminobencenos de la fórmula (139). Los diaminobencenos de la fórmula (139) pueden ser tratados con 2-oxopropanal para proporcionar una mezcla de bromuros de la fórmula (140) y (141). Los bromuros de la fórmula (140) y (141) pueden ser tratados con formaldehído y aminas de la fórmula (5) para proporcionar una mezcla de aminobromuros de la fórmula (142) y (143). Los aminobromuros de la fórmula (142) y (143) pueden ser procesados como se describe en el esquema 1, para proporcionar compuestos de la fórmula (144) y (145). Esquema 22 Los compuestos de la fórmula (154), en donde Y, ?', Z', R2, R , y R5 son tal como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados como se describe en el esquema 22. Los compuestos de la fórmula (147) comprados o preparados utilizando métodos conocidos en la técnica, pueden ser tratados con NaN02 y ácido, tal como pero sin limitarse a, ácido sulfúrico concentrado, seguido del tratamiento con Kl para proporcionar compuestos de yodo de la fórmula (148). Los compuestos de yodo de la fórmula (148) pueden ser tratados con SnCI2 y un ácido tal como, pero sin limitarse a, HCI concentrado para proporcionar compuestos de la fórmula (149). Los compuestos de la fórmula (149) pueden ser tratados con but-3-in-1 -ol, yoduro de cobre (I), tal como pero sin limitarse a trietilamina y un catalizador de metal tal como pero sin limitarse a PdCI2(PP 3)2 para proporcionar las alquinas de la fórmula (150). Las alquinas de la fórmula (150) pueden ser tratadas con NaN02 y un ácido, tal como pero sin limitarse a, HCI 6M para proporcionar los compuestos de la fórmula (151). Los compuestos de la fórmula (151) pueden ser tratados con POC para proporcionar los cloruros de la fórmula (152). Los cloruros de la fórmula (152) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la fórmula (7) tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar los compuestos de la fórmula (153). Los compuestos de la fórmula (153) pueden ser tratados con las aminas de la fórmula (5) para proporcionar los compuestos de la fórmula (154). Esquema 23 Los compuestos de la fórmula (159-161), en donde Y, Y', Z', R2, R4, y R5 son tal como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, pueden ser preparados como se describe en el esquema 23. Los compuestos de la fórmula (149) pueden ser tratados con las aminas de la fórmula (55), yoduro de cobre (I), una base tal como, pero sin limitar a, trietilamina, y un catalizador de metal tal como, pero sin limitarse a, PdCL2(PPh3)2 para proporcionar las alquinas de la fórmula (157). Las alquinas de la fórmula (157) pueden ser tratadas con NaN02 y un ácido tal como, pero sin limitarse a, HCI 6M para proporcionar los compuestos de la fórmula (158). Los compuestos de la fórmula (158) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la fórmula (7) tal como se describe en el esquema 1 para proporcionar los compuestos de la fórmula (159). Los compuestos de la fórmula (159) pueden ser tratados con haluro de alquilo, tal como pero sin limitarse a yodometano o yodoetano y una base tal como, pero sin limitarse a trietilamina para proporcionar los compuestos de la fórmula (160). Los compuestos de la fórmula (159) pueden ser tratados con oxicloruro fosforoso para proporcionar los cloruros de la fórmula (161), también se puede utilizar oxibromuro fosforoso para generar los bromuros correspondientes.
Esquema 24 (169) Un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula (160-161) y los métodos para preparar los compuestos de la fórmula (167-169), en donde Y, Y', Z\ R2, R4, y R5, son como se define en la fórmula (I) y R6 es arilo o heteroarilo, se describe en el esquema 24. Los compuestos de la fórmula general (151), pueden ser tratados con un reactivo para proteger un grupo hidroxi conocido por los expertos en la técnica, tal como pero sin limitarse a, cloruro de ter-butil-dimetil-sililo o bromuro de bencilo, y una base tal como, pero sin limitarse a, bicarbonato de sodio o imidazole para proporcionar los compuestos de la fórmula (163) en donde PG es el grupo de protección hidroxi. Los compuestos de la fórmula (163) pueden ser tratados con cloruro de metanosulfonilo (o cloruro de toluenosulfonilo) y una base tal como, pero sin limitarse a di-isopropilamina o trietilamina, para proporcionar los sulfonatos de la fórmula (164). Los sulfonatos de la fórmula (164) pueden ser tratados con las aminas de la fórmula (5) para proporcionar los compuestos de la fórmula (165). Los compuestos de la fórmula (165) pueden ser tratados con ácidos borónicos de la fórmula (7), tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar los compuestos de la fórmula (166). El grupo de protección de hidroxi de los compuestos de la fórmula (166) puede ser eliminado utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a tratamiento con un ion de fluoruro, ácido o hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal (H2 y Pd/C) seguido del tratamiento con oxicloruro fosforoso para proporcionar los cloruros de la fórmula (161), también se puede utilizar oxibromuro fosforoso para generar los bromuros correspondientes. Los cloruros de la fórmula (161) pueden ser tratados con nucleófilos tales como, pero sin limitarse a, alcóxidos, mercaptanos de alquilo, Grignards de alquilo, o cianuro de sodio para proporcionar los compuestos de la fórmula (167-169). La presente invención también se refiere a la preparación de un compuesto de la fórmula (I): o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<¡ es L2R6, en donde L2 es un enlace y R6 es 3(2H)-piridazinon-2-ilo; R2, R3, R3a, y R3b son hidrógeno; L es -[C(R 6)(R-i7)]n-; n es 2; R16 y R17 en cada surgimiento son hidrógeno; R4 y Rs se toman juntos para formar un anillo de metilpirrolidinilo de la fórmula (a), en donde uno de R7, Rs, Rg, y Río es metilo y los tres substituyentes restantes son hidrógeno; Y e Y' son CH; y X, X', Z y Z' son C. El proceso comprende los pasos de: proporcionar un compuesto (II) (II) (b) reducir el compuesto (II) con BH3-THF para proporcionar un compuesto (III): (c) tratar el compuesto de la fórmula (III) con 3(2H)-piridazinona, polvo de cobre y una base para proporcionar un compuesto (IV): (IV) (d) activar el grupo hidroxi del compuesto (IV); y hacer reaccionar el compuesto resultante con metilpirrolidina para proporcionar un compuesto de la fórmula (I). El compuesto (II), ácido 6-bromo-naftalen-2-il-acético [CAS 3271-06-5] puede prepararse a través de varios métodos conocidos, por ejemplo, el que se describe en la Publicación de Jones y Asociados, J. Amer. Chem. Soc. 70:2843-2848 (1948). El compuesto (II) puede ser reducido mediante tratamiento con borano-THF, utilizando preferentemente de aproximadamente 3 hasta 4 equivalentes, mientras se mantiene la reacción a una temperatura debajo de 0°C. El compuesto (III) puede hacerse reaccionar con 3(2H)-piridazinona a través del método que se describe en la Publicación WO 0024719, ejemplo 62, utilizando aproximadamente 1 equivalente de polvo de cobre y aproximadamente 3 equivalentes de base. La base preferida es K2C03. El compuesto (IV) puede ser activado a través del tratamiento con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo, preferentemente en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. El compuesto resultante puede hacerse reaccionar con una amina, por ejemplo, metilpirrolidina y más particularmente, 2-metilpirrolidina, para proporcionar un compuesto con el alcance de la fórmula (I). Los compuestos e intermediarios de la presente invención, pueden ser aislados y purificados a través de métodos bien conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos, pueden incluir, pero no se limitan a, cromatografías sobre soportes sólidos tales como gel de silicio, alúmina o sílice derivados con grupos alquilsilano, mediante recristalización a temperatura alta o baja con un tratamiento previo opcional con carbono activado, cromatografía de capa delgada, destilación en varias presiones, sublimación bajo vacío y trituración, tal como se describe por ejemplo en la Publicación de "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra. Los compuestos de la presente invención tienen al menos un nitrógeno base, por lo cual el compuesto puede ser tratado con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido en o arriba de temperatura ambiente, para proporcionar la sal deseada, la cual se deposita, y recolecta mediante filtración después de enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, proláctrco, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico o hidroxibutírico, canforsulfónico, mállco, fenilacétlco, aspártico, glutámico, y similares. Composiciones de la Presente Invención La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la presente invención, formulados junto con uno o más transportadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "transportador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido, semisólido o líquido, inerte. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tal como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; manteca de cocoa y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol soya; glicoles, tal como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de metilo y laurato de etilo; ágar; agentes de regulación tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica, solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de saborización y perfume, también pueden estar presentes conservadores y antioxidantes en la composición, de acuerdo con el juicio del experto en la técnica de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas a humanos y otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un rocío oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración los cuales incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intra-articular, e infusión. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas y no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles, para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos acuoso o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, pol ieti lenglicol , glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo o mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada de la composición, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento a través de lecitina, a través del mantenimiento del tamaño requerido de la partícula en el caso de las dispersiones y a través del uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse a través de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede proporcionarse a través del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco que procede de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una baja solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco, dependerá posteriormente de su rango de disolución, lo cual a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Como alternativa, se logra la absorción retardada de una forma de fármaco administrada en forma parenteral disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxíetileno y éstéres de sorbítano, celulosa microcristalina, metahidróxído de aluminio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto y mezclas de los mismos. Sí se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en sistemas de suministro de liberación lenta o de administración dirigida, tal como matrices de polímero, liposomas o microesferas. Pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser dísueltas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tal como poliláctico-poliglucólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero empleado en particular, se puede controlar el rango de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones las cuales son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de su uso. Por ejemplo, las preparaciones inyectables, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida de utilizar agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra en el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de formulaciones inyectables. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, se mezcla uno o más compuestos de la presente invención con al menos un transportador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de calcio y/o (a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; (b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes de desintegración tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (e) agentes que retardan la solución tal como parafina; (f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de humectación tal como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita; e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves o duras utilizando lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosis sólida de tabletas, cápsulas, pastillas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación, y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente(s) activo únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal en una forma retardada. Los ejemplos de materiales que pueden ser útiles para retardar la liberación del agente activo, pueden incluir substancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente invención con transportadores no irritantes tales como manteca de cocoa, polietilenglicol o una cera para supositorio las cuales son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura del cuerpo, y por consiguiente se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida también pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato etilo, acetato etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, aceite de oliva, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. Se mezcla un compuesto deseado de la presente invención bajo condiciones estériles, con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores necesarios que se puedan requerir. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contemplados como dentro del alcance de la presente invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarbonos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono ó multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier líquido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos que se utilizan separados o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo la Publicación de Prescott, E., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976), página 33 y siguientes. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores necesarios que se puedan requerir. También están contempladas dentro del alcance de la presente invención, las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para ojos. Las composiciones líquidas acuosas que comprenden compuestos de la presente invención, también están contempladas.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, zwiteriones, ésteres y amidas de los compuestos de la fórmula (I) los cuales son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores, sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, y son proporcionales con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso proyectado. El término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a las sales que son, dentro del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humano y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, indebida, y son proporcionales con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, ácido p-toluenosulfonato, y undecanoato. Las sales preferidas de los compuestos de la presente invención, son las sales de tartrato y clorhidrato. Asimismo, se pueden cuaternizar los grupos que contienen nitrógeno base con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de alquilo tales como dimetil, sulfatos de dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles en agua o aceite o dispersables, se pueden obtener de esta forma. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición base pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales álcali o metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amonia y amina cuaternaria no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetüamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles " para la formación de sales de adición base, incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina. El término "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a ésteres de compuestos de la presente invención que se hidrolizan en vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto paterno o una sal del mismo. Los ejemplos de ásteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen ésteres de alquilo Ci a C6 y ásteres de cicloalquilo C5 a C7, aunque los preferidos son los ésteres de alquilo Ci a C4. Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I) pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, dichos ésteres pueden adherirse sobre grupos hidroxi a través de la reacción del compuesto que contiene grupo hidroxi con ácido y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético o con ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxilico, se preparan los ésteres farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos que contienen grupos de ácido carboxilico a través de la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina y un haluro de alquilo, triflato de alquilo, por ejemplo con metilyoduro, yoduro de bencilo y yoduro de ciclopentilo. También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético o con un ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico. El término "amida farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amonia, aminas de alquilo primarias de a C6 y aminas dialquilo secundarias de Ci a C6. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un átomo de nitrógeno que contiene un heterociclo de 5 ó 6 miembros. Las amidas derivadas de amonia, amidas primarias de alquilo de Ci a C3 y amidas secundarias de dialquilo de C-i a C2 son las preferidas. Las amidas de los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables se preparan de compuestos que contienen grupos amina primarios o secundarios a través de la reacción del compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo, o haluro de acilo. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico a través de la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, un agente de deshidratación tal como carbodi-imida de diciclohexilo ó di-imidazole de carbonilo y una alquilamina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina, dietilamina, piperidina. También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico bajo condiciones de deshidratación tal como la adición de cernidos moleculares. La composición puede contener un compuesto de ia presente invención en la forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, en forma proporcional a una proporción de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso proyectado. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo a un compuesto paterno de la fórmula (I), por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. En la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14, of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers en Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), incorporada a la presente invención como referencia, se puede encontrar una descripción de lo anterior. La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sea sintetizados en forma química o formados a través de biotransformación in vivo a compuestos de la fórmula (I).
Métodos de la Presente Invención Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para modular ios efectos de los receptores de hlstamina-3. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar y evitar padecimientos modulados por los receptores de histamina-3. Normalmente, dichos padecimientos pueden ser disminuidos modulando en forma selectiva ios receptores de histamina-3 en un mamífero, administrando preferentemente un compuesto o composición de la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro agente activo como parte de un régimen terapéutico. Los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a, los especificados en los ejemplos, poseen una afinidad para los receptores de histamina-3. En la forma de ligandos del receptor de histamina-3, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones tales como infarto al miocardio, enfermedad de Alzheimer, asma, padecimiento de hiperactividad con deficiencia de atención, trastorno bipolar, disfunción cognoscitiva, déficit cognoscitivo en padecimientos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, carcinoma cutáneo, abuso en fármacos, diabetes, diabetes tipo II, depresión, epilepsia, padecimientos gastrointestinales, inflamación, síndrome de resistencia a insulina, jet lag, carcinoma de tiroides medular, melanoma, enfermedad de Meniere, síndrome metabólico, daño cognoscitivo leve, migraña, alteración en humor y atención, enfermedad de movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, obesidad, padecimiento compulsivo obsesivo, dolor, enfermedad de Parkinson, síndrome de ovario poliquístico, esquizofrenia, déficit cognoscitivo de esquizofrenia, convulsiones, shock séptico, Síndrome X, síndrome de Tourette, vértigo y padecimientos del sueño. La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a, los especificados en los ejemplos para tratar shock séptico y padecimientos cardiovasculares, en particular, infarto agudo al miocardio pueden demostrarse en la Publicación de Imamura y Asociados, Circ. Res., 78:475-481 (1996); Imamura y Asociados, Circ. Res., 78:863-869 (1996); R. Levi y N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292:825-830 (2000); y Hatta, E., K. Yasuda y R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine reléase in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther. 283:494-500 (1997). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a, los especificados en los ejemplos para tratar padecimientos de sueño, en particular, narcolepsia se puede demostrar a través de la Publicación de Lin y Asociados, Brain Res., 523:325-330 (1990); Monti y Asociados, Neuropsychop armacology 15:31-35 (1996); Sakai y Asociados, Life Sci., 48:2397-2404 (1991); Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. 67:75-78 (1989); P. Panula y Asociados, Neuroscience 44:465-481 (1998); Wada y Asociados, Trends in Neuroscience 14:415 (1991); y Monti y Asociados, Eur. J. Pharmacol. 205:283 (1991). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluye pero no se limitan a, aquellos especificados en los ejemplos, para tratar padecimientos del proceso de reconocimiento y memoria pueden demostrarse a través de la Publicación de Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. 67:75-78 (1989); P. Panula y Asociados, Neuroscience 82:993-997 (1997); Haas y Asociados, Behav, Brain Res., 66:41-44 (1995); De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn., 283:193-1908 (1986); Kamei y Asociados, Psychopharmacology, 102:312-318 (1990) ; Kamei y Sakata, Jpn. J. Pharmacol., 57:437-482 (1991) ; Schwartz y Asociados, Psychopharmacology, The fourth Generation of Progress. Bloom y Kupfer (eds.) Raven Press, Nueva York (1995) 397; y Wada y Asociados, Trends in Neurosci., 14:415 (1991).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar el padecimiento de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), pueden demostrarse a través de la Publicación de Shaywitz y Asociados, Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery y Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford y Asociados, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedford y Asociados, Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); y Fox y Asociados, Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar convulsiones, en particular epilepsia, pueden ser demostrados a través de la Publicación de Yokoyama y Asociados, Eur. J. Pharmacol. 234:129 (1993); Yokoyama y linuma, CNS Drugs 5:321 (1996); Onodera y Asociados, Prog. Neurobiol. 42:685 (1994); R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress ¡n Drug Research 45:170-165, (1995); Leurs y Timmerman, Prog. Drug Res., 39:127 (1992); The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds.), Elsevier Science, Amsterdam, Holanda (1998); H. Yokoyama y K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5):321-330 (1995); y K. Kurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma y T. Watanabe, "AQ-0145, a newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically ind,uced convulsions in mice", eth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17(C):70-73 (1995). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedad motriz, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, pueden demostrarse a través de la Publicación de Onodera y Asociados, Prog. Neurobiol. 42:685 (1994); Leurs y Timmerman, Prog. Drug. Res., 39:127 (1992); y The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds.), Elsevier Science, Amsterdam, Holanda (1998). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar narcolepsia, esquizofrenia, depresión y demencia pueden demostrarse a través de la Publicación de R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:170-165 (1995); The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (eds.), Elsevier Science, Ámsterdam, Holanda (1998); y Perez-Garcia C. y Asociados, y Psychopharmacology (Berl) 142(2):215-20 (Febrero de 1999).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar padecimientos de sueño, disfunción cognoscitiva, alteración de humor y atención, enfermedad de vértigo y movimiento, y tratamiento de déficit cognoscitivo en padecimientos psiquiátricos, puede demostrarse a través de la Publicación de Schwartz, Physiol. Review 71:1-51 (1991). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar daño cognoscitivo y leve, déficit de memoria, déficit de aprendizaje y demencia, pueden demostrarse a través de la Publicación de CE. Tedford, en "The Histamine H3 Receptor: a target for new drugs", the Pharmacochemistry Library, volumen 30 (1998) editado por R. Leurs y H. Timmerman, Elsevier (Nueva York), p. 269, y también las referencias ahí contenidas. La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar obesidad, se pueden demostrar a través de la Publicación de Leurs y Asociados, Trends ¡n Pharm. Sci., 19:177-183 (1998); E. Itoh, M. Fujimiay, y A. Inui, "Thioperamide, A. histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake ¡n rats", Biol. Psych. 45(4):475-481 (1999); S.l. Yates y Asociados, "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats", Abstracts, Society for Neuroscience, 102, 10:219 (Noviembre de 2000); y C. Bjenning y Asociados, "Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levéis and potently reduces food intake in the Sprague-Dawley rat", Abstracts, international Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japón, #P39 (Noviembre de 2000). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar inflamación y dolor pueden demostrarse a través de la Publicación de Phillips y Asociados, Annual Reports in Medicinal Chemistry 33:31-40 (1998). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar migraña pueden ser demostrados a través de la Publicación de R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:170-165 (1995); Matsubara y Asociados, Eur. J. Pharmacol., 224:145 (1992); y Rouleau y Asociados, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:1085 (1997). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar cáncer, en particular, melanoma, carcinoma cutáneo y carcinoma de tiroides medular pueden ser demostrados a través de la Publicación de Poblish Med. Sci. on., 4(5):747 (1998); Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5):747-755 (1998); y C.H. Fitzsimons y Asociados, "Histamine receptores signaling in epidermal tumor cell Unes with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl. 1):S50-S51 (1998).
La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar disfunciones vestibulares, en particular, enfermedad de Meniere pueden ser demostrados a través de la Publicación de R. Leurs, R.C. Voliinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:170-165 (1995), y Pan y Asociados, Methods and Findings in Experimental and Chemical Pharmacology 21:771-777 (1998). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar asma pueden ser demostrados a través de la Publicación de A. Delaunois A. y Asociados, "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-250 (1995); y Dimitriadou y Asociados, "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(2): 151 -163 (1994). La capacidad de los compuestos de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar rinitis alérgica pueden ser demostrados a través de la Publicación de McLeod y Asociados, Progrese in Resp. Research 31:133 (2001 ). Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar o evitar una condición o padecimiento que afecta la memoria o conocimiento, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, padecimiento de hiperactividad con déficit de atención, esquizofrenia o los déficits cognoscitivos de esquizofrenia. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto(s) activo el cual es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada de un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar las dosis de un compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores así como en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de ios compuestos de la presente invención en forma pura, o cuando existan dichas formas, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención", significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar padecimientos, con una proporción de beneficio/riesgo razonable que aplica a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, serán decisión del especialista que esté tratando dentro del alcance del juicio médico. La dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluye el padecimiento que esté siendo tratado y la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y rango de expresión del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento, fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro de la habilidad de la técnica iniciar dosis de los compuestos en niveles inferiores a los requeridos, para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención que se puede administrar a un humano o animal inferior, puede fluctuar de aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 30 mg/kg/dia. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar dentro del rango de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.1 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración; en consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener cantidades o sub-múltiplos de las mismas que cubran la dosis diaria. Los compuestos y procesos de la presente invención, serán mejor comprendidos al hacer referencia a los ejemplos que se encuentran a continuación, los cuales están proyectados como un ilustración y no como una limitación del alcance de la presente invención. EJEMPLOS DE REFERENCIA Ejemplo de Referencia 1 Preparación de (2R)-2-metilpirrolidína y. (2S)-2-metilpirrolidina Se preparó tartrato de (2R)-2-metilpirrolidina por medio de la resolución de 2-metilpirrolidina con ácido D-tartárico utilizando los procedimientos descritos por William Gaffieid, et al. en Tetrahedron, 37:1861-1869 (1981) o, alternativamente, preparados a partir de L-prolinol mediante los métodos descritos por Karrer y Ehrhardt en Helv.Chim.Acta, 34:2202, 2208 (1951). El bromhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina también es una fuente adecuada de (2R)-2-metilpirrolidina, y se prepara utilizando el procedimiento descrito por Nijhuis, Walter H.N., et al., J.Org.Chem., 54(1): 209-216, 214 (1989). Pueden encontrarse otros procedimientos que describen la síntesis de (2R)-2-metilpirrolidina y sus sales en Andrés, José M., et al.
Eur.J.Org.Chem., 9:1719-1726 (2000); y Elworthy, Todd R.; Meyers, A. I., Tetrahedron, 50(20): 6089-6096 (1994). La (2S)-2-metilp¡rrolidina puede sustituirse por (2R)-2-metilpirrolidina en los procedimientos experimentales proporcionados en la presente. La (2S)-2-metilpirrolidina puede prepararse mediante procedimientos descritos en Kim, Mahn-Joo, et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 6(1):71-76 (1996). Ejemplo de Referencia 2 Preparación de Reactivos de Ácido Borónico v Ester Existen muchos ácidos borónicos y ásteres de ácidos borónicos arílicos, heteroarílicos y heterocíclicos que están disponibles comercialmente o que pueden prepararse como se describen en la literatura científica de la química orgánica sintética. Ejemplos no exhaustivos de reactivos de ácido borónico y éster de ácido borónico para la síntesis de compuestos de fórmula (I) se proporcionan en la Tabla 1, más adelante, y en la descripción siguiente.
Tabla 1 Ejemplos de Reactivos de Ácido Borónico v Ester de Ácido Borónico Esteres de ácido borónico de fórmula (7a): (ReO)(RfO)B-R6 (7a) pueden servir como reemplazos sintéticos para ácidos borónicos de fórmula (7) en los Esquemas. Los sustituyentes representados por Re y Rf en los compuestos de fórmula (7a) pueden ser alquilo, o alternativamente Re y Rf pueden tomarse juntos para formar un anillo, que puede ser a sí mismo sustituido con grupos alquilo o arilo. Ejemplos de compuestos adecuados de fórmula (7a) incluyen, pero no están limitados a (CH30)2BPh y pinacoléster del ácido (4- cianometilfenil)borónico (CombiBlocks Inc., San Diego)). Los ácidos borónicos de fórmula (7) y ésteres de ácido borónico de fórmula (7a) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Por ejemplo, Takagi et al (Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002)) prepara ésteres de heteroarilpinacolborano de fórmula (7a) utilizando compuestos heteroaromáticos y reacción con bis(pinacolborano) en presencia de una catálisis de iridio de lrCI[COD]2-(4,4'-di-t-butil-2,2'-bipir¡dina en octano. Otros métodos han sido descritos en donde haluros de arilo y haluros de heteroarilo son transmetilados con reactivos de alquil-litio o de Gringnard, tratados luego con ésteres de trialquilborato, tratados luego con ácido para producir compuestos de fórmulas (7) y (7a) (B. T. O'Neil, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al., Jorunal of Medicinal Chemistry, 42:1274 (1999); Letsinger; Dandegaonker, J. Amer. Chem. Soc, 81:498-501 (1959); Carroll, F. Ivy, et al. J. Med. Chem., 2229-2237 (2001). Otro método es la reacción de Miyaura descrita en Ishiyama, Tatsuo; Ishida, Kousaku, Miyaura, Norio, Tetrahedron, 9813-9816 (2001) en donde se hacen reaccionar haluros de arilo y heteroarilo con bis(pinacolborano), KOAc, y Pd2dba3 y tris-ciclohexilfosfina o PdCI2dppf (Ishiyama, et al. Tetrahedron, 9813-9816 (2001)). Otro método para la preparación de compuestos de fórmula (7a) es la reacción descrita en O. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000), en donde se hacen reaccionar triflatos o haluros de arilo y heteroarilo con un dialcoxiborano tal como pinacolborano, en presencia de Et3N y Pd(OAc)2 en dioxano. Los compuestos de fórmula (7) y (7a) en donde R6 es un anillo cicloalquilo, pueden prepararse, por ejemplo, de cicloalquenos (por ejemplo, ver H. C. Brown, et al., J. Amer. Chem. Soc, 95:2396-2397 (1973) y H. C. Brown, et al., J. Amer. Chem. Soc, 98:1798-1806 (1976)) o intermediarios de cicloalquilo de Grinnard o cicloalquilo-litio (ver, por ejemplo, Graf et al., Tetrahedron, 55:8801-8814 (1999) y Michailow, et al., Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim, 76:78 (1959)). Ejemplo de Referencia 3 Preparación de Reactivos Tipo Estannano Muchos reactivos como Me3SnR6, Bu3SnR6, y R6ZnCI son adecuados para reacciones bajo condiciones de Stille en el Esquema 1 y están disponibles comercialmente. Sin embargo, cuando los reactivos en donde R6 es heteroarilo, heterocíclico, o arilo no están disponibles comercialmente, pueden prepararse por métodos disponibles para uno con habilidad en la técnica. Ejemplos de tales métodos incluyen intercambio de halógeno de litio-metal de haluros de heteroarilo, heterocíclicos o de arilo, seguido por el tratamiento con Me3SnCI ( Li , et el. J. Med. Chem. 1996, 39, 1846), Bu3SnCI, ZnCI2 o B(OCH3)3 (O'Neill, et al. Org. Lett. 2000, 2, 4201; Sindkhedkar, et al. Tet. 2001, 57, 2991) e intercambio de halógeno de magnesio-metal con cloruro de isopropil-magnesio como se describe en Knochel, et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 4618-4634, seguido por tratamiento con Me3SnCI, Bu3SnCI, o ZnCI2- Los triflatos y haluros de heteroarilo pueden tratarse con trimetilestanilo sódico como se describe en A. O. Koren, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3690, para dar Me3SnR6. Los triflatos y haluros de heteroarilo pueden tratarse con hexametildiestannano como se describe en W. C. Black, et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 1274, para dar Me3SnR6. EJEMPLOS Ejemplo 1 4-(6-f2-rf2R -2-metil-1-pirrolidininetil)-2-naft¡nbenzonitrilo Ejemplo 1A (6-bromo-2-naftil)metanol A una solución de hidruro de litio y aluminio de THF 1.0 M agitada (108 mi, 108 mmol) se agregó en gotas durante 20 minutos una solución de 6-bromo-2-naftoato de metilo (18.9 g, 71.3 mmol) en THF (180 mi), mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -5°C. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante 1 hora, luego se enfrió rápidamente por la adición en gotas secuenciales de agua destilada (4 mi), Na2C03 acuoso 2 N (4 mi), y agua destilada (12 mi). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mi) y los filtrados combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. Este filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (16.84 g, 99% de rendimiento). P.f. 149.9-151.6°C. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), EM (DCI-NH3) [M]+ a 236. Ejemplo 1 B 2-bromo-6-(cloromet¡n nafta leño Una solución agitada del producto del Ejemplo 1A (30.5 g, 129 mmol) en dioxano (320 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10°C. Se agregó en un lote ZnCI2 anhidro sólido (514 mg, 3.77 mmol, 0.03 equiv.), seguido por la adición en gotas de cloruro de tionilo (19.3 mi, 264 mmol, 2.0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se agitó unas dos horas adicionales. Esta mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y NaHC03 acuoso saturado (500 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre (MgS04), y se filtró.
El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (32.6 g, 99% de rendimiento). P.f. 133.1-134.1°C. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H). E (DCI-NH3) [ ]+ a 254. Ejemplo 1C (6-bromo-2-naftíl)acetonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 1B (32.2 g, 126 mmol) y NaCN (7.44 g, 152 mmol, 1.2 equiv.) en acetonitrilo (314 mi) y agua destilada (32 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco se agitó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con agua destilada (314 mi) durante 45 minutos. El sólido de color blanco resultante se aisló por filtración y se lavó con agua destilada (1500 mi). El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (32.2 g, 97% de rendimiento). P.f. 119.6-120.6°C. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.60 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 263, [M + NH4 NH3]+ a 280. Ejemplo 1 D ácido 6-bromo-2-naftil)acético Una mezcla agitada del producto del Ejemplo 1C (29.62 g, 120 mmol) en ácido acético glacial (300 mi) y agua destilada (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se enfrió a -15°C. Se agregó en gotas ácido sulfúrico concentrado (120 mi, 4.32 mol, 36.0 equiv.) durante 20 minutos mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a 35°C, se agregó hielo (500 g) a la mezcla y se continuó la agitación durante 45 minutos. El sólido de color blanco resultante se aisló por filtración y se lavó con agua destilada (1500 mi). El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (29.57 g, 93% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 282. Ejemplo 1 E 2-(6-bromo-2-naftil)etanol A una solución agitada a -15°C del producto del Ejemplo 1D (28.6 g, 108 mmol) en THF anhidro (143 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco se agregó en gotas durante 15 minutos una solución 1.0 M de BH3-THF (409 mi, 409 mmol, 3.8 equiv.) mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 0°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 15 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió luego a -10°C y se enfrió rápidamente con agua destilada (104 mi). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (350 mi) y agua destilada (200 mi) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi), se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (26.1 g, 96% de rendimiento). P.f. 102.3-103.1eC. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.43-1.35 (tbr, J = 6 Hz, 1H), EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 268. Ejemplo 1 F 4-r6-(2-hidroxietih-2-naftillbenzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 1E (0.60 g, 2.39 mmol), ácido 4-cianofenil-borónico (0.42 g, 2.87 mmol, 1.2 equiv.), PdCI2(PPh3)2 (34 mg, 0.048 mmol, 0.020 equiv.) y K3P04 H20 (1.38 g, 7.17 mmol, 3.0 equiv.) en isopropanol (40 mi) y agua destilada (15 mi) se agitó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado, se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.50 g, 90% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93-7.68 (m, 8H), 7.44 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 291, [M + NH4 NH3]+ a 308. Ejemplo 1G 4-metilbencensulfonato de 2-f6-(4-cianofenil)-2-naftil1etilo Una mezcla del producto del Ejemplo 1F (0.48 g, 1.76 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (0.37 g, 1.93 mmol, 1.1 equiv.), y piridina (3.0 mi, 37.1 mmol, 21.1 equiv.) en diclorometano anhidro (20 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/hexano 6:4). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (0.30 g, 40% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.01 (d, J=2 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 6H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + NH4] + a 445. Ejemplo 1 H 4-(6-(2-r(2R -2-met¡l-1-pirrolidininetill-2-naft¡nbenzon¡trilo Una mezcla del producto del Ejemplo 1G (0.30 g, 1.08 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (0.30 g, 3.52 mmol, 5.0 equiv.), y carbonato de cesio (0.70 g, 2.1 mmol, 3.0 equiv.) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se agitó en un tubo sellado a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.130 g, 54.4% de rendimiento). Este sólido se disolvió en metanol y se agitó con un equivalente de ácido L-tartárico. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar la sal tartrato del producto como un sólido de color blanco. P.f. 157.4-158.1 °C. RMN 1H (tartrato, CD3OD, 300 MHz) d 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 4H), 7.88-7.81 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.81-363 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 341. Ejemplo 2 (2R 1-í2-(6-bromo-2-naftinetill-2-metilpirrolidina Ejemplo 2A trifluorometansulfonato de 2-(6-bromo-2-naft¡netilo A una solución agitada a 0°C del producto del Ejemplo 1E (1.08 g, 4.3 mmol) y piridina (0.46 mi, 5.6 mmol, 1.3 equiv.) en diclorometano anhidro (40 mi) se agregó en gotas anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (0.87 mi, 5.16 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se trató con agua helada (20 mi). La capa orgánica se aisló, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por elución a través de un tapón de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 95:5. Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un sólido blanquecino (1.34 g, 81% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3l 300 MHz) d 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.56 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 400, [M + NH4 NH3]+ a 417. Ejemplo 2B (2R -r2-(6-bromo-2-naftínetm-2-metilpirrolidina Una mezcla del producto del Ejemplo 2A (1.34 g, 3.5 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (0.90 g, 10.57 mmol, 3.0 equiv.), y carbonato de cesio (3.42 g, 10.49 mmol, 3.0 equiv.) en acetonitrilo (15 mi) se agitó en un tubo sellado a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color beige que se disolvió en Et20. Se filtró la solución resultante libre de cualquier material insolublé, luego se trató con HCI (g) para dar un precipitado de color blanco que se recolectó mediante filtración. Esta sal clorhidrato se disolvió en un mínimo de agua y se agregó hidróxido de sodio para llevar el pH a 14. Esta mezcla acuosa básica se extrajo con Et20. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto libre de base como un sólido de color blanco (0.90 g, 80.8% de rendimiento). P.f. (sal HCI) 247.3-250.7°C. RMN 1H (base libre, CD3OD, 300 MHz) d 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 318. Ejemplo 3 1 r3-(6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil -2-naftihfeni ITeta nona Ejemplo 3A 1-f3-r6-(2-hidroxietil')-2-naftil1fenil>etanona Una mezcla del producto del Ejemplo 1E (0.78 g, 3.11 mmol), ácido 3-acetilfenil-borónico (0.61 g, 3.72 mmol, 1.2 equiv.), PdCI2(PPh2)2 (0.044 g, 0.062 mmol, 0.02 equiv.) y K3PO4 · H20 (1.80 g, 9.35 mmol, 3 equiv.) en isopropanol (40 mi) y agua destilada (15 mi) se agitó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH CI acuoso saturado, se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.57 g, 63% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.31 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.92-8.98 (m, 4H), 8.72-8. 79 (m, 2H), 8.54 (t, J = 7Hz, 1 H), 7.4 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.67, (s, 3H), 2.48 (bs, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 291 [ + NH4]+ a 308. Ejemplo 3B metansulfonato de 2-r6-(3-acet¡lfenil)-2-naftil1et¡lo A una solución agitada a 0°C del producto del Ejemplo 3A (0.44 g, 1.49 mmol) y Et3N (0.30 g, 2.98 mmol, 2.0 equiv.), cloruro de metansulfonilo (0.24 g, 2.09 mmol, 1.4 equiv.) se agregó en gotas por medio de una jeringa. Después de 15 minutos se eliminó el baño helado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre salmuera y CH2CI2- La capa acuosa se lavó con CH2Cl2- Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.547 g, 99.6% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1 H), 7.87-7.98 (m, 4H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.55 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). EM (DCI-N H3) [M + NH4]+ a 386. Ejemplo 3C 1 r3-(6-í2-r(2R)-2-metil-1-pirrolid¡n¡llet¡ll-2-naft¡nfen¡lletanona Una mezcla del producto del Ejemplo 3B (0.55 g, 1.48 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (0.26 g, 3.05 mmol, 3 equiv.), y Cs2C03 (1.16 g, 3.56 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo anhidro (30 mi) se agitó en un tubo sellado a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH acuoso. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.115 g, 22% de rendimiento). El sólido se disolvió en éter y se trató con HCI (g) para proporcionar la sal HCI. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1 H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.2-3.28 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.9-3.03 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.26 (q, J = 7Hz, 1 H), 1.94-2. 05 (m, 1 H), 1.74-1.85 (m, 2H) 1.39-1.52 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI- H3) [M + H]+ a 358. Ejemplo 4 2-r3-(6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolid¡nilletil)-2-naftinfeniH-2- propanol A una mezcla del producto del Ejemplo 3C (0.68 g, 1.91 mmol) en THF anhidro (10 mi), se agregó CH3 gCI (0.91 g, 7.64 mmol, 4 equiv.) en gotas mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de K2HP04 acuoso (25 mi). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre NaOH 2 N acuoso y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre ( gS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 90:10:0.1). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (0.118 g, 17% de rendimiento). El sólido se disolvió en éter y se trató con HCI (g) para proporcionar la sal HCI. R N 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.05 (s, 1H), 7.87-7.9 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6Hz, 1 H), 7.0 (s, 1H), 7.7 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.4 (s, 1H), 3.2-3.28 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.9-3.03 (m, 2H), 2.37- 2.47 (m, 2H), 2.26 (q, J = 7Hz, 1 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 1.74-1.85 (m, 2H) 1.39-1.52 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-N H3) [M + H]+ a 374. Ejemplo 5 6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil>-2-naftonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 2B (100 mg, 0.314 mmol), cianuro de cinc (22 mg, 0.188 mmol, 0.6 equiv.), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.016 mmol, 0.05 equiv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (21 mg, 0.038 mmol, 0.12 equiv.) en DMF (5 mi) y agua destilada (0.05 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno seco a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 80°C y se trató con NH4CI acuoso saturado/NH4OH/agua 4:1:4, y se agitó durante la noche mientras que se enfriaba a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó primero con NH4CI acuoso saturado/NH4OH/agua 4:1:5, luego con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida y el res[duo se disolvió en Et20. La solución se trató con HCI (g) y la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato del producto como un sólido de color blanco (51 mg, 43% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.38 (sbr, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.94 (sbr, 2H), 7.68 (dd, J = 2, 12 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.43- 3.19 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 265. Ejemplo 6 4-(6-fr(2R)-2-metil-1 -pirrolidinillmetill-2-naftinbenzonitrilo Ejemplo 6A 4-r6-(hidroximetil-2-naftillbenzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 1A (0.119 g, 0.50 mmol), ácido 4-cianofenil-borónico (0.088 g, 0.60 mmol, 1.2 equiv.), PdCI2(PPh3)2 (7 mg, 0.001 mmol, 0.020 equiv.) y K3PO4 H20 (288 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv.) en isopropanol (10 mi) y agua destilada (4 mi) se agitó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 65:35). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (95 mg, 73% de rendimiento). P.f. 174.1-175.5°C. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.70 (m, 8H), 7.54 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.90 (dbr, J = 6 Hz, 2H), 1.78 (tbr, J = 6 Hz, 1H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 277, [M + NH4 NH3]+ a 294. Ejemplo 6B 4-r6-(clorometil)-2-naftil1benzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 6A (90 mg, 0.347 mmol), ZnCI2 0.5 M en THF (0.21 mi, 0.104 mmol, 0.3 equiv.), y cloruro de tionilo (0.51 mi, 6.94 mmol, 20.0 equiv.) en dioxano (40 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtró se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 95:5). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (91 mg, 94.4% de rendimiento). P.f. 147.5-149.2°C. RMN 1H (CDCI3, 300 Hz) d 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.84-7.71 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 295, [M + NH4 NH3]+ a 312. Ejemplo 6C 4-(6-(f(2R'>-2-metil-1-p¡rrolidininmet¡l)-2-naftinbenzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 6B (90 mg, 0.324 mmol), (2R)-2-metilpirrolidlna (138 mg, 1.62 mmol, 5.0 equiv.), y carbonato de cesio (317 mg, 0.972 mmol, 3.0 equiv.) en acetonitrilo (10 mi) se agitó en un tubo sellado a 45°C durante 3 horas luego durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en Et20. La solución se trató con HCI (g) y el precipitado se recolectó por filtración para proporcionar la sal clorhidrato del producto como un sólido de color blanco (51 mg, 43% de rendimiento). P.f. 212.6-213.6°C. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 3H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=2,12 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=3 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 1 H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 2.22-1.92 (m, 2H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3)[M + H]+ a 327. Ejemplo 7 3-(6-f2-rf2R)-2-metil-1-p¡rrolidinilletil>-2-naftinbenzonitrilo Ejemplo 7A 3-r6-(2-hidroxiet¡h-2-naft¡l1benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3A, sustituyendo el ácido 3-cianofenilborónico en lugar del ácido 3-acetilfenilborónico (0.21 g, 96% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.03-7.97 (m, 2H), 7.97-7.86 (m, 3H), 7.76-7.55 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 291, [M + NH4 NH3]+ a 308. Ejemplo 7B trifluorometansulfonato de 2-r6-(3-cianofenil)-2-naftil1etilo A una solución agitada a 0°C del producto del Ejemplo 7A (0.21 g, 0.768 mmol) y piridina (0.08 mi, 1.0 mmol, 1.3 equiv.) en diciorometano anhidro (15 mi) se agregó en gotas anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0.16 mi, 0.922 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se trato con agua helada (20 mi). La capa orgánica se aisló, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 95:5 a 70:30). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto (60 mg, 19% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.02-7.87 (m, 5H), 7.76-7.55 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 423. Ejemplo 7C 3-(6-{2-r(2RV2-metil-1-pirrolidinilletil)-2-naft¡nbenzonitr¡lo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C, sustituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 3B (21 mg, 38% de rendimiento). P.f. 228.5-231.6°C. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1 H), 1.46 (d, J=7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 341. Ejemplo 8 4-(6-{2-r(2RV2-metil-1-pirrolidiniHetil)-2-naftinpiridina Una mezcla del producto del Ejemplo 2B (50 mg, 0.157 mmol), ácido 4-piridil-borónico (48 mg, 0.393 mmol, 2.5 equiv.), PdCI2(PPh3)2 (6 mg, 0.0085 mmol, 0.054 equiv.) K3PO4 ¦ H20 (181 mg, 0.943 mmol, 6.0 equiv.) en isopropanol (5 mi) y agua destilada (2 mi) se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanquecino que se disolvió en Et20 y se trató con HCI (g). Esta mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal diclorhidrato del producto como un sólido higroscópico, blanquecino (21 mg, 34% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.90 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.64 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.19 (m, 4H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 317. Ejemplo 9 3-(6-f2-r(2R)-2-met¡l-1-DÍrrolidinilletil -2-naftinp¡ridina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 8, sustituyendo el ácido 3-piridinilborónico en lugar del ácido 4-piridinilborónico (16 mg, 26% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 9.35-9. 32 (m, 1H), 9.11-9.06 (m, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.08 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.45-3.22 (m, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.51 (d, J=7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ at 317. Ejemplo 10 (3-fluorofen¡nf6-r(2R)-2-metil-1-DÍrrol¡dininet¡l>-2- naftiDmetanol Una solución de t-butil-litio 1.7 M en pentano (0.41 mi, 0.691 mmol, 2.2 equiv.) se agregó en gotas a una solución agitada a -78°C del producto del Ejemplo 2B (100 mg, 0.314 mmol) en THF anhidro (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos, luego se agregó en gotas a la mezcla de reacción 3-fluorobenzaldehído (0.04 mi, 0.377 mmol, 1.2 equiv.). Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, la mezcla de reacción se dejó alcanzar hasta la temperatura ambiente, luego se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCF (cromatografía de capa fina) preparativa (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas). La banda que contiene el producto se aisló y se eluyó con diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto de base libre como un sólido de color blanco (3.2 mg, 2.5% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.84-7.72 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 364. Ejemplo 3.5-dimetil-4-(6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinil1etil>-2- naftiDisoxazol Se preparó el compuesto del título mediante los métodos del Ejemplo 3A-3C, sustituyendo el ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolilborónico en lugar del ácido 3-acetilfenilborónico del Ejemplo 3A (38 mg, 12% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.95 (dd, J = 2, 12, 2H), 7.85 (dbr, J = 12 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.43-3.15 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M+H]+ a 335. Ejemplo 12 4-(6-(2-r(2S)-2-(hidroximetin-1-pirrolidin¡l1etil)-2- naftihbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo el (2S)-2-pirrolidinilmetanol en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.2-3.34 (m, 2H), 2.93-3.1 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.4 (q, J = 6Hz, 1H), 1.9-2.4 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.81-1.91 (ra, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 357.
Ejemplo 13 4-(6-(2-r(3R)-3-hidroxi-1-pirrol¡dinilletil}-2-naft¡nbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo el (3R)-2-pirrolidinol en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 Hz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J = 6Hz, 1 H), 4.34-4.43 (m, 1 H), 2.82-3.08 (m, 6H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.11-2.24 (m, 1 H), 1.71-2.03 (m, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 343. Ejemplo 14 4-{6-r2-(2-isobutil-1-pirrolidin¡netill-2-naftil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la 2-isobutilpirrolidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN H (CD3OD, 300 Hz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.31-3.44 (m, 2H), 2.9-3.11 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, 2H), 2.31 (q, J = 5.7 Hz), 1.9-2.12 (m, 2H), 1.4-1.65 (m, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), .92 (d, J = 5.6 Hz, 3H), .87 (d, J = 5.6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 383. Ejemplo 15 4-f6-f2-(,2-isopropíl-1 - p¡rrol¡dinil)etin-2-naftil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la 2-isopropilpirrolidina en lugar de la (2R)-2-met¡lpirrolidina.RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6Hz, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.91-3.1 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 2H), 1.8-1.93 (m, 1 H), 1.68-1.8 (m, 4H), 1.54-1.63 (m 1 H), .92 (d, J = 5.6 Hz, 3H), .79 (d, J = 5.6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 369. Ejemplo 16 4-(6-f2-f(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil1etil>-2- naftiDbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1 H), 2.98-3.08 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H) 2.5-2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 370. Ejemplo 17 4-{6-[2-(diet¡lamino)etill-2-naftil}benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la dietilamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1 H), 3.53 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 3.6 Hz, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 329.
Ejemplo 18 4-(6-f2-(dimetilamino)etil1-2-naftil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la dimetilamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.49-3.54 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 3.23-3.28 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 301. Ejemplo 19 4-(6-{2-retiinsoprop¡namino1etil)-2-naftinbenzonitr¡lo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la isopropiletilamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolid¡na. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6Hz, 1H), 3.8-3.87 (m, 1H), 3.1-3.57 (m, 6H), 1.31-1.45 (m, 9H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 343. Ejemplo 20 4-(6-(2-rter-butil(metil)aminoletil)-2-naftil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la t-butilmetilamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.3-3.43 (m, 2H), 2.31-3.28 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 343.
Ejemplo 21 4-(6-(2-r(2S -2-metil-1 -pirro lid inilletill-2-naftinbenzonitri lo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la (2S)-2-metilpirrolidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 2.97-3.18 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 1H) 1.82-1.94 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 341. Ejemplo 22 4-(6-(2-rf2R)-2-metil-1-piperidinilletil -2-naft¡nbenzon¡trilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la (2R)-2-metilpiperidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 2.86-3.13 (m, 5H), 2.49-2.55 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 355. Ejemplo 23 4-(6-r2-(2.5-dihidro-1 H-pirrol- -inetin-2-naftil benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo el 2,5-dihidro-1 H-pirrol en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d.
J = 6Hz, 1 H), 5.83, (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.99 (m, 4H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 325. Ejemplo 24 4-(6-{2-[metil(propinaminoletil|-2-naftil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la propilmetilamina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6Hz, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), .91 (t, J = 6.3 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 329. Ejemplo 25 4-(6-{2-r(2-hidroxietil)(metinamino1etjl>-2-naftinbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo el 2-(metilamino)etanol en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 331. Ejemplo 26 5-(6-{2-r(2R)-2-metil-1-p¡rrol¡dinilletil>-2-naftil)pirim¡dina Eiemolo 26A f2-(6-bromo-2-naft¡netoxiUter-butind¡metilsilano Una solución agitada del producto del Ejemplo 1E (2.51 g, 10 mmol), imidazol (0.715 g, 10.5 mmoi, 1.05 equiv.), y DMAP (8 mg, 0.066 mmol, 0.0066 equiv.) en diclorometano anhidro (65 mi) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó lentamente a la mezcla de reacción una solución de cloruro de t-butildimetilsililo en diclorometano anhidro (15 mi). Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido cítrico (10%). La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó (MgS0 ), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (100% en hexano). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (3.25 g, 89% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.95 (d, J =2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.50 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), -0.04 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 365, [M + NH4]+ a 382. Ejemplo 26B ter-butiirdimet¡nf2-r6-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-naft¡netoxi silano Una solución del producto del Ejemplo 26A (920 mg, 2.518 mmol), Pd(OAc)2, (28 mg, 0.126 mmol, 0.05 equiv.), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (176 mg, 0.504 mmol, 0.2 equiv.), y Et3N (1.4 mi, 10.07 mmol, 4 equiv.) en dioxano (15 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno seco a temperatura ambiente. Se agregó en gotas a la mezcla de reacción pinacolborano (1.1 mi, 7.553 mmol, 3 equiv.). Cuando se completó la adición, la reacción se agito a 80°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre NH4CI acuoso saturado y Et20. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 98:2). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un sólido de color amarillo (660 mg, 64% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.33 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.51 (t, 5.7 J = Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.39, (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 430. Ejemplo 26C 5-r6-(2-frter-butil(dimetinsilinoxi>et¡n-2-naftinpirimidina Una solución del producto del Ejemplo 26B (206 mg, 0.5 mmol), 5-bromopirimidina (79.5 mg, 0.5 mmol), Pd(PPh3) (28.9 mg, 0.025 mmol, 0.05 equiv.), y Na2C03 (106 mg, 1 mmol, 2 equiv.) en tolueno (10 mi) y agua destilada (1.5 mi) se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 8:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un sólido blanquecino (57 mg, 31%). RMN 1H (CDCI3) 300 MHz) d 9.23 (Sbr, 1H), 9.08 (Sbr, 2H), 8.02 (d, J = 2Hz, 1H), 7.93 (dbr, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (dbr, J = 7 Hz, 1H), 7.72 (Sbr, 1H), 7.66 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz ; 2H), 3.01 (t, J = 6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DC1-NH3) [M + H]+ at 365. Ejemplo 26D 2-r6-(5-pirimidinil)-2-naftilletano) Una solución del producto del Ejemplo 26C (56 mg, 0.154 mmol) y TBAF H20 (48 mg, 0.184 mmol, 1.2 equiv.) en THF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 30 minutos. La mezcla se dividió luego entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (32 mg, 83% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. Ejemplo 26E metansulfonato de 2-f6-(5-pirimidinil)-2-naftiHetilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, sustituyendo el producto del Ejemplo 26D en lugar del producto del Ejemplo 3A para dar un sólido blanquecino. Ejemplo 26F 5-(6-(2-rí2R -2-met¡l-1-pirrolidinilletil!-2-naft¡npirimidina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C sustituyendo el producto del Ejemplo 26E en lugar del producto del Ejemplo 3B (17 mg, 36% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 9.35 (Sbr, 2H), 9.28 (Sbr, 1H), 8.32 (d, J = 2Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.44-3.18 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.27-2.01 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 318. Ejemplo 27 4-(6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetin-2-naftinmorfol¡na Una mezcla del producto del Ejemplo 2B (318 mg, 1.0 mmol), morfolina (0.87 mi, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol, 0.02 equiv.), (t-Bu)3P (3.6 mg, 0.016 mmol, 0.016 equiv.), y t-butóxido de sodio (144.2 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv.) en tolueno (2 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 66 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó luego con salmuera, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto que se disolvió en Et20 y se trató con HCI (g). Esta mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal diclorhidrato del producto como un sólido higroscópico, blanquecino (100 mg, 31% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 Hz) d 8.21 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.95 (Sbr, 3H), 7.80 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.47-3.21 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 1 H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 325. Ejemplo 28 2-(6-f2-r(2R)-2-metil-1-p¡rrolidininetil}-2-naftil)-1.3-t¡azol Ejemplo 28A 2-r6-(2-ater-but¡l(dimetihsil¡l1oxilet¡n-2-naftill-1.3-tiazol Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 26C, sustituyendo el 2-bromotiazol en lugar de la 5-bromopirimidina (40 mg, 22% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 Hz) d 8.44 (d, J=2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3Hz, 1H), 7.19-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2, 12, 1H), 7.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 370. Ejemplo 28B 2-G6-? .3-tiazol-2-¡n-2-naftinetanol Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 26D, sustituyendo el producto del Ejemplo 28A en lugar del producto del Ejemplo 26C. Ejemplo 28C metansulfonato de 2-G6-G 1 ,3-tiazol-2-il)-2-naftiHetilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, sustituyendo el producto del Ejemplo 28B en lugar del producto del Ejemplo 3A para dar un sólido blanquecino. Ejemplo 28D 2-(6-(2-rf2R)-2-meti[-1-pirrolidini[letil -2-naftil)-1.3-tiazol Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C sustituyendo el producto del Ejemplo 28C en lugar del producto del Ejemplo 3B (sal clorhidrato, 4 mg, 14% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.55 (d, J=2Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.84- 3.69 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.43-3.19 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 323. Ejemplo 29 4-(6-í2-r(2S)-2-ffluorometil -pirrolid¡n¡netm-2- naftinbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la (2S)-2-(f luorometil)pirrolidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6Hz, 1H), 4.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.18-3.35 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 2.69-2.78 (M, 1H), 2.41-2.53 (m, 1 H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.58-1.7 (m, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 359. Ejemplo 30 (3-fluorofenil 6-(2-r(2R^2-metil-1-pirrolidín¡netil}-2- naftiDmetanona Una mezcla del producto del Ejemplo 10 (3.2 mg, 0.009 mmol) y dióxido de manganeso (5.4 mg, 0.062 mmol, 7 equiv.) en diclorometano anhidro (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas). La banda que contiene el producto se aisló y se eluyó con diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto de base libre (0.91 mg, 28.5% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.27 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.02-7.86 (m, 4H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 1 H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.26-3.07 (m, 2H), 3.02-2.74 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 362. Ejemplo 31 2-(6-(2-r(2R)-2-Met¡l-1-pirrolidin-1-¡ll-etil>-2-naftalen-2-in-2H- piridazin-3-ona Ejemplo 31A (6-Bromo-naftalen-2-iO-metanol A una solución de hidruro de litio y aluminio 1.0 M agitada (108 mi, 108 mmol) se agregó en gotas durante 20 minutos una solución de 6-bromo-2-naftoato de metilo (18.9 g, 71.3 mmol) en THF (180 mi), mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -5°C. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante 1 hora, luego se enfrió rápidamente por la adición en gotas secuenciales de agua destilada (4 mi), Na2C03 acuoso 2 N (4 mi), y agua destilada (12 mi). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mi) y los filtrados combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. Este filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (16.84 g, 99% de rendimiento). P.f. 149.9-151.6°C. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2,12 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M]+ a 236. Ejemplo 31 B 2-Bromo-6-clorometil-naftaleno Una solución agitada del producto del Ejemplo 31A (30.5 g, 129 mmol) en dioxano (320 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10°C. Se agregó en un lote ZnCI2 anhidro sólido (514 mg, 3.77 mmol, 0.03 equiv.), seguido por la adición en gotas de cloruro de tionilo (19.3 mi, 264 mmol, 2.0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se agitó unas 2 horas adicionales. Esta mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y NaHC03 acuoso saturado (500 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (32.6 g, 99% de rendimiento). P.f. 133.1-134.1°C. RMN 1H (CDCI3> 300 Hz) d 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2, 12 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [ ]+ a 254. Ejemplo 31C (6-bromo-2-naftalen-2-¡nacetonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 31B (32.2 g, 126 mmol) y NaCN (7.44 g, 152 mmol, 1.2 equiv.) en acetonitrilo (314 mi) y agua destilada (32 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco se agitó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con agua destilada (314 mi) durante 45 minutos. El sólido de color blanco resultante se aisló por filtración y se lavó con agua destilada (1500 mi). El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (32.2 g, 97% de rendimiento). P.f. 119.6-120.6°C. RMN 1H (CDCI3, 300 Hz) d 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2, 12 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 263, [M + NH4 NH3]+ a 280. Ejemplo 31 D ácido f6-bromo-naftalen-2-ih-acét¡co Una mezcla agitada del producto del Ejemplo 31C (29.62 g, 120 mmol) en ácido acético glacial (300 mi) y agua destilada (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se enfrió a -15°C. Se agregó en gotas ácido sulfúrico concentrado (120 mi, 4.32 mol, 36.0 equiv.) durante 20 minutos mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a 35°C, se agregó hielo (500 g) a la mezcla y se continuó la agitación durante 45 minutos. El sólido de color blanco resultante se aisló por filtración y se lavó con agua destilada (1500 mi). El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (29.57 g, 93% de rendimiento). R N 1H (CDCI3, 300 MHz) S 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.54 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 282. Ejemplo 31 E 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol A una solución agitada a -15°C del producto del Ejemplo 31D (28.6 g, 108 mmol) en THF anhidro (143 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco se agregó en gotas durante 15 minutos una solución 1.0 M de BH3-THF (409 mi, 409 mmol, 3.8 equiv.) mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 0°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 15 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió luego a -10°C y se enfrió rápidamente con agua destilada (104 mi). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (350 mi) y agua destilada (200 mi) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi), se secó ( gS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de color blanco. El secado bajo vacío durante la noche a 40°C proporcionó el producto (26.1 g, 96% de rendimiento). P.f. 102.3-103.1°C. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.02 (t, J=6 Hz, 2H), 1.43-1.35 (tbr, J = 6 Hz, 1H), E (DCI-NH3) [ + NH4]+ a 268. Ejemplo 31 F 2-r6-(2-Hidroxi-etin-naftalen-2-il1-2H-piridazin-3-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 31E (500 mg, 1.87 mmol), 2H-piridazin-3-ona (180 mg, 1.87 mmol), polvo de cobre (120 mg, 1.87 mmol), y K2C03 (775 mg, 5.61 mmol, 3 equiv.) en piridina (75 mi) se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. Se eliminó la piridina residual mediante evaporación repetida con tolueno. El residuo se dividió entre acetato de etilo (350 mi) y Na2C03. La capa orgánica se lavó dos veces con NH4OH acuoso, se secó (MgS04), y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano 75:25) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 54% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2,12 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2,12 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [ + H]+ a 267, [M + NH4] + a 284. Ejemplo 31G 2-r6-(6-oxo-6H-piridazin-1 -in-naftalen-2-in-etiléster del ácido metansulfónico Se agregó en gotas por medio de una jeringa cloruro de metansulfonilo (0.10 mi, 1.33 mmol, 1.3 equiv.) a una solución agitada a 0°C del producto de Ejemplo 31 F (0.27 g, 1.01 mmol) y Et3N (0.28 mi, 2.02 mmol, 2.0 equiv.). Después de una hora se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y Na2C03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc seguido por una segunda eliminación de solvente para proporcionar el intermediario del título como un sólido blanquecino (300 mg, 87% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.12 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.89 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.76- 7.71 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 345, [M + NH4]+ a 362. Ejemplo 31H 4-(6-f2-r(2R)-2-Met¡l-1-pirrolidin-1-ill-etil>-2-naftalen-2-¡n-2H- pirídazin-3-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 31G (0.30 g, 0.87 mmol) y (2R)-2-metilpirrolidina (0.37 g, 4.36 mmol, 5.0 equiv.) en acetonitrilo anhidro (3.5 mi) se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto de base libre (220 mg, 75.7% de rendimiento). La base libre se disolvió en EtzO y se burbujeó gas HCI hasta que se logró un pH de 2. El precipitado resultante se cristalizó a partir de MeOH/Et20 para dar la sal clorhidrato. P. f. 198.9-201.5°C. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.12-8.07 (m, 2H), 8.00-7.88 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.84-3.64 (m, 2H), 3.64-3.46 (m, 1H), 3.46-3.13 (m, 4H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 334. Ejemplo 32 2-metox¡-5-(6-f2-rf2R)-2-metil-1-pirrolidinil1etil)-2- naftinpiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 8, sustituyendo el ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico en lugar del ácido 4-piridinilborónico (37 mg, 24% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2, 12 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81-3.47 (m, 3H), 3.42-3.17 (m, 4H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 347. Ejemplo 33 4-(6-(2-r(2R)-2-(hidroximetin-1-pirrolidiniHetil>-2- naftinbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo el (2R)-2-pirrolidinilmetanol en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6 Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.2-3.34 (m, 2H), 2.93-3.1 (m, 2H), 2.69- 2.75 (m, 2H), 2.4 (q, J = 6 Hz, 1 H), 1.9-2.4 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1 H). EN (DCI-NH3) [M + H]+ a 357. Ejemplo 34 4-(6-r2-(2-metil-1-pirrolidininetin-2-naftil benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la rac-2-metilpirrolidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.17-3.42 (m, 4H), 2.3-2.43 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI- NH3) [M + H]+ a 341. Ejemplo 35 4-{6-r2-(1-Dirrolidin¡net¡ll-2-naftil!benzonitr¡lo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H, sustituyendo la pirrolidina en lugar de la (2R)-2-metilpirrolidina. RMN H (CD3OD, 300 Hz) d 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J = 6 Hz, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.1-3.18 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.75-2.8 (m, 1H), 2.66- 2.73 (m, 4H), 1.84-1.9 (m, 4H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 327. Ejemplo 36 4-(6-f2-r(2R^-2-metil-1-p¡rrol¡dinilletil>-2-naft¡ntiomorfol¡na Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 27, sustituyendo la tiomorfolina en lugar de la morfolina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 7.62-7.69 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.21-7.3 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.23-4.0 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.25-2.48 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) (M + H)+ a 341. Ejemplo 37 1 -{2-r(6-bromo-2-naftil)oxi1etil)pirrolidina Ejemplo 37A 2-bromo-6-(2-bromoetoxnnaftaleno Un matraz de fondo redondo que contiene 1.0 g (4.5 mmol) de 6-bromo-2-naftol, 1 ,2-dibromoetano (135 mmol, 12 mi). Hidróxido de potasio (5 mi de una solución al 40%) y bromuro de tetrabutilamonio (1.35 mmol, 0.43 g) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mi de CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para dar el compuesto deseado en 100% como un sólido de color marrón pálido; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 3.70 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.05-7.90 (m, 6H). EM (DCI) m/z 330 (M + ). Ejemplo 37B 1 -{2-r(6-bromo-2-naftil)oxi}etil)pirrol¡dina En un matraz que contiene 0.5 g (1.5 mmol) el producto del Ejemplo 37A, se agregaron 10 mi de pirrolidina. Después de agitar a 80°C durante 3 horas, se concentró bajo vacío la mezcla de reacción. El residuo se diluyó con 100 mi de CH2CI2 y se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2, 95:5) dio el material deseado en 98% de rendimiento. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.80 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.49 (m, 2H) 7.10-7.90 (m, 6H); EM (ESI) m/z 321 (M + H)+. Ejemplo 38 3-f6-f2-M-pirrolidinil)etoxi1-2-naftil>benzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 37B (35 mg, 0.11 mmol), ácido 3-cianofenil-borónico (22 mg, 0.15 mmol), PdCI2(PPh3)2 (4.2 mg, 6 pinol), e isopropanol (0.5 mi) se trató con carbonato de sodio acuoso 2 M (80 µ?) y se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre NaOH acuoso 2 M y diclorometano. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de tierra diatomácea, se concentraron, y se sometieron a cromatografía a través de sílice con un gradiente de metanol/acetato de etilo/diclorometano 0%/50%/50% a 10%/40%/50% seguido por metanol/diclorometano al 8% para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.86 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.06 (dt, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H); EM (ESI) m/z 343 (M + H) + . Ejemplo 39 3-{6-f2-( 1 -pirrolidinil)etoxn-2-naftil)piridina El producto del Ejemplo 37B y 3-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-piridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 38, excepto que se hizo una segunda cromatografía de columna para proporcionar 10 mg del compuesto del título. RMN H (300 MHz, CD3OD) d 1.86 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.56 (ddd, 1 H), 7.76 (dd, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H); EM (ESI) m/z 319 (M + H)+. Ejemplo 40 3-(6-f2-r(2R)-2-met¡l-1-pirrolidinilletoxi -2-naft¡nbenzonitrilo Ejemplo 40A Í2R1-1 -(2-r(6-bromo-2-naft¡noxi1etil>-2-metilPirrolid¡na El (L)-tartrato de ((2R)-2-metilp¡rrolidina (541 mg, 2.3 mmol) se dividió entre NaOH 2 M acuoso (2.5 mi) y tolueno (0.6 mi). La fase acuosa se separó, se diluyó con salmuera (0.3 mi), y se extrajo con tolueno (2 x 0.3 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se llevaron a la siguiente etapa con un enjuague de tolueno (0.3 mi). El producto del Ejemplo 37A (495 mg, 1.5 mmol), carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmol), y la solución de tolueno anterior se suspendieron en D F (3 mi) y se calentaron a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se dividió entre NaOH acuoso 0.2 M (20. mi) y diclorometano (10 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 0.2 M, se secaron (Na2S04), y se filtraron rápidamente a través de un tapón de sílice con un gradiente de metanol/diclorometano al 10%. El filtrado se dividió entre agua y diclorometano/hexanos 2:1. La fase acuosa se separó y se extrajo con hexanos/diclorometano al 20%, y las fases orgánicas combinadas se concentraron y se sometieron a cromatografía a través de sílice con un pequeña cantidad de hexanos/diclorometano seguido por un gradiente de metanol/diclorometano de 0 al 10%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo alto vacío para proporcionar 451 mg de una mezcla del compuesto del título y dibromuro de partida 6:1 que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación; E (ESI APC1) m/z 334 (M + H)+. Ejemplo 40B 3-(6-(2-r(2R)-2-metil-1 - pirrolidinil1etoxi!-2-naft¡nbenzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 40A (147 mg, aproximadamente 0.38 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (96 mg, 0.65 mmol), PdCI2(PPh3)2 (28 mg, 0.04 mmol) e isopropanol (2.5 mi) se trató con carbonato de sodio acuoso 2 (700 µ?) y se calentó a 55°C durante la noche, luego a 85°C durante dos días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre NaOH acuoso 2 M y diclorometano (10 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de tierra diatomácea, se concentraron, y se sometieron a cromatografía a través de sílice con un gradiente de metanol/acetato de etilo/diclorometano 0%/50%/50% a 10%/40%/50% y un segundo tiempo con un gradiente de metanol/acetato de etilo/diclorometano 0%/0%/100% a 0%/50%/50% a 5%/45%/50% para proporcionar 28 mg de una goma de color anaranjado; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.10 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.06 (dt, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H); EM (ESI) m/z 357 (M + H)+. Ejemplo 41 3-(6-(2-r(2R)-2-metil-1-p¡rrol¡dinil1etox¡)-2-naftil)piridina El producto del Ejemplo 40A y 3-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-piridina fueron procesados como se describe para el Ejemplo 40B, excepto que se condujo una cromatografía simple con un gradiente de metanol/acetato de etilo/diclorometano 0%%50%/50% a 10%/40%/50% seguido por metanol/diclorometano al 8% para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 Hz, CD3OD) d 1.10 (d, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.21 (ddd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H) ; EM (ESI) m/z 333 (M + H)+. Ejemplo 42 4-(2-{2-r(2R)-2-metil-1-pirrol¡d¡n¡lletil)-6- quinolininbenzonitrilo Ejemplo 42A (6-bromo-2-quinol¡n¡nacetato de etilo A una solución de diisopropilamina (19.2 g, 0.19 moles) en éter dietílico (200 mi) se agregó n-but¡I-litio 2.5 M en hexano (74 mi, 0.185 moles) a -78°C. La solución transparente se mezcló durante 30 minutos, y seguido por la adición de 6-bromo-2-met¡l-quinolina (13.32 g, 0.060 moles) en éter (200 mi) lentamente a -78°C. La solución de color marrón se agitó durante 0.5 horas, y se introdujo con jeringa cloroformato de etilo (7.45 g, 0.069 moles) en éter (50 mi) dentro de la mezcla lentamente de modo que la temperatura interna no exceda de -70°C. La mezcla de reacción de color amarillo se enfrió rápidamente por la adición de 50 mi de agua, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (300 mi). La solución se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (700 mi x 3), salmuera al 25% (700 mi), se secó sobre MgS04, se filtró. El material orgánico se concentró hasta ~50 mi de volumen, y la suspensión se diluyó con heptano (50 mi). La suspensión se agitó a 0°C durante 2 horas, y el sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con un heptano: acetato de etilo enfriado con hielo (10 mi, 2:1), se secó a 50°C bajo vacío para dar un sólido de color amarillo (12.0 g). La concentración del líquido madre produjo un 2d0 cultivo del producto (3.6 g). Rendimiento total: 88%; p.f: 100-101°C (sin corregir); EM (ESI): 294, 296 (M + H)+; RMN-1 H (CDCI3) d 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.01 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz); RMN-C13 (CDCI3) d 169.7, 154.9, 146.0, 135.1, 132.6, 130.5, 128.9, 127.8, 122.3, 119.9, 61.2, 44.9, 14.5. Ejemplo 42B 2-(6-bromo-2-quinol¡nil)etanol Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con el producto del Ejemplo 42A (12.0 g, 0.0408 moles), borohidruro de litio (1.78 g, 0.00816 moles) y THF (450 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente etanol (18.8 g, 0.408 moles) a <25°C, y la mezcla de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó con cuidado metanol (40 mi) y la mezcla se concentró a ~ 50 mi de volumen. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 mi), se lavó con una solución acuosa de NaHC03 5%, y agua (300 mL). La capa orgánica se concentró, se hizo azeótropa con acetato de etilo (250 mi x 2) a un volumen de -50 mi. El precipitado resultante se diluyó con heptano (50 mi), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 5°C durante 2 horas. El sólido se filtró, se enjuagó con heptano (20 mi), y se secó a 50°C para dar 7.70 g del producto (75% de rendimiento); p.f.: 103-104°C (sin corregir); EM (ESI): 251, 253 (M + H) + ; RMN 1H (CDCI3) d 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.19 (2H, d, J = 5.6 Hz); RMN-C13 (CDCI3) d 161.3, 145.4, 135.1, 132.6, 130.1, 129.2, 127.5, 122.4, 119.5, 61.2, 39.7. Ejemplo 42C 4-metilbencensulfonato de 2-(6-bromo-2-quinolinil)etilo Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con el producto del Ejemplo 42B (7.65 g, 0.030 moles), 4-?,?-dimetilaminopiridina (0.36 g, 0.003 moles) diclorometano (100 mi) y trietilamina (9.3 g, 0.092 mmol). Se agregó en porciones cloruro de toluensulfonilo (11.5 g, 0.060 moles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se depuró hasta sequedad, y el producto crudo se depositó en acetato de etilo (150 mi) y una solución acuosa de NaHC03 al 5% (150 mi). La capa orgánica superior se lavó con agua (150 mi), se concentró, se hizo azeótropa con acetato de etilo (250 ml x 2) a un volumen de ~ 50 mi. La suspensión se diluyó con heptano (50 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 5°C durante 8 horas. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con heptano (20 ml), se secó a 50°C bajo vacío durante la noche para producir 10.80 g del producto como un sólido blanquecino; p.f. 107-109°C; E (ESI): 406, 408 (M + H)+; RMN 1H (CDCI3) d 7.92 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.7 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, m), 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.33 (3H, s); RMN-C13 1H (CDCI3) d 157.2, 145.9, 144.1, 135.0, 132.5, 132.3, 130.3, 129.2, 129.2, 127.7, 127.4, 122.5, 119.6, 69.2, 38.0, 21.8. Ejemplo 42D 6-bromo-2-(2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinilletil auinolina L-tartrato de (2R)-2-metilpirrolidina (7.00 g, 0.0298 moles, molido), y acetonitrilo (190 ml) se combinaron y calentaron a 60°C con agitación durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar a 30°C, y se trató con el producto del Ejemplo 42C (8.00 g, 0.0197 moles). La mezcla de reacción se calentó a ~60°C durante 36 horas y luego se destiló hasta -1/4 de volumen, y se agregó acetato de isopropilo (200 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHC03 al 5% (200 mlx2), y salmuera al 25% (200 ml). La capa orgánica superior se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó con una columna de gel de sílice de trayectoria corta eluida con heptano:acetato de etilo:TEA (60:40:1) para dar 5.8 g (92% de rendimiento) de producto como un aceite, que se solidificó sobre reposo; p.f. 49-50°C (sin corregir); EM (ESI): 319, 311 (M + H)+; RMN 1H (CDCI3) d 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.23 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.25 (1H, q, J=8.9 Hz), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz) ; RMN-C 3 (CDCI3) d 161.3, 146.1, 134.7, 132.3, 130.3, 129.2, 127.6, 122.2, 119.2, 59.9, 54.0, 53.6, 38.6, 33.0, 22.0, 19.4. Ejemplo 42E 4-í2-(2-r(2R)-2-rnetil-1-pirrolidinilletill-6- quinoliniPbenzonitrilo El producto del Ejemplo 42D (160 mg, 0.5 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0.75 mmol), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (35.1 mg, 0.05 mmol) se combinaron en alcohol isopropílico (5.0 mi) y una solución acuosa de K3P04 0.2 M (5.0 mi, 1.0 mmol) y se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5% (25 mlx3), salmuera al 25% (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna (heptano:acetona:CH2CI2:TEA (60:40:5:1) para proporcionar el compuesto del título. Se trató el compuesto del título con un equivalente de ácido L-tartárico en IPA:etanol para dar la sal tartrato. P.f. 164°C; EM (ESI) 342 (M + H)+; R N H (DMSO-d6) d 8.40 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.04 (2H, d), 7.98 (2H, d), 7.58 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.63 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.33 (2H, t), 3.15 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.29 (3H, d). Ejemplo 43 6-(4-fluorofenin-2-(2-r(2R)-2-metil-1 -pirrolidinilletil auinolina Se preparó el compuesto del "título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 4-f luorofenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 145°C; EM (ESI) 335 (M + H)+; RMN 1H (DMSO-d6) d 8.88 (1H, d), 8.5 (1H, br), 8.42 (1H, d), 8.37 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.91 (2H, dd), 7.40 (2H, t), 3.93 (1H, br), 3.72 (3H, br), 3.5 (2H, br), 3.26 (1H, br), 2.2 (1H, m), 2.0 (2H, br), 1.7 (1H, br), 1.42 (3H, br). Ejemplo 44 3-f2-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolid¡n¡lletil -6- quinolininbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 3-cianofenilbo.rónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con un equivalente de ácido L-tartárico en IPA:etanol para dar la sal tartrato. P.f. 172°C; EM (ESI) 342 (M + H)+; RMN H (DMSO-d6) d 9.2 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.42 (2H, traslapado), 8.21 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.17 (1H, dt), 7.82 (1H, dt), 7.75 (1H, t), 4.88 (2H, s), 4.06 (1H,m), 3.90 (3H, m), 3.65 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.59 (3H, d). Ejemplo 45 1-f3-í2-(2-r(2R)-2-met¡l-1-p¡rrolidinil1etm-6- quinolininfeninet anona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 3-acetilfenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 174-175°C; EM (ESI) 359 (M + H)+; RMN 1H (CD3OD) d 9.14 (1H, d), 8.56, 8.50 (1H,d), 8.4 (2H, m), 8.33, 7.79 (1H, t), 8.14 (1H, dd), 8.05 (1H, dt), 7.74, 7.52 (1 H, dt), 7.62, 7.50 (1H, t), 4.02 (1H, m), 3.83 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.15 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.1 (3H, d). Ejemplo 46 6-(4-metoxifen¡n-2-{2-r(2R -2-met¡l-1 -pirrolidinilletiliauinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 4-metoxifenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 165°C (descomposición); EM (ESI) 347 (M + H)+; RMN 1H (CD3OD) d 9.12 (1H, d), 8.46 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.10 (2H, d), 4.02 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.56 (3H, d). Ejemplo 47 2-f2-r(2Fn-2-metil-1-pirrolidin¡netil)-6-r4- (trifluorometil)feninquinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 143-145°C (descomposición); EM (ESI) 385 (M + H)+; RMN 1H (DMSO-de) d 8.65 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.23 (2H, m), 8.09 (2H, d), 7.91 (2H, d), 7.74 (1H, d), 4.0-3.4 (6H, br, m), 3.22 (1H, br), 2.22 (1H, br), 2.0 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.44 (3H, br). Ejemplo 48 2-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidiniiletil)-6-r4- (metilsulfonil)fen inquino! i na Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 4-(metilsulfon¡l)fenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. EM (ESI) 395 (M + H)+; RMN 1H (CD3OD) d 9.05 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.10 (4H, m), 8.02 (1H, d), 4.03 (1H, br, m), 3.85 (1H, br, m), 3.75 (2H, br, m), 3.62 (2H, br, m), 3.41 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.18 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.57 (3H, br, d). Ejemplo 49 6-(3.5-difluorofen¡n-2-f2-r(2RV2-metil-1- pirrolidiniHetinquinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 42E sustituyendo el ácido 3,5-difluorofenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. El compuesto del título se trató con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 164-165°C; EM (ESI) 353 (M + H) + ; RMN 1H (DMSO-d6) d 8.72 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.31 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.63 (2H, dd), 7.55 (1H, tt), 3.90 (1H, br), 3.63 (2H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.23 (1H, br), 2.9-2.6 (1H, br, m), 2.2 (1H, m), 1.98 (2H, br, m), 1.64 (1H, br, m), 1.45 (3H, br). Ejemplo 50 (3-fluorofenilU2-f2-r(2R -2-metil-1-pirrolid¡nillet¡l>-6- quinolinihmetanona El producto del Ejemplo 42D (320 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mi) se trató con n-butil-litio 2.5 (0.5 mi, 1.25 mmol) a -78°C. La solución se mezcló durante 5 minutos, y se trató con una solución de 3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (2.0 mmol) en THF (5.0 mi) a -78°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió rápidamente por 1 mi de etanol, se concentró, y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con NaHC03 al 5% (25 mlx3), salmuera al 25% (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna (heptano:acetona:CH2CI2:TEA (60:40:5:1) para proporcionar el compuesto del título. Se trató el compuesto del título con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal diclorhidrato. P.f. 162-164°C(descomposición); EM (ESI) 363 (M + H) + ; RMN 1H (DMSO-d6) d 8.79 (1H, d), 8.53 (1 H, d), 8.30 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.6 (4H, m), 3.9 (1H, br, m), 3.63 (2H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.21 (1H, br, m), 2.2 (1H, m), 1.98 (2H, br, m), 1.7 (1H, br, m), 1.46 (1 H, m), 1.30 (3H, d). Ejemplo 51 2-{2-r(2R)-2-met¡l-1-pirrolid¡nil1etil>-6-(3-pirid¡n¡nquinolina Tetrakis(tifenilfosf¡na)paladio(0) (28.8 mg, 0.025 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenil (35.0 mg, 0.10 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0.375 mmol), y carbonato de sodio (40.0 mg, 0.375 mmol) se combinaron en 1 ,2-dimetoxietano (4 mi) y agua (1.5 mi). La mezcla se trató luego con el producto del Ejemplo 42D (80 mg, 0.25 mmol) y se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5% (25 mlx3), salmuera al 25% (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna (heptano:acetona:CH2CI2:TEA (60:40:5:1) para proporcionar el compuesto del título. Se trató el compuesto del título con HCI en IPA:acetato de etilo para dar la sal triclorhidrato. P.f. 205-207°C; E (ESI) 318 (M + H)+; RMN 1H (DMSO-de) d 9.48 (1H, br, s), 9.05 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.00 (1H, d), 8.86 (1H, br, s), 8.60 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 4.08 (1H, br, m), 3.90 (2H, br, m), 3.65 (2H, br, m), 3.46 (1H, q), 2.40 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.84 (1 H, m), 1.58 (3H, d). Ejemplo 52 4-(3-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidínilletil)-7- isoquinolininbenzonitrilo Ejemplo 52A (6-bromo-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo Se agregó en gotas n-butil-litio (14 mi, 2 M en pentano) a una solución de diisopropilamina (2.86 g, 28 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) se enfrió a -70°C. Después de 30 minutos de agitación a -70°C, la mezcla se trató con 6- bromo-1 -indanona (4.8 g, 22.7 mmol), se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 49:4226-423 (1984), en dos porciones durante 5 minutos. Después de 10 minutos, se dejó calentar la mezcla a -50°C y se trató con bromoacetato de etilo (4.8 g, 28 mmol). La mezcla se dejó calentar a -10°C y se agitó de -10 a -15°C durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua cuidadosamente (60 mi) seguido por acetato de isopropiio (60 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con HCI acuoso (50 mi, preparado al ajustar el pH del agua a 2 con HCI concentrado), y luego carbonato de potasio acuoso (50 mi, 5%). La capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. Ejemplo 52B ácido (6-bromo-1-hidroxi-2.3-dihidro-1 H-inden-2-il)acético El producto del Ejemplo 52A en THF se trató con ter-butulaminoborano (1.18 g, 13.5 mmol) y se calentó a 40-45°C durante 2.5 horas. La mezcla se trató con una solución de hidróxido de sodio (1.8 g en agua, 40 mi) y se continuó el calentamiento durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo (40 mi) y agua (40 mi) y se combinó con la capa acuosa. La solución se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró y la torta de filtro se secó a temperatura ambiente. El sólido se suspendió en diclorometano (6 mi), se volvió a filtrar, y se volvió a secar para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 52C (5-bromo-1 H-inden-2-il)acetato de metilo El producto del Ejemplo 52B (1.35 g, 5 mmol) en metanol (12 mi) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 mi) y se calentó a reflujo suave. Después de 2 horas, se agregó ácido sulfúrico adicional (1 mi) y se continuó el calentamiento durante otras 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (15 mi). La mezcla se enfrió a 10°C, se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (5 mi) y se secó para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d 3.42 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.74 (s, 3 H); 6.65 (m, 1H); 7.22- 7.31 (m, 2H), 7.44 (m, 1H). Ejemplo 52D El producto del Ejemplo 52C (1.1 g, 4.1 mmol) en éter dietiiico (5 mi) se agregó en gotas a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.125 g, 3.3 mmol) en éter dietiiico (10 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Después de agitar durante 30 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con éter dietiiico (10 mi), se enfrió a 0°C, y se trató en gotas con sulfato de sodio acuoso saturado. La solución etérea se decantó, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin otra purificación en la siguiente etapa. RMN H (CDCI3) d 2.77 (m, 2H); 3.32 (s, 2H); 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 6.56 (m, 1H), 7.23 (m, 2H); 7.40 (m, 1H). Ejemplo 52E 2-(7-bromo-3-isoquinolin¡netanol El producto del Ejemplo 52D (0.85 g, 3.5 mmol) en metanol (15 mi) a -70°C se produjo ozono hasta que se desarrolló un color azulado (-10 minutos). La mezcla se trató con dimetilsulfuro (0.7 mi, exceso) y bicarbonato de sodio (0.2 g) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se trató con hidróxido de amonio acuoso (7.4 mi, 28%). Después de agitar una 4 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y luego se diluyó con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se separó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin otra purificación en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCI3) d 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H) ; 9.04 (s, 1H); Análisis Calculadp para C H-ioBrNO: C, 52.41; H, 4.00¡ N, 5.56. Encontrado: C, 52.51; H, 3.94; N, 5.42. Ejemplo 52F 4-metilbencensulfonato de 2-(7-bromo-3-isoauinolininetilo El producto del Ejemplo 52E (0.51 g, 2.0 mmol), cloruro de tosilo (0.68 g, 3.6 mmol), trietilamina (0.55 g, 5.4 mmol), y DMAP (25 mg, 0.2 mmol) se combinaron en diclorometano (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se trató con agua (0.5 mi), se agitó durante 2 horas, y luego se trató con agua adicional (15 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio (10 mi, 10%), se evaporó in vacuo, y el residuo se hizo azeótropo con heptano (15 mi) para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. Ejemplo 52G 7-bromo-3-(2-r(2R)-2- metí 1-1 - pirrolidinilletillisoquinolina El producto del Ejemplo 52F se disolvió en una solución de (2R)-2-metilpirrolidina (026 g, 3.0 mmol) en acetonitrilo (20 mi). La solución se trató con carbonato de potasio (0.5 g, 3.6 mmol) y se calentó a 50-55°C durante 20 horas en un matraz sellado. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con MTBE (20 mi) y agua (20 mi) y el pH se ajustó a 3-3.5 con HCI concentrado. La capa acuosa se separó, se extrajo con MTBE (10 mi), se ajustó a un pH de 8-8.5 con carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de isopropilo (20 mi). La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en heptano (20 mi), se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.35-1.49 (m, 1H); 1.62-1.85 (m, 2H); 1.85-1.98 (m, 1H); 2.23 (q, J = 8.8. Hz, 1H); 2.28-2.42 (m, 1H) ; 2.46-2.57 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H); 3.19-3.30 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H) ; 9.09 (s, 1H); HRMS Calculado para [C16H19BrN2 + H+]: 319.0810. Encontrado: 319.0795. Ejemplo 52H 4-(3-l2-K2R)-2-metil-1-pirrolidinilletil>-7- isoquinoliniDbenzonitrilo El producto del Ejemplo 52G (0.2 g, 0.6 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0.22 g, 1.5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (55 mg, 0.08 mmol), y fosfato de potasio (7 mí, 0.2 M en agua) se combinaron en isopropanol (7 mi) y se calentó a 60-65°C durante 7 horas en un matraz sellado. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró el filtrado in vacuo, y luego se dividió entre MTBE (10 mi) y agua (10 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 10 mi), y luego se extrajo con una solución de HCI 2M (15 mi). El pH de la capa acuosa ácida se ajustó con una base utilizando carbonato de potasio y se extrajo con acetato de isopropilo (15 mi). La capa orgánica se evaporó in vacuo y el residuo se repasó con heptano (10 mi) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.37-1.50 (m, 1H); 1.64- 1.85 (m, 2H); 1.85-1.98 (m, 1 H); 2.26 (q, J = 8.8. Hz, 1H); 2.32-2.43 (m, 1H); 2.50-2.60 (m, 1H), 3.09-3.34 (m, 4H); 7.56 (m, 1H); 7.73-7.81 (m, 4H), 7.84- 7.87 (m, 2H), 8.12 (m, 1H); 9.26 (s, 1H); HRMS Calculado para [C23H23N3 + H + ] : 342.1970. Encontrado: 342.1974. Ejemplo 53 3-(3-f2-f(2R)-2-metil-1-p¡rrolidinil1etil>-7- isoquinoliniPbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 52H sustituyendo el ácido 3-cianofenilborónico por el ácido 4-cianofenilborónico. RMN 1H (CDCI3) d 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.39-1.54 (m, 1H); 1.66-1.87 (m, 2H); 1.88-2.01 (m, 1H); 2.29 (q, J = 8.8. Hz, 1H); 2.34-2.47 (m, 1H); 2.52-2.65 (m, 1H), 3.09-3.40 (m, 4H); 7.58 (m, 1H); 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.64-7.70 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H); 7.89-7.95 (m, 1H) ; 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H); 9.27 (s, 1H). Ejemplo 54 6-(2-r(2R -2-met¡l-1-PÍrrolidinilletil -2-(3-p¡ridin¡nauinolina Ejemplo 54A (2R)-2-metil-1 -r2-(4-nitrofen¡netil1p¡rrolidina L-tartrato de (2R)-2-metilpirrolidina (4.0 g, 17.0 mmol), 1-(2-bromoetil)-4-nitrobenceno (9.8 g, 43 mmol), y carbonato de potasio (12 g, 85 mmol), se combinaron en DMF (20 mi) en un tubo sellado a 50°C y se agitó vigorosamente durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (100 mi), se lavó con agua (2 veces, 100 mi y luego 50 mi), y se extrajo con HCI 1M (2 veces, 50 mi y 25 mi). Las extracciones ácidas acuosas se combinaron, se lavaron con éter dietílico (50 mi), se enfriaron a 0°C, se ajustaron a pH 14 con una solución NaOH al 50%, y se extrajeron con diclorometano (3 veces, 50 mi). Las extracciones de diclorometano se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.19 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.22 (td, J = 8, 3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H); EM (DCI/NH3) m/z 235 (M + H) + . Ejemplo 54B 4-í2-r(2R)-2-metil-1 -pi rrolid ¡ni lleti lian i lina El producto del Ejemplo 54A (3.85 g, 16.4 mmol) se hidrogenó utilizando Pd/C al 10% (0.39 g) en metanol (20 mi) bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. Después se reemplazó el H2 con N2, la mezcla se diluyó con metanol (150 mi), se agitó durante 15 minutos, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.11 (d, J=6 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.24 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H); EM (DCI/NH3) m/z 205 (M + H)+. Ejemplo 54C 2,2-dimetil-N-(4-f2-r(2R)-2-metll-1- pirrolidiniHetil}fenil)propanamida El producto del Ejemplo 54B (2.77 g, 14 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (70 mi) bajo nitrógeno, se trató con trietilamina (2.3 mi, 16 mmol), se enfrió a 0°C, se trató con cloruro de trimetilacetilo (1.9 mi, 15 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y se trató con NaOH 1M (40 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces, 40 mi). Las capas de diclorometano combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar 4.0 g del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.23 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8 Hz, 2H); EM (DCI/NH3) m/z 289 (M + H)+. Ejemplo 54D N-(2-formil-4-í2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil enin-2.2- dimetil ro anamida El producto del Ejemplo 54C (4.0 g, 13.9 mmol) bajo nitrógeno en éter dietílico anhidro (140 mi) se trató con ?,?,?'?'-tetrametiletilendiamina (6.5 mi, 43 mmol), se enfrió a -5°C, se trató con n-butil-litio (16.7 mi de una solución 2.5 M en hexanos) durante 10 minutos, se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se enfrió a -5°C, se trató todo una vez con ?,?-dimetilformamida anhidro (6.5 mi, 83 mmol), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (100 mi), se lavó con agua (75 mi), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2%, 3.5%, 5% y 7.5% (MeOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.19 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.23 (td, J = 8,3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.31 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 317 (M + H)+. Ejemplo 54E 2-amino-5-(2-í(2R)-2-metil-1 - pirrolidiniHetil!benzaldehido El producto del Ejemplo 54D (2.46 g, 7.8 mmol) en HCI 3M (40 mi) se calentó a 80°C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió con cuidado en una mezcla de NaOH 1M (250 mi) y diclorometano (75 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces, 75 mi). Las capas de diclorometano combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2%, 3.5% y 5% (MeOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. R N 1H (300 Hz, CDCI3) d 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.25 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 233 ( + H)+. Ejemplo 54F 6-f2-rf2R -2-metil-1-pirrolidinil1etil)-2-(3-piridinil)quinolina El producto del Ejemplo 54E (32.5 mg, 0.14 mmol) y 3-acetilpiridina (17 mg, 0.14 mmol) se combinaron en etanol (2 mi) y se trató con una gota de una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:ácido fórmico:agua 10:1:1 a 6:1:1 a 4:1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron, se concentraron, y el residuo se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo un gradiente de 2%, 3.5% y 5% (MeOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.17 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 2.35 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 7.62 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.60 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 1 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 318 (M + H) + . Ejemplo 55 6-f2-r(2R -2-metil-1-pirrolidinil1etil)-2-(4-piridinil)guinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54F sustituyendo el ácido 4-acetilpiridina por la 3-acetilpiridina. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 3.09 (m, 3 H), 3.30 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=4, 2 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4, 2 Hz, 2 H); EM (DCI/NH3) m/z 318 (M + H)+. Ejemplo 56 6-(2-r(,2R -2-metil-1-pirrolidininetil>-2-(2-piridin¡nauinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54F sustituyendo el ácido 2-acetilpiridina por la 3-acetilpiridina. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.30 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.86 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.73 (m, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 318 (M + H)+. Ejemplo 57 6-(2-f(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil)-2-(,1.3-tiazol-2-il)quinol¡na El producto del Ejemplo 54E (46 mg, 0.20 mmol) y 1-(1 ,3-tiazol-2-¡l)etanona (52 mg, 0.41 mmol) se combinaron en etanoi (0.4 mi), y se trató con una gota de una solución saturada de hidróxido de potasio en etanoi y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% y 3.5% ( eOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H (300 MHz, CDC ) d 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.39 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.29 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 9 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 324 (M + H)+. Ejemplo 58 2-(2,4-dimetil-1.3-tiazol-5-in-6-f2-r(2R)-2-metil-1- pirro lidinilletillquinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 1-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)etanona por la -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.39 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 3.01 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.29 (td, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 352 (M + H)+. Ejemplo 59 6-{2-r(2R)-2-metil-1-pirrolid¡n¡net¡l}-2-(2-p¡razin¡nquinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 1-(2-pirazinil)etanona por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.30 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H). 8.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 9.86 (d, J = 1 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 319 (M + H)+. Ejemplo 60 1-r6-(6-{2-í(2R)-2-met¡l-1-p¡rrolidinilletil)-2-auinolin¡n-2- piridinilletanona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 2,6-diacetilpiridina por la 1-(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. R N 1H (300 Hz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.26 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.04 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.31 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.10 (m, 2 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.88 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 360 (M + H)+. Ejemplo 61 4-(2-(2-r(2R)-2-metil-1-p¡rrolidinilletill-6- quinoxalinihbenzonitrilo y_ 4-(3-f2-f(2R)-2-metil-1-pirrolidinilletill-6- quinoxalinihbenzonitrilo Ejemplo 61A 4-bromo-1,2-bencendiamina 4-Bromo-2-nitroanilina (10 g, 46 mmol) en THF (120 mi) se trató con Pt/C al 1% (1.0 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de H2 a 40 psi. Después de 2 horas, la reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin otra purificación en la siguiente etapa. E 188 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 6.77-6.81 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 3.28 (br, 4H).
Ejemplo 61B 7-bromo-2-metilquinoxalina y. 6-bromo-2-met¡[quinoxalina El producto del Ejemplo 61A (9.4 g, 50 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se trató con aldehido pirúvico acuoso al 40% (11.0 mi, 60 mmol) en gotas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se suspendió en IPAc (100 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera al 20%, se secó con Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con heptano:EtOH:MeOH (8:2:1) para proporcionar los compuestos del título. EM 224 (M + H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.93 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); RMN 3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 154.32, 153.73, 146.34, 145.83, 142.28, 141.17, 140.45, 139.34, 133.17, 132. 15, 131.15, 130.75, 130.16, 129.71, 123.66, 122.38, 22.89. Ejemplo 61C 4-í2-metil-6-quinoxalinil)benzonitrílo y. 4-í3-metil-6-quinoxalinil)benzonitr¡lo Ácido 4-cianofenilborónico (588 mg, 4.0 mmol), carbonato de cesio (2.2 g, 7.0 mmol), y fluoruro de cesio (608 mg, 4.0 mmol) se combinaron en H20 (15 mi) y se trató con los productos del Ejemplo 61B (446 mg, 2.0 mmol) en tolueno (10 mi) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió entre IPAc (60 mi) y H20 (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera al 20%, se secó con Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar los compuestos del título que se utilizaron en la siguiente etapa sin otra purificación. EM 246 (M + H) + ; RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 8.71 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.02-8.20 (m, 4H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.70- 7.76 (m, 8H), 2.73 (s, 6H); RMN 3C (400 MHz, CDC13) d 154.34, 154.10, 146.47, 147.17, 143.80, 142.93, 141.74, 140.62, 140.39, 140.18, 139.16, 132.49, 130.16, 129.74, 129.25, 128.71, 128.63, 128.06, 127.77, 127.74, 127.66, 127. 59, 127.22, 126.73, 118.39, 118.37, 111.61, 111.51, 22.96. Ejemplo 61D 4-(2-(2-i(2RV2-metil-1-pirrolidinilletil -6- güín oxalinihbenzonit rilo y_ 4-(3-(2-í(2R)-2-met¡l-1-p¡rrol¡d¡niHet¡l)-6- guinoxalininbenzonitrilo Clorhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina 5 (973 mg, 8.0 mmol) y 37% de solución acuosa de formaldehído (0.57 mi, 7.0 mmol) se combinaron en EtOH (20 mi) y se calentó en un tubo sellado a 85°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con los productos del Ejemplo 61C (500 mg, 2.0 mmol), y se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad bajo vacío. El residuo se dividió entre IPAc (50 mi) y salmuera al 20% (40 mi). La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con heptano:acetona:CH2CI2:Et3N (60:40:3:1) para proporcionar los compuestos del título. EM 343 ( + H)+; RMN H (400 MHz, CDCI3) d 8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 3.17 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.32 (m, 2H). RMN 3C (400 MHz, CDCI3) d 156.63, 156.41, 146.45, 145.16, 143.73, 143.70, 141.75, 141.53, 140.81, 140.60, 139.89, 139.04, 132.38, 129.66, 129.36, 128.42, 127.68, 127.65, 127.55, 137.13, 126.86, 118.29, 111.48, 111.40, 59.87, 53.93, 52.89, 35.83, 32.90, 21.98, 19.25. Ejemplo 62 7-(2,6-difluoro-3-piridin¡n-3-{2-r(2R)-2-met¡l-1- pirrolidinilletillisoquinolina Ejemplo 62A 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo A una suspensión agitada de 2-yodo-benzoato de metilo (5.0 g, 0.019 mol) y N-bromosuccinimida (3.74 g, 0.021 mol) en ácido acético (10 mi) se agregó H2S04 concentrado (10 mi) en gotas, manteniendo la temperatura a 20-40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas y luego se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 10°C, se trató con 40 g de agua helada, y se extrajo con 50 mi de CH2CI2. La fase orgánica se lavó en sucesión con 2x50 mi de NaHC03 al 5%, 50 mi de Na2S203 al 10%, 50 mi de agua, y se concentró hasta un aceite incoloro. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc:hexano 10:90) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.92 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); EM (DCI/NH3) [M + NH4]+ a 358, [M + NH3 NH4] + a 375. Ejemplo 62B (5-bromo-2-vodofen¡nmetanol A una mezcla agitada de NaBH4 (11.18 g, 0.296 mol) en EtOH (200 mi) a 5°C se agregó el producto del Ejemplo 62A (50.4 g, 0.148 mol) en THF (100 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se dejó tratar con NaBH4 adicional (8.4 g, 0.222 mol) y se agitó durante 22 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se trató lentamente con 100 mi de ácido cítrico acuoso al 15%, y se extrajo con 600 mi de CH2CI2- La fase orgánica se lavó con 200 mi de NaCI al 15% y se concentró para proporcionar el compuesto del título. R N 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) [M + NH4] + a 330, [M + NH4-H20]+ a 312. Ejemplo 62C 5-bromo-2-vodobenzaldehído Una solución de cloruro de oxalilo (1.53 g, 0.012 mol) en CH2CI2 (15 mi) se enfrió a -70°C, y DMSO (1.41 g, 0.018 mol) en CH2CI2 (15 mi) se agregó a -65 hasta -70°C. La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 10 minutos a -70°C y luego se trató con el producto del Ejemplo 62B (2.35 g, 7.5 mmol) en 60 mi de CH2CI2. La suspensión se agitó a -65°C durante 15 minutos y se trató con trietilamina (3.8 g, 0.037 mol). La mezcla se dejó calentar a -10°C durante 1 hora. La mezcla se trató con 20 mi de agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 9.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4, 8 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) [M + NH4]+ a 328. Ejemplo 62D N-r(1E)-(5-bromo-2-vodofeninmetllen1-N-(ter-butil)amina El producto del Ejemplo 62C (2.28 g, 7.3 mmol) en THF (10 mi) se trató con t-butilamina (1.61 g, 22.0 mmol) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 30 mi de cloruro de metileno. Se lavó el cloruro de metileno con 10 mi de agua y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. R N H (CDCI3, 400 MHz) d 8.29 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4,8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H). EM (DCI/NH3) 366 [M + H] + . Ejemplo 62E 2-(7-bromo-3-¡soquinol¡nil)etanol El producto del Ejemplo 62D (1.3 g, 3.6 mmol), 3-butin-1-ol (0.3 g, 4.3 mmol), Cul (0.04 g, 0.2 mmol), y PdCI2(PPh3)2 (0.08 g, 0.1 mmol) se combinaron en tolueno (15 mi). La mezcla se dejó tratar con diisopropilamina (0.54 g, 5.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trató luego con Cul adicional (0.07 g, 0.4 mmol) y se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 30 mL de CH2CI2, y se filtró. El filtrado se lavó con 2x10 mi de NaCI al 15% y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, eOH:CHCI3 10:90) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) S 9.08 (s, 1 H), 8.09 (d, J=4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.08 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.15 (t, J = 4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 ???) d 153.8, 150.3, 134.5, 133.8, 129.4, 127.6, 120.0, 118.6, 62.3, 39.4. EM (DCI/NH3) 252, 254 [ + H]+. Ejemplo 62F 7-bromo-3-(2-r(2R)-2-metil-1 -pirrolidinilletillisoquinolina El producto del Ejemplo 62E (0.5 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.5 g, 4.9 mmol) se combinaron en THF (15 mi) a -15°C. La mezcla se trató con cloruro de metansulfonilo (0.24 g, 2.1 mmol) y se agitó a 0-10°C durante 2 horas. La mezcla se trató con cloruro de metansulfonilo adicional (0.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se trató con clorhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina (0.72 g, 6.0 mmol) y K2CO3 (0.27 g, 2.0 mmol) en acetonitrilo (25 mi) y luego se calentó la mezcla a 60°C durante 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de CH2CI2, se lavó con 5 mi de agua y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:CHCl3 10:90) para proporcionar el compuesto del título. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 9.10 (s, 1H), 8.09 (d, J=4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.58 (s, 1 H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.91-1.85 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.32 (d, J = 8 Hz, 3H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 152.5, 150.6, 134.5, 133.6, 129.2, 127.8, 127.7, 120.0, 118.7, 61.7, 53.7, 53.4, 36.0, 32.4, 21.9, 17.9. EM (DCI/NH3) 319, 321 [M + H] + . Ejemplo 62G 7-(2.6-difluoro-3-piridin¡n-3-(2-r(2R)-2-metil-1- pirro lidinilletiDisoquinolina El producto del Ejemplo 62F (0.30 g, 0.9 mmol), ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico (0.3 g, 1.9 mmol), 2-diciclohexilfosfino)bifenil (66 mg, 0.2 mmol), y PdCI2(PPh3)2 (66 mg, 0.1 mmol) se combinaron en isopropanol (15 mi). La mezcla se trató con una solución de Na2C03 (0.15 g, 1.4 mmol, en 5 mi de agua) y se calentó a 65°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con 20 mi de CH2CI2 y se filtró. El filtrado se lavó con 10 mi de NaCI al 15% y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:CHCI3:Et3N 10:90:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3l 400 MHz) d 9.25 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H); RMN 3C (CDCI3, 400 MHz) d 158.9, 154.6, 151.9, 144.6, 144.5, 135.6, 130.7, 130.2, 127.3, 126.7, 126.6, 118.1, 1006.8, 106.5, 60.2, 54.2, 54.1, 37.5, 32.9, 22.0, 19.2.
Ejemplo 63 3-(2-T(2R)-2- metí 1-1 -pirrolid¡n¡l1etil)-7-(3-piridiníl)isoquinolina Ejemplo 63A 2-f7-(3-piridinil)-3-isoqu mol ¡ni lleta nol El producto del Ejemplo 62E (0.3 g, 1.2 mmol), ácido 3-piridinborónico (0.22 g, 1.8 mmol), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (80 mg, 0.2 mmol), y PdCI2(PPh3)2 (80 mg, 0.1 mmol) se combinaron en isopropanol (15 ml) y se trató con una solución de Na2CC>3 (0.19 g, 1.8 mmol) en agua (5 ml) y sé calentó a 65°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 20 ml de CH2CI2 y se filtró. El filtrado se lavó con 10 ml de NaCl al 15% y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:CHCI3 10:90) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.24 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.98 (2 m, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.41 (2d, 1H), 4.11 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=4 Hz, 2H); RMN13C (CDCI3, 400 MHz) d 153.9, 151.7, 148.6, 148.0, 135.9, 135.5, 135.4, 134.2, 129.5, 127.2, 126.9, 125.4, 123.5, 118.5, 62.4, 39.4. Ejemplo 63B 3-|2-r(2R)-2-metil-1 - pirrol¡din¡lletil)-7-(3-piridinil)isoqu¡nolina El producto del Ejemplo 63A (0.25 g, 1.0 mmol) y trietilamina (0.15 g, 1.5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a -5°C se trataron con cloruro de metansulfonilo (0.12 g, 1.2 mmol) y se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con K2C03 (0.21 g, 1.5 mmol) y (2R)-2-metilpirrolidina (0.13 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (15 mi), y luego se calentó a 60°C durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 30 mi de cloruro de metileno, se lavó con 10 mi de NaCI al 15%, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:CHCI3:Et3N 10:90:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 9.27 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.14 (d, 3H); RMN 3C (CDCI3, 400 MHz) d 9.27, 153.8, 151.9, 148.4, 147.9, 135.6, 135.5, 135.4, 134.1, 129.1, 127.0, 126.9, 125.2, 123.4, 118.2, 60.4, 54.1, 54.0, 37.2, 32.8, 21.9, 19.0. Ejemplo 64 3-(benciloxi)-2-metil-6-f2-r(2R)-2-metil-1- pirrolidinilletillauinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 1-(benciloxi)acetona por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.23 (q, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.97 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.35-7.46 (m, 5 H), 7.50 (m, 3 H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 361 ( + H)+. Ejemplo 65 2-ciclop ropil-6-{2-r(2R)-2-met ¡1-1 -pirro lidinilletillquinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 1-ciclopropiletanona por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 1.02-1.16 (m, 4 H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.23 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 281 (M + H)+. Ejemplo 66 4-f 6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidiniHetill-2- quinoliniDbenzonitrilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 4-acetilbenzonitrilo por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.29 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.59 Hz, 2 H); (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + . Ejemplo 67 2.6-dimetil-5-f6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinilletil -2- quinoliniDnicotinonitrilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-acetil-2,6-dimetilnicotinonitrilo por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.10 (m, 3 H), 3.30 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.03, 8.48 Hz, 1 H), 7.71 (bs, 1 H), 8.06 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.48 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + . Ejemplo 68 2-(3-metil-2-pirazin¡n-6-(2-r(2RV2-metil-1- pirrolidinillet¡l>quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo la 1-(3-metil-2-pirazinil)etanona por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 1.14 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.81 Hz, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 3.10 (m, 3 H), 3.31 (td, J = 8.39, 2.54 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.53 (m, 2 H); (DCI/NH3) m/z 333 (M + H)+. Ejemplo 69 5-(6-f 2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetill-2-auinolinin-3- isoxazolcarboxllato de etilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-acetil-3-isoxazolcarboxilato de etilo por la 1 -(1 ,3-tiazol-2-¡l)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.46 (t, J = 7.12 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 8.48 Hz, 1 H), 2.38 (m, 2 H), 2.97-3.22 (m, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 4.50 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 8.02 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.48 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 380 (M + H) + . Ejemplo 70 5-f6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinilletil)-2-auinolin¡n-2- tiofencarbonitrilo Se preparó el compuesto del título como el producto principal utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-acetil-2-tiofencarbonitrilo por la 1 -( 1 ,3- t¡azol-2~il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 5.76 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.23 (q, J = 8.59 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.28 (dt, 1 H), 7.64 (m, 4 H), 7.77 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 9.15 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 348 (M + H)+. Ejemplo 71 5-(6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinil1etil -2-au¡nolin¡h-2- tiofencarboximidoato de etilo Se preparó el compuesto del título como un producto principal utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-acetil-2-tiofencarbonitrilo por la 1-(1,3-tiazol-2-il)etanona. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.44 (t, J = 7.12 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 8.82 Hz, 1 H), 2.39 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 4.34 (q, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.60 (m, 4 H), 7.77 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.48 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) + . Ejemplo 72 2-(2.4-dimetil-1.3-oxazol-5-in-6-(2-r(2R)-2-metil-1 - pirrolidin¡lletil quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 1-(2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-il)etanona por la -(1 ,3-tiazol-2- il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.20 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.56 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.86 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.81 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 336 (M + H) + . Ejemplo 73 3-metil-5-f6-(2-f(2R^-2-metil-1-pirrolidininetill-2-auinolinin-4- isoxazolcarboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 sustituyendo el 5-acetil-3-metil-4-isoxazolcarboxilato de etilo por la 1-(1,3-tiazol-2-il)etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.18 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.12 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.52 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 3.07 (m, 2 H), 3.21 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 4.29 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J = 8.82, 2.03 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 1.36 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.82 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) + . Ejemplo 74 4-(7-r2-K2R)-2-metil-1-p¡rrolidininetil}-3- isoquinolininbenzonitrilo Ejemplo 74A 4-(7-bromo-3-¡soquinol¡n¡nbenzon¡trilo El producto del Ejemplo 62D (3.6 mmol), 4- cianofenilacetileno (4.3 mmol), Cul (0.2 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0.1 mmol), y diisopropilamina (5.3 mmol)puede combinarse en tolueno (15 mi) y se procesó como se describió en el Ejemplo 62E para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 74B 4-f7-(2-hidrox¡etil)-3-isoquinolinil1benzonitrilo El producto del Ejemplo 74A (4 mmol) se disolvió en 20 mi de THF y se enfrió a -60°C bajo nitrógeno. Se agregó en gotas n-BuLi (4.4 mmol), y la mezcla se agitó a -60°C durante 30 minutos adicionales. Se agregó una solución de óxido de etileno (20 mmol) en 10 mi de THF y la mezcla se dejó calentar a 10°C y se agitó hasta completar la reacción. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se templó lentamente con HCI 2N a pH = 3. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en 20 mi de cloruro de metileno, se lavó con agua, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice ( eOH:CHCI3 5:95) para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 74C 4-(7-(2-f(2R^-2-metil-1-p¡rrolidininet¡l -3- isoquinoliniDbenzonitrilo El producto del Ejemplo 74B, cloruro de metansulfonilo, y clorhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina son procesados como se describió en el Ejemplo 62F para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75 6-f2-r(2RV2-Metil-1-pirrolidinilletil}-2-(4- metoxifenil)quinoxalina y. 7-f2-r(2R)-2-Metil-1-pirrolidinilletill-2-(4- metoxifeniDquinoxalina Ejemplo 75A N-(4-(2-r(2R)-2-Met¡l-1-p¡rrolidinilletil>fen¡nacetam¡da El producto del Ejemplo 54B (0.47 g, 2.3 mmol) en ácido acético:agua (1:1) a 0°C se trató con anhídrido acético (0.44 mi, 4.6 mmol) y se calentó a 100°C durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se dividió entre NaOH 1M y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas de diclorometano se combinaron, se secaron ( gS04), se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.10 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25 (m, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 3.23 (td, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2 H); (DCI/NH3) m/z 247 ( + H)+. Ejemplo 75B N-(4-f2-r(2R)-2-metil-1-p¡rrolidininetil>-2-nitrofeninacetamida El producto del Ejemplo 75A (0.58 g, 2.4 mmol) en anhídrido acético (2.2 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.16 mi) se enfrió a 0°C y se trató en gotas con ácido nítrico al 90% (0.115 mi, 2.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se diluyó con agua, se enfrió a 0°C, se ajustó el pH utilizando NaOH 1 , y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas de diclorometano combinadas se secaron ( gS04), se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.08 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.74 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.18 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 3.21 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H); (DCI/NH3) m/z 292 (M + H)+. Ejemplo 75C 4-{2-r(2R)-2-metil-1 -pirrolidini Metí ll-2-nitroani lina El producto del Ejemplo 75B (0.60 g, 2.1 mmol) en HCI 3M (12 mi) se calentó a 80°C durante 2 horas, se enfrió a 0°C, se ajustó el pH por la adición lenta de NaOH 1 M, y se extrajo con diclorometano (4 veces). Las capas combinadas de diclorometano se secaron ( gS04), se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.29 (m, 3 H), 2.76 (dd, J = 9, 7 Hz, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 3.25 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 250 (M + H) + . Ejemplo 75D 4-(2-r(2R^-2-metil-1-pirrolidiniHetil>-1.2-bencenodiamina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54B sustituyendo el producto del Ejemplo 75C por el producto del Ejemplo 54A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.83 (m, 3 H), 2.30 (m, 3 H), 2.70 (m, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 3.27 (m, 5 H), 6.59 (m, 3 H); (DCI/NH3) m/z 220 (M + H)+. Ejemplo 75E 6-í2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡lletil>quinoxalina El producto del Ejemplo 75D (14.6 mg, 0.067 mmol) se trató con 0.075 mi de una solución de glioxal 1 M en etanol (elaborado al diluir 0.4 g de una solución en peso al 40% de glioxal en agua con etanol a un volumen total de 6.9 mi) y se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% y 3.5% (MeOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.15 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.34 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, .1 H); (DCI/NH3) m/z 242 (M + H)+. Ejemplo 75F 6- (2-r(2R)-2-Metil-1-pirrolidinilletill-2-(4- metoxifeninauinoxalina y_ 7- f2-r(2R 2-Metil-1-pirrolidin¡netil -2-(4- metoxifeninauinoxalina El producto del Ejemplo 75D y oxo(4-metoxifenil)acetaldehído (extractos químicos número 16208-17-6) se procesó como se describió en el Ejemplo 75E para proporcionar los compuestos del título. Ejemplo 76 6-{2-í(2R)-2-metil-1-pirrol¡diniNetil)-2-fen¡lquinoxalina y. 7-(2-r(2R -2-metil-1-pirrol¡dinilletil)-2-fenilquinoxalina El producto del Ejemplo 75D y oxo(fenil)acetaldehído se procesó como se describió en el Ejemplo 75E para proporcionar los compuestos del título. Ejemplo 77 6-f2-r(2R)-2-met¡l-1 -p¡rrolid¡n¡lletil)-2-(3-piridin¡nauinazol¡na Ejemplo 77A N-(2-formil-4-f2-í(2R)-2-metil-1- pirrolidinilletillfeninnicotinamida El producto del Ejemplo 54E (35 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.051 mi, 0.36 mmol) se combinaron en diclorometano (0.5 mi) y se trató con clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (30 mg, 0.17 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% y 3.5% ( eOH:NH OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 Hz, CDCI3) d 1.11 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.22 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.34 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.83 (m, 2 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + H) + . Ejemplo 77B 6-(2-r(2R)-2-metil-1 -pirrolidininet¡l -2-(3-piridin¡nqu¡nazolina El producto del Ejemplo 77A (25 mg, 0.074 mmol) en cloruro de amonio acuoso saturado (3 mi) se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se ajustó a pH 14 con NaOH 1 , y se extrajo con diclorometano (3 veces). Las capas combinadas de diclorometano se secaron (MgS04), se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2% y 3.5% (MeOH:NH4OH concentrado 9:1) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCIs) d 1.13 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 3.10 (m, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4 Hz, 1 H), 8.85 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + H)+. Ejemplo 78 6-Metil-2-{6-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-in-etill-naftalen-2-il - 2H-piridaz¡n-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31F, sustituyendo la 1 -[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etil]-(2R)-2-metil-pirrolidina (Ejemplo 2B, 60 mg, 0.19 mmol) en lugar de 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31E) y sustituyendo la 6-metil-2H-piridazin-3-ona (41.5 mg, 0.38 mmol, 2 equiv.) en lugar de la 2H-piridazin-3-ona, La cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 95:5:trazas) proporcionó el producto de base libre que se disolvió en Et20. Se burbujeó gas HCI en esta solución para proporcionar la sal monoclorhidrato del compuesto del título (25 mg, 34% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.92 (ra, 1H), 7.67 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 1 H), 2.25-1.99 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 6 Hz, 3H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 348. Ejemplo 79 5-f6-r2-((2R)-2-Metil-pirrolidin-1-in-etill-naftalen-2-ill- pirimidina-2-carbonitrilo - Ejemplo 79A 5-Bromo-pirimidina-2-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-2-yodopirimidina (1.85 g, 6.49 mmol) y CuCN (0.64 g, 7.14 mmol, 1.1 equiv) en piridina (13 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas, luego unas 15 horas adicionales a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 95:5) para proporcionar el intermediario del título como un sólido blanquecino (0.63 g, 53% de rendimiento). P.f. 119.6-121.5°C, RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 8.93 (s, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 201. Ejemplo 79B 5-Trimetilestannanil-pirimid¡na-2-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-pirtmidina-2-carbonitrilo (Ejemplo 79A, 276 mg, 1.50 mmol), hexametildiestaño (639 mg, 1.95 mmol, 1.3 equiv.) y Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.15 mmol, 0.1 equiv.) en tolueno (5 mi) se agitó a reflujo durante 3 horas, luego unas 15 horas adicionales a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y KF acuoso (10 g en 100 mi). La capa orgánica se secó ( gS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano) para proporcionar el intermediario del título como un sólido de color blanco (219 mg, 54% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.81 (s, 2H), 0.45 (s, 9H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 270, [M + NH4]+ a 287. Ejemplo 79C 5-r6-(2-H¡drox¡-et¡n-naftalen-2-il1-pirimidina-2-carbonitrilo Una mezcla de 5-trimetilestannanil-pirimidina-2-carbonitrilo (Ejemplo 79B, 200 mg, 0.75 mmol, 1.1 equiv.), 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31E, 171 mg, 0.679 mmol), fluoruro de cesio (227 mg, 1.49 mmol, 2.2 equiv.) y Pd[P(t-Bu)3]2 (10.4 mg, 0.02 mmol, 0.03 equiv.) en p-dioxano (10 mi) se agitó a 85°C durante 72 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y KF acuoso (10 g en 100 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 70:30) para proporcionar el intermediario del título como un sólido de color blanco (35.5 mg, 19% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 9.33 (s, 2H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 276, [ + NH4]+ a 293. Ejemplo 79D 5-f6-r2-((2R)-2-Met¡l-pirrolid¡n-1-¡n-etill-naftalen-2-il>- pirimidina-2-carbonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante los métodos de los Ejemplos 3B y 3C sustituyendo 5-[6-(2-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-pirimidina-2-carbonitrilo (Ejemplo 79C, 35.5 mg, 0.13 mmol) en lugar de 1-{3-[6-(2-hidroxietil)-2-naftil]fenil}etanona (Ejemplo 3A) por la formación de mesilato y sustituyendo el mesilato crudo formado así (~45 mg, 0.13 mmol) en lugar de metansulfonato de 2-[6-(3-acetilfenil)-2-naftiljetilo (Ejemplo 3B). La cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas) proporcionó el producto de base libre que se disolvió en EÍ20. Se burbujeó gas HCI en esta solución para proporcionar la sal monoclorhidrato del compuesto del título (3.8 mg, 9% de rendimiento sobre dos etapas). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 9.33 (s, 2H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2, 8 Hz, 2H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.44-3.18 (m, 4H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 343, [M + NH4]+ a 360.
Ejemplo 80 1-(6-r2-(2(R)-Metil-p¡rrol¡din-1-in-et¡n-naftalen-2-¡l -1H- piridin-2-ona Ejemplo 80A 1-r6-(2-Hidroxi-etin-naftalen-2-iH-1 H-piridin-2-ona Una mezcla de 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31 E, 100 mg, 0.40 mmol), 2-hidroxi-piridina (57 mg, 0.60 mmol, 1.5 equiv.), polvo de cobre (25 mg, 0.40 mmol), y K2C03 (165 mg, 1.20 mmol, 3 equiv.) en piridina (2 mi) se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. Se eliminó la piridina residual mediante evaporación repetida con tolueno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NH4OH acuoso (2 x 50 mi) luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se seco (MgS04), se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (100% de acetato de etilo) para proporcionar el intermediario del título como un sólido de color blanco (30 mg, 28% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 1, 6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 266, [M + NH4]+ a 283.
Ejemplo 80B 1-l6-r2-(2(R)-Met¡l-pirrol¡din-1-¡n-etill-naftalen-2-il>-1H- piridin-2-ona Se agregó en gotas cloruro de metansulfoniío (0.01 mi, 0.136 mmol, 1.2 equiv.) mediante una jeringa a una solución agitada a -30°C de 1 - [6-(2-hidrox¡-etii)-naftalen-2-il]-1 H-piridin-2-ona (Ejemplo 80a, 30 mg, 0.113 mmol) y Et3N (0.024 mi, 0.17 mmol, 1.5 equiv.). Después de agitar dos horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y Na2C03 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de Et20/hexano (20 mg, 52% de rendimiento). Este mesilato (20 mg, 0.058 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (14.9 mg, 0.058 mmol, 3.0 equiv.), y carbonato de cesio (19 mg, 0.058 mmol) en acetonitrilo anhidro (3.5 mi) se agitaron en un tubo sellado a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la base libre. Esta base libre se disolvió en Et20 y se burbujeó gas HCI para precipitar la sal clorhidrato del compuesto del título. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.08-7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.56 (dt, J = 1, 6 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.49 (d, J=6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 333. Ejemplo 81 5-{6-r2-(2(RVMetil-pirrolidin-1-in-etin-naftalen-2-il - nicotinonitrilo Ejemplo 81A 5-f6-(2-Hidrox¡-etin-naftalen-2-ill-nicotinon¡trilo Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo (220 mg, 0.056 mmol, 1.2 equiv.), 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31E, 200 mg, 0.8 mmol), Na2C03 (253 mg, 2.39 mmol, 3 equiv.), bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (7 mg, 0.02 mmol, 0.025 equiv.), y PdCI2(PPh3)2 (27.9 mg, 0.04 mmol, 0.05 equiv.) en isopropanol (20 mi) y agua (8 mi) se agitó a 80°C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido crudo que se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el intermediario del título (166 mg, 76% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 9.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.57 (t, J=2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.48 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 275, [M + NH4] + a 292. Ejemplo 81B 2-r6-(5-ciano-piridin-3-il)-naftalen-2-ill-etiléster del ácido metansulfónico Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.056 mi, 0.726 mmol, 1.2 equiv.) a una solución agitada a -30°C de 5-[6-(2-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-nicotinonitrilo (Ejemplo 81A, 190 mg, 0.539 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó en gotas trietilamina (0.13 mi, 0.908 mmol, 1.5 equiv.) a la solución enfriada, luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario del título (192 mg, 90% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 9.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.60 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.00 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 353, [M + NH4]+ a 370.
Ejemplo 81C 5-f6-f2-(2(R -Metil-pirrolid¡n-1-¡n-etill-naftalen-2-il)- nicotinonitrilo 2-[6-(5-Ciano-piridin-3-il)-naftalen-2-il]-et¡léster del ácido metansulfónico (Ejemplo 81B, 190 mg, 0.54 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (138 mg, 1.62 mmol, 3.0 equiv.) y carbonato de cesio (176 mg, 0.54 mmol) en acetonitrilo anhidro (6 mi) se agitaron en un tubo sellado a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 98:2:trazas). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la base libre del compuesto del título como un sólido de color blanco (105.9 mg, 57% de rendimiento). Esta base libre se disolvió en metanol y se trató con un exceso de dioxano-HCI. Se agregó éter para inducir la cristalización de la sal diclorhidrato del compuesto del título. RMN H (CD3OD, 300 MHz) S 9.26 (br s, 1), 8.97 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 2, 9Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.84-3.49 (m, 7H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.27-1.99 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 342. Ejemplo 82 4- etil-1-l6-r2-(2ÍR)-metil-pirrolid¡n-1-il)-etill-naftalen-2-il)- 1 H-piridin-2-ona Ejemplo 82A 1 -r6-(2-Hidroxi-etil)-naftalen-2-ill-4-met¡l-1 H-piridin-2-ona Una mezcla de 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31E, 200 mg, 0.796 mmol), 2-hidroxi-4-metil-piridina (130 mg, 1.195 mmol, 1.5 equiv.), polvo de cobre (50.6 mg, 0.796 mmol), y K2C03 (330.2 mg, 2.389 mmol, 3 equiv.) en piridina (5 mi) se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 62 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. Se eliminó la piridina residual mediante evaporación repetida con tolueno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NH4OH, luego se lavó con salmuera (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (100% de acetato de etilo) para proporcionar el intermediario del título como un sólido de color blanco (70 mg, 31% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.40 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 280. Ejemplo 82B 4-Metil-1-{6-r2-(2ÍR)-metil-pirrolidin-1-il)-et¡n-naftalen-2-il>- 1 H-piridin-2-ona Se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.03 mi, 0.301 mmol, 1.2 equiv.) mediante una jeringa a una solución agitada a 0°C de 1-[6-(2-h¡droxi-etil)-naftalen-2-il]-4-metil-1 H-piridin-2-ona (Ejemplo 82A, 70 mg, 0.251 mmol) en THF anhidro (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó luego trietilamina (1.0 mi, 7.175 mmol, 28.6 equiv.). Después de dos horas de agitar a 0°C, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y Na2C03 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Este mesilato crudo (-89 mg, 0.249 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (64 mg, 0.747 mmol, 3.0 equiv.), y carbonato de cesio (81 mg, 0.249 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se agitaron en un tubo sellado a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó ( gS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/N H4OH 97:3:trazas). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la base libre. Esta base libre se disolvió en Et2Ü y la solución se trató con HCI-dioxano para precipitar la sal clorhidrato del compuesto del título (15 mg, 16% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.45 (dd, J=2, 7 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24-1.99 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 347. Ejemplo 83 2-(6-r2-fr2R)-2-Metil-pirrolidin-1-in-et¡ll-naftalen-2-¡ü-piraz¡na Ejemplo 83A 2-í6-P¡razin-2-il-naftalen-2-in-etanol Una mezcla de 2-tributilestannanil-pirazina (323 mg, 0.876 mmol, 1.1 equiv.), 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 31E, 200 mg, 0.796 mmol), fluoruro de cesio (266 mg, 1.75 mmol, 2.2 equiv.) y Pd[P(t-Bu)3]2 (12.2 mg, 0.024 mmol, 0.03 equiv.) en p-dioxano (10 mi) se agitó a 85°C durante 2.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y KF acuoso (10 g en 100 mi). La capa orgánica se lavó consecutivamente con Na2C03 y salmuera, luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el intermediario del título como un sólido de color beige (42.5 mg, 21% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 9.25 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [ + H]+ a 251, [M + NH4]+ a 268. Ejemplo 83B 2-f6-f2-((2R)-2- et¡l-pirrolidin-1-¡n-et¡ll-naftalen-2-il)-pirazina Se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.005 mi, 0.067 mmol, 1.2 equiv.) mediante una jeringa a una solución agitada a 0°C de 2-(6-pirazin-2-il-naftalen-2-il)-etanol (Ejemplo 83A, 14 mg, 0.056 mmol) en THF anhidro (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó luego trietilamina (0.023 mi, 0.167 mmol, 3 equiv.). Después de 18 horas a -20°C, la mezcla de reacción se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Este mesilato crudo (-18 mg, 0.056 mmol), (2R)-2-metilpirrolidina (190 mg, 2.237 mmol, 40 equiv.), y carbonato de cesio (182 mg, 0.559 mmol, 10 equiv.) en acetonitrilo anhidro (5 mi) se agitaron en un tubo sellado a 40°C durante 62 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NI-UOH 97:3:trazas). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ia base libre. Esta base libre se disolvió en metanol y la solución se trató con gas HCI. La sal clorhidrato del compuesto del título se obtuvo en evaporación del solvente (4.5 mg, 23% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 9.29 (br s, 1H), 8.79- 8.74 (m, 1H), 8.64 (br s, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 8.03 (t, J=9 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7r55 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.64- 3.49 (m, 1H), 3.44-3.17 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 318. Ejemplo 84 2-f6-r2-((2R)-2-Metil-2.5-dihidro-p¡rrol-1-in-etin-naftalen-2-il)- 2H-piridazin-3-ona Ejemplo 84A Ter-butiléster del ácido (2S -2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol- 1 -carboxilico El intermediario del título puede prepararse reductivamente a partir del ácido carboxilico correspondiente o su metiléster. A partir del ácido carboxilico: Empleando el procedimiento de literatura (Rodríguez, M., et al., Tetrahedron Letters, 1991, 32(7), 923-926); se disolvió 1-ter-butiléster del ácido 2,5-dihidro-pirrol-1 , (2R)-2-dicarboxílico (970 mg, 4.549 mmol) en DME anhidro (5 mi). Esta solución se enfrió a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco. A esta solución agitada se agregó lentamente primero 4-metil-morfolina (0.5 mi, 4.549 mmol) luego cloroformato de isobutilo (0.6 mi, 4.549 mmol). Después de agitar a -20°C durante un minuto, se agregó rápidamente una solución de borohidruro de sodio (516 mg, 13.647 mmol, 3 equiv.) en agua (5 mi) y se continuó la agitación mientras que la mezcla de reacción se calentaba a -5°C donde se mantuvo durante 25 minutos. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 4:1) para dar el intermediario del título (386 mg, 42% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 5.90-5.72 (m, 1H), 5.69-5.56 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.28-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 200, [M + NH4]+ a 217. A partir del carboxilato de metilo: Se agregó borohidruro de sodio (333 mg, 8.80 mmol, 2 equiv.) en un lote a una solución agitada a 0°C de 1 -ter-butiléster 2-metiléster del ácido 2,5-dihidro-pirrol-1-, (2R)-2-dicarboxílico (1.0 g, 4.40 mmol) en THF (3 mi) y metanol (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Después una elaboración acuosa como en lo anterior y cromatografía de columna como en lo anterior se obtuvo el intermediario del título (524 mg, 60% de rendimiento. Ejemplo 84B Ter-butiléster del ácido (2R)-2-metil-2,5-d¡hidro-p¡rrol-1 - carboxílico Se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.24 mi, 3.13 mmol, 1.2 equiv.) a una solución agitada a 0°C de ter-butiléster del ácido (2S)-2-hidroximetiI-2,5-dihidro-pirrol-1 -carboxílico (Ejemplo 84A, 520 mg, 2.61 mmol) y trietilamina (1.1 mi, 7.83 mmol, 3 equiv.) en THF anhidro (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado, luego se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el mesilato crudo (-660 mg, 91% de rendimiento) se redujo inmediatamente: Una solución del mesilato crudo (-660 mg, 2.38 mmol) en THF (10 mi) se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó en gotas trietilborohidruro de litio (1.0 M en THF, 7.14 mi, 7.14 mmol, 3 equiv.). La agitación a 0°C se continuó durante 20 minutos después de la adición, luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición secuencial cautelosa de agua (1.38 mi), NaOH 3 N (2.75 mi), y 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (2.75 mi). Después de agitar durante 30 minutos, se trató la reacción con Na2S03 acuoso saturado y se agitó vigorosamente durante la noche. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente: 100% hexano a hexano/acetato de etilo 95:5) para proporcionar el intermediario del título (282 mg, 65% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 5.77-5.62 (m, 2H), 4.63-4.42 (m, 1H), 4.27-3.98 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 184, [M + NH4]+ a 201. Ejemplo 84C (2R)-2-Metil-2.5-dih¡dro-1H-pirrol Se agregó en gotas ácido trifluoroacético (1.8 mi, 22.92 mmol, 15 equiv.) a una solución agitada a temperatura ambiente de ter-butiléster del ácido (2R)~2-metil-2,5-dihidro-pirrol-1 -carboxílico (Ejemplo 84B, 280 mg, 1.528 mmol) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario del título crudo como su sal de ácido trifluoroacético (~300 mg, 100% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 5.92 (s, 2H), 4.9-4.49 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 84. Ejemplo 84D 2-f6-r2-((2R)-2-Metil-2.5-dihidro-pirrol-1-¡n-etin-naftalen-2-íl)- 2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 2-[6-(6-oxo-6H-piridazin-1 -il)-naftalen-2-il]-etiléster del ácido metansulfonico (Ejemplo 31G, 205 mg, 0.595 mmol), sal de ácido trifluoroacético de (2R)-2-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (Ejemplo 84C, -300 mg, 1.52 mmol, 2.55 equiv.), y carbonato de cesio (1.49 g, 4.56 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo anhidro (10 mi) se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 90 horas, luego a 45°C durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol/NH4OH 98:2:trazas). Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto de base libre (69 mg, 35% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.04 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.62 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 5.83-5.68 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 332. Ejemplo 85 4-(6-{2-r(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino1-etil>-naftalen-2-il)- benzonitrilo Ejemplo 85A 2-r6-(4-Ciano-fenil)-naftalen-2-¡H-etiléster del ácido metansulfónico Una solución agitada a 0°C de 4-[6-(2-hidroxietil)-2-naftil]benzonitr¡lo (Ejemplo 1F, 460 mg, 1.683 mmol) y trietilamina (0.94 ml_, 6.732 mmol, 4 equlv.) en THF anhidro (10 mi) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.17 mi, 2.188 mmol, 1.3 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 acuoso saturado y luego con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario del título (305 mg, 52% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.04 (d, J=2 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.84-7.69 (m, 6H), 7.43 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 369. Ejemplo 85B 4-(6-{2-r(2-Dimetilamino-et¡n-metil-aminol-etil>-naftalen-2-il)- benzonitrilo Una mezcla de 2-[6-(4-ciano-fenil)-naftalen-2-il]-etiléster del ácido metansulfónico (Ejemplo 85A, 150 mg, 0.427 mmol) y N,N, N'-trimetiletilendiamina (0.17 mi, 1.280 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo anhidro (1 mi) se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado durante 66 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente: diclorometano/metanol/NH4OH 98:2 a 97:3:trazas) para dar el producto de base libre (28.7 mg, 19% de rendimiento). La base libre se disolvió en metanol y se trató con una solución de metanol que contiene un equivalente de ácido L-tartárico. La sal tartrato del compuesto del título se cristalizó a partir de la solución de metanol. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 4H), 7.86-7.77 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 4.39 (s, tartrato, 2H), 3.17-2.90 (m, 8H), 2.69 (s, 6H), 2.54 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 358.
Ejemplo 86 4-(6-f2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etin-naftalen-2-il>-benzonitrilo Una mezcla de 2-[6-(4-c¡ano-feniI)-naftalen-2-¡l]-etiIéster del ácido metansulfónico (150 mg, 0.427 mmol) y 1-metilpiperazina (0.14 mi, 1.280 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo anhidro (1 mi) se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado durante 66 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente: dicIorometano/metanoI/NH4OH 97:3:trazas) para dar el producto de base libre. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.16 (br s, 1H), 7.97-7.89 (m, 4H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2, 8 Hz, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.77-2.43 (m, 10H), 2.31 (s, 3H). EM (DC!-NH3) [M + H]+ a 356. La base libre se disolvió en metanol y se trató con una solución de metanol que contiene un equivalente de ácido L-tartárico. La sal tartrato del compuesto del titulo se cristalizó a partir de la solución de metanol (101 mg, 66% de rendimiento). Ejemplo 87 2-(2.5-Dimetil-furan-3-¡n-6-(2-rf2R)-2-metil-1-pirrolidinílletill- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(2,5-dimetiI-furan-3-il)-etanona por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.19 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.51 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.48 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.06 (m, 3 H), 3.21 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J= 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 3 Hz, 1 H); (DCI/NHs) m/z 335 (M + H) + . Ejemplo 88 6-(2-f(2R)-2-metil-1-pirrolidinillet¡l}-2-(4-metilsulfanil-fen¡l)- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(4-metiIsulfanil-fenil)-etanona por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.17 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 2.49 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.06 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 9 Hz, 1 H) ; (DCI/NH3) m/z 363 (M + H)+. Ejemplo 89 2-(6-Metil-pirid¡n-3-¡n-6-(2-r(2R -2-metil-1-p¡rrol¡dininetil)- q u i n o l i n a Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(6-metil-piridin-3-il)-etanona (referencia: S. P. Tanis et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 5053-5063) por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 M Hz, CD3OD) d 1.17 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.49 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.06 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 3 Hz, 1 H); (DCI/NHs) m/z 332 (M + H)+. Ejemplo 90 2-(1 ,3-Dimetil-1H-pirazo[-4-in-6-(2-r(2R)-2-metil-1- pirrolidinilletill-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etanona (referencia: P. Schenone et al., J. Heterocycl. Chem. 19, 1982, 1355-1361) por 1-(1,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 1.97 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 3.12 (m, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.66 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 91 6-{2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil>-tiofen-3-il-auinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-tiofen-3-il-etanona (referencia: E. Campaigne et al., J. Amer. Chem. Soc. 70, 1948, 1555) por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 3.06 (m, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + . Ejemplo 92 6-(2-f (2R)-2-metil-1 -pirro lidinilletil}-2-pir¡midin-5-il-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-pirimidin-5-il-etanona (referencia: I. I. Naumenko et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.) 17, 1981, 710-714) por 1-(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.16 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 3.12 (m, 3 H), 3.21 (m, 1 H), 7.74 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6 Hz, 2 H), 8.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.56 (s, 2 H); (DCI/NH3) m/z 319 (M + H)+.
Ejemplo 93 2-(2.6-D¡metil-p¡r¡din-3-¡n-6-(2-rf2R)-2-metil-1- pirrolidinilletiD-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(2,6-dimetil-p¡ridin-3-iI)-etanona (referencia: K. Franke Angew. Chem. 67, 1955, 395) por 1-(1 ,3-tiazol-2-iI)-etanona. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.17 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.07 (m, 3 H), 3.19 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H); (DCI/NH3) m/z 346 (M + H)+. Ejemplo 94 1 -r2,6-Dimet i l-5-( 6-I2-I72 R)-2-meti 1-1 - pirrol ¡din illetil -qui noli n- 2-in-piridin-3-¡n-etanona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 3,5-diacetil-2,6-dimetilpiridina por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. El producto se disolvió en agua y se trató con dos equivalentes de ácido L-tartárico. El solvente se eliminó por medio de liofolización para dar la sal ditartrato del producto como una espuma de color blanco. RMN 1H (CD3OD) d ppm 1.49 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 3.36 (m, 4 H), 3.59 (m, 1 H), 3.74 (m, 2 H), 4.47 (s, 4 H), 7.77 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.65, 1.87 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.70 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.48 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 388. Ejemplo 95 6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡neti -2-(2H-pirazol-3-il)- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando clorhidrato de 1 -(1 H-pirazol-5-il)etan-1-ona por 1 -(1 ,3-tiazol-2-¡I)-etanona y utilizando 5 gotas de la solución saturada de hidróxido de potasio en etanol. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.14 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.82 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.48 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 307. Ejemplo 96 2-(3-Bromo-¡soxazol-5-il)-6-{2-r(2FO-2-metil-1 - p i rro I i d i n i M eti l - quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(3-bromo-isoxazol-5-¡l)-etanona (referencia: M.D. Amici et al., J.Org.Chem. 1989, 54 (11), 2646-2650) por 1 -(1 , 3-t¡ azol-2-?!)-etanona. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.13 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 8.59 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.08 (m, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.48 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 386. Ejemplo 97 2-(6-Cloro-piridin-3-¡n-6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrol¡d¡n¡netill- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(6-cloro-3-piridinil)-1 -etanona por 1-(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.14 (d, J = 5.76 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 8.31, 2.54 Hz, 1 H), 9.11 (dd, J = 2.71, 0.68 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 352. Ejemplo 98 2-(3.5-D¡met¡l-tiofen-2-in-6-(2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidininetil - quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(3,5- dimetiI-2-t¡en¡l)-etan-1 -ona por 1 -(1 ,3-tiazoI-2-il)-etanona. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.14 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.39 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.00 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.82 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 351. Ejemplo 99 6-f2-r(2R)-2-metil-1-Dirrolidininetil -2-tiofen-2-il-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 2-acetiltiofeno por 1-(1 ,3-tiazoI-2-¡I)-etanona. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.15 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.49 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.26 (q, J = 8.70 Hz, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 5.09, 3.73 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 5.09, 1.02 Hz, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 3.73, 1.02 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.82 Hz, 1 H). EM Ejemplo 100 2-Furan-3-il-6-{2-r(2R)-2-metil-1 -pirrolidinilletill-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-furan-3-il-etanona (referencia: J. M. McNamara et al., Tetrahedron 1984, 40 (22), 4685-4692) por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona.
RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.14 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (q, J = 8.82 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 1.87, 0.85 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 1.70 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H). MS Ejemplo 101 2-(4,5-Dihidro-t¡azol-2-¡n-6-f2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinilletil>- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 2-acetil-2-tiazolina por 1-(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN H (CDCI3) d ppm 1.13 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.24 (q, J = 8.59 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 8.48 Hz, 2 H), 4.60 (t, J = 8.48 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.13 (s, 2 H). EM Ejemplo 102 1-r4-(6-T2-r('2R)-2-metil-1-pirrolidininetil)-au¡nolin-2-il)-fenin- etanona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1,4-diacetilbenceno por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN H (CDCI3) d ppm 1.15 (d, J = 5.76 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.26 (q, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.04 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.11 (m, 3 H), 8.20 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 8.27 (m, 2 H). EM Ejemplo 103 3-(6-{2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidinil1etil}-quinolin-2-il)-2- trifluorometil-piridin-4-ol Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1-(4-hidroxi-2-trifluorometil-piridin-3-il)-etanona (referencia: L. S. Vasil'ev et al., Russ.Chem.BI. 1996, 45 (11), 2574-2577) por 1-(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1 H (CD3OD) d ppm 1.43 (d, J = 6.44 Hz, 3 H), 1.73 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H), 3.10-3.75 (m, 7 H), 6.93 (d, J = 5.76 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.65, 1.87 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.70 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.48 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 402. Ejemplo 104 2-(3.5-Dimeti[- H-pirazol-4-¡l)-6-{2-f(2R)-2-metil-1- pirrolidininetiD-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54F utilizando 1-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etanona (referencia: E. E. Emelina et al., Russ.J.Org.Chem. 1994, 30(10), 1637-1639) por 3-acetilpiridina. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.17 (d, J = 5.76 Hz, 3 H), 1.51 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.44 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.81 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.81 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 335. Ejemplo 105 6-r2-r(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡net¡l -2-(1H-pirazol-4-¡n- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1 -( 1 H-pirazoI-4-iI)-etanona (referencia: G. Heinisch et al., Monatsh.Chem. 1988, 119, 253-262) por 1 -(1 ,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (CDCI3) d ppm 1.16 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.94 (m, 2 H), 2.29 (q, J = 8.36 Hz, 1 H), 2.44 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.97 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 8.08 (s, 2 H), 11.14 (br. s, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 307. Ejemplo 106 2,6-Dimet¡l-5-(6-f2-r(2R1-2-metil-1-pirrolidin1et¡l)-quinolin-2- ¡?-nicotinamida Ejemplo 106A 5-Acetil-2.6-dimetil-1.4-dihidro-piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-aminocrotonitrilo (2.0 g, 24 mmol), 2,4-pentanodiona (4.9 g, 49 mmol), paraformaldehído (1.5 g, 49 mmol) y piperidina (12 gotas) en etanol (100 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró hasta sequedad. El residuo se trató con éter dietílico (150 mi). El sólido se recolectó y se lavó con éter. El sólido se trituró con diclorometano (2 x 100 mi). Las trituraciones combinadas de diclorometano se concentraron para proporcionar 2.5 g del compuesto del título. RMN H (D SO-d6) d 8 ppm 1.92 (t, J = 1.02 Hz, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 3.20 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 177. Ejemplo 106B 5-acetil-2 ,6-dimetilnicotinonitrilo El producto del Ejemplo 106A (1.0 g, 5.7 mmol) se trató con tolueno (15 mi), se trató con manganato de bario (3.0 g, 12 mmol), se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (utilizando hexano. acetato de etilo 20:1 y luego 3:2) para proporcionar 0.9 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d ppm 2.60 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 8.16 (s, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 175. Ejemplo 106C 2,6-Dimetil-5-(6-f2-ff2R')-2-metil-1-pirrol¡din1et¡l -quinol¡n-2- ¡?-nicotinamida Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 5-acetil-2,6-dimetilnicotinonitriIo por -( 1 ,3-tiazol-2-iI)etanona proporcionando el producto del Ejemplo 67 que se eluyó primero y el compuesto del título que se eluyó segundo. RMN H (CDCI3) d ppm 1.18 (d, J = 5.43 Hz, 3 H), 1.53 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 3H), 2.65 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.65, 1.87 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.14 Hz, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 389. Ejemplo 107 2-r2-(2R-Metil-p¡rrolidin-1 - il)-etin-6-piridin-4-il-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-piridinilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar la sal triclorhidrato correspondiente. P.f. 145-147°C (sin corregir); EM (ESI) 318 (M + H)+; RMN 1H (triclorhidrato, CD3OD, 400 MHz) 5 9.12 (1H, m), 9.03 (2H, d), 8.94 (1H, d), 8.65 (2H, d), 8.61 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.12 (1H, d), 4.10 (1H, br), 3.90 (1H, br), 3.80 (1H, br), 3.62 (2H, br), 3.42 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.3-2.1 (3H, m), 1.82 (1H, br, m), 1.58 (3H, d).
Ejemplo 108 6-(6-Metox¡-p¡ridin-3-¡n-2-r2(R)-(2-metil-p¡rrolidin-1-¡l)-etin- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 6-metoxi-piridin-3-iIborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 132-134°C (sin corregir); EM (ESI) 348 (M + H)+; RMN 1H (tartrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.62 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.94 (1H, d), 4.05, 3.90 (2H, s), 3.80-3.4 (3H, m), 3.32 (3H, m), 3.04 (1H, q), 2.13 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.35, 1.03 (3H, d). Ejemplo 109 6-(2.6-Difluoro-piridin-3-in-2-r2-(2R-metil-pirrolidin-1-in-etiH- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 2,6-difIuoro-piridin-3-ilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 142-143°C (sin corregir); EM (ESI) 354 (M + H) + ; RMN H (tartrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.62 (1H, q), 8.60 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 4.00 (2H, s), 3.80-3.4 (3H, m), 3.38 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.96 (1H, q), 2.12 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.32 (3H, d). Ejemplo 110 6-(6-Cloro-piridin-3-in-2-r2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-in-etin- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 2-cloro-5-trimetilestannanil-piridina por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 167-168°C (sin corregir); EM (ESI) 352 (M + H)+; RMN H (tartrato, CD3OD, 400 MHz) d 8.87 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.05 (1H, br, m), 3.78 (1H, br, m), 3.63 (1H, br, m), 3.6-3.4 (3H, m), 3.35 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.58, 1.15 (3H, d). Ejemplo 111 6-(,2.6-Dicloro-piridin-3-in-2-r2-(2(R')-metil-p¡rrolid¡n-1-in-et¡n- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 2,6-dicloro-3-iIborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el diclorhidrato correspondiente. P.f. 105-107°C (sin corregir); EM (ESI) 386 (M + H)+; RMN 1H (diclorhidrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.52 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.10 (1 H, d), 7.94 (1 H, dd), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, d), 3.90 (2H, br, m), 3.66 (1H, br, m), 3.50 (3H, br, m), 3.22 (1H, br, m), 2.22 (1H, br, m), 1.96 (2H, br, m), 1.66 (1H, br, m), 1.45 (3H, br, d). Ejemplo 112 2-r2-f2(R')-Metil-pirrolidin-1 -il)-etill-6-pirazin-2-il-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 2-tri-ter-butilestannanil-pirazina por ácido 3-piridinilborónico. EM (ESI) 319 (M + H) + ; RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 9.20 (1H, d), 8.70 (1H, t), 8.58 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.43 (1H, d), 3.4-3.2 (4H, m), 2.65 (1 H, br, m), 2.45 (1H, br, m), 2.34 (1H, br, m), 1.95 (1H, br, m), 1.82 (1H, br, m), 1.75 (1H, br, m), 1.50 (1H, br, m), 1.15 (3H, d). Ejemplo 113 2-r2-f2(R) -Metil-pirrolidin-1-in-etil1-6-pirimidin-5-il-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 5-tri-ter-butilestannanil-pirimidina por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el triclorhidrato . correspondiente. P.f. 160-162°C (sin corregir); EM (ESI) 319 (M + H) + ; RMN 1H (triclorhidrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 9.32 (2H, s), 9.26 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 7.82 (1H, d), 3.92 (1H, m), 3.65 (3H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.22 (1 H, br, m), 2.10 (1 H , m), 2.00 (2H, br, m), 1.70 (1H, br, m), 1.50 (3H, br, d). Ejemplo 114 6-(2.4-Dimetoxi-pirimidin-5-in-2-f2-(2(R')-metil-pirrolidin-1-il)- etill-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 2,6-dimetoxipirimidin-5-ilborónico por ácido 3-piridinilborónico. EM (ESI) 379 (M + H)+; RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 8.34 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 4.06 (3H, s), 4.05 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.30 (1H, q), 1.95 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.13 (3H, d). Ejemplo 115 Dimetil-(4-í2-r2-(2(R)-met¡l-pirrolidin-1-in-etill-au¡nolin-6-il>- fenill-amina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-dimetilaminofenilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 155-156°C (sin corregir); EM (ESI) 360 (M + H) + ; RMN 1H (tartrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.30 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.47 (1H, d), 6.83 (2H, d), 4.00 (2H, s), 3.60 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.97 (6H, s), 2.82 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.28 (3H, d). Ejemplo 116 1-(4-(2-r2-(2(R)-Metil-pirrolidin-1-in-etill-guinolin-6-M)-fenin- etanona Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-acetilfenilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 152-154°C (sin corregir); EM (ESI) 359 (M + H)+; RMN H (tartrato, CD3OD, 400 MHz) d 8.40 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.11 (2H, d), 8.09 (2H, m), 7.92 (2H, d), 7.55 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.01 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.31 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.58 (3H, d). Ejemplo 117 6-(4-Cloro-fen¡l)-2-r2-(2(R)-metil-pirrol¡din-1-il)-etill-auinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el diclorhidrato correspondiente. P.f. 154-155°C (sin corregir); EM (ESI) 351 (M + H)+; RMN 1 H (driclorhidrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.70 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.27 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.60 (2H, d), 3.90 (1H, br, m), 3.63 (3H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.23 (1H, br, m), 2.20 (1H, s), 2.00 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.42 (3H, br, d). Ejemplo 118 6-(2.6-D¡metil-piridin-3-¡n-2-r2-(2(RVmetil-p¡rrolid¡n-1-il)-etill- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaboroIan-2-il)-piridina por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el triclorhidrato correspondiente. P.f. 176-177°C (sin corregir); EM (ESI) 346 (M + H)+; RMN 1H (triclorhidrato, CDsOD, 400 MHz) d 9.08 (1H, d), 8.46 (2H, d), 8.42 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 7.89 (1H, d), 4.08 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.65 (2H, br, m), 3.42 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.18 (2H, br, m), 1.83 (1H, br, m), 1.58 (3H, d). Ejemplo 119 6-(5-Metoxi-piridin-3-il)-2-r2-(2(R -metil-pirrolidin-1-in-etin- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaboroIan-2-il)-piridina por ácido 3-piridinilborónico. EM (ESI) 348 (M + H)+; RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 8.57 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.12 (2H, d), 7.96 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.76, 3.63 (1H, m), 3.4-3.2 (3H, m), 2.64 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.32 (1H, q), 1.95 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.15 (3H, d). Ejemplo 120 6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-in-2-r2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)- etill-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-iIborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el triclorhidrato correspondiente. P.f. 174-175°C (sin corregir); EM (ESI) 336 (M + H)+; RMN 1H (triclorhidrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.72 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 3.90 (1H, br, m), 3.65 (2H, br, m), 3.52 (2H, br, m), 3.23 (1H, br, m), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.20 (2H, br, m), 2.00 (2H, br, m), 1.70 (1H, br, m), 1.45 (3H, br, d). Ejemplo 121 Metiléster del ácido 4-T2-r2-(2(R)-metil-p¡rrolidin-1 -i ?-eti ?- quinolin-6-il - benzoico Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el diclorhidrato correspondiente. P.f. 172-174°C (sin corregir); EM (ESI) 375 (M + H) + ; RMN 1H (diclorhidrato, DMSO-de, 400 MHz) d 8.86 (1H, d), 8.60 (1H, s), 8.39 (2H, s), 8.12 (2H, d), 8.04 (2H, d), 7.95 (1H, d), 3.95 (1H, br, m), 3.90 (3H, s), 3.70 (2H, br, m), 3.52 (2H, br, m), 3.24 (1H, br, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, br, m), 1.68 (1H, br, m), 1.45 (3H, br, d). Ejemplo 122 2-r2-(2(R - et¡l-p¡rrol¡din-1-¡n-etin-6-(4-metilsulfanil-fenil)- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando ácido 4-metilsulfanilfenilborónico por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el diclorhidrato correspondiente. P.f. 158-159°C (sin corregir); EM (ESI) 363 (M + H)+; RMN 1H (diclorhidrato, DMSO-de, 400 MHz) d 8.79 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.31 (2H, br, s), 7.88 (1H, d), 8.02 (2H, d), 7.43 (2H, d), 3.95 (1H, br, m), 3.67 (2H, br, m), 3.50 (3H, br, m), 3.23 (1H, br, m), 2.53 (3H, s), 2.20 (1H, m), 2.00 (2H, br, m), 1.68 (1H, br, m), 1.45 (3H, br, d). Ejemplo 123 6-(6-Fluoro-pirid¡n-3-il -2-f2-(2(R)-metil-pirrol¡din-1-il)-et¡n- quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxoborolan-2-il)-piridina por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con HCI en acetato de etilo para dar el triclorhidrato correspondiente. P.f. 162-163°C (sin corregir); EM (ESI) 336 (M + H)+; RMN 1H (triclorhidrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 8.93 (1H, d), 8.77 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.50 (1H, td), 8.40 (2H, m), 7.96 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 3.95 (1H, br, m), 3.71 (2H, br, m), 3.52 (2H, br, m), 3.24 (1H, br, m), 3.05 (1 H, m), 2.20 (1H, m), 2.00 (2H, br, m), 1.68 (1H, br, m), 1.45 (3H, br, d). Ejemplo 124 5-(2-r2-f2(R)-Metil-pirrol¡din-1-in-etill-quinol¡n-6-il - nicotinonitrilo Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 utilizando 5-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo por ácido 3-piridinilborónico. Se trató el compuesto del título con ácido L-tartárico en IPA para dar el tartrato correspondiente. P.f. 100-102°C; EM (ESI) 343 (M + H) + ; RMN H (tartrato, DMSO-d6, 400 MHz) d 9.36 (1H, d), 9.05 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.59 (1H, d), 4.04 (2H, s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.88 (2H, br, m), 1.56 (1H, br, m), 1.28, 1.05 (3H, d). Ejemplo 125 2.4-Dimetoxi-5-(6-r2-ff2R)-metil-Dirrolid!n-1 -ih-etill-naftalen- 2-il)-pirimidina Ejemplo 125A 2-r6-(2,4-Dimetox¡-pirimidin-5-¡n-naftalen-2-¡ll-etanol Una mezcla del producto del Ejemplo 1E (0.1020 g, 0.41 mmol), ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il-borónico (0.0920 g, 0.50 mmol), dicIorob¡s(trifenilfosfina)-paladio( 11 ) (0.0096 g, 0.014 mmol), y K3P04'H20 en alcohol isopropílico (5 mi) y H20 (2 mi) se agitó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones que contienen producto se combinaron para proporcionar (0.0376 g, 30% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz), d 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.64-7.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46-7. 6 (s, J = 9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.30-2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 311. Ejemplo 125B 2-[6-(2.4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-naftalen-2-¡ll-etiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 3B, utilizando 2-[6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-naftalen-2-¡l]-etanol por 1 -{3-[6-(2-hidroxietiI)-2-naft¡l]fen¡l}etanona (39 mg, 84% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.9-7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.66- 7.61 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.57-4.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.27-3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 389. Ejemplo 125C 2.4-D¡metoxi-5-{6-í2-((2R)-metil-pirrolid¡n-1 - il)-etil1-naftalen- 2-il)-pirim¡d¡na Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C utilizando 2-[6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-naftalen-2-iI]-etiIéster del ácido metanosulfónico por metanosulfonató de 2-[6-(3-ácetilfenil)-2-naftil]etilo (0.0063 g, 14% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.9-7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.66-7.61 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.49-7. 44 (d, J=6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.18-3. 11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39- 2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 378. Ejemplo 126 2.6-Difluoro-3-{6-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etin-naftalen- 2-il)-piridina Ejemplo 126A 2-r6-(2,6-Difluoro-piridin-3-ih-naftalen-2-il1-etanol Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 125A utilizando ácido 2,6-difluoropirid-3-iI-borónico por ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il-borónico (23 mg, 20% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.32-8.25 (m, 1H), 8.04, (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.74, (s, 1H), 7.67-7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48-7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15-7.1 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92-3.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.06-2.99 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 286. Ejemplo 126B 2-f6-(2,6-Dif luoro-piridin-3-il)-naftalen-2-ill-etiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 3B utilizando 2-[6-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-naftalen-2-il]-etanol por 1 -{3-[6-(2-h¡droxietiI)-2-naftiI]feniI}etanona (24 mg, 82% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.34-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.9 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.57-4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.15-4.06 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + NH4] + a 381. Ejemplo 126C 2,6-D¡fluoro-3-(6-F2-('(2R)-2-met¡l-pirrolidin-1-il)-et¡n-naftalen- 2-il)-piridina Se preparó el compuesto del título utilizando el método del Ejemplo 3C utilizando 2-[6-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-naftalen-2-il]-etiléster del ácido metanosulfónico por metanosulfonato de 2-[6-(3-acetilfenil)-2-naftiI]etilo. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.34-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.9 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72- 7.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.18- 3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 353. Ejemplo 127 Cicloprop¡l-(3-{6-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-in-etin-naftalen- 2-¡l}-fen¡D-metanona Ejemplo 127A (3-Bromo-fenin-ciclopro il-metanona Una mezcla de 1 -(3-bromo-fenil)-4-cloro-1 -oxo-butano (1.0 g, 3.82 mmol) y una solución 1.0 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio (4.21 mi, 4.21 mmol, 1.1 equiv.) en tolueno (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 98:2) para proporcionar el intermediario del título (0.53 g, 62% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.14 (t, J = 1.7 Hz, 1H) 7.95-7.92 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 225. Ejemplo 127B (3-{6-r2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-etill-naftalen-2-il>-fenin- ciclopropil-metanona Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26C sustituyendo (3-bormo-fenil)-cicIopropil-metanona en lugar de 5-bromopirimidina (71 mg, 61% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz), d 8.35 (s, 1H) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94- 7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03-3.96 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.1-3.04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -.02 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 431. Ejemplo 127C ciclopropil-(3-[6-(2-hidroxi-etin-naftalen-2-¡n-fenil>-metanona Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 26D utilizando (3-{6-[ter-butil-dimetiI-silanilox¡)-etiI]-naftalen-2-il}-fenil)-ciclopropiI-metanona por 5-[6-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-naft¡I]pirimidina (71 mg, 61% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), d 8.35 (s, 1H) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03- 3.96 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.1-3.04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 317. Ejemplo 127D 2-r6-(3-ciclopropancarbonil-fen¡l)-naftalen-2-¡n-etiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 3B utilizando ciclopropiI-{3-[6-(2-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-fenil}-metanona por 1-{3-[6-(2-hidroxietiI)-2-naftil]fenil}etanona (68 mg, 76% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz), d 8.35 (s, 1 H) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.1-4.05 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.17-3.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 412. Ejemplo 127E Ciclopropil-(3-(6-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-¡n-etil1-naftalen- 2-il}-fenin-metanona Se preparó el compuesto del título utilizando el método del Ejemplo 3C utilizando 2-[6-(3-cicIopropancarboniI-fenil)-naftalen-2-iI]-etiIéster del ácido metanosulfónico por metanosulfonato de 2-[6-(3-acetilfenil)-2-naftil]etilo (3.9 mg, 6% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.35 (s, 1H) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.6-2.39 (m, 3H), 2.1-1.98 (m, 1H), 2.9-2.77 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a~384. Ejemplo 128 3-Metoxi-6-f6-r2-((2R)2-metil-pirrolidin-1-in-etin-naftalen-2- il}-piridazina Ejemplo 128A 3-(6-r2-fter-Butil-dimetil-silaniloxi)-et!n-naftalen-2-il}-6- metoxi-piridazina Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26C utilizando 3-cloro-6-metoxi-piridazina por 5-bromopirimidina (64 mg, 76% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), d 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 395. Ejemplo 128B 2-í6-(6-Metoxi-p¡r¡daz¡n-3-in-naftalen-2-il1-etanol Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 26D utilizando 3-[6-[2(ter-butiI-dimetil-siIaniloxi)-etil]-naftalen-2-il}-6-metoxi-piridaz¡na por 5-[6-(2-{[ter-butil(dimetil)siIil]oxi}etil)-2-naftiI]p¡rimidina (6.7 mg, 37% de rendimiento). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz), d 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.03 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.09-3.04 (d, J = 5.4 Hz, 2H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 281. Ejemplo 128C 2-16-í 6-Metox¡-piridazin-3-¡n-naftalen-2-in-etiléster del ácido metanosulf ónico Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 3B utilizando 2-[6-(6-metoxi-piridazin-3-il)-naftalen-2-il}-etanol por 1 -{3-[6-(2-hidrox¡etil)-2-naftil]feniI}etanona (14 mg, 64% de rendimiento). RMN H (CDCI3, 300 MHz), d 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1 H), 7.44-7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.57-4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.15-4.06 (t, J = 6 Hz, 2H) 2.94 (s, 3H). EM (DCl-NH3) [M + NH4]+ a 359. Ejemplo 128D 3-Metoxi-6-(6-r2-((2R)2-metil-pirrolid¡n-1-in-et¡l1-naftalen-2- il)-piridazina Se preparó el compuesto del título utilizando el método del Ejemplo 1H utilizando 2-[6-(6-metoxi-piridazin-3-il)-naftaIen-2-iI]-etiléster del ácido metanosulfónico por 4-metilbencensulfonato de 2-[6-(4-cianofenil)-2-naftil]etiIo (3 mg, 22% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + NH4]+ a 348. Ejemplo 129 4-{6-r2-(,2-Met¡l-piper¡d¡n-1-¡n-et¡n-naftalen-2-il -benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 1H utilizando 2-metilpiperidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (9 mg, 8.4% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 Hz), d 8.17 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 4H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.13-2.86 (m, 5H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 355. Ejemplo 130 4-(6-r2-((2R)-2-Eti l-pirro lid i n-1 -i n-etill-n afta len-2-¡D- benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 1H utilizando (2R)-2-etilpirrolidina por (2R)-2-metilpirrolidina (13 mg, 7.5% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8. 17 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 4H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.45 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.31-1.2 (m, 1H), .99-.89 (m, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 355. Ejemplo 131 2-f6-r2-((2S)-2-Metil-p¡rrolid¡n-1-¡n-etill-naftalen-2-il -2H- piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito del Ejemplo 31H sustituyendo (2S)-2-metilpirrolid¡na en lugar de (2R)-2-metiIpirrolidina (42 mg, 30% de rendimiento). RMN H (sal HCI, CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 3.83-3.51 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.23 (d, J = 2 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 334. Ejemplo 132 2-r6-f2-P¡peridin-1-il-etil)-naftalen-2-il1-2H-pir¡dazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo piperidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (42 mg, 50% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H) 1.74-1.60 (m, 4H), 1.60-1.51 (m, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 334. Ejemplo 133 2-{6-r2-(ter-But¡l-metil-amino)-etil1-naftalen-2-il>-2H-piridazin- 3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo metil(t-butil)amina en lugar de (2R)-2-metilpirroIidina (26 mg, 31% de rendimiento). R N 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.01-2.9 (m, 4H), 1.23 (s, 9H). EM (DCI-NH3) [M + H] + a 336. Ejemplo 134 2-r6-(2-Dietilamino-etil)-naftalen-2-ill-2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo dietilamina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (11 mg, 14% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.1 (m, 4H), 3.0- 2.91 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 322. Ejemplo 135 2-r6-(2-Morfolin-4-¡l-etin-naftalen-2-in-2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo morfolina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (27 mg, 34% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, iH), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 336.
Ejemplo 136 2-i'6-f2-(etil-meti l-a mino )-etill-nafta len-2-il)-2H-pi ridazin-3- ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo etilmetilamina por (2R)-2-metilpirrolidina (30 mg, 37% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.69-2.6 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 308. Ejemplo 137 2-f 6-r2-f(2S)-2-FI uorometi l-pirro lidin-1 - i n-etill-n aftalen-2-!l>- 2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (S)-2-fluorometilpirroIidina en lugar de (2R)-2-metiIpirrolidina (21 mg, 24% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1 H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.48-4.29 (d, J=36 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.8-2.71 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 352.
Ejemplo 138 2-f6-r2-ff2S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-in-etin-naftalen-2-il>- 2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (S)-prolinol en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (67 mg, 32% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 Hz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.17-3.0 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.79-2.73 (m, 1 H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.97- 1.82 (m, 3H), 1.8-1.72 (m, 1 H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 350. Ejemplo 139 2-f6-r2-((R -2-Etil-p¡rrolidin-1-ih-et¡n-naftalen-2-¡l>-2H- piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (2R)-2-etilpirrolidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (3.1 mg, 5.7% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.31-1.2 (m, 1H), .99-.89 (m, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 348. Ejemplo 140 2-[6-(2-Azetidin-1 -il-etil)-naftalen-2-ill-2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo azetidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (1.3 mg, 2.5% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.44-3.2 (m, 6H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.18-1.23 (d, J=4.5 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 306. Ejemplo 141 2-(6-r2-((2S)-2-Fluoromet¡l-azetidin-1-in-et¡ll-naftalen-2-il>- 2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (2S)-2-fluorometilazetidina en lugar de (2R)-2-metilpirroIidina (1.7 mg, 3.4% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.24-2.8 (m, 5H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 2H), .98-.91 (m, 1H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 337. Ejemplo 142 2-(6-r2-((2S)-2-H¡droximetil-azetid¡n-1-in-etil1-naftalen-2-¡l>- 2H-pir¡dazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H utilizando (2S)-2-hidroximetilazetidina por (2R)-2-metilpirrolidina (2 mg, 3.7% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 4.0-3.73 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.33-2.98 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 336. Ejemplo 143 2-f6-r2-((2R.5RV2.5-Dimetil-pirrolidin-1-ih-etill-naftalen-2-ill- 2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H utilizando (2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina por (2R)-2-metilpirroI¡dina (2 mg, 3.7% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.39-1.46 (d, J = 5.1 Hz, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 348. Ejemplo 144 2-(6-r2-((2R.6S 2.6-D¡metil-p¡peridin-1-¡n-et¡ll-naftalen-2-ill- 2H-piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (2R,6S)-2,6-d¡metilpiperid¡na en lugar de (2R)-2-metilp¡rrolid¡na (1.2 mg, 2.4% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.61-3.18 (m, 7H), 2.1-1.91 (m, 1H), 1.9-1.84 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 3H) 1.5-1.44 (d, J = 3.6 Hz, 6H). E (DCI-NH3) [M + H]+ a 362. Ejemplo 145 2-{6-f2-((R)-3-Hidroxi-p¡peridin-1-in-et¡l1-naftalen-2-¡l}-2H- piridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (3R)-3-hidroxipiperidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (1.3 mg, 2.8% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.1-2.99 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.8-2.72 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1 H), 1.36-1.22 (m, 1 H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 350. Ejemplo 146 2-(6-r2-((R)-2-Metil-p¡per¡din-1-il1-et¡n-naftalen-2-il}-2H- p¡ridazin-3-ona Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 31H sustituyendo (R)-2-metilpiperidina en lugar de (2R)-2-metilpirrolidina (9.2 mg, 1.8% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 5H), 2.66-2.49 (m, 2H), 1.8-1.56 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.22-1.19 (d, J = 4.8 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 348.
Ejemplo 147 2,6-Dimetil-3-(6-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1 -¡n-etiH-naftalen- 2-il)-piridina Ejemplo 147A 2-r6-(2,6-Dimetil-piridin-3-il')-naftalen-2-in-etanol Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 1F sustituyendo ácido 2,6-dimetilpiridil-3-borónico en lugar de ácido para-cianofenilborónico (78 mg, 35% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.09-8.05 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.84-4.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05-2.98 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). EM Ejemplo 147B 2-r6-(2,6-Dimetil-p¡ridin-3-in-naftalen-2-in-et¡léster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 3B sustituyendo 2-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-naftalen-2-il]-etanol en lugar de 4-[6-(2-hidroxi-etiI)-naftalen-2-il]-benzonitrilo (0.9763 g, 97% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.57-4.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.27-3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 356.
Ejemplo 147C 2.6-D¡metil-3-(6-r2-f(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-etil1-naftalen-2- ill-piridina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C sustituyendo 2-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-naftalen-2-iI]-etiléster del ácido metanosulfónico en lugar de 2-[6-(4-ciano-fenil)-naftalen-2-il]-etiléster del ácido metanosulfónico (12 mg, 12% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.09-8.05 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H] + a 345. Ejemplo 148 5-(6-r2-((R)-2-Met¡l-pirrolidin-1-¡n-etiH-naftalen-2-¡l -tiazol Ejemplo 148A 2-(6-Tiazol-5-il-naftalen-2-¡n-etanol Una mezcla del producto del Ejemplo 1E (206 mg, 0.82 mmol), 2-trimetilsilil-5-tributilestaño-tiazol (369 mg, 0.82 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (30 mg, 0.43 mmol), y cloruro de litio (123 mg, 2.9 mmol), se agitaron a 100°C en 25 mi de tolueno durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con 5 mi de KF acuoso. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se eliminó el sólido por filtración. El aceite de color marrón resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo 1:1) (0.081 g, 39% de rendimiento). RMN 1H (CCI3D, 300 MHz), d 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.1-3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 256. Ejemplo 148B 2-(6-Tiazol-5-il-naftalen-2-il')-etiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 3B sustituyendo 2-(6-tiazol-5-il-naftalen-2-il)-etanol en lugar de 4-[6-(2-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-benzon¡tr¡lo (91 mg, 86% de rendimiento). RMN H (CCI3D, 300 MHz), d 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.57-4.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.27-3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 334. Ejemplo 148C 5-f6-r2-((R)-2-Metil-pirrol¡d¡n-1-¡n-etill-naftalen-2-il}-tiazol Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C sustituyendo 2-(6-tiazol-5-il-naftaIen-2-il)-etiléster del ácido metanosulfónico en lugar de 2-[6-(4-ciano-fenil)-naftalen-2-il]-etiléster del ácido metanosulfónico (53 mg, 50% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1 H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H). EM Ejemplo 149 2-r6-f2-((R)-2-Metil-p¡rrolidin-1-il)-et¡n-naftalen-2-il - pirimidina Ejemplo 149A 2-r6-(ter-Butil-dimetil-silaniloxietil)-naftalen-2-iH-pirimidina Se preparó el compuesto mediante el método del ejemplo 26C sustituyendo 2-bromopirimidina en lugar de 5-bromopirimidina (157 mg, 60% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.95 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 365. Ejemplo 149B (6-P¡rimidin-2-il-naftalen-2-¡l)-etanol Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 26D sustituyendo 2-[6-[(ter-butil-dimetil-silaniIoxi]etiI)-naftalen-2-il]-pir¡midina en lugar de 5-[6-(2-{[ter-butil(dimetil)siliI]oxi}etil)-2-naftil]-p¡rimidina (56 mg, 72% de rendimiento). R N 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.95 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 4.1-3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H] + a 237. Ejemplo 149C 2-(6-Pirimidin-2-il-naftalen-2-iO-etiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, utilizando el producto del Ejemplo 149B en lugar del producto del Ejemplo 3A para dar un sólido blanquecino. Ejemplo 149D 2-f 6-r2-ffR)-2-Meti l-pirro lid i n-1 -i n-et¡ IT-nafta len-2-ilÍ- pirimidina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C utilizando el producto del Ejemplo 149C en lugar del producto del Ejemplo 3B (56 mg, 41% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.95 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 318. Ejemplo 50 3-Cloro-6- 6-r2-(('R)-2-metil-pirrolidin-1-in-etiH-naftalen-2-il}- piridazina Ejemplo 150A 3-r6-(ter-Butil-dimetil-silaniloxietil)-naftalen-2-il1-6-cloro- piridazina Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26C utilizando 3,6-dicloropiridazina por 5-bromopirimidina (63 mg, 32% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.63 (s, 1H), 8.37-8.33 d, J = 9 Hz, 1H), 8.29-8.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.09-8.02 (m, 1 H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 400. Ejemplo 150B í6-(6-Cloro-piridazin-3-il)-naftalen-2-¡n-metanol Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26D utilizando 2 [6 - (t e r- b u t i I - d i m e t i I - s i I a n i I o x i etí I )-naftalen-2-il]-6-cloro-piridazina por 5-[6-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}etii)-2-naftil]pirimidina (29 mg, 68% de rendimiento). RMN H (CD3OD, 300 MHz), d 8.63 (s, 1H), 8.37-8.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29-8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1 H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.1-3. 94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J = 5.7 ??, ·2?). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 271. Ejemplo 150C 6-(6-Cloro-piridazin-3-il)-naftalen-2-iletiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, utilizando el producto del Ejemplo 150B en lugar del producto del Ejemplo 3A para dar un sólido blanquecino. Ejemplo 150D 3-Cloro-6-(6-r2-((R)-2-met¡l-pirrolidin-1-¡n-et¡n-naftalen-2-ill- piridazina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C utilizando el producto del Ejemplo 150C en lugar del producto del Ejemplo 3B (3.2 mg, 16% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.63 (s, 1H), 8.37-8.33 d, J = 9 Hz, 1H), 8.29-8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H] + a 352. Ejemplo 51 5-f6-r2-f(R)-2-Metil-pirrolidin-1-in-etin-naftalen-2-il>- pirim¡din-2-ilamina Ejemplo 151 A 5-í6-(ter-Butil-dimetil-silaniloxietin-naftalen-2-il-il1-pirimidin- 2-ilamína Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26C utilizando 2-amino-5-yodopirimidina por 5-bromopirimidina (85 mg, 46% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.79 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [ + H]+ a 380. Ejemplo 151 B r6-(2-Amino-pirirnidin-5-il)-naftalen-2-¡H-etanol Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26D utilizando 5-[6-(ter-butil-dimetil-silaniloxietiI)-naftalen-2-il]-pirimidin-2-ilamina por 5-[6-(2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-naftil]p¡rimidina (29 mg, 68% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.79 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.1-3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 252. Ejemplo 151 C 6-(2-Amino-pir¡m¡din-5-¡l)-naftalen-2-¡let¡léster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, utilizando el producto del Ejemplo 151B en lugar del producto del Ejemplo 3A para dar un sólido blanquecino. Ejemplo 151 D 5-(6-r2-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-¡n-etill-naftalen-2-il}- pirimidin-2-ilamina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C utilizando el producto del Ejemplo 151C en lugar del producto del Ejemplo 3B (5.4 mg, 23% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 8.79 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J=6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 333. Ejemplo 152 2-Metil-5-{6-r2-((2R)2-met¡l-pirrolidin-1-¡n-et¡ll-naftalen-2-il)- piridina Ejemplo 152A 5-f6-(ter-Butil-dimetil-silaniloxietil)-naftalen-2-in-2-metil- piridina Se preparó el compuesto utilizando el método del Ejemplo 26C utilizando 5-bromo-2-met¡lpiridina por 5-bromopirimidina (61 mg, 26% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 9.13 (s, 1H), 9.88-9.84 (d, J = 9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 378.
Ejemplo 152B r6-(6-Metil- iridin-3-il)-naftalen-2-in-etanol Se preparó el compuesto mediante el método del Ejemplo 26D sustituyendo 5-[6-(ter-butil-dimetiI-siIaniloxietil)-naftalen-2-il]-2-metil-p¡ridina en lugar de 5-[6-(2-{[ter-but¡l(d¡metil)silil]oxi}etil)-2-naft¡l[pirimidina (29 mg, 88% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 9.13 (s, 1H), 9.88-9.84 (d, J = 9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.1-3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 250. Ejemplo 152C 6-(6-Metil-piridin-3-iD-naftalen-2-¡letiléster del ácido metanosulfónico Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3B, utilizando el producto del Ejemplo 152B en lugar del producto del Ejemplo 3A para un sólido blanquecino. Ejemplo 152D 2-Met¡l-5-(6-r2-((2R)2-metil-pirrolidin-1 -ih-etin-naftalen-2-ill- piridina Se preparó el compuesto del título mediante el método del Ejemplo 3C sustituyendo el producto del Ejemplo 152C en lugar del producto del Ejemplo 3B (4.8 mg, 17% de rendimiento). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz), d 9.13 (s, 1H), 9.88-9.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 331. Ejemplo 153 3-Bromo-7-(2-pirrolidin-1 - il-etin-M .51naftiridina Ejemplo 153A 3,7-D¡bromo-1,5-naftiridina A una solución agitada de 1.5 g (10 mmol) de 1,5-naftiridina en 60 mi de CCI4 se agregó 4.30 g (23 mmol) de bromo en 6 mi de CCI4 y la mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora. Se agregó pridina (0.79 g, 10 mmol) en 10 mi de CCI4 durante un período de 0.5 horas a la mezcla de reflujo y la mezcla se calentó durante 12 horas adicionales, se enfrió y se filtró. El sólido de color verde oscuro se trató con 100 mi de una solución de NaOH al 10% durante 1 hora y la solución resultante se extrajo con cloroformo. El cloroformo y la solución de reacción de CCI4 se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía utilizando 5% de acetato de etilo en CCI4 (25% de rendimiento). P.f. 238-239°C. RMN H (CDCI3, 300 MHz), d 8.80 (m, 2H), 9.10 (m, 2H). EM (ESI) [M + H]+ a 288. Ejemplo 153B Tributil-(2-etoxi-vinil)-estanano Se preparó el compuesto del título como se describe en Wollenberg et al J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7365. Ejemplo 153C 3-Bromo-7-(2-etoxi-v¡n¡n-ri,51naftiridina Una solución de 3,7-dibromo-1 ,5-naftiridina (0.5 g, 1.74 mmol), tributil-2-etoxi-vinilestanano (1.91 mmol, 0.69 g), LiCI (8I.7 mmol, 0.37 g) y 0.085 g de PdCI2(PPh3)2 en 50 mi de tolueno se calentó a 95°C durante 16 horas. Después de enfriar, se agregaron 20 mi de una solución de KF 2 M a la mezcla y la agitación fue continua durante 0.5 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de CH2CI2 y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El resido se sometió a cromatografía utilizando 5% de MeOH en CH2CI2 para dar el material deseado en 55% de rendimiento. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.85 (m, 2H). EM (ESI) [M + H]+ a 280. Ejemplo 153D (7-Bromo-H ,51naftiridin-3-il)-acetaldehído A una mezcla del producto del Ejemplo 153C (0.25 g, 0.89 mmol) en 15 mi de THF se agregó 1.5 mi de HCI (6N). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y el pH se ajustó a 8.0 con NaOH. La mezcla se diluyó con 75 mi de CH2CI2 y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado en 95% de rendimiento. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 3.75 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 9.90 (s, 1H). E (ESI) [ + H]+ a 252. Ejemplo 153E 3-B rom o -7- (2-pi rro lid i n-1 - i l-et i ?-G1 ,51naftiridina A una solución del producto del Ejemplo 153D (0.1 g, 0.4 mmol), ácido acético (0.4 mmol, 0.025 g) y pirrolidina (0.44 mmol, 0.031 g) en THF seco (5 mi) se agregó NaBH(OAc)3 (0.6 mmol, 0.127 g). Después de 12 horas a temperatura ambiente se diluyó la mezcla con 50 mi de CH2CI2 y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice utilizando 10% de MeOH en CH2CI2. Se obtuvo el compuesto deseado en 40%. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.60 (m, 4H), 2.20 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.05 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 307. Ejemplo 154 3-Bromo-7-r2-f2R)-2-metil-pirrolidin-1 - in-etill-f 1 ,51naftiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 153E, utilizando (2R)-2-metilpirrolidina en lugar de pirrolidina. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.15 (m, 1H). S (ESI) [M + H]+ a 321. Ejemplo 155 3-Bromo-7-(2-piperidin-1-il-etin-ri,5lnaftiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 153E, utilizando piperidina en lugar de pirrolidina. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.45-1.60 (m, 6H), 1.50 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.10 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 321. Ejemplo 156 3-(2.6-D¡met¡l-p¡ridin-3-¡n-7-r2-(2 -2-met¡l-pirrolidin-1-il)- etill-M .51naftiridina El producto del Ejemplo 154 (50 mg, 0.16 mmol), 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0.21 mmol, 0.048 g), Pd(PPh3)2CI2 (0.007 g, 0.008 mmol), y Na2C03 1 M (0.42 mi, 0.42 mmol) en isopropanol (5 mi) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 24 horas. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla de diclormetano/metano/NH4OH (90:10:1) para producir el producto (53% de rendimiento). RMN H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.25 (d, J=7 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.25 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 347. Ejemplo 157 3-(2,4-D¡metoxi-pir¡midin-5-¡n-7-r2-(2R-2-met¡l-p¡rrol¡din-1-¡n- etill-f 1.51naftirid¡na Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 156, utilizando ácido 2,4-dimetoxiprimidin-5-ilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-pirid¡na. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 4H), 3.85 (s, 6H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.25 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 380. Ejemplo 158 3-(2,6-D¡metil-piridin-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-il-et¡n- [ .51naftiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 156, utilizando el producto del Ejemplo 153E en lugar del producto del Ejemplo 154. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.55 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) 2. 60-2.70 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.25 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 333. Ejemplo 159 3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-7-(2-pirrolidin-1 - il-etil]- G1 ,51naft¡ridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 156, utilizando ácido 2,4-dimetoxiprimidin-5-ilborónico y el producto del Ejemplo 153E en lugar de 2,6-dimet¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-piridina y el producto del Ejemplo 154. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.20 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 366. Ejemplo 160 3-(2.6-Dimetil- ir¡din-3-in-7-(2-p¡per¡d¡n-1-il-et¡n- H ,51naftiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 156, utilizando el producto del Ejemplo 155 en lugar del Ejemplo 154. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.45-160 (m, 6H), 2.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) 2.55-2.65 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.15 (m, 1H). MS (ESI) [M + H]+ a 347. Ejemplo 161 3-(2.4-Dimetoxi-pirimid¡n-5-¡n-7-(2-pi eridin-1 - il-etiH- H ,51naftiridina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 156, utilizando ácido 2,4-dimetoxiprimidin-5-ilborónico y el producto del Ejemplo 155 en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-piridina y el producto del Ejemplo 154. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.40-1.55 (m, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.30 (m, 1H). EM (ESI) [M + H]+ a 380. Ejemplo 162 3-f2-(2(R)-Metil-pirrolidin-1 - il)-etill-7-piridin-4-il-isoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando ácido 4-piridinborónico en lugar de ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.29 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, J = 8 ??,.1H), 7.62-7.61 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.04-1.50 (m, 3H), 1.22 (m, 3H). RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) d 152.1, 150.1, 147.0, 136.1, 136.0, 128.7, 127.0, 125.6, 121.4, 118.4, 60.8, 53.9, 46.2, 36.9, 32.7, 22.0, 18.7, 10.4. EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 318. Ejemplo 163 7-(6-Metox¡-p¡ridin-3-in-3-r2-(2(R)-metil-pirrol¡d¡n-1-il)-et¡n- isoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando ácido 2-metox¡-5-piridinborónico en lugar de ácido 2,6-difIuoro-3-piridinborónico. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.24 (s, 1H), 9.49 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.00-1.46 (m, 3H), 1.17 (d, 3H). RMN 13C (CDCI3> 400 MHz) d 163. 4, 151.8, 144.9, 137.1, 135. 7, 135.2, 129.1, 128.9, 127.2, 126.7, 124.3, 118.1, 110.9, 60.3, 54.1, 53.8, 46.3, 37.2, 32.9, 22.0, 19.2. EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 347. Ejemplo 164 3-r2-f2(R)-Metil-pirrolidin-1-in-etill-7-pirimidin-5-il- isoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina en lugar de ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3, 12 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.91-2.41 (m, 3H), 2.07-1.54 (m, 4H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H). RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) d 157.3, 154.6, 152.0, 135.9, 133.3, 132.2, 128.5, 127.5, 127.0, 125.6, 118.5, 61.1, 53.9, 53.8, 36.7, 32.6, 21.9, 18.5. EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 319. Ejemplo 165 7-(6-Fluoro-pir¡din-3-in-3-r2-(2(RVmetil-pirrolidin-1-¡n-etill- isoquinolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando 2-fluoro-5-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina en lugar de ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.26 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.06-1.52 (m, 4H), 1.27 (d, 3H). RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) d 164.0, 161.6, 153.2, 151.9, 145.7, 145.5, 139.5, 139.4, 135.5, 134.5, 133.7, 133.6, 129.0, 127.0, 127.0, 125.2, 116.3, 109.7, 109.3, 60.9, 53.8, 46.2, 36.7, 32.6, 21.9, 18.5. EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 336. Ejemplo 166 5-(3-r2-(2(R)-Metil-pirrolidin-1-in-etill-isoQuinolin-7-il)- nicotinonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo en lugar de ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 9.30 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, J=2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.44-3.29 (m, 3H), 2.93-2.88 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.07-1.54 (m, 4H), 1.29 (d, J = 8 Hz, 3H). RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) d 154.0, 152.0, 151.0, 150.5, 136.9, 135.9, 135.7, 133.4, 128.5, 127.5, 126.9, 125.9, 118.2, 116.1, 110.0, 61.0, 53.8, 53.7, 36.6, 32.5, 21.9, 18.2. EM (DCI-NH3) [M + H] + a 343. Ejemplo 167 7-(3-Cloro-piridin-4-in-3-r2-(2(R)-metii-pirrolidin-1-ih-etill- isoauinolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 62G, utilizando ácido 3-cloro-4-piridinborónico en lugar de ácido 2,6-difluoro-3-piridinborónico. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.25, (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 2, 12, Hz, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.37 (d, J=4 Hz, 1 H), 3.47-3.27 (m, 4H), 2.87-2.47 (m, 3H), 2.08-1.60 (m, 4H), 1.31 (d, J = 8 Hz, 3H). RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) d 153.4, 151.9, 149.6, 147.5, 146.1, 135.7, 134.3, 130.4, 129.7, 127.6, 126.4, 126.0, 124.9, 118.4, 61.1, 53.6, 53.5, 35.3, 35.0, 32.4, 32.3, 21.7, 18.1. EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 352. Ejemplo 168 7-Bromo-3-r2-((2R)-2-metíl-pirrolidin-1-in-etil1-cinnolin-4-ol Ejemplo 168A 4-B romo- 1 -yod ?-2-nitro-benceno Se agregó gradualmente NaN02 (0.83 g, 12.00 mmol) a H2S04 concentrado (9 mi). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante 15 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Después, se disolvió 4-bromo-2-nitroanilina (2.4 g, 11.00 mmol) en ácido acético glacial (22 mi) y se agregó en gotas a la solución de HSO3NO, mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 40°C. Después de la adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en una solución de Kl a 70°C (2.0 g, 12.00 mmol) disuelta en 20 mi de agua. La temperatura se mantuvo mientras que se agitaba durante 20 minutos, y luego se diluyó con 150 mi de agua y se filtró. El precipitado se lavó con 50 mi de agua y se secó bajo vacío para proporcionar el producto en 86% de rendimiento como un sólido de color anaranjado, que se utilizó sin otra purificación. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 328.8. Ejemplo 168B 5-Bromo-2-vodo-fen i lamina A una solución agitada a 15-18°C de SnCl2 (5.20 g, 27.44 mmol), se disolvió en 10 mi de HCI concentrado, se agregó rápidamente una solución del Ejemplo 168A (1.8 g, 5.49 mmol) en etanol (14 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo, se hizo básico por la adición de una solución saturada de KOH, y se extrajo con 250 mi de CHCI3. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (100% de hexanos a hexanos/diclorometano 50/50) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco en 74% de rendimiento. R N 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1 H). EM (DCI-NH3) [M]+ a 297. Ejemplo 168C 5-Bromo-2-r4-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-¡ -but-1-inil1- fenilamina Una solución del Ejemplo 168B (0.2 g, 0.67 mmol), 1-but-3-inil-(2R)-2-metil-pirrolidina (7.4 mi como una solución 0.1 M en acetonitrilo, 0.74 mmol), y trietilamina (10 mi, 72.0 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos con agitación a temperatura ambiente. Después se agregaron Pd(PPh3)2CI2 (0.010 g, 0.013 mmol) y Cul(0.003 g, 0.013 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 10 minutos adicionales, se selló, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los contenidos se concentraron luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió n 100 mi de diclorometano, se lavó dos veces con cada uno: 50 mi de NaHC03 saturado, 50 mi de agua, y 50 mi de salmuera, se secó con Na2S04l y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (1.00% de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) para producir el producto en 30% de rendimiento como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.79-2.52 (m, 5H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 308. Ejemplo 168D 7-Bromo-3-r2-((2 )-2-metil-pirrolidin-1-¡n-etil1-cinnol¡n-4-ol A una mezcla del Ejemplo 168C (0.10 g, 0.325 mmol) en 2 mi de agua se agregó 1.5 mi de HCI 6 M. La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregó en gotas NaN02 (0.034 g, 0.488 mmol), disuelto en 1 mi de agua. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C y se calentó subsecuentemente a 90°C durante una hora. Después de enfriar, se filtraron los contenidos y el precipitado se lavó con 10 mi de agua y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el . producto en 47% de rendimiento como un sólido de color marrón en forma de sal HCI, que se utilizó sin otra purificación. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H) 3.42-3.23 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M]+ a 336.
Ejemplo 169 4-(3-F2-(2-Met¡l-pirrol¡din-1 - il)-etil1-cinnol¡n-7-¡l}-benzon¡trilo Ejemplo 169A 4-(2-Amino-4-bromo-fenil)-but-3-in-1 - ol Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 168C, utilizando 3-butin-1-ol en lugar de 1 -but-3-inil-(2R)-2-metil-pirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 6Hz, 2H), 2.65 (t, J= 6Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M]+ a 240 [M + NH3]+ a 257. Ejemplo 169B 7-Bromo-3-(2-hidroxi-etil)-cinnolin-4-ol El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 168D, utilizando el producto del Ejemplo 169A en lugar del producto del Ejemplo 168C. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M]+ a 269. Ejemplo 169C 7-Bromo-4-cloro-3-(2-cloro-etiO-cinnolina A una mezcla agitada del producto del Ejemplo 169B (0.20 g, 0.744 mmol) en clorobenceno (5 mi) se agregó POCI3 (0.10 mi, 1.11 mmol) y piridina anhidra (0.018 mi, 0.223 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró subsecuentemente bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con 10 mi de una solución de K2C03 saturado, se extrajo dos veces con 25 mi de diclorometano, y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (hexanos/diclorometano 50:50 a 100% de diclorometano) para producir el producto en 42% de rendimiento como un sólido de color marrón. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 8.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M + H]+ a 307. Ejemplo 169D 4-r3-(2-Cloro-etin-cinnolin-7-ill-benzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 169C (0.095 g, 0.312 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0.046 g, 0.343 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (0.011 g, 0.016 mmol), y Na2C03 1 M (0.778 mi, 0.778 mmol) en ¡sopropanol/tolueno desgasificado (5 mi, 1:1) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 24 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con 20 mi de agua, se extrajo dos veces con 25 mi de diclorometano, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 99:1) para producir el producto en 50% de rendimiento como un sólido de color marrón-anaranjado. RMN 1H (CDCI3, 300 ???) d 8.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (q, J = 9 Hz, 4H), 7.80 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6 Hz, 2H). EM (DCI-NH3) [M-CI]+ a 258, [M + H]+ a 294. Ejemplo 169E 4-f3-r2-((rac)-2-Metil-pirrolid¡n-1-il)-et¡M-c¡nnol¡n-7-il>- benzonitrilo Se agregó 2-metilpirrolidina racémica (0.5 mi, pura) al producto del Ejemplo 169D (0.01 g, 0.034 mmol) y se calentó a 65°C en un tubo sellado durante 18 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) para producir el producto en 43% de rendimiento como un semi-sólido de color marrón-amarillo. R N 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.72 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 343. Ejemplo 170 7-Bromo-4-cloro-3-r2-((2R^-2-metil-pirrolidin-1 -in-etill- cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169C, utilizando el producto del Ejemplo 168D en lugar del producto del Ejemplo 169B. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.69 (d, J = 3Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M]+ a 354. Ejemplo 171 4-f4-Hidroxi-3-r2-(f2R -2-metil-pirrolidin-1-in-etin-cinnolin-7- il>-benzonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 168D (0.30 g, 0.805 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0.15 g, 1.05 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (0.03 g, 0.04 mmol), y Na2C03 1 M (2.01 mi, 2.01 mmol) en isopropanol (15 mi) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 2 días. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 90:10) para producir el producto en 33% de rendimiento como un sólido de color marrón claro. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 9 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 359.
Ejemplo 172 4-(4-lsopropoxi-3-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1 - ¡?-etill-cinnolín- 7-ill-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 171, utilizando el producto del Ejemplo 170 en lugar del producto del Ejemplo 168D. RMN H (CD3OD, 300 Hz) d 8.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92, (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.71-3.49 (m, 4H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.48 (d, J=6 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 401. Ejemplo 173 4-(3-r2-(4-Metil-pi erazin-1 -in-etin-cinnolin-7-iü-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando 1 -metilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.70 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 3H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.75-2.45 (m, 8H), 2.28 (s, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 358. Ejemplo 174 4-r3-(2-Piperidin-1-il-etin-cinnolin-7-iH-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando piperidina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8. 70 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 3H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 2H). EM (ESI) [M + H]+ a 343. Ejemplo 175 4-f3-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-cinnolin-7-iH-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.71 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.90 (m, 4H). EM (ESI) [M + H]+ a 329. Ejemplo 176 4-f3-f2-((2R^-2-Metil-pirrolidin-1-in-etin-cinnolin-7-il}- benzonitrilo (L)-tartrato de (2R)-2-metilpirrolidina (0.100 g, 0.425 mmol) se dividió entre tolueno (0.5 mi) y NaOH 5 m/salmuera (1:1, 1 mi total). La fase orgánica se agregó luego al producto del Ejemplo 169D (0.01 g, 0.034 mmol) y se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 48 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) para producir el producto en 27% de rendimiento como un sólido de color amarillo. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.73 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 343. Ejemplo 177 4-(3-í2- 2R)-2-Hidroximetil-Dirrolidin-1-¡n-et¡n-cinnolin-7-¡l - benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando pirrolidin-(2R)-2-il-metanol en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.71 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 4H). EM (ESI) [M + H]+ a 359. Ejemplo 178 4-f3-(2-Morfolin-4-il-et¡n-c¡nnolin-7-il1-benzonitrilo Se preparó el. compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando morfolina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.70 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.61 (t, J=4.5 Hz, 4H). EM (ESI) [M + H]+ a 345. Ejemplo 179 4-f3-r2-(4-Met¡l-piperidin-1 - in-etill-cinnolin-7-ill-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando 4-metilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.71 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.00, (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73, (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 0.96 (d, J=6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 357. Ejemplo 180 4-(3-í2-(Et¡l-met¡l-amino)-etill-cinnolin-7-il)-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 169E, utilizando etil-metil-amina en lugar de 2-metilpirrolidina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.70 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.12 (t, J = 9 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 317. Ejemplo 181 7-(2.6-D¡metil-pir¡din-3-in-3-r2-((2R^-2-met¡l-p¡rrolid¡n-1-¡n- etill-cinnolina Una mezcla del producto del Ejemplo 169C (0.100 g, 0.328 mmol), 2,6-dimetM-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-piridina (0.077 g, 0.328 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (0.012 g, 0.017 mmol), y Na2C03 1 M (0.820 mi, 0.820 mmol) en isopropanol/tolueno desgasificado (5 mi, 1:1) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 24 horas. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción, se diluyó con 20 mi de agua, se extrajo dos veces con 25 mi de diclorometano, y se concentró bajo presión reducida. Después, el (L)-tartrato de (2R)-2-metilpirrolidina (0.100 g, 0.425 mmol) se dividió entre tolueno (0.5 mi) y NaOH 5M/salmuera (1:1, 1 mi total). La fase de tolueno (0.5 mi) se agregó subsecuentemente a una solución del material crudo anterior en acetonitrilo (3 mi) y la mezcla resultante se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 48 horas. Con enfriamiento, se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de columna (100% de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) para producir el compuesto del título. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.38 (m, 1H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.52-3.28 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [ + H]+ a 347. Ejemplo 182 7-(2.4-Dimetoxi-pirimidin-5-in-3-í2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1- il)-etill-cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 2,4-dimetoxiprimidin-5-borónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-piridina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.59 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.87-2.52 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.22 (d, J=6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 380. Ejemplo 183 7-(6-Metoxi-pir¡m¡din-3-il)-3-r2-((2R -2-metil-p¡rrol¡d¡n-1-¡l')- etiM-cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN H (CD3OD, 300 MHz) d 8.64 (m, 2H), 8.23-7.98 (m, 3H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82-3.46 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1 H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 349. Ejemplo 184 3-{3-r2-((2R)-2-Metil-pirrolidin-1-¡n-etill-cinnolin-7-¡l - benzonitrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 3-cianofenilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 Hz) d 8.73 (m, 1 H), 8.28-8.13 (m, 5H), 7.83 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.82-3.60 (m, 4H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H] + a 343. Ejemplo 185 5- 3-f2-((2R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-etin-cinnolin-7-il)- nlcotinonltrilo Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN H (CD3OD, 300 Hz) d 9.36 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.82-3.57 (m, 5H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 344. Ejemplo 86 7-(4-Fluoro-fenin-3-í2-((2R')-2-metil-pirrol¡din-1-in-etin- cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 4-fluorofenilborónico en lugar de 2,6-d¡metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.62 (m, 1H), 8.21-8.07 (m, 3H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.83-3.53 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.43 (d, J=6 Hz, 3H). EM (ESI) [ + H]+ a 336. Ejemplo 187 Ter-butiléster del ácido 2-f3-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1 -ih- et il1-cinnolin-7-il>- irro 1-1 -carboxílico Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.36 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.82-3.51 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H). EM (ESI) [M + H]+ a 407. Ejemplo 188 (3-f3-r2-((2R)-2-Metil-pirrolidin-1-¡n-etin-cinnolin-7-il)-fenin- metanol Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 Hz) d 8.62 (m, 1H), 8.19-8.03 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 348. Ejemplo 189 7-(3.5-Difluoro-fenin-3-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-in-et¡ll- cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 3,5-difluorofenilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 Hz) d 8.60 (m, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.82-3.51 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 354. Ejemplo 190 3-r2-((2RV2-Metil-pirrolidin-1-in-etin-7-tiofen-3-il-cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 3-tiofenborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.63 (m, 1?), 8.28 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.83-3.52 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1 H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6 Hz, 3H). E (ESI) [M + H]+ a 324. Ejemplo 191 7-(4-Cloro-fenin-3-r2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-in-etiH- cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 4-clorofenilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.64 (m, 1H), 8.21-8.06 (m, 3H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.83-3.53 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H]+ a 352. Ejemplo 192 7-(4-Etox¡-fenin-3-r2-ff2R -2-metil-pirrolidin-1-¡n-et¡n- cinnolina Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el Ejemplo 181, utilizando ácido 4-etoxifenilborónico en lugar de 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.59 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 5H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.44 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6 Hz, 3H). E (ESI) [M + H]+ a 362. Ejemplo 193 3-r2-((2R)-2-Metil-pirrolidin-1-in-etiH-7-f 1 H-pirrol-2-iD- cinnolina A una solución del producto del Ejemplo 187 (0.007 g, 0.017 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi), se agregó NaOMe (0.03 mi, 25% en metanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida, se volvió a disolver en agua (2 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 mi), se secó con Na2S04, y se concentró para producir el producto en 76% de rendimiento como un sólido amarillento. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.31 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 4H), 2.53-2.22 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6 Hz, 3H). EM (ESI) [M + H] + a 307. Ejemplo 194 2-M .5-Dimetil-1 H-pirazol-4-¡n-6-T2-r(2R)-2-metil-1 - pirrolidinilletill-quinolina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 utilizando 1 -( 1 ,5- dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etanona (referencia P. Schenone et al., J. Heterocycl. Chem. 19, 1982, 1355-1361) por 1-(1,3-tiazol-2-il)-etanona. RMN 1H (300 Hz, CD3OD) d 1.20 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.5 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.60 (m, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.05 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Ejemplo 195 Determinación de la Actividad Biológica Para determinar la efectividad de los compuestos representativos de esta invención como ligandos del receptor de histamina-3 (ligandos del receptor H3), se condujeron las siguientes pruebas de acuerdo con los métodos descritos previamente (European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604 (1995); Jorunal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); y Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)). Brevemente, se homogeneizaron cortezas cerebrales de rata macho Sprague-Dawley (1 g tejido(10 mi tampón) en Tris 50 mM-HCI/EDTA 5 mM que contiene un cóctel inhibidor de proteasa (Calbiochem) utilizando un instrumento polytron a 20,500 rpm. Los homogenatos se centrifugaron durante 20 minutos a 40,000xg. El sobrenadante se decantó, y se pesaron los pellets. El pellet se resuspendió por homogeneización de polytron en 40 mi de Tris 50 mM-HCI/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y se centrifugaron durante 20 minutos a 40,000xg. El pellet de membrana se resuspendió en 6.25 volúmenes (peso húmedo del pellet por gramo) de Tris 50 m -HCI/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasa y alícuotas congeladas instantáneas en N2 líquido y se almacenaron a -70°C hasta que se utilizó en los ensayos. Las membranas corticales de rata (12 mg de peso húmedo/tubo) se incubaron con (3H)-N-oc-metilhistamina (~0.6 nM) con o sin antagonistas del receptor H3 en un volumen total de incubación de 0.5 mi de Tris 50 mM-HGI/EDTA 5 mM (pH 7.7). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para proporcionar una solución 20 mM, diluida en serie y luego se agregó a las mezclas de incubación antes de iniciar el ensayo de incubación mediante la adición de las membranas. Se utilizó tioperamida (3 µ?) para determinar el enlace no específico. Las incubaciones de enlace se condujeron durante 30 minutos a 25°C y se terminador por la adición de 2 mi de Tris 50 mM-HCl enfriada con hielo (pH 7.7) y la filtración a través de 0.3% de polietilenimina-placas Unifilter remojadas (Packard). Estos filtros se lavaron 4 veces adicionales con 2 mi de Tris 50 mM-HCI enfriada con hielo y se secaron durante 1 hora. Se determinó la radioactividad utilizando técnicas de conteo de centelleo líquido. Los resultados se analizaron por transformación de Hill y se determinaron los valores K¡ utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff . En general, los compuestos representativos de la invención demostraron afinidades de enlace en el ensayo anterior de aproximadamente 810 nM a aproximadamente 0.12 nM. Los compuestos preferidos de la invención unen a receptores de histamina-3 con afinidades de enlace de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.12 nM. Los compuestos de la invención son ligandos del receptor de histamina-3 que modula la función del receptor de histamina-3 alterando la actividad del receptor. Estos compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas que activan el receptor. Estos compuestos pueden también ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor del receptor de histamina 3 o pueden ser agonistas que activan el receptor. Es comprendido que la descripción detallada anterior y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no son para ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, que se define solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellas que se relacionan con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de las mismas.

Claims (50)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y, e Y' son cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de CH, CF, y N; X, X', Z, y Z' son cada uno independientemente C ó N; uno de Ri y R2 es seleccionado del grupo consistente de halógeno, ciano, y L2R6; el otro de R1 y R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, y tioalcoxi, siempre que R2 esté ausente cuando Z' es N; R3 está ausente cuando X' es N o R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxi; R3a está ausente cuando Z es N ó R3a es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metilo, alcoxi, halógeno, y ciano; R3b está ausente cuando X es N ó R3b es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, y tioalcoxi; R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y (NRARB)alquilo, ó R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados cada uno formando un anillo no aromático de la fórmula: (a) o ( ) i Re es seleccionado del grupo consistente de arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalquilo; R7, Re, R9 y R-10 en cada caso son seleccionados cada uno del grupo consistente de hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, y alquilo; o uno del par de R7 y R8 o el par de R9 y R10 tomados juntos forman un anillo C3-C6, en donde 0, 1 ó 2 heteroatomos seleccionados del grupo consistente de O, N, ó S reemplazan un átomo de carbono en el anillo;
  2. Rii> Ri2> Ri3> y R-I4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo y flúor; Q es seleccionado del grupo consistente de un enlace, O, S, y NR15; L es -[C(R16)(R17)]n- ó -[C(R16)(R17)]pO-; L2 es seleccionado de un grupo consistente de un enlace -O-, -C( = 0)-, -S-, -[C(R18)(R19)]q-, -0-[C(R18)(R19)]q-, -NH- y -N(alquilo)-; R15 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, acilo, amido y formilo; Ri6 y i7 en cada caso son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alcoxi y flúor; Ríe y R-I9 en cada caso son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi y flúor; Rx y Ry en cada caso son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, y flúor, o uno de Rx ó Ry representa un enlace covalente cuando se toma junto con Rx ó Ry en un átomo de carbono adyacente, de modo que el enlace doble es representado entre los átomos de carbono adyacentes; m es un entero de 1 a 5; n es un entero de 1 a 6; p es un entero de 2 a 6; y q es un entero de 1 a 4; en donde 0, 1, ó 2 de X, X', Y, Y", Z, y Z' pueden ser nitrógeno, siempre que R3 esté ausente cuando X' es N; R3A esté ausente cuando Z es N; R2 esté ausente cuando Z' es N, y R3B esté ausente cuando X es N. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde Ri es bromo, ciano, o L2R6-
  3. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R-? es L2R6, L-2 es -CH(OH)-, -C(=0)-, o un enlace y R6 es arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo.
  4. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R<i es L2R6. L2 es un enlace, y R6 es arilo en donde el arilo es substituido por fenilo con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de ciano, halógeno, -NRARB. alcoxi, hidroxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, y tioalcoxi.
  5. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es L2R6. L2 es un enlace y R6 es seleccionado del grupo consistente de furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, y substituido por 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de -NRARB, halógeno, alquilo, ciano, alcoxiimino, alcoxicarbonilo, (NRARB)carbonilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, y alcoxi.
  6. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri es L2 6, L-2 es un enlace, y R6 es seleccionado del grupo consistente de azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidrotiazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrofurilo, y tetrahidropiranilo.
  7. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de metilo, etilo, y propilo.
  8. 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que está enlazado cada uno forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).
  9. 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el anillo no aromático de 4 a 8 miembros es seleccionado del grupo consistente de azetidinilo, azepanilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y tetrahidropiridinilo, substituido por 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo y -NRARB-
  10. 10. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos un substituyeme representado por R7, R8, Rg, y Río es seleccionado del grupo consistente de alquilo, halógeno, fluoroalquilo, e hidroxialquilo o por lo menos un substituyente representado por Rx ó Ry es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi, y flúor.
  11. 11. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el anillo no aromático de 4 a 8 miembros es seleccionado del grupo consistente de metilpirrolidinilo, etilpirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, isobutilpirrolidinilo, hidroximetilpirrolidinilo, y fluorometilpirrolidinilo.
  12. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual está adherido cada uno forman morfolinilo o tiomorfolinilo.
  13. 13. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un substituyente representado por R7, R8, Rg, y R-io es hidroxialquilo, fluoroalquilo o alquilo.
  14. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un substituyente representado por R7, R8, Rg, y R10 es metilo, etilo, fluorometilo, o hidroximetilo.
  15. 15. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque un substituyente representado por R7, R8, Rg, y ío es alquilo y los otros tres substituyentes son hidrógeno.
  16. 16. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R-n, Ri2, R13, y 14 son cada uno hidrógeno.
  17. 17. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque n y R-|2 son cada uno hidrógeno, y R-|3 y R-|4 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y alquilo.
  18. 18. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R 5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, amido y formilo.
  19. 19. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R16 y R-i7 son hidrógeno.
  20. 20. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R-is y R19 son hidrógeno.
  21. 21. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque m es 2 ó 3.
  22. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2 ó 3.
  23. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque p es 2.
  24. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque q es 1.
  25. 25. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; X, X', Z, y Z' son C; y R2, R3, 3a, y 3b son hidrógeno.
  26. 26. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; X, X' y Z son C; R3, 3a, y R3b son hidrógeno; Z' es N; y R2 está ausente.
  27. 27. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; X', Z' y Z son C; R2, 3 y R3a son hidrógeno; X es N; y R3b está ausente.
  28. 28. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; X, X' y Z' son C; R2, R3 y F¾3b son hidrógeno; Z es N; y R3a está ausente.
  29. 29. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH; X, X', Z y Z' son C; R2, R3, R3a y R3b, son hidrógeno; y Y' es N.
  30. 30. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; X y Z' son C; 2 y 3b son hidrógeno; X' es N; Z es N; y R3 y R3a están ausentes.
  31. 31. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X, X', Z y Z' son C; R2, R3, R3a y 3b son hidrógeno; Y es N; e Y' es N.
  32. 32. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y' es CH; X, X' y Z son C; s, aa y sb son hidrógeno; Y es N; Z' es N; y R2 está ausente.
  33. 33. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y' es CH; X, Z y Z' son C; R2, 3a y 3b son hidrógeno; Y es N; X' es N; y R3 está ausente.
  34. 34. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y' es CH; X, X' y Z' son C; R2, R3 y 3b son hidrógeno; Y es N; Z es N; y R3a está ausente.
  35. 35. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH; X, X' y Z son C; R3, R3a y R3b son hidrógeno; Y' es N; Z' es N; y R2 está ausente.
  36. 36. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e Y' son CH; Z' y Z son C; R2 y R3a son hidrógeno; X' es N; X es N; y R3 y R3b están ausentes.
  37. 37. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y' es CH; X, X', Z y Z' son C; R2> R3, 3a y F?3b son hidrógeno; e Y es N.
  38. 38. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y e ?' son CH; X' y Z' son C; R2 y 3 son hidrógeno; X es N; Z es N; y 3a y 3b están ausentes.
  39. 39. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH; X, Z' y Z son C; R2, R3a y R3b son hidrógeno; Y' es N; X' es N; y R3 está ausente.
  40. 40. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es L2R6 en donde L2 es un enlace y R6 es heteroarilo o heterociclo; R2, R3, 3a y R3b son hidrógeno; L es -[C(R16)(R17)]n-; n es 2; R16 y R17 en cada caso son hidrógeno; R4 y R5 son tomados juntos para formar un anillo metilpirrolidinilo de la fórmula (a), en donde uno de R7, R8, Rg y R10 es metilo y los tres substituyentes restantes son hidrógeno; Y e Y' son CH; y X, X', Z y Z' son C.
  41. 41. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque Ri es un grupo heteroarilo seleccionado de 2H-piridazin-3-ona-2-ilo.
  42. 42. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente de 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; (2R)-1-[2-(6-bromo-2-naftil)etil]-2-metilpirrolidina; 1- [3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)fenil]etanona; 2- [3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinii]etil}-2-naftil)fenil]-2-propanol; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftonitriIo; 4-(6-{[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]metil}-2-naftil)-benzonitrilo; 3- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etiI}-2-naftil)piridina; 3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)piridina; (3-fluorofenil)(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidiniI]etil}-2-naftil)metanol; 3,5-dimetil-4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidiniI]etil}-2- naftil)isoxazol; 4-(6-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidini!]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4-(6-{2-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4-{6-[2-(2-isobutil-1-pirrolidinil)etil]-2-naftil}benzonitriIo; 4-{6-[2-(2-isopropil-1-pirrolidinil)etil]-2-naftil}-benzonitrilo; 4-(6-{2-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4-{6-[2-(dietilamino)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-{6-[2-(dimetiIamino)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-{2-[etil(isopropil)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[ter-butil(metil)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2S)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-piperidinil]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 4-{6-[2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil]-2-naftil}-benzonitrilo; 4-(6-{2-[metil(propil)amino]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4- (6-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-2-naftil)-benzonitrilo; 5- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-pirimidina; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)morfolina; 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-1 ,3-tiazol; 4-(6-{2-[(2S)-2-(fluorometil)-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)benzonitrilo; (3-fluorofenil)(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)metanona; 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin-1-il]-etil}-2-naftalen-2-il)-2H-piridazin-3-ona; 2- metoxi-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)piridina; 4-(6-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)benzonitrilo; 4-{6-[2-(2-metil-1 - pirrolidinil)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-{6-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-2-naftil}benzonitrilo; 4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirroUdinil]etil}-2-naftil)-tiomorfolina; 1 -{2-[(6-bromo-2-naftil)oxi]etil}pirrolidina; 3- {6-[2-(1 - pirrolidinil)etoxi]-2-naftil}benzonitrilo; 3-{6-[2-(1 -pirrolidiniI)etoxi]-2-naftil}piridina; 3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etoxi}-2-naftil)-benzonitrilo; 3- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirroIidinil]etoxi}-2-naftil)piridina; 4- (2-{2-[(2R)-2-meti 1-1 -pirro lidinil]etil}-6-qui noli nil)-benzonitrilo; 6-(4-fluorofenil)-2-{2-[(2R)-2-metil-1-p¡rrol¡dinil]etil}-quinolina; 3- (2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}-6-qu¡nolinil)-benzonitrilo; 1-[3-(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}-6-quinolinil)-fenil]etanona; 6-(4-metox¡fenil)-2-{2-[(2R)-2-metil-1-p¡rrolidin¡l]etil}-quinolina; 2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}-6-[4-(trifluorometil)-fenil]quinol¡na; 2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]eti[}-6-[4-(metilsulfonil)-fenil]quinol¡na; 6-(3,5-difluorofenil)-2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]-etiljquinolina; (3-fluorofen¡l)(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinolinil)metanona; 2- {2-[(2R)-2-met¡l-1-pirrolidin¡l]etil}-6-(3-p¡ridin¡l)-quinolina; 4- .(3_{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolid¡nil]et¡l}-7-isoquinolinil)-benzonitrilo; 3- (3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolid¡nil]etil}-7-isoquinolinil)-benzonitrilo; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidin¡l]etil}-2-(3-piridinil)-q u i n o I i n a ; 6-{2-[(2R)-2-metii-1-pirrolidinil]etil}-2-(4-pir¡dinil)- quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(2-piridiriil)-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(1 ,3-tiazol-2-il)quinolina; 2- (2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)-6-{2-[(2 )-2-metil-1 -pirro lidinil]etil}quinolina; 6- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etii}-2-(2-pirazinil)-quinolina; 1- [6-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)-2-piridinil]etanona; 4-(2-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoxalinil)-benzonitrilo; 4-(3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-6-quinoxalinil)-benzonitrilo; 7- (2,6-difluoro-3-piridinil)-3-{2-[(2R)-2-metil-1-pirroiidinil]etil}isoquinolina; 3- {2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-7-(3-piridinil)-isoquinolina; 3- (benciloxi)-2-metil-6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirro lid inil]etil}-quinolina; 2- cicIopropil-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 4- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)-benzonitrilo; 2,6-dimetil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)nicotinonitrilo; 2-(3-metil-2-pirazinil)-6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinil]-etil}quinolina; etil 5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidinil]etil}-2-quinoImil)-3-isoxazolcarboxilato; 5- (6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinM]etil}-2-quinoIinil)-2-tiofenocarbonitrilo; etil 5-(6-{2-[(2R)-2-metM-1-pirrolidinil]etil}-2-quinolinil)-2-tiofenocarboximidoato; 2-(2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirro lidiniI]etil}quinolina; etil 3-metM-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etiI}-2-quinolinil)-4-isoxazolecarboxilato; 4-(7-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-3-isoquinolinil)-benzonitrilo; 6- {2-[(2R)-2-metM-1-pirrolidinil]etil}-2-(4-metoxifenil)-quinoxalina; 7- {2-[(2R)-2-metM-1-pirrolidinil]etil}-2-(4-metoxifenil)-quinoxalina; 6- {2-[(2R)-2-met¡l-1 -pirrolidinil]et¡I}-2-fen ilquinoxalina; 7- {2-[(2R)-2-metil-1 - pirro I i din ¡l]et i l}-2-f en ilquinoxalina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil}etil}-2-(3-piridinil)-quinazolina; 6-metil-2-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen- 2-¡l}-2H-p¡ridazin-3-ona; 5-{6-[2-((2R)-2-met¡l-pirrolidin-1-il)etil]-naftalen-2-il}-pirimidina-2-carbonitrilo; 1- {6-[2-(2(R)-metil-p¡rrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-¡l}-1 H-piridin-2-ona; 5- {6-[2-(2(R)-met¡l-p¡rrolidin-1-¡l)-etil]-naftalen-2-il}-nicotinonitrilo; 4-metil-1-{6-[2-(2(R)-metil-p¡rrolid¡n-1-il)-etil]-naftaIen-2-il}-1 H-piridin-2-ona; 2- {6-[2-((2R)-2-met¡l-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirazina; 2-{6-[2-((2R)-2-metil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etil]-naftalen-2-iI}-2H-piridaz¡n-3-ona; 4-(6-{2-[(2-d¡metilamino-etil)-met¡l-amino]-etil}-naftalen-2-il)-benzonitrilo; 4-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-6-{2-[(2R)-2-met¡l-1-p¡rrolidiniI]etil}quinolina; 6- {2-[(2R)-2-metil-1-p¡rrol¡dinil]etil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolina; 2-(6-metil-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-met¡l-1 -pirro lid i n i I]-etil}-quinolina; 2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-tiofen-3-il-quinoiina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-pirimidin-5-il-quinolina; 2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}quinolina; 1- [2,6-dimetil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolinil-2-il)-piridin-3-il]-etanona; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(2H-pirazol-3-il)-quinolina; 2- (3-bromo-isoxazol-5-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidiniI]etil}-quinolina; 2-(6-cloro-piridin-3-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etiI}-quinolina; 2-(3,5-dimetil-tiofen-2-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metM-1-pirrolidini[]etil}-2-tiofen-2-il-quinolina; 2-furan-3-il-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 2-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 1-[4-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolin-2-il)-fenil]-etanona; 3-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinii]etil}-quinolin-2-il)-2- trifluorometiI-piridin-4-ol; 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina; 6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-(1H-pirazoi-4-il)-quinolina; 2,6-d¡metil-5-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrol¡dinil]etil}-qu¡nolin-2-il)-nicotinamida; 2-[2-(2R-metil-pirrol¡din-1-il)-etil]-6-pirid¡n-4-il-quinolina 6-(6-metoxi-piridin-3-ii)-2-[2(R)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-eti|]-quinol¡na; 6-(2,6-difluoro-p¡ridin-3-¡l)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(6-cloro-pirid i n-3-¡l)-2-[2-(2R)-meti l-pirro lid in-1-il)-etilj-quinolina; 6-(2,6-dicloro-p¡r¡din-3-il)-2-[2-(2(R)-meti l-pirro lid in-1-il)-etil]-quinolina; 2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-6-pirazin-2-il-quinolina; 2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-6-pirimidin-5-il-quinolina; 6-(2,4-dimetoxi-pirim¡din-5-il)-2-[2-(2(R)-meti l-pirro lid in-1 -il)-etil]-quinolina; dimetil-(4-{2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-eti!]-quinolin-6-il}-fenil)-amina; 1-(4-{2-[2-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolin-6-il}- fenil)-etanona; 6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-meti l-pirro lid in-1-il)-etil]-quinolina; 6-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metll-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)etil]-quinolina; Ester metílico de ácido 4-{2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-quinolin-6-il}- enzoico; 2- [2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-6-(4-metilsulfan¡l-fenil)-quinoIina; 6-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-quinolina; 5-{2-[2-(2(R)-metil-p¡rrolidin-1-il)-etil]-quinolin-6-il}-nicotinonitrilo; 2,4-dimetoxi-5-{6-[2-((2R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-n afta len-2-il}-pirim ¡dina; 2,6-difluoro-3-{6-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-iI}-piridina; ciclopropil-(4-{6-[2-((2R)2-metil-pirrolidin-1 - il)-etil]-naftalen-2-il}-fenil)-metanona; 3- metoxi-6-{6-[2-((2R)2-meti l-pirro lidin-1 -i l)-etil]-naftalen-2-iI}-piridazina; 4-{6-[2-(2-metil-piperidin-1 -il)-etil]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 4-{6-[2-((2R)-2-etil-pirrolidin-1-il)-etiI]-naftalen-2-il}-benzonitrilo; 2-{6-[2-((2S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-bna; 2-[6-((2R)-2-piperidin-1-il-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(ter-butil-metil-amino)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-(2-dietilamino-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-(2-morfolin-4-il-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(etil-metil-amino)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-fluorometil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((R)-2-etil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-[6-(2-azetidin-1-il-etil)-naftalen-2-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-fluorometil-azetidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2S)-2-hidroximetil-azetidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2R,5R)-2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftaIen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-((2R,6S)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2-{6-[2-(( R)-3-hidroxi-pi peri din- 1 -il)-etil]-n afta len-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2- {6-[2-((R)-2-metil-piperidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-3-{6-[2-((2R)-2-metil-pirro!idin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-piridina; 5-{6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-tiazo!; 2-{6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirimidina; 3- cloro-6-{6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-piridazina; 5-{6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-pirimidin-2-ilamina; 2- metil-5-{6-[2-((2R)2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-naftalen-2-il}-piridina; 3- bromo-7-(2-pirrolidin-1 - il-etil)-[1 ,5]naftiridina; 3-bromo-7-[2-(2R-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-[1 ,5]naftiridina; 3-bromo-7-(2- iperidin-1 - il-etil)-[1 ,5]naftiridina; 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-7-[2-(2R-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-[1 , 5]naftiridina; 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7-[2-(2R-2-metil-pirrolidin 1-il)-etil]-[1 ,5]naftiridina; 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-ii-et'il)-[1 ,5]naftiridina; 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-[1 ,5]naftiridina; 3-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-7-(2-piperidin-1 -il-etil)-[1 ,5]naftiridina; 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-7-(2-piperidin-1 -il-etil)-[1 ,5]naftiridina; 3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-7-piridin-4-il-isoquinolina; 7-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-isoquinolina; 3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-7-pirimidin-5-il-isoquinolina; 7-(6-fluoro-piridin-3-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-isoquinolina; 5-{3-[2-(2(R)-metil-pirrolidin-1-M)-etil]-isoquinolin-7-il}-nicotinonitrilo; 7-(3-cloro-piridin-4-il)-3-[2-(2(R)-metil-pirrol idin-1 -il)-etil]-isoquinolina; 7-bromo-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-4-ol; 4-{3-[2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 7-bromo-4-cloro-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolina; 4-{4-hidroxi-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{4-isopropoxi-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etii]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{3-[2-(4-metM-piperazin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-[3-(2-piperidin-1-il-etil)-cinolin-7-il]-benzonitrilo; 4-[3-(2-pirrolidin-1 - il-etil)-cinolin-7-il]-benzonitrilo; 4-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{3-[2-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-cinolin-7-il]-benzonitrilo; 4-{3-[2-(4-metM-piperidin-1 - il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 4-{3-[2-(etil-metil-amino)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 7-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-ci nolina; 7-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-[2-((2R)-2-meti!- pirrolidin-1 - il)-etil]-cinolina; 7-(6-metox¡-p¡r¡din-3-il)-3-[2-((2R)-2-metil-p¡rrol¡d¡n-1 -il)-etil]-cinolina; 3-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-benzonitrilo; 5-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-nicotinonitrilo; 7-(4-fIuoro-fenil)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etM]-cinolina; éster ter-butílico de ácido 2-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-et¡l]-cinolin-7-il}-p¡rrol-1-carboxílico; (3-{3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolin-7-il}-fenil)-metanol; 7-(3,5-difluoro-fen¡l)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrol¡din-1-¡l)-etil]-cinolina; 3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-¡l)-etil-7-tiofen-3-il-cinolina; 7-(4-cIoro-fenil)-3-[2-((2R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-etil]-cinolina; 7-(4-etoxi-fenil)-3-[2-((2R)-2-met¡l-pirrolid¡n-1-il)-et¡l]-cinolina; 3-[2-((2R)-2-metil-pirrol¡din-1-il)-etil]-7-(1 H-pirrol-2-il )-cinolina; y 2-(1,5-dimetil-1H-p¡razol-4-il)-6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-quinolina.
  43. 43. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, el cual es 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1 -pirrolidin-1-il]-etil}-2-naftalen-2-il)-2H-piridazin-3-ona ó 2-(6-{2-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]etil}-2-naftil)-3(2H)-piridazinona.
  44. 44. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  45. 45. Un método para la modulación selectiva de los efectos de los receptores de histamina-3 en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1.
  46. 46. Un método de tratamiento de un padecimiento o enfermedad modulado por los receptores de histamina-3 en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1.
  47. 47. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el padecimiento o enfermedad es seleccionado del grupo consistente de infarto agudo al miocardio, enfermedad de Alzheimer, asma, enfermedad hiperactiva de falta de atención, enfermedad bipolar, disfunción cognitiva, déficit cognitivo en enfermedades psiquiátricas, déficit de la memoria, déficit del aprendizaje, demencia, carcinoma cutáneo, abuso de drogas, diabetes, diabetes tipo II, depresión, epilepsia, enfermedades gastrointestinales, inflamación, síndrome de resistencia a la insulina, intervalo del jet (desequilibrio del ritmo carcidiano normal que se debe al viaje subsónico o ultrasónico a través de diversas zonas de tiempo que lleva a fatiga, irritabilidad y distintas perturbaciones constitucionales), carcinoma medular de la tiroides, melanoma, enfermedad de Meniere, síndrome metabólico, daño cognitivo medio, migraña, alteración del humor y la atención, enfermedad del movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, obesidad, enfermedad compulsiva obsesiva, dolor, enfermedad de Parkinson, síndrome de ovario poliquístico, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, convulsiones, choque séptico, Síndrome X, síndrome de Tourette, vértigo, y enfermedades del sueño.
  48. 48. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el padecimiento o enfermedad afecta la memoria o el conocimiento.
  49. 49. El método tal y como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque la condición de enfermedad es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de hiperactividad de falta de atención, esquizofrenia o déficit cognitivo de la esquizofrenia.
  50. 50. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I): (l) o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es L2 6 en donde L2 es un enlace y R6 es 3(2H)- piridazinon-2-ilo; 2, R3, R3a y R3b, son hidrógeno; L es -[C(Rie)( i7)]n-; n es 2; R16 y R17 en cada caso son hidrógeno; R4 y R5 son tomados juntos para formar un anillo metilpirrolidinilo de la fórmula (a), en donde uno de R7, R8, R9 - y R10 es metilo y los tres substituyentes restantes son hidrógeno; Y e Y' son CH; y X, X', Z y Z' son C; El cual comprende los pasos de: (a) producir un compuesto (II): (II) (b) reducir el compuesto (II) con BH3- THF para producir un compuesto (III): (III) . (c) tratar el compuesto de la fórmula (III) con 3(2H)-piridazinona, polvo de cobre y una base para producir un compuesto (IV): (d) activar el grupo hidroxi del compuesto (IV); y hacer reaccionar el compuesto resultante con metilpirrolidina para producir un compuesto de la fórmula (I).
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