MXPA05004753A

MXPA05004753A - Uso de fosinopril para reducir los eventos cardiovasulares en pacientes dializados.

Info

Publication number: MXPA05004753A
Application number: MXPA05004753A
Authority: MX
Inventors: Amellal Nadial
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2005-08-02
Also published as: WO2004041290A1; ZA200504652B; JP2006506405A; PL374906A1; BR0316059A; EP1558267A1; CN1708308A; AU2003278059A1; FR2846886A1; CA2505324A1; KR20050072480A; US20060135482A1; AR042000A1

Abstract

La invencion se refiere al uso de fosinopril o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para reducir el riesgo de ocurrencia de un evento cardiovascular en pacientes dializados, en particular en pacientes hemodializados especialmente pacientes que presentan una hipertrofia ventricular izquierda.

Description

USO DE FOSINOP IL PARA REDUCIR LOS EVENTOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES DIALIZADOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de fosinopril para reducir la morbididad y la mortalidad de origen cardiovascular en pacientes dializados. El fosinopril, (ácido (2S, 4S) -4-ciclohexil-l- [2- [ (R) -[ [ (S) -2-metil-l- (propanoiloxi ) ropil] oxi] (4-fenilbutil) fosfinoil] acetil] pirrolidin-2-carboxilico) , es un medicamento conocido como inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) . Se propone principalmente para el tratamiento de hipertensión y también para la insuficiencia cardiaca congestiva. Está presente, como el único principio activo, en un producto de especialidad francesa conocido en Francia como Fozitec®. El fosinopril sódico también está contenido en los comprimidos vendidos bajo el nombre Monopril® en los Estados Unidos. La eficacia de los inhibidores de la ACE está bien establecido actualmente en una variedad de enfermedades cardiovasculares y/o de situaciones de riesgo cardiovascular.

Sin embargo, los pacientes hemodializados que padecen de una enfermedad renal .estaban excluidos hasta ahora de los ensayos clínicos. Ahora bien, se halló que los accidentes cardiovasculares REF: 162678 constituyen la primera causa de mortalidad en pacientes dializados y representaban un 38% de la mortalidad ocurrida en esa población en 1990 en Canadá (Don Mills Ontario, 1992) y un 42% en 1992 en Europa ( aine et al., 1992). -En este estudio europeo, el 15% de los decesos se debieron a un infarto de miocardio, un 12% a una insuficiencia cardíaca y un 12% a una muerte súbita. El informe anual de 1997 de USRDS confirma que los accidentes cardiovasculares aún representan casi la mitad de las causas de muerte en los pacientes hemodializados , y se deben principalmente a paros cardíacos (18,2% de la mortalidad total), infartos de miocardio (9,4%), arritmias (5,8%), cardiomiopatí s (4,3%) y aterosclerosis coronaria (4,1%). Entre las causas de muerte no cardíacas, los accidentes cerebrovasculares representan una causa mayor de muerte (6,1%). El índice de muerte comparativamente elevado en caso de isquemia coronaria debido a la existencia de una insuficiencia renal crónica terminal se añade a las diferencias de susceptibilidad a las enfermedades coronarias observadas en la población general (Parfrey et al., 1993; USRDS annual data report, 1997) . El riesgo de una enfermedad cardiovascular es aún mayor en pacientes cuya insuficiencia renal crónica se debe a una diabetes : el índice de mortalidad causado por insuficiencia coronaria en pacientes dializados diabéticos es dos o tres veces mayor al de los pacientes no diabéticos con insuficiencia renal crónica (Raine et al., 1995 Raine et al., 1992) . La hipertrofia ventricular izquierda y sus consecuencias, es decir, una reducción de la reserva del flujo coronario (Rostand et al., 1984), la insuficiencia cardíaca congestiva sistólica y/o diastólica muy frecuente (Sica Da et al., 1991), la muerte súbita y otros trastornos del ritmo cardíaco (Roithinger et al., 1994), explican en gran parte el índice de mortalidad observado comparativamente alto (Ritz et al., 1990) . La cardiomiopatía dilatada, la cardiopatía isquémica y la cardiomiopatía hipertrófica hipercinética son otros componentes de cardiopatía urémica asociados con un índice de mortalidad nada despreciable (Parf ey et al., 1996). La insuficiencia cardíaca es una complicación frecuente en los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a un tratamiento de hemodiálisis . Se trata de manifestaciones de insuficiencia cardíaca congestiva persistentes o recurrentes (disnea, edema pulmonar · y cardiomegalia) , mientras que se considera que los pacientes tienen un peso "seco". Durante la iniciación de la diálisis, . el 31% de los pacientes presenta insuficiencia cardíaca; el 56% de estos pacientes tiene una recidiva en el curso de un control promedio de 41 meses. La sobrevida de los pacientes con insuficiencia cardíaca durante la introducción de una diálisis es de 36 meses, mientras que es de 62 meses en los pacientes que carecen de esta complicación. Sin embargo, debe remarcarse que se presenta una insuficiencia cardíaca en la evolución del tratamiento de diálisis en el 25% de los pacientes que no presentaban una insuficiencia al comienzo del tratamiento, dentro de un plazo promedio de 15 meses (Harnett et al., 1995} . El tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes hemodializados no está codificado. A menudo se recurre a sesiones de hemodiálisis adicionales y a una reducción del peso "seco" . Los diuréticos no presentan ventajas. La digoxina se usa empíricamente sin una prueba formal de eficacia y con dificultades bien conocidas de practicabilidad . Los inventores proponen en la actualidad combatir la ocurrencia de eventos cardiovasculares con la ayuda del fosinopril . El fosinopril se distingue de otros inhibidores de la ACE por ¦ las propiedades farmacocinéticas específicas : su eliminación se realiza en partes iguales a través de vías hepáticas y renales cuando estas funciones son normales, pero su clearance hepática aumenta a medida que se altera la función renal . De esta manera, en pacientes que presentan diversos grados de insuficiencia- renal (incluyendo insuficiencia severa: clearance de creatinina Clcr < 10 ml/min) , el clearance total del .medicamento se reduce (aproximadamente la mitad de lo observado en un individuo con una función renal normal) , pero no está correlacionado con el grado de insuficiencia renal (Hui et al., 1991). Consecuentemente, el fosinopril se acumula menos que el enalapril o el lisinopril en administraciones repetidas (10 días) a pacientes con insuficiencia renal {Sica Da et al., 1991) . Esta observación se encuentra en pacientes con insuficiencia cardíaca y en pacientes con insuficiencia renal (Clcr < 30 ml/min) , en los cuales el fosinopril administrado durante 10 días con un índice de 10 mg/día se acumula menos que el enalapril 2,5 mg/día (AUCdio/AUCdi = 1,41 versus 1,96, p = 0,02, donde AUCd significa el área debajo de la curva), o el lisinopril 5 mg/día (1,3 versus 2,57, p < 0,001) (Davis et al . , 1997) . En los pacientes dializados (hemodiálisis o diálisis peritoneal) que presentan una insuficiencia renal terminal, los parámetros farmacocinéticos del fosinopril son comparables con los observados, en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (Gehr et al., 1991; Gehr et al., 1993) . De esta manera, un objeto de la presente invención es el uso de fosinopril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado a reducir el riesgo de ocurrencia de un evento cardiovascular en un paciente dializado. La invención también se refiere a un método para reducir el riesgo . de ocurrencia de eventos cardiovasculares en un paciente dializado, donde dicho método comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de fosinopril o de una sus sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" que son útiles de acuerdo con la invención son sales no tóxicas tal como se describen especialmente en la Patente de los Estados Unidos N° 4.337.201. Estas sales comprenden en especial sales básicas, con varias sales orgánicas o minerales. De esta forma, puede hacerse mención de sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, opcionalmente sales de amina (por ejemplo, sales de diciclohexilamiha, benzatina, N-metil-D-glucamina o hidrabamina) o sales de aminoácidos (tales como arginina o lisina) , y también otras sales del mismo tipo (aluminio, hierro, bismuto, etc.). Se prefiere particularmente el fosinopril sódico. Los eventos cardiovasculares mencionados con anterioridad incluyen el infarto de miocardio, la angina de pecho (incluyendo angina de reciente aparición, angina espontánea reciente, incluyendo angina decubitus y angina de Prinzmetal, y angina de esfuerzo) , accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca (es decir, en especial, descompensación de insuficiencia cardíaca) , y también el paro cardíaco no fatal o fatal (incluyendo la muerte súbita resucitada) . Una muerte de origen cardiovascular también es considerada como un "evento cardiovascular" . La administración de fosinopril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables permite por otra parte reducir la necesidad de una angioplastia (angioplastia coronaria o periférica) o un bypass (bypass coronario o periférico) . El tratamiento de acuerdo con la invención se dirige más en general a reducir la cantidad y/o la gravedad de los eventos cardiovasculares y/o alargar la sobrevida sin eventos cardiovasculares (o a prologar el plazo de aparición del primer evento) en pacientes de hemodializados . La expresión "pacientes dializados o pacientes que se someten a diálisis" implica todo individuo humano o no humano que se somete, en el período de tratamiento con fosinopril, a sesiones de diálisis, en particular, pacientes dializados en razón de una insuficiencia renal crónica, en particular en fase terminal, en razón de una insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal puede tener o no un origen diabético. Las diálisis en consideración pueden ser hemodiálisis o diálisis peritoneales . Los pacientes dializados, en particular pacientes hemodializados , que presentan hipertrofia ventricular izquierda son considerados de manera más particular. Un grupo de pacientes particularmente considerados también consiste en individuos que se sometieron a un tratamiento de diálisis, en particular hemodiálisis , durante al menos seis meses. La frecuencia semanal de las sesiones de diálisis en los pacientes considerados puede ser de al menos tres. Por supuesto, quedan incluidos los pacientes dializados que presentan un alto riesgo en cuanto a los eventos cardiovasculares. Cualquier hombre o mujer de 50 a 80 años de edad puede ser tratado, de esta manera, de acuerdo con la invención. El fosinopril (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) puede administrarse solo o en combinación con uno o varios medicamentos más, tales como compuestos que son útiles para el tratamiento de insuficiencia cardíaca o para la prevención de trastornos cardiovasculares (por ejemplo, eritropoyetina, aspirina, estatinas, etc.) y/o compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos electrolíticos o enfermedades renales. En general, se prefiere no tratar al paciente en combinación con un inhibidor de ACE diferente al fosinopril o a una de sus sales . El fosinopril y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en forma de una composición farmacéutica, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los términos "excipiente" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" implican cualquier solvente, medio de dispersión, retardador de la absorción, etc. que no produce una reacción secundaria, por ejemplo, una reacción alérgica, en seres humanos o animales. La posología depende naturalmente del modo de administración, la formulación seleccionada y la edad y la condición del paciente. Cuando se prevé la administración por vía parenteral, más particularmente por vía inyectable, las composiciones de la invención que comprenden el o los principios activos son en forma de soluciones y suspensiones inyectables envasadas en ampollas o frascos para perfusión lenta. La inyección puede llevarse a cabo, en especial, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Para la administración parenteral, pueden tenerse en cuenta dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y, con preferencia, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Para las formulaciones sistémicas, pueden prepararse dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg, con el objeto de una administración de una a cuatro veces por día. Sin embargo, las composiciones están destinadas preferentemente a la administración por vía oral. En este caso, las composiciones de la invención están presentes en forma de cápsulas, comprimidos efervescentes, comprimidos simples o recubiertos, sachets, grageas, ampollas o soluciones bebibles, microgránulos o formas de liberación prolongada . Las formas de administración oral se preparan mezclando la sustancia activa con diferentes tipos de excipientes o vehículos, tales como rellenos, agentes disgregantes (o agentes desintegrantes) , aglutinantes, colorantes, correctores del sabor y similares, y luego formando una mezcla. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para uso farmacéutico. Los ejemplos de correctores del sabor incluyen cacao en polvo, menta, borneol y canela en polvo. Los ejemplos de aglutinantes que pueden ser mencionados son polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, almidón, alginato de sodio, polimetacrilato, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de magnesio y de aluminio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y goma guar. Es posible usar ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio y de aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio o glicolato de almidón sódico como agente desintegrante . Los rellenos son, por ejemplo, celulosa, lactosa, fosfato ácido de calcio y celulosa microcristalina. Los comprimidos pueden obtenerse de una manera •convencional por compresión de gránulos en presencia de uno o varios lubricantes. Los lubricantes apropiados son estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral liviano, estearato de magnesio, polietilenglicol , benzoato de sodio, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Estos comprimidos pueden recubrirse luego utilizando polímeros en solución o suspensión, tales como hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa. Los granulados usados para efectuar esto se preparan, por ejemplo, llevando a cabo el procedimiento de granulación por vía húmeda a partir de una mezcla de los principios activos con uno o varios excipientes, tales como un aglutinante, un agente disgregante (o agente desintegrante) y un relleno. Para la obtención de cápsulas duras, la mezcla de los principios activos con un relleno apropiado (por ejemplo, lactosa) se incorpora en cápsulas de gelatina vacías en presencia de un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco o estearato de zinc. Las cápsulas o cápsulas blandas se preparan por disolución de los principios activos en un solvente apropiado .(por ejemplo, polietilenglicol) , seguido de la incorporación en cápsulas blandas. Las formas para la administración parenteral se obtienen de una manera convencional por mezcla del o de los principios activos con buffers, estabilizantes, agentes conservantes, solubilizantes , agentes isotónicos y agentes de suspensión. De acuerdo con las técnicas conocidas, estas mezclas se esterilizan posteriormente y luego se envasan en forma de inyecciones intravenosas . Como buffer, un especialista en el arte puede utilizar buffers a base de sales de organofosfato. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, idroxipropilcelulosa, acacia y carboximetilcelulosa sódica. Los ejemplos, de solubilizantes incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida o macrogol . Además, los estabilizantes que son útiles de acuerdo con la invención son sulfito de sodio y metasulfito de sodio, mientras que puede hacerse mención de p-hidroxibenzoato de sodio, ácido sórbico, cresol y clorocresol como agentes conservantes.

Puede resultar particularmente ventajoso formular el fosinopril o fosinopril sódico con estearilfumarato sódico o aceite vegetal hidrogenado como lubricante (US 5 006 344) o incluso con ácido esteárico o estearato de zinc, siempre como lubricante (US 2002/0 131 999) . Para preparar una solución o suspensión oral, los principios activos se disuelven o suspenden en un vehículo apropiado con un dispersante, un humectante, un agente de suspensión (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , un agente conservante (tal como metilparabeno o propilparabeno) , un corrector del sabor o un colorante. Los comprimidos pueden contener, con preferencia, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg y, con preferencia, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de fosinopril o una de sus sales. Cuando el fosinopril o una de sus sales se administra por vía oral, puede definirse una posología apropiada por medio de la administración diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de fosinopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Para una persona de peso medio, es particularmente ventajosa una posología de aproximadamente 5 a 20 mg por día, con preferencia, 10 mg por día, con preferencia en una ingesta única. Un ejemplo de un comprimido contiene 10 mg de fosinopril, como una mezcla con lactosa, celulosa microcristalina, povidona, crospovidona y estearilfumarato sódico. Para la preparación de supositorios, el o los principios activos se mezclan de una manera conocida per se con un constituyente de base apropiado, tal como polietilenglicol o glicéridos semisintéticos . Para la preparación de microcápsulas , los principios activos se combinan con diluyentes apropiados, estabilizantes apropiados, agentes que favorezcan la liberación sostenida de los principios activos o cualquier otro tipo de aditivo para formar un núcleo central que luego se recubre con un polímero apropiado (por ejemplo, una resina hidrosoluble o una resina no hidrosoluble) . Las técnicas conocidas por los especialistas en el arte se utilizarán con este propósito. Luego, las microcápsulas obtenidas de esta manera se formulan opcionalmente en unidades posológicas apropiadas . Como ilustración de la invención, a continuación se describe el protocolo de un estudio del efecto del fosinopril sobre la mortalidad y los eventos cardiovasculares en pacientes hemodializados que presentan hipertrofia ventricular izquierda. Objetos y metodología : El principal objeto del estudio consistió en evaluar la eficacia y la tolerancia del fosinopril, administrado -en una dosis diaria de 5 a 20 mg por día durante 24 meses, sobre la reducción de la incidencia de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales en pacientes hemodializados que presentan hipertrofia ventricular izquierda (LVH) , ¦ en comparación con un placebo, en la medida en que ningún tratamiento hasta la fecha haya probado ser efectivo en esta indicación. Los objetos secundarios consistieron en evaluar la incidencia de los decesos y las hospitalizaciones, cualesquiera sean las causas, y la duración de la sobrevida sin eventos (demora en la aparición del primer evento) . Éste consistió en un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego en fase III, multicéntrico, realizado en Francia en dos grupos paralelos de pacientes, donde uno recibió fosi-nopril con una dosis diaria de 5 a 20 mg/día durante 24 meses, y el otro recibió un placebo. El criterio de evaluación primario fue un criterio combinado que abarcaba la ocurrencia de al menos uno de los siguientes eventos: - muerte de origen cardiovascular, - infarto de miocardio no fatal , - angina inestable (angina de reciente aparición, angina espontánea reciente, incluyendo angina decubitus y angina de Prinzmetal, y angina de esfuerzo), - angioplastia (angioplastia coronaria o periférica) , - bypass (bypass coronario o periférico) , - descompensación de insuficiencia cardiaca, - paro cardiaco no fatal (incluyendo la muerte súbita resucitada) , - accidente cerebrovascular constituido. La presentación del primer evento constituyó el criterio de evaluación primario. Sin embargo, en la medida de lo posible, el ciego se mantuvo y el tratamiento se continuó hasta la finalización del estudio, y el paciente siguió siendo controlado de acuerdo con las modalidades consideradas por el protocolo . Los criterios de evaluación secundarios fueron: - la totalidad . de los eventos que forman el criterio de evaluación primario, - la duración de la sobrevida sin eventos (o demora en la aparición del primer evento) , - la mortalidad total, - las hospitalizaciones asociadas con eventos que pueden ser o no cardiovasculares. Pacientes : Se incluyeron en el estudio 397 pacientes. Las características de estos pacientes se indican en la tabla 1 que figura a continuación: Tabla 1 : Características de los pacientes Características Edad (años) 66, 7 ± 8, 04 Mujeres (n/%) 190 (47,9) Presión sanguínea sistólica (mmHg) 147, 9 ± 21 Presión sanguínea diastólica (latidos/rain) 77,4 ± 11,8 Ritmo cardíaco (latidos/min) 75,2 ± 12,2 índice de masa ventricular izquierda (g/m2) 174, 1 + 53,5 Historia de accidentes vasculares (n/%) 27 (6,8) Historia de enfermedades de arterias 52 (13,1) coronarias (n/%) Historia de enfermedades vasales periféricas 62 (15, 6) (n/%) Pacientes que fumaron durante el estudio (n/%) 46 (11,6) Diabetes (n/%) 124 (31,2) Dislipidemia (n/%) 156 (39,3) Historia de trasplante renal (n/%) 29 (7,3) Lista de espera para trasplante renal (n/%) 26 (6,6) Tratamientos (n/%) Eritropoyetina 313 (78,8) Antidiabéticos 15 (3,8) Insulina 81 (20,4) Agentes de disminución de lípidos 100 (25,2) Agentes hipotensivos 210 (52,9) Estatura (cm) 163 ± 9 KT/V 1,36 ± 0,39 Diuresis residual (ml/día) 270 ± 375 Peso de prediálisis (kg) 71,4 ± 15,6 Aumento de peso inter-diálisis (kg) 2 , 53 ± 1, 56 Los criterios de selección fueron: - hombres y mujeres entre 50 y 80 años de edad (mujeres menopáusicas) ; - pacientes hemodializados desde al menos seis meses por insuficiencia renal terminal, de origen diabético o no diabético; - frecuencia semanal de sesiones de diálisis al menos igual a 3. Los criterios de inclusión fueron: - pacientes que presentaban una hipertrofia cardíaca definida por un índice de masa cardíaca superior a 100 g/m2 para las mujeres, y 131 g/m2 para los hombres. La masa cardíaca se determinó por medio de una ecocardiografía realizada a lo sumo el último día del período de preinclusion, y como muy temprano, un mes antes de la selección. Los criterios de no inclusión fueron: - presión arterial sistólica (PAS) > 200 mmHg y/o presión arterial diastólica (DAP) > 110 mmHg; - aumento permanente de las transaminasas o gamma-GT (> dos veces la norma del laboratorio) ; - anormalidad biológica' clínicamente significativa no directamente asociada a la insuficiencia renal terminal. Protocolo : En la visita VI, los pacientes seleccionados recibieron durante dos semanas un placebo en condiciones de simple ciego. en una dosis de medio comprimido por día. El comprimido de fosinopril contenía 10 mg de fosinopril mezclado con lactosa, celulosa microcristalina, povidona, crospovidona y estearilfumarato sódico (formulación de Fozitec ) . Los pacientes que satisficieron los criterios de inclusión fueron incluidos luego en el estudio (V2) y se aleatorizaron para recibir, en condiciones de doble ciego, una dosis de ensayo de 5 mg de fosinopril o de placebo. Los pacientes que, después de la administración de la dosis de ensayo, presentaron una hipotensión sintomática o cuya presión arterial sistólica había caído por debajo de 95 mmHg, dejaron de recibir el tratamiento de ensayo. Todos los demás pacientes pasaron al período de titulación, que duró tres a seis semanas y que comprendió tres a seis visitas a intervalos semanales. Se requirió de estos pacientes que ingirieran diariamente medio comprimido (5 mg) de fosinopril o de placebo hasta la siguiente visita. De la V3 a la V5 , la dosis se aumentó cada semana en etapas de 5 mg, hasta alcanzar la dosis máxima que se mantuvo durante todo el período de estudio . El investigador pudo demorar un estadio de dosis o reducir (en forma temporaria o definitiva) la dosis administrada. Para efectuar esto, se consideraron tres visitas adicionales optativas V6, V7 y V8, al final de cada una la dosis alcanzada no se aumentará. Las posteriores visitas V9 a V17 tuvieron lugar en la octava semana y en el tercer mes posterior a la inclusión, y luego cada tres meses, y fueron simples visitas de evaluación, durante las cuales no se pudo aumentar más la dosis del tratamiento de ensayo. Durante la administración de la dosis' de ensayo y también con cada aumento de la dosis durante el período de titulación, el fosinopril o el placebo se ingirieron en presencia del investigador, como mínimo dos horas antes y como máximo inmediatamente antes de comenzar con la diálisis. La presión arterial fue determinada antes del inicio de la diálisis. Después de la administración de la dosis de ensayo, se llevó a cabo una medición de la presión arterial cada 30 minutos durante toda la sesión de diálisis, y durante al menos cuatro horas (de ser necesario, hasta la hora seis) tras ingerir el producto de ensayo. Todas las otras ingestas de las dosis tuvieron lugar a diario en ingestas posológicas únicas, con preferencia, por la mañana entre las 8.00 y las 10.00 hs., incluyendo los días de diálisis. Si, en cualquier momento durante el ensayo, la presión arterial sistólica medida en el período de pre-diálisis caía a menos de 95 mmHg, o se presentaban signos de hipotensión ortostática, el investigador interrumpía el (los) tratamiento (s) hipotensivo (s) concomitante (s) o reducía la • posología, de manera de obtener una presión arterial sistólica superior a 95 mmHg y eliminar cualquier manifestación de hipotensión ortostática. En caso de persistencia de una u otra de estas situaciones, la dosis de tratamiento de ensayo se reducía en etapas de 5 mg. Si con una dosis de 5 mg/día persistía la hipotensión ortostática, se suspendía el tratamiento de ensayo. En la visita VI, se registraron los datos demográficos, la historia clínica y los tratamientos concomitantes, y se llevaron a cabo un examen clínico completo y también un ECG. Al final del período de titulación, 300 pacientes (76%) alcanzaron la dosis ob eto de 20 mg. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - DAVIS et al., (julio 1997) DRUGS , 54(1): 103-116 - DON MILLS ONTARIO (abril 1992) ANNUAL REPORT. HOSPITAL MEDICINE RECORDS INSTITÜTE - GEHR et al. (1991) EUR J CLIN PHARMACOL, 41: 165-169 - GEHR et al. (1993) EUR J CLIN PHARMACOL, 45: 431-436 - HARNETT et al. (1995) KIDNEY INT, 47: 884-890 - PARFREY et al. (1993) ACTUALITES NEPHROLOGIQUES , 243-262 - PARFREY et al. (1996) NEPHROL DIAL TRANSPLANT, 11: 1277-1285 ' - RAINE et al. 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Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de fosinopril o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de una ocurrencia de un evento cardiovascular en un paciente dializado. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es una insuficiencia cardíaca.
3. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el evento cardiovascular es una descompensación de insuficiencia cardíaca.
4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es un infarto de miocardio.
5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es una angina.
6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es un accidente cerebrovascular.
7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es un paro cardíaco no fatal .
8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es una muerte de origen cardiovascular .
9. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a '8, en donde el paciente es un paciente en hemodiálisis .
10. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el paciente en diálisis presenta una hipertrofia ventricular izquierda.
11. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente se somete a un tratamiento de diálisis a causa de una enfermedad renal crónica en fase terminal .
12. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el paciente se sometió a un tratamiento de diálisis durante al menos seis meses.
13. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el paciente se somete a una sesión de diálisis al menos tres veces por semana.
14. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el paciente es un hombre o una mujer de entre 50 y 80 años de edad.
15. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el fosinopril está presente en forma de fosinopril sódico.
16. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el medicamento está destinado a la administración oral.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el medicamento comprende de 5 a 20 mg de fosinopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
18. Uso de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, en donde el medicamento está destinado a una administración diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de fosinopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el medicamento está destinado a una administración diaria de aproximadamente 10 mg de fosinopril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.