MXPA05003641A - Derivados de pirazol y su uso como agentes terapeuticos para enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a los derivados del pirazol de la formula (I) (ver formula I) o sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 a R4 se definen en la descripcion, y a procedimientos para la preparacion de los mismos, los intermedios usados en su preparacion, composiciones que los contienen y los usos de tales derivados; los compuestos de la presente invencion se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. Como tales los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos que incluyen aquellos en los que la inhibicion de la transcriptasa inversa esta involucrada; los trastornos de interes incluyen los producidos el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y los retrovirus geneticamente relacionados, tales como el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL Y SU USO COMO AGENTES TERAPEUTICOS PARA ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFIC1ENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales procedimientos. La transcriptasa inversa está involucrada en el ciclo vital infeccioso del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Los compuestos que afectan la función de esta enzima han mostrado su utilidad en el tratamiento de afecciones causadas por el VIH y retrovirus genéticamente relacionados, tales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Existe una necesidad constante de proporcionar moduladores nuevos y mejores, en especial inhibidores, de la transcriptasa inversa del VIH, ya que el virus es capaz de mutar, haciéndose resistente a los efectos de moduladores conocidos. La actividad antiviral se atribuye a una clase de derivados de N-(hidroxietil)pirazol en la patente de Estados Unidos número 3,303,200. Un número de pirazoles se describen como inhibidores de la transcriptasa inversa, incluyendo: una clase de N-fenilpirazoles (J. Med. Chem., 2000, 43, 1034); una clase de aril pirazoles unidos por C y S (documento WO 02/04424); y una clase de aril pirazoles unidos por O y S, estando el enlace 0-arilo y S-arilo adyacente al átomo de nitrógeno (documento WO 02/30907). De acuerdo con la presente invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R° está ausente o es alquileno Ci - Ce, R1 es fenilo sustituido con -SOyRs, -(alquileno Ci - C6) -SOyR5, -S0yCF3, -(alquileno Ci - C6) - S0yCF3, -C02R5, -(alquileno C0 - C6) - C02R5, OCF3, un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis eslabones que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre (estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CO2R5, -C0NR5R5, - SOyR5, - SOyCF3, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -0R5, -OCF3, -NR5R5, -(alquileno C1 - C6) -NR5R5, alquilo C1 - C¾ fluoroalquilo (C1 - C6), o cícloalquilo C3 - C7), estando dicho fenilo opcional y adicionalmente sustituido por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, - SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C1 - C5) -NR5R5, alquilo C1 - C6, haloalquilo (C1 - C6) o cícloalquilo C3 - C7; o cuando R° es alquileno C1 - Ce, R1 puede también ser un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis eslabones conteniendo (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, - CONR5R5, - SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -OR , -NR5R5, -(alquileno Ci - C6) -NR5R5, R7 o R 1; R2 es H, alquilo Ci - C6, alquenilo C3 - C6, alquinilo C3 - C6, cicloalquilo C3 - C7, cicloalquenilo C3 - C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, estando dicho alquilo Ci - Ce, cicloalquilo C3 - C7l fenilo y bencilo opcionalmente sustituido con halo, - OR5, -OR10, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, - CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, - NR5CO2R5, -NR5CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, NR5SO2NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo Ci - Ce, cicloalquilo C3 - C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -CO2R5, -CONR5R5, R8 o R9, estando dicho alquilo C - C6, cicloalquilo C3 - C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, - CO2R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5CO2R5, -NR6R6, -NR5COR5, -SO2NR5R5, - NR5CONR5R5, - NR5SO2R5, R8 o R9; R es fenilo, naftilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por R8, halo, -CN, alquilo Ci - C6, haloalquilo Ci - C6) cicloalquilo C3 - C7, alcoxi Ci - C& -CONR5R5, -OR11, SOxR6, O-(alquileno C, - C6)-CONR5R5, O- (alquileno Ci - C6)-NR5R5, u O-(alquileno d - C6)-OR6; cada R5 es independientemente bien H, alquilo Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, aquellos dos grupos tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dicho azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci - Ce o cicloalquilo C3 - C7; cada R6 es independientemente bien H, alquilo Ci - Ce o cicloalquilo C3 - C7;R7 es alquilo Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático, de cinco o seis eslabones que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido c on halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, - OR5, -NR5R5, -(alquileno C, - C6) -NR5R5, alquilo 0 - C6, fluoroalquilo (Ci - C6), cicloalquilo C3 - C7; R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete eslabones que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno o (¡i) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C-? - CQ, cicloalquilo C3 -C7, -S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno C1 - C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, - NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5S02R5 o -CN; R10 es alquilo C- - C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 o -NR5R5; R11 es fen'ilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, - CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d - C6)-NR5R5, alquilo Ci - C6, haloalquilo (C-i - C6) o cicloalquilo C3 - C7; y x e y son independientemente 0, 1 ó 2. En las anteriores definiciones, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Salvo que se establezca otra cosa, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi conteniendo el número requerido de átomos de carbono pueden ser una cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1 -buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2- metilpropen-1-il o 2-metilpropen-3-ilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-1- ¡lo, 1-butin-3-ilo, 1-butin-4-ilo, 2-butin-1-ilo. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, ,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1 , -propileno, 1 ,2-propileno, 2,2-propileno y 1 ,3-propileno. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t- butoxi. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Donde un grupo heterocíclico R1, R8 o R9 se une a un heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno el grupo heterocíclcico R1, R8 o R9 se deben unir a través de un átomo de carbono del anillo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato/, camsilato, lactato D y L, tartrato D y L, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Las sales básicas apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina. Para reseñas sobre sales apropiadas véase Berge y col., J. Pharm. Sc , 66, 1 - 19, 1977 y Bighley y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1996, vol 13, páginas 453 a 497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. El compuesto de la fórmula (I) se puede modificar para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en cualquiera de los grupos funcionales del compuesto. Se describen ejemplos de tales derivados en: Drugs of Today, volumen 19, número 9, 1983, páginas 499 a 538; Topics in Chemistry, capítulo 31 , páginas 306 a 316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en las que se incorporan documentos en la presente memoria descriptiva como referencia) e incluyen: ésteres, ásteres carbonato, semiésteres, ésteres fosfato, nitroésteres, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acétales y cetales. La invención abarca todos los isómeros del compuesto de la fórmula (I) y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo todas las formas geométricas, tautomeras y ópticas y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas). Se puede conseguir la separación de diastereoisómeros a través de técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de una mezcla estereoisomérica de los compuestos. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente, usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado.

El compuesto de la fórmula (I) y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas las formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la invención. Por lo general, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios de temperatura o de presión o ambas, y también pueden ser el resultado de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas, y normalmente, para distinguir polimorfos, se usan los patrones de difracción de rayos X, comportamiento de solubilidad y punto de fusión del compuesto. Los compuestos de la fórmula (I), las sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, isómeros de los mismos y polimorfos de los mismos, se denominan en lo sucesivo compuestos de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, R° es alquileno Ci - Ce. Preferiblemente, R° es alquileno Ci - C3. Preferiblemente, R° es etileno. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno C-i - C6) -SOyR5, -SOyCF3, -(alquileno C-i - C6) - SOyCF3, -CO2R5, -(alquileno C0 - Ce) - C02 5, OCF3, o un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis eslabones que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre (estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, - COR5, -CO2R5, -CONR5R5, -SOyR5, -SOyCF3, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, - OCF3, - NR5R5, -(alquileno d - C6) -NR5R5, alquilo d - Cs, fluoroalquilo (C1 - Ce), o cicloalquilo C3 - C7) o estando dicho fenilo opcional y adicionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, - S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, - (alquileno C-, - C6) - NR5R5, alquilo d - C6, haloalquilo (C1 - Ce) o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno d - C6) - SOyR5, -SOyCF3, - (alquileno C1 - C6) - SOyCF3, -C02R5, -(alquileno C0 - C6) - C02R5 o OCF3, estando dicho fenilo opcional y adicionalmente sustituido por halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, - S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, - (alquileno d - C6) - NR5R5, alquilo - C6, halo(aiquilo d - C6) o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno C1 - C6) - SOyR5, -C02R5 o -(alquileno C0 - C6) - C02R5, estando dicho fenilo opcional y adicionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -C0NR5R5, -S02NR5R5, - NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d - C6) - NR5R5, alquilo - C6, haloalquilo (C1 - C6) o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno d - C5) - SOyR5, -C02R5 o -(alquileno C0 - C6) - C02R5.

Preferiblemente, R1 es fenilo sustituido con -SOy(alquilo C-i - C-2) o - (alquileno C† - C2) - SOy(alquilo C-) - C2). Preferiblemente R2 es H, alquilo C1 - Ce, alquenilo C3 - C6, fenilo, bencilo o R9, estando dicho fenilo, bencilo o alquilo C-j - C6 opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, - C(=NR5)NR5OR5, -CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, - NR5COR10, - NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, R8 o R9. Preferiblemente R2 es H, alquilo C-i - C6, fenilo o bencilo, estando dicho alquilo C1 - Cs opcionalmente sustituido con halo, -OR5, -OR10 o NH2. Preferiblemente R2 es H o cicloalquilo C1 - C3 opcionalmente sustituido con -OH o NH2. Preferiblemente R2 es H. Preferiblemente R3 es H, alquilo C1 - C6 o cicloalquilo C3 - C7, estando dicho alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, -C02R5, - CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, - NR5CONR5R5, - NR5S02R5, R8 o R9. Preferiblemente R3 es H, alquilo C1 - C6 o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente R3 es H, alquilo C1 - C3 o ciclopropilo. Preferiblemente R3 es metilo, etilo o ciclopropilo. Preferiblemente R4 es fenilo opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo C1 - C6, haloalquilo C1 - Ce, cicloalquilo C3 - C7 o alcoxi C1 - C6. Preferiblemente R4 es fenilo sustituido con R8, halo, -CN, alquilo Ci - C6, o alcoxi Ci - C6. Preferiblemente R4 es fenilo sustituido con halo, -CN, alquilo Ci -C6, o alcoxi Ci - C6. Preferiblemente R4 es fenilo sustituido con -CN. Preferiblemente R4 es 3,5-dicianofenilo. Preferiblemente R5 es H o alquilo Ci - C4. Preferiblemente R5 es alquilo G| - C2. Preferiblemente R8 es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, - CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, - OR5, -NR5R5, -(alquileno Ct - C6) - NR5R5, alquilo d - C6, fluoroalquilo (Ci - C6), o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, - S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci - C6) - NR5R5, alquilo C-i - C6, fluoroalquilo (C1 - C6), o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con -OR5, -NR5R5 o alquilo Ci - C6. Preferiblemente R8 es imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o metilo. Preferiblemente R9 es azetidinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepin/??, morfolinilo, piperazinüo o diazepinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci - C6l cicloalquilo C3 - C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO- (alquileno Ci - C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, - NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN. Preferiblemente R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinüo o morfolinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C-i - C6, cicloalquilo C3 - C7, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno Ci - C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, - NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN. Preferiblemente R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinüo o morfolinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo C-, - C6, -SO2R5, -CONR5R5, -COOR5, - CO-(alquileno d - C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con -OR5 o - NR5COR5. Preferiblemente R9 es azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con -CH3, -SO2CH3, -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3, o -COCH3 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con -OCH3 o -NHCOCH3. Preferiblemente R 0 es alquilo C1 - C4 sustituido con R8, R9, - OR5, - CONR5R5, - NR5COR5 o -NR5R5. Preferiblemente R 0 es alquilo C1 - C4 sustituido con R9, -OR5, -NR5COR5 o -NR5R5. Preferiblemente R10 es alquilo C1 - C2 sustituido con tetrahidrofuranilo, - OCH3, -NHCOCH3 o -NH2. Preferiblemente R11 es fenilo sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno d - C6)-NR5R5, alquilo C-i - Ce, haloalquilo (Ci - C6) o cicloalquilo C3 - C7. Preferiblemente Ri1 es fenilo sustituido con halo, -CN, -CONR5R5, - SO2NR5R5 u -OR5. Preferiblemente R es fenilo sustituido con -OR5. Preferiblemente R11 es fenilo sustituido con aicoxi C1 - C2. Los compuestos preferidos según la invención incluyen todas las combinaciones de las definiciones preferidas para los sustituyentes individuales proporcionados anteriormente.

Los compuestos preferidos según la invención incluyen los de fórmula (la), y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R° es alquileno Ci - C3. R es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno Ci - C5) -SOyR5, -C02R5 o -(alquileno C0 - C6) - C02R5, estando dicho fenilo opcional y adicionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, - NR5R5, -(alquileno C-, - C6) - NR5R5, alquilo Ci - C6( haloalquilo (Ci - C6) o cicloalquilo C3 - C7; R2 es H, o alquilo C1 - C3 opcionalmente sustituido con -OH o NH2; R3 es H, alquilo C1 - C3 o ciclopropilo; R4 es fenilo sustituido con halo, -CN, alquilo C-i - C6 o alcoxi C1 - C6; R5 es H o alquilo C1 - C4; e y es 0, 1 ó 2. Dentro de los compuestos de fórmula (la), preferiblemente R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno C1 - C6) - SOyR5, -C02R5 o - (alquileno C0 - C6) - C02R5. Los compuestos preferidos de la invención son: 5-[(3-Etil-5-{2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]etil}-1H-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo; 5-[(3-Etil-5-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-1H-pirazol-4-il)oxi]isoftalonitrilo; y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden tener ventajas sobre los de la técnica anterior con relación a un número de propiedades útiles o la combinación de las mismas, tales como potencia, duración de acción, farmacocinética, espectro de actividad, perfil de efectos secundarios, solubilidad, estabilidad química, etcétera. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de los compuestos de estructura análoga. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los procedimientos más adelante, o mediante procedimientos específicos descritos en los ejemplos, o mediante procedimientos similares a cualquiera de ellos. La invención también abarca un procedimiento cualquiera de estos o más de estos o más para preparar los compuestos de la invención, además de cualquier intermedio novedoso usado en los mismos. En los siguientes procedimientos R° a R4 son como se han definido previamente para un compuesto de de fórmula (I), salvo que se establezca de otra manera, y Lg, Lg1 y Lg2 son grupos salientes, tal como halógeno, (por ejemplo Cl) o éster sulfonato (por ejemplo, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el esquema 1.

ESQUEMA 1 Según el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un alcohol de fórmula (IV) en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de una base, tal como trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), un carbonato (por ejemplo carbonato de potasio o de cesio) o hidróxido (por ejemplo hidróxido sódico); un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano); y a temperatura entre ambiente y elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) derivatizando el grupo hidroxi en el mismo para proporcionar un grupo saliente (Lg2). De manera conveniente, Lg2 es un grupo éster reactivo, tal como un grupo éster sulfónico, (por ejemplo, metanosulfonato). De manera conveniente la reacción se efectúa en presencia de un agente derivatizante, tal como un haluro de alquilsulfonilo, (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo); una base, tal como una base trialquilamina (por ejemplo, trietilamina); un disolvente tal como un alcano halogenado (por ejemplo, diclorometano); y a entre temperatura ambiente y elevada, tal como temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con una hidracina de fórmula (VI), o una sal o hidrato de la misma. De manera conveniente, la reacción se efectúa en un disolvente, tal como un disolvente prótico (por ejemplo, ácido acético); a entre temperatura ambiente y elevada, tal como temperatura ambiente; y opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) o una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un alcohol de fórmula (VIII). De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un disolvente polar (por ejemplo, acetona); una base, tal como una base inorgánica, preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo, carbonato potásico o de cesio); opcionalmente, un catalizador nucleófilo, tal como yoduro sódico o yoduro de tetrabutilamonio; y a temperatura entre ambiente y elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo). Los cetoésteres de fórmula (IX) están bien comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales (por ejemplo, donde Lg es Cl, mediante la cloración de los cetoésteres correspondientes, por ejemplo usando cloruro de sulfonilo). Según el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también mediante la reacción de un alcohol de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (II) en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de una base, tal como una base inorgánica, preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo carbonato potásico); opcionalmente un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, ?,?-dimetilacetamida); opcionalmente un catalizador, tal como un catalizador de cobre (I); y a entre temperatura ambiente y elevada, tal como temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo).

Según el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante la reacción de un alcohol de fórmula (III) con un alcohol de fórmula (IV) en condiciones de deshidratación, tales como las producidas por la reacción de Mitsunobu. De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un azodicarboxilato, tal como diisopropilazodicarboxilato; trifenilfosfina; un disolvente tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano); y a temperatura entre reducida y ambiente, tal como 0°C a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es halo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (X) en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa mediante un haluro de ácido inorgánico, tal como cloruro de ácido inorgánico (por ejemplo, POCI3); opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo, N,N-dimetilformamida); y a temperatura entre reducida y ambiente, tal como temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar usando las vías descritas anteriormente, mutatis mutandis. Los expertos en la técnica apreciarán, en muchos casos, que puede ser necesario o deseable proteger uno o más grupos funcionales sensibles, por ejemplo grupos hidroxi, en la preparación de los compuestos de fórmula (I), como por ejemplo se establece en el esquema 1. En particular, puede ser necesario o deseable proteger el grupo -R°-OH de los compuestos de fórmulas (IX), (VII) y (III), y desproteger el grupo antes de la transformación adicional de un compuesto de fórmula (III). De manera similar, cuando R2 es H, puede ser necesario o deseable proteger el grupo NH del pirazol de los compuestos de fórmula (III), (V) y (I) y desproteger el grupo para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, 'Protecting groups in Organic Synthesis (edición segunda)' por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991 , John Wiley y Sons (en particular las páginas 10 - 118, con relación a la protección del grupo hidroxilo, y las páginas 309 a 405, con relación a la protección para el grupo amino, ambos describen procedimientos para la protección y desprotección posterior), incorporados en esta memoria descriptiva por referencia. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo -OH, -NH o - H2 se pueden preparar mediante la desprotección del compuesto correspondiente que lleva un grupo -OP1, -NP1 - o NHP1, respectivamente, en el que el grupo P1 es un grupo protector adecuado. Tales compuestos que llevan un grupo -OP1, -NP1 - o NHP1 se pueden preparar usando las vías descritas anteriormente, mutatis mutandis.

Los expertos en la técnica apreciarán que, en muchos casos, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) mediante transformaciones de grupos funcionales, incluyendo por ejemplo las siguientes interconversiones. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es fenilo sustituido con alquil C-i - C6 sulfinilo o alquil C-i - C6 sulfonilo se pueden preparar mediante la oxidación del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R1 es fenilo sustituido con alquil Ci - C6 sulfanilo. Los expertos en la técnica apreciarán que, dependiendo de la rigurosidad de las condiciones oxidativas empleadas, tales alquiisulfanilos de fórmula (I) se pueden oxidar parcialmente a los correspondientes alquilsulfinilos, u oxidarse totalmente a los correspondientes alquilsulfonilos. Para la preparación de los compuestos alquil Ci - Ce sulfinilo la oxidación, de manera conveniente, se efectúa en presencia de un agente oxidante, tal como oxona; opcionalmente en presencia de un moderador, tal como alúmina húmeda; un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano); y se lleva a cabo a temperatura entre ambiente y elevada, tal como a reflujo. Para la preparación de compuestos alquil Ci - Ce sulfonilo la oxidación, de manera conveniente, se efectúa en presencia de un agente oxidante, tal como oxona; un disolvente tal como un alcohol acuoso (por ejemplo, metanol acuoso); y a una temperatura entre reducida y ambiente (por ejemplo, 0°C). Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es alquilo Ci - C6 opcionalmente sustituido se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es H mediante la reacción con un agente alquilante. Los agentes alquilantes adecuados incluyen bromoacetonitrilo, 4-cloroacetoacetato de etilo, bromoacetato de metilo y clorhidrato de cloroetilamina. De manera conveniente, la alquilación se efectúa en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) o un disolvente aprótico polar (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida); una base, tal como un hidruro metálico (por ejemplo, hidruro sódico) o alcóxido metálico (por ejemplo, etóxido sódico); y a temperatura entre ambiente y elevada, tal como a reflujo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 o R3 contiene un grupo hidroxi se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (!) en la que R2 o R3 contiene un grupo éster mediante reducción. De manera conveniente, la reducción se efectúa mediante un hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio; en un disolvente, tal como un éter (por ejemplo, dietiléter); y a temperatura reducida, tal como entre -78°C y 0°C. Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 o R3 se sustituyen por un heterociclo de fórmula R8 y R9 se pueden preparar mediante reacciones de formación de heterociclos convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, por Gerry March o Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, volúmenes 1 - 1). Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es -CO2H se pueden preparar mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R3 es -C02R5. De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol acuoso), o un éter (por ejemplo, 1,4-dioxano acuoso); y en presencia de una base, tal como un hidróxido metálico (por ejemplo, hidróxido sódico). Los expertos en la técnica apreciarán que tal ácido se puede convertir en una amida primaria mediante reacción con amoníaco y un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodimida, y que esa una amida primaria se puede entonces convertir en un nitrilo mediante deshidratación con un agente deshidratante adecuado, tal como cloruro de fosforilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es alquilo Ci - C6 se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) en los que R3 es alquilo Ci - C-6 sustituido con halo (tal como bromo), mediante halogenación, usando un agente de halogenación adecuado. De manera conveniente la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano) y a temperatura ambiente. Los agentes de halogenación adecuados incluyen halógenos (por ejemplo, bromo) o N-halosuccinimidas (por ejemplo, N-bromosuccinimida). Los compuestos de fórmulas (II), (IV) y (VI) y (VIII) están bien comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en las preparaciones en esta memoria descriptiva más adelante.

Los compuestos de fórmula (III), (V) o (X) son intermedios clave y forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero por lo general, se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado de acuerdo con la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica habitual. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación intermedia, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o en forma de partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma revestida o no revestida, según se desee. Tales composiciones farmacéuticas sólidas, como por ejemplo, los comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico cálcico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, se pueden incluir agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo General Por lo general, una formulación del comprimido podría contener entre 0.01 mg y 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos del relleno de los comprimidos pueden oscilar entre 50 mg y 1000 mg. A continuación se ilustra un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg.

Ingrediente % p/p Compuesto de la invención 10.000* Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Croscarmelosa sódica 3.000 Estearato de magnesio 1.500 *Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco. Los comprimidos se preparan a través de un procedimiento habitual, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación húmeda o seca. El núcleo del comprimido se puede revestir con revestimientos apropiados. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina o de HPMC. En este aspecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, como por ejemplo, por vía intravenosa, intrarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar por técnicas de infusión o de inyección sin necesidad de aguja. Para dicha administración parenteral se usan mejor en forma de solución acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, como por ejemplo, glucosa o sales suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. En caso necesario, las soluciones acuosas deberían estar tamponadas de forma adecuada (preferentemente a un pH de entre 3 y 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se puede llevar a cabo fácilmente por medio de técnicas farmacéuticas convencionales, que conocen bien los expertos en la técnica. Para la administración por vía oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de la invención usualmente estará entre 0.01 y 30 mg/kg, preferiblemente entre 0.01 y 5 mg/kg (en dosis individuales o divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener entre 1 y 500 mg de compuesto activo para administrar de forma individual o dos o más de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos aislados, en los que son necesarios intervalos superiores o inferiores de las dosis y tales casos están dentro del alcance de esta invención. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el tratamiento de algunas afecciones, los compuestos de la invención se pueden tomar en forma de dosis individuales, según sea necesario o se desee. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se distribuyen de manera conveniente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como por ejemplo, diclorodifiuorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca comercial]) o 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de la dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanoi y el propelente como disolvente, que puede contener, además, un lubricante, como por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos de gelatina, por ejemplo) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también se pueden administrar dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, a través del uso de un parche para la piel. También se pueden administrar por vía pulmonar o rectal. También se pueden administrar por vía ocular. Para el uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado, de forma opcional en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, pueden formularse en una pomada, tal como vaselina líquida. Para aplicaciones a la piel por vía tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o mas de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto polioxietileno - polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ásteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2- octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco - ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de la disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de un fármaco. Por lo general, los complejos de ciclodextrina - fármaco son útiles para la mayor parte de formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las que más se usan comúnmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Se debe apreciar que todas las referencias al tratamiento en la presente memoria descriptiva incluyen un tratamiento profiláctico, paliativo y curativo. Se prefiere la administración oral. Están incluidas dentro del alcance de la invención las realizaciones que comprenden la coadministración de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y las composiciones que contienen un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Una terapia de combinación como tal es especialmente útil para la prevención de y/o tratamiento de infecciones por el VIH y retrovirus relacionados que pueden evolucionar rápidamente en cepas resistentes a cualquier monoterapia. De forma alternativa, puede ser conveniente que los agentes terapéuticos adicionales traten enfermedades y afecciones que resulten de o acompañen la enfermedad que se está tratando con el compuesto de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección por VIH o infección retroviral relacionada, puede ser deseable tratar adicionalmente infecciones oportunistas, neoplasmas y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente que se está tratando. Las combinaciones preferidas de la invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciaies con un compuesto de la invención y uno o más: (a) inhibidores de la transcriptasa inversa, tales como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; (b) inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido, tales como capavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina; (c) inhibidores de la proteasa del VIH, tales como indinivir, nelfmavir, ritonavir y saquinavir; (d) antagonistas de CCR5, tales como TAK-779 ó UK-427,857; (e) antagonistas de CXCR4, tales como AMD-3100; (f) inhibidores de la integrasa, tales como L-870,810 ó S-1360; (g) inhibidores de fusión viral, tales como T-20; (h) fármacos investigacionales, tales como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU- 140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC- 20 ó TMC-125; (i) agentes antifúngicos, tales como fluconazol, itraconazol o voriconazol; o (j) agentes antibacterianos, tales como azitromicina. La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la transcriptasa inversa se puede medir usando el siguiente ensayo.

Inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH-1 Usando la transcriptasa inversa del VIH-1 recombinante purificado (RT, EC, 2.7.7.49), obtenida por expresión en Escheríchia coli, se establece un sistema de ensayo en una placa de 96 pocilios para analizar una gran número de muestras usando el sistema de ensayo (Amersham NK9020) de la enzima [3HJ-SPA de la transcriptasa inversa Poli(rA)-oligo(dT) o el sistema de ensayo (NEN - SMP 103) de la enzima de placa [3H] ultra-rápida y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen con el tampón apropiado hasta una concentración final de DMSO del 5%. La actividad inhibitoria se expresa en porcentaje de inhibición con relación al control de DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibe transcriptasa inversa en un 50% se expresa como el valor CI50 del compuesto. El compuesto de los ejemplos 1 y 3, cuando se ensayaron de acuerdo con el procedimiento anterior, tenían unos valores Cl50 de 2 y 45 nanomolar, respectivamente. De esta forma la invención proporciona: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (¡i) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento; (v) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como inhibidor o modulador de transcriptasa inversa; (vi) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (vii) un uso del compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento que tenga actividad inhibitoria o moduladora de la transcriptasa inversa; (viii) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (ix) un procedimiento para tratar una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (xi) algunos intermedios nuevos descritos en la presente memoria descriptiva. Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I). La síntesis de algunos intermedios usados en ellos se describe en la sección de preparaciones que sigue a los ejemplos. Los espectros de 1H Resonancia Magnética Nuclear (RMN) eran consistentes con las estructuras propuestas en todos los casos. Los desplazamientos (d) químicos característicos se dan en partes por millón (ppm) campo abajo a partir de la señal del tetrametilsilano, usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales, como por ejemplo: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas: EMAR, espectrometría de masas de alta resolución; hplc, cromatografía líquida de alto rendimiento; nOe, efecto nuclear Overhauser; p. de f., punto de fusión; CDCI3, deuteriocloroformo, D6-DMSO, deuteriodimetilsulfóxido; CD3OD, deuteriometanoi. Donde se ha usado cromatografía de capa fina (TLC), se refiere a TLC sobre gel de sílice, usando placas de gel de sílice 60 F254, siendo Rf la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente del disolvente sobre la placa de TLC.

EJEMPLO 1 5-[(3-Etil-5-{2- 4-(metilsulfanil)fenoxiletU>-1 H-pira2ol-4- ¡l)oxi]isoftalonitrilo A una solución agitada del alcohol de la preparación 10 (268 mg, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) a 0°C se añadió 4-(metilmercapto)fenol (200 mg, 1.43 mmoles), trifenilfosfina (374 mg, 1.43 mmoles) y düsopropilazodicarboxilato (275 µ?, 1.43 mmoles). La reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, en volumen). La cromatografía en columna se repitió eluyendo con acetato de etilo y después se repitió eluyendo con acetato de etilo:tolueno (25:75, en volumen) y finalmente se repitió eluyendo con acetato de etilo:tolueno (15:85, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (153 mg). H R N (CDCI3, 400 Hz): d 1.20 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (c, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.53 (s, 1H).

EMBR (ionización química atmosférica): m/z [MH *] 405.

EJEMPLO 2 5-[(3-EtH-5-{2-f4-(metilsulfinii)fenoxi1etil>-1H-p¡razol-4-¡l)oxi]isoftalonltrilo Alúmina húmeda se preparó añadiendo agua (1 mi) a alúmina de calidad I Brockman (5 g). Una muestra de este material (160 mg) se añadió a una solución agitada del sulfuro del ejemplo 1 (106 mg, 0.16 mmoles) en diiclorometano (1 mi), seguido de oxona (98 mg, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, antes de filtrarse. Los sólidos se lavaron con diclorometano (10 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. La mezcla de producto bruta se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0, 98:2 y 96:4 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (25 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (t, 3H), 2.50 (c, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (d, 2H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH *] 421. Masa exacta: encontrada: 421.1323 [MH C22H2iN 03S requiere 421.1329 [MH +].

EJEMPLO 3 5-[(3-Etil-5-{2^4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-1H-pira2ol-4-il)oxi]isoftalonitrilo A una solución agitada del sulfuro del ejemplo 1 (90 mg, 0.22 mmoles) en metanol (2 mi) a 0°C se añadió una solución de oxona (205 mg, 0.33 mmoles) en agua (2 mi). La suspensión viscosa se diluyó adicionalmente con metanol (2 mi). Después de 4 horas la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (20 mi) y agua (20 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del producto bruta se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (50:50, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (70 mg) en forma de un polvo blanco, p. de f. 88 - 90°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (t, 3H), 2.51 (c, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.84 (d, 2H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH *] 437. Microanálisis: encontrado: C, 60.17; H, 4.60; N, 12.73. C22H20N4O4S requiere C, 60.54; H, 4.62; N, 12.84%.

EJEMPLO 4 5-[(3-Etil-5-{2-[3-(metilsulfanil)fenoxi]etil}-1H^ira2ol^-il)oxi]isoftalonitrilo A una solución agitada del alcohol de la preparación 10 (395 mg, 1.40 mmoles) en tetrahidrofurano (14 mi) a 0°C se añadió 3- (metilmercapto)fenol (196 mg, 1.40 mmoles), trifenilfosfina (367 mg, 1.40 mmoles) y dietilazodicarboxilato (276 µ?, 1.60 mmoles). La reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (9:1, 5:1 y 3:1 en volumen). La cromatografía en columna se repitió eluyendo con diclorometano:acetonitrilo (100:0, 99:1, 98:2 y 97:3 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (207 mg, aproximadamente 60% puro p/p) que estaba contaminado con óxido de trifenilfosfina y el dietilazodicarboxilato reducido. H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (c, 2H), 2.96 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.53 (s, 1H). E BR (ionización química atmosférica): m/z [MH "*] 405.

EJEMPLO 5 5-[(3-Et¡l-5-{2-r3(metilsulfinil)fenoxi]etil}-1 H-pirazol-4-H)oxi]¡softalonitrHo Alúmina húmeda se preparó añadiendo agua (1 mi) a alúmina de calidad I Brockman (5 g). Una muestra de este material (320 mg) se añadió a una solución agitada del sulfuro del ejemplo 4 (217 mg, 0.32 mmoles) en düclorometano (2 mi), seguido de oxona (196 mg, 0.32 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, antes de filtrarse. Los sólidos se lavaron con diclorometano (10 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. La mezcla de producto bruta se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0, 96:2 98:4, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (69 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (t, 3H), 2.12 (c, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.37 (t, 1 H), 7.39 (s, 2H), 7.54 (s, 1 H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH *] 421. Masa exacta: encontrada: 421.1330 [MH *]; C22H21N4O3S requiere 421.1329 [MH *].

EJEMPLO 6 5-r(3-Etil-5-{2-r3-(rnetilsulfonil^fenoxiletil}-1H-pirazol-4-inox¡lisoftalonitrilo A una solución agitada del sulfóxido del ejemplo 5 (34 mg, 0.08 mmoles) en metanol (1 mi) se añadió una solución de oxona (49 mg, 0.08 mmoles) en agua (1 mi). Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla del producto bruta se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanoi (100:0, 99:1 después 98:2, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12 mg). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (t, 3H), 2.52 (c, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.34 (t, 1 H), 7.41 (s, 2H), 7.46 (t, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH *] 437. Masa exacta: encontrada: 437.1279 [MH *]; C-22H21N4O3S requiere 421.1278 [MH 4].

PREPARACION 1 .3-Dibromo-5-metoxibenceno Se añadió metóxido de sodio (8.80 mi de una solución 4.5 M en metanol, 39.6 mmoles) gota a gota a una solución agitada de 3,5- dibromofluorobenceno (5.00 g, 19.0 mmoles) en ?/,/V-dimetilformamida (95 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en éter (500 mi) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5.13 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : = 3.79 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.26 (s, 1 H). E BR (termopulverización): m/z [ H*] 266. Macroanálisis: Encontrado: C, 31.56; H, 2.29. 07?6??G2 necesita C, 31.62; H, 2.27%.

PREPARACION 2 3.5-Dicianometoxibenceno Se añadió tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0) (6.53 g, 7.15 mmoles) de una vez a una solución agitada del bromuro de la preparación 1 (38.0 g, 143 mmoles) 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (9.3 g, 16.8 mmoles) y cianuro de cinc (20.0 g, 172 mmoles) en A/./V-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calentó la reacción a 100°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 ,500ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 500 mi). Se filtraron los extractos orgánicos combinados y se lavó la filtración con agua (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se trituró el sólido resultante con tolueno (1 ,000 mi) para proporcionar el compuesto del título (18.0 g) en forma de un sólido castaño. H RMN (CDCI3, 300 MHz) : = 3.83 (3H, s), 7.31 (2H, s), 7.48 (1H, s).

PREPARACION 3 3.5-Dicianohidroxibenceno Se añadió el nitrilo de la preparación 2 (9.60 g, 60.7 mmoles) por partes a una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (32.4 g, 243 mmoles) en diclorometano (250 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se calentó la suspensión a 45°C y se agitó durante 6 días. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se vertió cautelosamente sobre hielo (450 mi). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (450 mi) gota a gota y se agitó la suspensión resultante durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título (7.83 g) en forma de un sólido castaño que contenía aproximadamente el 10% del material de partida según ? - RMN y microanálisis. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).

PREPARACION 4 Ácido 3-Oxopentanoico Se añadió hidróxido sódico (54 g, 1.35 moles) en porciones a una solución de éster metílico del ácido 3-oxo pentanoico (80 g, 0.62 moles) en tetrahidrofurano (300 mi) y agua (300 mi) a 0°C. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con dietiléter (500 mi) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 1 a 0°C con ácido clorhídrico concentrado (140 mi). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (44 g) en forma de un sólido blanco. H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 1.12 (t, 3H), 2.59 (c, 2H), 3.49 (s, 2H).

PREPARACION 5 Ácido 3-(benciloxapropanoico) Se añadió sodio metálico (249 mg, 10.8 mmo!es) a alcohol bencílico (30 g, 278 mmoles) a temperatura ambiente en nitrógeno y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después se añadió gota a gota acrilato de metilo (25.9 mi, 259 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de inactivar con solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite residual se disolvió en etanol (300 mi) y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (300 mi). Después de tres horas el etanol se retiró a presión reducida y el residuo acuoso se lavó con diclorometano (200 mi). Después la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (150 mi), se extrajo con diclorometano (2 x 250 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite residual se disolvió en solución acuosa al 10% de carbonato potásico (300 mi), se lavó con dietiléter (300 mi) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado. Después la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 300 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (44.4 g) en forma de un aceite incoloro. H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d = 2.67 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.18 (m, 5H).

PREPARACION 6 (4Z)-1 -(BencUoxi)-5-hidroxi-4-hepten-3-ona Una suspensión de virutas de magnesio (1.74 g, 71.6 mmoles) en metanol (85 mi) se calentó a reflujo en nitrógeno durante 1.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió el ß-ceto ácido de la preparación 4 (16.6 g, 143 mmoles). Se agitó la reacción durante 1.5 horas y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar la sal de magnesio del ácido en forma de un sólido blanco. Mientras tanto, se disolvió el ácido de la preparación 5 (12.9 g, 71.6 mmoles) en N,N'-dimetilformamida (150 mi) y se añadió por partes carbonildiimidazol (12.8 g, 78.8 mmoles) en nitrógeno a temperatura ambiente. Esto se agitó durante 1 hora y después se añadió la sal de magnesio anterior en forma de una solución en N,N'-dimetilformamida (50 mi). Se observó el desprendimiento de gas, y se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el aceite naranja residual se disolvió en diclorometano (300 mi), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M (250 mi) que contenía metanol (10 mi) y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mi), conteniendo metanol (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el aceite naranja residual por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (12.0 g) en forma de un aceite naranja. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 1.17 (t, 3H), 2.33 (c, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.57 (s, 1 H), 7.13 (m, 5H). E BR (electropulverización): m/z [ Na*] 257. Microanálisis: encontrado: C, 71.77; H, 7.74. C-i4HiBC>3 requiere C, 71.76; H, 7.69%.

PREPARACION 7 (4E)-1 -(Benciloxi)-4-cloro-5-hidroxi-4-hepten-3-ona Se añadió clorotrimetilsilano (10 mi, 51.3 mmoles) a una solución del enol de la preparación 6 (4.0 g, 17.1 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) en nitrógeno a 0°C. Después se añadieron dimetilsulfóxido (3.6 mi, 51.3 mmoles) seguido de bromuro de terc-butilamonio (275 mg, 0.85 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mi), se extrajo con dietiléter (100 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el aceite rosa residual por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (3.76 g) en forma de un aceite de color rosa. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) : d = 1.17 (t, 3H), 2.62 (c, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 15.49 (s, 1H). EMBR (electropulverización): m/z [MNa*] 291.

PREPARACION 8 5-({(1 E)-1 -[3-(Benciloxi)propanoil]-2-hidrox¡-1 -butenil}oxi)¡softalonitrilo A una solución agitada de la clorodicetona de la preparación 7 (1.5 g, 5.6 mmoles) en acetona (30 mi) se añadió el fenol de la preparación 3 (0.8 g, 5.6 mmoles) seguido de carbonato de cesio (1.8 g, 5.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó entre agua (50 mi), ácido clorhídrico acuoso 2 N (50ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). Los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla del producto bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentanoracetato de etilo (90:10 después 80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (0.9 g) en forma de un aceite amarillo. H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.08 (t, 3H), 2.29 (c, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.45 (s, 2H), 7.57 (s, 1 H), 14.51 (s, 1H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH *] 375.

PREPARACION 9 5-({5-[2-(Benc¡loxi)etil]-3-etil-1 H-pirazol-4-il}oxi)isoftalonitrilo A una solución agitada de la dicetona de la preparación 8 (0.85 g, 2.3 mmoles) en ácido acético (20 mi) se añadió hidrato de hidracina (0.17 mi, 3.4 mmoles). Después de 18 horas la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo (0.85 g) que se usó sin posterior purificación. Una muestra analítica del producto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna Develosil combi-rp C30 50 x 4.6 mm de 3 pm eluyendo con un gradiente de disolvente de ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% 5:95 en agua:acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDC , 400 MHz): d 1.18 (t, 3H), 2.44 (c, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.55 (s, 1 H). EMBR (electropulverización): m/z [ H +] 231 , [MNa +] 253.

PREPARACION 10 5-fr3-Etil-5-(2-hidroxietin-1H-DÍrazol-4-inoxi isoftalon¡tr¡lo Se añadió cloruro de hierro (III) (3.7 g, 23 mmoles) a una solución del pirazol bruto de la preparación 9 (0.85 g, 2.3 mmoles) en diclorometano (30 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos la mezcla se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase acuosa separada se lavó con diclorometano (100 mi) y los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2 cambiando a 95:5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (0.50 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (t, 3H), 2.51 (c, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.59 (s, 1 H). EMBR (electropulverización): m/z [MH *] 283. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R° está ausente o es alquileno Ci - C6; R1 es fenilo sustituido con -SOyR5, -(alquileno Ci - C6) -SOyR5, -SOyCF3, -(alquileno Ci - C6) - SOyCF3, -C02R5, -(alquileno C0 - C6) - C02R5, OCF3, un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis eslabones que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre (estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CO2R5, -CONR5R5, - SOyR5, - SOyCF3, -SO2NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -OCF3, -NR5R5, -(alquileno C1 - C6) -NR5R5, alquilo C1 - C6, fluoro(alquilo C1 - C6), o cicloalquilo C3 - C7); o cuando R° es alquileno C1 - C6, R1 puede también ser un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis eslabones conteniendo (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (¡ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, - CONR5R5, - S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -OR11, -NR5R5, -(alquileno d - C6) -NR5R5, R7 o R11; estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de forma adicional con halo, -CN, -COR5, - CONR5R5, - S02NR5R5, -NR5S02R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno C1 - CB) -NR5R5, alquilo Ci - C6, haloalquilo (C-? - C6) o cicloalquilo C3 - C-7, R2 es H, alquilo C-i - Ce, alquenilo C3 - C6, alquinilo C3 - C6, cicloalquilo C3 - C7, cicloalquenilo C3 - C7, fenilo, bencilo, R8 o R9, estando dicho alquilo Ci - C6, cicloalquilo C3 - C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituido con halo, - OR5, -OR10, -CN, -C02R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -C(=NR5)NR5OR5, - CONR5NR5R5, -NR6R6, -NR5R10, -NR5COR5, -NR5COR8, -NR5COR10, - NR5C02R5, -NR5CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, NR5S02NR5R5, R8 o R9; R3 es H, alquilo Ci - C6, cicloalquilo C3 - C7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR7, -C02R5, -CONR5R5, R8 o R9, estando dicho alquilo d - C6l cicloalquilo C3 - C7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OR5, - C02R5, -CONR5R5, -OCONR5R5, -NR5C02R5, -NR6R6, -NR5COR5, -S02NR5R5, - NR5C0NR5R5, - NR5S02R5, R8 o R9; R4 es fenilo, naftilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R8, halo, -CN, alquilo Ci - C6, haloalquilo Ci - C6, cicloalquilo C3 - C7, alcoxi Ci - C6, -CONR5R5, -OR11, SOxR6, 0-(alquileno d - C6)-CONR5R5, O- (alquileno d -C6)-NR5R5, u 0-(alquileno d - C6)-OR6; cada R5 es independientemente bien H, alquilo Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C7 o, cuando dos grupos R5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, aquellos dos grupos tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, dicho azetidiniio, pirrolidinilo, piperidiniio, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo estando opcionalmente sustituido con alquilo C-i - C6 o cicloalquilo C3 - C7; cada 6 es independientemente bien H, alquilo Ci -C6 o cicloalquilo C3 - C7; R7 es alquilo Ci - C6 o cicloalquilo C3 - C7; R8 es un grupo heterocíclico aromático, de cinco o seis eslabones que contiene (i) entre 1 y 4 heteroátomo (s) de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (¡ii) 1 ó 2 heteroátomo (s) de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con halo, oxo, -CN, -COR5, -CONR5R5, -S02NR5R5, -NR5S02R5, - OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci - C6) -NR5R5, alquilo Ci - C6, fluoro(alquilo Ci - C6), cicloalquilo C3 - C7; R9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete eslabones que contiene (i) 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno o (¡i) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 de azufre o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o de azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con oxo, alquilo Ci - C6, cicloalquilo C3 - C7, S02R5, -CONR5R5, -COOR5, -CO-(alquileno d - C6)-OR5 o -COR5 y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo con halo, -OR5, -NR5R5, - NR5COR5, -NR5COOR5, -NR5CONR5R5, -NR5SO2R5 o -CN; R 0 es alquilo d - C6 sustituido con R8, R9, -OR5, -CONR5R5, - NR5COR5 o -NR 5R5; R 1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, -CN, -COR5, - CONR5R5, -SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, -NR5R5, -(alquileno Ci - Ce)-NR5R5, alquilo Ci - C6, haloalquilo (Ci - Ce) o cicloalquilo C3 - C7; y x e y son independientemente 0, 1 ó 2.

2.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

4. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso como medicamento.

5. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso como un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa.

6. - Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para su uso en el tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.

7. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o moduladora de la transcriptasa inversa.

8. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.

9. - Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un alcohol de fórmula (IV), R -OH (IV), en condiciones convencionales; (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (II), Lg-R1 (II), en condiciones convencionales; (C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un alcohol de fórmula * 57 (IV) en condiciones deshidratantes; (D) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es halo, halogenar un compuesto de fórmula (X) en condiciones convencionales; (E) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o (F) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (I) preparado mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) a (F) en una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

10.- Un compuesto de fórmulas (III), (V) o (X).