MXPA05002830A

MXPA05002830A - Antidepresivos derivados de piperidina de benzodioxanos de heterociclo fusionado.

Info

Publication number: MXPA05002830A
Application number: MXPA05002830A
Authority: MX
Inventors: Paul Stack Gary
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-09-12
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2005-08-16
Also published as: KR20050042192A; BR0314431A; RU2005107588A; US20040147523A1; JP2006510594A; EP1537120A1; CN101230066A; ZA200502042B; US7479500B2; WO2004024733A1; US20050228009A1; US20090042895A1; AU2003270559A1; CN1681820A; ECSP055657A; NO20051617D0; NO20051617L; US6939877B2; CN100351256C

Abstract

Los compuestos de la Formula: son utiles para el tratamiento de la depresion (que incluye en forma no taxativa trastorno depresivo mayor, depresion infantil y distimia), ansiedad, trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstural (tambien llamado sindrome premenstrual), trastorno de deficit de atencion (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enrojecimiento vasomotor, adiccion a la cocaina y al alcohol, disfuncion sexual y enfermedades relacionadas.

Description

ANTIDEPRESIVOS DERIVADOS DE PIPE IDINA DE BENZODIOXANOS DE HETEROCICLO FUSIONADO Antecedentes de la Invención La depresión mayor es un problema de salud grave que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia de por vida del · 15%-20%.

Los inhibidores de la asimilación de serotonina selectivos han tenido éxito en el tratamiento de la depresión y enfermedades relacionadas y han llegado a estar entre las drogas más recetadas. Sin embargo tienen un inicio de acción lento, que con frecuencia toma semanas para producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes .

Los inhibidores de la asimilación selectiva de serotonina (SSRI) son conocidos para el tratamiento de la depresión y otras condiciones . Los SSRI funcionan mediante el bloqueo de la asimilación neuronal de la serotonina, aumentando asi la concentración de la serotonina en el espacio sináptico, y por lo tanto aumentando la activación de los receptores de serotonina postsináptica .

Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI puede inhibir el transportador de serotonina neuronal que se esperaría que aumente la serotonina sináptica, se requiere un tratamiento prolongado antes de lograr una mejora clínica.

Se ha sugerido que los SSRI aumentan los niveles de serotonina en la cercanía de los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa los autoreceptores somatodendrxticos, los receptores de 5HT1A, produciendo una disminución en la liberación de serotonina en las principales áreas del cerebro anterior. Esta retroalimentación negativa limita el incremento de la serotonina sináptica que puede ser inducido por antidepresivos .

Un antagonista de 5HTIA limitaría la retroalimentación negativa y deberá mejorar la eficacia del mecanismo de asimilación de serotonina (Pérez, V. et al, The Lancet, 349:1594-1597 (1997)). Se esperaría que esa terapia de combinación acelere el efecto del inhibidor de la asimilación de serotonina.

Por lo tanto, es altamente deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la asimilación de serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5HT1A.

Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo compuestos novedosos de la Fórmula 1 : en donde : R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; X e Y son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanósulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanósulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, o X e Y, tomados juntos, forman -N=C (R4) -C ( 5) =N- , -N=C(R4)-C (R6) =CH, -N=C (R4) -N=CH- , N=C (R4) -O- , -NH-C (R7) =N- o - H-C (R6) =CH; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halo, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluorometilo, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; Z es oxígeno o azufre; Q es carbono o nitrógeno; n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

R1 es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R1 es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En aún más realizaciones preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno.

R2 y R3 preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, caroxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En aún otras realizaciones preferidas de la presente invención, R2 y R3 preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano o halógeno.

R4 y R5 preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

R7 y R8 preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, pentafluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono . t Rs es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Z es preferentemente azufre, Q es preferentemente carbono, n es preferentemente 0 y la linea punteada representa un enlace doble.

En otras realizaciones preferidas de la invención se proporcionan compuestos de la Fórmula la. en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son los descritos anteriormente.

En aún otras realizaciones preferidas de la invención proporcionan compuestos de la Fórmula Ib en donde R1, R2, R3 y R8 son los descritos anteriormente.

Esta invención se relaciona con los estereoisómeros y S de las benzodioxano metilaminas así como con las mezclas de estereoisómeros R y S. En toda esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, cuando no se indica la configuración absoluta de los compuestos de la invención, se desea' abarcar los enantiómeros R y S individuales así como las mezclas de ambos. En algunas realizaciones de la presente invención se prefiere el enantiómero S. Para ciertos compuestos de la invención (es decir, X e Y forman un imidazol) , pueden existir formas tautoméricas . Esta solicitud entonces abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención.

Cuando se prefiere un estereoisómero, éste puede, en algunas realizaciones proveerse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Por lo tanto, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compueto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se utiliza aquí, significa que el compuesto está compuesto por una proporción significativamente mayor de un estereoisómero. En realizaciones preferidas, el compuesto está formado por al menos un 90% en peso de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto X. está formado por al menos un 99% en peso de un estereoisómero preferido . Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas mediante un método conocido para los expertos en el arte, que incluyen cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y la cristalización de las sales quirales o se preparan mediante métodos descritos aquí . Véase, por ejemplo, Jacques et al, Enatiómeros, Racematos y Resoluciones (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H. et al, Tetrahedro 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Composición Estereoquímica de los Compuestos Carbono (McGraw-Hill, NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tablas de Agentes de Resolución y Resoluciones Ópticas, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. De Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .

"Alquilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas rectas ? ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo- pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

"Alcanamido" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-C(=)- NH- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

"Alcanoilo" , como se utiliza aqui, se refiere a un grupo R-C (=0) -donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

"Alcanoiloxi" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-C(=)-O- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

"Alcanosulfonamido" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-S(0)2-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Alcanosulfonilo" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-S(0)2- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Alcoxi" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-0- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. "Carboxamido" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo NH2-C(=0) -.

"Carboalcoxi" , como se utiliza aquí, se refiere a un grupo R-0-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

"Halógeno" (o "halo"), como se utiliza aquí, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo.

? - Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, . pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos farmacéuticamente aceptables similares.

Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula I son: 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8- metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolina; 2- (4-Benzo [b] tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8- metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolina; 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina; 2- [4- (7-Metoxi-benzofuran-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolina; 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolina; 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil] -2,3 dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina; 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -2,3 dihidro-7H- [1,4] dioxino [2 , 3-e] indol ; 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-il-metil] -2, 3 -dihidro-7H- [1,4] dioxino [2, 3-e] indol; 8- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmeti) -2-metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-g] [1 , 3] benzoxazol ; 2- (4-Benzo [b] tiofen-7-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolina; 2- (4-Benzofuran-2-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l~ilmetil) -8-metil 2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolina; 2- (4-Benzofuran-2 -il-piperidin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolina; 2- [4- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil] -8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolina; 2- (4-Benzoxazol-2-il-piperidin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina .

Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos. Las variables usadas son las definidas para la Fórmula I, a menos que se indique de otro modo. Específicamente (Esquema 1) , la piperidina sustituida apropiadamente (2) se combina con un metiltosilato o bromuro de benzodioxano (1) sustituido adecuadamente en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo y se calienta a una temperatura de 70°C-100°C durante varias horas que se ilustra a continuación. Alternativamente, la piperina sustituida apropiadamente puede acilarse con un cloruro de ácido carboxílico de benzodioxano sustituido adecuadamente, y la amida resultante se reduce a la amina con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de litio y aluminio o borano/THF. La piperidina también puede combinarse con un benzodioxano carboxaldehído adecuadamente sustituido en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio.

Los metiltosilatos y haluros de benzodioxano (1) son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de salicilaldehídos sustituidos apropiadamente mediante el método (a) descrito en el Esquema 3 a continuación. El salicilaldehido (5) se alquila con un arilsulfonato de epihalohidrina o glicidilo en la presencia de una base adecuada. El grupo aldehido luego se convierte en un fenol mediante el procedimiento de Baeyer-Villager y la ciclación hacia el metanol de benzodioxano (7) que se efectúa mediante el tratamiento con una base tal como carbonato de potasio . El alcohol se elabora hacia un tosilato (1) mediante el tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo y una base de amina terciaria o un bromuro mediante el tratamiento. Alternativamente (b) , el salicilaldehído sustituido (8) puede protegerse con un grupo protector adecuado tal como bencilo y el aldehido (9) se convierte en un fenol (10) como se describió anteriormente. Después de la elaboración del fenol hacia el éter de glicidilo (11) mediante el tratamiento con un arilsulfonato de epihalohidrina o glicidilo, la desprotección o ciclación se efectúan en un solo paso mediante la hidrogenación por transferencia en la presencia de bicarbonato de sodio. El bromuro o tosilato se prepara como se describió anteriormente . 0 el metilbromuro de benzodioxano puede prepararse a partir de un guayacol sustituido adecuadamente (12) mediante el procedimiento (c) que se mostró anteriormente. El guayacol se alquila con un arilsulfonato de glicidilo o una epihalohidrina como se describió anteriormente. El éter metílico (13) luego se rompe mediante le tratamiento con un 48% de HBr; esto también convierte el epóxido en una bromohidrina (14) . La ciclación directamente al metilbromuro de benzodioxano (1) se efectúa mediante el procedimiento de Mitsonobu. 12 13 Esquema 3 Las 2 , 3-dihdiro-l, -díoxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetilaminas de la invención en donde R4 es H se preparan alternativamente como se ilustra en el Esquema 4 a continuación. Especificamente, el nitroguayacol (15) sustituido apropiadamente se alquila con bromuro de alilo- en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y luego se desmetila con un reactivo tal como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2-aliloxifenol (17) luego se alquila con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en la presencia de una base tal como hidruro de sodio y se calienta en un solvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno para efectuar tanto el reordenamiento del grupo alilo y la ciclación del anillo de dioxano. El alcohol primario (19) resultante se convierte en el tosilato mediante la reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en la presencia de una amina terciaria o piridina, o alternativamente en un haluro mediante la reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina . La cadena lateral de alilo luego se isomeriza mediante el tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno o benceno en reflujo. La oxidación alílica de 20 con dióxido de selenio en dioxano/agua en reflujo da el o-nitrocinamaldehído, que al reducirse con hierro en ácido acético se cicla hacia el 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinolina-2-metiltosilato (21) o haluro. El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente el algún solvente de alto punto de ebullición como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.

Esquema 4 Las 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] guinolin-2-ilmetilaminas de la invención en donde R4 es alquilo pueden prepararse a partir de la nitro olefina que se describió anteriormente de la siguiente manera (Esquema 5) . La olefina reordenada (20) se trata consecutivamente con ozono y una amina terciaria o con tetróxido de osmio y peryodato de sodio para dar el o-nitrobenzaldehído (22) . La condensación con la trifenilfosforilideno cetona en las condiciones de ittig da la o-nitrocinamil cetona (23) , que con la reducción con hierro en ácido acético, cicla al 2, 3-dihidro-1, -dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-metiltosilato (24) correspondiente. El reemplazo del tosilato con la piperidina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del titulo de la invención. La sustitución de trimetil fosfonoacetato por la trifenilfosforilideno cetona en el procedimiento de Wittig precedente, seguido por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la ciclación en ácido da los compuestos de la invención en donde R4 es hidroxi . El tratamiento del derivado de hidroxi con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo da los compuestos de la invención en donde R4 es halo. La sustitución de dietil cianometilfosfonato por la trifenilfosforilideno cetona en el procedimiento de Wittig precedente, seguida por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la ciclación en ácido da los compuestos de la invención en donde R4 es amino.

Esquema 5 Los compuestos de la invención en donde R1 se une a la posición 6 de las 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetilaminas puede alternativamente prepararse mediante una variación de la síntesis de quinolina de Skraup de acuerdo con el Esquema 6 siguiente. El metiltosilato de benzodioxano sustituido apropiadamente (25) se nitra en condiciones comunes con ácido nítrico en un solvente tal como dicloroetano y el compuesto nitro (26) resultante se redujo mediante el tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como platino sobre sulfuro de carbono. El tratamiento de la anilina (27) resultante con acroleína en la presencia de cloruro de hidrógeno y un oxidante tal como p-cloranil o naftoguinona da la 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinolina (28) correspondiente. El reemplazo del tosilato con la piperidina sustituida apropiadamente como se describió anteriormente da los compuestos del titulo de la invención. 26 Esquema 6 Las 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra a continuación (Esquema 7) . El o-nirobenzaldehído (22) descrito anteriormente se convierte en la oxima (29) mediante el tratamiento con cloruro de hidroxilamina en la presencia de una base adecuada tal como acetato de sodio y el grupo nitro se reduce a la amina mediante hidrogenación sobre paladio sobre carbono. La ciclación hacia el N-óxido de quinazolina se efectúa mediante el tratamiento a reflujo con el orto éster apropiado de acuerdo con el método de Ostrowski (Heterociclos, volumen 43, N° 2, página 389, 1996) . El N-óxido de quinazolina puede reducirse a la quinazolina (30) con un agente de reducción adecuado tal como hidrógeno sobre níquel de Raney. Alternativamente, un período prolongado de reflujo en el orto éster da la quinazolina reducida directamente a través de la reacción de desproporcionación y el 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2-metiltosilato o haluro puede aislarse mediante cromatografía de columna. El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.

Esquema 7 Las 2 , 3 -dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2-ilmetilaminas de la invención pueden prepararse alternativamente a partir la olefina reordenada descrita anteriormente mediante el método descrito en el Esquema 8 a continuación. La nitro olefina (20) primero se reduce a la anilina mediante el tratamiento con un agente de reducción adecuado tal como cloruro estañoso dihidratado en acetato de etilo en reflujo y la amina resultante se acila con el haluro de acilo o anhídrido apropiado. La olefina (31) luego se convierte en el aldehido (32) mediante la ruptura con tetróxido de osmio catalítico en la presencia de peryodato de sodio en exceso. La delación directamente hacia la 2,3-dihidro-1, -dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2-metiltosilato (30) o haluro se efectúa mediante el tratamiento del amido aldehido (32) con amoníaco o el reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo como se describió anteriormente da los compuestos del título de la invención. 32 30 Esquema 8 Las 2 , 3 -dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2 -ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 9 a continuación. El o-nitrobenzaldehido (22) descrito anteriormente se oxida al ácido o-nitrobenzoico (33) con un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o cloruro de sodio y el ácido se convierte en la o-nitroanilina (34) con difenilfosforil azida (DPPA) en la presencia de una base terciaria tal como diisopropiletilamina. La reducción de la nitroanilina resultante a la diamina (35) con hidrógeno y paladio sobre carbono y la ciclación mediante el tratamiento con el compuesto dicarbonilo apropiado (por ejemplo, glioxal, 2,3-butanodiona, 3 , 4-hexanodiona) da el 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2-metiltosilato (36) o haluro. El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del titulo de la invención.

Esquema 9 El o-nitrobenzaldehído (22) usado en la composición química descrita anteriormente puede alternativamente prepararse como se muestra en el Esquema 10 a continuación. El catecol monoalquilado (37) apropiado se elabora con tosilato de glicidilo como se describió anteriormente y se reordena en mesitileno en reflujo. La ciclación hacia el metanol de benzodioxano (39) se efectúa mediante el tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol y el alcohol se convierte en el tosiilato (40) o haluro como se describió anteriormente . Después del reordenamiento del enlace doble mediante el tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno en reflujo y la ruptura con ozono o tetróxido de osmio/peryodato de sodio como se describió anteriormente, el aldehido (41) resultante se nitra en forma regioselectiva con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) . 3? 38 Esquema 10 Las 7 , 8-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-g] [1, 3] benzoxazol-8-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 8 a continuación. La amido olefina (31) descrita en el Esquema 8 se rompe en la o-amidobenzaldehído (32) correspondiente mediante el tratamiento con tetróxido de osmio catalítico en la presencia de peryodato de sodio. El aldehido se convierte en el fenol (42) mediante el tratamiento con ácido metacloroperoxibenzoico en una reacción de Baeyer-Villager y la ciclación hacia el 7,8-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] benzoxazol (43) se efectúa mediante el tratamiento a reflujo con un agente de deshidratación apropiado tal como un orto éster o un catalizador de ácido tal como ácido p-toluenosulfónico . El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.

Esquema 11 Alternativamente (Esquema 12) , la nitro olefina (20) puede reducirse con cloruro de estaño (II) como se describió en el Esquema 8 anterior y protegerse con un grupo protector adecuado tal como carbobenzoxi (Cbz) antes de que la olefina se rompa hacia el aldehido (45) mediante el tratamiento con tetróxido de osmio/peryodato de sodio y el aldehido se convierte en un fenol (46) mediante el procedimiento de Baeyer-Villager . La desprotección mediante el tratamiento con hidrógeno sobre paladio sobre carbono da el o-aminofenol (47) que se cicla hacia el 7,8-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol (43) mediante el tratamiento con el orto éster, ácido carboxílico o anhídrido apropiado. El tratamiento del o-aminofenol con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro de carbamoilo sustituido adecuadamente lleva a los compuestos de la invención en donde R4 es amino. El tratamiento del o-aminofenol con carbonil diimidazol da la oxazolona que lleva a los compuestos de la invención en donde R4 es halo mediante el tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo. El reemplazo del tosilato con la piperidina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del título de la invención. 47 43 Esquema 12 Los compuestos de la invención en donde R1 es hidrógeno y R4 es alquilo se preparan más preferentemente de acuerdo con el esquema 13 siguiente. La 2 ' , 3 ' , 4 ' -trihidroxiacilfenona (48) se alquila en forma regioselectiva con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en la presencia de una base tal como carbonato de sodio para dar el 7-acil-8-hidroxibenzodioxan-2-metanol (49) correspondiente. Después de la conversión de 1 cetona en la oxima (50) mediante la reacción con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio, la ciclación hacia el oxazol (51) se efectúa mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en la amida del ácido dimetilalcanoico apropiada. El 7, 8-dihidro-l , 6, 9-trioxa-3~ aza-ciclopenta [a] naftalen-8-metanol resultante se convierte en el tosilato (52) mediante el tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina y se combina con la piperidina apropiada como se describió anteriormente para dar los compuestos del título de la invención.

Esquema 13 Los 7, 8-dihidro-3H-6, 9-dioxa-l, 3-diaza-ciclopenta [a] naftalenos de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 14 a continuación. La diamina 35 descrita en el Esquema 9 se cicla mediante el tratamiento a reflujo con el ácido carboxílico para dar el imidazol (53) . El reflujo del diclorhidrato de diamina en ácidos carboxílicos de punto de ebullición más alto ocasionalmente produce el reemplazo de un grupo tosilato con un cloruro. El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da 7 , 8-dihidro-3H-6 , 9-dioxa-1, 3-diaza-ciclopenta [a] naftálenos de la invención en donde 7 es hidrógeno, perfluoroalquilo o alquilo. El tratamiento de la diamina descrita anteriormente con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro de carbamoilo sustituido adecuadamente lleva a los compuestos de la invención en donde R7 es amino. El tratamiento de la diamina con carbonil diimidazol da la imidazolona que lleva a compuestos de la invención en donde R7 es halo mediante el tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo. El reemplazo del tosilato con la piperidina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del título de la invención.

Los 2 , 3-dihidro-7H- [1, ] dioxo [2 , 3-e] Índoles de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 15 a continuación. Específicamente, el alcohol primario (19) a partir del reordenamiento de Claisen descrito en el Esquema 4 es convierte en el tosilato (54) mediante la reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en la presencia de una amina terciaria o piridina, o alternativamente en un haluro mediante la reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina . La cadena lateral de alilo luego se rompe hacia el aldehido (55) mediante el tratamiento con ozono a baja temperatura, seguido por la elaboración con una base terciaria tal como diisopropiletilamina o trietilamina, o mediante el tratamiento con tetróxido de osmio y peryodato de sodio. La reducción del grupo nitro con hidrógeno sobre óxido de platino lleva directamente a la formación del indol (56) en donde R8 es hidrógeno. Alternativamente, el aldehido puede tratarse con un reactivo de Grignard de alquilo apropiado o con trifluorometil trimetilsilano en la presencia de fluoruro de cesio, luego se oxida hacia una cetona con un oxidante adecuado tal como clorocromato de piridinio (PCC) o el reactivo de Swern y se reduce con hidrógeno sobre óxido de platino para dar los Índoles en donde R8 es alquilo o trifluorometilo. El reemplazo del tosilato o haluro con la piperidina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.

Esquema 15 Los 2 , 3-dihidro-7H- [1, 4] dioxino [2 , 3-e] Índoles de la invención pueden alternativamente prepararse a partir delnitroaldehído 21 mediante el siguiente procedimiento (Esquema 16) . El o-nitrobenzaldehído (22) se condensa con el nitroalcano apropiado en la presencia de un catalizador de base adecuado para dar el ce, ß-dinitroestireno (57) . La reducción de ambos grupos nitro con hidrógeno sobre paladio sobre carbono está acompañada por la ciclación para formar el indol (58) . El reemplazo del tosilato con la piperidina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del título de la invención.

Los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros mediante métodos convencionales, o preferentemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente mediante la sustitución del (2R) - (- ) -glicidil 3-nitrobenceno- sulfonato o tosilato (para la S benzodioxano metanamina) o (2S) - (+) -glicidil 3-nitrobenceno-sulfonato o tosilato (para el enantiómero ) en lugar de la epihalohidrina o el tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos precedentes.

En aún otro método, los benzodioxanos de heterociclo-fusionado de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 17. La síntesis del compuesto I está compuesto por los pasos que comienzan con la halogenación de 59 donde R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, con reactivos tales como N-halosuccinamida en acetonitrilo para dar 60 (donde Hal es halógeno tal como Br, Cl o I) . La desprotonación de 60 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro de férrico, o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HC1 da la sal 61. La base libre 61 puede obtenerse mediante la neutralización con una suspensión de resina Amberlyst A-21 en solventes polares tales como etanol o metanol .

La alquilación de 61, ya sea como la base libre o como la sal, con éteres de glicidilo protegidos con bencilo o bencilo sustituido ( , en donde R" es bencilo, bencilo sustituido tal como 4-bromobencilo, 3 , 4-dimetoxibencilo, 2- o 4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo) en solventes polares adecuados tales como DMSO, DMF o DMA en la presencia de bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o trietilamina da 62. 62 luego se cicló usando catalizadores de paladio tales como tris (dibencilidenacetona) dipaladio, tetrakis (trifenilfosfina) aladio, o acetato de paladio con ligandos del grupo formado por (+) BINAP y enantiómeros separados de ellos, (±) Tol-BINAP y enantiómeros de él; 1-1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, 1, 3 -bis (difenilfosfino) propano, y 1,2 bis (difenil-fosfino) etano en la presencia de bases tales como NaH, LiH, KH, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de titanio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio o fosfato de potasio tribásico en un solvente adecuado tal como tolueno, o alternativamente, con un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre en la presencia de bases tales como NaH, LiH, KH en un solvente adecuado tal como tolueno para dar 63.

Esquema 17 La desprotección de la quinolina 63 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HCl o en condiciones de ruptura reductiva usando el catalizador Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno tales como hidrógeno, ciclohexano, metil ciclohexano, o formato- de amonio da el benzodioxanometanol de heterociclo fusionado 64. El grupo hidroxilo 64 puede activarse con un cloruro de arilo o arilsulfonilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonilo, o cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo en la presencia de bases tales como trietilamina o piridina en solventes adecuados tales como cloruro de metileno, THF, o tolueno para dar 65 en donde '" es un sulfonato adecuado tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonato, o 2- o 4-bromobencenosulfonato . El acoplamiento final de 65 con piperidinas apropiado para la invención, en la presencia de bases tales como la base de Hünig (diisopropiletilamina) , carbonato de potasio, o carbonato de sodio en solventes polares tales como THF, dioxano, DMSO, D F, o DMA da los compuestos de la invención I .

Los fenoles, gluayacoles, catecoles, 2',3',4'-trihidroxialcilfenonas y metiltosilatos de benzodioxano apropiados para la composición química precedente son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en el arte . Las piperidinas y tetrahidropiridinas sustituidas apropiadamente son compuestos conocidos o pueden ser preparadas fácilmente por un experto en el arte, por ejemplo como se ilustra en el Esquema 18 a continuación para 4- (7-metoxibenzofuran-3-il) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina . La benzofuranona sustituida apropiadamente (66) se convierte en el triflato (67) mediante el tratamiento con anhídrido tríflico y una base terciaria tal como trietilamina . La conversión en el dioxaborolano (68) se efectúa mediante el tratamiento con 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano en la presencia de una base terciaria y un catalizador de paladio adecuado tal como cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II). El dioxaborolano (68) se acopla con el triflato azaheterocíclico protegido apropiado en las condiciones de Suzuki que consisten en un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) para dar (69) , que después de la desprotección da la tetrahidropiridina sustituida (70) adecuada para la producción de ciertos compuestos de la invención. La reducción del enlace adecuado 70 mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono da la piperidina sustituida, que se necesita para la producción de aún otros compuestos de la invención.

Esquema 18 Las piridinas sustituidas apropiadas para el Esquema 2 son compuestos conocidos o pueden ser preparadas por un experto en el arte mediante el método ilustrado para la 4-benzo [b] tiofen-7-il-piridina del Esquema 19 a continuación. El bromobenzotiofeno o bromobenzofurano (71) puede acoplarse con ácido piridina-4-borónico en condiciones de Suzuki que consisten en un catalizador de paladio tal como cloruro de [1,1'-bis (difeneilfosfino) ferroceno] paladio (II) para dar los compuestos intermedios (72) útiles para la producción de los compuestos de la invención.

Esquema 19 Un protocolo similar al usado por Cheetham et al (Neuropharmacol . 32:737, 1993) se usó para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad de los compuestos de desplazar 3H-paroxetina de membranas de la corteza frontal de ratas machos se determinó usando un dispositivo de filtración de Tom Tech para separar la unión de 3H-paroxetina libre y un contador Wallac 1205 Beta Píate® para la radioactividad unida cuantitativa. K¿ así determinadas para antidepresivos clínicos comunes son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se halló una correlación fuerte entre la unión de 3H~ paroxetina en la corteza frontal de rata y la inhibición de la asimilación de 3H-serotonina.

La alta afinidad para el receptor de 5-HT1A de serotonina se estableció ensayando la capacidad del compuesto reivindicado de desplazar [3?] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina de 5-HT1A después de una modificación del procedimiento de Hall et al, J. Neurochem. 44, 1685 (1985) que utiliza células CHO transfectadas establemente con receptores de 5-HTi¾ humanos. Las afinidades de 5-HT1A para los compuestos de la invención se informan a continuación como ¾.

La actividad antagonista en receptores de 5-HT1A se estableció usando un ensayo de unión de 35S-GTPyS similar al usado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol . 109: 1120, 1993), en donde se determinó la capacidad del compuesto del ensayo de efectuar la unión de 35S-GTPyS a las membranas que contienen receptores de 5-HT1A humanos clonados. Los antagonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento sino que en cambio revierten los efectos del agonista común 8-OHDPAT. El efecto inhibidor máximo del compuesto del ensayo está representado como el ImaX f mientras que su potencia se define con la IC50- Los resultados de los tres procedimientos de ensayo experimental comunes descritos en los tres párrafos precedentes son los siguientes : Afinidad del Afinidad del Función de 5- Transportador Receptor de 5- HT1A de 5-HT HT1A Compuesto Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) (Imax) Ej emplo 1 9,25 4, 89 498, 5 (100) Ej emplo 2 78, 00 21, 59 Ejemplo 3 18,50 15, 88 436, 6 (87,4) Ejemplo 4 70, 00 2, 66 167,3 (91,0) Ejemplo 5 35, 00 23,43 1000, 0 (30,0) Ejemplo 6 8, 50 14,53 145, 5 (100) Ej emplo 7 2,48 4, 74 25,8 (100) Ejemplo 8 33, 00 3,45 146, 9 (100) Ejemplo 9 13, 00 20, 20 1978, 0 (50,0) E emplo 10 10, 00 34, 87 391, 9 (40,5) Ejemplo 11 213, 00 15, 71 15530, 0 (70,0) Ej emplo 12 109, 00 8, 67 589, 6 (100) Ejemplo 13 94, 00 134, 90 2516, 0 (100) Ej emplo 14 17, 00 19, 75 166, 8 (100) Como los antidepresi os fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear potencialmente la asimilación del neurotransmisor cerebral serotonina. Por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades comúnmente tratadas mediante la administración de antidepresivos de inhibidor de asimilación selectiva de serotonina (SSRI) , tales como depresión (que incluye en forma no taxativa el trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual (también llamado síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con y sin hiperactividad) , trastornos obsesivos compulsivos (que incluyen en forma no taxativa tricotilomanía) , trastornos del espectro obsesivo compulsivo (que incluyen en forma no taxativa el autismo) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, acaloramiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (que incluye en forma no taxativa eyaculación precoz) , incontinencia (que incluye, en forma no taxativa, incontinencia fecal, incontinencia por impulso, incontinencia de desborde, incontinencia pasiva, incontinencia refleja, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia por esfuerzo e incontinencia urinaria), y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de esta invención tienen potente afinidad y actividad antagonista en los receptores de serotonina de 5HTiA cerebral . Recientes ensayos clínicos que emplean mezclas de drogas (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado un inicio más rápido de la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento que combina la actividad de SSRI y el antagonismo de 5HTiA (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al, 1996; M. B. Tome et al, 1997) . Los compuestos de la invención son entonces muy interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas.

Por lo tanto la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de cada una de las enfermedades enumeradas anteriormente en un mamífero, preferentemente un humano, los métodos comprenden proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención al mamífero que lo necesita.

También están abarcadas por la presente invención las composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad o condiciones del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I , mezclas de ellos, y/o sales farmacéuticas de ellos, y un portador farmacéuticamente aceptable para ellos. Esas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los que se describen en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 17a edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables . Los compuestos de esta invención pueden administrarse oral o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, ligantes o agentes desintegradores de tabletas o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados . Los polvos y las tabletas preferentemente contienen hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio de iones .

Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El 1 ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionadores, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen los aditivos precedentes, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de arachis fraccionado) . Para la administración parenteral el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan portadores líquidos estériles en composiciones en la forma líquida estéril para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse en forma intravenosa. La administración oral puede estar en forma de composición liquida o sólida.

Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación oral, por ejemplo tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En esa forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos empaquetados, tubos, ampollas, jeringas prellenadas o sachets que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número apropiado de cualquiera de esas composiciones en forma de paquete.

La cantidad provista al paciente varía según qué se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, al forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya está sufriendo una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz" . La dosificación que se debe usar en el tratamiento de un caso especifico debe ser determinada subjetivamente por el médico que lo trata. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial de 5 mg por día con un aumento gradual en la dosis diaria hasta 150 mg por día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el humano .

Proporcionar, como se usa aquí, significa administrar directamente un compuesto o una composición de la presente invención, o administrar una prodroga, un derivado o un análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o la sustancia activa dentro del cuerpo.

La presente invención incluye prodrogas de compuestos de la Fórmula I, la y Ib. La prodroga, como se utiliza aquí, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, hidrólisis) en un compuesto de la Fórmula I. Diferentes formas de prodrogas son conocidas en el arte, por ejemplo, como se discute en Bundgaard, (ed.), Diseño de Prodrogas, Elsevier (1985); Widder, et al (ed.), Métodos de Enzimología, volumen 4, Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen, et al, (ed.), "Diseño y Aplicación de Prodrogas, Manual de Diseño y Desarrollo de Drogas, Capítulo 5, 113-191 (1991) , Bundgaard, et al, Revista de Revisiones de Administración de Drogas, 8.1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrogas como Sistemas de Administración de Drogas Novedosos, Sociedad Química Estadounidense (1975) .

Los siguientes ejemplos ilustran la producción de - compuestos representativos de esta invención.

COMPUESTO INTERMEDIO 1 3 -Ali1oxi-4-metoxinitrobenceno 97,5 g (0,51 mol) de la sal de sodio de 5-nitroguayacol se disolvieron en un litro de DMF y se agregaron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó a 65 °C durante dos horas, después de cuyo tiempo la mayor parte del color oscuro se había descargado y tic (1:1 C¾Cl2/hexano) indicó la pérdida del material inicial. El solvente se concentró en vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló mediante filtración y se secó en un vacío. Esto dio 112 g de sólido amarillo pálido. Una muestra recristalizada a partir de metanol, dio un punto de fusión de 93°C-94°C.

COMPUESTO INTERMEDIO 2 2-Aliloxi-4-nitrofenol A un litro de sulfóxido de dimetilo se agregaron 750 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó a 65 °C. El sólido amarillo pálido 3 -aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente se agregó en porciones durante un período de 30 minutos y luego la temperatura se elevó a 95 °C y se mantuvo durante 3 horas, después de cuyo tiempo el material inicial se había consumido. Se dejó enfriar la mezcla y se vertió en una mezcla de 1 L de hielo y 1 L de HCl 2 N. 73 gramos del producto deseado crudo pero homogéneo (mediante tic 1:1 CH2Cl2/hexano) se aisló como un sólido marrón claro mediante filtración. Este material se" disolvió posteriormente en 1:1 hexano/cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice para dar 68 g de un sólido amarillo pálido que, cuando se recristalizó a partir de etilo/acetato/hexano, dio punto de fusión de 61°C-62°C. El líquido madre acuoso a partir de la cristalización inicial precedente se extrajeron con 2 L de acetato de etilo. Esto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hacia un aceite oscuro. La cromatografía de columna sobre sílice con 1:1 CH2Cl2/hexano dio 12 g adicionales del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. La elución con 2% MeOH en CHC13 dio 12 g de un aceite oscuro que se cristalizó lentamente en vacio. Esto demostró que era el producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol .

COMPUESTO INTERMEDIO 3 2- (2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano 20 g (0,50 mol) de 60% NaH/aceite mineral se colocó en un matraz de dos litros y se lavó con 500 mi de hexano. Se agregó 1 L de DMF, seguido por 77 g (0,40 mol) del 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en el paso previo. El agregado del fenol se realizó en porciones bajo argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón, se agregaron 108 g (0,48 mol) de (R) -glicidil tosilato y la mezcla se calentó a 70°C-75°C bajo nitrógeno toda la noche. Al enfriar, la DMF se removió en vacío y se reemplazó con un litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con porciones de 500 mi de HCl 2 N, bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró hacia un aceite en vacío y se realizó la cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 1:1 hexano/cloruro de metileno como eluyente . Esto dio 43 g del producto contaminado con vestigios de los dos materiales iniciales, seguido por 21 g del producto puro como un sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó a partir de 1,2 L de 10% de acetato de etilo/hexano para dar 34 g de (R) - (2-aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano puro (homogéneo en tic de gel de sílice con 1:1 hexano/cloruro de metileno) (punto de fusión de 64 °C) . Análisis Elemental para: C12H13 O5 Calculado : C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Hallado: c, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 COMPUESTO INTERMEDIO 4 (8-Alil-7-nitro-2,3-dihidro-ben2Q [1,4] dioxin-2-il) -metanol (R) -2- (2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano (20 g, 80 mmoles) preparado como se describió anteriormente se calentó a 155 °C en mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración del sólido negro que se formó dio 1,5 g de un material muy polar. La evaporación del solvente en vacío seguido por la cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 10 g del material inicial recuperado y 7,5 g del (S)-(8-alil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il) -metanol reordenado deseado, que se cristalizó lentamente en reposo en vacío (punto de fusión 67 °C) . El rendimiento basado en el material inicial recuperado es del 75%.

Análisis Elemental para : Ci2Hi3N05 Calculado : C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Hallado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 COMPUESTO INTERMEDIO 5 Ester de 8-alil-7-nitro-2,3-ditiidro-benzo [1,4] dioxin.-2-ilmetilo del ácido tolueno-4-sulfonico 9,55 g (38,0 ramol) de (S) - (8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2 -il) -metanol se disolvió en 465 mi de piridina, se agregaron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche. Luego se agregó agua para enfriar el cloruro de tosilo en exceso y el solvente se removió en vacio y se reemplazó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con HC1 2 N, con bicarbonato de sodio saturado, y con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, evaporación en vacio y la cromatografía de columna sobre gel de sílice con 1:1 hexano/cloruro de metileno como eluyente dio 12,6 g (92%) de éster de (R) -alil-7-nitro-2 , 3-benzo [1 , 4] dioxin-2-ilmetilo del ácido tolueno-4-sulfónico, que se cristalizó lentamente a un sólido tostado (punto de fusión de 60°C-62°C) en reposo.

Análisis Elemental para: Ci9H19N07S Calculado : C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Hallado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 COMPUESTO INTERMEDIO 6 {7-Nitro-8- [l-propenil] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin,-2-il}nietil 4- metilbencenosulfonato A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de (R) - [8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metil 4-metilbencenosulfonato en 700 mi de benceno se agregó a 1,03 g de bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y la mezcla se refluyó bajo nitrógeno durante 48 horas. El catalizador luego se removió mediante filtración y el filtrado se concentró en vacio hacia un aceite marrón. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 7,2 g del compuesto del título como una mezcla de isómeros E ? Z. Una muestra de { (2R) -7-nitro-8 [ (E) -l-propenil] -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il }metil 4-metilbencenosulfonato se obtuvo como un sólido amarillo (punto de fusión de 105°C-106°C) mediante la evaporación de una fracción que contiene el isómero E puro.

Análisis Elemental para: Ci9Hi9N07S Calculado : C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Hallado : C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39 COMPUESTO INTERMEDIO 7 {7-Nitro-8- [3 -oxo-1-propenil] -2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2 - il}metil 4-metilbencenosulfop.ato { (2R) -7-nitro-8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxan-2-il}metil 4-metil bencenosulfonato (6,15 g, 15,2 mmol) se disolvió en 180 mi de dioxano. Luego se agregó dióxido de selenio (4,20 g, 37,9 mmol), seguido por 0,70 mi de agua. La mezcla heterogénea se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Al enfriarse, la reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo oscuro. Esto se disolvió en acetato de etilo mínimo y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 5,75 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un sólido amarillo claro (punto de fusión de 138°C-140°C) .

Análisis Elemental para: Ci9Hi7N08S Calculado : C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34 Hallado: C, 54,10; H, 3,85; N, 3,31 COMPUESTO INTERMEDIO 8 2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ilmetil 4- metilbencenosulfonato A una solución de { (2R) -7-nitro-8- [3 -oxo-l-propenil] -2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il }metil 4-emtilbencenosulfonato (3,50 g, 8,35 mmole) en 200 mi de ácido acético/etanol (1:1) se agregó 2,35 g (42,1 mmol) de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Después de que la reacción se completó, se agregaron 150 mi de agua y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una elución de gradiente que comienza con 20% de acetato de etilo/hexano y terminó con 70% de acetato de etilo/hexano para dar 1,85 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. ^"H-NMR (CDC13) : doblete 8,8 d (1 H) ; doblete 8,2 d (1 H) ; doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,6 d (1 H) ; multiplete 7,35 d (1 H) ; multiplete 7,25 d (3 H) ; multiplete 4,6 d (1 H) ; multiplete 4,3-4,4 d (3 H) ; multiplete 4,2 d (1 H) ; singulete 2,4 d (3 H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 9 (S-Foi il-V-nitro^rS-dihidro-l, -benzodioxin-2-il)metil 4- metilbencenosulfonato { (2R) -7-nitro-8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxan-2-iljmetil 4-metil bencenosulfonato (10,5 g, 25,9 mmol) disuelto en 400 ral de cloruro de metileno se trató con ozono en exceso a -78 °C. Diisopropiletilamina (11,5 mi, 66,0 mmol) se agrego luego gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y agitar durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se diluyó a 600 mi con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 mi de HC1 (acuoso) 2N, dos veces con porciones de 200 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 200 mi de solución salina saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio hacia un aceite marrón crudo, que se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 10% hexano/cloruro de metileno para dar 7,52 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo. ¾-NMR (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,62 d (1 H) ; doblete 7,4 d (2 H) ; doblete 7,0 d (1 H) ; muítiplete 4,4-4,6 d (2 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; singulete 2,4 d (3 H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 10 {7-Nitro-8- [(E) -3-oxo-l-butenil3 -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2- il mebil 4-metilbencenosul£onato A una solución de 3,00 g (7,37 mmol) de [ (2R) -8-formil-7-nitro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil 4-metilbencenosulfonato en 250 mi de tolueno se agregó 2,90 g (9,10 mmol) de 1-trifenilfosforilideno-2-propanona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 horas, durante cuyo tiempo algo de producto precipitó a partir de la solución. El solvente se removió en vacio y el residuo crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 3,0 g del (R) -enantiómero del compuesto del titulo como un sólido amarillo. ""?-??? (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,6 d (1 H) ; doblete 7,5 d (2 H) ; doblete 7,4 d (2 H) ; doblete 6,95 d (1 H) ; doblete 6,6 d (1 H) ; multiplete 4,5 d (1 H) ; doblete de dobletes 4,0 d (1 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; singulete 2,45 d (3 H) ; singulete 2,4 d (3 H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 11 (8-Metil-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3] quinolin-2-il)metil 4- metilbencenosulfonato A una solución de { (2R) -7-nitro-8- [ (E) -3-oxo-l-butenil] -2 , 3-dihidro-l,4-benzodioxan-2-il}metil 4-metilbencenosulfonato (3 , 40 g, 7,83 mmol) en 200 mi de ácido acético/etanol (3:2) se agregó 2,25 g (40,2 mmol) de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Después de que la reacción fue completa, 150 mi de agua se agregaron y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una elución de gradiente que comienza con 20% de acetato de etilo/hexano y termina con 70% de acetato de etilo/hexano para dar 2,5 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo.

"""H-NMR (CDC13) : doblete 8,1 d (1 H) ; doblete 7,6 d (2 H) ; doblete 7,45 d (1 H) ; multiplete 7,2 d (4 H) ; multiplete 4,6 d (1 H) ; multiplete 4,3 d (3 H) ; multiplete 4,1 d (1 H) ; singulete 2,5 d (3H) ; singulete 2,4 d (3H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 12 [7-Nitro-8- (2-oxoetil) -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metil 4- metilbencenosulfonato Una solución de 4,2 g (10 mmol) de éster de (2R) -8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-2-ilmetilo del ácido tolueno-4-sulfónico en 400 mi de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo seco/isopropanol y se saturó con ozono. Luego se purgó con oxigeno y se agregaron 2,6 g (20 mmol) de diisopropiletilamina . La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas. Luego se lavó con porciones de 300 mi de HC1 (acuoso) 2 N, agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío para dar 3,8 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un cuarto sólido blanco hidratado, punto de fusión de 116°C-120°C.

Análisis Elemental para: Ci8H17N08S -0,25 ¾0 Calculado ; C, 52,49; H, 4,28; N, 3,40 Hallado: C, 52,33; H, 3,92; N, 3,36 COMPUESTO INTERMEDIO 13 2,3-Dihidro-7H- [1, ] dioxino [2 , 3-e] indol-2 -ilmetil 4- xnetilbencenosulfonato Una mezcla de 3,75 g (9,2 mmol) de [ (2R) -7-nitro-8- (2-oxoetil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2~il] metil 4-metilbencenosulfonato y 3,0 g de óxido de platino en 50 mi de acetato de etilo se trató con 45 psi de hidrógeno sobre un aparato de hidrogenacion de Parr durante 6 horas . La mezcla luego se filtró a través de celita y se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice primero con 10% de hexano/cloruro de metileno, luego con 1% de metanol/cloruro de metileno y finalmente 2% de metanol/cloruro de metileno para da 1,50 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un cuarto sólido blanco hidratado, punto de fusión de 145 °C.

Análisis Elemental para: Ci8Hi7N07S · 0 , 25 ¾0 Calculado : C, 59,41; H, 4,85; N, 3,85 Hallado: C, 59,41; H, 4,57; N, 3,72 COMPUESTO INTERMEDIO 14 1- [5-Hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3 -dihid.ro-1,4-benzodioxin-6-il] - 1-etanona A una solución de 2 ' , 3 ' , 4 ' -trihidroxiacetofenona (10,6 g, 63,0 mmol) en DMF (75 mi) se agregó carbonato de potasio (17,4 g, 126 mol) . Después de 5 minutos se agregó (R) -glicidil tosilato (9,67 g, 42,3 mmol), luego la mezcla heterogénea se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de la remoción del solvente en vacío, el residuo se tomó en agua (800 mi) y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta secarse en vacío. El aceite marrón crudo así obtenido se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 40% hexano/acetato de etilo como eluyente para dar el (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo que se solidifica al estar en reposo (7,5 g, 78%) . MS (ESI) m/z 223 (M-H) .

Análisis Elemental para: CixHi205 · 0 , 10 ¾0 Calculado : C, 58,46; H, 5,44 Hallado: C, 58,02; H, 5,09 ? COMPUESTO INTERMEDIO 15 1- [5-Hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3 -dihidro-1, -benzodioxin-6-il] - 1-etanona oxima Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mmol) en 1:1 etanol/piridina (100 mi) se agregó a una solución de 1- [ (3S) -5-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il] -1-etanona (1,92 g, 8,57 mmol) en etanol (200 mi) . Luego se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Al enfriar, el solvente se removió y se reemplazó con acetato de etilo. La solución luego se lavó con agua (200 mi) y con HC1 2 N acuoso (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacio para dar 1,89 g (93%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un sólido gris, punto de fusión 162 °C. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.

Análisis Elemental para; CUH13 O5 -0,35 H20 Calculado: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71 Hallado: C, 53,51; H, 5,30; 5,58 ) COMPUESTO INTERMEDIO 16 [2 -Metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxino [2,3-g] [1, 3] benzoxazol-8 - il] metanol 3,03 g (12,6 ramol) de 1- [ (3S) -5-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il] -1-etanona oxima se disolvió en una mezcla de 1:3 ?,?G-dimetilacetamida/acetonitrilo (100 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (1,26 mi, 35 mmol) en 1:3 N,N-dimetilacetamida/acetonitrilo (30 mi). La mezcla de la reacción se agitó bajo nitrógeno durante un periodo de 48 horas. Luego se agregó a una solución fría con hielo, saturada de acetato de sodio, se exrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El aceite crudo resultante se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 60% hexano/acetato de etilo para remover impurezas y el producto se eluyó con 40% hexano/acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente en vacío, 2,08 g (75%) del (S) -enantiómero del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 120 °C. MS (ESI) m/z 222 (M+H) + .

Análisis Elemental para: CnHiiN04 -0,20 ¾0 Calculado: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23 Hallado: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14 COMPUESTO INTERMEDIO 17 [2-Metil-7 , 8 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 -g] [1, 3] benzoxazol- 8-il] metil 4-metilbencenosulfonato A una solución de [ (8S) -2-metil-7, 8-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-il] metanol (1,80 g, 8,14 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (3,90 g, 20,4 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y una solución de diisopropiletilamina (3,55 mi, 20,4 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) luego se agregó gota a gota, seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno toda la noche. La reacción se diluyó a 500 mi en volumen con cloruro de metileno, luego se lavó con HCl 2 N acuoso (200 mi) , con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi) y con solución salina (150 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío a un aceite amarillo. El aceite crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno para remover impurezas y 3% de metanol/cloruro de metileno para eluir el (R) -enantiómero del compuesto del título, que se hace un sólido blanco bajo vacío (2,56 g, 84%), punto de fusión de 123 °C. MS (ESI) m/z 376 (M+H) + .

Análisis Elemental para: Ci8H17N060 Calculado: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70 Hallado: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51 COMPUESTO INTERMEDIO 18 5-Bromo-6-metoxi-2-metilquinolina Una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (177 g, 1,02 mol en acetonitrilo (1,77 L) se enfrió a 0°C-3°C seguido por el agregado en porciones de N-bromo-succinimida (200 g, 1,12 mol) durante un período de 30 minutos mientras se mantenía la misma temperatura. La suspensión marrón resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 6 horas . La reacción luego se enfrió con una solución de NaHS03 al 10% (211 mi) . La mezcla de la reacción se concentró a un volumen de 600 mi y luego se vertió lentamente en NaOH 0,1 N (2,5 L) . La suspensión (pH=9) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se filtró, se lavó con agua (2 x 1 L) y se secó en un horno de vacío para dar 253 g (98,6%) del compuesto del titulo como un sólido marrón. Rf= 0,39 (3:7) EtOAc/heptano; """H-NMR (DMSO) d 8,30 (d, J=6,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=6,5 Hz, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) .

Análisis Elemental para: CnHioNOBr Calculado ; C, 52,40; H, 3,97; N, 5 Hallado: C, 52,13; H, 3,94; N, 5,6 COMPUESTO INTERMEDIO 19 5-Bromo-2-metil-6-quinolii-ol Una mezcla de 5-bromo-2-metil-6-metoxiquinolina (30 g, 0,12 mol) en 48% HBr (135 mi) se calentó a reflujo durante 7 horas luego se enfrió a 5°C durante 1 hora para dar una suspensión marrón y espeso. La suspensión se agitó a 0°C-5°C durante 1 hora luego se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 50 mi) y se secó en un horno de vacio para dar 34,9 g (92%) del bromhidrato del compuesto del titulo como un sólido marrón. ^"H- MR (DMSO) d 8,26 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,56 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 2,54 (s, 3H) . Una suspensión de la sal de bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (3,4 g, 10,5 mmol) y una resina de intercambio de iones Amberlyst A-21 (1,7 g, prelavado con MeOH luego se secó en un horno) en MeOH (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla luego se filtró y se concentró en vacío para dar 2,5 g (100%) de un sólido amarillo. Rf= 0,36 (1:1) EtOAc :heptano; XH-NMR (DMSO) d 8,26 (d, J=8-,4 Hz, 1?) , 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,47 (t, J=9,l Hz, 2H) , 2, 66 (s, 3H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 20 (2S) -1- (Benciloxi) -3- [ (5-bromo-2-metil-6-quinolinil) oxi] -2- propanol Una solución de 5-bromo-2-metil-6-guinolinol (30,1 g, 126 mmol) , (R) -bencil-glicidil éter (24,9 g, 152 mmol) y trietilamina (17,4 g, 172 mmol) en DM7A (200 mi) se calentó en un baño de aceite a 95°C-98°C durante 2 días. La solución se enfrió y se vertió en agua (300 mi) mientras ase agitaba. El precipitado tostado formado se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó en un horno de vacio para dar e37 g (73%) del compuesto del titulo como un sólido tostado. Rf= 0,35 (EtOAc) ; """H-MR (DMSO) d 8,31 (d, J=8,8 Hz, 1H) ; 7,96 (d, J=9,2 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,25-7,36 (m, 5H) , 5,28 (d, J=5,l Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,22-4,29 (m, 2H) , 4,08-4,15 (m, 1H) , 3,61-3,73 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) ; rotación específica = +6,2° (c=l, CH3OH) .

Análisis Elemental para: C2oH2oBrN03 Calculado: C 59,66 H 4,97 N 3,48 Hallado: C 59,43 H 4,97 N 3,55 COMPUESTO INTERMEDIO 21 (2S) -2 [(Benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro[l,4]dioxino [2,3- £] quinolina A una mezcla de (2S) -1- (benciloxi) -3- [5-bromo-2-metil-6-quinolinil) oxi] -2-propanol (100 g, 0,249 mol) y yoduro de cobre (I) (47,4 g, 0,249 mol) en tolueno (2 L) , se agregó NaH (10,9 g, 0,45 mol) en porciones a 30°C-35°C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se mantuvo a 35°C durante 30 minutos luego se calentó a 110°C lentamente. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 60 °C, se agregó NaH adicional (10,9 g, 0,45 mol) . Esto se calentó a 110 °C durante otras 2 horas luego se enfrió a temperatura ambiente antes del agregado gota a gota de agua (200 mi) . Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de un lecho de celita luego se lavó con tolueno (3 x 50 mi) y agua (50 mi) , NH4OH (100 mi) , 25% NaCl (100 mi) y se concentró en vacío para dar 387,6 g del producto crudo como un jarabe marrón. El producto crudo se transportó al paso de desbencilación antes de la purificación.

COMPUESTO INTERMEDIO 22 [ (2R) -8-Metil-2, 3 -dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-il3 metanol A una solución de (2S) -2 [ (benciloxi) metil-8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolina (0,16 g, 0,5 mmol) en EtOH (1 mi) se agregó ciclohexeno (0,5 mi) y luego 10% Pd/C (0,016 g, 10% en moles) . La mezcla se calentó a reflujo bajo M2 durante 18 horas y luego se enfrió y se filtró. El catalizador se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró en vacio para dar 0,113 g (98%) del alcohol del título como un sólido blancuzco. ¦""H-NMR (CD30D) d 8,46 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,38-7,31 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 23 [ (2R) -8-Metil-2,3-ditiidro [1,4] dioxino [2 3-f] quinolin-2-il3metil 4-bromobencenosulfonato Una solución de [ (2S) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] -metanol (4,0 g, 17,3 mmol), cloruro de brosilo (4,86 g, 19,0 mmol), dimetilamino piridina (20 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (3,62 mi, 25,8 mmol) en tolueno (40 mi) se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se agregó agua (20 mi) . Después de 30 minutos, las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con 8% NaHC03 (20 mi) y H20 (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró en vacío. El sólido obtenido se disolvió en alcohol isopropílico (50 mi) y tolueno (10 mi) a 80°C, se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró, se lavó con (5:1) IPA:tolueno (2 5 mi) y se secó en un horno de vacio para dar 5,99 g (76,9%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 13C NMR (CDC13) d 157,9, 144,3, 138,1, 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121,7, 121,3, 118,8, 70,7, 67,6, 64,5, 25,4.

EJEMPLO 1 2- (4-benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8- metil-2 , 3-dih.idro- [1/4] dioxino [2 , 3-f] quinolina A una mezcla de [ (2R) -8~metil-2 , 3-dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-toluenosulfonato (0,87 g, 2,3 mmol) y 4-benzo [b] tiofen-3 -il-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (0,48 g, 2,2 mmol) se agregaron 3 mi de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agitó a 97°C durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloruro de metileno se lavó una vez con 500 mi de agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio 0,91 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano. Las fracciones del producto se recogieron para dar 0, 059 g de la base libre como un aceite amarillo puro. Esto se disolvió en etanol y se calentó. Se agregó ácido oxálico dihidratado (0,0125 g, 0,0991 mmol) en etanol. Después de que la mezcla se había enfriado, la filtración dio 0,0619 g del S enantiómero del compuesto del título como una sal de oxalato naranja, punto de fusión 129°C-133°C.

Análisis Elemental para: C26H24N202S · C2H204 · 2/3 H20 Calculado: C, 63,38; H, 5,19; N, 5,28 Hallado: C, 63,48; H, 4,97; 5,08 EJEMPLO 2 2- (4-Benzo [b] tiofen-2-11-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8- metil-2 , 3-dih.idro- [1/4] dioxino [2, 3-f] quinolina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-3-il] metil 4-toluenosulfonato (0,638 g, 1,66 mmol) y 4-benzo [b] tiofen-2-il-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (0,46 g, 2,1 mmol) se agregaron 12 mi de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agitó a 90°C durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio 0,98 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano. Las fracciones del producto se recogió y se concentró en vacío para dar 0,39 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro, casi puro. Esto se trituró con etanol para dar 0,2563 g del enantiómero S del compuesto del título como un sólido amarillo claro, punto de fusión 174°C-176°C.

Análisis Elemental para: C26H24 2O2S · 1/4 H20 Calculado; C, 72,11; H, 5,70; N, 6,47 Hallado: C, 72,01; H, 5,42; H, 6,32 EJEMPLO 3 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -8-metil-2/3-dihidro- [1 4] dioxino [2,3-f] quinolina A una solución de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-toluenosulfonato (0,50 g, 1,1 mmol) , 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina (0,35 i g, 1,5 mmol) , 21 mi de THF y 21 mi de DMF se agregó NaHC03 (0,45 g, 5,4 mmol) . La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. El solvente se removió en vacío y el residuo se repartió entre 500 mi cada uno de cloruro de metileno y agua. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua 3 veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacio dio 0,62 g de un aceite oscuro. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 0,12 g de la base libre como un aceite amarillo claro puro. El aceite se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0400 g, 0,317 mmol) en etanol. La filtración dio 0,0871 g del enantiómero S del compuesto del título como un oxalato amarillo, punto de fusión 197°C-201°C.

Análisis Elemental para: C26H23FN202S · C2H204 · 2 ¾0 Calculado : C, 58,73; H, 5,10; N, 4,89 Hallado: C, 58,78; H, 4,46; N, 4,63 COMPUESTO INTERMEDIO 24 Ester de 7-metoxi-benzofuran-3-ilo del ácido trifluoro- metanosulfónico A una solución fría (-20°C) de 3,3 g (20 mmol) de 7-metoxi- benzofuranona en 30 mi de cloruro de metileno se agregaron 8,3 mi (6,0 mmol) de trietilamina . A la mezcla fría, se agregó gota a gota una solución de 8,5 g (30 mmol) de anhídrido tríflico en 20 mi de cloruro de metileno. La temperatura se mantuvo a -20 °C durante 1 hora. La reacción luego se enfrió con 100 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío para dar 5,6 g del producto deseado. MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 265 (M+H, 100) .

COMPUESTO INTERMEDIO 25 2- (7-Metoxibenzo [b] furan-3-il) -4, 4, 5/ 5-tetrametil- [1,2] oxaborolano A una mezcla de éster de 7-metoxi-benzofuran-3 -ilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,660 g, 2,23 mmol) en trietilamina (1 mi) se agregó primero 3,75 mi (3,75 mmol) de 1 N pinacolborano en THF seguido por 0,10 g de cloruro de un complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) / cloruro de metileno 1:1. La reacción se calentó a 150 °C durante 3 minutos en el microondas. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se recogió en 300 mi de agua y se extrajo con éter (2 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió en vacío. El residuo se filtró a través de 50 mi de gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexano para dar 0,350 g del compuesto del titulo. 1H MR (300 MHz , CDCl3) ; d 1,36 (s, 12H) ) , 4,01 (s, 3H) , 6,81 (d, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) .

COMPUESTO INTERMEDIO 26 terc-Butil éster del ácido 4- (7-metoxi-benzo£uran-3-il) -3, 6- dihidro-2H-piridina- 1-carboxílico A una solución de 2- (7-metoxibenzo [b] furan-3-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 2] oxaborolano (1,10 g, 4,0 mmol) en dimetoxietano (1 mi) se agregó CsC03 (0,650 g, 2,0 mmol), H20 (1 mi), terc-butil éster del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3 , 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico (0,480 g, 1,45 mmol), LiCl (0,10 g, 2,4 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,06 g, 0,05 mmol). La reacción se calentó en el microondas durante 5 minutos a 150°C. El solvente se removió en vacío, el residuo se recogió en 300 mi de cloruro de metileno, se lavó con porciones de 200 mi de carbonato de sodio acuoso saturado y 1M NHOH (acuoso) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se filtró a través de 150 mi de gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 0,50 g del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDC13) ; d 1,5 (s, 9H) , 2,51 (t, 2H) , 3,66 (t, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 4,12 (dd, 2H) , 6,24 (br s, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 330 (M+H, 100) .

COMPUESTO INTERMEDIO 27 4- (7-Metoxi-benzofuran-3-il) -1,2,3/ 6 -tetrahidro-piridina A una solución de terc-butil éster del ácido 4- (7-metoxi-benzofuran-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (0,50 g, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (10 mi), se agregó gota a gota una solución de TFA (1 mi) en cloruro de metileno (5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se diluyó con 250 mi de cloruro de metileno, se lavó con 1N NaOH (100 mi) y con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío para dar 0,30 g del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 2,5 (t, 2H) , 3,19 (t, 2H) , 3,64 (dd, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 6,30 (br s, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,64 (s, 1H) ; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 230 (M+H, 100) .

EJEMPLO 4 2- [4- (7-Metoxi-benzofuran-3-il) -3 , 6 -dihidro-2H-piridin-l- il)metil] -8-metil-2,3-dihidro- [1#43 dioxino [2/3-f] uinolina Una mezcla de éster de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinoin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,173 g, 0,38 mmol) , 4- (7-metoxibenzofuran-3-il) -1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina (0,10 g, 0,44 mmol) y carbonato de potasio (0,145 g, 1,0 mmol) en 2 mi de N, N-dimetilformamida se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días y luego a 60 °C durante 6 horas. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se secó y se sometió a cromatografía de columna sobre 100 mi de gel de sílice usando primero un 50% de acetato de etilo en hexano y luego 75% de acetato de etilo/hexano como eluyente. La combinación y concentración de las fracciones del producto dio 0,015 g del enantiómero S del compuesto del título como un sólido amarillo . MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.

EJEMPLO 3 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -2/ 3-dihidro- [1/4] dioxino [2,3-f] quinolina A una solución de 4-toluenosulfonato de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -il] metilo (0,51 g, 1,4 mmol) , 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-3 -il) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina (0,39 g, 1,7 mmol), 24 mi de THF y 24 mi de DMF se agregó NaHC03 (0,50 g, 5,9 mmol) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Los solventes se evaporaron en vacio y el residuo se repartió entre porciones de 500 mi de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio 0,731 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano. Se combinaron solamente las fracciones suficientemente limpias para usar. Éstas se concentraron para dar 0,13 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol . Se agregó una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0410 g, 0,325 mmol) en etanol. La filtración dio 0,11 g del enantiómero S del compuesto del título como un oxalato amarillo claro, punto de fusión de 183°C-185°C. Análisis Elemental para: C25H21F 2O2S · C2H204 ·H20 Calculado : C, 59,99, H, 4,69, N, 5,18 Hallado: C, 60,05, H, 4,39, N, 4,97 EJEMPLO 6 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -2,3- dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolina A una solución de [ (2R) -2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il]metil toluenosulfonato (0,43 g, 1,2 mmol) , 4-benzo [b] tiofen-3-il-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (0,31 g, 1,4 mmol), 21 mi de THF y 21 mi de DMF se agregó NaHC03 (0,43 g, 5,1 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 60 °C durante 2 días y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante un dia. El solvente se evaporó en vacío. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua cuatro veces y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacio dieron 0,24 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 0,06 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,021 g, 0,17 mmol) en etanol. La filtración dio 0,042 g del S-enantiómero del compuesto del título como un oxalato amarillo, punto de fusión 178°C-180°C.

Análisis Elemental para: C25H22 2O2S · C2H204 · 1 , 6 H20 Calculado: C, 60,80; H, 5,14; N, 5,25 Hallado: C, 60,59; H, 4,79; N, 5,00 EJEMPLO 7 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -2, 3- dihidro-7H-l, 4] dioxino [2, 3-e] indol A una solución de [ (2R) -7, 8-dihidro-3H~6, 9-dioxa-3 -aza-ciclopenta [a] aftalen-8-il] metil tolueno-4-sulfonato (0,6 g, 2 mmol) , 4-benzo [b] tiofen-3-il-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (0,04 g, 0,2 mmol) , 30 mi de THF y 25 mi de DMF se agregó NaHC03 (0,6 g, 7 mmol) . La mezcla se agitó y se calentó a 70 °C durante 1 día y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se evaporó en vacío. El residuo se repartió entre 500 mi cada de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua cuatro veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio 0,86 g de aceite . Esto se sometió cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 0,25 g de la base libre como un aceite tostado muy claro. Esto se disolvió en etanol . Se agregó una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0851 g, 0,675 mmol) en etanol. La filtración dio 0,1436 g del enantiómero S del compuesto del título como un oxalato amorfo de color crema claro.

Análisis Elemental para: C24H22 2O2S · C2H2O4 Calculado: C, 63,36, H, 4,91, N, 5,68 Hallado: C, 63,22, H, 4,86, N, 5,50 EJEMPLO 8 2- [4- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -2,3-dihidro-7H- [1 4] dioxino [2,3-e] indol A una mezcla de [ (2R) -7, 8-dihidro-3H-3 , 6-dioxa-3 -aza-ciclopenta [a] aftalen-8-il] metil 4-toluenosulfonato (0,67 g, 1,9 mmol) , 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-3 -il) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (0,48 g, 2,1 mmol) y Na2CO (0,80 g, 7,5 mmol) se agregaron 21 mi de sulfoxido de dimetilo. La mezcla se agitó y se calentó a 70°C durante 18 horas. La TLC sobre gel de sílice mostró que mucho tosilato quedó sin reaccionar. La agitación y el calentamiento a 80 °C se continuó durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre porciones de 500 mi de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó cinco veces con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio 0,86 g de aceite oscuro. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 40% acetato de etilo en hexano para dar 0,29 g de la base libre como un aceite tostado r claro. Esto se disolvió en etanol y se agrego a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0978 g, 0,776). La filtración dio 0,1049 g del enantiómero S del compuesto del título como un oxalato amorfo gris claro. Análisis Elemental para: C24H21F 2O2S ¦ C2H204 ¦ 0 , 2 H20 Calculado; C, 60,74; H, 4,59; N, 5,45 Hallado: C, 60,72, H, 4,34; N, 5,26 EJEMPLO 9 8- (4-Benzo [b] biofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -2- metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] [1, 3] benzoxazol A una mezcla de [ (2R) -2-metil-7, 8-dididro-l, 6, 9-trioxa-3-aza- ciclopenta [a] naftalen-8-il] metil-4-toluensulfonato (0,3081 g, 0,8207 mmol) y 4-benzo [b] tiofen-3 -il-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (0,54 g, 2,5 mmol) se agregaron 10 mi de sulfóxido de dimetilo. La solución se agitó y se calentó a 65 °C durante 4,5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó cuatro veces con agua. El secado sobre sulfato de magnesio, la filtración y la evaporación del solvente dio 0,55 g de aceite. Esto se eluyó desde gel de sílice con un gradiente de hexano y acetato de etilo para dar 0,09 g de la base libre como un aceite.

J Esto se disolvió en EtOH y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0304 g, 0,241 mmol) en etanol . La filtración dio 0,0948 g del enantiómero de S del compuesto del titulo como un oxalato blanco fino, punto de fusión 126°C-129°C. Análisis Elemental para: C24H22 2O3S · C2H204 -0,5 H20 Calculado : C, 60,34; H, 4,67; N, 5,41 Hallado: C, 60,36; H, 4,99; N, 5,26 COMPUESTO INTERMEDIO 28 4-Benzo [b] tiofen-7-il-piridina A 7-bromo-benzo [b] tiofeno (5,28 g, 24,7 mmol) se agregó ácido piridina-4-borónico (2,734 g, 22,24 mmol), K3P04 (12,0 g, 56,5 mmol), 37,5 mi de 1,4-dioxano y 3,8 mi de agua. La mezcla se colocó bajo vacio durante varios minutos y se inundó con nitrógeno. Esto se repitió 5 veces. Pd(dppf)Cl2 ¦ CH2CI2 (0,909 g, 1,11 mmol), PdCl2 (0,1994 g, 1,124 mmol) y 1,1"-bis (difenilfosfino) ferroceno (0,6234 g, 1,124 mmol) se purgaron en la misma forma usando alto vacío. El catalizador se agregó al matraz de la reacción, que se purgó nuevamente 3 veces. La mezcla se agitó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de 1 día la TLC mostró que quedó mucho material inicial. Se agregó 3P04 (2,3 g, 10,8 mmol) después de purgar. La agitación a 80 °C bajo nitrógeno se continuó durante 12 a 14 horas y luego a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, se filtró a través de Celita y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró en vacio. El residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración en vacío dio 6,06 g de aceite oscuro. Esto se eluyó desde gel de sílice con un gradiente de hexano y acetato de etilo para dar 2,43 g del compuesto del título como un aceite tostado que cristaliza lentamente (punto de fusión de 71°C-72°C) .

Análisis Elemental para: Ci3H9NS-l/3 H20 Calculado: C, 71,86; H, 4,48; N, 6,45 Hallado: C, 71,93; H, 4,37; N, 5,66 COMPUESTO INTERMEDIO 25 4-Bromo-bencenosulfonato de S-4-Benzo [b] tiofen-7-il-l- (8-metil- 2,3-dihidro- [1 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -piridinio A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,00 g, 2,22 mmol) y 4-benzo [b] tiofen-7-il-piridina (0,58 g, 2,7 mmol) se agregó 4 mi de benceno. La mezcla se agitó a 75°C durante 18 horas, después de cuyo tiempo la mayor parte del solvente se había evaporado. La TLC sobre gel de sílice mostró que quedó mucho del material inicial. La mezcla de la reacción se mantuvo a temperatura ambiente y abierto a la atmósfera durante varios dias . El alquitrán residual se trituró con acetona a 52 °C para dar un sólido. El sólido se rompió y el volumen se redujo mediante la evaporación a aproximadamente 20 mi. La filtración dio 0,6581 g del compuesto del título como un sólido gris (>175°C) .

Análisis Elemental para: C32H25BrN205S2 · 2¾0 Calculado; C, 55,09; H, 3,61; N, 4,02 Hallado: C, 55,13; H, 3,88; N, 3,77 EJEMPLO 10 2- (4-Benzo [b] tiofen-7-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8- metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolina A una suspensión en agitación de 4-bromo-bencenosulfonato de S-4-benzo [b] tiofen-7-il-l- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) -piridinio (0,5060 g, 0,7648 mmol) en 4,5 mi de EtOH enfriada en un baño de hielo se agregó borohidruro de sodio (0,045 g, 1,2 mmol) . Esto se agitó hasta que se calentó casi a temperatura ambiente . La TLC sobre gel de sílice mostró el producto y tal vez algo del material inicial. Un ligero exceso de borohidruro de sodio se agregó a la mezcla agitando a 0°C. La reacción se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 0,31 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 0,1307 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en EtOH y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0426 g, 0,338 mmol) en etanol . La filtración dio 0,1237 del enantiómero S del compuesto del título como un oxalato sólido blanco, punto de fusión de 183°C-185°C. Análisis Elemental para: C26H24 2O2S · C2H204 · 1/3 H20 Calculado: C, 64,11; H, 5,12; N, 5,34 Hallado: C, 64,01; H, 5,05; N, 5,28 EJEMPLO 11 2- (4-benzofuran.-2-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil- 2 f 3 -dihidro- [1/4] dioxino [2,3-f] quinolina Una mezcla de áster de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato 80,18 g, 0,40 mmol), 4-benzofuran~2-il-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (0,15 g, 0,75 mmol) y carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol) en 3 mi de N,N-dimetilformamida se agitó bajo nitrógeno a 60 °C durante 24 horas. La mezcla se repartió entre 250 mi cada uno de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre 50 mi de gel de sílice usando primero 25% de acetato de etilo en hexano y luego 50% de acetato de etilo en hexano como eluyente . La combinación y concentración de fracciones del producto dio 0,025 g del enantiómero S del compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido, punto de fusión de 149°C-150°C. Análisis Elemental para: C26H24N2O3 -0,5 H20 Calculado : C, 74,09; H, 5,98; N, 6,65 Hallado: C, 73,96; H, 5,89; N, 6,43 Ejemplo 12 2 - (4-Benzofuran-2-il-piperidin-l-ilmefcil) - 8 -metil-2 , 3 -dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolina Una mezcla de éster de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,18 g, 0,40 mmol) , 4-benzofuran-2-il-piperidina (0,103 g, 0,51 mmol) y carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol) en 3 mi de N,N-dimetilformamida se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días y luego a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se repartió entre 250 mi cada uno de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre 50 mi de gel de sílice usando primero 25% de acetato de etilo en hexano y luego 50% de acetato de etilo en hexano como eluyente. La combinación y concentración de las fracciones del producto dio 0,060 g del enantiómero S del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, punto de fusión de 103°C-104°C.

Análisis Elemental para: C26H26 203 · 0 , 25 H20 Calculado: C, 74,53; H, 6,37; N, 6,69 Hallado: C, 74,52; H, 6,49; N, 6,6e3 COMPUESTO INTERMEDIO 26 4- (5 -Cloro-benzo [b] iofen-3-il) -piridina A 3 -bromo-5-cloro-benzo [b] tiofeno (9,80 g, 39,6 mmol) se agregó-ácido piridin-4-borónico (4,445 g, 36,2 mmol), K3P04 (19,5 g, 91,9 mmol), 61 mi de 1,4-dioxano y 6 mi de agua. La mezcla se colocó bajo vacío durante varios minutos y se inundó con nitrógeno. Esto se repitió 5 veces. Pd (dppf) Cl2 · CH2C12 (2,71 g, 3,31 mmol), PdCl2 (0,0563 g, 0,318 mmol) y 1,1"-bis (difenilfosfino) ferroceno (0,1747 g, 0,3151 mmol) se purgaron en la misma forma. El catalizador se agregó al matraz de la reacción que se purgó con nitrógeno otras 3 veces. La mezcla se agitó (varilla de agitación) a 80 °C durante 22 horas. La TLC mostró pocos cambios. La mezcla se agitó mecánicamente a 80°C durante 4 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, se filtró a través de Celita y y las capas se separaron. La capa orgánica se evaporó . El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua dos veces. Se agregó una solución salina saturada la segunda vez para separar las capas más rápidamente. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración en vacío dio 11,35 g de aceite negro. Esto se eluyó desde gel de sílice con un gradiente de hexano y acetato de etilo para dar 3,86 g del material inicial recuperado y 4,28 g del compuesto del título como cristales marrón claro, punto de fusión de 90°C-91°C.

Análisis Elemental para: Ci3H8ClNS Calculado: C, 63,54; H, 3,28; N, 5,70 Hallado: C, 63,19; H, 3,26; N, 5,46 EJEMPLO 13 2- [4- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l- ilmetil] -8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] uinolina A una mezcla de éster de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,92 g, 2,0 mmol) y 4- (5-cloro-benzo [b] tiofen-3 -il) -piridina (0,50 g, 2,0 mmol) se agregaron 8 mi de acetona. La mezcla se refluyó durante 4 horas, se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se refluyó durante otras 5 horas . El solvente se evaporó lentamente y se proveyó según fue necesario. Después de reposar a temperaturaa ambiente toda la noche se habían formado algunos cristales. A esto se agregaron 15 mi de metiletilcetona . La mezcla se refluyó toda la noche. La TLC sober gel de sílice mostró el material inicial y ningún producto obvio. El solvente se evaporó. El residuo se agitó a 130 °C toda la noche. La mezcla espesa se había solidificado. Se la rompió y trituró. A esto se agregaron 12 mi de etanol . Esta mezcla heterogénea se agitó en un baño de hielo. Se agregó inicialmente borohidruro de sodio (0,12 g, 3,2 mmol) . Se agregó un ligero exceso para asegurar el consumo de la sal de piridinio. La reacción se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dieron 0,84 g de aceite oscuro. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y hexano para dar 0,29 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,0811 g, 0,643 mmol) en etanol. La filtración dio 0,2659 g del enantiómero S del compuesto del título como oxalato blanco, punto de fusión de 203°C-207°C. Análisis Elemental para: C26H23CI 2O2S · C2H204 · 2/3 H20 Calculado : C, 59,52; H, 4,70; N, 4,96 Hallado: C, 59,59; H, 4,40; N, 4,74 EJEMPLO 14 2- (4-Benzoxazol-2-il-piperidin-l-ilmetil) -8-metil-2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3 -£] quinolina Una mezcla de éster de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,18 g, 0,40 mmol), 2-piperidin-4-il-benzoxazol (0,121 g, 0,59 mmol) y carbonato de potasio (0,21 g, 1,5 mmol) en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días y luego a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se repartió entre 250 mi cada uno de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre 50 mi de gel de sílice usando primero 50% de acetato de etilo en hexano y luego 75% de acetato de etilo/hexano como eluyente. La combinación y concentración de las fracciones del producto dio 0,040 g del enantiómero S del compuesto del titulo como un sólido beige oscuro, punto de fusión de 128°C-130°C.

Análisis Elemental para: C25H25N3O3 ¦ 0 , 25 H20 Calculado : C, 71,49; H, 6,12; N, 10,00 Hallado: C, 71,60; H, 6,06; N, 10,19 Cuando las gamas utilizadas aquí para las propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las realizaciones de com in ciones y sucombinaciones de gamas gamas específicas están incluidas .

Las invenciones de cada patente, solicitud de patente, y publicación citada o descrita en este documento se incorporan por la presente como referencia en su totalidad.

Los expertos en el arte apreciarán que se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones en las realizaciones preferidas de la invención y que esos cambios y modifiacaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones anexas cubran todas las variaciones equivalentes que están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula I I donde : R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a S átomos de carbono, amino, mono o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; X e ? son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, o X e Y, tomados juntos, forman -N=C (R4) -C (R5) =N- , -N=C(R4)-C(RS)=CH, -N=C(R4) -N=CH-, N=C(R4)-0-, - H-C (R7) =N- o -NH-C(R6) =CH; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halo, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluorometilo, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; Z es oxígeno o azufre; Q es carbono o nitrógeno; y n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q e carbono y Z es S .
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 1 reivindicación 2 , en donde X e Y tomados juntos forman -N=C(R4) C(R6)=CH- o -NH-C (R8) =CH- .
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene 1 Fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ib 0 una sal farmacéuticamente aceptable de él.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
8. Un comnpuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono .
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, r carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano o halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, pentafluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde n es 0 y la línea de puntos representa un enlace doble.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2- (4-benzo [b] tiofen-3 -il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-benzo [b] tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- [4-(5-fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil] -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2- [4- (7-Metoxi-benzofuran-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil] -8-metil-2, 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- [4-(5-fluoro-benzo [b] tiofen-3 -il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil] -2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzo [b] tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin~l-ilmetil] -2,3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzo [b] tiofen-3 -il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -2,3-dihidro-7H- [1, 4] dioxino [2 , 3-e] indol o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- [4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-il-metil] - 2 , 3-dihidro-7H- [1, 4] dioxino [2 , 3-e] indol o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 8- (4-Benzo [b] tiofen-3 -il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmeti) -2-metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-g] [1 , 3] benzoxazol o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzo [b] tiofen-7-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil- 2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzofuran-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-ilmetil) -8-metil-2,3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzofuran-2-il-piperidin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, ] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- [4- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l~ilmetil] -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2- (4-Benzoxazol-2-il-piperidin-l-ilmetil) -8-metil-2 , 3-dihidro- ti, ] dioxino [2 , 3-f] quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que es el enantiomero S, sustancialmente libre del enantiomero R del compuesto mencionado.
32. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre una condición que se selecciona de depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual, que comprende el paso de: administrar al sujeto que sufre esa condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la condición es depresión.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la condición se selecciona del grupo formado por trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad social.
35. Una composición f rmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o una sal farmacéuticamente aceptable de él y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
36. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para su uso como un medicamento.
37. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual .
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la condición es depresión.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la condición se selecciona del grupo formado por trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad social.