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MXPA05002704A - Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes.

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MXPA05002704A
MXPA05002704A MXPA05002704A MXPA05002704A MXPA05002704A MX PA05002704 A MXPA05002704 A MX PA05002704A MX PA05002704 A MXPA05002704 A MX PA05002704A MX PA05002704 A MXPA05002704 A MX PA05002704A MX PA05002704 A MXPA05002704 A MX PA05002704A
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MX
Mexico
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methyl
indol
phenyl
ethoxy
acid
Prior art date
Application number
MXPA05002704A
Other languages
English (en)
Inventor
Beat Wirz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Se describen compuestos de formula (1) asi como las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 a R8, A, A1 y n tienen el significado dado en la reivindicacion 1 se pueden usar en forma de preparaciones farmaceuticas.

Description

COMPUESTOS DE ACIDO N-SUSTITUIDO-lH-INDOL-5-PROPIONICO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS PROLIPERADORES DE PEROXISOMAS (PPAR) UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolilo útiles como sensibilizadotes de insulina, particularmente activadores PPAR. La invención se refiere especialmente con compuestos de fórmula I en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; RJ es ariloxilo, alqueniloxilo, alcoxilo alcoxilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; en donde cualquiera y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el Ref. No. : 161770 enlace entre los átomos de carbono C y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,-R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; en donde cualquiera de A y A1 es nitrógeno y el otro es oxígeno o azufre; n es 1 , 2 o 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables y esteres son nuevos y poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Son sensibilizantes de la insulina, particularmente activadores PPAR. Los Receptores Activados Proliferadores de Peroxisomas (PPAR's) son miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando reguladores de la expresión de genes. Varios subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos incluyen PPAROÍ, PPARß (también conocidos como PPAR5) , y PPARy. Existen al menos dos isoformas grandes de PPARy. Mientras que PPARyl se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos, la mayor isoforma PPARy2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos . Por contra, PPARa se expresa predominantemente en el hígado, riñon y corazón. PPAR's modulan una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de glucosa y lípidos, diferenciación celular, respuestas inflamatorias y eventos cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre está deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II (DT2) , a menudo referida como diabetes mellitus no insúlino dependiente (DMMID) , que afecta al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados, los islotes de Langerhans en el páncreas aún produce insulina. No obstante, los órganos diana, principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo lo compensa produciendo no fisiológicamente niveles altos de insulina. En el último estadio de la enfermedad, no obstante, la secreción de insulina desciende debido a la consumición del páncreas. Además de DT2 es un síndrome de enfermedad metabólico-cardiovascular. Entre las comorbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria. El tratamiento actual de primera línea para la diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasas y glucosa y ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado y a medida que la enfermedad progresa, el tratamiento con fármacos hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas · o met-formina, es necesario. Una prometedora nueva clase de fármacos se ha introducido recientemente que resensibiliza a los pacientes con su propia insulina (sensibilizadotes de insulina) , revertiendo por tanto los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a niveles normales, y aboliendo así, o al menos reduciendo, los requisitos para la insulina exógena. Pioglitazona (Actos™) y rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase de tiazolidinedionas (TZD) de los agonistas de PPARy y fueron los primeros representantes que fueron aprobados para la DMNID en muchos países. Estos compuestos, no obstante, tienen efectos secundarios incluyendo raro pero grave toxicidad hepática (como se ha visto con troglitazona) , e incrementan el peso en humanos. Por lo tanto, son urgentemente necesarios nuevos fármacos, mejores y más eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes han proporcionado evidencias que un coagonismo en PPARa y PPARy puede ser resultado de compuestos con potencial terapéutico potenciado, es decir tales compuestos pueden mejorar el perfil lipídico además de la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lañe: Current Biology Vol .5 pp.618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la presente invención van más allá de los compuestos conocidos en la materia, ya que se unen y activan ambos, PPARa y PPARy, simult neamente y muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto anti-glicémico de la activación PPARy con el efecto anti-dislipidémico de la activación PPAROÍ. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina se reducen (=sensibilización a la insulina) , triglicéridos disminuidos y colesterol HDL incrementado (=perfil lipídico mejorado). Además, tales compuestos pueden también disminuir el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad DT2 están dirigidas por PPARa y coagonistas y, se espera que tengan un potencial terapéutico potenciado en comparación con los compuestos conocidos en la materia. Concordantemente, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas o síndrome metabólico . Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus anteriormente mencionadas sales farmacéuticamente aceptables y ésteres per se y su uso como sustancias terapéuticamente activa, un proceso para la elaboración de tales compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que comprenden los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables y esteres, el uso de tales compuestos, esteres y sales para la prevención y/o terapia de enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lipidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas o síndrome metabólico y particularmente para la prevención y/o terapia de diabetes mellitus no insulino dependiente, y el uso de tales compuestos, sales y esteres para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lipidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas o síndrome metabólico. En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo Ci-Ce de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferido metilo. El término "cicloalguilo" , sólo o en combinación, significa un anillo cicloalguilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalguilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de C3-C8 cicloalquilo son ciclopropilo, metil-ciclopropilo , dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo. El término "alcoxilo" , sólo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil-0- en que el término "alquilo" posee el significado dado previamente, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec- butoxilo y terc-butoxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-metoxietoxilo preferiblemente metoxilo y etoxilo y más preferido metoxilo. El término "alquenilo" sólo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono que comprende un doble enlace carbono carbono, preferiblemente un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos C2-C8 alquenilo de cadena lineal y ramificada son etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, los pentenilos isoméricos, los hexenilos isoméricos, los heptenilos isoméricos y los octenilos isoméricos. El término "alqueniloxilo" sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquenil-O-, en donde el término alguenilo se define como antes. Ejemplos son eteniloxilo, propeniloxilo, penteniloxilo y preferiblemente buteniloxilo . El término "arilo", sólo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes , preferiblemente uno a tres, cada uno seleccionado independientemente de por ejemplo halógeno, amino, alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, nitro, alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, por ejemplo trifluorometilo; tal como fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, isopropoxifenilo, etilofenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo, fenilo sustituido con trifluorometilo, fenilo sustituido con dos grupos metilo, fenilo sustituido con dos grupos metoxilo, fenilo sustituido con dos átomos de flúor, fenilo sustituido con dos átomos de cloro, fenilo sustituido con metilo y flúor o fenilo sustituido con tres grupos metoxilo. El término "ariloxilo" sólo o en combinación, significa un grupo aril-O- , en donde el término arilo se define como antes. Un ejemplo preferido es feniloxilo. El término "aralguilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha definido previamente en que uno o más, preferiblemente un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se ha definido previamente. Preferidos son bencilo, bencilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o halógeno, preferiblemente flúor. Particularmente preferido es bencilo. El término "amino", sólo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido a través del átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario portando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario portando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno juntos formando un anillos, como por ejemplo, - H2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino etc., preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario. El término "halógeno" sólo o en combinación significa flúor, cloro, bromo o yodo y pre eriblemente flúor, cloro o bromo . El término "carbonilo", sólo o en combinación significa el grupo -C (O) - .
El término "ciano", sólo o en combinación significa el grupo -C . El término "heteroarilo" , sólo o en combinación, significa un heterociclo aromático de 5- a 10- miembros que contienen uno o más, preferiblemente uno o dos hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde azufre es preferido. Si se desea, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, haloalquilo y/o trifluorometilo . Ciclos de heteroarilo preferidos son piridinilo o tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, haloalquilo y trifluorometilo . Particularmente preferido es tiofen-2 -ilo . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables . Las sales están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, .ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares . Además estas sales pueden prepararse a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica de los ácidos libres. Las sales derivadas de una base inorgánica incluye, pero no se limita a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluye, pero no se limita a sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo amines sustituidas de forma natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopro ilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de fórmula I puede también estar presente en forma de zwitteriones . Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I particularmente preferidas son las sales de sodio. Los compuestos de fórmula I pueden también estar solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables . "Esteres farmacéuticamente aceptables" indica que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertir en los compuestos parentales in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen derivados éster fisiológicamente aceptable y metabólicamente lábil, como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Ésteres farmacéuticamente aceptables más preferidos son ésteres de alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, amino-alquilo, mono- o di-alquil-amino-alquilo, morfolino-alquilo, pirrolidino-alquilo, piperidino-alquilo, piperazino-alquilo, alquil-piperazino-alquilo y aralquilo. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I) , similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. Lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluye una clase de compuestos comúnmente referidos como panclicinas. Las Panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, 1994) . El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de lipasa unidos a polímeros por ejemplo descritos en la solicitud de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Esos polímeros se caracterizan en que han estado sustituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas . El término "inhibidor de lipasa" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a orlistat . Orlistat es un compuesto conocido útil en el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia . Ver, Patente Estadounidense No. 4,598,089, publicada el 1 de Julio de 1986, que también revela procesos para elaborar orlistat y la patente Estadounidense No. 6,004,996, que revela composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas adecuadas se describen por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación de orlistat se revelan en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495. Orlistat es administrado preferiblemente oralmente desde 60 a 720 mg por día en dosis divididas en dos o tres veces por día. Se prefiere desde 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa administrado a un sujeto, preferiblemente en dosis divididas en dos o, particularmente, tres veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, esto es un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se administre alrededor de una o dos horas después de la ingestión de una comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración de un inhibidor de lipasa tal como se ha descrito anteriormente se prefiere que el tratamiento sea administrado a un humano que tenga un fuerte historial familiar de obesidad y que tenga un índice de masa corporal de 25 o mayor. Orlistat se puede administrar a humanos en composiciones orales convencionales, tales como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que se pueden usar para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras son lactosa, otros azúcares y alcohol-azúcares como sorbitol, manítol, maltodextrina, u otros rellenadores ; surfactantes tales como laurilsulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes . También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente apreciadas . Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar por cualquier método conocido en el campo farmacéutico. Preferiblemente, orlistat se administra de acuerdo a la- formulación mostrada en los Ejemplos y en la Patente Estadounidense No 6,004,996, respectivamente . Son preferidos los compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos de fórmula I. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es alcoxilo o alcoxilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R5 es en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono sencillo o doble; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; A es oxigeno o azufre; y A1 es nitrógeno. Más preferidos son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es tiofenilo o fenilo ambos opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxilo, alquilo y alquilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno. Son preferidos los anteriores compuestos de fórmula I, en donde tiofenilo es tiofen-2-ilo . Particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es tiofenilo, fenilo o fenilo sustituido con uno a tres, preferiblemente uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, y trifluorometilo . Son preferidos los anteriores compuestos de fórmula I, en donde tiofenilo es tiofen-2-ilo . Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I, en donde R2 es hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno o metilo. Particularmente preferido son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R2 es metilo. Son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R3 es metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, fenoxilo o buteniloxilo. También preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es metoxilo o etoxilo. Particularmente preferido son aquellos compuestos, en donde R3 es etoxilo. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R4 es metilo. Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. Son preferidos los compuestos of fórmula I, en donde R6 es y R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un doble enlace carbono carbono, preferiblemente un enlace sencillo carbono carbono . Particularmente preferido son los compuestos de fórmula I, en donde R5 es y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un doble enlace carbono carbono, preferiblemente un enlace sencillo carbono carbono . También preferidos son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R6 es hidrógeno. Más preferidos son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R7 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de fórmula I, en donde R7 es metilo. Más preferido son los compuestos de fórmula I, en donde R8 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención son los compuestos de acuerdo con fórmula I, en donde R8 es metilo. Son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde n es 1, 2 o 3. Más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde n es 1 o 2. Particularmente preferidos son aquellos, en donde n es 1. También preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde A es azufre. Compuestos de fórmula I particularmente preferidos son aquellos, en donde A es oxigeno. Son preferidos los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde A es nitrógeno y A1 es oxigeno. Estos compuestos poseen la siguiente fórmula: en donde R1 a R8 y n son como se ha definido antes. Son preferidos los compuestos de acuerdo con fórmula en donde A es nitrógeno y A1 es azufre. Estos compuest poseen la siguiente fórmula: en donde R a R y n son como se ha definido antes. Más preferidos son los compuestos de acuerdo con la fórmula I , en donde A1 es nitrógeno y A es oxigeno. Estos compuestos poseen la siguiente fórmula: en donde R1 a R8 y n son como se ha definido antes. Más preferidos son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde ?1 es nitrógeno y A es azufre. Estos compuestos poseen la siguiente fórmula: en donde R1 a R8 y n son como se ha definido antes. Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y se pueden presentar en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . El término "átomo de carbono asimétrico" indica un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la Convención Cahn-Ingold-Prelog el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o "S". Son preferidos los compuestos quirales de fórmula (I) , en donde cualquiera de R5 y R6, preferiblemente R5 es y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el átomo de carbono asimétrico C es de la configuración R. Particularmente son preferidos compuestos quirales de fórmula (I) , en donde cualquiera de R5 y R6, preferiblemente R5 es y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el átomo de carbono asimétrico Ca es de la configuración S. Son preferidos los compuestos de acuerdo siguiente fórmula (le) y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en donde R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es alcoxilo o alcoxilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es oxigeno o azufre; n es 1, 2 o 3; y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono simple o doble. Más preferidos son aquellos compuestos de fórmula le, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un doble enlace carbono carbono. Estos compuestos poseen la siguiente fórmula la en donde R1 a R4, A y n son como se ha definido antes. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula le, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un ' enlace sencillo carbono carbono. Estos compuestos poseen la siguiente fórmula Ib en donde R1 a R4, A y n son como se ha definido antes. Son preferidos los compuestos quirales de fórmula (Ic) , en donde R1 a R4, A y n son como se ha definido antes y el átomo de carbono asimétrico Ca es de la configuración R.
Particularmente son preferidos compuestos quirales de fórmula (Id) , en donde R1 a R4, A y n son como se ha definido antes y el átomo de carbono asimétrico Ca es de la configuración S. Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I) son 1. Ácido (rae) -2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 2. Ácido (S) -2-etoxi-3- [1- ( 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 3. Ácido (rac)-2~etoxi-3-{l- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il }-propiónico; 4. Ácido (rae) -3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 5. Ácido (S) -3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 6. Ácido (rae) -2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol 4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 7. Ácido (rae) -2-etoxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5 metil-oxazol-4 -ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 8. Ácido (S) -2-etoxi-3- {1- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; 9. Ácido (rae) -2-etoxi-3- {l- [2- (2-isopropoxi-fenil) -5 metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -propiónico; 10. Ácido (rae) -3- {l- [2- (3-cloro-fenil) -5-metil-oxa¾bl 4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; - 11. Ácido (rae) -2-etoxi-3- (l- [2- (4-etilo-fenrli)-'-5 metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; "~: 12. Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-etilo-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 13. Ácido (R) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-etilo-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; 14. Ácido (rae) -2-etoxi-3 - {1- [2- (4-isopropil-fenil) -5 metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 15. Ácido (rae) -3-{l- [2- (4-terc-B til-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 16. Ácido (rae) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-fenil) -5 metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 17. Ácido (rae) -2-etoxi-3- {l- [5-metil-2- (4 trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; ' ic 18. Ácido (S) -2-etoxi-3-{l- [5-metil-2- (4 trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 19. Ácido (rae) -3- {l- [2- (3 , 5-diraetil-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico; 20. Ácido (rae) -3-{l- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil oxazol-4 -ilmetil] -lH-indol-5-il} -2 -etoxi-propiónico; 21. Ácido (S) -3- {l- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmeti1] -1H-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; 22. Ácido (rae) -3-{l- [2- (3 , 5-difluoro-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -2-etoxi-propiónico; 23. Ácido (rae) -3- (l- [2- (3 , 5-dicloro-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; 24. Ácido (rae) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -propiónico; . Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3 -metil-fenil) 5--metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il} -propiónico ; 26. Ácido (rae) -2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-tiofen-2-il oxazol- -ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 27. Ácido (rae) -2-etoxi-3 - { 1- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 28. Ácido (rae) -2-etoxi-3- [1- (2-fenil-oxazol-4 ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 29. Ácido (rae) -2-etoxi-3- [1- (2-fenil-tiazol-4 ilmetil) -1H-indol -5-il] -propiónico; . Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-tiazol-4 ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 31. Ácido (rae) -3- {l- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4 ilmetil] -1H-indol-5-il} -2 -etoxi-propiónico; 32. Ácido (Z) -2-metoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4 ilmetil) -lH-indol-5-il] -acrílico; 33. Ácido (rae) -2-metoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol 4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 34. Ácido (Z) -2-metoxi-3- {l- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol 4-il) -etil] -lH-indol-5-il} -acrílico; 35. Ácido (rae) -2-metoxi-3- {l- [2- (5-metil-2-fenil oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il} -propiónico; 36. Ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-isopropil-fenil) -5 metil-oxazol-4-ilmetil] -3 -metil-lH-indol-5-il } -propiónico; 37. Ácido rac-2-etoxi-3- {3-metil-l- [5-metil-2- (4 trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico ; 38. Ácido rac-3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4 ilmetil] -3-metil-1H-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 39. Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -metil-oxazol-4-ilmetil] -3 -metil-lH-indol-5-il } -propiónico; 40. Ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-l- [5-metil-2- (4 trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico ; 41. Ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-isopropil-fenil) -5 metil-oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il} -propiónico; 42. Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) 5-metil-oxazol-4-ilraetil] -2-raetil-lH-indol-5-il } -propiónico; 43. Ácido rac-3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4 ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 44. Ácido rac-2-etoxi-3- [2-metil-l- (2-fenil-tiazol-4 ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 45. Ácido rac-3-{l- [2- (4-terc-butil-fenil) -oxazol-4 ilmetil] -2 -metil-lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; 46. Ácido rac-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4 ilmetil) -lH-indol-5-il] -2-propoxi-propiónico; 47. Ácido rac-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metíl-oxazol -ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-propoxi-propiónico; 48. Ácido rac-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il}-2-propoxi-propiónico; 49. Ácido rac-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico; 50. Ácido rac-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmeti1] -1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico,- 51. Ácido rac-3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4 ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-fenoxi-propiónico; 52. Ácido rac-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il}-2-fenoxi-propiónico; 53. Ácido rac-2-isopropoxi-3- [1- (5-metil-2 -o-tolil oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico; 54. Ácido rac-2-isopropoxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; 55. Ácido rac-3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-iImeti1] -1H-indol-5-il}-2-isopropoxi-propiónico; 56. Ácido rac-2 -isopropoxi-3 - {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico ; 57. Ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil ) -lH-indol-5-il] -propiónico,- 58. Ácido rac-2-but-3-eniloxi-3-{l- [2- (2-metoxi-fenil) - 5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 59. Ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- {1- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il} -propiónico; 60. Ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico ; 61. Ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-l- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il} -propiónico; 62. Ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-l- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-5-il } -propiónico; 63. Ácido rac-2-etoxi-3- {4-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico ; 64. Ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il} -propiónico; 65. Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4 -ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -propiónico; 66. Ácido rac-3 - {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; 67. Ácido rac-3- {l- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; 68. Ácido . rac-2-etoxi-3- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico ; 69. Ácido (Z) -3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-acr£lico; 70. Ácido rac-2 -etoxi-3 - {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il } -propiónico; 71. Ácido rac-3-{l- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il } -2-etoxi-propiónico y 72. Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il } -propiónico . Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son Ácido (S) -3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- (l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido (S) -3- {l- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil~oxazol-4 -ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico,- y Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil -lH-indol-5-il } -propiónico . Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son Ácido (S) -3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metii-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2 -etoxi-propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- (l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; Ácido (S) -3-{l- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il} -2 -etoxi-propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico ; Ácido rac-2-etoxi-3- {3-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; Ácido rac-3- {l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico; Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3 -metil-lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido rac-3- {l- [5-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2 -propoxi-propiónico; Ácido rac-2-isopropoxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il } -propiónico; Ácido rac-2-but-3~eniloxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; y Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] - -metil-lH-indol-5-il} -propiónico. Es preferido el compuesto ácido (S) -3- { 1- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos. Particularmente preferido es el compuesto ácido (S) -3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico . Procedimientos para la elaboración de compuestos de fórmula I son objeto de la invención.
Los sust i tuyent es y exponentes utilizados en la siguiente descripción de los procedimientos poseen el significado dado antes a menos que se indique lo contrario. Compuestos de fórmula general (I) , particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (If) o (Ig) , en donde R1 a R8 , A, A1 y n son como se ha definido antes pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción I.
Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica para la serie de compuestos isoméricos que dirigen hacia los compuestos de general fórmula (I) , particularmente compuestos de acuerdo con fórmula (Ih) o (Ii) , portando el sustituyente O en la posición 6 del indol. Los aldehidos (1) pueden reaccionar con una sal de Wittig [como por ejemplo lo descrito en Tetrahedron (1994), 50(25), 7543-56) tal como cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) -trifenil-fosfonio o cloruro de ( l-metoxi-2-benciloxi-oxoetil) -trifenil-fosfonio en solventes como iso-propanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de potasio o guanidina de tetrametilo, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, proporcionando esteres acrilicos (2) como isómeros E y/o Z. La N-Alquilación de índoles (2) con los heterociclos (3) puede lograrse en un solvente como N, -dimetiloformamida o N-metil-pirrolidona en presencia de una base como hidruro de sodio o terc-butilato de potasio, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente seguido por la hidrólisis de la función éster, preferiblemente con LiOH o NaOH en mezclas de solventes como dioxano/agua, tetrahidrofurano o etanol/ agua preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente formando ácidos acrilicos (If) .
Alternativamente, la formación en situ de los ácidos acrilicos (If) puede realizarse mediante el tratamiento de Índoles (2) con los heterociclos (3) en presencia de: KOH en DMSO entre 0°C y 80°C preferiblemente a 22°C. La hidrogenación catalítica de compuestos (If) con paladio sobre carbón en solventes como metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos produce ácidos propiónicos (Ig) . Alternativamente, los compuestos de fórmula general (Ig) , en donde R1 to R8, A, A1 y n son como se ha definido antes puede prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción II: Esquema de reacción II En un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción se aplica para las series de compuestos isoméricos que producen los compuestos de fórmula general (I) , particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ii) , portando el sustituyente O en la posición 6 del indol. La preparación alternativa de (Ig) de acuerdo con el Esquema de reacción II, preferencialmente se utilice cuando R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son fijos y R1, R2 y A, A1 y n son variados y cuando se sintetizan compuestos homoquirales , sigue el mismo tipo de reacciones como se describe en el Esquema de reacción I. Además, la formación In situ de compuestos (Ig) puede realizarse mediante el tratamiento de una mezcla de índoles (4) y eterociclos (3) con una cantidad en exceso de hidruro de sodio en un solvente como N,N-dimetiloformamida entre 0°C y temperatura ambiente dando lugar directamente a ácidos (Ig) . Los ácidos homoquirales (Ig) pueden prepararse mediante la preparación de intermediarios ópticamente puros o ópticamente enriquecidos (por ejemplo, mediante resolución enzimática de los esteres racémicos (4) usando por ejemplo, una lipasa, el ácido resuelto siendo esterificado tras las separación) y más transformación de tales esteres ópticamente puros u ópticamente enriquecidos (4) en ácidos ópticamente puros u ópticamente enriquecidos (Ig) . Alternativamente, ácidos racémicos u ópticamente enriquecidos (Ig) pueden separase en sus reversos mediante métodos conocidos en la materia, tales como la separación de los reversos mediante sales diastereoméricas mediante cristalización con aminas ópticamente puras tales como por ejemplo (R) o (S)-l-fenil-etilamina, (R) o (S) -1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina o quinidina o mediante separación de los reversos mediante métodos específicos de cromatografía utilizando tanto un absorvente quiral o un eluyente quiral . Los compuestos de fórmula general (I) , particularmente compuestos en donde R3 es variado, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción III : quema de reacción Un esquema de reacción análogo con la misma secuencia de reacción se aplica para las series de compuestos isoméricos que producen compuestos de fórmula general (I) , particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ii) , llevando el sustituyente O en la posición 6 del indol. Los formil índoles (5) llevando una función protectora adecuada (Prot.) en el grupo indol nitrógeno, por ejemplo un grupo 2-trimetilosilanil-etoximetilo (SEM) o un grupo bencenosulfonilo puede reaccionar con enolatos de ésteres de ácido alcoxi-, alqueniloxi o ariloxi-acético (preferiblemente preparado a -78 °C en un solvente como tetrahidrofurano con una base como dii s opropilamida de litio) a baja temperatura para proporcionar compuestos aldol (6) como mezclas de racematos diastereoméricos . Los compuestos (6) pueden transformarse en ácidos indol propiónicos (4) mediante diferentes rutas sintéticas dependiendo del grupo protector usado y la naturaleza de R3. Si R3 contiene un doble enlace y si un grupo bencenosulfonilo es utilizado como función protectora de indol, entonces, el siguiente procedimiento de dos pasos es preferiblemente utilizado: i) eliminación de agua mediante tratamiento con ácido para-toluenosulfónico en un solvente como benceno preferiblemente a reflujo: ii) reacción con magnesio en metanol a reflujo para simultáneamente reducir el doble enlace y eliminar la función protectora. Si R3 no contiene un doble enlace, y si un grupo 2-trimetilosilanil-etoximetilo (SEM) es utilizado como función protectora de indol, entonces, el siguiente procedimiento de cinco pasos es preferiblemente utilizado: i) tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un solvente como diclorometano seguido mediante el tratamiento con por ejemplo 1,8-diazabi ciclo [ 5.4.0. ] undec - 7 - eno ( 1 , 5 , 5 ) en un solvente como tetrahidrofurano preferiblemente a elevada temperatura para proporcionar los compuestos éster insaturados como mezclas de isómeros E y/o Z; ii) hidrogenación del doble enlace con por ejemplo paladio sobre carbón en un solvente como etanol; iii) saponificación de la función éster utilizando condiciones estándar; iv) eliminación de la función protectora con por ejemplo fluoruro de tetra-butilamonio (como solución en tetrahidrofurano ) en un solvente como N, N-dimet iloformamida en presencia de etilen diamina en un rango de temperatura preferido entre 50°C y 80 ° C ; v) re-esterificación usando por ejemplo yoduro de metilo, hidrógeno carbonato de sodio en N, N-dimetiloformamida . La transformación de compuestos (4) en compuestos (Ig) mediante condensación con heterociclos (3) puede realizarse como se resalta en los Esquemas de reacción I y II . Los 5-formil índoles (1) , en donde R6 representa hidrógeno, alquilo o c i cloal qui 1 o , o los correspondientes 6-formil análogos, en donde R5 representa hidrógeno, alquilo o ci c 1 oalqui 1 o , se utilizan como materiales de partida en el Esquema de reacción I, son conocidos o pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en el campo. Las aproximaciones sintéticas seleccionadas para los 5-formil índoles (1) , que también son aplicables para la síntesis de 6-f ormil índoles, se describen en el Esquema de reacción IV. quema de reacción O) (10) R indica alquilo; R' indica hidrógeno o alquilo; La conversión de halógeno índoles (7) en formil índoles (1) puede realizarse por ejemplo mediante tratamiento de los correspondientes bromo- o yodo-índoles con un reactivo alquil litio, por ejemplo n-butilo litio, en un solvente como tetrahidrofurano preferiblemente a -78 °C seguido mediante tratamiento con N, -dimetilformamida o mediante carbonilación de halógeno Indoles (7) con monóxido de carbono a presiones de hasta 30 a 50 bar en solventes como tolueno o benceno en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo un catalizador de paladio) a temperaturas entre temperatura ambiente y 200°C [comparar por ejemplo Angew Chem, Int Ed Engl 1989, 28 (10), 1386] (paso c) . Alternativamente, formil Indoles (1) pueden prepararse mediante índoles sustituidos con halógeno (7) o 2-carboxi halo índoles (8) mediante tratamiento con cianuro de cobre (I) en quinolina a temperaturas entre 200°C y 270°C (comparar Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194) seguido por la reducción de los nitrilos así formados con hipofosfito sódico y Raney níquel preferiblemente en una mezcla de agua, ácido acético y piridina a temperaturas que van entre temperatura ambiente y 60°C [comparar Helvética Chimica Acta 51, 1616-1628 (1968)] (paso b o c) . Indoles sustituidos por halógeno (7) con R7 = H puede opcionalmente prepararse a partir de 2-carboxi halo índoles (8) en un solvente como quinolina en presencia de un catalizador de decarboxilación como polvo de cobre a temperaturas entre 200°C y 270°C (paso a) . Los formil índoles (1) con R7 = H pueden transformarse en los correspondientes análogos con R7 = alquilo mediante procedimientos como se indica en el Esquema de reacción IV: i) introducción de una función protectora en el indol nitrógeno, por ejemplo un grupo bencenosulfonilo (por ejemplo usando cloruro de bencenosulfonilo, tetrabutilamonio hidrogenosulfato en tolueno / 50% hidróxido sódico acuoso) ; ii) protección de la función aldehido, por ejemplo en forma de un dialquil acetal (paso d) ; iii) introducción del sustituyente R7 mediante tratamiento primero con por ejemplo terc-butil litio en un solvente como tetrahidrofurano a temperaturas entre -70 °C y temperatura ambiente seguido por la reacción con un haluro de alquilo a temperaturas entre -70°C y temperatura ambiente (paso e) ; iv) eliminación de la función protectora aldehido seguido por la reducción de los correspondientes alcoholes primarios; v) eliminación de la función indol protectora, por ejemplo eliminación de un grupo bencenosulfonilo con hidróxido de potasio en metanol a temperaturas elevadas; vi) re-oxidación del alcohol primario en una función aldehido, por ejemplo usando condiciones de Swern (cloruro de oxalilo / dimetilosulfóxido / trietilamina en diclorometano, -78°C a temperatura ambiente) (paso f) . Posible síntesis de 2-carboxi halo índoles (8) se describen en los Esquemas de reacción XII y XI 11.
Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde A es oxígeno y A1 es nitrógeno y n es 1 o 2 pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción V.
Esquema de reacción V (6a) (7a) Los aldehidos (la) están disponibles comercialmente o son conocidos. Se condensan con diceto-monoximas (2a) de acuerdo con la literatura anterior (Goto, I.; Yamazaki, .; Hamana, M. ; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050) en presencia de un ácido fuerte, normalmente HC1, en un solvente polar como AcOH para proporcionar oxazol-N-óxidos (3a) (paso a) . El tratamiento posterior con P0C13 en diclorometano bajo reflujo proporciona los correspondientes cloruros primarios (4a) (Goto, I.; Yamazaki, M. ; Haitiana, M. ; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, paso b) . Estos intermediarios se pueden usar como sigue, transformados de acuerdo con métodos bien conocidos en los correspondientes alcoholes o alcoholes activados como mesilatos o tosilatos o en los bromuros o yoduros, o finalmente más elaborados mediante reacción SN2 con NaCW para proporcionar, mediante los nitrilos 5a (paso c) , hidrólisis exhaustiva (paso d) y reducción (paso e) , por ejemplo con borano en tetrahidrofurano, los bloques de construcción (7a) . Finalmente, los alcoholes (7a) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes; proporcionando así compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos , cloruros o bromuros, respectivamente. . 4-Clorometil-2-arilo o 2-heteroaril-oxazoles (4a) con 2 igual a hidrógeno son preferiblemente preparados a partir del correspondiente aril o heteroaril carboxamidas y 1,3-dicloroacetona como se describe por ejemplo en Bioorg. Med. Chem. Lett . (2000), 10(17), 2041-2044. Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde A es oxigeno y A1 es nitrógeno y n es 3 puede obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción VI: Esquema de reacción VI Los ésteres de N-Acil-glicina (Ib) están tanto comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden preparase mediante operaciones estándar de N-acilación. Los ésteres mono-alilados (2b) pueden obtenerse fácilmente mediante una doble desprotonización de (Ib) con una base fuerte, no-nucleofilica como LiH DS en un solvente aprótico como THF, normalmente a -78°C, seguido por el tratamiento con bromuro de alilo para producir selectivamente los productos C-alquilados (2b) (paso a) . La hidrólisis estándar genera ácidos intermediarios (3b) (paso b) , que se transforman entonces, siguiendo la literatura anterior bien establecida (J. Med. Chem. (1996) , 39, 3897) , en compuestos (4b) (paso c) . El cierre del anillo del oxazol usando ácido trifluoro-acético y anhidruro trifluoro-acético como reactivos generó intermediarios clave (5b) (paso d) , que, finalmente, están elaborados mediante hidroboracíón de los alcoholes diana (6b), por ejemplo con 9-BBN en THF y consiguiente trabajo oxidativo con H202 y NaOH (paso e) . Finalmente, los alcoholes (6b) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metano-sulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes; proporcionando así los compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos , cloruros o bromuros, respectivamente . Los compuestos de partida de fórmula (3), en donde A es azufre y A1 es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción VII: Esquema de reacción VII Las tioamidas (le) son conocidas o pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante tratamiento de la correspondiente carboxamida con pentasulfuro de fósforo o con Reactivo de Lawesson [2,4- bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, -difosfetano-2 , 4-disulfuro] en un solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre 60°C y la temperatura de reflujo del solvente. Las tioamidas (le) pueden condensarse con 1 , 3 - di c 1 oroace t ona en solventes como acetona o acetonitrilo entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, seguido por tratamiento con ácido fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado, preferiblemente a temperatura ambiente, proporcionando asi compuestos clorometilo (3c) (paso a) . Alternativamente, las tioamidas (1c) se condensan con alfabromo o alfacloro cetonas (4c) en un solvente como etanol, preferiblemente a temperatura de reflujo, para proporcionar ariltiazoles (5c) portando una función metilo en la posición 4 (paso b) [EP 207453 A2] . Mediante tratamiento de estos ari 1 - t i a z ol e s (5c) con N-clorosuccinimida en solventes como acetonitrilo, prefe iblemente a temperatura de reflujo, compuestos clorometilo (6c) son obtenidos (paso c) [comparar WO 0119805 Al] . Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde A es azufre y A1 es nitrógeno y n es 2 o 3 puede obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción VIII: Esquema de reacción VIII (5d) La condensación de tioamidas (Id) con un electrófilo adecuado bis-, por ejemplo metil 4-bromo- o 4-cloro-3-oxo~ alcanoatos (2d) , preferiblemente en un solvente como tolueno a temperaturas elevadas (por ejemplo a temperatura de reflujo) , proporciona tiazoles (3d) portando una función acetato en la posición 4 (paso a) [comparar WO 97/31907 Al] . 4-Bromo-3-oxo-alcanoatos (2d) son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo [comparar WO 01/79202 Al] . Los tiazoles (3d) pueden entonces reducirse, por ejemplo con hidruro de aluminio litio, a tiazoles (4d) (paso b) . Opcionalmente, una elongación de la cadena lateral puede realizarse mediante métodos estándar, tales como transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por ejemplo un mesilato, efectuando el tratamiento con cianuro, saponificación y reducción, proporcionando trazóles (5d) con una función hidroxipropilo unida en la posición 4 (paso c) . Finalmente, los alcoholes (4d) y (5d) pueden activarse en los mesilatos o tosilatos utilizando procedimientos estándar bien conocidos. Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde A1 es azufre y A es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción IX. Esquema de reacción IX (3e) (4e) Las tioamidas (le) son conocidas o pueden preparase mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante tratamiento de la correspondiente carboxamida con pentasulfuro de fósforo o con reactivo de Lawesson [2,4-bis (4-metoxifenil) -1 , 3-ditia-2 , 4-difosfetano-2 , 4-disulfuro] en un solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre 60°C y la temperatura de reflujo del solvente.. Las tioamidas (le) pueden reaccionar con alquilo 2-halo acetoacetatos (2e) en solventes como etanol, preferiblemente a temperatura de reflujo, para proporcionar ésteres tiazolcarboxilicos (3e) (paso a) . La reducción de estos ésteres (3e) , preferiblemente usando hidruro de aluminio litio en un solvente como éter o tetra idrofurano, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente, proporciona alcoholes primarios (4e) (paso b) , que pueden utilizarse como tales o pueden convertirse en los correspondientes haluros (5e) , por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de 2,6-lutidina, preferiblemente entre -20°C y la temperatura de reflujo de diclorometano [comparar O 02/28433], mediante tratamiento con cloruro de tionilo en un solvente como diclorometano o cloroformo preferiblemente a temperaturas entre -20°C y +50°C o mediante tratamiento con tetrabromometano, trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (paso c) . Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde A1 es oxígeno y A es nitrógeno y n es 1 pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción X. Esquema de reacción X 2-Ariloxazol-5-carboxilatos 4-sustituidos (2f) (R2 equivalente a un grupo alquilo o a un cicloalquilo) pueden obtenerse a partir de N-aroil-amino ácidos (lf) como se describió en [J. Chem. Soc. , Chem. Commun . , 1995, 2335-2336]: i) los N-aroil-amino ácidos (lf) se tratan con cloruro de oxalilo en solventes como benceno, diclorometano o tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura ambiente seguido por evaporación con adición de tolueno; ii) los intermediarios brutos asi obtenidos son tratados con trietilamina y un alcohol preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente (paso a) . La reducción de la función éster en compuestos (2f) mediante métodos bien conocidos por ejemplo con hidruro de diisobutilo aluminio en un solvente como tetrahidrofurano proporciona alcoholes primarios (3f) (paso b) . Finalmente, los alcoholes (3f) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20 °C y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes; proporcionando asi compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos, cloruros o bromuros, respectivamente. Los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde n es 2 o 3 pueden obtenerse a partir de los compuestos de partida de fórmula (3) , en donde n es 1 o 2, por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción XI. Esquema de reacción XI Los aril-oxazol alcanoles o aril-tiazol alcandés (lg) con una longitud de cadena de n átomos de carbono pueden convertirse en análogos con una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono mediante métodos bien conocidos en la materia (Esquema de reacción XI) , por ejemplo mediante conversión de la función de alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por ejemplo un haluro (paso a) , reacción con ion cianuro (paso b) , saponificación (paso c) seguido por la reducción del ácido formado (compuestos (4g) ) a los alcoholes primarios (5g) , por ejemplo usando diborano en tetrahidrofurano (paso d) . Finalmente, los alcoholes (5g) pueden convertirse en compuestos de fórmula (3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20 °C y temperatura ambiente o mediante reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfofina en solventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes; proporcionado así compuestos de fórmula (3) como metanosulfonatos , cloruros o bromuros, respectivamente . Los compuestos de partida de fórmula (8) pueden obtenerse por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción XII o el Esquema de reacción XIII: La preparación de 2-carboxi halo Indoles (8) , en donde R6 representa hidrógeno, alquilo o ci el o a 1 qui 1 o , mediante reacciones de síntesis de Indol de Fischer se describe en el Esquema de reacción XII; el esquema de reacción describe la síntesis de 5-halo Índoles, pero es igualmente aplicable a aquellos de ß-halo Índoles, en donde R5 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo : Esquema de reacción XII (parte a) (3h) R indica alquilo; Esquema XII (parte b) R indica alquilo; Las halo-anilinas (lh) pueden convertirse en diazo ácidos de Meldrum (3h) mediante diazotización de halo- anilinas (lh) con por ejemplo nitrito de sodio en ácido acuoso a temperaturas alrededor de 0°C seguido por reacción con un ácido de Meldrum (2h) en mezclas de solventes . como etanol/agua preferiblemente cerca de pH neutro y en un rango de temperatura entre 0°C y 60 °C (comparar Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220) (paso a). El tratamiento de compuestos (3h) con un alcoholato, preferiblemente etiloato de sodio, en el correspondiente alcohol, preferiblemente a temperatura ambiente proporciona hidrazonas (6h) (comparar Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220) (paso b) . Alternativamente, las halo-anilinas (lh) pueden convertirse en hidrazinas (4h) por ejemplo mediante tratamiento con nitrito de sodio en ácido clorhídrico preferiblemente a temperaturas entre -10 °C y temperatura ambiente seguido por subsiguiente reducción de la sal de diazonio formada con por ejemplo cloruro de estaño (II)- preferiblemente en un rango de temperatura similar (paso c) . Las hidrazinas (4h) pueden tratarse entonces con derivados de ácido pirúvico (5h) en un solvente como diclorometano o tolueno preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes opcionalmente con la eliminación del agua formada con filtros moleculares o mediante el uso de una trampa Dean Stark proporcionado hidrazonas (6h) (paso d) . La formación de indol puede realizarse entonces mediante tratamiento de hidrazonas (6h) con por ejemplo un ácido fuerte como ácido sulfúrico acuoso o con ácido p-toluenosulfónico en un solvente como tolueno o xileno preferiblemente a elevada temperatura hasta la temperatura de reflujo del solvente o con ácido poli-fosfórico como reactivo y solvente preferiblemente a temperaturas entre 150°C y 200°C (comparar J. Chem. Soc . 1955, 3499-3503) (paso e) . Comenzando a partir de halo-anilinas asimétricas (lh) , se formaron isómeros de indol 7 h y 7'h. Los dos isómeros pue-den separase mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización .
El isómero 7h y el isómero 7'h pueden servir como intermediarios p ra la preparación de los 2-carboxi halo Índoles deseados (8) , que se obtienen mediante saponificación de los indol esteres (7h o 7'h) por ejemplo con hidróxido de litio en una mezcla de dioxano y agua en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y 80 °C (paso f) .
La preparación de 2-carboxi halo índoles (8) , en donde R6 representa hidrógeno, alquilo o c i c 1 o a 1 qu i 1 o , comenzando a partir de derivados de orto nitro benzaldehído se describe en el Esquema de reacción XIII; el esquema de reacción describe la síntesis de 5 -halo índoles, pero es igualmente aplicable a los 6 -halo Índoles, en donde 5 representa hidrógeno, alquilo o c i c 1 o a 1 qu i 1 o : Esquema de reacción XIII (1¡) (2¡) (3i) (8, R4= H) R indica alquilo; Los derivados orto nitro benzaldehido (li) reaccionan con una sal de Wittig tal como cloruro de (1, 2-dietoxi-2- oxoetil) -trifenil-fosfonio en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de potasio o guanidina de tetrametilo, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, proporcionando ésteres nitro-fenil acrilicos (2i), como isómeros E y/o Z (paso a). La reducción de ésteres nitro-fenil acrilicos (2i) por ejemplo con polvo de hierro en un solvente como ácido acético preferiblemente entre S0°C y 100 °C proporciona esteres amino-fenil acrílicos (3i) (paso b) . La acetilación de ésteres amino-fenil acrílicos (3i) bajo condiciones estándar (por ejemplo cloruro de acetilo, trietilamina en diclorometano entre 0 °C y temperatura ambiente) (paso c) , proporciona compuestos (4i) , que producen la formación de indol mediante el tratamiento con un ácido fuerte como ácido p-toluenosulfónico en un solvente como tolueno preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente (paso d) . La saponificación de los indol ésteres (5i) por ejemplo con hidróxido de litio en una mezcla de dioxano y agua en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y 80°C proporciona entonces 2-carboxi halo índoles (8, R4 = H ) (paso e) . La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo mediante tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, cido sulf rico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico . Las correspondientes sales de carboxilato pueden también prepararse a partir de los compuestos de fórmula I mediante tratamiento con bases f siológicamente compatibles como hidróxido de sodio o potasio o una amina terciaria como trietilamina. La conversión de compuestos de fórmula I en ésteres farmacéuticamente aceptables o amidas puede llevarse a cabo por ejemplo mediante tratamiento de grupos amino o hidroxilo adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxílico tal como ácido acético, con un reactivo condensador como benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o ?,?-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) para producir el éster carboxílico o la amida carboxílica. Preferiblemente, la conversión de compuestos de fórmula I en ésteres f rmacéuticamente aceptables puede por ejemplo llevarse a cabo mediante tratamiento de compuestos de fór-muía (I) en presencia de un reactivo condensador tal como benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluoro-fosfato (BOP) o ?,?-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) y 4-dimetilamino-piridina con el correspondiente alcohol en solventes tales como por ejemplo ?,?-dimetiloformamida de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia. Es preferido un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de las siguientes reacciones: a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula (2') en presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmu reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula en presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula (3') hidrogenacion de un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde R3 es alcoxilo o alcoxlo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R5 es en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono doble o sencillo; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; A es oxigeno o azufre; A1 es nitrógeno; X es halógeno o CH3SO3 y R es alquilo, arilo o aralquilo . Más preferido es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende una de las siguientes reacciones: a) reacción de un compuesto de acuerdo con 1a fórmula en presencia de un compuesto de acuerdo con la fórmula (3) y en donde cualquiera de R5 y R6 es y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono carbono simple o doble; X es halógeno o CH3SO3; R es alquilo, arilo o aralquilo; R1 a R4, R7, R8, A, A1 y n son como se ha definido antes. Es preferida la reacción anterior en un solvente como N, -dimetilformamida o N-metil-pirrolidona en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio o potasio terc-butilato, preferible entre 0°C y temperatura ambiente seguido por hidrólisis de la función éster, preferiblemente con LiOH o NaOH en mezclas de solventes como dioxano/agua, tetrahidrofurano o etanol/agua preferible entre 0°C y temperatura ambiente. Más preferido es la reacción anterior en presencia de KOH en DMSO entre 0°C y 80 °C preferiblemente a 22 °C. b) hidrogenación de un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde cualquiera de R5 y R6 es y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un doble enlace carbono carbono; R1 a R4, R7, R8, ?, ?1 y n son como se ha definido antes. Es preferida la hidrogenación anterior en presencia de paladio sobre carbón en solventes como metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos .
Intermediarios preferidos son: (Z) -2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -acrilato de etilo; rac-2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo; ácido (S) -2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propiónico; (S) -2-Etoxi-3- (IH-indol-5-il) -propionato de metilo; (R) -2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo; (Z) -3- (lH-Indol-5-il) -2-metoxi-acrilato de bencilo; rac-2-Etoxi-3- (3-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo; rac-2 -Etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo; rac-3- (lH-Indol-5-il) -2-propoxi-propionato de metilo; rac-3- (lH-Indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo; rac-3- (lH-Indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo; rac-2-But-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo; rac-2-Etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo y rac-2-Etoxi-3- (lH-indol-6-il) -propionato de etilo. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARY. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemía, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (como por ejemplo, enfermedad, de crown, enfermedad del intestino inflamado, colitis, pancreatitis coléstasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable) y enfermedades proliferativas (cáncer como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . El uso del medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependiente es preferido. Los compuestos de fórmula I descritos anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. Es preferido el uso como sustancias terapéuticamente activas para la prevención y/o terapia de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente. También son objeto de la invención compuestos descritos anteriormente para la preparación de medicamentos para la prevención y/o terapia de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPAROÍ y/o PPARy, preferiblemente para la producción de medicamentos para la prevención y/o terapia de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico, y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente . De forma similar un objeto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I descrito anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte. Otro objeto de la presente invención es la composición farmacéutica anterior que además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat . Un objeto de la invención es también el uso de compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos, particularmente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARy, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente. Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARy en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa. Es preferido el uso anterior, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. Particularmente preferido es el uso anterior para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en donde las enfermedades son diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lipidos y colesterol elevados, enfermeaades aterosclerótiras y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente . Otro objeto de la invención comprende compuestos que están elaborados de acuerdo con uno de los procedimientos descritos . Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARy, preferiblemente diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lipidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas y particularmente preferido diabetes mellitus no insulino dependiente, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I es administrado. Otro objeto de la presente invención es el método anterior que además comprende la administración a un human de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. El método anterior para la administración simultánea, separada o secuencial es también un objeto de la presente invención. Procedimientos del Ensayo Los siguientes ensayos pueden utilizarse para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I . La información anterior de los ensayos realizados pueden encontrarse en: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119. Los clones de cDNA de longitud completa para PPARa humano y PPARy de ratón se obtuvieron mediante RT-PCR a partir de cRNA de adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, clonados dentro de vectores plasmídicos y verificados por secuenciación de DNA. Los vectores de expresión bacterianos y mamíferos se construyeron para producir glutationa-s-transferasa (GST) y con proteínas de dominio de unión a DNA Galo fusionados- a los dominios de unión de ligandos (LBD) de PPARy (aa 174 a 476) y PPARa (aa 167 a 469) . Para cumplir esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican el LBDs se amplificaron de los clones de longitud entera por PCR y luego subclonados dentro de los vectores plasmídicos. Los clones finales se verificaron por análisis de secuencia de DNA. Se realizó la inducción, expresión, y purificación de proteínas de unión GST-LBD en células de E. coli cepa BL21(pLysS) por métodos estándares (Ref : Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al . ) . Ensayos de unión de radioligandos Se ensayó la unión del receptor de PPARa en T E10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1 , 2mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Por cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 2.4 ug de proteína de fusión GST-PPARa-LBD y radioligando, por ejemplo 40000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico, se incubaron en 100 ul de volumen a TA durante 2 hrs . El ligando unido se elimino del ligando sin unir mediante separación en fase sólida usando placas MultiScreen (Millipore) rellenado con 80 ul de SG25 de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
Se ensayó la unión del receptor de PPARy en TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl , 2mM EDTA, 0.1 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos y 10 mM DTT) . Por cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 140 ng de protexna de fusión GST-PPARa-LBD se unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmers-ham) en un volumen final de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300 g. El sobrenadante que contiene proteínas no unidas se extrajo y la pelotilla semiseca que contiene las cuentas recubiertas de receptor se redisolvió en 50 ul de TKE . Para la unión del radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1 , 1-ditritio-2 - (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} - propiónico o ácido 2, 3-ditritio-2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico en 50 ul, se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se realizó un contaje de proximidad por centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocilios y la cantidad de ligando de unión se midió en una Packard Top-Count usando OptiPlates (Packard) . Se determinó la unión no especifica en presencia de 10~4 M de un compuesto no marcado. Las curvas de dosis respuesta se hicieron por triplicado dentro de un rango de concentración de 10"10 M a 10"4 M. Ensayos del gen marcador de la transcripción de la Lutiferasa . Células de riñon de crias de hámster (BHK21 ATCC CCL10) crecieron en medio DMEM que contiene 10% FBS a 37°C en una atmósfera de 95%02:5%CC>2. Se sembraron las células en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pocilio y luego se transfectó en serie con el plásmido de expresión pFA-PPARy-LBD o pFA-PPARa-LBD más el plásmido marcador pFR-luc y un plásmido de expresión que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) como un control de normalización. La transfección se logró con el reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células se cultivaron por tripsinización y se sembraron en placas de 96 pocilios a una densidad de 104 células/pocilio . Tras 24 horas dejando unir las células, el medio se extrajo y se sustituyó con 100 ul de medio libre de rojo de fenol que contiene las sustancias de prueba o ligandos de control (concentración final DMSO: 0.1%). Seguido de la incubación de las células durante 24 horas con sustancias, 50 ul del sobrenadante se recuperó y se analizó durante la actividad de SEAP (Roche Molecular Biochemicals) . El resto del sobrenadante se descartó, se añadieron 50 µ? PBS por pocilio seguido por un volumen de reactivo de luz constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se midió la luminiscencia de ambas SEAP y luciferasa en un Packard Top-Count. La actividad de la luciferasa se normalizó con el control SEAP y se expresó la activación transcripcional en presencia de una sustancia de prueba como tantas veces la activación sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de CESO se calcularon usando el programa de Xlfit (ID Business Solutions Ltd. UK) . Los compuestos de la presente invención presentan valores de IC5D de 0.1 nM a 50 µ?, preferiblemente 1 nM a 10 µ , particularmente 1 - 3500 nM, más preferido 20 a 1000 nM, para PPARa y PPARy. Los compuestos además presentan valores de EC50 de 0.1 nM a 50 µ , preferiblemente 1 nM a 10 µ?, más preferiblemente 1 - 3500 nM, particularmente 20 a 1000 nM, para PPARa y PPARy. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un compuesto ya conocido en el campo (por ejemplo: Rosiglitazone, Drugs 1999, vol 57(6), 921-930).
Los compuestos de fórmula I y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyectables o soluciones en infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será familiar para alguien experimentado en la materia proporcionando los compuestos de la fórmula (I) descritos y sus farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con transportadores líquidos o sólidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, y adecuados, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Materiales transportadores adecuados no son sólo materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o estas sales se pueden usar como materiales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisolidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios los transportadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales transportadores adecuados durante la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Materiales transportadores adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos . Materiales transportadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos , aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas líquidas, alcoholes de grasas líquidas, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Estabilizadores usuales, conservantes, agentes de emulsión y humectantes, agentes de mejora de la consistencia, agentes de mejora del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampones, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosis de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de los límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y las condiciones individuales del paciente, y el modo de administración, y se adaptará, naturalmente a los requisitos individuales en cada caso en particular, para pacientes adultos una dosis diaria de cerca de 0.1 mg a 1000 mg, especialmente de alrededor de 0.1 mg a alrededor de 100 mg, viene en consideración. Más preferido para dosis diarias para pacientes adultos está cerca de 1 mg a 1000 mg, especialmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 0.05-500 mg, preferiblemente 0.05-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Preparaciones farmacéuticas preferidas comprenden alrededor de 0.5-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Sin embargo, no intentan limitar el alcance de ninguna manera. Ejemplos a) Preparación de intermediarios: Preparación 1 rac-2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo a) (Z) -2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -acrilato de etilo A una solución de 25.73 g de cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en 200 mi de diclorometano se añadió a 0°C 8.0 mi de tetrametil guanidina y la mezcla se atemperó a 22 °C. La mezcla se trató con 5.81 g de 5-formil-indol y se continuó agitando a 40°C durante 16 h. La mezcla se trató de nuevo con 25.73 g de la sal de Wittig y 8.0 mi de tetrametil guanidina y se continuó agitando a 40°C durante 24 h tras las cuales la conversión se completó. La mezcla se evaporó y el residuo se particionó entre AcOEt y agua . La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en sílice (n-hexano/AcOEt , 2:1) para dar 9.80 g del compuesto del título en forma de aceite que solidificó una vez se conservó a 22 °C para dar un sólido de color amarillo pálido. MS : (M) + 259.2. b) rac-2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo Una suspensión de 9.7 g de (Z) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il)-acrilato de etilo en 100 mi de EtOH y 1.0 g de Pd/C (10%) se hidrogenó a 22 °C durante 2 h tras las que la recogida de hidrógeno cesó. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en sílice (n-hexano/AcOEt , 2:1) para dar 8.7 g del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. MS : (M) + 261.2. Preparación 2 (R) -2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo Una solución de 5.00 g de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo en 170 mi de t-butil metil éter se emulsionó con 675 mi de cloruro sódico 0.1 M, fosfato sódico 3mM pH 7.0 mediante agitación enérgica. Se añadieron 200 mg de Chirazime L-6 (comercialmente disponible de Roche Diagnostics) y el pH se mantuvo a 7.0 mediante la adición controlada de una solución de idróxido sódico 0.1 N (f-stat) bajo agitación enérgica. Tras el consumo de 81.6 mi (conversión del 43%; 5.7 h) la mezcla de reacción se extrajo (2 x 500 mi diclorometano) para dar el etil éster (R) -enriquecido. La fase acuosa se acidificó hasta pH 2.5 y se extrajo (3 x 500 mi diclorometano) para dar 1.64 g de ácido (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionico en forma de espuma de color amarillo, ee = 94% (Chiralcel-OJ, 25cm x 4.6mm; 80% heptano / 20% (EtCH + 1.5% TFA) . MS : (M) + 233.1. [a] D = -30.0° (1.1% en EtOH) . Una solución en agitación de 0.70 g del (S) -ácido en 6 mi de metanol y 0.6 mi de agua se trató con una solución 0.6 M de diazometano en etil éter hasta que la evolución de gas cesó (15 mi) . La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en RP-18 (CH3CN/H20, 1:1) para dar 0.37 g de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo en forma de aceite de color marrón. MS : (M+H) + 248.2. El éster (R) -enriquecido (2.91 g, 81% ee) se sometió a una segunda hidrólisis enzimática análoga (100 mi t-butil metil éter, 400 mi de tampón, 30 mg Chirazime L-6) . Tras un consumo de 12.4 mi de agente de titulación (45h) la mezcla de reacción se extrajo (3 x 500 mi diclorometano) para dar 2.45 g de (R) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo en forma de aceite de color marrón, ee = 96 (ver las condiciones anteriores). MS : (M+H)+ 262.1, (M+ H4)+ 279.1. [a]D +10.5° (1.1% en EtOH) . Preparación 3 Z) -3- (lH-indol-5-il) -2-metoxi-acrilato de bencilo Una solución de 3.70 g de cloruro de (l-metoxi-2-benciloxi-oxoetil) trifenil fosfonio en 60 mi de diclorometano se añadieron a 0°C 1.07 mi de tetrametil guanidina y la mezcla se atemperó a 22 °C. La mezcla se trató con 2.25 g de 5-formil-indol y se continuó agitando a 40 °C durante 16 h. La mezcla se trató de nuevo con 3.70 g de la sal de Wittig y con 1.07 mi de tetrametil guanidina y se continuó agitando 40° durante 24 h tras las cuales la conversión se completó. La mezcla se evaporó y el residuo se particionó entre AcOEt y agua. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (n-hexano/AcOEt , 4:1) para dar 1.67 g de el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS: (M+H) + 308.2. Preparación 4 rac-2 -Etoxi-3- (3-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo En analogía a los procedimientos descritos en la preparación l a) y 1 b) , el 3 -metil-lH-indol-5-carbaldehído [Helv. Chim. Acta (1968), 51(7), 1616-28] reaccionó con cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para dar (Z) -2-etoxi-3- (3-metil-lH-indol-5-il) -acrilato de etilo, que se hidrogenó a continuación para obtener el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. MS: (M+H)+ 276.3. Preparación 5 rac-2-Etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo a) 2-Metil-lH-indol-5-carbaldehído Una mezcla de 3.9 g de 2 -metil-lH-indol-5-carbonitrilo [Journal of Organic Chemistry (1994), 9(21), 6372-7], 7.22 g de hipofosfito sódico monohidrato y 2.60 g de Raney-Nickel en 110 mi de ácido acético (50%) / piridina 1:1 se agitó a 45°C durante 75 min. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró (dicalite) , entonces el filtrado se puso en agua helada y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magn sico y se evaporaron. El residuo cristalizó a partir de n-heptano para dar 3.19 g de 2-metil-lH-indol-5-carbaldehído en forma de un sólido de color rojo claro . MS: (M)+ 159.1. b) rac-2-Etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo En analogía a los procedimientos descritos en la preparación l a) y 1 b) , 2-metil-lH-indol-5-carbaldeh£do reaccionó con cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para dar (Z) ~2-etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -acrilato de etilo, que se hidrogenó a continuación para obtener el compuesto del titulo en forma de aceite incoloro. MS: (M+H)+ 276.3. Preparación 6 rac-3- (lH-Indol-5-il) -2 -propoxi-propionato de metilo a) 1- (2-Trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-carbaldehído . A una suspensión agitada de 5.45 g de hidruro sódico (55% en aceite mineral) en 100 mi de ?,?-dimetilformamida se añadió una solución enfriada a 0-5°C de 16.8 g de indol-5-carboxaldehído en 100 mi de N, -dimetilformamida seguido de 24.46 mi de cloruro de 2- (trimetilsilil) -etoximetilo . La mezcla de reacción entonces se dejó atemperar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. Entonces se puso en hielo, se neutralizó el pH a 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un aceite de color marrón, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano/EtOAc) para obtener 25.52 g de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-carbaldehído en forma de aceite de color amarillo pálido. MS : (M) + 275.2. b) 3-Hidroxi-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo (mezcla de diastereómeros) A una solución de 30 mmol de diisopropílamida de litio en 50 mi de tetrahidrofurano se añadieron a -78°C 4.39 g de propoxiacetato de etilo [Journal of the American Chemical Society (1996), 118(41), 9901-9907] disueltos en 25 mi de tetrahidrofurano; tras 30 min. Agitando a -78°C, se añadió una solución de 3.31 g de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-carbaldehído en 30 mi de tetrahidrofurano y tras otros 30 min. , la mezcla de reacción se trató con 25 mi de H20 y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Entonces se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un aceite de color marrón pálido que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc) para proporcionar 4.65 g de 3-hidroxi-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo (mezcla de diasterómeros) en forma de aceite de color amarillo . MS: (M+ NH4)+ 439.4. c) 2-Propoxi-3- [1 (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] - (Z,E) -acrilato de etilo 3.67 g de 3-hidroxi-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo (mezcla de los dos diastereómeros) se disolvieron en 100 mi de diclorometano y se enfriaron a 0°C; entonces se trataron con 1.40 mi de trietil amina seguido de 0.67 mi de cloruro de metanosulfonilo . Tras agitación durante 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se puso en una solución en frío de hidrogenocarbonato sódico en agua y se extrajo con acetato de etilo para obtener tras el secado sobre sulfato magnésico y evaporación 3.65 g de 3-cloro-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo bruto (mezcla de diastereómeros) . Este intermediario bruto se disolvió en 100 mi de tetrahidrofurano y se trató con 3.82 g de 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0.] ndec-7-eno (1 , 5 , 5) . La mezcla de reacción entonces se agitó durante 8 horas a 50°C; a continuación se puso en hielo, se neutralizó hasta pH 4 con HC1 (1N) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un aceite de color marrón pálido que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente : gradiente de n-heptano / EtOAc) para proporcionar 1.84 g de 2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] - (Z, E) -acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 404.5. d) rac-2-Propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-indol-5-il) -propionato de etilo 1.81 g de 2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] - (Z, E) -acrilato de etilo se hidrogenaron con 0.45 g de Pd-C 10% en 75 mi etanol; tras 90 min. , la mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar 1.67 g de producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc) para dar 1.43 g de rac-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 406.4. e) ácido rac-2-Propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propiónico 1.23 g de rac-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propionato de etilo se disolvieron en 40 mi de dioxano, entonces se trató con 7.6 mi de hidróxido de litio (1 molar en agua) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La extracción de la mezcla de reacción con H20 / HCl y dielorómetaño, seguido del secado de la fase orgánica con sulfato sódico y la evaporación, proporcionó 1.27 g de producto bruto, que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / EtOAc) proporcionando 0.98 g de ácido rac-2-propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propiónico en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: ( -H) " 376.3. f) ácido rac-3- (lH-Indol-5-il) -2 -propoxi-propiónico 0.96 g de ácido rae-2 -propoxi-3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-il] -propiónico se disolvieron en 40 mi de , -dimetilformamida . Se añadieron 0.94 mi de etileno diamina, seguido de 7.63 mi de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 molar en tetrahidrofurano) ; entonces se añadió una cantidad pequeña de tamices moleculares a la mezcla de reacción y se calentó a 80°C. Tras 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se puso en agua helada y se extrajo 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron de nuevo y se evaporaron. El ácido rac-3 - (lH-indol-5-il) -2 -propoxi-propiónico bruto se usó durante el próximo paso sin purificación, g) rac-3- (ÍH-Indol-5-il) -2-propoxi-propionato de metilo El ácido rac-3 - (lH-indol-5-il) -2-propoxi-propiónico bruto se disolvió en 5 mi de N, -dimetilformamida, se añadieron 0.54 g de hidrogenocarbonato sódico seguidos de 0.32 mi de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, entonces se puso en agua helada y se extrajo 3 veces con acetato de etilo; tras el secado sobre MgS04 y la evaporación, el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para obtener 0.47 g de rac-3- (1H-indol-5-il) -2-propoxi-propionato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: ( )+ 261.1 Preparación 7 rac-3- (lH-Indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo En analogía a los procedimientos descritos en las preparaciones 6 b) a 6 a) , el compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-carbaldehído [preparación 6 a)] y fenoxi-acetato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: (M+H)+ 296.2. Preparación 8 rac-3- (lH-Indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo En analogía a los procedimientos descritos en las preparaciones 6 b) a 6 g) , el compuesto del título se obtuvo a partir de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indol-5-carbaldehído [preparación 6 a)] e isopropoxiacetato de etilo [Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9] en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 262.1. Preparación 9 rac-2-But-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo a) 1-Bencenosulfonil-lH-indol-5-carbaldehído 15.8 g de indol-5-carboxaldehído se disolvieron en 300 mi de tetrahidrofurano y se enfriaron a 0°C. Entonces, se añadieron dieron 5.12 g de hidruro sódico (55% en aceite mineral) en pequeñas porciones seguidas de una adición gota a gota lenta de 15.2 mi de cloruro de bencenosulfonilo . La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 16 horas. Entonces se puso en hielo, se neutralizó hasta pH 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para proporcionar 4.09 g de 1-bencenosulfonil-lH-indol-5-carbaldehído en forma de sólido de color rosa. MS: (M)+ 285.1. b) 3 - (1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il) -2-but-3-eniloxi-3-hidroxi-propionato de etilo (mezcla de diastereómeros) A una solución de 17.7 mi de diisopropilamida de litio (2 molar en tetrahidrofurano) en 40 mi de tetrahidrofurano se añadió una solución de 5.61 g de but-3 -eniloxi-acetato de etilo [Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9] en 30 mi de tetrahidrofurano a -78°C. Tras agitación durante 30 min. , se añadió una solución de 4.05 g de 1-bencenosulfonil-1H-indol-5-carbaldeh£do en 30 mi de tetrahidrofurano y se agitó a -78°C continuamente durante 30 min adicionales. Entonces, la mezcla de reacción se trató con 50 mi de una solución saturada de cloruro amónico en agua y se atemperó a temperatura ambiente. Entonces se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para dar 4.37 g de 3- (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il ) -2-but-3 -eniloxi-3-hidroxi-propionato de etilo (mezcla de diastereómeros) en forma de aceite incoloro. MS : (M) + 443.2. c) 3- (1-Bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -2-but-3 -eniloxi- (Z,E) -acrilato de etilo 3.87 g de 3- (1-Bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -2-but-3-eniloxi-3 -hidroxi-propionato de etilo (mezcla de diastereómeros) se disolvieron en 200 mi de benceno y se añadieron 0.16 g de ácido p-tolueno sulfónico; entonces, la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / diclorometano) para proporcionar 3.28 g de 3- (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -2-but-3-eniloxi- (Z,E) -acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 426.1. d) rac-2-But-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo 2.97 g de 3- (1-Bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -2-but-3-eniloxi- (Z,E) -acrilato de etilo se disolvieron en 100 mi de metanol . Entonces, se añadieron 1.70 g de magnesio (0) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Tras 15 min. , se enfrió a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 4 horas. Entonces, el solvente se evaporó y el residuo se puso en hielo, se neutralizó a pH 4 con HCl (1N) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para obtener 1.60 g de rac-2-but-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS : (M+H) + 274.2. Preparación 10 rac-2-Etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo a) 3- (3-Bromo-2-metil-6-nitro-fenil) -2-etoxi- (Z,E) -acrilato de etilo En analogía al procedimiento descrito en la preparación la) , el 3 - brorno - 2 -me t i 1 - 6 - ni tro -benzaldehído [Eur. Pat . Appl . (1982), EP 54180 A2] reaccionó con cloruro de ( 1 , 2 - di e t oxi - 2 -oxoe t i 1 ) tri f eni 1 fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para proporcionar 3- ( 3 -bromo - 2 -met il - 6 -nitro- f enil ) - 2 (Z,E) - e toxi - acril ato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS : (M+H) + 358.0; 360.0. b) 3- (6-Amino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (?,?) -acrilato de etilo 14.25 g (39.8 mmol) de 3- (3-bromo-2-rnetil-6-nitro-fenil) -2 (?,?) -etoxi-acrilato de etilo se disolvieron en 150 mi de ácido acético. Se añadieron 6.67 g (119.4 mmol) de polvo de hierro en pequeñas porciones y la mezcla de reacción entonces se agitó durante 16 horas. Para completar la reacción, se calentó a 80°C durante otras 2 horas, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se puso en una solución de hidrogenocarbonato sódico en ¾0. Se añadieron 150 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó enérgicamente durante 30 minutos, entonces se filtró (dicalite) y se extrajo (dos veces) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente : gradiente de n-heptano / acetato de etilo, para obtener 7.11 g de 3- (6-amino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (Z, E) -acrilato de etilo en forma de sólido de color naranja. MS: ( +H)+ 328.1; 330.1. c) 3- (6-Acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (Z,E) -acrilato de etilo 6.7 g (20.4 mmol) de 3- (6-amino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (Z, E) -acrilato;de etilo se disolvieron en 100 mi de dic1orómetano; entonces se añadieron 7.11 mi (51.0 mmol) de trietil amina mientras se agitaba. La mezcla a continuación se enfrió hasta 5°C y se añadieron gota a gota 1.61 mi (22.5 mmol) de cloruro de acetilo. Entonces se atemperó a temperatura ambiente. Tras agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se puso en hielo y se extrajo 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente : gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para obtener 7.76 g de 3- (6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (Z, E) -acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: (M-C2H5)+ 340.0; 342.0. d) 5-Bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo 7.63 g (20.6 mmol) de 3- (6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil) -2-etoxi- (Z, E) -acrilato de etilo se disolvieron en 300 mi de tolueno; entonces, se añadieron 0.36 g (2.06 mmol) de ácido p-tolueno sulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a reflujo. Tras la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en diclorometano, se añadió agua y el pH se ajustó a pH 8-9. Entonces, la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar 5.43 g de 5-bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo bruto en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M)+ 281.0; 283.0. e) ácido 5-bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxílico 5.37 g (19.0 mmol) de 5-bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo se disolvieron en 150 mi de dioxano; entonces, se añadieron 38.1 mi (38.1 mmol) de una solución de hidróxido de litio (1 molar en agua) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. Tras la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en diclorometano; se añadió agua y el pH se ajustó a pH 2-3; entonces, la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar 4.82 g del ácido 5-bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxílico bruto en forma de sólido de color blanco apagado. MS: (M-H)~ 252.0; 254.0. f) 4-Metil-lH-indol-5-carbonitrilo 4.71 g (18.5 mmol) del ácido 5-bromo-4-metil-lH-indol-2-carboxílico y 5.03 g (56.2 mmol) de cianuro cúprico se disolvieron en 35 mi de quinolina y la solución se calentó a 230°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y y se puso en hielo picado. El pH se ajustó a pH 2-3 y la mezcla a continuación se extrajo 3 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente : gradiente de n-heptano / acetato de etilo) para obtener 2.36 g de 4-metil-lH-indol-5-carbonítrilo en forma de sólido de color marrón pálido. MS: (M+H)+ 157.2. g) 4-Metil-1H-indol-5-carbaldehído En analogía al procedimiento descrito en la preparación 5 a) , 4-metil-lH-indol-5-carbonitrilo reaccionó con hipofosfito sódico monohidrato y Raney-Nickel en ácido acético / piridina para dar 4-metil-lH-indol~5-carbaldehído en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 160.2. h) rac-2-Etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo En analogía a los procedimientos descritos en la preparación l a) y 1 b) , 4 -met i 1 - 1H - indol - 5 -carbaldehído reaccionó con cloruro de (1,2-di et oxi - 2 - oxoet i 1 ) tri feni 1 fosfonio en di c 1 orómet ano en presencia de tetrametil guanidina para dar ( Z , E ) - 2 - e t oxi - 3 ~ ( 4 - me t il - 1H- indol - 5 - i 1 ) -acrilato de etilo, que a continuación se hidrogenó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color marrón pálido.
MS : (M+NH4 ) + 293.2 Preparación 11 rac-2-Etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo En analogía a los procedimientos descritos en la preparación 1 a) y 1 b) , lH-indol-6-carbaldehído reaccionó con cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio en diclorometano en presencia de tetrametil guanidina para dar (Z,E) -2-etoxi-3- (lH-indol-6-il) -acrilato de etilo, que a continuación se hidrogenó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro. MS: (M+H)+ 262.2. b) Preparación de los compuestos finales Descripción general para la alquilación de índoles seguida de hidrólisis in situ (ejemplos 1-32, 34) A una solución de 1 mmol del indol en 7 mi de DMSO se añadió a 22 °C 4 mmol de KOH en polvo, se continuó agitando durante 15 min lo que fue seguido de la adición de una solución de 1.7 mmol del cloruro o mesilato en 1 mi de DMSO y se continuó agitando hasta que la conversión se completó (toda la noche) . La mezcla de color oscuro se acidificó hasta pH = 3 usando ácido fórmico seguido de una partición entre AcOEt y NH4C1 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo varias veces con AcOEt y las fases orgánicas se lavaron varias veces con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se cromatografió en sílice o en RP-18 usando AcOEt/n-hexano o CH3CN/H20, respectivamente, de varias proporciones para dar los compuestos caracterizados en los siguientes ejemplos. • Ejemplo 1 Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3 - (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2-fenil-5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en forma de sólido de color amarillo pálido. S : (M-H) " 403.3. Ejemplo 2 Ácido (5) -2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de (S) -2 -etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-2 -fenil-5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en forma de aceite incoloro. MS: (M-H) " 403.3. Ejemplo 3 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il }-propiónico Partiendo de rac-2 -etoxi-3 - (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 47% en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M+H)+ 423.3. Ejemplo 4 Ácido rac-3- {l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il ) -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac~2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (2 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 31% en forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 439.3. Ej emplo 5 Ácido (S) -3- {l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il ) -2 -etoxi-propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 56% en forma de un sólido amorfo de color marrón pálido. MS: (M-H) " 437.2. Ej emplo 6 Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-c—tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 43% en forma de un sólido de color marrón pálido. MS: (M+H)+ 419.3.
Ejemplo 7 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 56% en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 435.3. E emplo 8 Ácido (S) -2-etoxi-3-{l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 66% en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H) " 433.2. Ejemplo 9 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (2-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (2-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 60% en forma de un aceite de color marrón.
MS: (M+H)+ 463.3.
Ejemplo 10 Ácido rac-3-{l- [2- (3 -Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (3 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 21% en forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 439.3. Ejemplo 11 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol- 4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3 - (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 41% en forma de un sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 433.4. Ejemplo 12 Ácido (S) -2-etoxi-3- (l- [2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol- 4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 47% en forma de un sólido incoloro.
MS: (M-H) " 431.3.
Ejemplo 13 Ácido (R) -2-etoxi-3-(l- [2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol- 4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico Partiendo de (R) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-etil-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 60% en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H)" 431.2. Ejemplo 14 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 48% en forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 447.4. Ej emplo 15 Ácido rac-3- {l- [2- (4-terc-Butil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en forma de un aceite de color marrón.
MS: (M+H)+ 461.3.
Ejemplo 16 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il ) -propiónico Partiendo de rac-2 -etoxi-3 - (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 39% en forma de un sólido incoloro. MS: ( +H)+ 423.3. Ejemplo 17 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorotnetil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 27% en forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 473.2. Ejemplo 18 Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en forma de un sólido de color amarillo pálido.
MS: (?-?G 471.1.
Ejemplo 19 Ácido rac-3- {l- [2- (3 , 5-Dimetil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2 - (3 , 5-dlmetil-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 45% en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: ( +H)+ 433.4. Ejemplo 20 Ácido rac-3 - (l- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 50% en forma de un sólido incoloro. MS: (M-H) " 463.2. Ejemplo 21 Ácido (S) -3- {l- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4 -clorometil-2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 43% en forma de un sólido de color rojo pálido.
MS: (M-H) " 463.2.
Ejemplo 22 Ácido rac-3 - { 1- [2- (3 , 5-Difluoro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2 -etoxi-3 - (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (3 , 5-difluoro-fenil) -5-metil-oxazol , el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 20% en forma de aceite de color marrón. MS: (M+H)+ 441.3. Ejemplo 23 Ácido rac-3 - (l- [2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4~clorometil-2- (3 , 5-dicloro-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 4% en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: (M+H)+ 473.1 y 475.2. Ejemplo 24 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 48% en forma de sólido incoloro.
MS: (M+H)+ 437.3.
Ejemplo 25 Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico Partiendo de (S) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo y 4-clorometil-2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol, el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 58% en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: ( -H)~ 435.2. Ejemplo 26 Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 31% en forma de sólido de color amarillo. MS: (M+H)+ 411.2. Ejemplo 27 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo, y 4-clorometil-5-metil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 3% en forma de un sólido de color blanco.
MS: (?+?)+ 495.2.
Ejemplo 28 Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi~3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2-fenil-oxazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 80% en forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)+ 391.1. Ejemplo 29 Ácido rac-2-etoxi-3- [1- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-clorometil-2-fenil-tiazol , el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 64% en forma de un aceite de color marrón. MS : (M+H) + 407.3. Ejemplo 30 Ácido rac-2 -etoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 1% en forma de un aceite de color amarillo.
MS: (M+H)+ 421.2.
Ejemplo 31 Ácido rac-3-(l- [2- (4-Cloro-fenil) -tiazol-4 -ilmetil] -1H-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico Partiendo de rac-2-etoxi-3 (lH-indol-5-il) -propionato de etilo y 4- (clorometil) -2- (p-cloro-fenil) tiazol , el compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 23% en forma de un aceite de color marrón. MS: (M+H)+ 441.3. Ejemplo 32 Ácido (Z) -2-metoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -acrílico Partiendo de (Z) -3- (lH-indol-5-il) -2-metoxi-acrilato de bencilo y 4 -clorometil -2 -fenil-5-metil-oxazol, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 75% en forma de sólido de color blanco apagado. MS: (M+H)+ 389.2. Ejemplo 33 Ácido rac-2-Metoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil -oxazol-4 -ilmetil) -lH-indol - 5- ill-propiónico Una suspensión de 80 mg de ácido (Z) -2-metoxi-3- [1- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -acrílico en 5 mi de metanol y 2 mi de diclorometano y 30 mg de Pd/C 10%) se hidrogenó a 22 °C y 1 bar hasta que la recogida de hidrógeno cesó (3 h) . La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar 49 mg del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. MS: (?-?G 389.1. Ejemplo 34 Ácido (Z) -2-metoxi-3- (l- [2- (5-metil-2-f enil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il ) -acrílico Partiendo de (Z) -3- (lH-indol-5-il) -2-metoxi-acrilato de bencilo y metanosulf onato de 2 - (5-metil~2-f enil-oxazol-4-il) -etilo, el compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 5% en forma de sólido incoloro. MS: (M+H)+ 403.4. Ejemplo 35 Ácido rac-2-metoxi-3- (l- [2- (5-metil-2-f enil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il } -propiónico Una suspensión de 9 mg de ácido (Z) -2- Metoxi-3- {l - [2- (5 -metil-2 -f enil -oxazol-4-il) -etil] - 1H - i ndo 1 - 5 - i 1 } - a c r í 1 i c o en 2 mi de metanol y 1 mi de di c 1 o r orne t ano y 6 mg de Pd/C 10%) se hidrogenó a 22°C y 1 bar hasta que la recogida de hidrógeno cesó (2 h) . La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC (RP-18, CH3CN/H20, gradiente) para dar 7 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS : (M-H) " 403.3.
Ejemplo 36 Ácido rac-2-Etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3 -metil-lH-indol-5-il } -propiónico a) rac-2-Etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il} -propionato de etilo 0.28 g (1.0 mmol) de rac-2-etoxi-3- (3 -metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 4) y 0.30 g (1.2 mmol) de 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol se disolvieron bajo argón en 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida; se añadieron 0.048 g (1.1 mmol) de hidruro sódico (55% en aceite mineral) y la mezcla de reacción entonces se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo formado se purificó por cromatografía flash (gel de sílice; eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para dar 0.32 g (67%) de rac-2-etoxi-3- {l- [2- ( -isopropil-fenil) -5-metil~oxazol-4-ilmetil] - 3-metil-lH-indol-5-il} -propionato de etilo en forma de aceite incoloro . S: (M+H)+ 489.5. b) ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] - -metil-lH-indol-5-il } -propiónico rac-2-Etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol- 4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il}-propionato de etilo (310 mg, 0.63 mmol) se disolvió en 5 mi de dioxano; 0.95 mi de una solución LiOH (1N en agua) entonces se añadieron lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se puso en hielo, se neutralizó el pH a 4 con HC1 (1N) y se extrajo 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron; el producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de diclorometano / metanol) para obtener 210 mg (72%) de ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il} -propiónico en forma de sólido incoloro. MS: (M-H) ~ 459.4. Ejemplo 37 Ácido rac-2-etoxi-3- {3-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , el rac-2-etoxi-3- (3-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 4) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2 - (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar rac-2-etoxi-3- {3-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol - - i lmet il ]- 1H- indol - 5 - il } -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS : (M-H ) - 485.4.
Ejemplo 38 Ácido rac-3- {l- [2- (2-Cloro-f enil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2-etoxi-3- (3 -metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 4) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-f enil) -5-metil-oxazol para dar rac-3-{l- [2- (2-cloro-f enil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-prcpionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro. MS : ( -H) 451.2. Ejemplo 39 Ácido rac-2-Etoxi-3- {l- [2- (4-f luoro-3 -metil-f enil) -5-metil-oxazol -4 -ilmetil] -3 -metil-lH-indol-5-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , r a c - 2 - e t oxi - 3 - ( 3 -me t i 1 - 1H- indol - 5 - i 1 ) - r opi ona t o de etilo (preparación 4) reaccionó con 4 - c 1 or orne t i 1 - 2 - ( 4 -f 1 uo o - 3 - me t i 1 - f eni 1 ) - 5 - me t i 1 - oxa zol para dar rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) - 5 - me t il -oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il } -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro. MS : (M-H) " 449.3.
Ejemplo 40 Ácido rac-2 -etoxi-3 - (2-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -pro iónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2 -etoxi-3 - (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar rac-2 -etoxi-3 - {2-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-feníl) -oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: (M-H) " 485.4. Ejemplo 41 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -2 -metil-1H-indol-5-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2-etoxi-3 - (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol para dar rac-2 -etoxi-3 - {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4~ ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il} -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: (M-H)" 459.4.
Ejemplo 42 Ácido rac-2-etoxi-3- (l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il } -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2 -etoxi-3 - (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol para dar rac-2-etoxi-3-- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il } -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: ( +H)+ 451.3. Ejemplo 43 Ácido rac-3-{l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -2 -metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2-etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol para dar rac-3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: ( -H) " 451.2 Ejemplo 44 Ácido rac-2-etoxi-3- [2-metil-l- (2-fenil-tia2ol-4-ilmetil) lH-indol-5-il] -propiónico 0.28 g (1.0 mmol) de rac-2-etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5} reaccionaron con 0.23 g (1.1 mmol) de 4-clorometil-2-fenil-tiazol en 5 mi de N, -dimetilformamida en presencia de 0.09 g (2.0 mmol) de hidruro sódico (55% en aceite mineral a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se evaporaron. El residuo formado se purificó por cromatografía flash (gel de sílice; eluyente : gradiente de n-heptano y acetato de etilo) para dar 0.38 g (90%) de ácido rac-2-etoxi-3- [2-metil-l- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico en forma de sólido de color marrón pálido. MS : ( -H) " 419.2. Ejemplo 45 Ácido rac-3-{l- [2- (4-terc-Butil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, el rac-2-etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con 2- (4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-oxazol para dar el ácido rac-3- {l- [2- (4-terc-butil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -2-metil-lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: (M-H)" 459.4. Ejemplo 46 Ácido rac-3- [1- (5-Metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -1H-indol-5-i11 -2- ropoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3 - (IH-indol-5-il) -2-propoxi-propionato de metilo (preparación 6) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol para dar el ácido rac-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol- 4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -2-propoxi-propiónico en forma de aceite de color marrón pálido. MS : (M-H) " 431.3. Ejemplo 47 Ácido rac-3- {l- [2- (2-Metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2 -propoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-propoxi-propionato de metilo (preparación 6) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3- (l- [2- (2-metoxi-fenil) - 5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-propoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H) " 447.3. Ejemplo 48 Ácido rac-3- {l- [5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -2-propoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3 - (lH-indol-5-il ) -2-propoxi-propionato de metilo (preparación 6) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar el ácido rac-3-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-propoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H)~ 485.4. Ejemplo 49 Ácido rac-3- (l- [5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-fenoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo (preparación 7) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar el ácido rac-3-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il} -2-fenoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: ( -H) " 519.4. Ejemplo 50 Ácido rac-3- {l- [2- (4-Isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-fenoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo (preparación 7) reaccionó con 4-clorometil-2 - (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-fenoxi-propiónico en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: (M-H) " 493.3 Ejemplo 51 Ácido rac-3- {l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-11 } -2 -fenoxl-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo (preparación 7) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3 - {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -2-fenoxi-propiónico en forma de sólido de color blanco apagado. MS : 485.3. Ejemplo 52 Ácido rac-3- {l- [2- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2 -fenoxi-propiónico En analogxa al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-fenoxi-propionato de metilo (preparación 7) reaccionó con 4-clorometil-2 - (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3- {l- [2- (4--fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2 -fenoxi-propiónico en forma de sólido de color blanco apagado . MS: (M-H) " 483.3. Ejemplo 53 Ácido rac-2-Isopropoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-ilj -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo (preparación 8) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol para dar el ácido rac-2-isopropoxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indol-5-il] -propiónico en forma de sólido de color blanco apagado. MS: (M-H) " 431.3. Ejemplo 54 Ácido rac-2-Isopropoxi-3-{l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il} -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3- (lH-indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo (preparación 8) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-2-isopropoxi-3-{l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico en forma de sólido incoloro. MS : (M-H)" 447.3. Ejemplo 55 Ácido rac-3- (l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-isopropoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-3 - (lH-indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo (preparación 8) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3 - { 1- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-isopropoxi-propiónico en forma de sólido de color marrón pálido.
MS: ( -?)' 451.2. Ejemplo 56 Ácido rac-2-Isopropoxi-3- {l- [5-metil-2 - (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, el rac-3- (lH-indol-5-il) -2-isopropoxi-propionato de metilo (preparación 8) reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar el ácido rae-2-isopropoxi-3-{l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH-indol-5-il} -propiónico en forma de sólido incoloro . MS: (M-H)~ 485.4. Ejemplo 57. Ácido rac-2-But-3-eniloxi-3- [1- (5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil) -lH-indoi-5-il] -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, r ac - 2 -but - 3 - eniloxi - 3 - ( 1H- indol - 5 -il ) -propionat o de metilo (preparación 9) reaccionó con 4 - c 1 ororne t i 1 - 5 - me t i 1 - 2 - o - o 1 i 1 -oxazol para dar el ácido rac - 2 -but - 3 - eni 1 oxi - 3 - [1- (5-metil-2-o-tolil- oxaz ( : Yl-4-ilraetil) - IH-indol -5 - il ] -propiónico en forma de sólido de color marrón pálido.
MS : ( - H ) ~ 443.3.
Ejemplo 58 Ácido rac-2-But-3-eniloxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac~2-but-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo (preparación 9) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- {l- [2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico en forma de aceite de color ma-rrón pálido. MS: (M-H) " 459.3. Ejemplo 59 Ácido rac-2-But-3-eniloxi-3- (l- [2- (2 -cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-but-3-eniloxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo (preparación 9) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- {l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H) " 463.2. Ejemplo 60 Ácido rac-2-But-3-eniloxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-but-3-eniloxí-3- (lH-indol-5-il) -propionato de metilo (preparación 9) reaccionó con 4-clorometil-5 -metil-2 - (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar el ácido rac-2-but-3-eniloxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: (M-H)" 497.3. Ejemplo 61 Ácido rac-2-Etoxi-3- {2-metil-l- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3 - (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con metanosulfonato 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilo para dar el ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-1- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etil] -lH-indol-5-il } -propiónico en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido . MS: (M+H) + 433.3. Ejemplo 62 Ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-l- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (2-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo (preparación 5) reaccionó con metanosulfonato de 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propilo para dar el ácido rac-2-etoxi-3- {2-metil-l- [3- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -propil] -lH-indol-5-il } -propiónico en forma de aceite -viscoso de color naranja. MS: (M-H) " 445.3. Ejemplo 63 Ácido rac-2-etoxi-3- {4-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetilj -lH-indol-5-il } -propiónico En analogxa al procedimiento descrxto en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo [preparación 10 h) ] reaccionó con 4-clorometil-5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol para dar el ácido rac-2 -etoxi- -{4-metil-l- [5-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico en forma de sólido de color amarillo. MS: (M-H) " 485.3. Ejemplo 64 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] - -metil-lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo [preparación 10 h) ] reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il}-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: (M-H) " 459.3. Ejemplo 65 Ácido rac-2-etoxi-3 - { 1- [2- (4 -fluoro-3 -metil-fenil) -5 -metil -oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (4-metil-lH-indol~5~il) -propionato de etilo [preparación 10 h) ] reaccionó con 4-clorometil-2 - (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -propiónico en forma de só-lido de color amarillo . MS : (M-H) " 449.3. Ejemplo 66 Ácido rac-3- {l- [2- (2 -Cloro-fenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -2 -etoxi -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, r a c - 2 - e t oxi - 3 - ( 4 - me t i 1 - 1H - i ndo 1 - 5 -il) -propionato de etilo [preparación 10 h) ] reaccionó con 4 - c 1 or orne t i 1 - 2 - ( 2 - c 1 or o ~ f e ni 1 ) - 5 -metil-oxazol para dar el ácido rac-3 - {l - [2 - (2-cloro-f enil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-1 H - indol - 5 - i 1 } - 2 - e t oxi - pr op i óni c o en forma de sólido de color amarillo.
MS : (M-H) " 451.2 Ejemplo 67 Ácido rac-3- {l- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (4-metil-lH-indol-5-il) -propionato de etilo [preparación 10 h) ] reaccionó con 4-clorometil-2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3-{l-[2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico en forma de un sólido de color amarillo . MS : (M-H) " 477.2. Ejemplo 68 Ácido rac-2-etoxi-3-{l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetil] -lH-indol-5-il) -propiónico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 b) , rac-2 -etoxi-3- (lH-indol-5-il) -propionato de etilo [preparación 1] reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 Al] para dar rac-2-etoxi-3-{l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propionato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo.
MS: (M-H) " 487.3.
Ejemplo 69 Ácido (Z) -3- (l- [2- (2-Cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-acrílico En analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 36 a) y 36 p) , (Z) -2-etoxi-3- (lH-indol-5-il) -acrilato de etilo [preparación 1 a)] reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol para dar (Z) -3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5~metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-acrilato de etilo, que a continuación se saponificó para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro. MS: (M+H)+ 437.2; (M+Na)+ 459.2 Ejemplo 70 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-6-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, r a c - 2 - e t ox i - 3 - ( 1 H - i ndo 1 - 6 - i 1 ) -propionato de etilo (preparación 11) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido r ac - 2 - et oxi - 3 - { 1 - [ 2 - (4-isopropil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H- indol - 6 - il } -propiónico en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
MS : (M-H) " 445.4.
Ejemplo 71 Ácido rac-3- (l- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-i } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (lH-indol-6-il) -propionato de etilo (preparación 11) reaccionó con 4-clorometil-2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol para dar el ácido rac-3- {l- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il } -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo. MS: (M-H)~ 463.3. Ejemplo 72 Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 44, rac-2-etoxi-3- (lH-indol-6-il) -propionato de etilo (preparación 11) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol para dar el ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -lH-indol-6-il} -propiónico en forma de aceite viscoso de color amarillo. MS: (M-H) " 447.2. Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se elaboraron mediante un método convencional : Ingredientes Por comprimido Compuesto de fórmula I 10.0 - 100.0 mg Lactosa 125.0 mg Almidón de maíz 75.0 mg Talco 4.0 mg Estearato magnésico 1.0 mg Ejemplo B Las cápsulas que comprenden los siguientes ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula I 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Ej emplo C Las soluciones inyectables que comprenden los siguientes ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional: Compuesto de fórmula I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Carbonato sódico Para obtener un pH final de 7 Fenol 4.7 mg Agua para soluciones inyectables ad 1.0 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fomula (I) caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es ariloxilo, alqueniloxilo, alcoxilo o alcoxilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; En donde cualquiera de R5 o y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace carbono a carbono simple o es un doble enlace; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; en dondé cualquiera de A y A1 es nitrógeno y el otro es oxigeno o azufre ; n es 1, 2 ó 3; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es alcoxilo o alcoxilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno; R5 es
  2. En donde el enlace entre los átomos de carbono C y Cb es un enlace carbono carbono simple o es un doble enlace; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; A es oxigeno o azufre; y A1 es nitrógeno.
  3. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es tiofenilo o fenilo ambos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxilo, alquilo y alquilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno.
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es tiofenilo, fenilo o fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, tere-butilo, y trifluorometilo .
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es hidrógeno, metilo o etilo.
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R2 es metilo.
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, fenoxilo o bu eniloxilo .
  8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R3 es metoxilo o etoxilo.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es hidrógeno .
  10. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es metilo.
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb es un enlace simple carbono carbono .
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R6 es hidrógeno .
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 es hidrógeno .
  14. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 es metilo.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R8 es hidrógeno .
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R8 es metilo.
  17. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque A es oxígeno o azufre y A1 es nitrógeno.
  18. 18. Compuestos de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque ? es oxigeno.
  19. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porgue n es 1.
  20. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 caracterizados porque son seleccionados de Ácido (S) -3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [2- (2 -metoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il} -propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il}-propiónico; Ácido (S) -3-{l- [2- (3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il}-2-etoxi-propiónico; Ácido (S) -2-etoxi-3- (l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico,- Ácido rac-2-etoxi-3-{3-metil-l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico ; Ácido rac-3-{l- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-1H-indol-5-il} -2-etoxi-propiónico; Ácido rac-2-etoxi-3- {l- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -3-metil-lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido rac-3- {l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H-indol-5-il } -2-propoxi-propiónico; Ácido rac-2-isopropoxi-3- { 1- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -propiónico; Ácido rac-2-but-3-eniloxi-3-{l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmétil] -lH-indol-5-il} -propiónico; y Ácido rac-2-etoxi-3-{l- [2- ( 4-isopropil-fenil ) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -4-metil-lH-indol-5-il } -propiónico .
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto es ácido (S) -3- (1- [2- (2-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetil] -lH-indol-5-il } -2-etoxi-propiónico .
  22. 22. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizado porque comprende las siguientes reacciones a) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula en presencia de un compuesto de conformidad con la formula 1 En donde cualquiera de R5 y R6 es y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y, en donde el enlace entre los átomos de carbono Ca y C es un enlace simple carbono carbono o un doble enlace; X es halógeno o CH3SO3; R es alquilo, arilo o aralquilo; R1 a R4, R7, R8, A, A1 y n son tal como se definen en la reivindicación 1; b) hidrogenación de un compuesto de conformidad con la fórmula en dondé cualquiera de R5 y R6 es O y el otro es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; caracterizado porque el enlace entre los átomos de carbono y Cb es un doble enlace carbono carbono; R1 a R4, R7, R8, A, A1 y n son tal como se definen en la reivindicación 1.
  23. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizados porgue son para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  24. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizados porque son para la preparación de medicamentos para la prevención y/o terapia de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy.
  25. 25. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un vehículo terapéuticamente inerte .
  26. 26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25 caracterizada porque además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas . 2 . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el inhibidor de lipasas es orlistat. 28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o ??????. 29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque se elabora de conformidad a un proceso de la reivindicación 22. 30. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasas. 31. Uso de conformidad con la reivindicacrón 30, en donde el inhibidor de lipasas es orlistat. 32. Uso y/o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, caracterizado porque la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no-insulino dependiente, elevada presión sanguínea, aumento en los niveles de lipidos y colesterol, enfermedades ateroescleróticas o síndrome metabólico . 33. Uso y/o el método de la reivindicación 32, caracterizado porque la enfermedad es diabetes mellitus no-insulino dependiente .
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