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MXPA05002331A - Inhibidores de productos terminales de glicacion avanzada post-amadori. - Google Patents

Inhibidores de productos terminales de glicacion avanzada post-amadori.

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Publication number
MXPA05002331A
MXPA05002331A MXPA05002331A MXPA05002331A MXPA05002331A MX PA05002331 A MXPA05002331 A MX PA05002331A MX PA05002331 A MXPA05002331 A MX PA05002331A MX PA05002331 A MXPA05002331 A MX PA05002331A MX PA05002331 A MXPA05002331 A MX PA05002331A
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MX
Mexico
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alkyl
alkoxy
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group
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MXPA05002331A
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Raja Khalifah
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Biostratum Inc
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para tratar o inhibir el desarrollo de las complicaciones asociadas con AGE y7o ALE en sujetos con necesidad de los mismos.

Description

INHIBIDORES DE PRODUCTOS TERMINALES DE GLICACIÓN AVANZADA POST-AMADORI CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se refiere a los campos de química, medicinal, enfermedades renales, enfermedades vasculares, hiperlipidemia, hiperglicemia, productos terminales de glicación avanzada y productos terminales de lipoxidación avanzada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN , Los productos terminales de glicación avanzada (AGEs) son modificaciones y reticulaciones químicas derivadas de carbohidratos que se acumulan en las proteínas de los tejidos de amplia vida durante el envejecimiento normal. La proporción incrementada de acumulación de AGEs durante al hiperglicemia está implicada en el desarrollo de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, incluyendo pero no limitadas a retinopatía, nefropatía, neuropatía, arterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Además, la formación AGE ha estado implicada en un número de otras patologías, tales como procesos de envejecimiento normal, artritis, enfermedad del tejido conectivo, amiloidosis y enfermedades de amiloides neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Los productos terminales de lipoxidación avanzada (ALEs) son modificaciones y reticulaciones químicas derivadas de los lípidos que también se acumulan en las proteínas de tejidos de gran vida durante el envejecimiento normal y se asocian con la hiperlipidemia, la enfermedad vascular y la enfermedad renal en ambos modelos animales no diabéticos y diabéticos. Ahora se reconoce que alguno compuestos tales como Ns-(carboximetil)lis¡na (CML) y NE-(Carboxietil)lisina (CEL), pueden derivarse de carbohidratos o lípidos, conduciendo a su designación como AGE/ALEs. Otros compuestos tales como pentosidina, parecen ser AGEs verdaderos mientras otros compuestos, tales como malondialdehído-lisina ( DA-Lys) e hidroxinonenal-lisina (HNE-Lys) se reconocen por ser ALEs, derivadas exclusivamente de lípidos.
La elucidación de los mecanismos patógenos de AGE y las complicaciones ALE asociadas con la hiperglicemia y/o hiperlipidemia es crítica para el desarrollo de la terapia racional para su tratamiento y prevención. Sin embargo, no existe consenso en el presente sobre la importancia relativa de los diferentes mecanismos patógenos posibles que contribuyen potencialmente a estas complicaciones diabéticas.
El c ompuesto p iridoxamina h a d emostrado r ecientemente h a d enrostrado recientemente que inhibe ambas, la formación AGE y ALE ¡n vttro y es útil para tratar y prevenir las complicaciones asociadas a AGE y ALE en los modelos animales hiperglicémicos, hiperlipidémicos e hiperglicémicos-, hiperlipidémicos (Ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. de serie 5,985,857; WO 00/21516; WO 00/21516; WO 00/23063). Dichas complicaciones incluyen pero no se limita a nefropatía diabética, proteinuria, desalojo glomerular impar, retinopatía, neuropatía, arteriosclerosis, hiperlipidemia asociada con la diabetes, modificación oxidativa de proteínas, enfermedad por cálculos urinarios, complicaciones relacionadas con la obesidad, proliferación de las células del músculo liso en la aorta, oclusión e hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis incluyendo la morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con la diálisis, incrementos relacionados con la diálisis en la permeabilidad de la membrana peritoneai en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis y falla en la ultrafiltración de inhibición y destrucción de la membrana peritoneai en un paciente con diálisis.
Sin embargo, aún existe una necesidad en la técnica de opciones adicionales para el tratamiento o inhibición del desarrollo de las complicaciones asociadas con AGE y ALE en pacientes con necesidad del mismo, particularmente pacientes con hiperglicemia y/o hiperlipidemia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar o inhibir el desarrollo de las complicaciones asociadas con AGE y/o ALE en un sujeto con necesidad del mismo. Además, ia invención proporciona compuestos novedosos, abajo d etallados y composiciones farmacéuticas de ios mismos. En una modalidad preferida, los métodos comprende administrar uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención a sujetos que sufren de hiperglicemia y/o hiperlipidemia. La invención además comprende métodos para tratar o inhibir el desarrollo de las enfermedades que incluyen neuropatía diabética, proteinuria, desalojo glomerular impar, retinopatía, neuropatía, arteriosclerosis, hiperlipidemia asociada con la diabetes, modificación oxidativa de proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, enfermedad por cálculos urinarios, complicaciones relacionadas con la obesidad, proliferación de las células del músculo liso en la aorta, oclusión de las arterias coronarias e hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis incluyendo morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con diálisis, incrementos en la permeabilidad relacionados con la diálisis de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con 'diálisis e inhibición de la falla en la ultrafiltración y destrucción de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis. Dichos métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa un esquema sintético para [2,4]Bipiridinil-3'-ol (BST4944).
La Figura 2 presenta un esquema sintético para 5-Hidroximetil-4-(1 H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-ol (BST4997).
La Figura 3 presenta un esquema sintético para el intermediario 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído.
La Figura 4 presenta un método para proteger el 3-OH durante la síntesis del intermediario 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído, en donde: I = TBDMS- Cl, Imidazola, DMF, 50° C (81-43).
La Figura 5 presenta un esquema sintético para 4-(1 H-lmidazol-2-il)-piridin-3-ol (BST4996) de 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído.
La Figura 6 presenta esquemas sintéticos para producir otros derivados de conformidad con la invención. PG, PG1 y G2P se refieren a grupos protectores; LG se refiere a un grupo de abandono apropiado. (A) Producción de 2-halógeno, alcohol 2'-secundario y 2'ceto-derivados; (B) Producción de derivados 2'-alquenilo; (C) Producción de 2'-hidroximetil y derivados 2'-alcoxialquiIo; (D) Producción de derivados 2'-metilamina; (E) Producción de 3'-alcoxialquilo y derivados 3'-alcoxil-5'-ceto; (F) Producción de derivados 5'-ceto-2'metilhalógeno; (G) Producción de derivados 5'-alquilo.
La Figura 7 detalla un método para modificar el grupo hidroximetilo de BST-4997 para producir los derivados del mismo, en donde: II = Ruta B ill = Ruta A.
La Figura 8 detalla dos métodos para la acilación del átomo de nitrógeno en un anillo imidazol de BST-4997 para proporcionar varios derivados del mismo.
La Figura 9 detalla un método para la alquilación del átomo de nitrógeno en el anillo imidazol de BST-4997 por los haluros del aminoácido para proporcionar varios derivados del mismo.
La Figura 10 detalla un método para fabricar derivados pirimidina mono y bi-sustituidos.
La Figura 11 detalla un método para fabricar derivados pirimidina tri-sustituidos.
La Figura 12 detalla dos métodos para fabricar los derivados imidazol sustituidos, en donde: a = Método A b = Método B.
La Figura 13 es una representación gráfica del efecto de BST-4997 en la restauración de la velocidad de conducción del nervio en ratas diabéticas por estreptozotocina, en donde = Motor S = Sendorial V = Velocidad.
La Figura 14 es una representación gráfica del efecto de BST-4997 en la restauración de la perfusión endoneurial en las ratas diabéticas por estreptozotocina, en donde: F = Flujo P = Presión C = Conductancia.
La Figura 15 es una representación gráfica del efecto BST-4997 en el mejoramiento de las medidas relacionadas con el dolor en las ratas diabéticas por estreptozotocina, en donde: P = Presión TH = Térmica TA = Alodinia táctil D-b = D antes D-a = D después L = Latencia Td = Inicio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se dirige a compuestos de Fórmula I: Z A R8 R9 o sales farmacéuticamente aceptables, en donde L es N, N+0", o N+-Z con cualquier counterion, en donde Z es alquilo Ci-C6; A es un enlace, alquilo CrC*, alquilo -0-CrC4, -O-alquilo C-pC* alcoxi CrC , alquilo C1-C4-, -N(R20)alquilo C C4, -alquilo C C4 N(R20)-, alquil-N(R2o)-C C2 alquilo CrC2, aIquil-S-CrC4, alquil-S- C C4 o tioalcoxi C C4 alquilo C C4, en donde R20 es H o alquilo CrC4; Ra es H, -CH2OR2 u OR2; R¡ es H, -CH2OR2 u OR2; Ri y R2 son independientemente H, alquilo CrC6, alcanoil C C3, CÍOJNRaR,, alcoxi CrC6, alquilo CrC6, arilaqluilo o arilacanoil, en donde el alquilo, alcanoil y los grupos alcoxi se sustituyen o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente tiidroxi, alcoxi CrC4 o H2R3 y R4 son independientemente H, alquilo CrC6, alcoxi C-pCe, arilalquilo, arilalcanoil o alquilo C02, -aiquilarilo C02; en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3, 4, 5 g rupos q ue s on i ndependientemente a Iquilo C a lcoxi C C4, h idroxi, h alógeno, h aloalquilo o nitro; n es 0, 1 , 2 03; R7 y R10 son independientemente H, alquilo CrC6 o alquenilo C2-CB, cada uno de los cuales se sustituye o n o se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, halógeno, NR3R4, alcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo; en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO; Z es heterocicloalquilo o heteroarilo, que se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3 ó 4 grupos que son ¡ndependientemente alquilo C C6, alcoxi Ci-C6, alquil CrC6 alcoxi C C6, alcoxi C C6 alcoxi CrC6 h alo, h alo a Iquilo C rCe, a ril a Iquilo C C6, aril alcanoil C C6, alcoxi C C6 arilo, alcanoil CrC6, hidroxi, hidroxi alquilo C C6, NR3R4 o NR3NRt alquilo C C6, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo C C6, alcoxi C C6, arilalquilo, arilalcanoil o alquilo C02, -aiquilarilo C02; cada alquilo, alcoxi y grupo alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son ¡ndependientemente hidroxi o halógeno, el arilo, heteroarilo y los grupos heterocicloalquilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC , alcoxi C C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro; ' cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 o el anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
Como se usa en este documento "counterion" es un ión negativamente cargado, tal como cloro, bromo, hidróxido, acetato, trifluoroacetato, perclorato, nitrato, benzoato, maleato, sulfato, tartrato, semitartrato, sulfonato de benceno y los similares.
Como se Usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena larga o ramificada de un número designado de átomos de carbono que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" incluyen vinilo, alilo y 2-metil-3-hepteno.
El término "alcoxi" representa un grupo alquilo de número indicado de átomos de carbono unidos a la porción molecular madre a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, prapoxi e isopropoxi.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificados. Alquilo C C6 se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, iso-, sec y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo y los similares. Los subgrupos tales como, por ejemplo alquilo C C4 ó C3-C5 también contenidos dentro de la definición anterior.
El término "alcanoil" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a la porción molecular madre a través de un grupo -C(O)-. Los ejemplos de los grupos alcanoil incluyen, pero no se limitan a acetilo y p ropionilo. U n g rupo a lcanoil C rC6 e stá c omprendido d e u n g rupo a Iquilo C C6 u nido a la porción molecular madre a través de un grupo -C(O)-. El término "arilalcanoil" se refiere a un grupo arilo que se une a la porción molecular madre a través de un grupo alcanoil. Los ejemplos de los grupos alcanoil incluyen, pero no se limitan a fenilacetilo y fenilpropionilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático que contiene al menos un anillo aromático. El anillo aromático puede estar opcionalmente fusionado o de otra manera unido a otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburo no aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y bifenilo. Los ejemplos preferidos de los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos tienen 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en el sistema de anillos.
Los términos "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heterocicloalqullo" se refiere a un sistema de anillo no aromático que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heterocicloalquilo puede fusionarse opcionalmente a o de otra manera unirse a otros anillos heterocicloalquilos y/o anillos hidrocarburos no aromáticos. Los grupos heterocicloalquilos preferidos tienen desde 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalqullo incluyen, por ejemplo, piperazina, morfolina, piperidina, tetrahidrofurano, pirrolidina y pirazola. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinil, piperazinil, morfolinil y pirrolidinil.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heteroarilo puede fusionarse o de otra m añera a u no o m ás a nillos h eteroarilos, a nillos d e h idrocarburo a romáticos o no aromáticos o anillos heterocicloalquilos. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo piridina, furano, tiofeno, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina y pirimidina. Los ejemplos preferidos de los grupos heteroarilo incluyen tienil, benzotienil, piridil, quinolil, pirazinil, pirimidil, ¡midazolil, bencimidazolíl, furanil, benzofuranil, tiazolil, benzotiazolil, isoxazolil, isotiazolil, bencisotiazolil, triazolil, tetrazolil, pirrolil, indolil, pirazolil y benzopirazblil.
El término "heterocicloalquilalcoxi" s e refiere a u n g rupo h eterocicloalquilo u nido a I a p orción molecular madre a través del grupo alcoxi.
El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi.
Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen pero no se limitan a sales de ácidos orgánicos tales como clorhídrica, sulfúrica, fosfórica, difosfórica, hidrobrómica y nítricas o sales de ácidos orgánicos tales como fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. Similarmente, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
La presente invención también comprende las prodrogas adiadas de los compuestos descritos en este documento. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas, que pueden emplearse para preparar las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las prodrogas aciladas de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, no racémicos quirales o diastereómeros. En estas situaciones, los enantiomeros simples, es decir, las formas ópticamente activas pueden obtenerse por síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo mediante métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución; cromatografía usando, por ejemplo una columna HPLC quiral o derivando la mezcla racémica con un reactivo de resolución para generar los diastereómeros que separan I os diastereómeros vía cromatografía y removiendo el agente de resolución para generar el compuesto original en la forma enantioméricamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores puede repetirse para incrementar la pureza enantiomérica de un compuesto.
Cuando los compuestos descritos en este documento contienen d obles enlaces o lefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se establezca de manera específica, se intenta que los compuestos incluyen las configuraciones c/s, trans, Z- y E-. Asimismo, todas las formas tautoméricas también se intenta que se incluyan.
La presente invención también abarca las prodrogas de los compuestos descritos en este documento. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden emplearse para preparar prodroga farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos descritos en éste documento. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de solvatos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido.
En una segunda modalidad de la fórmula general I, el grupo Z contiene al menos un átomo de nitrógeno. * En una tercera modalidad de la fórmula general I, A es alquilo CrC , alquilo -0-C C , alquilo -O-C1-C4, alquilo CrC4 alcoxi Cr.C4, alquilo N(R20)C1-C4, alquilo C C4-N(R2o)-, alquilo -CrC2 alquilo -N(R20)-Ci-C2, alquilo -S-CrC4, alquilo CrC4 o alquilo C C4 tioalcoxi CrC4, en donde R20 es H o alquilo C C4; R7 y R10 son independientemente H, alquilo CrC6 o alquenilo C2-C3, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, NR3R4, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo, en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo puede reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO y Z es quinazolina, quinoxallna, imidazola, bencimidazola, plperazina, morfolina, tiomorfolina, quinolina, isoquinolina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-tetrahidroisoquinollna; 1 ,2,4-triazola, hezahidropiridazina, tetrahidropiridazina, plrazola, pirróla, pirimidina, pirazina, isotiazola, 4(3H)-pirimid¡nona, isoxazola, 1 ,3,5-triazina, hexahidropirimidina, furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirimidina; piperidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, benzoxazola; 1 H-1 ,2,3-triazola, azocina o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C C6, alcoxi CrC6, alquilo C Cs alcoxi C C6, alcoxi C C6 alcoxi Ci-C6, halo, haloalquilo CrC6, arilalquilo C Ce, aril alcanoil CrC5, alcoxi arilo d-C6 alcanoil CrC6, hidroxi, hidroxialquilo C C6, NR3R4 o alquilo NR3I¾ Cr C6, en donde R3 y R4 en cada área de ocurrencia son como se definió anteriormente y cada alquilo, alcoxi y grupo alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo se sustituyen o no se sustituye con 1 , 2, 3, 4 0 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi C C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro, cualquier grupo NH en un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo que puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 a través del enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno. En una cuarta modalidad, que es una versión preferida de la tercera modalidad, A es alquilo C C4, alquilo -O-C1-C4, alquilo-O- C1-C4, alquilo CrC4 alcoxi C1-C4-, alquilo -N(R20)C1-C , -alquilo-N(R20)-CrC , alquilo -N(R20)-C -C2 alquilo CrC2, alquilo -S-CrC4, -alquilo-S-CrC4 o alquilo CrC4 tioalcoxi Cr C , en donde R^ es H o alquilo CrC4 y Z contiene al menos dos átomos de nitrógeno.
En una quinta modalidad, que es una versión preferida de la cuarta modalidad, R7 y R¾0 son independientemente H, alquilo CrC6, que está sustituido o no sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, RsR^ heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo y Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetra idropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, 4(3H)-pirimidiona, 1 ,3,5-triazina, hexahidropirimidina, tetra idropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, 1H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquil CrC6 alcoxi CrC6, alcoxi C C6 alcoxi C C6, halo, haloalquilo CrC6, arilalquilo Cr Cs, aril alcanoil C C6, arilalcoxi C C6, alcanoil, hidroxialquilo CrC6, NR3R o alquilo -NR3R4 C C6, en donde R3 y R4 en cada ocurrencia son independientemente H, alquilo CrC6, alcoxi C e, arilalquilo, arilalcanoil, alcanoil C Ce< alquilo C02, alquilarilo C02, cada alquilo, alcoxi y grupo alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC , alcoxi G1-C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro, cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 o el anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
En una sexta modalidad, que es una versión preferida de la quinta modalidad. R7 y R10 son independientemente H, alquilo C C6 que se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, o NR3R4, en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO y Z es imidazola, bencimidazola, piperazina, 1 ,2,4-triazola, héxahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, hexahidropirimidina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, 1 H, 1 ,2,3-triazola, o imidazolidina, cada una de las cuáles se sustituye o no se sustituye con 1 ,2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C C6, alcoxi CrC6, alquilo C C6 alcoxi C C3, alcoxi C Cs alcoxi C C6, halo, haloalquilo Ci-Ce, fenilalquilo Cr C6, fenilalcanoil C C6, alcoxi, hidroxialquilo CrC6, NR3R4 o alquilo RJSR, C C6, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo CrC6, bencilo, benzoil, alcanoil C†-Ce, alquilo C02, alquilfenilo -C02; cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente seleccionados de hidroxi, flúor o cloro; los grupos fenilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo C C , alcoxi CrC4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 ó nitro; cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroariio puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se una al grupo CH2 a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
En una séptima modalidad, que es una versión preferida de la tercera modalidad, R, y R2 son independientemente H, alquilo CrC6 alcoxi CrC6, arilalquilo o arilalcanoil, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2, 3, 4, 5 grupos que son independientemente alquilo CrC , alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro y el alquilo, alcanoil y los grupos alcoxi se sustituyen independientemente con , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi C C4 o NH2.
En u na octava modalidad, que es una versión preferida de la sexta modalidad, y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C^-CA O bencilo, en donde la porción fenilo de cada bencilo se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi CrC4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro y los grupos alquilo se sustituyen independientemente con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o NH2.
En una novena modalidad, que es una versión preferida de la cuarta modalidad, R7 y R10 son independientemente H, alquilo C C6, que se sustituye o no sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, o R3R4, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilacoxi, arilalcoxi o arilo; los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo se sustituyen o no se sustituyen con , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi d-C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro.
Una décima modalidad, que es una versión preferida de la fórmula general l es un compuesto de la fórmula: En una onceava modalidad, que es una versión preferida de la décima modalidad, el grupo Z contiene al menos un átomo de nitrógeno.
En una doceava modalidad, que es una versión preferida de la onceava modalidad, Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, morfolina, tiomorfolina, quinolina, isoquinolina, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-tetrahidroisoquinolina; 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, isotiazola, 4(3H)-pirimidinona, isoxazola, 1 ,3,5-triazina, hexahldropirimidlna, furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirimidina, piperidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, benzoxazola, 1 H-1 ,2,3-triazola; azocina o imidazolina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C C6, alcoxi C C6, alquilo CrC6 alcoxi CrC6, alcoxi CrC6 alcoxi CrC6, halo alquilo CrC6, halo alquilo Ci-C6, arilalquilo CrC6, arilalcanoil C C6, arilalcoxi CrC6, alcanoil, hidroxialquilo CrC6, NR3R4 o alquilo C Cs o alquilo CR3R4 C C6, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo C C6, alcoxi C C6, arilalquilo, arilalcanoil, alcanoil C C6, alquilo C02, alquilarilo C02; cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, ¦ los grupos arilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi C C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro, cualquier grupo NH en un heterocicloalquilo o grupo heteroarilo pueden ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente; con l a condición d e q ue el grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno; coh la condición de que cuando Z es hexahidropirimidina, se sustituye con dos o tres grupos.
En una treceava modalidad, que es una versión preferida de la doceava modalidad, Z contiene al menos dos átomos de nitrógeno.
En u na c atorceava modalidad, que es una versión preferida de la treceava modalidad, Z es quinazolina, quiozalina, imidazola, bencimidazola, piperizina; 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirmidina, pirazina, 4(3H)-pirimidinona; tetrahidropiridina, indol, indolina, 1 H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , -2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, alquilo CrC6 alcoxi CrCB, alcoxi C C6 alcoxi CrC6. halo, haloalquilo C-,-C6, arilalquilo C C6, aril alcanoil C C6, arilalcoxi C C6, alcanoil, hidroxialquilo C C6, NR3R4 o alquilo NR3R4 C C6, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alcoxi C C6, arilalquilo, arilalcanoil, alcanoil CrCe, alquilo C02, alquiladlo C02, cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi C1-C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede se opcionalmente NR3, en donde R3 se definió anteriormente; con l a condición d e q ue el grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es hexahidropirimidina, se sustituye con dos o tres grupos.
En la quinceava modalidad, que es una versión preferida de la catorceava modalidad, Z es ¡midazola, bencimidazola, piperazina, 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, . pirimidina, pirazina, hexahidropirimidina; tetrahidropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina; 1 H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C^-Ce, alcoxi C C6, alquilo Cr C6 alcoxi C C6, alcoxi C^Cs alcoxi C C6, halo, haloalquilo C C6, fenilalquilo CrC6, fenilalcanoil CrC6, fenilalcoxi C C6, hidroxialquilo C C6, N 3R4 o alquilo NR3R4 C C6, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo C Ce, bencilo, benzoil, aicanoil C C6, alquilo C02, alquilfenilo C02; cada grupo alquilo, alcoxi y aicanoil se sustituye o no se sustituye con , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, flúor o cloro; los grupos fenilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo C C4, alcoxi CrC4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro; cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 se definió anteriormente; con l a condición d e q ue el grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es hexahidropirimidina, se sustituye con dos o tres grupos. En una dieciseisava modalidad, que es una versión preferida de la quinceava modalidad, R, y R2 son independientemente H, alcoxi Ci-Ce, alquilo C C6, arilalquilo o arilalcanoil, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3, 4, 5 grupos que son independientemente alquilo C C4, alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro y los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen independientemente con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi C C4 ó NH2.
En una diecisieteava modalidad, que es una versión preferida de la dieciseisava modalidad, R-i y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C C4 o bencilo, en donde la porción fenilo de cada bencilo se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C C4, alcoxi C C4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro y los grupos alquilo son independientemente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o NH2.
En-una dieciochoava modalidad, la cual es una modalidad adicional de la primera modalidad, los compuestos de la invención se dirigen a los compuestos de la fórmula: ' o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ra es H, -CH2OR2 o OR2; R-i y R2 son independientemente H, alquilo CrC6, alcanoil C C6, a Iquilo C ,-C6 a lcoxi C C6, arilalquilo o arilalcanoil, en donde los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen o no se sustituyen con , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi CrC4 o NH2; 3 y R4 son independientemente H, alquilo C C6, alcoxi C Ce, arilalquilo, arilalcanoil o alquilo C02, alquilarilo C02, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente alquilo C C4, alcoxi C-i-d, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro; R7 y R-io son independientemente H, alquilo C Ce o alquenilo C2-C8, cada uno de los cuales se sustituye o n o se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, halógeno, NR3R4, alcoxi, hetéroarilalcoxi, heterocicloalquiialcoxi, arilalcoxi o arilo, en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO; Z es heterocicloalquilo o heteroarilo conteniendo 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, que se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo CrC6, alcoxi C C6t alquil C C6 alcoxi C C6, alcoxi C Ce alcoxi CrC6, halo, haloalquilo C C6, aril alquilo C C6, aril alcanoil Cr Cs, aril alcoxi C CB, alcanoil C C6, hidroxi, hidroxialquilo C C6, 3R4 o alquilo NR3R4 C C6, en donde R3 y R, son como se definió anteriormente; cada alquilo, alcoxi y grupo alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo C1-C4, alcoxi C -C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro; cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 se definió anteriormente.
En una modalidad preferida de la dieciochoava modalidad, Z es heteroarilo. Incluso en una modalidad más preferida de la dieciochoava modalidad, el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridina, imidazola, diazola y triazola, en donde dicho heteroarilo se sustituye o no se sustituye como se describió para la dieciochoava modalidad.
En una modalidad adicional preferida de la dieciochoava modalidad, el grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono.
En una modalidad adicional preferida de la dieciochoava modalidad, Z contiene 2 átomos de nitrógeno y se sustituye como se describió para la dieciochoava modalidad. Incluso en una modalidad más preferida, Z contiene un átomo de nitrógeno no sustituido en ambos lados del punto de unión de Z.
Er otra modalidad preferida de la dieciochoava modalidad, los sustituyentes arilo en Z son fenilo o derivados de fenilo.
En una modalidad preferida de todos las varias modalidades de los compuestos de la invención, el grupo L es N. En una modalidad adicional preferida de todas las varias modalidades de los componentes de la invención, R9 es OR^ • Los compuestos específicos de conformidad con estas varias modalidades incluyen [2,41B¡piridinil-3'ol, 4-(1 H-lmidazol-2-il)-piridin-3-ol, 5-Hidroximetil-4-(1 H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-ol u otros compuestos como se describe posteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, como se describieron anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Las modalidades preferidas de las composiciones farmacéuticas se describen posteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para tratar o inhibir el desarrollo de una o más complicaciones AGE y/o ALE asociadas en un sujeto en necesidad del mismo comprendiendo administrar uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención a un sujeto "en necesidad del mismo. Como se usa en este documento, la frase "complicaciones asociadas a AGE y/o ALE" incluye, pero no se limita al envejecimiento de proteína acelerado, retinopatía, nefropatía, proteinuria, desalojo glomerular impar, neuropatía, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular y enfermedades amiloides neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, hiperlipidemia asociada con la diabetes, modificación oxidativa de las proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, enfermedad por cálculos urinarios, proliferación de las complicaciones relacionadas con la obesidad o células" del músculo liso en la aorta, oclusión de la arteria coronaria e hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis incluyendo la morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con la diálisis, incrementos relacionados con la diálisis en la permeabilidad de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis y falla e n I a i nhibición d e u Itrafiltración y d estrucción d e I a m embrana peritoneal en un paciente con diálisis.
En un aspecto adicional, la invención proporciona métodos para tratar o inhibir el desarrollo de uno o más de nefropatía diabética, proteinuria, desalojo glomerular impar, retinopatía, neuropatía, arteriosclerosis, hiperlipidemia asociada con la diabetes, modificación oxidativa de las proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, enfermedad por cálculos urinarios, proliferación de las complicaciones relacionadas con la obesidad o las células del músculo liso en la aorta, oclusión de la arteria coronaria e hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis incluyendo la morbidez y la mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con la diálisis, incrementos relacionadas con la diálisis en la permeabilidad de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis y falla en la inhibición de la ultrafiltración y destrucción de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En una modalidad preferida, los métodos se usan para tratar pacientes que sufren de hlpertipidemia y/o hiperglicemia o sus complicaciones o para inhibir el desarrollo de las complicaciones que surgen de la hiperlipidemia y/o hiperglicemia, tales como aquellas descritas anteriormente. Mientras los métodos de este aspecto de la presente invención no se limitan por un mecanismo específico, se cree que los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o inhibición del desarrollo de estas complicaciones basadas en su habilidad para inhibir la formación AGE y/o ALE y además para inhibir el desarrollo o progresión de las complicaciones asociadas con la acumulación de AGEs y/o ALEs. · Como se usa en este documento, "tratar" o "tratamiento" significa llevar a cabo uno o más de los siguientes: (a) reducir la severidad de la enfermedad; (b) limitar o prevenir el desarrollo de los síntomas característicos de la(s) enfermedad(es) siendo tratada(s); (c) inhibir el empeoramiento de los síntomas característicos de la(s) enfermedad(es) siendo tratada(s); (d) limitar o prevenir la ocurrencia de la(s) enfermedad(es) en los pacientes que han tenido previamente la(s) enfermedad(es) y (e) limitar o prevenir la ocurrencia de los síntomas en pacientes que fueron previamente sintomáticos a la(s) enfermedad(es).
Como se usa en este documento, el término "desarrollo de inhibición de" significa prevenir o minimizar el desarrollo de la enfermedad o complicaciones en individuos con riesgo de desarrollar la enfermedad o complicación.
Los presentes compuestos pueden administrarse individualmente o en combinación, usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas formulaciones se preparan en una manera conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo o pueden usarse en combinación con uno o más compuestos útiles para llevar a cabo los métodos de la invención, incluyendo pero no limitados a piridoxamina, aminoguanidina y a gentes que promueven el control gíicémico, tal como insulina, metformina y tiazolidinadionas. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en diferentes tiempos o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición simple.
Los compuestos pueden fabricarse en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (es decir, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los compuestos de la invención pueden aplicarse en una variedad de soluciones y pueden someterse a operaciones convencionales farmacéuticas tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como preservativos, estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, aglomerantes, etc.
Los compuestos de la invención pueden administrarse oral, tópica, parenteralmente, por inhalación o por rocío o rectalmente en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral como se usa en este documento incluye técnicas percutáneas, subcutáneas, intravasculares (es decir, intravenosas), intramusculares o por inyección intratecal o técnicas de infusión y las similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención- y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la invención pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires.
Las composiciones intentadas para el uso oral pueden prepararse de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantés, agentes edulcorantes, agentes colorantes y agentes preservativos para proporcionar las preparaciones apetitosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en la mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes desintegrantes y de granulación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no cubrirse o pueden cubrirse por técnicas conocidas. En algunos casos dichos recubrimientos pueden prepararse por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida por un gran periodo de tiempo. Por ejemplo, puede emplearse un material con tiempo de retraso tal como el monoestearato de glicerilo o el distearato de glicerilo.
Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido Inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave en donde el Ingrediente activo se mezcla con agua como un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en la mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetiiceluiosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropiimetilceluiosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes humectantes o de dispersión pueden ser un fosfolípido de ocurrencia natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol polioxietileno o productos de condensación de oxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y los anhídridos d e h exitol, p or ejemplo m onooleato d e s orbitán d e p olietileno. L as suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo etil, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales apetitosas. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los granulos y polvos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante al adición de agua proporcionan el ingrediente activo en la mezcla con un agente de humectación o dispersante, agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes de dispersión y los agentes humectantes apropiados o agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos anteriormente mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas de ocurrencia natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfolípidos de ocurrencia natural, por ejemplo soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sucrosa. Dichas formulaciones también pueden contener un suavizante, un preservativo y agentes colorantes y saborizantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión pueden formularse de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes humectantes o de dispersión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como u na solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados como agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio ¡sotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo los mono o bi- glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios, es decir para la administración rectal de la droga. Estas composiciones pueden prepararse mediante mezclar la droga con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fusionará en el recto para liberar la droga. Dichos materiales incluyen mantequilla de cocoa y polietilenglicoles.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. La droga, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, preservativos y agentes aglomerantes pueden disolverse en el vehículo.
Los niveles de dosis de la orden de desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día y más preferiblemente entre 0.1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las condiciones arriba indicadas. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Las formas de dosis unitarias generalmente contendrán entre desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en este documento se administran a un individuo en necesidad del mismo. En una modalidad preferida, el sujeto es un mamífero, en una modalidad más preferida, el sujeto es un humano. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran en una cantidad suficiente para llevar a cabo los métodos de la invención. Las cantidades efectivas para estos usos dependen de factores incluyendo, pero no limitados a: la naturaleza del compuesto (actividad específica, etc), la ruta de administración, el estado y la actividad del descubrimiento, el peso y el e stado e n g eneral d é l a s alud d el s ujeto y e I j uicio d el médico tratante. Los compuestos activos son efectivos en un amplio rango de dosis. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinará por el médico a la luz de las circunstancias relevantes anteriores.
Para la administración a los mamíferos no humanos, la composición también puede agregarse al alimento del animal o al agua para beber. Puede ser conveniente formular composiciones para el agua de beber y el alimento de estos animales de manera que el animal ingiera una cantidad apropiada de la composición durante una comida o a través del curso del día. También puede ser conveniente presentar la composición como una premezcla para su adición a la comida o el agua para beber.
Los materiales iniciales y los varios intermediarios pueden obtenerse de fuentes comerciales, preparada a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o prepararse usando métodos sintéticos bien conocidos.
Los ejemplos representativos de los métodos para la preparación de las modalidades específicas de la invención son como se establecen posteriormente.
Ejemplo 1. Síntesis de [2,4']Bipiridinil-3'-ol (BST4944) La síntesis para [2 ,4·"] Bipirid in il-3'-ol se proporciona en la Figura 1. El éster [2,4']bipiridinil-3'-il del ácido dietil-carbámico (FW: 271 , 395 mg, 1.45 mmol) se reflujo por dos horas en MeOH (3 mi) la cual se agregó metóxido de sodio (800 µ?). La solución posteriormente se conservó por dos horas a temperatura ambiente, siguiendo la remoción del solvente. Después de la remoción del solvente, el residuo se re-disolvió en EtOAc y el agua y posteriormente se neutralizó a un pH 7 con H2S04 diluido. Las extracciones con 10:1 EtOAc/MeOH se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir 292 mg del producto en aceite.
Propiedades Físicas Compuesto C10H8N2O, FW 172.19 Método de Purificación: Extracción y Sequedad Pureza: 75% Tabla 1 : Propiedades de Espectro Compuesto pH2.0 pH7.4 pH9.4 Emaxi (X10-3) 1.54 1.52 1.38 273 273 273 284 288 288 ?p??? (nm) 1.84 1.46 1.14 Smaxs í IO-S) 293 317 319 322 ? (nm) 1.34 Smaxs ( 10-3) Ejemplo 2. Síntesis de 5-Hidroximetil-4-(1 H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-ol (BST4997) La síntesis para 5-Hidroximetil-4-(1 H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-ol se proporciona en la Figura 2. El clorhidrato de piridoxal (251 mg, 1.24 mmol) se disolvió en MeOH (3 mi) seguida por agregar glioxal (40% en agua) (1 mi) e hidróxido de amonio (NH4OH) (conc. 1 mi). La solución de reacción se agitó por 16 horas. Después de la remoción de sólidos mediante filtración, la solución de reacción se rotoevaporó para remover el MeOH y se purificó mediante columna de destello con EtOAc/MeQH (8:1) como eluente ( /0.52), produjo, 179 mg, 0.88 mmol, 71%.
Propiedades Físicas Compuesto: C^HuNaOz, FW: 205.22 Método de Purificación: Columna de Destello Pureza: 99% Tabla 2. Propiedades de Espectro Compuesto pH2.0 pH7.4 pH9.4 BST 4997 ,t??? (nm) 246 251 245 Smaxl (X10-3) 7.01 7.56 7.57 (nm) 291-301 (plano) 305 279-285 2 (x10-3) 3.98 3.83 (plano) 3.64 ? (nm) 375 364 351 Gmax3 (x10-3) 3.41 5.53 4.95 Ejemplo 3. Síntesis del Compuesto Intermediario 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído La síntesis para 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído se proporciona en la Figura 3. La hidratación seguida por el reordenamiento Hofmann de 3,4-piridinadicarboximida (1 ) proporcionó el ácido 3-amino-isonicotínico (2). La diazotización seguida por la hidrólisis del á cido 3 -amino-isonicotínico (2) p rodujo ácido 3-hidroxi-isonicotínico (3). Mediante la esterificación de Fischer, el ácido 3-hidroxi-isonicotínico (3) se convirtió a éster metílico del ácido 3-hidroxi-isonicotínico (4), que se redujo a 4-hidroximetil-piridin-3-ol (5) y posteriormente se oxidó a 3-hidroxi-piridina-4-carbaldehído (6).
Al ácido 3-Amino-isonicotinico (2): se agregó lentamente bromuro (214 g, 1.34 mol) en hidróxido de sodio (10%, 3160 g) p re-congelado ( 5 ) s eguido p or a gregar 3 ,4-piridinadicarboximida (195 g, 1.32 mol). La solución se calentó a 80° C y se agitó por 1 hora. Después del enfriamiento a 37° C, la solución se ajustó a un pH 5.5 con la adición de ácido acético (AcOH) (225 mL) y se agitó lentamente por 16 horas a 0° C. El sólido se filtró, se lavó con agua, posteriormente con metanol (MeOH). El producto ácido 3-amino-isonicotínico (2) se secó para un sólido café claro, produjo 112 g, 0.814 mol, 61 %. Ácido 3-Hidroxi-isonicotínico (3): el ácido 3-Amino-isonicotínico (2) (112 g, 0.814 mol) se disolvió en agua desíonizada (1800 mi) conteniendo ácido sulfúrico (H2S04) (90 mi) mediante calentamiento a 52° C y posteriormente enfriado a 8°C (los sólidos llegan a desprenderse). Una solución de nitrito de sodio (NaN02) (62.1 g) en agua desionizada (540 mi) se agregó lentamente'sobre 20 min mientras se mantuvo a una temperatura de 8-10° C. La. suspensión se calentó a 82° C y posteriormente se enfrió a 65° C. AcOH (90 mi) e hidróxido de amonio (NH4OH) (-150 mi) se agregó para ajustar el pH a 4.5. La mezcla de reacción además se enfrió a 0° C y se agitó por 16 horas. El producto ácido 3-hidroxi-isonicotínico (3), se colectó mediante filtración como un sólido bronceado, produjo 105 g, 0.755 mol, 93%.
Ester metílico del ácido 3-Hidroxi-ison¡cotínico (4): el ácido 3-Hidroxi-isonicotínico (3) ( 104 g , 0.748 mol) se reflujo con MeOH (212 mi, 5.23 mol), H2S04 (60 mi, 1.12 mol) y 1 ,2-dicloroetano (360 mi) por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua desionizada. Después de la remoción del sólido mediante filtración, la capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio (NaHC03) y se volvió a filtrar. La capa orgánica se removió y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (CHCI3) (x 3 ). L as c apas o rgánicas c ombinadas s e s ecaron s obre s ulfato d e magnesio (MgS04), se filtró y se concentró para producir un sólido grisáceo, 90 g, 0.588 mol, 78%. 4-Hidroximetil-piridin-3-ol (5): éster metílico del ácido 3-hidroxi-isonicotínico (4) (1 g, 6.5 mmol) se disolvió en éter (20 mi, anhídrido). Una suspensión de hidruro de aluminio de litio (LAH) (248 mg) en éter (20 mi) se agregó lentamente a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas hasta que el TLC mostró la reacción para estar completa. Se agregó acetato etílico (EtOAc) para templar la reacción y se agregó agua para disolver las sales. Después de la extracción con cloroformo y acetato de etilo, el producto permaneció en la fase acuosa. 3-Hidroxi-piridina-4-carbaldehído (6): La mezcla de 4-h¡droximetil-pirid¡n-3-ol (5) (1 g, 6.19 mmol) y óxido de manganeso (Mn02) (7 g) con TEA (681 L) se agitó a temperatura a mbiente en cloroformo (CHCI3) (50 mi, anhídrido) por 20 horas. El material resultante se filtró a través de celita, se lavó con .CHCI3 y EtOAc, se roto-vaporó a sequedad y se re-disolvió en agua desionizada. Posteriormente la solución se extrajo con CHCI3 (x2), EtOAc (x 2) y EtOAc/MeOH (10:1 x 5). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se siguió por roto-vaporación. Se obtuvieron 220 mg de 3-hidroxi-piridina-4-carbaldehído (6) (-30% de producción).
La protección del grupo 3-OH se mostró en la Figura 4. Un experto en la técnica reconocerá que este es un método entre muchos que podrían usarse.
Ejemplo 4. Síntesis de 4-(1 H-lmidazol-2-il)-piridin-3-ol (BST4996) La s íntesis para 4-(1H-lmidazol-2-¡l)-piridin-3-ol se p roporcionó e n la Figura 5. El compuesto intermediario 3 -hidroxi-piridina-4-carbaldehído ( 6 d e la Figura 4) (200 mg, 1.63 mmol) se disolvió en MeOH (3 mi) seguido por agregar glioxal (40% en agua) (1 mi) y NH4OH (conc. 1 mi). La mezcla se agitó por 16 horas con sólidos formados después de aproximadamente 30 min. El sólido se filtró y el MeOH se removió mediante roto-vaporación. El producto se purificó mediante cromatografía de destello (8:2 EtOAc/MeOH con 1 % de H OH, Rf 0.2) y L C, produjo 1 76 m g, .09 mmol, 67% (pureza LC: 100%).
Propiedades Físicas: Compuesto: C8H7N3O, FW: 161.16 Método de-Purificación: Columna de Destello Pureza: 99% Tabla 3. Propiedades de Espectro Compuesto pH2.0 pH7.4 pH9.4 BST 4996 ??t3? (nm) 287-294 (plano) - 248 240 smaxi (x10-3) 7.78 8.39 9.99 ,t,3?2 (nm) 323-327 (plano) 307 276 2 (x10-3) 7.46 5.43 6.24 p,3?3 (nm) 371 357-367 (plano) 344 s (x10-3) 2.43 7.47 7.23 · Ejemplo 5. Producción de varios otros derivados La Figura 6(A)-(E) proporciona ejemplos no limitantes de las síntesis que pueden emplearse para producir otros compuestos de la invención. "PG" se refiere a "grupos de protección". Los varios grupos de protección pueden ser los mismos o diferentes. Por ejemplo, los grupos silil pueden usarse en los oxígenos y los grupos bencilo en el nitrógeno o todos los grupos de protección pueden comprender grupos bencilo.
La reacción de eliminaclón/deshidratación mostrada en la Figura 6(B) puede llevarse a cabo usando los métodos bien conocidos en la técnica.
La Figura 7 detalla un método para modificar el grupo hidroximetilo de BST-4997 para proporcionar varios derivados del mismo. Dicha modificación se lleva a cabo mediante la introducción de un grupo alquilo o de cualquier aminoácido. Esta reacción se lleva a cabo en una etapa mediante la reacción de BST-4997 con un alquil haluro (es decir: la "X" es un halógeno) en la presencia de una base como se señala en la ruta A de la Figura 7. La introducción de una porción de aminoácido se lleva a cabo usando el reactivo de acoplamiento estándar tal como diciclocarbonildiimina en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina como se muestra en la ruta B d e l a F igura 7. E stos procesos se llevan a cabo de conformidad con los métodos conocidos en la técnica.
La Figura 8 detalla un método para modificar el átomo de nitrógeno en el anillo imidazola de BST-4997 para proporcionar varios derivados del mismo. Dicha modificación se lleva a cabo mediante la reacción de BST-4997 con un cloruro de acilo derivado de, por ejemplo, cualquier aminoácido en un solvente polar. Alternativamente, un derivado oxazolidinodiona de cualquier aminoácido se emplea en la presencia de una base orgánica en lugar del cloruro de acilo en la presencia de una base tal como trietilamina' en tetrahidrofurano, mezcla de cloroformo a baja temperatura. Esta ruta requiere solamente una etapa de reacción usando, por ejemplo, oxazolicinodiona derivada de glicina comercialmente disponible. Las oxazolidinodionas derivadas de otros aminoácidos pueden sintetizarse de conformidad con una etapa del procedimiento Schóllkopf (Síntesis (1981) 966-971 ) usando el reactivo fosgeno o trifosgeno en la presencia de la base dependiendo de la necesidad para proteger los sustituyentes del aminoácido antes de la reacción de cierre del anillo. Las oxazolidinodionas de los varios aminoácidos tales como arginina se describieron en la literatura (J. Am. Chem. Soc. (1971) 93:2746-2754).
La Figura 9 detalla otro método para modificar el átomo de nitrógeno en el anillo imidazola de BST-4997 para proporcionar varios derivados del mismo. Mediante la selección de un aminoácido apropiado que soporta un buen grupo de abandono, tal como un süstituyente haluro en la posición ß, la imidazola aminoácido sustituido correspondiente es accesible usando las condiciones de alquilación estándares. En una reacción típica para formar los derivados imidazola aminoácido sustituido, la imidazola y el aminoácido sustituido con haluro se mezclan en porciones molares iguales y la mezcla de preferencia se calienta en un solvente polar tal como dimetilformamida.
La Figura 10 detalla un método para formar los derivados plrimidina usando beta-dicetonas. Los métodos descritos con relación a las Figuras 10 y 11 se basan en los procedimientos descritos por Seko y Rosenbach (Chem. Pham. Bull. (1991) 39(3):651-657; Tetrahedron Letters (1981) 22(15):1453-1454). Los derivados pirimidina se prepararon mediante la reacción del clorhídrico piridoxal con 1 ,3 dicetona como se señala en la Figura 10. Las reacciones ocurren cuando las 1 ,3-dicetonas se tratan con la sal de amonio y piridoxal en el solvente polar, tal como dimetilsulfóxido (DMSO)/ácido acético (AcOH), bajo condiciones de oxidación (02) durante varias horas. Bajo estas condiciones, los derivados pirimidina se purificaron fácilmente mediante cromatografía de columna en geles de sílice.
La Figura 1 1 detalla otro método para formar derivados de pirimidina. Las malonamidas o malonimidamidas se reaccionaron con ésteres u otros derivados del ácido carboxílico activados bajo condiciones básicas, como se señalan en la Figura 11 (J. Chem. Soc. (1951), 2214; J. Chem. Soc. (1956), 2312; J. Chem. Soc. (1943), 574). Usando este método, otras funcionalidades pueden introducirse, tales como sustituyentes hidrofílicos incluyendo los grupos amino o hidroxilo, como se muestra en la figura.
La. Figura 12 detalla dos métodos para formar derivados imidazola. El Método A involucra la reacción del clorhidrato de piridoxal y las 1 ,2-dicetonas esencialmente bajo las mismas condiciones como aquellas descritas anteriormente mediante l a reacción con 1 ,3-dicetonas. El M étodo B usa u n ácido 4-piridóxico apropiado de conformidad con una reacción descrita por Pellicciari con los compuestos imidazola (Arzneim. Forsch (1980) 30:2103-2105). Este avance se basa en la descarboxilación catalizada de plata del ácido carboxílico en el agua-metanol, mediante peroxidisulfato, seguida por la reacción del radical formado con imidazolas.
Usando los varios métodos descritos anteriormente, solos o en combinación con los métodos adicionales como aquellos conocidos en la técnica, puede prepararse una gran variedad de compuestos de conformidad con la presente invención. Otras modalidades específicas de los compuestos de la invención incluyen los siguientes: ?? Ejemplo 6. Método In vitro para identificar los inhibidores de la formación AGE post-Amadori E! efecto de [2,4']Bipiridinil-3'-ol, 5-Hidroximet¡W-(1H-imidazol-2-il)-2-rnetil-p¡ridin-3-ol y 4-(1H-lm¡dazol-2-il)-p¡rid¡n-3-ol en la formación AGE post-Amadori durante la glicación interrumpida de la albúmina en suero de bovino y la ribonucleasa A por la ribosa se determinó en comparación a la piridoxamina. La modificación con ribosa se hizo a 37° C en 0.2 M de estabilizador de fosfato de pH 7.5 conteniendo 0.02% de azido de sodio. Las soluciones se conservaron en tubos tapados y se abrieron solamente para remover las alícuotas cronometradas que se congelaron inmediatamente para después levarse a cabo varios análisis. Los experimentos de "glicación interrumpida" se llevaron a cabo mediante primero incubar la proteína con la ribosa a 37° C por 8 ó 24 h, seguidas por la diálisis extensa e inmediata en contra de los cambios de estabilizador frío frecuentes a 4° C. Las muestras posteriormente sé re-incubaron mediante calentarlas rápidamente a 37°C en la ausencia de ribosa externa. Las alícuotas se tomaron y se congelaron en varios intervalos para el análisis posterior. (Ver la Patente Norteamericana No. 5,985,857).
El método de glicación interrumpida para los siguientes cinéticos post-Amadori de la formación AGE permite el estudio cuantitativo rápido de los estados "tardíos" de la reacción de glicación. Importantemente, este método permite los estudios de inhibición que son libre de las rutas de formación AGE que surgen de los productos glicoxidativos de la base Schiff o libre de azúcar (rutas Namiki). Los experimentos se designaron para determinar la concentración inhibidora media-máxima de estos compuestos ("valores IC50") para inhibir la conversión de los compuestos Amadori para los productos terminales de glicación avanzada post Amadori.
Los valores IC50 se determinaron como sigue: [2,4]Bipiridinii-3'-ol (BST4944): 2mM 5-Hidroximetil-4-(1H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-ol (BST4997): 0.2-0.3 mM 4-(1 H-lmidazol-2-il)-piridin-3-ol (BST4996): 0.2-0.3 mM Estos datos demuestran que estos 3 compuestos fueron muy efectivos para inhibir Ika conversión de los compuestos Amadori para los productos terminales de glicación avanzada post Amadori. En comparación, la piridoxamina inhibió la conversión de los compuestos Amadori para los productos terminales de glicación avanzada post Amadori con una concentración inhibidora media máxima de aproximadamente 3 mM.
Ejemplo 7. Efecto de 5-Hidrox¡metiW-(1H-imidazol-2-il)-2-metil-pir¡din-3-oI (BST-4997) en el modelo de ratas de neuropatía diabética El objetivo fue comprobar si el tratamiento BST-4997 podría corregir la disfunción del nervio en la estreptozotocina en las ratas diabéticas (STZ). Los animales (n=10) se hicieron diabéticos por las 6 semanas (grupo D), después se trataron por 2 semanas con BST-4997 (grupo DBST) dado en el agua para beber en una concentración de 50 mg/L. Se compararon con las ratas no diabéticas de control (grupos C). Los datos se presentaron en la Figura 13-15. El significado estadístico se reportó de conformidad con la leyenda: **, *** p< 0.01, p<0.001 versus los controles no tratados; ### p < efecto del tratamiento versus los diabéticos no tratados.
La Figura 13 proporciona una representación gráfica del efecto de BST-4997 en la restauración de la velocidad de conducción del nervio (NCV) e las ratas STZ. El motor NCV se probó entre la rodilla y la muesca ciática para la ramificación del nervio para el músculo anterior de la tibia, como s e d escribe en C ameran et al., Q .J. Exp. P hysiol. 79: 9 17-926 ( 1989) y C ameran et al., Exp. Neurol. 92: 757-761 (1986). El NCV sensorial safena se midió entre el tobillo y la ingle.
Estos datos demuestran claramente que el BST-4997 reduce dramáticamente el defecto asociado con la diabetes en ambos el NCV sensorial y motor en las ratas STZ.
La Figura 14 proporciona una representación gráfica del efecto de BST-4997 en la restauración de la perfusión endoneurial en las ratas STZ. El flujo sanguíneo vascular, la presión y la conductancia se midieron. Estos datos demuestran claramente que el BST-4997 reducen dramáticamente los defectos asociados con la diabetes en el flujo sanguíneo endoneurial y la conductancia.
La Figura 15 proporciona una representación gráfica del efecto del BST-4997 en el mejoramiento de las mediciones relacionadas al dolor en las ratas STZ. Las respuestas a la alodinia táctil, la presión y el estímulo térmico se midieron. Estos datos demuestran claramente que el BST-4997 reduce dramáticamente los defectos asociados con la diabetes en la alodinia táctil y la hiperalgesia térmica, como se midió por la latencia para el retiro de la pata de un estímulo de calor nocivo.
Además, estos datos claramente demuestran que el BST-4997 es efectivo en la corrección de la disfunción del nervio en un estado de la técnica del modelo de rata de nefropatía diabética.
Ejemplo 8. Compuesto de enlace para la albúmina en plasma Este estudio se realizó para medir el enlace de los compuestos de la presente invención. a la albúmina en plasma. Dicho enlace puede resultar en mayores veces de retención del plasma y la eficacia terapéutica mejorada para los compuestos. Las proteínas probadas fueron albúmina en suero de bovino, bovino (BSA) en 40 mg/ml en albúmina de rata en ~13 mg/ml.
Especirofotometría: Dos mi de la solución de proteína en la solución salina del estabilizador de fosfato 0.1 M (PBS) en pH 7.4 se valoraron con el compuesto en 0.2 del estabilizador de fosfato en pH 7.4. La concentración de la proteína se preparó pará tener una absorbencia menor a 1 en el rango de longitud de onda de observación (250 - 500) y el cambio de volumen total durante ia valoración se controló abajo del 2%. La detección del enlace proteína-compuesto se basó en el cambio del espectro.
Medición libre del compuesto: Un mi del compuesto y la mezcla de proteína se incubó a 37° C por aproximadamente 30 min y se cargó en un Centricon YM-10 (corte de 10,000 MW). Las muestras se centrifugaron en un rotor de ángulo fijo a 6,000 rpm por aproximadamente 6-8 min (Centricon) o a 9,000 rpm por aproximadamente 15 min (Microcon) para permitir aproximadamente 10-20% del volumen para el filtro adicional. El compuesto libre pasa a través de las membranas mientras que la proteína compleja y libre permanece en el depósito de la muestra. La concentración del compuesto libre en el filtrado se asumió para ser el mismo como en la muestra arriba de la membrana. Una cantidad fija de la alícuota del filtrado se diluyó a 0.6 mi con PBS en un pH de 7.4 (el PBS se preparó usando 1 tableta de Sigma disuelta en 200 mi de H20 desionizada) y se midió por la absorbencia UV. Para cuantificar el porcentaje de compuesto libre, el mismo compuesto en la misma concentración en la solución PBS, como estándar se preparó en paralelo a través del mismo proceso, o una curva de calibración se generó a través del mismo proceso. 1 mi de solución P BS (como b lanco) y 1 m i d e solución de proteína (como control) también estuvieron a través del mismo proceso y medición.
Cálculos: El método usado para determinar el porcentaje de compuesto libre fue (a) el % del Compuesto Libre = (Amuesta-AcomroiVAestándarxIOO, en donde A es la absorbencia en la longitud de onda seleccionada o (b) la obtención de la concentración del compuesto libre de la muestra desde la curva de calibración y posteriormente se divide por la concentración total: Kd = [P][L]/[PL] (para el enlace 1:1), usando BSA MW = 70,000.
Resultados: Los resultados s e p roporcionan en la Tabla 4-5 posterior y demuestran que los compuestos probados todos se u nen a I a a Ibúmina, q ue p uede p roporcionarse p ara I os t iempos d e retención del plasma mejorado y la eficacia de los compuestos.
Tabla 4. Resultados del estudio BST4997 Conc. Computado (1 :1) Proteína % de BST4997 Libre BST4997 ?¾ (mM) ¦ albúmina de rata - 10.yg/ml 67% 0.35 mg/ml BSA 5 g/ml 31% 0.26 40 mg/ml BSA 10 pg/ml 30% 0.24 40 mg/ml BSA 20 g/ml 38% 0.32 40 mg/ml Tabla 5. Resultados de los estudios BST-4996 y BST-4944 Compuesto Conc. del Compuesto Proteína % del Compuesto Libre BST4996 8 pg/ml BSA 40 mg/ml 53% BST4944 8 pg/ml BSA 40 mg/ml 34%

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde L es N, N+0~, o N+-Z con cualquier counterión, en donde Z es alquilo C C6; A es un enlace, alquilo CrC , alquilo -0-C C4, aiquilo-0 CrC4, alquilo CrC4 alcoxi CrC4, alquilo -N(R2o)-CrC4, alquilo-N(R20)- CrC4-, alquilo CrC2 alquilo-N(R2o)-CrC2, alquilo -S-CrC4, alquilo -S-alquilo CrC4 o alquilo CrC4 tioalquilo Ci-C4, en donde R2o es H ó alquilo C C4; Ra es H, CH2OR2 oOR2; Rg es-CHzOR! o OR^ ' R-, y R2 son independientemente H, alquilo CrC6, alcanoil C^-Cs, CtOJNRs ,, alquilo CrC6 alcoxi C Ce, arilalquilo o arilalcanoil, en donde los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi CrC4 o NH2; R3 y R4 son independientemente H, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, arilalquilo, arilalcanoil o alquilo C02, alquilarilo C02, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2, 3, 4, 5 grupos que son independientemente alquilo C C4, alcoxi C C , hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro; n es O, 1, 2 ó 3; R7 y Río son independientemente H, alquilo CrC6 o alquenilo C2-C8, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, halógeno, NR3R4, alcoxi, hetéroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo, en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO. Z es eterocicloalquilo o hetsroarilo, que se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-Ce, alcoxi C Ce, alquilo C C6 alcoxi C Ce, alcoxi C C6 alcoxi CrC6, halo, haloalquilo C Cs, arilalquilo C C6, a rilalcanoil C C6> arilalcoxi C C6, hidroxi a Iquilhidroxl CrC6, NR3R4 o alquilo CrC6 NR3R4, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo CrC6, alcoxi C C6, arilalquilo, arilalcanoil, alquilo - C02 o alquilarilo C02; cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo C C4, alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro, cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser opcionalmente NF¾, en donde R3 se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 o el anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía in carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el grupo Z contiene al menos un átomo de nitrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es alquilo CrC , alquilo -0-C -C4, alquilo -0-CrC4, alquilo C C4 alcoxi C C4, alquilo N^ojC^, alquilo C C4-N(R20)-, alquilo -C C2 alquilo - (R2o)-C C2, alquilo -S-CrC4, alquilo-C- Cr C4 o alquilo C C tioalcoxi C C4, en donde R20 es H o alquilo CrC4; R7 y R10 son independientemente H, alquilo C C6 o alquenilo C2-C3, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, NR3R4, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo, en donde 1 ó 2 carbonos del grupo alquilo o alquenilo puede reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO y Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, morfolina, tiomorfolina, quinolina, isoquinolina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-tetrahidroisoquinolina; 1 ,2,4-triazola, hezahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirróla, pirimidina, pirazina, isotiazola, 4(3H)-pirimidinona, isoxazola, 1 ,3,5-triazina, hexahidropirimidina, furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirimidina; piperidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, benzoxazola; 1 H-1 ,2,3-triazola, azocina o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo CrCe, alcoxi CrC6, alquilo C C6 alcoxi CrC6, alcoxi C Ge alcoxi C C6, halo, haloalquilo C Ce, arilalquilo C C6, aril alcanoil C^Ce, alcoxi arilo C^Ce alcanoil C C6, hidroxi, hidroxialquilo C-pCe, NR3F¾ o alquilo NR3R4 C C6, en donde R3 y F¾ en cada área de ocurrencia son como se definió anteriormente y cada alquilo, alcoxi y grupo alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo se sustituyen o no se sustituye con , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro, cualquier grupo NH en un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo que puede ser opcionalmente NR3, en donde Raes como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 a través del enlace carbono-carbono; con la condición de que cuando Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde Z contiene al menos dos átomos de nitrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R7 y R10 son independientemente H, alquilo C C6 que se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, NR3R4, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo, y ' Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazina, p irazola, p irimidina, p irazina, 4(3H)-pirimidinona, 1 ,3,5-triazina, hexahidropirimidina, tetrahidropirimidina; tetrahidropiridina, indol, indolina, 1 H-1 ,2,3-triazola, o ¡rríidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo í- Ce, alcoxi C C6, a Iquilo C C6 a lcoxi C rCe, a lcoxi C Ce a lcoxi C C6, halo, haloalquilo C C5, arilalquilo CrC6, aril alcanoil C C6, alcoxi arilo C C6 alcanoil CrC6, hidroxi, hidroxialquilo CrCs, NR3R4 o alquilo NR3R4 CrC6, en donde R3 y F¾ en cada área de ocurrencia son independientemente H, alquilo C C6, alcoxi CrC6, arilalquilo, arilalcanoil, alcanoil C C6, a Iquilo C 02, alquilarilo C02, cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son alquilo C C4, alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilo o nitro, cualquier grupo NH en un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente NR3, en donde R3 se definió anteriormente y con la condición de que el grupo Z se une al grupo CH2 o el anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R7 y R10 son independientemente H, alquilo C C6 que se sustituye o no se sustituye por 1 ó 2 grupos qué son independientemente hidroxi o NR3R4; en donde 4 ó 2 carbono del grupo alquilo o alquenilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO y Z es. imidazola, benclmidazola, piperazina, 1,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazína, pirazola, pirimidina, pirazina, hexahidropirimidina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, 1 H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquil CrC6 alcoxi CrC6, alcoxi C Ce alcoxi CrC6, halo, haloalquilo CyCe, fenílalquilo CrC6l fenilalcanoil CrC6, fenilalc'oxi CrCs, hidroxialquilo C CB, NR3R4 o alquilo CrC6 NR3R4, en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo CrC6, bencilo, benzoil, alcanoil CrC6, alquilo C02, alquilfenilo C02; cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, flúor o cloro; los grupos fenilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4 alcoxi C C , hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro; cualquier grupo NH en un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se una al grupo CH2 a través del enlace carbono-carbono; en donde R3 es como se definió anteriormente; con la condición de que el grupo Z se una al grupo CH2 a través de un enlace carbono-carbono; con la condición de que Z es tetrahidropiridina o piperidina, el grupo Z se une vía un carbono que es adyacente a un átomo de nitrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilalcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente alquilo CrC4, alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro y los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen independientemente con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi C C4 o NH2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Rt y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo; en donde la porción fenilo de cada bencilo se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 6 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro y en. donde los grupos alquilo son independientemente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o NH2.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde Rr y Río son independientemente H, alquilo C Ce, que se sustituye o no se sustituye con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi o NR3R4, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo y . los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo C1-C4, alcoxi C C4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto compuesto de la fórmula:
11. E l compuesto de conformidad con l a reivindicación 1 0, en donde el grupo Z contiene al menos un átomo de nitrógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, morfolina, tiomorfolina, quinolina, isoquinolina, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8-tetra idroisoquinolina; 1 , 2, 4-triazola, hexahidroporidazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, isotiazola, 4(3H)-pirimidinona, isoxazola, 1 ,3,5-triazina, hexahidropirimidina, furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirimidina, piperidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, benzoxazola, 1 H, 1 ,2,3-triazola, azocina o imidazolidina, cada una se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 g rupos q ue son independientemente alquilo C C6, alcoxi C C8, alquilo CrC6 alcoxi C Ce, alcoxi CrC6 alcoxi CrC6, haloalquilo CrC6, haloalquilo C C6, arilalquilo C C6, arilalcanoü C C6, arilalcoxi C C6, alcanoil, hidroxialquilo C C6, NR3R4 o alquilo C C6 NR3R4, en donde R3 y F¾ son independientemente H, alquilo C Ce, alcoxi CrC6, arilalquilo, arilalcanoü, alcanoil
CrC6, alquilo -C02, alquilarilo C02; los grupos arilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo CrC4, alcoxi GrC4, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro con l a condición d e q ue el grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono y con la condición de que cuando Z es hexahidropirimidina, se sustituye con dos o tres grupos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde Z contiene al menos dos átomos de nitrógeno.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde Z es quinazolina, quinoxalina, imidazola, bencimidazola, piperazina, 1 , 2, 4-triazola, hexahidroporidazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, isotiazola, 4(3H)-pirimid¡nona, 1 ,3,5-triazina, exahidropirimidina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, 1H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada una se sustituye o no se sustituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo CrC8, alcoxi C C6, alquilo C CB alcoxi C C6, alcoxi C C6 alcoxi C rC6, haloalquilo CrC6, haloalquilo Ci-Ce, arilalquilo Ci-C6, arilalcanoil CrCs, arilalcoxi CrC6, alcanoil, hidroxialquilo C^Ce, NR3R4 o alquilo CrC6 NR3R4.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Z es imidazola, bencimidazola, piperazina, 1 ,2,4-triazola, hexahidropiridazina, tetrahidropiridazina, pirazola, pirimidina, pirazina, hexahidropirimidina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridina, indol, indolina, 1H-1 ,2,3-triazola o imidazolidina, cada una de las cuales se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alcoxi CrCe, halo, halolaquilo CrC6, fenilalquilo CrCe, fenilalcanpil C Cs, fenilalcoxi CrC6, hidroxialquilo C C6, NR3R, o alquilo NR3R Cr C6, en donde R3 y R4 S01T1 independientemente H, alquilo CrC6, bencilo, benzoil, alcanoil CrC6, alquiló C02, alquilfenilo C02; cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, flúor o cloro y los grupos fenilo se sustituyen o no se sustituyen con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son alquilo Cr C , alcoxi CrC4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde Ri y R2 son independientemente H, alcoxi C C6, alquilo CrCe, arilalquilo o arilalcanoil, en donde los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen independientemente con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi, alcoxi CrCA o NH2.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R, y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C C o bencilo, en donde la porción fenilo de cada bencilo se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, flúor, cloro, CF3, OCF3 o nitro y los grupos alquilo se sustituyen independientemente con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o NH2.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y en donde Re es H, -CH2OR2 o OR2; R-i y R2 son independientemente H, alquilo CrC6, alcanoil C C6, a lquilo C C6 a lcoxi C rC6, arilalquilo o arilalcanoil, en donde los grupos alquilo, alcanoil y alcoxi se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente H, alquilo C C6, alcoxi C C6, arilalquilo, arilalcanoil o alquilo C02, aquilarilo C02, en donde la porción arilo de cada arilalquilo o cada arilacanoil se sustituye o no se sustituye con 1 ,2,3,4, 5 grupos que son independientemente alquilo C C , alcoxi CrC4, hidroxi, halógeno haloalquilo, haloalcoxi ó nitro; 7 y Río son independientemente H, alquilo CrC6 o alquenilo C2-C8, cada uno de los cuales se sustituye o n o se sustituye por 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi, halógeno, NR3R4, alcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo, en donde 1 ó 2 carbono, del grupo alquenilo o alquilo pueden reemplazarse con un grupo C(O) o un grupo CHO; Z es heterocicloaiquilo o heteroarilo que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, que se sustituyen o no se sustituyen con 1 , 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquilo CrC6 alcoxi CrCe, alcoxi CrCs alcoxi C C6, halo, haloalquilo C C6, arilalquilo CrC6, arilalcanoil CrC6, arilalcoxi C C6, alcanoil CrC6, hidroxi, hidroxialquilo C^-C6, NR3R4 o alquilo CrC6 o alquilo C C6 NR3R4 en donde R3 y R4 son como se definió anteriormente, cada grupo alquilo, alcoxi y alcanoil se sustituye o no se sustituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente hidroxi o halógeno, los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloaiquilo se sustituyen o no se sustituyen con 1 ,2,3,4, ó 5 grupos que son alquilo CrC , alcoxi CrC6, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o nitro; y cualquier grupo NH en un grupo heteroarilo o heterocicloaiquilo que puede ser opcionalmente NR3, en donde R3 es como se definió anteriormente.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Z es heteroarilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridina, imidazola, diazola y triazola.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde e! grupo Z se une al anillo piridina a través de un enlace carbono-carbono.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde Z contiene 2 átomos de nitrógeno.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde Z contiene un átomo de nitrógeno no sustituido en ambos costados de un punto de unión de Z.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde los sustituyentes arilo en Z son fenilo o derivados de fenilo.
, 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de [2,4 Bipiridinil-3OI, 4-( H-lmidazoil-2-il)-piridin-3-ol y 5-Hidroximetil-4-( H-imidazol-2-il)-2-metil-piridin-3-oI.
26. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador farmacéuticamente aceptable.
27. Un método para tratar o inhibir el desarrollo de una o más complicaciones asociadas con AGE- y/o ALE en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración de uno o más compuestos de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1-25 al sujeto.
28. Un método para tratar o inhibir el desarrollo de una o más complicaciones asociadas con AGE- y/o ALE en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración de una o más composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 26 al sujeto.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27 ó 28 en donde una o más de las complicaciones asociadas con AGE y/o ALE se seleccionan del grupo que consiste de envejecimiento acelerado d e I as p roteínas, retinopatía, nefropatía, roteinuria, d esalojo g lomerular impar, retinopatía, neuropatía, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, arterosclerosis, enfermedad cardiovascular, enfermedades de amiloides neurodegenerativas, hiperlipidemia, modificación de la oxidación de las proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, enfermedad por cálculos urinarios, complicaciones relacionadas con la obesidad, proliferación de las células del músculo liso en la aorta, oclusión de las arterias coronarias, hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis seleccionadas del grupo que consiste de morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con diálisis, incrementos en la permeabilidad relacionados con la diálisis de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis y falla en la ultrafiltracion y destrucción de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis.
30. Un método para tratar o inhibir el desarrollo de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de nefropatía diabética, proteinuria, desalojo glomerular impar, retinopatía, neuropatía, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, arterosclerosis, enfermedad cardiovascular, enfermedades de amiloides neurodegenerativas, hiperlipidemia, modificación de la oxidación de las proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, enfermedad por cálculos urinarios, complicaciones relacionadas con la obesidad, proliferación de las células del músculo liso en la aorta, oclusión de las arterias coronarias, hipertensión y enfermedades relacionadas con la diálisis seleccionadas del grupo que consiste de morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con diálisis, incrementos en la permeabilidad relacionados con la diálisis de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis e inhibición en la falla en la ultrafiltración y destrucción de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1-25 a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
31. Un método para inhibir o tratar el desarrollo de una o más de las enfermedades seleccionadas d el g rupo q ue c onsiste d e n efropatía d ¡abética, proteinuria, desalojo glomerular impar, retinopatía, neuropatía, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, arterosclerosis, enfermedad cardiovascular, enfermedades de amiloides neurodegenerativas, hiperlipidemia, modificación d e la oxidación de las proteínas, artritis, enfermedades del tejido conectivo, amiloidosis, . enfermedad por cálculos u rinarios, complicaciones relacionadas con l a obesidad, p roliferación d e l as células del músculo liso en la aorta, oclusión de las arterias coronarias, hipertensión y enfermedades relacionadas c on I a d iálisis s eleccionadas d el grupo que consiste de morbidez y mortalidad cardiaca relacionada con la diálisis, amiloidosis relacionada con diálisis, incrementos en la permeabilidad relacionados con la diálisis de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, progresión de la falla renal en un paciente con diálisis e inhibición en la falla en la ultrafiltración y destrucción de la membrana peritoneal en un paciente con diálisis, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de una de las reivindicaciones 1-25 a un sujeto en necesfdad de dicho tratamiento.
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