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MXPA05002245A - Derivados de n-biarilmetil aminocicloalcancarboxamida. - Google Patents

Derivados de n-biarilmetil aminocicloalcancarboxamida.

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Publication number
MXPA05002245A
MXPA05002245A MXPA05002245A MXPA05002245A MXPA05002245A MX PA05002245 A MXPA05002245 A MX PA05002245A MX PA05002245 A MXPA05002245 A MX PA05002245A MX PA05002245 A MXPA05002245 A MX PA05002245A MX PA05002245 A MXPA05002245 A MX PA05002245A
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MX
Mexico
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halogen
hydrogen
compound according
further characterized
Prior art date
Application number
MXPA05002245A
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Inventor
Mark G Bock
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
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Abstract

Los derivados de N-biarilmetilaminocicloalcancarboxamida son antagonista o agonistas inversos de la bradicinina B1 utiles en el tratamiento o prevencion de los sintomas tales como el dolor y la inflamacion, asociados con la trayectoria de la bradicinina B1.

Description

DERIVADOS DE N-BIARIL ETIL AMINOCICLOALCANCARBOXAMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a compuestos de aminocicloalcancarboxamida. En particular, esta invención está dirigida a compuestos de aminocicloalcancarboxamida que son antagonistas de bradicinina o agonistas inversos. La bradicinina ("BK") es una cinina que juega un papel importante en los procesos patofisiológicos que acompañan el dolor agudo y crónico y la inflamación. La bradicinina (BK), como otras cininas, es un péptido autocoide producido por la acción catalítica de las enzimas de calicreína en el plasma y los precursores del tejido, llamados cininógenos. Las acciones biológicas de la BK están mediadas por al menos dos grupos principales de BK acoplados a la proteína G, llamados B1 y B2. Se cree generalmente que los receptores B2, pero no los receptores B1 , son expresados en tejidos normales y que la inflamación, el daño del tejido o la infección bacteriana pueden inducir rápidamente la expresión del receptor B1. Esto hace al receptor B1 un objetivo farmacéutico particularmente atractivo. El papel putativo de las cininas, y específicamente la BK, en el manejo del dolor e inflamación, ha proporcionado el ímpetu por desarrollar antagonistas de la BK potentes y selectivos. En años recientes, este esfuerzo ha sido acentuado por la esperanza de que los agentes terapéuticos útiles con propiedades analgésicas y antiinflamatorias proporcionarían alivio a las enfermedades mediadas a través de la trayectoria del receptor de la BK (véase, por ejemplo, M. G. Bock y J. Longmore, Current Opinión in Chem. Biol., 4:401- 406 (2000)). En consecuencia, hay una necesidad de compuestos novedosos que sean efectivos para bloquear o invertir la activación de los receptores de la bradicinina. Tales compuestos pueden ser útiles en el manejo del dolor e inflamación, así como en el tratamiento prevención de enfermedades y trastornos mediados por la bradicinina; además, tales compuestos también son útiles como herramientas de búsqueda (in vivo e in vitro). La Solicitud Canadiense Publicada No. 2,050,769, describe compuestos de la fórmula: los cuales son intermediarios en la preparación de antagonistas giotensina II.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de biaril cicloalcancarboxamida que son antagonistas o agonistas inversos de la bradicinina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para utilizarlos como agentes terapéuticos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de formula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde Het es pirimidinilo o piridilo, o un N óxido de los mismos; R y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C - ; 3a y R3b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno; R4a y R4b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno y alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, ORa, OC(0)Ra, S(0)kRd, OS(0)2Rd y NR R2, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un metileno exocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo de C -4 sustituido opcionalmente con 1-5 átomos de halógeno y alquiloxi de C- ; R5 se selecciona de (1 ) alquilo de C -6 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, COR3, SO2Rd, CO2Ra, OC(O)Ra, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbC(0)2Ra, C(0)NRbR°, cicloalquilo de C3-8, (2) cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano y fenilo, (3) alquiniio de C3-6, (4) alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente con hidroxietilo, (5) (CH2)k-arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, C(0)2Ra, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci-3, en donde el arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo y naftilo, (6) (CH2)k-heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C-i-4 y haloalquilo de C-i-3, en donde el heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, en donde el anillo está benzofusionado opcionalmente; (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo y N óxidos de los mismos, en donde el anillo está benzofusionado opcionalmente; y (c) un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado de tetrahidrofuranilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-píranilo y 6-oxo-1 ,6-dihidropiridac¡nilo, (7) C(0)2Ra, (8) C(0)NRbRc, y (9) NRbC02Ra; R6a se selecciona de (1 ) alquilo de C -8 sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, COR3, C02Ra, C(0)NRbRc, ORa, OC(0)Ra, SRa, S02Rd, S(0)Rd, NRbRc, NR C(0)Ra, NRbS02Rd y NRbC02Ra, (2) cicloalquilo de CM, (3) alquenilo de C2-8 sustituido opcionalmente con C02Ra, (4) halógeno, (5) ciano, (6) nitro, (7) NRbR°, (8) NR C(0)Ra, (9) NRbC02Ra, (10) NRbC(0)NR R°, (11 ) NRbC(0)NRbC02Ra, (12) NR S02Rd, (13) C02Ra, (14) CORa, (15) C(0)NRbRc, (16) C(0)NHORa, (17) C(=NORa)Ra, (18) C(=NORa)NRbR°, (19) ORa, (20) OC(0)kRa, (21 ) S(0)kRd, (22) S02NRbRc, y (23) un heterociclo sustituido opcionalmente, en donde el heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N, O y S, y opcionalmente tiene hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, (b) 4,5-dihidro-oxazolilo y (3) 4,5-dihidro-1 ,2,4- oxadiazolilo, y en donde el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de alquilo de C-i-4 sustituido opcionaimente con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra, R6B y R6c se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, y un grupo de R6A; con la condición de que no más de uno de R6a, R6b, y R6c es un heterociclo; R7a y R7b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ORa, C02Ra, C(0)NRbRc, NRbRc y S02Rd; Ra se selecciona de (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-4 sustituido opcionaimente con 1 a 5 átomos de halógeno, (3) fenilo sustituido opcionaimente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de Ci-4l cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C-1-4 sustituido opcionaimente con 1 a 5 átomos de halógeno, (4) cicloalquilo de C3-6, y (5) piridilo; R y Rc se seleccionan de manera independiente de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-4 sustituido opcionaimente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, amino, monoalquilamino de d.4, dialquilamino de Ci-4 y S02Rd, (3) (CH2)k-fenilo sustituido opcionaimente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de Ci-4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C-i-4 sustituido opcionaimente con 1 a 5 átomos de halógeno, y (4) cicloalquilo de C3-6, o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una ¡mida cíclica; Rd se selecciona de (1 ) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (2) alquiloxi de d-4) y (3) fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de C- , cicloalquilo de C3-6 y alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno; k es 0, 1 ó 2; y m es 0, 1 , 2 ó 3. En la fórmula I, "Het" incluye 2,3-piridindiilo, 2,4-piridindiilo, 2,5-piridindiilo, 2,6-piridindiilo, 3,4-piridindiilo, 3,5-piridindiilo, 2,4-pirimidindiilo y 2,5-pirimidindiilo. En una modalidad, el grupo "Het" es 2,5-piridindiilo (a); en otra modalidad, el grupo "Het" es 2,5-pirimidindiilo (b). (a) (b) Para los compuestos de fórmula I, los ejemplos de R1 y R2 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y sec-butilo. En una modalidad de la fórmula I, son compuestos en donde R1 y R2 son cada uno hidrógeno. Los ejemplos de R3a y R3b para los compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, y lo similar. En una modalidad de fórmula I, son compuestos en donde uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo de d-4. En un subconjunto, R3a y R3b son cada uno hidrógeno, y en otro subconjunto, uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es metilo. Los ejemplos R4a y R4b para los compuestos de fórmula I, incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, cloro, flúor, bromo, clorometilo, 1-cloroetilo, hidroximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, acetiloximetilo, metiltiometilo, aminometilo, metilaminometilo, (dimetilamino)metilo, (metilsulfonil)oximetilo y lo similar; o R4a y R4b en el mismo átomo de carbono tomados juntos representan metileno. En una modalidad de fórmula I, son compuestos en donde uno de R4a y R4b es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de halógeno, ORa, OC(0)Ra, S(0)kRd, OS(0)2Rd y NR1R2, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un metileno exocíclico. En un subconjunto R y R son cada uno hidrógeno; en otro subconjunto R es hidrógeno y R4 se selecciona de CH2-halógeno, CH2-ORa, CH2-OC(0)Ra, CH2-S(0)kRd, CH2-OS(0)2Rd y CH2-NR1R2; en un subconjunto adicional R4a es hidrógeno y R4b se selecciona de hidroximetilo, acetiloximetilo, clorometilo, (metansulfonil)oximetilo, (metiltio)metilo y (dimetilamino)metilo. Los ejemplos de R5 para los compuestos de fórmula I incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, bromometilo, clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, cianometilo, amínometilo, acetilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metilsulfonilmetilo, feniltiometilo, fenoximetilo, 1-aminoetilo, 1-acetilaminometilo, 1-imidazolilmetilo, t-butoxicarbonilaminometilo, 3-piridilcarbonilmetilo, 1-cloroetilo, 1 ,1-dicloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-metoxietilo, 2-feniletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-carboxietilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-nitroetilo, 1 ,1-difluoro-1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 1-ciano-ciclopropilo, ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, ciclopentilo, 2-fenilciclopropilo, alilo, etenilo, 1-(1 -hidroxietil)vinilo, 3-butinilo, propargilo, fenilo, bencilo, 3,5-bis(trifluorometil)-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 2-naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3-cianofenilo, 2-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitro-5-(trifluorometil)fenilo, 5-isoxazolilo, 5- ¡sotiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 2-benzotienilo, 2-tienilmetilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-tetrahidrofuranilo, 4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo, 5-carboxi-3-piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 5-hidrox¡-3-piridilo, 2-hidroxi-3-piridilo, 2-metioxi-3-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 3-(trifluorometil)-4-p¡ridilo, 5-(trifluorometil)-3-piridilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-pirazolilmetilo, 1-metil-2-imidazolilo, 1 ,2,4-tr¡azol-1 -¡lmet¡lo, 4-tiazolilo, 5-oxo-tetrahidrofuran-2-ilo, 2-oxo-5-piranilo, 3-isoxazolilo, 3-piridacinilo, 5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 1-metil-5-p¡razolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-tiazolilo, 5-metil-1-pirazolilmetilo, (3-metil-1 ,2,4-triazol-5-il)metilo, 2-(1 ,2,4-triazol-1-il)etilo, 5-metil-4-tiazol¡lo, 2-quinoxalinilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 2-(dimetilamino)etilaminocarbonilo, benciiaminocarbonilo, 2-fenetil-aminocarbonilo. En una modalidad de fórmula I, son compuestos en donde R5 es alquilo de C1-s sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, COR3, S02Rd, C02Ra, OC(0)Ra, NR R°, NRbC(0)Ra, C(0)NRbRc y cicloalquilo de C3-8. En un subconjunto son compuestos en donde R5 es alquilo de d-3 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno. En un subconjunto adicional, son compuestos en donde R5 se selecciona de alquilo de Ci_3 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, en donde el halógeno es cloro o flúor. En un subconjunto adicional, son compuestos en donde R5 se selecciona de difluorometilo, diclorometilo, clorodifluoromeíilo, trifluorometilo, ,1-dicloroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. En otra modalidad de fórmula I, son compuestos en donde R5 es pirimidinilo, 1 ,2,6-tiadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo. Para los compuestos de fórmula I, los ejemplos de R6a incluyen 1-metiletilo, 1-hidroxi-etilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-fluoroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 4-trifluorometilfenoxicarbonilo, metoxiaminocarbonilo, metoxicarbonilmetilo, formilo, hidroxi, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1-met¡l-5-tetrazol¡lo, 2-metil-5-tetrazolilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 1 ,3-difluoropropoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, cloro, flúor, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2-fluoroetoxicarbonilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilamino, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilo y metoxicarboniloxi; los ejemplos para R6b para los compuestos de fórmula I, incluyen hidrógeno, cloro, flúor y metoxicarbonilo; los ejemplos de R6c incluyen hidrógeno, cloro, flúor y metilo. En una modalidad de fórmula I, son compuestos en donde R6a es C02Ra, ORa, tetrazolilo sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-4 o oxadiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, R6b es hidrógeno o halógeno, y R es hidrógeno o halógeno. En un subconjunto, R es alcoxicarbonilo de C-1.3, RSb es halógeno y R6° es hidrógeno o halógeno. En otro subconjunto R6a es 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, R6 es halógeno y R6c es hidrógeno o halógeno. En aún otro subconjunto R6a es alcoxi de C-i-3 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, R6b es halógeno y R5c es hidrógeno o halógeno. Para los compuestos de fórmula I, los ejemplos de R7a o R7b incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, metoxi, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, metansulfonilo, y lo similar. En una modalidad, R7a y R7b son de manera independiente hidrógeno o halógeno. En un subconjunto del mismo, R7a es cloro o flúor, y R7b es hidrógeno. En otra modalidad de fórmula I, son compuestos de fórmula la: en donde X es carbono o nitrógeno, y todas las otras variables son como se definieron bajo la fórmula I. En un subconjunto de fórmula la, son compuestos en donde m es 0 ó 1 . En un segundo subconjunto de fórmula la, son compuestos en donde X es carbono, R7a es hidrógeno o cloro o flúor, y R7b es hidrógeno. En un tercer subconjunto de fórmula la, X es nitrógeno y R7a y R7b son cada uno hidrógeno. En un cuarto subconjunto de fórmula la, son compuestos en donde uno de R6b y R6c es halógeno, y el otro es hidrógeno o halógeno. En otra modalidad de fórmula I, son compuestos de fórmula Ib: en donde m es 0 ó 1 , R es hidrógeno o metilo, Rb y Rbc son, de manera independiente hidrógeno, cloro o flúor, R7a es hidrógeno, cloro o flúor, y las otras variables son como se definieron bajo la fórmula I.
En un subconjunto de fórmula Ib, son compuestos en donde R es hidrógeno, y R6b y R7a son cada uno de manera independiente cloro o flúor. En un subconjunto adicional, son compuestos en donde R3a es hidrógeno, R6 y R7a son cada uno de manera independiente cloro o flúor, R5 se selecciona de isoxazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 5-pirimidinilo, y alquilo de Ci_2 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados de cloro y flúor, y R6a es ORa, CÜ2Ra o 2-metil-5-tetrazolilo. En otro subconjunto de fórmula Ib, son compuestos en donde m es 0, R5 es alquilo de C -2 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados de cloro y flúor y R6a es C02Ra o 2-metil- 5-tetrazolilo. En otra modalidad de fórmula I, son compuestos de fórmula le: le en donde R5, R6a, R6b, R6c y R7a son como se definieron bajo la fórmula I. En un subconjunto de fórmula le, son compuestos en donde R6 es un átomo de halógeno, y R6c y R7a son de manera independiente átomo de hidrógeno o halógeno. En otro subconjunto, R5 se selecciona de isoxazolilo, 1 ,2,5-tiadtazolilo, 5-pirimidinilo y alquilo de C -2 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. En otro subconjunto R6a se selecciona de CC^alquilo de C- , alcoxi de Ci- sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno y 2-metil-5-tetrazolilo. En aún otro subconjunto de fórmula le, son compuestos en donde R5 se selecciona de isoxazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 5-pirimidinilo y alquilo de C-i-2 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; R6b es cloro o flúor; R6c y R7a son, de manera independiente hidrógeno, cloro o flúor; y R6a se selecciona de 2-metil-5-tetrazolilo, C02alquilo de C1- y alcoxi de Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno. A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos tienen los significados indicados a continuación: "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alqu", tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, alquinilo y lo similar, significan cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y lo similar.
"Alquenilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene al menos un enlace C=C. Los ejemplos de alquenilo incluyen alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo y lo similar. "Alquinilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene al menos un enlace C=C. Los ejemplos de alquinilo incluyen propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo y lo similar. "Imida cíclica" incluye succinimida, maleimida, ftalimida y lo similar. "Cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos mono, bi y tricíclicos saturados, así como sistemas anulares fusionados. Tales sistemas anulares fusionados pueden incluir un anillo que está parcial o completamente no saturado, tal como un anillo de benceno para formar sistemas anulares fusionados, tales como carbociclos benzofusionados. El cicloalquilo incluye sistemas anulares fusionados tales como sistemas anulares espirofusionados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indanilo, fluorenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y lo similar. "Haloalquilo" significa un radical alquilo como se definió anteriormente, en donde al menos uno y hasta todos los átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno. Los ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y lo similar.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Sustituido opcionalmente", pretende incluir tanto sustituido como no sustituido. Así, por ejemplo, arilo sustituido opcionalmente puede representar un anillo de pentafluorofenilo o fenilo.
Isómeros Opticos - Diastereómeros — Isómeros Geométricos - Tautómeros Los compuestos descritos aquí pueden contener un centro asimétrico y pueden existir así como enantiómeros. En donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros, tales como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pares diastereoisoméricos de los enantiómeros pueden ser separados por, por ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un solvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenidos pueden separarse en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como un agente de resolución o una columna de HPLC quiral. Además, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la Fórmula general I, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica utilizando materias primas o reactivos puros de configuración conocida. Algunos de los compuestos descritos aquí contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique de otra manera, pretenden incluir los isómeros geométricos E y Z. Algunos de los compuestos descritos aquí, pueden existir con diferentes puntos de unión del hidrógeno, referidos como tautómeros. Como un ejemplo, puede ser una cetona y su forma enólica conocida como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las mezclas de los mismos están abarcados con los compuestos de Fórmula I.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede ser preparada de manera conveniente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (ica y osa), férrica, ferrosa, de litio, magnesio, manganeso (ica y osa), potasio, sodio, zinc y lo similar. Las preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, derivadas tanto de fuentes naturales como sintéticas. Las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse las sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciietilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, sus sales correspondientes pueden prepararse de manera conveniente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, el ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y lo similar. Los ácidos preferidos son el cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Profármacos La presente invención incluye, dentro de su alcance, los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos pueden ser derivados funcionales de los compuestos de esta invención, que pueden convertirse rápidamente in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", abarcará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que puede convertirse al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la introducción de los compuestos de esta invención en el medio biológico.
Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en una composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente activo y el ingrediente inerte (excipientes farmacéuticamente aceptables), que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mediante el mezclado de un compuesto de Fórmula I, ingredientes activos adicionales y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y la naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales el ingrediente activo está siendo administrado. Las composiciones farmacéuticas pueden estar presentes de manera conveniente en formas de dosificación unitaria, y preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En la práctica, los compuestos representados por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención, pueden estar combinados como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar presentes como unidades discretas adecuadas para la administración oral, tales como cápsulas, cachets o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden estar presentes como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes descritas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también puede se administrado mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, tales métodos incluyen un paso de llevar en asociación al ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante el mezclado uniforme e íntimo del ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede, a continuación, formarse en la presentación deseada. Así, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden estar incluidos en las composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen la lactosa, alabastro, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para las formas de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, puede utilizarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y lo similar, para formar las preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que los portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, emulsificantes, agentes desintegrantes y lo similar, pueden utilizarse para formar preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas, por lo que se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o adyuvantes. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, superficie activa o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse mediante el moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta contiene, de manera preferida, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada cachet o cápsula contiene, de manera preferida, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención para la administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, puede incluirse un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos dañinos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para uso inyectable, incluye soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe fluir efectivamente para su fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo condiciones de fabricación y almacenamiento; así, de manera preferida, pueden preservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos medicinales para uso externo o lo similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para utilizarse en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando un compuesto representado por la Fórmula I de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, vía métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o un ungüento mediante el mezclado de un material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal, en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosificación unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica. Los supositorios pueden formarse, de manera conveniente, mezclando primero la composición con el portador ablandado o fundido, seguido por el enfriamiento y formación en moldes. Además de los ingredientes portadores mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, cuando sea apropiado, uno o más ingredientes portadores tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes con superficie activa, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes) y lo similar. Además, pueden incluirse otros adyuvantes para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también pueden prepararse en forma de polvos o concentrados líquidos. Los siguientes son ejemplos de las formas de dosificación farmacéutica representativas para los compuestos de Fórmula I : Suspensión inyectable (I. M.) mg/mL Compuesto de Fórmula I 10 Metilcelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Alcohol bencílico 9.0 Cloruro de benzalconio 1.0 Agua para inyección a un volumen total de 1 mi- Tableta mg/tableta Compuesto de Fórmula I 25 Celulosa microcristalina 415 Povidona 14.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Estearato de magnesio 2.5 500 Cápsula mg/cápsula Compuesto de Fórmula I 25 Lactosa en polvo 573.5 Estearato de magnesio 1.5 600 Utilidad Los compuestos de esta invención son antagonistas o agonistas inversos del receptor de la bradicinina, en particular, el receptor de la bradicinina B1 , y como tales, son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades y condiciones mediadas a través de la trayectoria del receptor de la bradicinina, tal como dolor o inflamación. Los compuestos serían efectivos en el tratamiento o prevención del dolor incluyendo, por ejemplo, dolor visceral (tal como pancreatitis, cistitis intersticial, cólicos renales), dolor neuropático (tales como neuralgia postherpética, lesión nerviosa, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor seudoestésico, avulsión de las raíces, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa), síndromes de dolor central (causado potencialmente por virtualmente cualquier lesión a cualquier nivel del sistema nervioso), y síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo, síndrome postmastectomia, síndrome de postoracotomia, dolor de muñones)), dolor óseo y de las articulaciones (osteoartritis), dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dismenorrea, así como dolor asociado con angina, y dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota). Además, los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para tratar vías aéreas hiperreactivas y para tratar eventos inflamatorios asociados con enfermedad de las vías aéreas, por ejemplo, asma, incluyendo asma alérgico (atópico o no atópico), así como broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación del- asma viral o bacterial, otros asmas no alérgicos y "síndrome del infante sibilante". Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, incluyendo enfisema, síndrome de distrés respiratorio del adulto, bronquitis, neumonía, rinitis alérgica (temporal y perenne) y rinitis vasomotora. Estos pueden ser efectivos contra la neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveítis, trastornos inflamatorios de la piel tales como soriasis y eczema, artritis reumatoide y edema resultante de trauma asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, edema cerebral y angioedema. Estos pueden utilizarse para tratar vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción incrementada de nitrito y calicreína urinarios). Estos pueden utilizarse como relajantes del músculo liso para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o útero. Adicionalmente, éstos pueden ser efectivos contra la enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, aterosclerosis, falla cardiaca congestiva, infarto al miocardio; enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y Alzheimer, epilepsia, choque séptico, por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensores, cefalea, incluyendo cefalea acuminada, migraña, incluyendo el uso profiláctico y agudo, trauma cerrado de la cabeza, cáncer, sepsis, gingivitis, osteoporosis, hiperplasia prostética benigna y vejiga hiperactiva. Los modelos animales de estas enfermedades y condiciones son generalmente bien conocidas en la técnica, y pueden ser adecuados para evaluar los compuestos de la presente invención para su utilidad potencial. Finalmente, los compuestos de la presente invención también son útiles como herramientas de investigación (in vivo e in vitro). Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Los compuestos pueden ser efectivos en el tratamiento o prevención del dolor, incluyendo, por ejemplo, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica) y dolor crónico, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 00 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana.
En particular, el dolor inflamatorio tal como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de las vías aéreas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), puede ser tratado efectivamente mediante los compuestos de esta invención, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Además, los compuestos de esta invención pueden utilizarse adicionalmente para tratar asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rinitis, pancreatitis, cistitis (cistitis intersticial), uveítis, trastornos inflamatorios de la piel, artritis reumatoide y edema resultante del trauma asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Estos pueden utilizarse posteriormente a una intervención quirúrgica (por ejemplo, como analgésicos postoperatorios), y para tratar el dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), así como para el tratamiento del dolor asociado con angina, menstruación o cáncer, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Estos pueden utilizarse para tratar vasculopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción incrementada de nitrito y calicreína urinarios), mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Estos pueden utilizarse para tratar trastornos inflamatorios de la piel, tales como soriasis y eczema, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana.
Estos pueden utilizarse como relajantes del músculo liso para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o del útero o en la terapia de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Tales compuestos pueden utilizarse terapéuticamente para tratar vías aéreas hiperreactivas y para tratar eventos inflamatorios asociados con enfermedad de las vías aéreas, por ejemplo, asma, y para controlar, restringir o revertir la hiperreactividad de las vías aéreas en el asma, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Estos pueden utilizarse para tratar asma intrínseco y extrínseco, incluyendo asma alérgico (atópico o no atópico), así como broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma exacerbado viral o bacteriano, otros asmas no alérgicos y "síndrome del infante sibilante", mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Estos también pueden ser efectivos contra la neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, así como síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de las vías aéreas, bronquitis, rinitis alérgica y rinitis vasomotora, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana. Adicionalmente, estos pueden ser efectivos contra la enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, choque séptico, por ejemplo, como agentes antihípovolémicos y/o antihipotensores, edema cerebral, cefalea que incluye cefalea acuminada, migraña que incluye uso profiláctico y agudo, trauma cerrado de la cabeza, síndrome del intestino irritable y nefritis, mediante la administración de una tableta, cachet, o cápsula, cada una que contiene, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una vez, dos o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos o tres veces a la semana.
Terapia de combinación Los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o aminoración de las enfermedades o condiciones para las cuales son útiles los compuestos de Fórmula I. Tales otros fármacos pueden administrarse, mediante una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, de manera contemporánea secuencialmente con un compuesto de Formula I. Cuando un compuesto de Fórmula I se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos, además del compuesto de Fórmula I. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de Fórmula I, ya sea administrados de manera separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, de manera no exclusiva: (1 ) morfina y otros agonistas del receptor opiáceo, incluyendo propoxifeno (Darvon); (2) fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), incluyendo inhibidores de COX-2 tales como derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprocina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido íiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, suiindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicam (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalacina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona), y los coxib (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib); (3) corticosteroides tales como betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; (4) antagonistas del receptor de la histamina H1 , tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxicina, metdilacina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramin pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetiricina, desloratadina, fexofenadina y levocetiricina; (5) antagonistas del receptor de la histamina H2, tales como cimetidina, famotidina y ranitidina; (6) inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, pantoprazol y esomeprazol; (7) antagonistas de leucotrieno e inhibidores de la 5-lipoxigenasa, tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton; (8) fármacos utilizados para angina, isquemia miocárdica, incluyendo nitratos tales como nitroglicerina y nitratos de isosorbida, bloqueadores beta tales como atenolol, metoprolol, propranolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, labetalol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol y timolol, y bloqueadores del canal del calcio tales como diltiazam, verapamilo, nifedipina, bepridilo, felodipina, flunarizina, isradipina, nicardipina y nimodipina; (9) medicaciones para la incontinencia tales como antimuscarínicos, por ejemplo, tolterodina y oxibutinina); (10) antiespasmódicos gastrointestinales (tales como atropina, escopolamina, diciclomina, antimuscarínicos, así como difenoxilato); relajantes del músculo esquelético (ciclobenzaprina, carisoprodol, clorfenesina, ciorzoxazona, metaxalona, metocarbamol, baclofeno, dantroleno, diazepam u orfenadrina); (1 ) medicaciones para la gota, tales como alopurinol, probenicid y colchicina; (12) fármacos para la artritis reumatoide tales como metotrexato, auranofina, aurotioglucosa y tiomalato de oro sódico; (13) fármacos para la osteoporosis, tales como alendronato y raloxifeno; descongestionantes tales como pseudoefedrina y fenilpropanolamina; (14) anestésicos locales; (15) fármacos antiherpes tales como aciclovir, valaciclovir y famciclovir; y (15) antieméticos tales como ondansetron y granisetron.
Evaluación biológica Valoración de la Afinidad de los Compuestos Seleccionados para Unirse al Receptor de la Bradicinina B1 o B2 Se realizaron ensayos de unión al radioligando utilizando membranas de células CHO que expresan de manera estable los receptores B1 de humano, conejo, rata o perro o células CHO que expresan el receptor B2 humano. Para todos los tipos de receptores, las células se recolectaron de matraces de cultivo en PBS/EDTA 1 mM y se centrifugaron a 1000xg durante 10 minutos. Los gránulos celulares son homogeneizados con un polytron en HEPES 20m , EDTA 1 mM, pH 7.4 (amortiguador de lisis) enfriado con hielo y centrifugados a 20,000xg durante 20 minutos. Los gránulos de la membrana se rehomogeneizaron en amortiguador de lisis, se centrifugaron nuevamente a 20,000xg y los gránulos finales se resuspendieron a 5 mg de proteína/ml en amortiguador de ensayo (NaCI 120 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4), suplementado con BSA al 1 % y congelado a -80°C. En el día del ensayo, las membranas se centrifugaron a 14,000xg durante 5 minutos y se resuspendieron a la concentración de proteína deseada en amortiguador de ensayo que contiene enalíprilat 100 nM, bacitracina 140 y BSA al 0.1 %. La 3H-des-arg10, Ieu9 calidina es el radioligando utilizado para los receptores B1 de humano y de conejo, la 3H-des-arg10 calidina se utiliza para los receptores B1 de rata y de perro, y la 3H-bradicinína se utiliza para marcar el receptor B2 humano.
Para todos los ensayos, los compuestos se diluyeron a partir de soluciones patrón de DMSO con 4 µ?_ agregados a los tubos de ensayo para una concentración final de DMSO del 2%. Esto es seguido por la adición de 100 µ?_ de radioligando y 100 µ?_ de la suspensión membranal. La unión no específica para los ensayos de unión del receptor B1 se determinó utilizando 1 µ? de des-arg10 calidina y la unión no específica para el receptor B2 se determinó con 1 µ? de bradicinina. Los tubos se incubaron a temperatura ambiente (22°C) durante 60 minutos, seguido por filtración utilizando un sistema de recolección Tomtec de 96 pozos. La radioactividad retenida por el filtro se contó utilizando un contador de centelleo de placas Wallac Beta. Los compuestos de esta invención tienen afinidad por el receptor B1 en el ensayo anterior, como se demostró mediante los resultados de menos que 5 µ?. Es ventajoso que el ensayo resulte ser menor que 1 µ?, aún más ventajoso que los resultados sean menores que 0.5 µ?. Es además ventajoso que los compuestos de esta invención tengan afinidad por el receptor B1 de la bradicinina sobre el receptor B2 de la bradicinina; de manera más ventajosa, la afinidad por el receptor B1 es al menos 10 veces, y de manera preferida más 00 veces, que para el receptor B2.
Ensayo para los antagonistas B1 de la bradicinina La movilización del calcio inducida por el antagonista B1 se verificó utilizando un Lector de Placas de Formación de Imágenes por Fluorescencia (FLIPR). Las células CHO que expresan el receptor B1 se cultivaron en placas en placas de 96 ó 384 pozos y se dejaron incubar en D EM modificado con Iscove durante la noche. Los pozos se lavaron dos veces con una solución salina fisiológica amortiguada y a continuación se incubaron con Fluo-3 4uM durante una hora a 37°C. Las placas se lavaron a continuación dos veces con solución salina amortiguada y se agregaron 100 uL de amortiguador a cada pozo. Las placas se colocaron en la unidad FLIPR y se dejaron equilibrar durante dos minutos. Los compuestos de prueba se agregaron a continuación en volúmenes de 50ul, seguido cinco minutos después por 50 ul de agonista (des-arg1 calidina). Las alturas máximas de la fluorescencia relativa en la ausencia y presencia del antagonista se utilizaron para calcular el grado de inhibición del receptor B1 contra la respuesta por el compuesto de prueba. Se evaluaron típicamente, de ocho a diez concentraciones del compuesto de prueba, para construir una curva de inhibición y determinar los valores de Cl50 utilizando una rutina de ajuste de la curva de regresión no lineal de cuatro parámetros.
Ensayo para los agonistas inversos de bradicinina La actividad del agonista inverso en el receptor B1 humano se evaluó utilizando células HEK293 transfectadas transitoriamente. Un día después de la transfección, los matraces de las células se marcaron durante la noche con 6 uCi/ml de [3H]myo-inositol. En el día del ensayo, el medio se retiró y las células unidas se enjuagaron suavemente con 2x20 mi de solución salina amortiguada con fosfato. Se agregó amortiguador de ensayo (HEPES amortiguado con sales fisiológicas, pH 7.4), y las células se desprendieron golpeando el matraz. Las células se centrifugaron a 800xg durante cinco minutos y se resuspendieron a 1x 0s células/ml en amortiguador de ensayo suplementado con cloruro de litio 10 mM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se distribuyeron alícuotas de medio mi a los tubos que contenían el compuesto de prueba o vehículo. Después de 10 minutos adicionales, los tubos se transfirieron a un baño de agua a 37°C durante 30 minutos. La incubación se terminó mediante la adición de una solución de ácido perclórico al 12%, y los tubos se colocaron en hielo durante 30 minutos. El ácido se neutralizó a continuación con KOH, y los tubos se centrifugaron para granular el material precipitado. El monofosfato de [3H]inositol formado, se recuperó mediante técnicas cromatográficas de intercambio de iones estándar y se cuantificó mediante conteo de centelleo líquido. La actividad inversa de agonista se determina por el grado al cual el compuesto de prueba reduce los niveles básales (células incubadas con vehículo) de la acumulación de [3H]inositol.
Abreviaturas utilizadas Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados, que se indique de otra manera en la especificación: BOC (boc) t-butiloxicarbonilo DCM diclorometano DEA Dietilamina D F dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo Eq. EDC o EDCI eq. de 1-(3-dimetilaminopropil)3- etilcarbodiimida HCI ES (o ESI)- S ionización por electrorrocío-espectroscopia de masas Et etilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FAB-MS bombardeo rápido de átomos- espectroscopia de masas HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión LCMS Cromatografía líquida/espectroscopia de masas LDA Diisopropilamida de litio LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio Me metilo MeOH Metanol MHz megahertz MsCI Cloruro de mesilo NEt3 Trietilamina RMN resonancia magnética nuclear TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Los compuestos de fórmula I pueden prepararse siguiendo los esquemas de reacción y ejemplos ilustrativos.
ESQUEMA DE REACCION 1 En el Esquema de Reacción 1 , el compuesto (la) es montado mediante el acoplamiento del derivado de biarilmetanamina (1 ) al ácido aminocicloalcanoico protegido (2), utilizando las combinaciones de reactivos de acoplamiento peptídico estándar, tales como EDCI/HOBt, en un solvente apropiado, tal como THF, para proporcionar (3). El grupo protector Boc se elimina a continuación mediante la acción de un ácido, tal como HCI, en un solvente apropiado, tal como MeOH, para proporcionar una sal de amonio a. partir de la cual puede obtenerse el derivado de la base libre (4), utilizando una base apropiada, tal como amoniaco, y un solvente apropiado, tal como cloroformo. Este derivado de amina (4) se hace reaccionar a continuación con un ácido carboxílico o un equivalente de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto del título (la). De manera alterna, el ácido-sal de (4), puede utilizarse en la reacción final para proporcionar el compuesto del título (la), con la condición de que se agregue una base apropiada, tal como trietilamina. De manera alterna, el compuesto (la) puede montarse mediante el acoplamiento al derivado de biarilmetanamina (1 ), con el ácido aminocicloalcanoico adiado (5), como se muestra en el Esquema de Reacción la.
ESQUEMA DE REACCION 1a Pueden emplearse varias estrategias sintéticas para montar el intermediario del derivado de biarilmetanamina (1), como se muestra en los Esquemas de Reacción 2a-2c.
ESQUEMA DE REACCION 2a En el Esquema de Reacción 2a, se monta el derivado de cianobiarilo (8), utilizando la reacción de Suzuki entre un derivado de ácido borónico aromático (6), o un derivado del éster borónico apropiado, y un haluro aromático (7) en la presencia de una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, y un catalizador metálico, tal como acetato de paladio. El intermediario de ciano biarilo resultante (8), es a continuación reducido catalíticamente al derivado de biaril amina correspondiente (1a) utilizando hidrógeno y un metal, tal como Ni Raney, en un solvente apropiado.
De manera alterna, como se ilustra en el Esquema de Reacción 2b, se elabora un derivado de metanamina (9) después de la protección de la amina primaria con un grupo protector adecuado, tal como Boc, al éster borónico de pinacoi (1 1 ), utilizando un catalizador de paladio en un solvente apropiado, tal como sulfóxido de dimetilo. Este éster borónico (11 ) es acoplado a un derivado de haluro de arilo (7), empleando las condiciones de reacción de Suzuki, para proporcionar (1 ).
ESQUEMA DE REACCION 2b Un tercer método para la preparación de derivados de biarilmetanamina se describe en el Esquema de Reacción 2c. La porción biarilo (14) se monta primero utilizando el acoplamiento catalizado con paladio de (12) con un compuesto de arilo de zinc (13), como se muestra. El grupo metilo del biarilo (14) es a continuación elaborado de acuerdo a la secuencia de tres pasos de halogenación, desplazamiento nucleofílico del halógeno con azida, y la reducción para proporcionar el intermediario de amina correspondiente (1a). De manera alterna, la biarilmetanamina (1 a), también puede prepararse a partir del compuesto de arilcarbonitrilo (16) y arilo de zinc (13), como se describió anteriormente. El biarilcarbonitrilo resultante (8), se reduce a continuación utilizando hidrógeno para proporcionar (1a).
ESQUEMA DE REACCION 2c Un cuarto método para la preparación de los derivados de biarilmetanamina se describe en el Esquema de Reacción 2d. La reducción del grupo nitro y la hidrólisis del nitrilo de la piridina conocida (26) (J Chem.
Soc, (1952), 2042-2046), es seguida por la conversión de la amina resultante al fluoruro para proporcionar (27). La amida se convierte en una secuencia de 3 pasos al aldehido (28). La formación de la ¡mina con t-butil sulfinamida es seguida por la adición de metilo de Grignard, para producir (30), el cual puede elaborarse adicionalmente para proporcionar la biarilmetanamina como se muestra en el Esquema de Reacción 2b.
ESQUEMA DE REACCION 2d Se apreciará por los expertos en la técnica que puede utilizarse la interconversión de un grupo funcional para proporcionar varios compuestos de fórmula I. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 3, el derivado (3a) es primero bis desprotegido mediante la acción de un ácido fuerte, tal como TFA, y segundo, mediante la hidrólisis alcalina en una mezcla adecuada de agua y un solvente orgánico, tal como metanol, a una temperatura entre 25 y 100°C, para proporcionar el derivado de aminoácido (17). La activación anterior de un ácido carboxílico (R5COOH) con un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento peptídico, tal como EDCI/HOBt, forma el "éster activo", que reacciona a continuación con el derivado de aminoácido (17), para proporcionar (18). El último compuesto, puede reaccionar con aminas (HNRbRc) o alquiloxi aminas (H2NORa) bajo la acción de un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento peptídicos, tales como EDCI/HOBt, para formar los compuestos (Ib) y (le) reclamados, respectivamente.
ESQUEMA DE REACCION 3 La N alquilación es ¡lustrada en el Esquema de Reacción 4. La amina (4) es alquilada con un exceso de yoduro de alquilo (l-R1) en un solvente apropiado, tal como THF, en la presencia de un depurador de ácido, tal como trietilamina, a temperaturas elevadas para proporcionar (19), junto con el material bis alquilado. La amina secundaria (19) es a continuación convertida al compuesto del título mediante la reacción con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico para proporcionar (Id).
ESQUEMA DE REACCION 4 La preparación de los compuestos de fórmula I que tienen una porción 1 ,2-cis- o 1 ,2-trans-ciclopropilo, se ilustra en los Esquemas de Reacción 5 y 6. De acuerdo con los procedimientos conocidos (K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57:5931-5936 (1992)), el malonato de di-ter-butilo se elabora para derivar (20). El grupo N-Boc se elimina utilizando el ácido metansulfónico de acuerdo con L. S. Lin et al., Tetrahedron Lett., 41 :7013-7016 (2000), para dar la amina (21 ). Esta amina se deja reaccionar con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento peptídico apropiadas, para proporcionar (22). El éster de ter-butilo es a continuación escindido con un ácido, tal como TFA, en un solvente apropiado, tal como DCM, para proporcionar el ácido (23). La biarilmetanamina (1 ) es acoplada a continuación con el ácido (23), utilizando un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento peptídico, tal como EDCI/HOBt, para producir el compuesto del título (le). La elaboración adicional de (le) a los compuestos adicionales de fórmula I, puede lograrse utilizando los procedimientos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el grupo acetilo puede eliminarse mediante hidrólisis, para proporcionar el alcohol correspondiente; el alcohol puede convertirse al sulfonato correspondiente mediante tratamiento con cloruro de sulfonilo, y el sulfonato puede convertirse al haluro correspondiente medíante el tratamiento con una fuente de haluro. Estas y otras transformaciones funcionales para proporcionar compuestos de fórmula I se describen en los libros de texto de química orgánica típicos, tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a Ed., John Wiley & Sons, 2000.
ESQUEMA DE REACCION 5 En el Esquema de Reacción 6, de acuerdo a los procedimientos conocidos (K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57:5931-5936 (1992)), el malonato de di-ter-butilo se elabora para derivar (24). El grupo N-Boc se elimina utilizando un ácido, tal como TFA, en un solvente apropiado, tal como DCM. Esta amina se deja reaccionar con ácido carboxílico o un equivalente de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento peptídico apropiadas, tales como EDCI/HOBt/ Et3, para proporcionar (25). A continuación, se deja que la biarilmetanamina (1 ), abra la lactona (25) en un solvente aprótico apropiado, tal como DMF, a una temperatura entre 20 y 100°C, para producir el compuesto del título (If). La elaboración adicional de (If) a los compuestos del título adicionales puede lograrse utilizando los procedimientos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, como se describió previamente.
ESQUEMA DE REACCION 6 Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención, sin limitar la invención a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos se nombraron utilizando: ACD/Name versión 4.53 (Advanced Chemistry Development Inc. © 1994-2000). Dirección: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá.
EJEMPLO 1 2-fluoro-6-(2- f({1-r(pirimidin-5 lcarboninamino1ciclobutil>carbonil)- La azida de sodio (3.14 g, 48.3 mmoles) fue parcialmente disuelta en DMSO seco (50 mL), bajo nitrógeno a temperatura ambiente. A continuación se agregó 1-bromociclobutancarboxilato de etilo (3.91 mL, 24.2 mmoles, Aldrich), vía una jeringa. Después de calentar a 40°C durante 7 horas, la solución homogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a continuación en agua (700 mL), junto con éter dietílico (200 mL). La capa etérea se lavó tres veces con la mitad de la salmuera, y a continuación una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a continuación bajo presión reducida para proporcionar el 1-azidociclobutancarboxilato de etilo (4.00 g) como un aceite claro. El 1-azidociclobutancarboxilato de etilo (4.00 g, 23.6 mmoles) se disolvió en metanol (150 mL) bajo nitrógeno. A continuación se agregó paladio sobre carbono (840 mg, 10% peso/peso), antes de intercambiar el nitrógeno por hidrógeno. Después de 3 horas, se determinó que la reacción estaba completa (LCMS). La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el celite se lavó con metanol adicional. Las soluciones metanólicas combinadas se hicieron acidas mediante la adición de HCI (2.0 M en éter dietíiico), antes de la eliminación de los solventes bajo presión reducida. El clorhidrato de 1-aminociclobutancarboxilato de etilo así obtenido (4.70 g) se solidificó lentamente en un sólido ceroso con bajo punto de fusión que retiene una pequeña cantidad de metanol, como se determina por la RMN de protones. Se agitó a temperatura ambiente la solución del clorhidrato de amina mencionado anteriormente (1.03 g, 5.73 mmoles) en DMF (30.0 mL), se agregó HOBt-H20 (0.879 g, 5.73 mmoles), ácido pirimidin-5-carboxílico (0.783 g, 6.31 mmoles), EDCI (1.21 g, 6.31 mmoles) y finalmente trietilamina (1.60 mL, 11.5 mmoles). Después de agitar durante la noche (ca. 15 horas), la mayoría del solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se diluyó a continuación con EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. Esta capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con sulfato de cobre (II) saturado, la mitad de la salmuera (dos veces) y a continuación salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La recolección del producto que contiene las fracciones y la eliminación del solvente proporcionaron el 1- [(pirimidin-5-ilcarbonil)amino]-ciclobutancarboxilato de etilo (0.939 g), como un sólido cristalino blanco, dando datos de RMN de protones y LC/MS consistentes con la teoría. Se disolvió el 1-[(pirimidin-5-ilcarbonil)amino]ciclobutan-carboxilato de etilo (0.939 g, 3.77 mmoles) en THF (36.0 mL) antes de la adición de hidróxido de sodio acuoso (6.03 mL, 1 M). La mezcla de reacción se dejó agitar a continuación durante el fin de semana (ca. 64 horas) a temperatura ambiente. La mayoría del THF se retiró a continuación bajo presión reducida para proporcionar una capa acuosa oleosa, la cual se diluyó con agua adicional, antes de la extracción tres veces con éter dietílico. La capa acuosa se hizo neutra a continuación mediante la adición de HCI (6.00 mL, 1 H), y a continuación se saturó con cloruro de sodio. La extracción repetida de estas capas acuosas con EtOAc (ca. 500 mL totales), seguida por la concentración de las capas orgánicas, proporcionó el ácido 1-[(pirimidin-5-ilcarbonil)-amino]ciclobutancarboxílico (0.756 g) como un sólido blanco, dando datos de RMN de protones y LC/MS consistentes con la teoría. A temperatura ambiente, se agregó a una solución de DMSO (20.0 mL) de 5-bromo-2-cloropirimidina (1 .02 g, 5,27 mmoles), cianuro de sodio (0.284 g, 5.80 mmoles). Después de 70 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mL) y EtOAc (150 mL). La capa orgánica se lavó tres veces con la mitad de la salmuera, a continuación una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La recolección del producto que contiene las fracciones y la eliminación del solvente, proporcionaron el 5-bromopirimidin-2-carbonitrilo (0.800 g) como un sólido blanco cristalino, dando datos de RMN de protones y LC/MS consistentes con la teoría. Se transfirió zinc Rieke (5.0 g, 76 mmoles, Aldrich) en THF (100 mL) en un matraz de reacción seco, seguido por 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo (16.1 g, 57.5 mmoles) en THF (15 mL). La mezcla heterogénea se sometió a reflujo a continuación bajo nitrógeno durante 1 hora (la LC/MS indicó el consumo completo del yoduro de inicio), para formar una solución aproximadamente 0.43 M de [3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil](yodo)zinc en THF. Una porción de esta solución (5.6 mL, 2.4 mmoles) se agregó a continuación a un matraz seco, que ya contenía 5-bromopirimidin-2-carbonitrilo (0.40 g, 2.2 mmoles) y tetracis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.13 g, 0.11 mmoles). Después de someter a reflujo esta mezcla durante 30 minutos, se determinó que la reacción estaba completa (LC/MS), y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y a continuación una vez con salmuera, antes del secado sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró y a continuación se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La recolección del producto que contiene las fracciones y la eliminación del solvente, proporcionaron el 2-(2-cianopirimidin-5-il)-6-fluorobenzoato de metilo (0.37 g) como un sólido blanco, dando datos de RMN de protones y LC/MS consistentes con la teoría. Se disolvió 2-(2-cianopirimidin-5-il)-6-fluorobenzoato de metilo (100 mg, 0.389 mmoles) en metanol (4.0 mL) bajo nitrógeno. A continuación se agregaron paladio sobre carbono (840 mg, 10% peso/peso) y HCI concentrado (32 µ?.) antes de intercambiar el nitrógeno por el hidrógeno. Después de 30 minutos, se determinó que la reacción estaba completa (LCMS). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol adicional. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó el clorhidrato del 2-[2-(aminomet¡l)pirim¡din-5-il]-6-fludrobenzoato de metilo (104 mg) de material puro al 90%, como se determinó mediante la RMN de protones y LCMS. A una solución agitada a temperatura ambiente del clorhidrato de amina mencionada anteriormente (104 mg, 0.353 mmoles) en DMF (3.5 mL), se agregó HOBt«H20 (59.6 mg, 0.39 mmoles), ácido 1-[(pirimidin-5-ilcarbon¡l)amino]ciclobutancarboxílico (85.9 mg, 0.39 mmoles), EDCI (81.2 g, 0.42 mmoles) y finalmente trietilamina (0.10 mL, 0.71 mmoles). Después de agitar durante la noche (ca. 15 horas) la mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mL), EtOAc (80 mL) y bicarbonato de sodio acuoso al 5% (ca. 5 mL). La capa orgánica se lavó con sulfato de cobre saturado (II), la mitad de la salmuera (tres veces), y a continuación con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 1 -10% en DCM. La recolección del producto que contenía las fracciones y la eliminación del solvente proporcionaron 53.4 mg (33%) del compuesto del título como un sólido espumoso. La pureza se determinó mediante LCMS (ES MS, M+H+ encontrada: 465) y RMN de protones (400 MHz, CD3OD: d 9.287, 9.243, 8.669, 7.669, 7.655, 7.650, 7.648, 7.636, 7.634, 7.629, 7.615, 7.360, 7.358, 7.377, 7.334, 7.315, 7.297, 7.296, 4.662, 3.712, 2.866, 2.849, 2.845, 2.841 , 2.833, 2.829, 2.820, 2.815, 2.797, 2.464, 2.443, 2.421 , 2.412, 2.408, 2.389, 2.088, 2.067, 2.048, 2.043).
EJEMPLO 2 N- f{3-cloro-5- r3-fluoro-2- (2-meti)-2H-tetrazol-5-in fenil1pmdin-2-il metil)- 1-r(tr¡fluoroacetil)amino1ciclopropancarboxamida Una solución de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (17.82 g, 72.15 mmoles) y azidotrimetiltina (15.00 g, 72.88 mmoles) en 150 mL de tolueno, se calentó a 125°C durante 72 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y HCI 0.5 N. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío para proporcionar 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-1 H-tetrazol, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 291.01 para M+H+. Una mezcla de 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-1 H-tetrazol (23.48 g, 80.97 mmoles), carbonato de potasio (16.79 g, 0.121 moles), y yodometano (16.09 g, 0.1 13 moles) en 25 ml_ de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-2-metil-2H-tetrazol, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 305.06 para M+H+. Una mezcla de trifluorometansulfonato de 5-cloropiridin-3-¡lo (6.00 g, 22.9 mmoles), bis(pinacolato) de diboro (6.12 g, 24.1 mmoles), acetato de potasio (6.75 g, 68.8 mmoles), y dicloruro de [1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)ferrocenjpaladio (II) (0.60 g, 0.82 mmoles) en 30 mL de DMF, se calentó a 80°C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-2-metil-2H-tetrazol (4.88 g, 16.1 mmoles), bicarbonato de sodio (2M, 34.4 mL, 68.8 mmoles), y dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) (0.60 g, 0.82 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar la 3-doro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]piridina, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 290.11 para M+H+. Una mezcla de 3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]p¡ridina (2.90 g, 9.98 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.238 g, 2.97 mmoles) en 40 mL de CH2CI2, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (861 mg, 4.99 mmoles) en la mañana para llevar a la reacción a su término. La solución se lavó con NaOH 0.5 N y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el 1 -óxido de 3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]piridina, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 306.13 para M+H+. A una solución de 1 -óxido de 3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-pirid¡na (1.835 g, 5.983 mmoles) y trietilamina (1.816 g, 17.95 mmol) en 0 mL de DMF, se agregó cianuro de trimetilsililo (1.781 g, 17.95 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas (se agregaron otros 0.592 g, 2.98 mmoles de TMS-CN en este punto, y se agitó durante otra hora), a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío para proporcionar el 3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-piridin-2-carbonitrilo crudo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 315.14 para M+H+. El 1H RMN también mostró que el 5-cloro-3-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-carbonitrilo isomérico está presente en aproximadamente 20%. Este se separaría en un paso posterior. A una solución de 3-cloro-5- [3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil]-pirid¡n-2-carbonitrilo (0.500 g, 1.59 mmoles) en amonio en metanol (40 mL 2.0 M) se le agregó níquel Raney 2800 (suspensión en agua). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 3 horas, se filtró a través de un papel filtro de vidrio y se concentró bajo vacío. El residuo formó un azeótropo tres veces con tolueno para proporcionar la 1-{3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metanamina cruda, que da un ion másico (ES+) de 319.18 para M+H+. Una solución de 1-{3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil]-piridin-2-il}metanamina (0.639 g, 2.01 mmoles), ácido Boc-1-aminociclopropancarboxílico (0.424 g, 2.11 mmoles), ácido 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida carboxílico (0.769 g, 4.01 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (1.22 g, 12.0 mmoles) en 15 mL de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 1-{[({3-cloro-5-[fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)fenil]pir¡din-2-il}-metil)amino]carbonil}cicloprop¡lcarbamato de ter-butilo que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 502.28 para M+H+. El compuesto se purificó adicionalmente en una columna Chiralpak AD con 15-30% de isopropanol/hexano (que contiene 0.1 % de DEA) para retirar el 1-{[({5-cloro-3-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]pirldin-2-il}metil)amino]-carbonil}ciclopropilcarbamato de ter-butilo, el producto lateral que resulta del paso del TMSCN. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró in vacuo formó un azeótropo tres veces con tolueno para proporcionar el dicloruro de 2-({[(1-amoniociclopropil)-carbonil]amino}-metil)-3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridinio que da un ion másico (ES+) de 402.23 para M+H+ A una solución del dicloruro de 2-({[(1-amoniociclopropil)carbonil]amino}metil)-3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)fenil]p¡ridinio (0.390 g, 0.821 mmoles) en 5 mL de CH2CI2 a 0°C, se le agregó trietilamina (0.249 g, 2.46 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.17 g, 0.82 mmoles). La solución se diluyó con CH2CI2 adicional y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-2% de metanol en CH2CI2 para proporcionar la N-({3-cloro-5-[3-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fen¡l]p¡ridin-2-il}metil)-1-[(trifluoroacetil) amino]ciclopropancarboxamida que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 498.2 para M+H+: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75- 7.68 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1 .14 (m, 2H).
EJEMPLO 3 2-fluoro-6-(5-fluoro-6(r(d -r(trifluoroacetil)amino1ciclopropil>carbonil)- am¡no1metil>piridin-3-il)benzoato de metilo Una solución de LDA (40.9 mmoles, preparada a partir de 11.4 mL de diisopropil amina y 16.4 mL de n-butil litio 2.5 M en hexanos) en 200 mL de THF a -78°C, se trató con 2-ciano-3-fluoropiridina (5.0 g, 40.9 mmoles) en 50 mL de THF gota a gota. Después de 10 minutos, se agregó una solución de yoduro (10.4 g, 40.9 mmoles) en 10 mL de THF. Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con 40 mL de agua, seguido por el tratamiento con tiosulfato de sodio acuoso. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 3-fluoro-4-yodopiridin-2-carbonitrilo que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. Una solución de LDA (16.9 mmoles) en 200 ml_ de THF a -78°C se trató con 3-fluoro-4-yodopiridin-2-carbonitrilo (4.2 g, 16.9 mmoles) en 50 ml_ de THF gota a gota. Después de 2 horas, la reacción se extinguió con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 3-fluoro-5-yodopiridin-2-carbonitrilo que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. Una solución de 3-fluoro-5-yodopiridin-2-carbonitrilo (1.08 g, 3.87 mmoles) en 10 mL de THF y paladio tetracistrifenilfosfina (0.18 g, 0.16 mmoles) se agregó a una solución de [3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil](yodo) zinc (preparado a partir del 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo y Zinc Reike) en 20 mL de THF vía una cánula. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 2-(6-ciano-5- fluoropirid¡n-3-il)-6-fluorobenzoato de metilo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. A una solución agitada de 2-(6-ciano-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluorobenzoato de metilo (0.75 g, 2.7 mmoles) en NH3/MeOH (5 mL, 2.0 M) se le agregó níquel Raney 2800 (suspensión en agua). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtró a continuación a través de un papel filtro de vidrio, se lavó con MeOH adicional. La solución resultante se concentró bajo vacío y formó un azeótropo tres veces con tolueno. El 2-[6-(aminometil)-5-fluoropiridin-3-il]-6-fluorobenzoato de metilo crudo (0.65 g, 2.34 mmoles), ácido Boc-1-aminociclopropan-1-carboxílico (0.61 g, 3.04 mmoles), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (0.58 g, 3.04 mmoles), 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (0.42 mL, 3.04 mmoles) en 5 mL de DMF, se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40-65% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 2-[({1-[(ter-butoxicarbonil)amino]-ciclopropil}carbonil)am¡no] metil}-5-fluoropiridin-3-il)-6-fluoro-benzoato de metilo que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 462.2 para M+H+. El producto anterior se disolvió en EtOAc y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró in vacuo para proporcionar el dicloruro de 2-({[(1-amoniociclo-propil)carbonil]amino}-metil)-3-fluoro-5-[3-fIuoro-2-(metox¡carbonil)fenil]-pir¡dinio que dio un ion másico (ES+) de 362.2 para +H+. A una solución del compuesto anterior (0.110 g, 0.277 mmoles) en 5 mL de CH2CI2 a 0°C, se le agregó trietilamina (1.08 g, 1.08 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.4 mL, 0.30 mmoles). La solución se diluyó con CH2CI2 adicional y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20-60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 458.1 para M+H+: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 8.34 (s, 1 H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.63 (d, J = 1 ;5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.13 (m, 2H). Los siguientes compuestos en el Cuadro 1 se prepararon mediante métodos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 2 o el Ejemplo 3, utilizando el ácido 1-[(ter-butoxi-carbonil)amino]ciclobutancarboxílico comercialmente disponible en lugar del ácido 1-[(ter-butoxicarbon¡l)am¡no]-ciclopropancarboxílico.
CUADRO 1 Los siguientes compuestos en el Cuadro 2 se prepararon mediante métodos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 3.
CUADRO 2 Los siguientes compuestos en los Cuadros 3, 4 y 5 se prepararon mediante métodos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y el Ejemplo 3.
CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 Ejemplo Rs Rsa Rec R' M+H+ 48 CF3 OCH2CHF2 H Cl Cl 512 49 CF3 OCH(CH2F)2 Cl Cl Cl 559 50 CF3 OCH(CH2F)2 Ci Cl H 526 51 CF3 OC02Me F H F 474 EJEMPLO 52 2,4-dicloro-6-(5-fluoro-6- (1 R)-1-r({1 -f(trifluoroacetil)amino1cicloprop¡l>- carbonil)aminoletil}pir¡din-3-il)benzoato de metilo Una solución de 2,4-dicloro-6-hidroxibenzaldehído (5.00 g, 26.18 mmoles) en 125 mL de metanol, se calentó a 0°C. Se agregó ácido perclórico (70%, 1.47 mL, 16.23 mmoles), y la solución se agitó durante 10 minutos. En un matraz separado, se agregó óxido de vanadio (V) (0.190 g, 1.05 mmoles) a una solución de peróxido de hidrógeno (30% en H20, 1 1. 90 mL, 104.7 mmoles) a 0°C. Esta solución se agitó hasta que el catalizador se disolvió, resultando en una solución anaranjada clara, la cual se agregó gota a gota a la solución de metanol. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró bajo vacío, y el residuo se disolvió en acétate de etilo. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se filtró a través de un tapón con gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 2,4-dicloro-6- hidroxibenzoato de metilo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. Una solución del 2,4-dicloro-6-hidroxibenzoato (4.64 g, 20.99 mmoles) y piridina (1.87 mL, 23.09 mmoles) en 100 mL de CH2Cl2 se enfrió a 0°C. Se agregó ácido trifluorometansulfónico (4.94 mL, 29.39 mmoles), y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, sulfato de cobre acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04) se filtró y concentró para proporcionar el 2,4-d¡cloro-6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-benzoato de metilo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. A una solución de 5-bromo-3-nitropirid¡n-2-carbonitrilo (4.71 g, 20.7 mmoles) en MeOH (319 mL) bajo N2 se le agregó dihidrato de cloruro de estaño (II) (27.97 g, 123.9 mmoles). La reacción se calentó a 40°C durante 40 minutos, se concentró ¡n vacuo, y formó un azeótropo con tolueno. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se agregó 10% de bicarbonato de sodio acuoso hasta que la solución fue básica. La capa acuosa se extrajo 3x con CHCI3 y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar la 3-amino-5-bromopiridin-2-carboxamida que dio un ion másico (ES+) de 218.2 para M+H+ (8 Br). A una solución de la 3-amino-5-bromop¡ridin-2-carboxamida (40.0 g, 185.2 mmoles) en CH2CI2 se le agregó tetrafluoroborato de nitrosonio (22.71 g, 191.4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, a continuación se concentró in vacuo y formó un azeótropo con tolueno. El residuo se suspendió en tolueno (1 100 mL) y se calentó a 100°C durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo, y el residuo se suspendió en CH2CI2. El sólido se recolectó para proporcionar la 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carboxamida que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 219.1 para M+H+ (79Br). Una solución de la 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carboxamida cruda (40.50 g, 184.9 mmoles) en ' HCI (12N, 539.4 mL, 6.472 moles) se calentó a 120°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó lentamente NaOH (20%) a pH-6. La solución se concentró in vacuo, y formó un azeótropo 3x con tolueno. El residuo se extrajo completamente con 40% de MeOH/CHCI3 y se filtró. Esto se repitió tres veces. Los filtrados combinados se concentraron y formaron un azeótropo 3x con tolueno para proporcionar el ácido 5-bromo-3-fluorop¡ridin-2-carboxílico, que dio un ion másico (ES+) de 218.1 para M+H+ (79Br). Una solución del ácido 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carboxílico crudo (40.65 g, 184.8 mmoles), clorhidrato de ?,?-dimetiIhidroxilamina (21.63 g, 221.7 mmoles), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetil-aminopropil)-carbodi¡mida (70.85 g, 369.6 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2.497 g, 8.48 mmoles), y trietilamina (16.48 mL, 118.3 mmoles) en 200 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró parcialmente in vacuo y se repartió entre acetato de etilo y 10% de bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo 4x con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar la 5-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 263.01 para M+H+ (79Br). A una solución de la 5-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida cruda (27.94 g, 106.2 mmoles) en THF (350 mL) at -78°C, se le agregó gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 45.67 mL, 45.67 mmoles). La reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, a continuación, se agregó H20 (100 mL) y salmuera (100 mL). La mezcla se calentó a TA y se concentró parcialmente in vacuo, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La capa acuosa se extrajo 4x con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se filtró a través de un tapón de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbaldehído, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. A una solución de la (R)-(+)-2-met¡l-2-propansulfinamida (9.898 g, 81.67 mmoles) en CH2CI2 (160 mL) se le agregó el 5-bromo-3-fluoropiridín-2-carbaldehído (16.66 g, 81.67 mmoles), p-toluensulfonato de piridinio (1.026 g, 4.08 mmoles), y sulfato de magnesio (49.15 g, 408.3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar la N-[(1 E)-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 307.0 para M+H+ (81Br). Una solución de la N-[(1 E)-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)metiliden]-2-met¡l-propan-2-sulfinamida (18.63 g, 60.65 mmoles) en CH2CI2 (375 mL) se enfrió a -50°C bajo N2. Se agregó gota a gota cloruro de metilmagnesio (3M en THF, 30.32 mL, 90.97 mmoles), la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó cloruro de metilmagnesio adicional (5.0 mL, 15.0 mmoles) después de 30 minutos, para llevar la reacción a término. Se agregó agua (200 mL) y salmuera (200 mL), y la reacción se dejó calendar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo 4x con CH2CI2, y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10-40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar la N-[(1 R)-1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 325.0 para M+H+ (81Br). Una mezcla de la N-[(1 R)-1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.500 g, 1.55 mmoles), bis(pinacolato) de diboro (0.412 g, 1.62 mmoles), acetato de potasio (0.456 g, 4.64 mmoles), y dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) (0.030 g, 0.041 mmoles) en 5 mL de DMF, se calentó a 90°C bajo N2 durante 4 horas. Se agregó bis(pinacolato) de diboro (0.295 g, 1.16 mmoles) adicional y ácido 3- cloroperoxibenzoico (861 mg, 4.99 mmoles) y dicloruro de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) (0.030 g, 0.041 mmoles) para llevar la reacción a término. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó 2,4-dicloro-6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (0.546 g, 1.55 mmoles), carbonato de sodio (2M, 2.32 mL, 4.64 mmoles) y dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen]palad¡o (II) (0.003 g, 0.041 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1.5 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 2-(6-{(1 R)-1-[(ter-butilsulfinil)amino]-et¡l}-5-fluoropiridin-3-il)-4,6-diclorobenzoato de metilo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría. A una solución del producto anterior en metanol (1.2 mL) se le agregó una solución de HCI/dioxano (4M, 1.2 mL, 4.6 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro de (1 )-1-{5-[3,5-dicloro-2-(metox¡carbonil)fenil]-3-fluoropirid¡n-2-il}etanam¡nio, que dio un ion másico (ES+) de 343.01 para M+H+. Una solución del cloruro de (1 R)-1-{5-[3,5-dicloro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3-fluoro-piridin-2-il}etanaminio (0.277 g, 0.73 mmoles), ácido 1-[(trifluoroacetil)amino]ciclo-propancarboxílico (0.160 g, 0.812 mmoles), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0.31 1 g, 1.62 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (0.45 mL, 3.25 mmoles) en 5 mL de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el 2,4-dicloro-6-(5-fluoro-6{(1 R)-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}carbon¡l)amino]etil}piridin-3-il)benzoato de metilo, que dio un espectro de RMN de protones consistente con la teoría y un ion másico (ES+) de 522.05 para M+H+. Los compuestos listados en el Cuadro 6, se prepararon mediante métodos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 52.
CUADRO 6

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente en donde Het es pirimidinilo o piridilo, o un N óxido de los mismos; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C- ; R3A y R3B se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C-M sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno; R4A y R4B se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno y alquilo de d. 4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, ORA, OC(0)RA, S(0)KRD, OS(0)2RD y NR1R2, o R4A y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un metileno exocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo de C- sustituido opcionalmente con 1-5 átomos de halógeno y alquiloxi de C1-4; R5 se selecciona de (1 ) alquilo de sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, COR3, SO2Rd, CO2Ra, OC(0)Ra, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbC(O)2Ra, C(O)NR Rc, cicloalquilo de C3-8, (2) cicloalquilo de C3-a sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano y fenilo, (3) alquinilo de C3-5, (4) alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente con hidroxietilo, (5) (C ^ -arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, C(0)2Ra, alquilo de d-4 y haloalquilo de Ci-3, en donde el arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo y naftilo, (6) (CH2)k-heterociclo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de Ci-4 y haloalquilo de Ci-3, en donde el heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, en donde el anillo está benzofusionado opcionalmente; (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo y N óxidos de los mismos, en donde el anillo está benzofusionado opcionalmente; y (c) un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado de tetrahidrofuranilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo y 6-oxo-1 ,6-dihidropiridacinilo, (7) C(0)2Ra, (8) C(0)NR Rc, y (9) NR CO2Ra; R6a se selecciona de (1 ) alquilo de Ci_8 sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, COR3, C02Ra, C(0)NRbRc, ORa, OC(0)Ra, SRa, S02Rd, S(0)Rd, NRbRc, NRbC(0)Ra, NR S02Rd y NR C02Ra, (2) cicloalquilo de C3.8, (3) alquenilo de C2-8 sustituido opcionalmente con C02Ra, (4) halógeno, (5) ciano, (6) nitro, (7) NRbRc, (8) NRbC(0)Ra, (9) NRbC02Ra, (10) NRbC(0)NRbRc, (1 1 ) NRbC(0)NRbC02Ra, (12) NRbS02Rd, (13) C02Ra, (14) COR3, (15) C(0)NRbRc, (16) C(0)NHORa, (17) C(=NORa)Ra, (18) C(=NORa)NRbRc, (19) ORa, (20) OC(0)kRa, (21 ) S(0)kRd, (22) S02NRbRc, y (23) un heterociclo sustituido opcionalmente, en donde el heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N, O y S, y opcionalmente tiene hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, (b) 4,5-dihidro-oxazolilo y (3) 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazolilo, y en donde el sustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de alquilo de C1- sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra, R6b y R6c se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, y un grupo de R6a; con la condición de que no más de uno de R6a, R6b, y R6c es un heterociclo; R7a y R7b se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ORa, C02Ra, C(0)NRbR°, NRbR° y S02Rd; Ra se selecciona de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (3) fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de Ci-4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (4) cicloalquilo de C3-6, y (5) piridilo; Rb y Rc se seleccionan de manera independiente de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, amino, monoalquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4 y S02Rd, (3) (CH2)k-fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de Ci-4, cicloalquilo de C3.6 y alquilo de C-i-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, y (4) cicloalquilo de C3-6, o Rb y R° junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o Rb y RG junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una imida cíclica; Rd se selecciona de (1 ) alquilo de C-i-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (2) alquiloxi de Ci-4, y (3) fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de C1.4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno; k es 0, 1 ó 2; y m es 0, 1 , 2 ó 3. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es alquilo de C-i-6 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, CORa, S02Rd, C02Ra, OC(0)Ra, NRbR°, NR C(0)Ra, C(0)NRbRc y cicloalquilo de C3-8. 1.2, 5-tiadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirimídinilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es alquilo de C-i-3 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos de átomos de halógeno, en donde el halógeno es cloro o flúor. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona de difluorometilo, diclorometilo, clorodifluorometilo, trifluorometilo, 1 ,1-dicloroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es pirimidinilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es 1 ,2,5-tiadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a es ORa, C02Ra o tetrazolilo sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a es ORa, C02Ra o tetrazolilo sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-4, R6b es hidrógeno o halógeno, y R6c es hidrógeno o halógeno. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi de Ci-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, o 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, R6b es flúor o cloro y R6c es hidrógeno, cloro o flúor. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es 2,5-piridindiilo y R7a y R7 son, de manera independiente, hidrógeno o halógeno. 11 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque uno de R7a y R7b es hidrógeno y el otro es flúor o cloro. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0 ó . 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula la: en donde X es carbono o nitrógeno, y todas las otras variables son como se definieron de conformidad con la fórmula I. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque m es 0 ó 1 y uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o alquilo de Ci.3. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es carbono, R7a es hidrógeno o cloro o flúor, y R7b es hidrógeno. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es nitrógeno y R7a y R7 son cada uno hidrógeno. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula Ib: en donde m es 0 ó 1 , R es hidrógeno o metilo, R y R son, de manera independiente hidrógeno, cloro o flúor, R7a es hidrógeno, cloro o flúor, y las otras variables son como se definieron de conformidad con la fórmula I. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R3a es hidrógeno, y R6b y R7a son cada uno, de manera independiente, cloro o flúor. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R3a es hidrógeno, R6b y R7a son cada uno de manera independiente cloro o flúor, R5 se selecciona de isoxazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 5-pirimidinilo y alquilo de Ci-2 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados de cloro y flúor y R6a es ORa, C02Ra o 2-metil-5-tetrazolilo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula le: en donde R5, R6a, R6b, R6c y R7a son como se definieron de conformidad con la fórmula I. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R6b es halógeno, y R6c y R7a son de manera independiente átomo de hidrógeno o halógeno. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R5 se selecciona de isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 5-pirimidinilo y alquilo de Ci-2 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R5 se selecciona de isoxazolilo, ¡sotiazolilo, ,2,5-tiadiazolilo, 5-pirimidinilo y alquilo de Ci-2 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R6a se selecciona de C02alquilo de C -4, alcoxi de C- sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno y 2-metil-5-tetrazoülo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R6a se selecciona de C02alquilo de C1-4, alcoxi de C-i-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno y 2-metil-5-tetrazolilo. 26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. 27. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor y la inflamación en un sujeto. 28. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de la osteoartritis, dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial, dolor por lesión muscular, dolor por fibromialgia, dolor perioperatorio en un sujeto. 29. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio causado por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rinitis, pancreatitis, cistitis (cistitis intersticial), uveítis, trastornos inflamatorios de la piel, artritis reumatoide, edema resultante de trauma asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, intervención postquirúrgica, osteoartritis, enfermedad reumática, tenosinovitis, o gota en un sujeto. 30. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor asociado con la angina, la menstruación o el cáncer en un sujeto. 31.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de la vasculopatías diabéticas, resistencia postcapilar, síntomas diabéticos asociados con la insulitis, psoriasis, eczema, espasmos del tracto gastrointestinal o el útero, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis en un sujeto. 32.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor causado por la neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicocis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, bronquitis, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, choque séptico, edema cerebral, cefalea, migraña, trauma cerrado de la cabeza, síndrome del intestino irritable o nefritis en un sujeto.
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