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MXPA05001985A - Derivados de imidazol 2-tio-sustituidos y su uso en farmaceuticos. - Google Patents

Derivados de imidazol 2-tio-sustituidos y su uso en farmaceuticos.

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Publication number
MXPA05001985A
MXPA05001985A MXPA05001985A MXPA05001985A MXPA05001985A MX PA05001985 A MXPA05001985 A MX PA05001985A MX PA05001985 A MXPA05001985 A MX PA05001985A MX PA05001985 A MXPA05001985 A MX PA05001985A MX PA05001985 A MXPA05001985 A MX PA05001985A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
designates
pyr
mmol
Prior art date
Application number
MXPA05001985A
Other languages
English (en)
Inventor
Karola Tollmann
Original Assignee
Merckle Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle Gmbh filed Critical Merckle Gmbh
Publication of MXPA05001985A publication Critical patent/MXPA05001985A/es

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Abstract

La invencion se relaciona con derivados de imidazol 2-tio-sustituidos de la formula (I), en la que los radicales R1, R2, R3 y m tienen el significado mencionado en la solicitud, los compuestos inventivos comprenden una actividad inmunomodulatoria y/o actividad inhibidora de liberacion de cotocinas y son, consecuentemente, convenientes para el tratamiento de padecimientos asociados con una disfuncion del sistema inmune.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL 2 -TIO- SUSTITUIDOS Y SU USO EN FARMACÉUTICOS DESCRIPCION La presente invención se relaciona con derivados de imidazol 2 -tio- sustituidos con actividad inmunomoduladora e inhibidora de la liberación de citocina, medios farmacéuticos que contienen estos compuestos y su uso en el campo farmacéutico. Compuestos de imidazol farmacológicamente activos con actividad antiinflamatoria ya son conocidos. Así se analizaron detenidamente, entre otros, compuestos con elementos de 4 , 5-di (hetero) aril-imidazol y se describieron varias actividades farmacéuticas de él. También se conocen compuestos que tienen en la posición 2 una sustitución. La patente US 4,585,771 manifiesta derivados de 4,5-difenilimidazol que están sustituidos en la posición 2 con un radical pirrolilo, indolilo, imidazolilo o tiazolilo y que tienen una actividad antiinflamatoria y antialérgica. Los patentes US 4,528,298 y 4,402,960 describen derivados de 4 , 5-di (hetero) arilimidazol que son sustituidos en la posición 2 mediante un grupo tio, sulfinilo o sulfonilo con un hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y que tienen, entre otras, una actividad aniinflamatoria . Compuestos de imidazol con actividad inmunomoduladora e inhibidora de la liberación de citocinas son descritos en WO 02/066458, WO 02/076951 y DE 102 22 103. Otros compuesto de imidazol con actividad antiinflamatoria son descritos en W 96/03387, EP 005 545 (US 4,440,776; 4,355,039; 4,269,847), EP 236 628 (US 4,686,231), DE 35 04 678, US 4,190,666, US 4,402,960 y US 4,585,771, EP 372 445 (US 5,318,984; US 5,166,214) y US 5,364,875 describen compuestos de imidazol con actividad contra la hipercolesterolemi . WO 00/17192 (DE 198 42 833) se relaciona con derivados de 4-heteroaril-5-fenilimidazol que están sustituidos en la posición 2 con un grupo fenilalquiltio . Estos compuestos actúan como inhibidores inflamatorios e inhibidores de la liberación de citocinas. WO 99/03837 y WO 93/14081 describen imidazoles 2-sustituidos que inhiben la síntesis de un número de citocinas inflamatorias. Los compuestos descritos en WO 93/14081 tienen en posición 2 un sustituyente conteniendo fósforo ligado mediante un átomo de azufre o un sustituyente de arilo o heteroarilo. WO 91/10662 y WO 91/13876 describen derivados de imidazol que inhiben las coenzimas de acilo A: colesterol-O-aciltransferasa y la liga de tromboxano TxA2. WO 95/00501 describe derivados de imidazol que pueden emplearse como inhibidores de ciclooxigenasa . J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 describe unos compuestos con actividad inhibidora de 5-lipoxigenasa y ciclooxigenasa, siendo que 2- (4-metilsulfinilifenil) -4- (4-fluorfenil-5- (pirid-4-il) -imidazol tiene también una actividad inhibidora de citocina. Otros derivados de imidazol 2 -tio-sustituidos se encuentran descritos en JP 01-040 467, SU 1 415 725, Acta Chim. 1969, 61, 69- 77, J. prakt . Chem. 1972, 314, 785-792 y DE 101 14775, Indian J. Chem., Sect. B, 1983, 22B(3), 268-269, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett . , Vol 5, No. 2, 177-1 80, 1995, Phosphorus Sulfur 1988, 35(1-2), 83-88, Arch. Biochem. Biophys . Vol. 297, 258-264, 1992, J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083, Helv. Chim. Acta 82, 1999, 290-296, Helv. Chim. Acta 81, 1998, 1585-1 595. No obstante los múltiples compuestos conocidos, sigue existiendo una demanda por compuestos con actividad antiinflamatoria que inhiben la liberación de citocina. El objetivo de la invención es el ofrecimiento de semejantes compuestos. Sorprendentemente se ha verificado ahora que determinados derivados de imidazol 2 -sustituidos tienen una fuerte actividad inmunomoduladora y/o inhibidora de citocina . Objeto de la presente invención son, por lo tanto, los derivados de imidazol 2 -tio-sustituidos de la fórmula I en la que R denota Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo o arilo, que está sustituido eventualmente con un átomo de halógeno, Ci-C6-alquilo o halogen-Ci-Cg-alquilo; R2 es seleccionado de a) aril-Ci-C4-alquilo, siendo que el radical arilo puede tener uno, dos o tres sustituyentes que están seleccionados independientemente entre si de Ci-Cg-alquilo, Ci~C6-alcoxi, halógeno, Ci-C6-alquilsulfañilo, Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo e hidroxilo, y b) Ci~C6-alquilo que es sustituido eventualmente con CN o halógeno; R es seleccionado de a) NR4R10; NR7COR10 NR7COOR10 NR7CONR7R10; NR7CONR7COR1 S(0)mRiU; halógeno; i) OH; 3) N3 k) NH2 1) SH; siendo que R3 no denota OH, halógeno, C1-C6-alquiltio o Ci-C6-alcoxi, si R2 designa fenil-Ci-C4-alquilo y el radical fenilo tiene un sustituyente Ci-C6-alquilsulfañilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R4 denota H o un grupo fisiológicamente separable, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, denotan H, halógeno, OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilo, halogen-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilsulfañilo, N¾, Ci-Ce-alquilamino o di-Ci-C6-alquilamino; R7 denota R4, Ci-C6-alquilo o bencilo; R10 tiene uno de los siguientes significados : f) Ci-Cg-alquilc que está sustituido con 2 o 3 grupos de fenilo; g) trifluormetilo (particularmente, cuando R3 denota los radicales b) a f) ) . A denota Ca~C6-alquileno, Cj-Cg-alquenilo o C3-alquinilo; B es seleccionado entre a) H f) OCi-Cg-alquilo; g) NRnR12; h) OH; i) halógeno; j) Ci-C6-alquilsulfa ilo R11 y R12, que pueden ser idénticos o diferentes, denotan H, Ci-Cg-alquilo o fenilo; Hy denota un carbociclo de 3 a 10 miembros no aromático, bi o triciclico que puede eventualmente estar anillado con un anillo bencénico; Ar denota un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que son seleccionados independientemente entre si de O, S y N y que puede estar anillado, eventualmente, con un anillo bencénico; Het denota un heterociclo no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que están seleccionados independientemente de O, S y N, que puede estar anillado con un anillo bencénico o que también puede estar enlazado eventualmente con un biciclo o tricilo; m denota 0, 1 o 2; n denota 1, 2, 3, 4 o 5; y sus tautómeros, isómeros ópticos y sales fisiológicamente compatibles. En la medida en la que los compuestos tienen centros asimétricos, se comprenden los racematos asi como los isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros) . Los compuestos inventivos pueden tener el siguiente equilibrio tautómero : La invención comprende ambas formas tautómeras. La invención comprende también las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I. Se trata en esto en el presente caso particularmente de sales de adición de ácidos. Para sales de adición de ácidos se emplean ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleíco, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucónico y semejantes. La expresión "alquilo" (también en combinación con otros grupos como fenilalquilo, alquilsulfonilo, alcoxi, etc.) comprende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 respectivamente 1 a 4 átomos C, como metilo, etilo, n- e i-propilo, n- , i- y t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isoamilo, neopentilo y n-hexilo. Lo mismo aplica para "Ci-Cg-alquileno" . La expresión "carbociclo" comprende hidrocarburos saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos , biciclicos o tricíclicos . Los hidrocarburos pueden estar anillados con uno o dos anillos bencénicos. Hidrocarburos monocíclicos son C3-C3-cicloalquilos como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Ejemplos de hidrocarburos bi y triciclicos, así como carbociclos anillados con benceno son indanilo, decalinilo, tetralinilo, fluorenilo, dihidroantracenilo , dibenzosuberenilo , norbornilo o adamantilo. Ejemplos para carbociclos sustituidos con metilciclopropilo o metil ciclohexilo. Se prefieren radicales no sustituidos. La expresión "arilo" comprende sistemas cíclicos como fenilo o naftilo. La expresión "halógeno" designa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente un átomo de flúor o cloro. La expresión "halogen-Ci-C6-alquilo" comprende grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con 1 a 6 y particularmente 1 a 4 átomos de carbono, que están mono- o polihalogenados . Preferentemente, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógenos son presentes . Los átomos de halógenos preferidos son F y Cl . Ejemplos para halogen-Ci-C6-alquilo son -CH2C1, -CH2CH2C1, -CH2CCI3, -CF3/ -CHF2, -C¾F, -C¾CF3 y CF2CF3. CF3 es preferido. Un grupo fisiológicamente separable es un grupo que se puede disociar enzimática o químicamente bajo condiciones fisiológicas del resto de la molécula. Ejemplos son COR14, -C02R14, -CONH2, -C0NHR14, -CHR1S-0R14 , -CHRls-0-COR14, -COC(Rls)2-OH, -COR15 , S02R15 y -S02R14, donde R14 denota Ci-C6-alquilo o CF3, R15 fenilo o tolilo (particularmente p-tolilo) y R1S H o d-Ce-alquilo . El heterociclo de 5 o 6 miembros es en particular un 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo o pirimidilo insustituido (R5, Rs = H) o sustituido. Sustituyentes preferidos son uno o dos grupos que están seleccionados independientemente entre si de halógeno, particul rmente -Cl o Ci-C3~alquilo . El o los sustituyentes están ligados en esto a un átomo C o átomo N del radical aromático. Se prefieren radicales insustituidos . Ejemplos para radicales sustituidos son clortienilo, particularmente 5-clortien-2-ilo, clorfurilo, particularmente 5-clor-fur-2-ilo, ejemplos para radicales anillados son benzofuranilo, benzotiazolilo y benzotiofeno . El heterociclo no aromático de 5 o 6 miembros puede estar saturado o insaturado. Preferentemente es un tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, N-etilpirrolidinilo, piperacinilo o morfolinilo, siendo que el heterociclo puede estar ligado mediante un N-heteroátomo o átomo C cíclico o sustituido. Sustituyentes preferidos son uno o dos radicales que están seleccionados independientemente entre si de halógeno, particularmente Cl o Ci-Cg-alquilo . Se prefieren radicales insustituidos . designa ciclopropilo, ciclobutilo, cicloheptilo y particularmente ciclopentilo y ciclohexilo sustituido o insustituido . R5 y R6 denotan preferentemente e independientemente entre si H, halógeno o Ci-C6-alquilo . Ejemplos para grupos cicloalquilo sustituidos son metilciclopropilo o metil ciclohexilo. Se prefieren radicales insustituidos . Fenil-Ci-C4-alquilo denota en particular bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo . R1 denota preferentemente un radical fenilo y particularmente un radical fenilo sustituido con halógeno, CF3 o Ci-Cg-alquilo, siendo que se prefiere un radical fenilo sustituido con flúor. El sustituyente está preferentemente en la posición 3 o particularmente 4.
Ejemplos para radicales fenilo sustituidos son 4-fluorfenilo, 2, -difluorfenilo, 3-trifluormetilo, 3-tolilo o 3-clorfenilo . R2 designa preferentemente un radical bencilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7~metil-cicloalquilo o Ci-Cg-alquilo, siendo que el grupo fenilo del radical bencilo puede estar sustituido como indicado precedentemente. Sustituyentes preferidos del grupo fenilo del radical bencilo son C1-C6-alquilsulfañilo, Ci-C6-alquilsulfinilo y ??-?ß-alquilsulfonilo. Ejemplos de R2 son CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH2CN, CH2CF3, CF3 y ciclopropilo . R3 denota preferentemente el radical con la fórmula en la que R4, R5 y R6 asi como A tienen el significado precedentemente indicado. R5 y R6 designan preferentemente H, metilo, metoxi o cloro. Si el anillo fenilo de este grupo es sustituido, los radicales R5 y R6 están preferentemente en la posición 3 y/o 4. Además preferido, R3 denota a) NR4R10, siendo que R10 denota ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; b) NR4R10, siendo que R10 denota Ci-C6-alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, o 3,3-difenilpropilo o 1, 3-difenilprop-2-ilo; c) NR4R10, siendo que R10 denota A — B y B OH, Ci~ C5-alcoxi, NR^R12 fenilo; d) NR7COR10, siendo que R10 denota A — B y B fenilo; e) NR7COR10, siendo que R10 denota Ci-C6-alquilo . A denota preferentemente C1-C2-alquileno y particularmente etilideno. m denota preferentemente 0. Una modalidad particularmente preferida son compuestos de la fórmula I, en la que R1 denota 4-fluorfenilo, R2 denota Ci-Cg-alquilo o bencilo, siendo que el grupo fenilo del radical bencilo puede estar sustituido como precedentemente indicado; R3 denota el radical con la fórmula siendo que R4, R5, R6 y A tienen el significado precedentemente indicado y m representa 0. Otra modalidad preferida son compuestos de la fórmula I, en la que R2 denota Ci-C6-alquilo, particularmente metilo y R1 designa halogenfenilo o halogen-Cx-Cg-alquílfenilo, particularmente 4-fluorfenilo, 2 , -difluorfenilo, 4-trifluormetilfenilo o 3-trifluormetilfenilo . R3 tiene entonces preferentemente el siguiente significado: a) halógeno, particularmente F o Cl; b) OH u O-Cx-Cg-alquilo, particularmente metoxi o isopropoxi, c) fenilamino; d) grupo fenilo, que puede estar sustituido con fenil- o naftil-Ci-C4-alquilamino 1 o 2 halógeno, particularmente F o Cl, Ci-C3-alcoxi o Cx-Ce-alquilo . El grupo amino puede estar sustituido adicionalmente con Ci~C6-alquilo. Ejemplos de semejantes radicales son bencilamino, 4-metoxibencilamino, 4-metilbencilamino, 4-clorbencilamino, 3, 4-diclorbencilamino, 2-feniletilamino, 1-feniletilamino, 1-naft-l-ilamino, 1-naft-2-ilamino; 1-fenilprop-3-ilamino, 3-fenilpropilamino, 1- (4-isobutilfenil) etilamino; en la que A denota Ci-C2-alquileno, R5 y R6 denotan H y tienilo, furilo, 2-, 3- o 4-piridilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo, siendo que los radicales heterociclicos pueden estar sustituidos con halógeno, particularmente F o Cl, o C3-C6-alquilo . en la que A, R5, tienen significado mencionado en e) . g) NH-Cx-Ce-alquilo, que está sustituido con 2 grupos fenilo, por ejemplo, 3, 3-difenilpropilamino, 1 difenil-2-ilamino; en la que A denota Ca-C2-alquileno, R5 y R6 H y tetrahidrofurano, tetrahidropiranilo, pirrolidino, N-metil- o N-etil-pirrolidino; en la que R5 y R6 y tienen el significado mencionado en h) ; j) -NH-COOR10, en la que R10 denota C3-C6-cicloalquilo k) -NH-CO-NHR10, en la que R10 denota C3-C6-cicloalquilo 1) -NH-COR10, en la que R10 denota C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alquilo , por ejemplo, ciclopentilmetilo , ciclohexil metilo; m) NH-CONH CO fenilo; n) -A-C3-C6-cicloalquilo, en la que A denota Ci-C2-alquileno, por ejemplo, ciclopentil metilamino, ciclohexil metilamino. La producción de los compuestos inventivos puede realizarse correspondientemente según el estado de la técnica mencionado inicialmente, particularmente según el método descrito en O 00/17192. Particularmente conveniente resultó ser la producción según el siguiente método de dos etapas. En la primera etapa se produce primeramente una imidazol-2-tiona sustituida de la fórmula general II. Esta se transforma a continuación en una segunda etapa de manera tal que se obtienen los derivados de imidazol 2-tio-sustituidos de la fórmula I introduciendo el sustituyente R2 deseable. fórmula II fórmula 1 1) Producción de la imidazol-2-tiona Para la producción de imidazol-2-tionas con R3 = H, halógeno (Br, Cl, F) , O-alquilo o S-alquilo, se procede según el método A o B. El método A se explica a guisa de ejemplo en compuestos en los que R1 denota 4-fluorfenilo y R3 H, método B en compuestos en los que R1 denota 4-fluorfenilo y R3 Cl, (25a), F (25b) u O-alquilo (25c, 25d) (los números entre paréntesis se refieren a los números de los ejemplos). Derivados de imidazol 2-tiosustituidos con R3 = NRR10 no se producen de las imidazol-2-tionas correspondientes con R3 = NRR10, sino según el método C de otra manera. Derivados de imidazol 2 -tio-sustituidos con R3 = O-alquilo o S-alquilo pueden producirse tanto según el método C como también según el método B. Método A La síntesis de los imidazol-2-tionas sustituidas con R3 = H se realiza partiendo de éster etílico de ácido isonicotlnico y 4-fluorfenil acetonitrilo según el proceso de reacción en el esquema 1. Las materias primas son transformadas en una reacción de condensación con la ayuda de sodio metálico en un alcohol, por ejemplo etanol, para formar 2-ciano-2- (4-fluorfenil) -1- (4-piridil) -etanona (Illa). A continuación se separa el grupo ciano mediante hidrólisis, por ejemplo con ácido bromhídrico, y descarboxilación, de manera que se genera 2- (4-fluorfenil) -1- (4-piridil) -etanona (IVa) . En la siguiente etapa se transforma IVa mediante tratamiento con cloruro de amonio/acetato sódico en un solvente alcohólico como metanol en la oxima (Va) . Esta se transforma mediante transformación con sulfocloruro de p-tolueno en piridina en el tolisato (Vía) . El compuesto de tiona (lia) es obtenido del tosilato mediante tratamiento con metilato sódico y transformación del producto intermedio de azireno con tiocianato potásico.
Esquema 1: Vía de síntesis de los tiones inventivos según el método A Método B: La producción de aquellos compuestos inventivos en los que el radical piridina tiene un sustituyente de halógeno, O-alquilo o S-alquilo, se realiza según el esquema 2 mediante los imidazoltiones sustituidos con 2-halogen-piridilo correspondientes (método B) . La producción de estos imidazoltiones se explica a mano del ejemplo de compuestos de piridina sustituidos con 2-fluor (R3 = 2-F) con R1 = p-fluorfenilo . Imidazoltiones que tienen en posición 4 alquilo y radicales cicloalquilos (R1 = C1-C4-alquilo, C3-C7-cicloalquilo ) son obtenidos de manera análoga de los correspondientes 2-fIuor-?-??colín-cetones de manera análoga . Esquema 2 : ?-picolina (R3 = H) , asi como ?-picolinas sustituidas con halógeno (R3 = F, Cl, Br, I), metoxi (R3 = OCH3) , y metiltio 24, R3 = SC¾) son tratados con litio bajo exclusión de humedad en solventes convenientes para esto como, hidrocarburos, éteres y sus mezclas (por ejemplo, hexano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol) , con diisopropilamida de litio (LDA) en el grupo ?-metilico y se condensa a continuación con derivados de ácidos carboxílicos convenientes (í^-COOR, R^CONR2, R1-CN) . Como particularmente convenientes en esto resultan en esto las amidas de la N, O-dimetil-hidroxilamina (R1-CONCH3 (OCH3) , 20) . Las ?-picolinas (IVb) formadas son tratados con esteres de ácidos nítricos y bases, por ejemplo, nitrito de amilo/metilato sódico o con nitrito alcalino y ácido en la posición ?-picolilo. Particularmente ventajoso resulta la transformación de la cetona de ?-picolilo disuelta en ácido acético glacial con solución acuosa de nitrito sódico. Las cetonas de nitroso se convierten en esto completamente en las cetonas de oxima tautómeras (Vllb) . Las cetonas de oxima son reducidas en solución alcohólica en presencia de hidrógeno y ácidos minerales, por ejemplo, HCl, mediante paladio en carbón activado en las sales de amonio de las aminocetonas (VlIIb) (23b) . En forma alternativa, otras cetonas de oxima se reducen en solución alcohólica en presencia de ácidos minerales, por ejemplo, H2S04, con polvo de zinc en las cetonas de amonio correspondientes (23f) . De estos compuestos de cetona de amonio se obtiene mediante la acción de cianatos de litio alcalino, por ejemplo, rodanuro potásico en dimetilformamida (DMF) seco, al calentarse bajo reflujo, las imidazoltionas de la fórmula Ilb general, con R3 = F, Cl, Br, O-alquilo o S-alquilo como sustancias sólidas de color amarillo.
La producción de aquellos compuestos inventivos en los que el radical piridino tiene un sustituyente de éter ( 3 = OR10) , tioéter (R3 = SR10) o amino (R3 = NRR10) , se realiza según el esquema 4 respectivamente esquema 5 mediante los imidazol tionas sustituidas con 2-halogenpiridilo (método C, véase más adelante) . 2) Producción del compuesto 2-tio-imidazol Los compuestos de imidazoltiona obtenidos mediante los métodos ? o B de la fórmula II se transforman mediante sustitución del átomo de azufre en la posición 2 en los compuestos inventivos de la fórmula I . Las sustituciones, tal como se muestra a guisa de ejemplo para algunos compuestos en el esquema 3, se realizan de manera conocida mediante reacción de sustitución nucleófila. El compuesto lia respectivamente Ilb es transformado en esto con R2-X en un solvente polar inerte, como un alcohol. X representa un grupo de fácil intercambio, como Hal, particularmente Cl, Br, I, metilsulfonilo, tosilo, etc. Métodos convenientes son conocidos para el perito y se describen, por ejemplo, en WO 00/17192, EP 0 372 445 y US 4 ,440, 776. Los compuestos R2-X son conocidos y pueden producirse según métodos conocidos, tal como se describen, por ejemplo, en WO 00/17192. Esquema 3 3. Sustitución del azufre con halogenuros de alquilo o arilalquilo o sulfonatos alcohólicos. 3.1. (ílb) (ib) Método C: Los compuestos inventivos en los que en R3 hay un sustituyente de amino (R3 = NR4R10) se producen a partir de 2-tioimidazoles con sustitución de 4 (5) - (2-halogenpiridin-4-il) . El método (método C) es explicado mediante el ejemplo de 2-bencilamino- (R3 = NH-CH2Ph) con R1 = fluorfenilo en el esquema 4 (25f) . Los compuestos iniciales (Ib) pueden producirse según los métodos precedentemente descritos . Esquema 4 : 4.1. 2-tioimidazoles sustituidos con 4- (2-amino-piridin-4-il -tioimidazoles sustituidos con 4- (2-ariloxi-piridin 4.3. 2-tioimidazoles sustituidos con 4- (2-ariltio-piridin-4-il) 4.4. 2-tioimidazoles sustituidos con 4- (2-arilsulfonil-piridin-4-il) La transformación se realiza convenientemente en la respectiva amina que se emplea preferentemente en un volumen de 5 a 20 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto (Ib) . La temperatura de la reacción se encuentra en qeneral en el área de 100 a 200 °C. En caso de que fuese deseable se puede usar también un solvente inerte como dioxano, dimetilformamida, dietilacetamida, urea de tetraetilo, metil pirrolidona, etc. y adiciones correspondientes como carbonatos alcalinos o halogenuros de cobre univalentes, para la neutralización de equivalentes ácidos que se liberan o para catalizar la liberación de halógenos . Los compuestos inventivos, en los que R3 denota un sustituyente alcoxi o alquiltio (R3 = 0-C;L-C5-alquilo, S-Ci-Ce-alquilo) , pueden producirse no solamente según el método B (partiendo de las picolinas sustituidas correspondientes), sino también según el método C partiendo de los 2-tioimidazoles sustituidos con 4 (5) -(2-halogenpiridin-4-ilo) .
Método D: Los compuestos inventivos en los que R3 representa un sustituyente de alcoxi (R3 = O-Ci-Cg-alquilo) pueden producirse no sólo según el método B o C, sino también según el método D partiendo de los 2-tioimidazoles sustituidos con 4 (5) - (2-halogenpiridin-4-ilo) . El método se explica mediante el ejemplo de los compuestos de 2- isopropiloxi-piridino (R3 = OCH(CH3)2) con R1 = p- fluorfenilo en el esquema 5. Los compuestos de materia prima (Ib) pueden producirse mediante el método precedentemente descrito. Esquema 5: 2-tioimidazoles sustituidos con 4- (2-alcoxi-piridin-4-ilo) La transformación se realiza convenientemente en el alcohol que se usa preferentemente en una cantidad de 5 a 20 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto (Ib), con alcoholes bajos también hasta 100 veces, en presencia de un ácido fuerte como HC1 o ácido trifluoracético, ácido metansulfónico, etc. La temperatura de reacción está generalmente en el área de 100 a 200°C. Resultó ser conveniente saturar el alcohol, por ejemplo con HCl en forma de gas o volver a saturarlo durante la transformación . El intercambio de flúor contra alcoxi en posición 2 del sustituyente de piridilo puede realizarse, como alternativa, en una etapa intermedia anterior de síntesis, por ejemplo, en la etapa de las cetonas de oxima o de las aminocetonas . Las transformaciones transcurren en estos casos en condiciones comparables a aquellos de la etapa intermedia Ib recién descrita (22c) . Método E, F y G: Los compuestos inventivos en los que R3 representa un sustituyente de amida (R3 = NR7C0R10) , se producen por un lado partiendo de los 2-tioimidazoles con sustitución por 4 (5) -2 (2-halogenpiridin-4-ilo) . El método (método E) se explica en el ejemplo de 2-benzoilamido- (R3 = H-COPh) con R1 = p-fluorfenilo en el esquema 6.1. En segundo lugar, amido-sustituyentes adicionales pueden obtenerse después de hidrólisis de las amidas para formar los 2-tioimidazoles sustituidos con aminas (R3 = NR7Gm HR10) y su nueva acilación o derivado formando amidas, ureas y uretanos (método F) . Esto se explica en esquema 6.2. En tercer lugar, los compuestos precursores de 2-amino-piridina pueden obtenerse de compuestos de 4 (5) -(2- alogenpiridin-4-ilo) por la ruta de los compuestos 4(5)- (2-azidopiridin-4-ilo) (método G) . En esta variante se sustituye el halógeno en forma nucleófila por azida alcalina y se transforma el grupo azida a continuación por métodos reductivos para obtener el grupo amino, véase esquema 6.3. Método H: Esta variante interesante abre el acceso a las aminas alquiladas de los precursores de aldehido y cetona. Si la transformación del grupo de azida en el grupo amino en condiciones de hidratación con un catalizador de hidratación en presencia de estos aldehidos y cetonas, entonces se obtienen aminos alquilados con R3 = NHCH2-B respectivamente HCH (alquil ) -B (método H, esquema 6.4). Se obtiene el mismo resultado si se disocia el azida con una fosfina para obtener la fosfoimida y estas imidas obtenidas según una reacción de aza-Wittig con un aldehido (o una cetona) se reducen con hidruros complejos en aminas (método H, esquema 6.5). Los compuestos de materia prima (Ib) pueden producirse según el método precedentemente descrito. Esquema 6 : 6.1: 2 -tioimidazoles sustituidos con 4- (2-amido-piridin-4-ilo) La transformación se realiza convenientemente con la respectiva amida que se usa preferentemente en una cantidad d 5 a 20 equivalentes molares por equivalente molar del compuesto (Ib) . La temperatura de reacción se encuentra generalmente en el área de 100 a 200°C. Si se desea puede usarse también un solvente inerte como dioxano, dimetilformamida, dietilacetamida, urea de tetraetilo, metil pirrolidona, etc. y unos aditamentos correspondientes como carbonatos alcalinos o halogenuros de cobre monovalentes para neutralizar equivalentes de ácidos que se liberan o para catalizar la salida de halógenos. Los compuestos de 2-aminopiridina pueden obtenerse de 2-amidoacil-piridinas mediante hidrólisis (6.2) o también mediante sustitución con azida de los compuestos 2-flúor seguida por reducción de las 2-azido-piridinas (6.3), por ejemplo, mediante hidratación en paladio-carbón activado en solventes alcohólicos. 6.2 25 6.5 Otras transformaciones de las aminas obtenidas (Ik, Id) mediante derivatización son posibles (método F) . Se pueden emplear transformaciones de las aminas Id e Ik, tanto con anhídridos ácidos y cloruros ácidos para formar otras amidas, como también la transformación con ésteres de ácido clorofórmico en uretanos, con isocianatos en ureas y con acilisocianatos en ureas de acilo. Estas formaciones de derivados de explican en el esquema 7. Esquema 7 Transformación de las aminas (Ik, Id) en amidas, uretanos y ureas Los compuestos inventivos muestran actividad de inmunomodulación e inhibición de liberación de citocinas in Vitro e in Vivo. Citocinas son proteinas como TNF- e IL-ß que tienen un papel importante en muchas enfermedades inflamatorias. Los compuestos inventivos son convenientes gracias a su actividad de inhibir la liberación de citocinas para el tratamiento de padecimientos que tienen relación con una disfunción del sistema inmune. Son convenientes, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, artritis reumatoide, gota, choque septicémico, osteoporosis, dolor neuropático, dispersión de HIV, demencia de HIV, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, enfermedades periodónticas , restenosis, alopecia, reducción de células T en infecciones de HIV o SIDA, soriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo en transplantes alógenos, pulmonía causada por alergia, arteriosclerosis , esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, ictus, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, Enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, síndrome de Guillain-Barre, lupus eritematoso sistemático, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) y síndrome de insuficiencia respiratoria. Los compuestos inventivos pueden administrarse como sustancias activas terapéuticas individuales o como mezclas con otras sustancias activas. Los compuestos pueden administrarse también solos, pero generalmente son dosificados y administrados en forma de medios farmacéuticos, es decir, como mezclas de sustancias activas con vehículos o diluyentes farmacéuticos convenientes. Los compuestos o medios pueden administrarse en forma oral o parenteral, preferentemente se administran en formas de dosificación oral . El tipo de medio farmacéutico o vehículo respectivamente del diluyente depende de la forma de administración deseada. Medios orales pueden estar presentes, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas y pueden contener los excipientes usuales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbita, adraganto o polivinilpirrolidona) , rellenos (por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbita o glicina) , lubrificante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o bióxido de silicio) , medios de desintegración (por ejemplo, almidón) o reticulación (por ejemplo laurilsulfato sódico). Preparados orales fluidos pueden estar presentes en forma de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o sprays o similares. También pueden estar presentes como polvo en seco que se prepara para su reconstitución con agua u otro vehículo conveniente . Preparados fluidos así pueden contener aditivos usuales, por ejemplo medios de suspensión, saborizantes , diluyentes o agentes de emulsión. Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones o suspensiones con los vehículos farmacéuticos usuales . i Los compuestos o medios inventivos pueden administrarse a mamíferos (humano o animal) en una dosis de aproximadamente 0.5 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Pueden administrarse en una dosis individual o en varias dosis. El espectro de actividad de los compuestos como inhibidores de la liberación de citocina se analizó según los siguientes sistemas de ensayo (C. Donat y S. Laufer en Arch. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl . 1,-40, 2000).
Método de ensayo in Vi tro con sangre completa humana Muestras de potasio-EDTA-sangre completa humana (400 µ? cu.) se mezclan con la sustancia del ensayo y se preincuban durante 15 min a 37 °C en una incubadora de C02 (5% CO2/ aire 95% saturado de humedad) . Después se estimulan las muestras durante 4 horas con 1 9/??1 de LPS (E. coli 026 :B6) a 37°C en una incubadora a 37°C (5% C02, aire 95% saturado de humedad) . La reacción se termina colocando las muestras sobre hielo, se mezcla con tampón DPBS y se centrifuga a continuación durante 15 min a 1000*g. A continuación se determina la cantidad IL-?ß y TNF en el sobrenadante de plasma mediante ELISA. Método de ensayo in Vatro con PBMC 1) Se aislan las células mononucleares (PBMC) de potasio-EDTA-sangre completa humana diluida mediante centrifugación por gradientes de densidad (Histopque®-1,077) . Estas se lavan 2 veces con tampón DPBS, se resuspenden en medio de macrófagos-SFM y se ajustan a un número de células de 1*106 células/ml. La suspensión de PBMC obtenida (390 µ? por cada muestra) se preincuba con la sustancia de ensayo durante 15 min a 37°C en una incubadora de C02 (5% de C02, aire saturado con humedad 95%) . Después se estimulan la muestras durante 4 horas con respectivamente 1 µ?/ml LPS {E.coli 026 :B6) a 37°C en una incubadora de C02 (5% C02; aire 95% saturado de humedad) . La reacción se detiene colocando las muestras sobre hielo, se mezcla con tampón DPBS y se centrifuga a continuación durante 12 min a 15880*g. A continuación se determina la cantidad IL-?ß y TNFa en el sobrenadante de plasma mediante ELISA. 2) Ensayo de Cinasa Placas de microtiter se recubrieron con 50 µ? solución de ATF2 (20 pg/ml) durante una hora a 37°C. Después de lavar tres veces con agua, se colocó 50 µ? de mezcla de cinasa (50 mM tris-HCl, 10 mM MgCl2, 10 mM ß-glicerol fosfato, 10 µ9 p?1 BSA, 1 mM DTT, 100 µ? ATP, 100 µ? Na3VO4/ 10 ng de p38a activado) con o sin inhibidor en el pocilio y se incubaron durante 1 hora a 37° C. Después de lavar tres veces se incubaron las placas con anticuerpos de fósforo-ATF-2 durante una hora a 37°C. Después de lavar nuevamente tres veces, se adicionó igG de cabra-anti-conejo durante una hora a 37°C (para fijar el complejo de proteína-sustrato fosforilado anticuerpo) . Después de lavar tres veces se adicionó la solución de fosfatasa-sustrato alcalina (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHC03 , 50 p?? MgCl2, 100 µ?/pocillo) durante 1.5 horas a 37°C. La formación de 4-nitrofenolato se midió a 405 nm usando un lector de placas de microtiter. Se calcularon los valores IC50. Los resultados de los ensayos in Vitro se muestran en la tabla 1 subsiguiente.
Compuesto IC5Q (µ ) ICfio (µ?) PBMCA sangre No. p 38 TIMF-a IL-1 P T F-n. completa IL-1 ß 25° 2.2 0.35 25b 3.B 2.B 0.3 25c 8.7 4.6 2.7 7 2 2.2 25d 1.9 0.15 25 3.1 0.5 2Sf 0.65 0.63 0.100 25g 0.7S 0.64 0.056 25h 0.83 D.67 0.085 17.3 22.3 25¡ 0.95 0.50 0.15 14.B 13.3 25j 6.7 0.72 0.23 25k 0.13 0.34 0.03Q 251 0.24 0.35 0.031 14.9 17.41 25m 0.3B 0.16 0.039 2.7 0.99 25n 0.34 0.17 0.041 25o 0.9 0.37 0.044 2Ba 60 1.B 26b 4.2 40.5 2.9 26c 1.42 3.2 ?.2 26c 0.3B 2.7 0.045 26e 21 0.1 a 27a 12 2.1 27b 9.3 6.9 2.45 27c 1.45 2 0.47 27d 0.27 0.91 0.04 10.0 15.7 Los siguientes ejemplos explican la invención sin limitarla . Ejemplo 1 a) 4- (4-fluorfenil) -5-piridin-4-il-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona 2- (fluorfenil) -3-hidroxi-3-piridin-4-il-acrilonitrilo (al) A una solución de sodio metálico (17.3 g; 0.7 mol) en etanol absoluto (250 mi) se adiciona a gotas una mezcla de éster etílico de ácido isonicotínico (75.8 g; 0.5 mol) y 4-fluorfenil acetonitrilo (67.6 g; 0.5 mol). La mezcla reactiva se agitó durante 15 min a 100 °C. A continuación se enfrió en baño de hielo y se mezcló con 600 mi de ¾0 destilada. Al acidificar con HC1 concentrada (90 mi) se precipitó el clorhidrato de al como sedimento amarillo. El sedimento se separó mediante filtración, se lavó con ¾0 y se secó en el vacío sobre P2O5. Punto de fusión 226°C 2- (4-fluorfenil) -l-piridin-4-il-etanona (a2) Una solución de al (40.6 g; 0.15 mol) en ácido bromhídrico (130 mi) se agitaron durante 19 h a reflujo. La preparación se enfrió en baño de hielo, el sedimento precipitado (ácido 4-fluorfenil acético) se retiró por filtración y se lavó con H20. Al neutralizar el filtrado con amoniaco acuoso (80 mi) , el a2 se precipitó como sedimento verde oscuro que se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó en P2O5 en el vacío: polvo gris claro-beige. Punto de fusión: 215°C 2- (4-fluorfenil) -l-piridin-4-il-etanon-oxima (a3) En una suspensión de a2 (21.5 g; 0.1 mol) en metanol de 50% (350 mi) se incorporaron acetato sódico (36.1 g; 0.44 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (22.0 g; 0.32 mol) . La mezcla reactiva se agitó durante lh a reflujo. Al enfriar la solución clara en el baño de hielo se precipitó a3 como sedimento de color beige, que se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó al vacío sobre P205. Punto de fusión: 155 °C. 2- (4-fluorfenil) ~-l-piridin-4-il-etanona, O- [ (4-metilfenil ) sulfonil] oxima (a4) Bajo atmósfera de argón se disolvió a3 (10.1 g; 0.04 mol) en piridina absoluta (50 ml) . La solución se enfrió a 6°C y se mezcló a porciones con cloruro de ácido toluolsulfónico (10.1 g; 0.05 mol) . Después de terminar la adición se agitó la mezcla reactiva durante 20 h a temperatura ambiente . A continuación se vertió la preparación sobre 500 ml de agua helada. El precipitado (a4) se separó por filtración, se lavó frío con H20 y se secó en la estufa de secado a 50°C. Punto de fusión 201°C. 4- (4-fluorfenil) -5-piridin-4-il-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (la) En atmósfera de argón se enfrió una solución de a4 (10.0 g; 0.03 mol) en etanol absoluto (56 ml) a 5°C y se mezcló, gota a gota, con una solución recién preparada de sodio metálico (0.75 g; 0.03 mol) en etanol absoluto (30 ml) . La mezcla reactiva se agitó durante 5h a 5°C. Después de añadir dietiléter (500 ml) se agitó por otros 30 min. La precipitación (TosOH) se separó por filtración y se lavó con dietiléter (4 x 50 ml) . La fase etérica combinada se extrajo con ácido clorhídrico de 10% (3 x 90 ml) . El extracto acuoso se concentró a un volumen de aproximadamente 40 ml y se mezcló con tiocianato de potasio (5.0 g; 0.05 mol) . La mezcla reactiva se agitó durante lh a reflujo. Al neutralizar con solución de hidrocarbonato sódico acuoso de 5% (270 mi) , a5 se precipitó como sedimento color beige que se separó por filtración, se lavó con H20 y se secó en la estufa de secado a 60 °C. Rendimiento 5.6 g (79%); punto de fusión: 382°C ¦""H-NMR (DMS0-ds) : d (ppm) 7.1 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.3 (m, 2H, 4-Pyr) , 7.5 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.5 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.7 (d, 2H, intercambiable, NH) De manera correspondiente se obtuvieron: Ib: 3- (4-fluorfenil) -5-piridin-4-il-l, 3-dihidroimidazol-2-tiona le : 4- (4-clorfenil) -5-piridin-4-il-l , 3-dihidroimidazol-2~ tiona Id: 4- (4-bromfenil) -5-piridin- - il- 1 , 3-dihidroimidazol -2 -tiona le : 4-fenil-5-piridin-4-il~l, 3 -dihidroimidazol-2-tiona Ejemplo 2 1-elormetil -4 -metilsulfañil-benceno (2 ) alcohol de 4-metilsulfanilbencilo (30.5 g; 0.2 mol) se disolvieron en diclorometano (180 mi) . El preparado se puso a reflujo y se adicionó, gota a gota, una solución de cloruro de tionilo (23.8 g; 0.2 mol) en diclorometano (120 mi) . La mezcla reactiva se agitó todavía durante otras 2 h a reflujo. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con H20 (2 x 250 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo (6) aceitoso se purificó mediante cromatografía por columnas (Al203f CH2C12) . ¦""H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.46 (s, 3H, CH3) , 4.5 (s,2H, CH2) , 7.2-7.3 (1, 4H, 4-MeS-Ph) Ejemplo 3 l-clormetil-4-metansulfinil-benceno (3 ) Una solución de 2 (17.3 g 0.1 mol) en ácido acético glacial (150 mi) se enfrió a 10°C. A la preparación se adicionó una solución de ¾02 (solución de 35%; 13.1 g; 0.13 mol) en ácido acético glacial (50 mi). La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La preparación se enfrió en baño helado, se mezcló con hielo (200 g) y se neutralizó con amoniaco acuoso (290 mi) . La fase acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 300 mi) . La fase orgánica se lavó con H20 (2 x 300 mi) , se secó en Na2S04 y se concentró. Del residuo aceitoso se obtuvo 3 mediante fricción y enfriamiento en forma cristalina. ^H-N R (CDCI3) : d (ppm) 2.73 (s, 3H, CH3) 4.6 (s, 2H, CH2) 7.5 (d, 2H, 4-MeS(0)~ Ph) , 7.6 (d, 2H, 4-MeS (O) -Ph) Ej emplo 4 1-clormetil-4 -metansulfonil-benceno (4) Una solución de 3 (3.0 g; 0.02 mol) en cloroformo (50 mi) se incorporó en ácido m-clorperbenzóico (70%; 8.6 g; 0.04 mol) . La mezcla reactiva se agitó durante 4 h a reflujo. La preparación se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con solución de NaHC03 saturada (2x) y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar la fase orgánica quedó un residuo de 8 como sustancia sólida cristalina blanca. Punto de fusión 102 °C ^- MR (CDC13) : 3.07 (s, 3H, CH 4.6 (s, 2H, CH 7.6 (d, 2H, 4-MeS02-Ph) , 7.9 (d, 2K, 4-MeS02-Ph) Ejemplo 5 éster metílico de ácido 5-clorsulfonil-2-hidroxi-benzóico (5a) 5a se preparó a partir de éster metílico de ácido salicílico (10.0 a; 65.7 mmol) según el método descrito en la síntesis de 5c. ^-H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 4.05 (s, 3K, CH3) 7.18 (d, 1H, 8.9 Hz, C3-H) , 8.09 (dd, IH, 2.5/9.0 Hz, C -H) , 8.57 (d, 1H, 2.5 Hz, Cs-H) 11.55 (s, IH, intercambiable, fenol-OH) éster metílico de ácido 5-clor-3-clorsulfonil-2-hidroxi-benzóico (5b) 5b se preparó a partir de éster metílico de ácido 5-clorsalilíco (16.0 g; 85.7 mmol) según el método descrito en la síntesis de 5c. """H- MR (CDCI3) : d (ppm) 4.06 (s, 3H, CH3) , 8.11 (d, IH, 2.7 Hz, C6-H) , 8.19 (d,lH,2.7 Hz, C -H) , 12.09 (s, IH, intercambiable, fenol-OH) éster etílico de ácido 3-clorsulfonil-4-metoxi-benzóico (5c) Una solución de éster etílico de ácido 4-metoxi-benzóico (15.7 g; 87.2 mmol) en CCl4 (60ml) se enfrió a -15°C y se mezcló dentro de 15 min, gota a gota, con ácido clorsulf nico (17.5 mi; 263 mmol), siendo que la temperatura subió en esto a -10 °C. Al terminar la adición se agitó la mezcla reactiva durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 50°C, hasta que el educto ya no pudo verificarse mediante cromatografía de capas delgadas. La mezcla reactiva se colocó bajo enfriamiento con hielo y agitación vigorosa sobre una suspensión de hielo (50 g) en CC14 (100 mi) . Se agitó vigorosamente durante 3 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaCl (3 x) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Al pulverizar el residuo aceitoso, café con dietiléter se produjo 5c como sustancia sólida cristalina blanca . """H- MR (CDC13) : d (ppm) 1.41 (t, 3H, 7.1 Hz, CH3) 4.14 (s, 3H, C¾) 4.42 (q, 2H, 7.1Hz, CH2) , 7.18 (d, 1H, 8.8 Hz , C5-H) , 8.37 (dd, 1H, 2.1/8.8 Hz, C6-H) , 8.63 (d, 1H,2.1 Hz, C2-H) Ej emplo 6 ácido 2-hidroxi-5-mercapto-benzóico (6a) 6a se produjo a partir de 6a (0.50g; 2.0 mmol) según el método descrito en la síntesis de 7c prescindiendo de la alquilación con dimetilsulfato . ^•H-NMR (CDC13) : d (ppm) 5.39 (bs, IH, intercambiable, carboxil-OH) , 6.90 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H) , 7.45 (dd, 1H, 2.5/8.6 Hz, C4-H) , 7.75 (d, 1H, 2.5 Hz, C6-H) , fenol-OH no visible Ejemplo 7 ácido 2~hidroxi-5-metilsulfanil-benzóico (7a) 7a se produjo a partir de 5a (10.0 g; 40.0 mmol) según el método descrito en la síntesis de 7c . ¦""H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.48 (s, 3H, CH 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H) , 7.51 (dd, 1H, 2.5/8.7 Hz, C4-H) , 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H) , 7.87 (d, 1H, 2.4 Hz , Cs-H) , 10.26 (bs, 1H, fenol-OH), C02H no visible 5-cloro-2-hidroxi-3 -metilsulfanil-benzóico (7b) 7b se produjo a partir de 5b (10.0 g; 40.0 mmol) según el método descrito en la síntesis de 7c. ¦""H-N R (CDCI3) : d (ppm) 2.47 (s, 3H, CH3), 7.33 (d, 1H, 2.4 Hz, Cs-H) , 7.52 (d,H, 2.4 Hz, C4-H) , fenol-OH y C02H no visible ácido 4-metoxi-3-metilsulfanil-benzóico (7c) A una solución de 5c (5.1 g; 18.3 mmol) en tolueno (50 mi) se incorporó poco a poco trifenilfosfano (20.5 g; 78.2 mmol). La mezcla reactiva se agitó durante 4.5 h a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado (óxido de trifenil fosfino) y el filtrado amarillo se extrajo con sosa cáustica de 10% (4 x) . Se adicionó dimetilsulfato (2 mi) al extracto acuoso combinado y se agitó la mezcla reactiva durante 2h a temperatura ambiente. El sedimento precipitado fue disuelto mediante calentamiento a temperatura de reflujo. La solución clara se enfrió y se ajuste a pHl con ácido clorhídrico de 20%. El precipitado (7c) se separó con filtración, se lavó con ¾0 y se secó en el vacio sobre CaCl2. """H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.43 (s, 3H, S-C¾) , 3.93 (s, 3H, O-CH3) , 6.98 (d, 1H, 8.4 Hz, C5-H) , 7.79-7.86 (m, 2H, C2-/C6-H) ácido 4-hidroxi~3-metilsulfanil-benzóico (7d) Una suspensión de 7c (0.5 g; 2.5 mmol) en ácido acético glacial/ácido bromhídrico 48% (1+1, 7 mi) se agitaron durante 6h bajo reflujo. La mezcla reactiva se enfrió, se colocó en H20 (20 mi) y se ajuste a pH 2 mediante una solución de Na2C03 de 10%. La solución acuosa se extrajo con dietileter (4 x 20 mi) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución de NaCl saturada (2 x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. Al dejarlo reposar a temperatura ambiente se precipitó por cristalización el residuo (7d) aceitoso, café sucio. El cristalizado se agitó con H20, se filtró y se secó.
"""H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.38 (s, 3H, CH3) , 7.05 (d, 1H, 8.5 Hz, C5-H) , 8.02 (dd, 1H, 2.2/8.5 Hz, C6) , 8.29(d, 1H, 2.2 Hz, C2-H) , fenol-OH y C02H no visible Ej emplo 8 2-hidroximetil-4-metilsulfanil-fenol (8a) 8a a se produjo a partir de 7a (1.5 g; 8.1 mmol) según el método descrito en la síntesis de 8c. """H-N R (CDCI3) : d (ppm) 2.42 (s, 3H, CH3) , 4.79 (s, 2H, CH2) , 6.81 (d, 1H, 8.4 Hz, C6-H) , 7.01 (d, 1H, 2.1 Hz, C3~ H) , 7.17 (dd, 1H, 2.3/SA Hz, C3-H) , OH no visible 4-cloro-2-hidroximetil-6-metilsulfanil-fenol (8b) 8b se produjo a partir de 7b (2.2 g; 10.1 mmol) según el método descrito en la síntesis de 8c ^-H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.38 (s, 3H, C¾) , 4.52 (s, 2H, CH2) , 5.3-5.5 (bs, 1H, intercambiable, hidroxil-OH) , 7.03 (d, 1H, 2.6 Hz, C5-H) , 7.11 (d, 2.4 Hz, C3-H) , 9.02 (bs, 1H, intercambiable, fenol-OH) 4-hidroximetil-2-metilsulfanil-fenol (8c) Bajo enfriamiento con hielo se adicionó, gota a gota, una solución de 7d (1.37 g; 7.4 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 15 mi) a una suspensión de 95% de LiAlH4 (0.55 g; 14 mmol) en THF absoluto en un matraz de tres cuellos (DHK, por sus siglas en alemán) calentado y enjuagado con argón, de manera tal que se produjo poca generación de gas. Al terminar la adición se retiró el enfriamiento y se continuó agitando la mezcla reactiva durante 30 min a temperatura ambiente y otras 21 h a 55 -65 °C. La mezcla reactiva se mezcló bajo enfriamiento con hielo con agua helada. El precipitado de A1(0H)3 se disolvió mediante adición de ácido sulfúrico de 10% y se extrajo la solución acuosa-ácida ( H 1) con dietiléter (3 x 50 mi) . El extracto etérico combinado se extrajo con sosa cáustica de 10% (2 x 25 mi) . La solución de natrón alcalina se neutralizó con ácido clorhídrico de 20%. El precipitado (8c) se separó por filtración, se lavó con ¾0 y se secó. Una cantidad adicional de 8c se obtuvo mediante extracción de la solución acuosa neutra con dietiléter. El extracto etérico se lavó con solución saturada de NaCl , se secó sobre Na2S04 y se concentró: residuo blanco, cristalino. """H- MR (CDC13) : d ( pm) 2.34 (s, 3H, CH3) , 4.60 (s, 2H, CH2) , 6.97 (d, 1H, 8.3 Hz , Cs-H) , 7.24 (dd, 1H, 2.0/8.4 Hz C5-H) , 7.50 (c 1H, 2.0 Hz, C3-H) , OH no visible Ejemplo 9 2-hidroxi-5-metilsulfanil-benzaldehído (9a) El compuesto titular se presentó como producto secundario durante la síntesis de 8a. ¦""H- MR (CDCI3) : d (ppm) 2.48 (s, 3H, C¾) , 6.96 (d, 1H, 9.8 Hz, C3-H) , 7.48-7.54 (m, 2H, C/Cs-H) , 9.87 (s, 1H, intercambiable, OH), 10.91 (s, 1H, aldehído-H) Ejemplo 10 cloruro de 4- (3-cloretil) -bencenosulfonilo (10a) Bajo enfriamiento con hielo se adicionaron, gota a gota, dentro de 40 min (2-cloretil) benceno (14.0 g; 0.1 mol) a ácido clorsulfónico (72 g) . La solución marrón se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se enfrió en baño de hielo y se colocó poco a poco sobre hielo, siendo que se precipitó una masa viscosa, no filtrable. La solución acuosa se extrajo con etilacetato (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaH-C03 de 10%, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo aceitoso se absorbió en terc-butil metiléter/éter de petróleo. La solución se friccionó con una varita de vidrio y se enfrió. El cristalizado blanco se filtró y secó. Se obtuvo producto reactivo adicional de la lejía madre. El producto crudo se empleó sin más purificación en la síntesis de lia. 1H- (CDC13) : d íppm) 3.20 (t, 2H, 6.8 Hz, CH2) , 3.79 (t, 2H, 6.8 Hz, C¾) , 7.46-7.53 (m, 2H, fenilo) , 7.97-8.04 (m, 2H, fenilo) cloruro de 4- (3-clorpropil) -bencenosulfonilo (10b) 10 b se produjo a partir de (3-clorpropil) benceno (15.5 g; 0.1 mol) según el método descrito en la síntesis de 10a. El producto se empleó sin más purificación en la síntesis de 11b. MS: m/z (%) 253 (90. Mt) , 217 (100. M+-C1, 189 (35), 153 (97, M+-S02C1) 125 (94), 119 (66, carbenio+ de fenilpropilo 91 (90) , 77 (29, fenilo+) Ejemplo 11 1- (3-cloretil) -4-metilsulfanil-benceno (11a) lia se produjo a partir de 10a (12.0 g; 0.05 mol) según el método descrito en la síntesis de 11b. ¦""H-N R (CDC13) : d (ppm) 2.47 (s, 3H, CH3) , 3.02 (t, 2H, 7.4 Hz C¾) , 3.68 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2) , 7.11-7.25 (m, 4H, fenilo) 1- (3-clorpropil) -4-metilsulfañil-benceno (11b) A temperatura ambiente se adicionó, gota a gota, a una suspensión de LiAlH4 (2.9 g; 7.6 mmol) en dietiléter (50 mi) una solución de 10b (12.7; 5.0 mmol) en dietiléter (75 mi) dentro de 2.5 h) . Al terminar la adición se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente y adición ocasional de LiAlH4 hasta que el educto ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas (2.5 h) . Se incorporó hielo bajo enfriamiento con hielo en la mezcla reactiva y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico de 10% ( H 1) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (3 x) . El extracto orgánico combinado se lavó con sosa cáustica de 10% (4 x 50 mi) hasta volverse ampliamente incoloro. El extracto natrón alcalino se mezcló con dimetilsulfato (9.0 g; 7.0 mmol) y se agitó durante 16.5 h a temperatura ambiente. La precipitación aceitosa fue absorbida en dietiléter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con dietiléter (2 x) . El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo marrón, aceitoso fue destilado en el tubo esférico (0.2 mbar, 250°C) . ¦""H- MR (CDC13) : d (ppm) 2.01-2.11 (m, 2H, CH2) , 2.46 (s, 3H, CH3) , 2.73 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2) , 3.51 (t, 2H, 6.5 Hz CHa) , 7.09-7.25 (m, 4H, fenilo) Ejemplo 12 1- (2-cloretil) -4-metansulfinil-benceno (12a) A una solución de lia (1.5 g; 8.0 mmol) en ácido acético glacial (20 mi) se adicionó bajo enfriamiento una solución de 35% de H202 (0.9 g; 9.3 mmol) . La mezcla reactiva fue agitada al terminar la adición durante 2.5 h a temperatura ambiente, se diluyó bajo enfriamiento con agua helada y se ajustó con amoniaco acuoso de 25% a pH 8. El precipitado aceitoso, blanco se absorbió con dietiléter y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x) . El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04, se secó y concentró. ^- MR (CDCI3) : d (ppm) 2.73 (s, 3M, C¾) , 3.14 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2) , 3.76 (t, 2K, 7.1 Hz CH2) , 7.38-7.42 (m, 2H, fenilo), 7.60-7.64 (m, 2H, fenilo) 1- (3-clorpropil) -4-metansulfinil-benceno (12b) 12 b se produjo a partir de 11b (2.0 g; 10.0 mmol) según el método descrito en la síntesis de 12a. Punto de fusión: 46°C Métodos generales para la producción de los compuestos de la fórmula I : Producción de los 2-arilalquil o alquilsulfanilimidazoles (método general ?) Una suspensión de la respectiva imidazol-2 -tiona (1 equivalente), de la respectiva base (1.2 equivalentes) y del respectivo arilalquilo o alquilhalogenuro (1 equivalente) en etanol/THF (8+2) se agitaron durante tanto tiempo a reflujo hasta que la imidazol-2-tiona ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas. La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado, generalmente de color rojo-naranja, se concentró y el residuo se purificó con cromatografía por columnas, recristalización o agitación. De esta manera se produjeron los compuestos 13a - c, 14a -c así como 17a - m.
Producción de los 2-bencilsulfanilimidazoles con funcionalidad de fenol en el radical R2 (método general B) Mediante adición de ácido clorhídrico de 10% (10 15 gotas) se disolvió la imidazol-2-tiona la (1 equivalente) en ácido acético glacial (5ml) . El respectivo alcohol bencílico (1 equivalente) se adicionó a la preparación de color amarillo claro y la mezcla reactiva se agitó a una temperatura conveniente durante tanto tiempo (temperatura/tiempo) , hasta que la ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas. En el caso de los sulfoxidos 18g-i se adicionó una solución de 35% de H202 y la mezcla reactiva se agitó durante otras 4 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se diluyó con H20 (5 mi) y se ajustó con amoniaco acuoso de 25% a pH 8. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se purificó con cromatografía por columnas, recristalización o agitación. De esta manera se produjeron sol imidazol-2 -ilsulfanilmetil-fenoles 18a-i. Producción de 2-aminopiridinas N-sustituidas (método general C) Bajo argón se suspende el respectivo 5- (2-halógeno piridin-4-il) -imidazol (1 equivalente) en la respectiva amina (aproximadamente 10 equivalentes) . La mezcla reactiva se agitó a la respectiva temperatura durante tanto tiempo hasta que el educto ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas . La mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se absorbió en 10% de ácido cítrico, que se había ajustado previamente con MaOH de 20% a pH 5. La emulsión acuosa se extrajo con acetato etílico (3 x) . El extracto orgánico combinado se lavó con ácido cítrico de 10%/pH 5 (Ix) , solución de Na2C03 de 10% (2 x) y solución saturada de NaCl (1 x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo aceitoso fue separado mediante cromatografía por columnas. De esta manera se produjeron las aminopiridinas 25f-p, 26c-e y 27c-d. Ejemplo 13 3- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metilsulfanil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (13a) Según el método general ? se obtuvo el compuesto titular a partir de Ib (0.42 g; 1.5 mmol) y 2 (0.25g 1.4 mmol) después de un tiempo de reacción de 4.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de Fusión 163 °C IR(ATR) (reflexión total atenuada) 1506, 1493, 1222 (C-F) , 837, 806 crrf1 """H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.45 (s, 3H, CH3) , 4.38 (s, 2H, C¾) , 7.19-7.49 (m, 10H, 3-Pyr, 4-F-Ph y 4-MeS-Ph) , 7.78-7.82 (m, 1H, 3-Pyr) , 8.45-8.47 (m, 1H, 3-Pyr) , 8.61 (s, 1H, 3-Pyr) , 12.71 (bs, 1H, intercambiable, NH) 3- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (13b) . Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de Ib (0.42 g; 1.5 mmol) y 3 (0.27g; 1.5 mmol) después de un tiempo de reacción de 8 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) .
Punto de Fusión 127°C IR (ATR) : 1506, 1222 (C-F) , 1027 (S=0) , 1013, 838, 811 cm"1 XH-NMR (CDC13) : d ( pm) 3.19 (s, 3H, C¾) , 4.46 (s, 2K, CH2) , 7.16-7.46 (m, 5H,3-Pyr y 4-F-Ph) , 7.56-7.66 (ra, 4H, 4-MeS (O) -Ph) , 7.72-7.81 (m, IH, 3-Pyr), 8.41-8.62 (ra, 2K, 3-Pyr) , 12.77 (bs, 1H, intercambiable, NH) 3- [5- (4- luorfenil) -2- (4-metansulfonil-bencilsulfanil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (13c) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de Ib (0.42 g; 1.5 mmol) y 4 (0.29g; 1.43 mmol) después de un tiempo de reacción de 6.5 horas y agitación con acetato etílico caliente. Punto de fusión 129°C IR (ATR): 1506, 1296 (S02) , 1222 (C-F), 1145 (S02), 1089, 839, 812 cm"1 1H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 3.19 (s, 3 , C¾) , 4.50 (s, 2H, CH2) , 7.17-7.45 (ra, 5H, 3-Pyr y 4-F-Ph) , 7.64-7.90 (m, 5H, 3-Pyr y 4-MeSOrPh) , 8.43-8.61 (m, 2K, 3-Pyr), 12.78 (bs, 1H, intercambiable, NH) Ejemplo 14 4- [5- (4-clorfenil) -2- (4-metilsulfanil-bencilsulfanil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (14a) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de le (0.26 g; 0.9 mmol) y 6 (0.15g; 0.87 mmol) después de un tiempo de reacción de 6.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de Fusión 236°C IR (ATR) : 1500, 1492, 1094, 1005, 968, 829, 684 (C-Cl) , 561 cm"1 ^-NMR (CDC13) : d ( pm) 2.44 (s, 3H, C¾) , 4.38 (s, 2H, CH2) , 7.18-7.56 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph y 4-MeS-Ph) , 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.86 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4- [5- (4-clorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (14b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de le (0.26 g; 0.9 mmol) y 6 (0.26 g; 0.9 mmol) después de un tiempo de reacción de 6.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de Fusión 224 °C IR (ATR): 1600, 1510, 1490, 1033 (S=0), 1001, 967, 829, 677 cirf1 (C-Cl) 1H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.70 (s, 3H, C¾) , 4.47 (s, 2H, CH2) 7.31-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph y 4-MeS (O) -Ph) , 8.44-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, intercambiable NH) 4- [5- (4-clorfenil) -2- (4-metansulfonil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (14c) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de 1c (0.26 g; 0.9 mmol) y 4 (0.18 g; 0.9 mmol) y con adición de Na2C03 (dos puntas de espátula) después de un tiempo de reacción de 6.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de Fusión 232 °C IR (ATR) : 1603, 1490, 1300 (S02), 1141 (S02), 1086, 1002, 952, 829, 681 (C-Cl) , 550 cm"1 ^- R (CDC13) : d (ppm) 3.19 (s, 3H, CH3) , 4.52 (s, 2H, C¾) , 7.32-7.58 (m, 6H, 4-Pyr y 4-Cl-Ph) , 7.67 (d, 2H, 8.2 Hz, 4-MeSO 7.88 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO Ph) , 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.89 (bs, 1H, intercambiable, H) Ejemplo 15 4- [5- (4-bromfenil) -2- (4-metilsulfanil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (15a) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de Id (0.25 g; 0.75 mmol) y 2 (0.13 g; 0.72 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . IR (ATR) : 1600, 1517, 1490, 1089, 1069, 1003, 968, 826 era"1 ¦""H-N R (CDCI3) : d (ppm) 2.43 (s, 3H, C¾) , 4.36 (s, 2H, CH2) 7.16-7.87 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph y 4-MeS-Ph) , 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.90 (bs, IH, intercambiable, NH) 4- [5- (4-bromfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfa il) -3H-imidazol-4-il] -piridina (15b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de Id (0.25 g; 0.75 mmol) y 3 (0.14 g; 0.72 mmol) después de un tiempo de reacción de 10 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 222 °C IR(ATR) : 1604, 1487, 1035(5=0), 1010, 1000, 966, 822 cm"1 ¦""H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.71 (s, 3H, C¾) , 4.48 (s, 2H, CH2) , 7.40-7.62 (m, 20H, 4-Pyr, 4-Br-Ph y 4-MeS (O) -P ) , 8.49-8.57 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.90 (bs , 1H, intercambiable, NH) 4- [5- (4-bromfenil) -2- (4-metansulfonil-bencilsulfanil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (15c) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de Id (0.25 g; 0.75 mmol) y 4 (0.15 g; 0.72 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, C¾Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 226°C IR (ATR) : 1605, 1318, 1303 (S02), 1145 (S02), 1003, 967, 957, 827, 822 cnf1 ^- MR (CDCI3) : d (ppm) 3.18 (s, 3H, C¾) , 4.50 (s, 2H, C¾) , 7.33-7.89 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph y 4-Me50 8.45-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.91 (bs, 1H, intercambiable, NH) Ejemplo 16 4- [2- (4-metansulfonil-bencilsulfanil) -5-fenil~3H-imidazol-4-il] -piridina (16a) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de le (0.38 g; 1.5 mmol) y 2 (0.25 g; 1.4 mmol) después de un tiempo de reacción de 5.75 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 213 °C IR(ATR) : 1601,1491,1417,1094,1004,967,828,771, 700 cm"1 """H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.44 (s, 3H, CH3) , 4.38 (s, 2H, CH2) , 7.18-7.58 (m, 11H, 4 Ph y 4-MeS-Ph) , 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.82 (bs, 1H, intercambiable, H) 4- [2- (4-metansulfonil-bencilsulfañil) -5-fenil-3H-imidazol-4-il] -piridina (16c) Según el método general ? se obtuvo el compuesto titular a partir de le (0.38 g; 1.5 mmol) y 4 (0.29 g; 1.43 mmol) después de un tiempo de reacción de 4.25 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 247°C IR (ATR) : 1602, 1298 (S02) , 1145 (S02), 1006, 953, 827, 775, 701 cm"1 ^-NMR (CDCI3) : d (ppm) 3.21 (s, 3H, C¾) , 4.54 (s, 2H, CH2) , 7.31-7.58 (m, 7H, 4-Pyr y Ph) , 7.70 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO 7.91 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO 8.45-8.59 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.87 (bs, 1H, intercambiable, NH) Ejemplo 17 4-{5- (4-fluorfenil) -2- [2- (4-metansulfinil-fenil) -etilsulfañil] -lH-imidazol-4-il} -piridina (17a) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.25 g; 0.9 mmol) y 12a (0.22 g; 1.1 mmol) y adición de Na2C03 (1 punta de espátula), así como adición de una cantidad catalítica de Nal después de un tiempo de reacción de 50 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). Punto de fusión 177°C IR (ATR) : 1221 (C-F) , 1032 era"1 (S=0) ¦""H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.71 (s, 3H, C¾) , 3.06-3.13 (m, 2H, C¾) , 3.42-3.49 (m, 2H, CH2) , 7.25-7.65 (m, IOH, 4-Pyr, 4-F-Ph y 4-MeS (O) -Ph) , 8.40-8.58 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.80 (bs, IH, intercambiable, NH) 4- {5- (4-fluorfenil) -2- [2- (4-metansulfinil-fenil) -propilsulfañil] -lH-imidazol-4-il } -piridina (17b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.25 g; 0.9 mmol) y 12b (0.22 g; 1.1 mmol), y adición de Na2C03 (1 punta de espátula) así como de una cantidad catalítica de Nal después de un tiempo de reacción de 50 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 142°C IR (ATR): 1222 (C-F), 1043 enf1 (S=0) """H-NMR (CDC13) : d (ppm) 1.95-2.09 (m, 2H, C¾) , 2.71 (s, 3H, C¾) , 2.82 (t, 2K,7.4 Hz, CH2) , 3.15 (t, 2H, 7.0 Hz, CH 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 4-MeS (O) -Ph) , 8.46-8.49 (m, 2H, 4-Pyr), 12.86 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4- [2 -bencilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -lH-imidazol-4-il}-piridina (17c) Según el método general ? se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.28 g; 1.0 mmol) y 1-clormetilbenceno (0.13 g; 1.0 mmol), después de un tiempo de reacción de 6 horas y agitación con MeOH. Punto de fusión 223°C IR (ATR) : 1233 era"1 (C-F) ""H- MR (CDC13) : d (ppm) 4.41 (s, 2H, CH2) , 7.23-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph y Bz) , 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.82 (bs, 1H, intercambiable, NR) 4- [-5- (4-fluorfenil) -2-fenetilsulfanil-lH-imidazol-4-il} -piridina (17d) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.5 g; 1.9 mmol) y 2-cloretilbenceno (0.28 g; 2.0 mmol) y con adición de Na2C03 (1 punta de espátula) así como una cantidad catalítica de Nal, después de un tiempo de reacción de 70 horas y agitación con EtOH. Punto de fusión 257°C IR (ATR) : 1223 era"1 (C-F) 1H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.99 (t, 2H, 7.4 Hz, C¾) , 3.40 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2) , 7.17-7.53 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph y Bz) , 8.44-8.46 (m, 2H, 4-Pyr), NH no visible 4- [-5- (4-fluorfenil) -2 -fenetilsulfanil-lH-imidazol-4-il} -piridina (17e) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.5 g; 1.9 mmol) y 3-clorpropilbenceno (0.31 g; 2.0 mmol) y con adición de Na2C03 (1 punta de espátula) así como una cantidad catalítica de Nal, después de un tiempo de reacción de 70 horas y agitación con EtOH. Punto de fusión 183 °C IR (ATR) : 1226 cm"1 (C-F) """H- MR (CDC13) : d (ppm) 1.90-2.04 (m, 2H, CH2) , 2.72 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2) , 3.12 (t, 2H, 7.0 Hz, CH2) , 7.18-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph y Bz) , 8.37-8.44 (m, 2H, 4-Pyr) , 12.82 (bs, 1H, intercambiable, NH) [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4~il~lH-imidazol~2-ilsulfañil] -acetonitrilo (17f) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (1.1 g; 4.0 mmol) y cloracetonitrilo (0.30 g; 4.0 mmol), después de un tiempo de reacción de 18 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, acetato etílico) . Punto de fusión 219°C IR (ATR): 2243 (CN) , 1226 cm"1 (C-F) """H- MR (CDCI3) : d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2) , 7.34-7.57 (m, 6H, 4-Pyr y 4-F-Ph) , 8.50-8.52 (m, 2H, 4-Pyr), 13.20 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4- [5- (4-fluorfenil) -4- (naftalen-1-ilmetilsulfañil) -1H-imidazol-4-il] -piridina (17g) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.28 g; 1.0 mmol) y clormetilnaftol (0.18 g; 1.0 mmol), después de un tiempo de reacción de 6.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, acetato etílico) . Punto de fusión 364 °C IR (ATR) : 1225 cm-1 (C-F) """H-NMR (CDC13) : d (ppm) 4.90 (s, 2H, C¾) , 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph y naftilo) , 7.80-7.98 (m, 2H, naftilo) , 8.20-8.23 (m, 1H, naftilo), 8.48-8.52 (m, 2H, 4-Pyr) , 12, (bs, 1H, intercambiable, H) 4- [2-ciclohexilmetilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -lH-imidazol-4-il] -piridina (17h) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.25 g; 0.9 mmol) y 1-clormetilciclohexano (0.18 g; 1.0 mmol) y con adición de Na2C03 (1 punta de espátula) así como una cantidad catalítica de Nal, después de un tiempo de reacción de 47 horas y agitación en EtOH. Punto de fusión 235°C IR (ATR): 2922, 2852 (c~Hex) , 1222 cm"1 (C-F) ^- MR (CDCI3) : d (ppm) 0.95-1.23 (m, 5H, ciclo-Hex) , 1.51-1.85 (m, 6H, ciclo Hex) , 3.06 (d, 2H, 6.7 Hz, CH 7.22-7.51 (m, 6H, 4-Fyr y 4-F-Ph) , 8.43-8.45 (m, 2H, 4-Pyr), 12.76 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4-5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-lH-imidazol-4-il] -piridina (17i) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.41 g; 1.5 mmol) y metilyoduro (0.27 g; 1.9 mmol), después de un tiempo de reacción de 8 horas y agitación en EtOH. Punto de fusión 263°C IR (ATR) : 1226 cm"1 (C-F) """H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 2.61 (s, 3H, CH3) , 7.22-7.51 (m, SH, 4-Pyr y 4-F-Ph) , 8.42-8. 5 (ra, 2H, 4-Pyr) , NH no visible 4- [5- (4-fluorfenil) -2- (2-metilsulfañil-bencilsulfañil) -1H-imidazol-4-il] -piridina (17j) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.28 g; 1.0 mmol) y l-clormetil-2-metilsulfanilbenceno (0.17 g 1.0 mmol), después de un tiempo de reacción de 5.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, acetato etílico) . Punto de fusión 223°C IR (ATR) : 1228 cm"1 (C-F) ""H- MR (CDCI3) : d (ppm) 2.51 (s, 3H, CH3) , 4.44 (s, 2H, C¾) , 7.13-7.48 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 2-MeS-Ph), 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr) 4- [5- (4-fluorfenil ) -2- (2-metansulfinil-bencilsulfañil) -1H-imidazol-4-il] -piridina (17k) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.28 g; 1.0 mmol) y l-clormetil-2 -metansulfinilbenceno (0.18 g; 1.0 mmol), después de un tiempo de reacción de 5.5 horas y recristalización en metanol/acetato etílico. Punto de fusión 205°C IR (KBr) : 1213 (C-F) , 1033 cm"1 (S=0) XH-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.87 (s, 3H, CH3) , 4.50 (d, IH, 13.6 Hz, CHa) , 4.62 (d, 1H, 13.6 Hz, CH2) , 7.24-7.33 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.47-7.62 (m, 5H, 4-F-Ph, C 2-MeS (0) -Ph) , 7.95 (d, 1H, 7.2 Hz C3-H 2-MeS (0) -Ph) , 7.99-8.03 (m, 2H, 4-Pyr) , 8.55-8.58 (m, 2H, 4-Pyr) 4- [5- (4-fluorfenil) -2- (3-metils lfañil-bencilsulfanil) -1H-imidazol-4-il] -piridina (171) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de la (1.1 g; 4.1 mmol) y l-clormetil-3-metansulfanilbenceno (0.7 g; 4.1 mmol), después de un tiempo de reacción de 11 horas y recristalización en EtOH. Punto de fusión 218 °C IR (KBr) : 1225 cm"1 (C-F) """H- MR (CDC13) : d (ppm) 2.40 (s, 3H, C¾) , 4.46 (s, 2H, CH2) , 7.16-7.43 (m, 6H,4-F-Ph y 3-MeS-Ph), 7.56-7.63 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.90-7.93 (m, 2H, 4-Pyr), 8.66-8.69 (m, 2H, 4-Pyr) , NH no visible 4- [5- (4-fluorfenil) -2- (3-metilsulfinil-bencilsulfanil) -1H-imidazol-4-il] -piridina (17m) A una suspensión de 171 (0.50 g; 1.2 mmol) en ácido acético glacial (7 mi) se adicionó, gota a gota, una solución de 35% de H202 (0.13 mi; 1.3 mmol) . La mezcla reactiva se agitó durante 20.5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (5 mi) , se ajustó con amoniaco acuoso (25%) a pH 9 y se extrajo con acetato etílico (3 x) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución saturada de NaCl (3 x) y se seco sobre Na2S0 . El producto crudo aceitoso obtenido después de retirar el solvente se molió con dietiléter/acetato etílico (1 + 1) y el residuo semisólido se purificó mediante cromatografía por columnas (RP-18, MeOH) . Punto de fusión 171°C IR (KBr) : 1228 (C-F) , 1019 cm"1 (SO) xH- ]y[R (CDC13) : d (ppm) 2.67 (s, 3H, C¾) , 4.37 (s, 2H, C¾) / 7.13-7.21 (m, 2H, 4-F-P ) , 7.37 (m, 8H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 3-MeS (O) -Ph) , 8.40-8.43 (m, 2H, 4-Pyr) Ejemplo 18 2- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] - enol (18a) Según el método general B (23 h, temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.20 g; 0.7 mmol) y 2 -hidroximetilfenol ( 0.10 g; 0.8 mmol) , después de agitación con EtOH. Punto de fusión 200°C (descomposición) IR (ATR) : 1266 (OH doblamiento) , 1222 (C-F) , 1005 (C-O) XH- MR (CDCI3) : d (ppm) 4.37 (s, 2H, CH2) , 6.70-6.85 (m, 2H, 2-HO-Ph) , 7.05-7.14 (m, 1H, 2-HO-Ph) , 7.23-7.53 (m, 7H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 2-HO-Ph), 8.46-8.49 (m, 2H, 4 Pyr) , 9.95 (bs, 1H, intercambiable, OH), 12.81 (bs, 1H, intercambiable, NH) 3- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -fenol (18b) Según el método general B (9 h, reflujo) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.20 g 0.7 mmol) y 3 -hidroximetilfenol (0.10 g; 0.8 mmol) , después de purificación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 230°C IR (ATR) : 1287 (OH doblamiento) , 1241 (C-F) , 1007 cnf1 (C-O) """H-MMR (CDC13) : d (ppm) 4.34 (s, 2H, CH2) , 6.65 (dd, 1H, 1.4/8.0 Hz, 3-HO-Ph C4-H) , 6.79-6.82 (m, 2H, 3-HO-Ph C2-/Cs-H) , 7.07-7.15 (m, 1H, 3-HO-Ph C5-H) , 7.27- 7.53 (m, 6H, 4-Pyr Y 4-F-Ph) , 9.45 (s, IH, intercambiable, OH), 12.83 (bs, IH, intercambiable, NH) 4- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -fenol (18c) Según el método general B (14 , temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.20 g; 0.7 mmol) y 4-hidroximetilfenol (0.10 g; 0.8 mmol), después de purificación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 250°C (descomposición) IR (ATR) : 1271 (OH doblamiento) , 1232 (C-F) , 1004 cnf1 (C-O) """H- MR (CDCI3) : d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2) , 6.69 (d, 2H, 7.5 Hz, 4-HO-Ph) , 7.19 (d, 2H, 7.9 Hz, 4-HO-Ph) , 7.27-7.51 (m, 6H, 4-Pyr y 4-F-Ph) , 8.43-8.53 (m, 2H, 4-Pyr) , 9.41 (s, IH, intercambiable OH), 12.79 (bs, IH, intercambiable, NH) 2- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulf nilmetil] -4-metil-sulfanil-fenol (18d) Según el método general B (1 h, temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.50 g; 2.9 mmol) y 8a (0.50 g; 2.9 mmol) , después de agitación con MeOH. Punto de fusión 243 °C IR (KBr) : 1275 (OH doblamiento) , 1230 (C-F) , 1005 cm"1 (C-O) ¦""H-NMR (CDC13) : d (ppm) 2.36 (s, 3K, CH3) , 4.46 (s, 2H7 CH2) , 6.90 (d, 1H, 8.4 Hz , 2-HO-Ph C3-H) , 7.13 (dd, 1H, 2.3/8.3 Hz, 2-HO-Ph C-H) , 7.27-7.35 (m, 3K( 4-F-Ph y 2-HO-Ph CS~H) , 7.51-7.53 (ra, 2H, 4-Pyr) , 7.58-7.65 (ra, 2H, 4-F-P ) , 8.52-8.55 (m, 2K, 4-Pyr) , 10.30-10.70 (bs, 1K, intercambiable, H) , OH no visible 4-clor-2- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulf nilmetil] -6-metilsulfanil enol (18e) Según el método general B (1.5 h, 75°C) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.80 g; 3.0 mmol) y 8b (0.60 g; 3.0 mmol), después de agitación con MeOH. Punto de fusión 220°C (descomposición) IR (KBr) : 1259 (OH doblamiento) , 1225 (C-F) , 1007 cm"1 (C-O) XH- MR (CDCI3) : d (ppm) 2.34 (s, 3K, CH3) , 4.38 (s, 2H, CH2) , 6.97 (d, 1K, 2.3 Hz, 3-Cl-Ph C2-H) , 7.17 (d, 1K, 2.3 Hz, 3-Cl-Ph C4-H) , 7.23-7.51 (m, 6K, 4-Pyr y 4-F-Ph) , 8.48-8.50 (m, 2K, 4-Pyr), 12.74 (bs, 1H, intercambiable, NH) , OH no visible 4- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -2-metil-sulfanil-fenol (18f) Según el método general B (2 h, temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.20 g; 0.7 mmol) y 8c (0.14 g; 0.8 mmol) , después de agitación con MeOH. Punto de fusión 230°C (descomposición) IR (KBr) : 1227 (C-F) , 1019 cm"1 (C-O) 1H- MR (CDC13) : d (ppm) 2.21 (s, 3H, C¾) , 4.17 (s, 2H, C¾), 6.69 (d, 1H, 8.0 Hz, 4-HO-Ph C3-H) , 6.90-7.01 (m, 2H, 4-HO-P C2-/C6-H) , 7.12-7.21 (ra, 2H, 4-F-Ph), 7.32-7.53 (m, 4H, 4-Pyr y 4-F-Ph) , 8.39-8.43 (m, 2H, 4-Pyr) 2- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -4-metan-sul inil-fenol (18g) Según el método general B (1 h, temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.27 g; 1.0 mmol) y 8a (0.17 g; 1.0 mmol) con adición de una solución de 35% de H202, después de recristalización con tolueno/THF (1 + 1) . Punto de fusión 216°C IR (KBr) : 1278 (OH doblamiento) , 1232 (C-F) , 1031 (S=0) , 1003 cm"1 (C-O) ""•H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.60 (s, 3H, CH3) , 4.33 (s, 2H, C¾) , 6.96 (d, 1H, 8.2 Hz, 2-HO-Ph C3-H) , 7.11-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.41-7.47 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 2-HO-Ph C4-/Cs-H) , 8.39-8.42 (m, 2H, 4-Pyr) 4-clor-2- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -4-metan-sulfinil-fenol (18h) Según el método general B (1.5 h, 75°C) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.27 g; 1.0 mmol) y 8b (0.21 g; 1.0 mmol) con adición de una solución de 35% de H202/ después de purificación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, acetona). Punto de fusión 175°C (descomposición) IR (KBr) : 1265 (OH doblamiento) , 1236 (C-F) , 1051 (S=0) , 1005 crcf1 (C-O) """H-NMR (CDCI3) : d (ppm) 2.72 (s, 3H, CH3) , 4.39 (s, 2H, CH2) , 7.14-7.23 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.39 (d, 1H, 2.6 Hz, 3-C1-Ph. C2-H) , 7.42-7.49 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 3-C1-Ph C4-H) 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr) Ejemplo 19 4- [5- (4-fluorfenil) -4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil] -2-metan-sulfinil-fenol (19) Según el método general B (2.5 h, temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto titular a partir de la (0.20 g; 0.7 mmol) y 8c (0.14 g¡ 0.8 mmol) con adición de una solución de 35% de H202, después agitación con acetona.
Punto de fusión 185 °C (descomposición) IR (KBr) : 1296 (OH doblamiento) , ·- 1230 (C-F) , 1062 (SO) , 1013 era"1 (C-O) 1H- MR (CDCI3) : d (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3) , 4.28 (s, 2H, CH2) , 6.78 (d, 1H, 8.3 Hz, 4-HO-Ph C3-H) , 7.12-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.28 (dd, 1H, 2.2/8.3 Hz , 4-HO-Ph C2-H) , 7.39-7.46 (m, 5H, 4-Pyr, 4-F-Ph y 4-HO-Ph Cs-H) , 8.40 (m, 2H, 4-Pyr) Ejemplo 20 4-flúor-N-metoxi-N-metil-benzamida (20) Una suspensión de ácido 4 -fluorbenzóico (20 g, 143 mmol) en cloruro tionílico (130 g; 1.1 mol) se agitaron durante 6 h a reflujo: fuerte generación de gas, solución clara después de aprox. 10 min, intensificación de color de amarillo hacia naranja. El excedente de cloruro tionílico fue retirado por destilación (primero presión normal/40 °C, después vacío de bomba de membrana/40 °C) . A partir del residuo de destilación se obtuvo por destilación cloruro de ácido 4-fluorbenzóico en al vacío de bomba de membrana a 90°C a través de una columna corta. El producto de la reacción cristalizó al guardarlo en el refrigerador. (n20D 1.5315; F 9°C, rendimiento 20 g/89%) . A una suspensión de clorhidrato de N. O-dimetilhidroxilamina (9.0 g; 92 mmol) en CH2C12 (75 mi) se adicionó trietilamina (29 mi) recién destilada. La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se enfrió a continuación a -10°C. Dentro de 6 min se adicionó a la preparación, gota a gota, cloruro de ácido 4-fluorbenzóico (13.5 g; 85 mmol) bajo enfriamiento. Al terminar la adición se retiró el enfriamiento y la mezcla reactiva se continuó agitando durante 1.5 h a temperatura ambiente. La suspensión marrón claro se colocó sobre H20 (100 mi) . Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x) .
El extracto orgánico combinado se lavó con solución saturada de NaCl , se secó sobre NaS04 y se concentró. El residuo aceitoso café cristalizó al enfriarse y friccionarse. El producto crudo se secó en la bomba de aceite (] estos de trietilamina ! ) y se transformó sin más purificación . """H- MR (CDCI3) : d (ppm) 3.37 (s, 3H, NCH3) , 3.54 (s, 3H, OCH3) , 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-P ) , 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph) E emplo 21 2 (2-clorpiridin-4-il) -1- (4-fluorfenil) -etanona (21a) A una solución enfriada a -85°C de diisopropilamina (15 mi, 106 mmol) en THF absoluto (150 mi) se adicionó, gota a gota, n-BuLi (solución 15% en n-hexano, 45 mi, 104 mmol) en una DH calentado y enjuagado con argón: Incremento de temperatura a -50 °C. Al terminar la adición se agitó la solución de amarillo claro durante 55 min a -85°C. A esta preparación se adicionó a -85°C una solución de 2-clor-4-metil-piridina (2-clor-y-picolina, 8.6 g; 68 mmol) en THF absoluto (75 mi) ; incremento de la temperatura a -50 °C, se puso inmediatamente de color púrpura. Al terminar la adición se agitó la mezcla reactiva durante Ih a -85 °C y se mezcló a esta temperatura con una solución de 20 (12.4 g; 68 mmol) en THF absoluto (75 mi): Incremento de temperatura a -60°C. La mezcla reactiva color púrpura en forma de papilla se agitó durante 1 h a -85°C y se calentó a continuación a 0°C. La preparación se colocó sobre solución saturada de NaCl (300 mi) , que estaba recubierta con acetato etílico (300 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 250 mi) , siendo que en el área limítrofe entre las fases se precipitó sólo un poco de sedimento marrón espumoso de 1, 3-bis (2-clorpiridin-4-il) -2- (4-fluorfenil) -propan-2-ol. El extracto orgánico combinado se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró . El residuo aceitoso se absorbió con un poco de terc-butilmetiléter y se dejó reposar durante la noche a 4°C. El cristalizado se filtró y secó. ^•H-NMR (CDC13): d (ppm) 4.26 (s, 2H, C¾) , 7.11-7.26 (m( 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr y 4-F-Ph) , 7.99-8.06 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.35 (dd, 1H, 0.6/5.1 Hz, CSH 2-Cl-Pyr) 1- (4-fluorfenil) -2- (2-fluorpiridin-4-il) -etanona (21b) 21 b se produjo a partir de 2-fluor-4-metil-piridina (13.9 g; 125 mmol) según el método descrito en la síntesis de 21a ^-H- MR (CDCI3): d (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2) , 6.85-6.86 (m, 1H, C3-H) , 2-F-Pyr) , 7.08-7.19 (m, 3 C5-H 2-F-Pyr y 4-F-Ph), 8.00-8.07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.18 (d, 1H, 5.1 Hz, Cs-H 2-F-Pyr) 2- (2-brompiridin-4-il) -1- (4-fluorfenil) -etanona (21c) produjo a partir de 2-brom-4-met piridina (9.6 g; 56 mmol) según el método descrito en la síntesis de 2la ^-H-NMR (CDC13): 6 (ppm) 4.35 (s, 2H, CH2) , 7.17-7.37 (m, 3H, 2-Br-Pyr y 4-F-Ph) , 7.50 (s, IH, C3-H 2-Br-Pyr), 8.07-8.15 (m, 2Hr 4-F-Ph) , 8.42 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Br-Pyr) Ejemplo 22 1- (2-clorpiridin-4-il) -2- (4-fluorfenil) -etan-1 , 2 -dion-1-oxima (22a) Una solución de 21a (3.0 g; 12 mmol) en ácido acético glacial (30 mi) se mezcla bajo agitación y enfriamiento en baño maría (aproximadamente 10°C) dentro de 2.5 min, gota a gota, con una solución de NaN02 (0.85 g; 12.3 mmol) en H20 (10 mi) . Después de terminar la adición se agitó la mezcla reactiva durante 0.5 h a temperatura ambiente, se complementó con ¾0 (60. mi) y se continuó agitando durante otras 3 a temperatura ambiente. El precipitado amarillo claro se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío en CaCl2. síntesis de 21a """H-NMR (CDC13):6 (ppm) 7.34-7.52 (m, 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr y 4-F-Ph), 7.93-8.00 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.47 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr) , 12.71 (bs, 1H, intercambiable, OH) 1- (2-fluorpiridin-4-il) -2- (4-fluorfenil) -etan-1 , 2-dion-l-oxima (22b) 22b se produjo a partir de 21b (10.0 g; 43 mmol) según el método descrito en la síntesis de 22a. """H-NMR (CDCI3): d (ppm) 7.19-7.20 (m, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.35-7.47 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr y 4-F-Ph) , -7.91-7.98 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.29 (d, 1H, 5.3 Hz, Cs-H 2-F-Pyr), 12.69 (s, 1H, intercambiable, OH) 1- (4-fluorfenil) -2- (2-isopropoxipiridin-4~il) -etan-1, 2-dion-l-oxima (22c) Una solución de 22b (200 mg 0.76 mmol) en isopropanol con HCl saturado (15 mi) se agitó durante 2.5 h a reflujo. La solución se concentró y el residuo amarillento se agitó con un poco de etanol, se filtró y secó. """H-NMR (CDC13):6 (ppm) 1.24 (d, eH, 6,2 Hz, 2 x C¾) , 5.15-5.27 (m, 1H, Metino-H) , 6.54 (s, 1H, C3-H 2-iso-O-Pyr) , 7.08 (dd, IH, 1,2/5.3 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr) , 7.36-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.88-7.97 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.19 (d, 1H, 5,4 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr), 12.44 (bs, 1H, intercambiable, OH) l-.(2-brompiridin-4-il) -2- (4-fluorfenil) -etan-1 , 2 -dion-1— oxima (22d) 22d se produjo a partir de 21c (5.0 g; 17 mmol) según el método descrito en la síntesis de 22a. """H-NMR (CDC13):6 (ppm) 7.40-7.48 (m, 3H, C3-H 2-Br-Pyr y 4-E-Ph) , 7.65 (d, 1H, 0.8 Hz, C5-H 2-Br-Pyr) , 7.93-8.01 (ra, 2H, 4-F-Ph), 8.45 (d, 1H, 5,2 Hz , Cs-H 2-Br-Pyr), 12.72 (bs, 1H, intercambiable, OH) Ejemplo 23 2-amino-2- (2-clorpiridin-4-il) -1- (4-fluorfenil) -etanon-clorhidrato (23a) 22a (1.5 g; 5.4 ramol) se disolvió en metanol (15 mi) bajo ligero calentamiento. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se complementó con metanol acidificado con sal (20 mi) y se trasladó a un DH . Se incorporó Pd-C 10% (150 mg) a la preparación. El recipiente reactivo se evacuó en la bomba de aceite y a continuación alimentado con H2 a través de un vaso capilar para introducir gas (4 x) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente en el matraz de tres cuellos en atmósfera de ¾ (240 levantamientos/min) , hasta que el educto ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas (Sh) . La suspensión se filtró y el catalizador se lavó con bastante metanol. El filtrado combinado se concentró y se residuo color mostaza, amorfo sólido se secó en la bomba de aceite. El producto crudo se empleó sin más purificación en la siguiente etapa reactiva. """H- MR (CDC13):6 (ppm) 6.53 (bs, 1H, metino-H) , 7.35-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.59 (dd, 1H, 1.5/5,2 Hz , C5-H 2-Cl-Pyr) , 7.85 (d, 1H, 0.9 Hz, C3-H 2-Ci-Pyr) , 8.17-8.25 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.49 (d, 1H, 4,9 Hz, Cs-H 2-Ci-Pyr) , 9.33 (bs, 3H, intercambiable, N¾+) 2-amino-2- (2-fluorpiridin-4-il) -1- (4-fluorfenil) -etanon-clorhidrato (23b) 22b (5.0 g; 19 mmol) se disolvió bajo ligero calentamiento en isopropanol acidificado con sal (IsOH/HCl-saturado IsOH 1 + Im 60 mi) . La solución amarillenta se enfrió a temperatura ambiente y se trasladó a un DHK. Se incorporó Pd-C 10% (1.5 g) . El recipiente reactivo se evacuó en la bomba de aceite y a continuación alimentado con ¾ a través de un vaso capilar para introducir gas (4 x) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente en el matraz de tres cuellos en atmósfera de ¾ (240 levantamientos/min) , hasta que el educto ya no era comprobable mediante cromatografía por capas delgadas (6.5 h) . El catalizador se separó por filtración y el residuo de filtración se lavó con bastante metanol (aprox. 800 mi) . El filtrado combinado se concentró y se residuo amorfo sólido se secó en la bomba de aceite. El producto crudo se empleó sin más purificación en la siguiente etapa reactiva. """H- MR (CDC13):6 (ppm) 6.58 (bs, 1H, metino-H) , 7.33-7.41 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.54 (m, 2H, C3-/C5~H 2-F-Pyr) , 8.14-8.25 (m, 2H, 4-E-Ph) , 8.30 (d, 1K, 5.5 Hz, Cs-H 2-E-Pyr) , 9.40 (bs, 3H, intercambiable, NH3+) 2-amino-l- (4-fluorfenil) -2- (isopropoxipiridin-4-il-etanon-clorhidrato (23c) 23c se produjo a partir de 22c (2.0 g; 7.6 mmol) según el método descrito en la síntesis de 23a. XH-NMR (CDC13):8 (ppm) 1.23 (d, 6K, 5.6 Hz, 2 x C¾) , 5.09-5.22 (m, 1H, metino-H CH(CH3)2, 6.38-6,41 (bs, 1H, metino-H CH-NH3+) , 7.00-7.08 (m, 2H, 2 -iso-O-Pyr) , 7.33-7.46 (m, 2K, 4-F-Ph) , 8.14-8.23 (m, 3K, 2-iso-O-Pyr y 4-F-Ph) , 9.21 (bs, 3H, intercambiable, NH3+) 2-amino-l- (4-fluorfenil) -2- (metoxipiridin-4-il-etanon-clorhidrato (23d) 23d se produjo a mediante tratamiento de 22b (7.5 g; 29 mmol) según las condiciones descritas en la síntesis de 23a. """H-NMR (CDC13):6 (ppm) 3.83 (s, 3K, C¾) , 6.44 (bs, 1H, metino-H), 7.13-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-MeO-Pyr) , 7.34-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.16-8.25 (m, 3H, Cs-H 2-MeO-Pyr y 4-E-Ph) , 9.29 (bs, 3H, intercambiable, H3+) 2-amino-l- (4-fluorfenil) -2-piridin-4-il-etanon-clorhidrato (23e) 23e se generó mediante tratamiento de 22c (7.5 g; 29 mmol) en las condiciones descritas en la síntesis de 23b. ^H- MR (CDC13):5 (ppm) 6.78 (bs, 1H, metino-H), 7.32-7.38 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.07-8.13 (m, 2H, 4-Pyr) , 8.17-8.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.92-8.95 (m, 2H, 4-Pyr) , 9.43 (bs, 3H, intercambiable, N¾+) 2-amino-2- (2-brompiridin-4-il) -1- (4-fluorfenil) -etanon-clorhidrato (23f) Una solución de 22d (1.8g; 5.6 mmol) en etanol absoluto (30 mi) se enfriaron a -10 °C y se mezclaron con ácido sulfúrico concentrado (1.3 mi) . Se incorporó poco a poco zinc en polvo (1.1 g) en la preparación bajo enfriamiento. La mezcla reactiva se agitó durante 30 min a -10°C y se calentó a continuación a temperatura ambiente. La suspensión verde-gris se filtró y el residuo blanco (ZNSo4) se lavó con bastante etanol . El filtrado combinado de color amarillo se concentró y el residuo sólido amarillento se secó en la bomba de aceite. ¦""H-NMR (CDC13):5 (ppm) 6.39 (bs, 1H, metino-H) , 7.35-7.44 (ra, 2H, 4-F-Ph),7.56 (dd, 1H, 1.4/5.1 Hz, C5-H 2-Br-Pyr) , 7.91 (s, 1H, C3-H2-Br-Pyr) , 8.12-8.19 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.46 (d, 1H, 5.1 Hz, Ce-H2-Br-Pyr) , 8.94 (bs, 3H, intercambiable, N¾+) Ejemplo 24 4- (2-clorpiridin-4-il) -5- (4-fluorfenil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (24a) 23a (2.9 g; aprox. 9.6 mmol) se disolvieron bajo ligero calentamiento en DMF absoluto (75 mi) . La solución clara, naranja-roja se incorporó en rodanuro potásico (1.9 g; 19.6 mmol) : turbiedad inmediata y aclaración de color. La mezcla reactiva se agitó durante 1.5 h bajo reflujo. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó, gota a gota, con ¾0 bajo enfriamiento con H20 (aprox. 140 mi) . El precipitado amarillo se filtró, se lavó con ¾0 y se secó en el vacío sobre CaCl2.
XH- M (CDC13):5 (ppm) 7.12-7.52 (m, 6H, C3-/Cs-H 2-Cl-Pyr y 4-F-Ph) , 8.27 (d, 1H, 5,2 Hz, Cs-H 2-Cl-Pyr) , 12.82 (bs, 2H, intercambiable, 2 x NH) 4- (4-fluorfenil) -5- (2-fluorpiridin-4-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (24b) 24 b se produjo a partir de 23b (6.1 g; 20 mmol) según el método descrito en la síntesis de 24a. aH- MR (CDC13):5 (ppm) 7.12-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-F-Pyr) , 7.28-7.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.46-7.55 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.13 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-F-Pyr) , 12.85 (bs , 2H, intercambiable 2 x NH) 4- (4-fluorfenil) -5- (2- isopropoxipiridin-4 -il) -1 , 3 -dihidro-imidazol-2-tiona (24c) 24 c se produjo a partir de 23c (2.5 g; 7.6 mmol) según el método descrito en la síntesis de 24a. ^?-??? (CDC13): d (ppm) 1.24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 X C¾) 5.10-5.19 (m, 1H, metino-H) , 6.69-6.76 (m, 2H, 2-iso-O-Pyr), 7.24-7.32 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.42-7.49 (m ,2H, 4-F-Ph) , 8.02 (d, IR, 5.5 Hz, Cs-H 2-iso-O-Pyr) , 12.68 (bs, 2H, intercambiable, 2 x NR) 4- (4-fluorfenil) -5- (2-metoxipiridin-4-il) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (24d) A una solución de 23d (3.2 g; 10.8 mmol) en ácido clorhídrico de 10% (50 mi) se incorporó rodanuro de potasio (2g; 20.6 mmol) . La mezcla reactiva se agitó durante 30 min bajo reflujo. La solución de color naranja se enfrió y se neutralizó con solución de NaHC03 de 10%. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó en el vacío sobre CaCl2. El producto crudo se agitó con etanol y se separó del componente insoluble por filtración. Del filtrado etanólico se precipitó 24d al dejarlo reposar. ""li-NMR (CDC13): d (ppm) 3.81 (s, 3H, OC¾) 6,79-6.82 (m, 2H, C3-/C5-H2-MeO-Pyr) , 7.26-7.50 (m, 4H, 4-F-Ph) , 8.06 (d, 1H, 5.3 Hz, Cs-H 2-MeO-Pyr) , 12.65 (bs, 2H, intercambiable, 2 x NH) Ejemplo 25 2-clor-4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-ÍTnidazol-4-il] -piridina (25a) Se obtuvo el compuesto titular según el método A a partir de 24a (0.5 g; 1.6 mmol) y yoduro metílico (0.35 g; 2.5 mmol) después de un tiempo de reacción de 12 horas y purificación mediante cromatografía por columnas (Al203, CH2Cl2/acetato etílico 1 + 1) . Punto de fusión 236°C IR (ATR) : 3126, 3057, 2929, 1591, 1529, 1499, 1389, 1231 (C-F) , 1159, 996, 976, 844, 780 era"1 aH-NMR (CDCI3): d (ppm) 2.62 (s, 1H, C¾) , 7.27-7.36 (m, 3H, 2-CI-Pyr y 4-F-Ph), 7.45-7.55 (m, 3H, 2-Cl-Pyr y 4-F-Ph), 8.24 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr) , 12.85 (bs, 1H, intercambiable, NH) 2-fluor-4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfañil-3H-imidazol-4-il]-piridina (25b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de 24b (0.95 g; 3.3 mmol) y yoduro metílico (1.4 g; 9.9 mmol) después de un tiempo de reacción de 40 horas. El producto crudo se puso a hervir con CH2Cl2/acetato etílico (1 + 1) . El extracto orgánico combinado se descoloró con A1203 y se agitó el residuo obtenido después de concentrar el filtrado con un poco de EtOH. Punto de fusión 224°C. IR (ATR) : 3073, 1609, 1497, 1421, 1234, 1219 (C-F) , 1159, 1002, 883, 851, 833, 815 cnf1 """H-NMR (CDC13):5 (ppm) 2.62 (s, 3H, C¾) , 7.08 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr) , 7.26-7.35 (m, 3H, Cs-H 2-F-Pyr y 4-F-Ph) , 7.46-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.08 (d, IH, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.85 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4- [5- (4fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H~imidazol-4-il] -2-isopropoxipiridina (25c) A una solución de 24c (4-0 g; 13.8 mmol) en THF absoluto (60 mi) se incorporó NaH (55-65%; 1.0 g; aprox. 23 mmol) . Esta preparación se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se mezcló, gota a gota, y bajo enfriamiento con H20 con una solución de yoduro metílico (2.2 g; 17.3 mmol) en THF absoluto (5 mi). La mezcla reactiva se agitó durante Ih a temperatura ambiente. La solución clara color marrón se concentró y el residuo se absorbió en ¾0. La solución acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico de 10% y se extrajo con acetato etílico (2 x) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución de NaCl saturada, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo semisólido se puso a hervir (2 x) con terc-butilmetiléter y se filtró. Se pudo obtener producto reactivo adicional mediante separación de la lejía madre por cromatografía por columnas (Si02 60, C¾Cl2/acetato etílico 1 + 1). Punto de fusión 141°C IR (ATR) : 2928, 1610, 1544, 1509, 1412, 1314, 1222 (C-F) , 1104, 1005, 954, 865, 843, 816 cnf1 """H- MR (CDC13): d (ppm) 1.28 (d, 6H, 6,1 Hz, 2 x CH3) , 2.63 (s, 3H, SCH 5.08-5.14 (m, 1H, metino-H) , 6.76 (s, IH, C3-H 2-iso-O-Pyr) , 6.88 (dd, 1H, 1.4/5,4 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr) , 7.10-7.19 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.40-7.47 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.95 (dd, 1H, 0.7/5,4 Hz, Cs-H 2-iso-O-Pyr) 4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -2-metoxipiridina (25d) Una solución de 24d (1.0 g; 3.3 mmol) y yoduro metílico (5.6 g; 39 mmol) en metanol (50 mi) se agitó durante 3 h bajo reflujo. La mezcla reactiva se enfrió y filtró. El filtrado se concentró y el residuo se absorbió en etanol . Se separó la parte insoluble por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se absorbió en CH2Cl2/EtOH (9+1) . Se separó la parte no soluble por filtración y el filtrado se separa mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2EtOH 9 + 1), punto de fusión 158°C IR(ATR) : 1618, 1608,1497,1391, 1222 (C-F) , 1212,1036,835,825 cm"1 """H-NMR (CDC13):6 (ppm) 2.67 (s, 3H, SCH3) , 3.90 (s, 3H, OC¾) , 6.87-6.89 (m, 1H, C3-H 2-MeO-Pyr) , 6.98 (dd, 1H, 1.5/5.5 Hz, C5-H2-MeO-Pyr) , 7.16-7.24 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph) , 8.03 (dd, 1H, 0.7/5.5 Hz, Cs-H 2-MeO-Pyr) 4- [5- (4-fluorfenil) -2 -metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -1H-piridin-2-ona (25e) 25e se produjo como único producto reactivo en el tratamiento de 23d (8.8g; 31 mmol) con rodanuro de potasio en DMF en el calor de ebullición de manera análoga al método descrito para 24a. Punto de fusión 314°C (descomposición) . Después de ciclización para formar 1,3-dihidro-imidazoltiona se realiza la transferencia del grupo metilo del sustituyente metoxi al átomo de azufre nucleófilo de la tiona formando el 2 -metilsulfanil-3H-imidazol por un lado y 2-hidroxipiridin/lH-piridin-2-ona por el otro. IR (ATR) : 1634 (piridona 1) , 1610, 1557 (piridona II 1493, 1220 (C-F), 968, 837, 800 cm-1 1H- R (CDC13): d (ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3) , 6,16 (bs, 1H, C piridona), 6,34 (s, 1H, C3-H piridona), 7.25-7.33 (m, 3H, C5-H piridona y 4-F-Ph) , 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph) , 11,38 (bs, 1H, intercambiable, piridona-NH) , 12.71 (bs, 1H, intercambiable, imidazol-NH) bencil-{4- [5- (4-fluorfenil) -2 -metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -amina (25f) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y bencilamina (0.8 g; 7.5 mmol) después de transformación de 5 horas a 160°C y separación mediante cromatografía por columnas (Al203, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 152°C (descomposición) IR (ATR) : 3234 (NH) , 3006, 2916, 1601, 1583, 1501, 1451, 1432, 1353, 1225 (C-F),1074, 844, 813, 729, 695 era"1 XH-NMR (CDOD): 5 (ppm) 2.59 (s, 3H, CH3) , 4.37 (s, 2H, CH2) , 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.04-7.44 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.6 Hz, C6-H 2-amino-Pyr) {4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } - (4-metoxibencil) -amina (25g) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.44 g; 1.5 mmol) y 4-metoxibencilamina (2.0 g; 14.6 mmol) después de transformación de 7 horas a 160°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02, CH2Cl2/acetato etílico 9+1) . Punto de fusión 207°C IR (ATR): 1598, 1558, 1510, 1244, 1217 (C-F) , 846, 812 errf1 XH- MR (CDOD): 5 (ppm) 2.61 (s, 3H, SC¾) , 3.75 (s, 3H, 0CH3) , 4.30 (s, 2H, CH2) , 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2 -amino-Pyr) , 6.81-7.30 (m, 6H, 4- eO-Ph y 4-F-Ph) , 7.39-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.84 (d, 1H, 6.0 Hz, Cs-H 2 -amino-Pyr) (4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2 -il ) - (4-metilbencil) -amina (25h) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y 4-metilbencilamina (0.85 g 7.0 mmol) después de transformación de 6 horas a 160°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 185°C IR (ATR) : 1600, 1559, 1502, 1427, 1218 (C-F) , 844, 809 cm"1 """H-NMR (CD3OD):6 (pptn) 2.29 (s, 3H, C¾) , 2.60 (s, 3H, SC¾) , 4.32 (s, 2H, C¾) , 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H2 -amino-Pyr) , 7.05-7.50 (m, 8H, 4-Me-Ph y 4-F-Ph) , 7.83 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H2-amino-Pyr) (4-clorbencil) - (4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -amina (25i) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y 4-clorbencilamina (1.0 g,-7.0 mmol) después de transformación de 5.5 horas a reflujo y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 195°C IR (ATR): 3409, 1597, 1549, 1502, 1489, 1422, 1218 (C-F), 843, 814, 793 cm"1 """H-NMR (CD3OD):5 (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3) , 4.38 (s, 2H, CH2) , 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.05-7.14 (m, 2H( 4-F-Ph) , 7.22-7.30 (m, 4H, 4-Cl-Ph) , 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz C6-H 2-amino-Pyr) (3,4-diclorbencil) -{4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -amina (25j) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y 3 , 4-diclorbencilamina (1.2 g; 6.8 mmol) después de transformación de 7.5 horas a reflujo y separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 212°C IR (ATR) : 3409, 1600, 1552, 1509, 1490, 1424, 1225 (C-F) , 842, 827, 813 cnf1 """H- R (CD3OD): d (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3) , 4.39 (s, 2H, CH2) , 6.56-6.62 (m, 2H, C3-/Cs-H 2-amino-Pyr) , 7.06-7.50 (m, 7H, 3,4-di-Cl-Ph y 4-F-Ph) , 7.84 (d, 1H, 5.5 Hz, Cs-H 2-amino-Pyr) {4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} -fenil-amina (25k) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y anilina (0.65 g; 7.0 mmol) después de transformación de 6 horas a reflujo y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 228 °C IR (ATR) : 3031, 1610, 1590, 1561, 1504, 1433, 1265, 1225 (C-F) , 839, 827, 749, 695 cm"1 ^-NMR (CD3OD): d (ppm) 2.62 (s, 3H, C¾) , 5.95-6.13 (m, 2H, C3-/Cs-H2-amino-Pyr) , 6.68-7.60 (ra, 9H, Ph y 4-F-Ph) , 7.97-8.01 (ra, 1H, Cs-H 2-Amino-Pyr) , 8.99 (bs, 1H, intercambiable, anilino-NH) , 12.68 (bs, IH, intercambiable, imidazol-NH) {4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2 -il } -fenetil-amina (251) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y 2-fenetilamina (0.85 g; 7.0 mmol) después de transformación de 5.5 horas a reflujo y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 99°C IR (ATR) : 3409, 1604, 1546, 1504, 1220 (C-F) , 838, 813, 698 cm"1 """H-MMR (CD3OD): 5 (ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3) , 2.81 (t, 2H, 7.7 Hz, NC¾) , 3.41 (t, 2H, 7.7 Hz, CH 6.55-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.08-7.26 (m, 7H, Ph y 4-F-Ph) , 7.42-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.82 (d, 1H, 6,1 Hz, Cs-H 2-amino-Pyr) RS-{4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulf nil-3H-imidazol-4 -il] -piridin-2-il } - (1-fenetil) -amina (25m) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y (RS) -1-fenetilamina (0.80 g; 6.6 mmol) después de transformación de 7 horas a 160°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1) . Punto de fusión 117-119°C IR (ATR) : 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F) , 1157, 838, 814, 699 cm"1 1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.37 (d, 3H, 5.5 Hz, CH3) , 2.58 (s, 3H, SCH3 4.82-5.03 (m, 1H, metino-H) , 6.39-7.74 (m, 12H, Ph, 2-amino-Pyr y 4-F-Ph) , 12.57 (bs, 1H, intercambiable, NH) RS-{4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il}- (1-feniletil) -amina (25n) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y (RS) -1-feniletilamina (0.80 g; 6.6 mmol) después de transformación de 7 horas a 170°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/acetato etílico 9+1) . Punto de fusión 117-119°C IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm"1 XH- MR (CD3OD): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 6.9 Hz , CH3) , 2.59 (s, 3H, SCH3) , 4.62-4.69 (m, 1H, metino-H), 6,47-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H2-amino-pyr) , 7.05-7.42 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph), 7.80 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-amino-Pyr) (5) -{4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2 -il } - (1-feniletil) -amina (25o) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g; 0.7 mmol) y (S) -1-feniletilamina (0.80 g; 6.6 mmol) después de transformación de 13 horas a 170°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/acetato etílico 9+1) . Punto de fusión 117-119°C IR (ATR) : 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F) , 1157, 838, 814, 699 crtf1 1H-NMR (CD3OD): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 8.9 Hz, CH3) , 2.59 (s, 3H, SCH3) , 4.62-4.69 (m, 1 H, metino-H) , 6,47-6.57 (ra, 2H, C3-/C5-H2-amino.pyr) , 7 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph) , 7.80 (dd, 1H, 0.5/5.5 Hz, Ce-H 2-amino-Pyr) bencil-{4- [5- (4-fluorfenil) -2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il}- (1-feniletil) -amina (25p) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 25b (0.2 g,- 0.7 mmol) y N-metilbencilamina ( 0.85 g; 7.0 mmol) después de transformación de 7 horas a 180°C y dos veces separación mediante cromatografía por columnas (Si0260, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 79°C IR (ATR): 2924, 1601, 1494, 1407, 1219 (C-F) , 837, 810, 730, 696 cm"1 ¦""H- MR (CD3OD):5 (ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3) , 2.97 (s, 3H, NCH3) , 4.64 (s, 2H, CH2) , 6.64-6.66 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.02-7.45 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph) , 7.96 (d, 1H, 5.0 Hz, C6-H 2-amino-Pyr) Siguiendo el método precedente, se obtuvieron los siguientes compuestos relacionados en la siguiente tabla 2 : Ejemplo 26 4- [2-bencilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -3H-imidazol-4-il] -2-clorpiridina (26a) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de 24a (0.3 g; 1.0 mmol) y bencilcloruro ( 0.12 g; 1.0 mmol) después de transformación de 6 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/acetato etílico 9+1). Punto de fusión 223°C IR (ATR) : 2924, 1601, 1494, 1407, 1219 (C-F) , 837, 810, 730, 696 cm"1 IR (ATR): 2939, 1591, 1530, 1505, 1233 (C-F), 997, 838, 782, 700 cm"1 """H-NMR (DMSO-D6): d (ppm) 4.43 (s, 2H, C¾) , 7.27-7.47 (m, I1H, 2 Ph Y 4-F-Ph) , 8.26 (d, 1H, 5.2 Hz, Cs-h 2-CL-Pyr), 12.94 (bs, 1H, intercambiable, NH) 4- [2-bencilsulfanil-5- (4-fluorfen.il) -3H-imidazol-4-il] -2-fluorpiridina (26b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de 24b (5.1 g; 17.6 mmol) y bencilbromuro (9.2 g; 54 mmol) después de transformación de 1.5 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Al203, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 174 °C IR (ATR) : 3028, 2948, 1611, 1496, 1413, 1228 (C-F) , 1203, 1003, 879, 838, 698 cm"1 ^- R (DMSO-D6):6 (ppm) 4.43 (s, 2H, CH2) , 7.11 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr) , 7.25-7.51 (m, 10H, C5-H 2-F-Pyr, Ph y 4-F-Ph) , 8.10 (d, IH, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.93 (bs, 1H, intercambiable, NH) bencil- {4- [2-bencilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } -amina (26c) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 26b (0.2 g; 0.53 mmol) y benci1amina (0.60 g; 5.6 mmol) después de transformación de 6 horas a 180 °C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 185 °C IR (ATR) : 3407 (NH) , 3025, 2855, 2713, 1599, 1550, 1489, 1356, 1220 (C-F) , 1155, 840, 814, 693 cm"1 Hí-NMR (CD3OD):5 (ppm) 4.21 (s, 2H, NCH2) , 4.38 (s, 2H, SCH2) , 6.52-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.03-7.38 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph) , 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz, C6-H 2-amino-Pyr) (RS) -{4- [2-bencilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il } - (1-feniletil) -amina (26d) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 26b (0.2 g; 0.53 mmol) y (RS) -1-feniletilamina (0.65 g; 5.4 mmol) después de transformación de 15 horas a 150°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 145 °C IR (ATR) : 3028, 1606, 1546, 1494, 1450, 1221 (C-F), 1157, 837, 813, 697 cm"1 XH- MR (CD30D): d (ppm) 1.44 (d, 3H, 6.8 Hz, CH3) , 4.22 (s, 2H, CH2) , 6.44-6.54 (m, 2H, C3-/Cs-H 2 -amino-Pyr) , 7.04-7.35 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph) , 7.80 (d, 1H, 5.4 Hz, Cs-H 2-amino-Pyr) {4- [2-bencilsulfanil-5- (4-fluorfenil) -3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} - (4-metoxibencil) -amina (26e) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 26a (0.2 g; 0.5 mmol) y 4 -metoxibencilamina (2.0 g; 14.6 mmol) después de transformación de 22 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Al203, CH2Cl2/acetato etílico 1+1) . Punto de fusión 196 - 200°C IR (ATR) : 1605, 1574, 1507, 1245, 1225 (C-F) , 843, 814, 698 ¾-NMR (DMSO-D6): d (ppm) 4,29 (s, 2H isómero "A" + "B" , NCH2) , 4.35 (s, 2H "A" + "B" , SCH2) , 6.43-6.47 (m, 1H "A" + 2H "B", C5-H "A" y C3-/C5-H "B" 2 -amino-Pyr) , 6.65 (s, 1H "A", C3-H2-amino-Pyr) , 6.80-6.84 (m, 2H "A" + "B" , 4-MeO-Ph) , 7.14-7.51 (m, 11 H "A" + "B" , 4- eO-Ph, Ph y 4-F-Ph) , 7.79 (d, 1 H "B", 5.4 Hz, C 2-amino- Pyr) , 7.91 (d, 1H "A", 5.4 Hz, Cs-H 2 -amino-Pyr) , 12.67 (bs, IH, intercambiable, imidazol-NH) , amino-NH no visible {4- [2-bencilsulf nil-5- (4-fluorfenil) -3H-imidazol-4-il] -2-metoxi-piridina (26f) Una suspensión de 25a (O.lg; 0.25 mmol) en solución metanólica de NaOCH3 (30%, 2 mi) se diluyó con metanol (5 mi) y se agitó durante 13h a reflujo. La mezcla reactiva se diluyó con H20 y la solución acuosa se extrajo con CHC12 (3x) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución de NaCl saturada, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía por columnas (Si02 60m CH2Cl2/actetato etílico 1+1) . """H-NMR (CDC13):5 (ppm) 3.91 (s, 3H, OCH3) , 4.29 (s, 2H, CH2) , 6.91-6.95 (m, 1H, 2-MeO-Pyr), 7.02-7.11 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7.27-7.38 (m, 7H, Ph y 4-F-Ph), 8.05 (d, IH, 5,4 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr) , NH no visible Ejemplo 27 2-clor-4- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridina (27a) A una solución de 24a (0.31 g; 1.0 mmol) en THF absoluto (15ml) se incorporó NaH (55-65%; 0.1 g; aprox. 2 mmol) . La preparación se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se mezcló con cloruro de 4-metilsulfinil-bencilo (3, 0.19 g; 1.0 mmol) . La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución marrón clara se diluyó con ¾0 y se neutralizó con ácido cítrico de 10%. Se retiró el THF y la solución acuosa se extrajo con acetato etílico (2x) . El extracto orgánico combinado se lavó con solución de NaCl saturada (2x) , se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9.5+0.5). Punto de fusión 179°C IR (ATR) : 3049, 1592, 1505, 1374, 1224 (C-F) , 1086, 1030 (S=0) , 1014, 989, 839, 816, 781 cm (C-Cl) ^- MR (DMSO-d6) : d (ppm) 2.71 (s, 3H, C¾) , 4.48 (s, 2H, CH2) , 7.25-8.24 (ra, 10H, 2-Cl-Pyr, 4-MeS (O) -Ph y 4-F-Ph) , 8.26 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr) , 12.94 (bs, 1H, intercambiable, H) 2-fluor-4- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil ) -3H-imidazol-4-il] -piridina (27b) Según el método general A se obtuvo el compuesto titular a partir de 24b (4.2 g; 14.5 mmol) y 3 (4.1 g; 22 mmol) después de transformación de 2 horas y separación mediante cromatografía por columnas (1. Al203, CH2Cl2/acetato etílico 1+1, 2. Si02 60, C¾Cl2/EtOH 9+1). Punto de fusión 150°C IR (ATR) : 3061, 1610, 1506, 1408, 1227 (C-F) , 1030 (8=0), 1016, 995, 978, 882, 839, 815 era"1 ¾- MR (DMSO-d6) : d (ppm) 2.71 (s, 3H, CH3) , 4.49 (s, 2H, C¾) , 7.10 (s, IH, C3~H2~F-Pyr) , 7.30-7.37 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr y 4-F-Ph) , 7.47-7.67 (m, 6H, 4-F-Ph y 4-MeS (0) -Ph) , 8.11 (d, 1H, 4,8 Hz, Cs-H 2-F-Pyr), 12.95 (bs, 1H, intercambiable, NH) bencil- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -amina (27c) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 27b (0.3 g; 0.68 mmol) y bencilamina (0.75 g; 7.0 mmol) después de transformación de 7 horas y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/etanol 19+1) . Punto de fusión 149°C IR (ATR): 3238, 3064, 1600, 1558, 1514, 1495, 1227 (C-F), 1034 (S=0) , 1006, 982, 839, 814 cm"1 aH-NMR (CD3OD):5 (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3) , 4.21 (s, 2H, NCH2) , 4.32 (s, 2H, SCH2) , 6.51-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.03-7.42 (m, 13H. Ph, 4-MeS (O) -Ph y 4-F-Ph), 7.82 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-amino-Pyr) (RS) -{4- [5- (4-fluorfenil) -2- (4-metansulfinil-bencilsulfañil) -3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} - (1-feniletil) -amina (27d) Según el método general C se obtuvo el compuesto titular a partir de 27b (0.3 g; 0.68 mmol) y (RS) -1-feniletilamina (0.85 g; 7.0 mmol) después de transformación de 10 horas a 170°C y separación mediante cromatografía por columnas (Si02 60, CH2Cl2/etanol 9+1) . Punto de fusión 193°C IR (ATR) : 2967, 1606, 1547, 1502, 1221 (C-F) , 1085, 1031 (S=0) , 1014, 838, 814, 670 cm"1 """H-NMR (CD3OD):5 (ppm) 1.45 (d, 3H, 6.8 Hz, C¾) , 2.67 (s, 3H, S(0)CH3), 4.28 (s, 2H, CH2) , 4.62-4.73 (m, 1H, metino-H) , 6.42-6.53 (m, 2H, C3-/C5-H 2-amino-Pyr) , 7.09-7.44 (m, 9H, Ph y 4-F-Ph),), 8.21 (d, 1H, 5.0 Hz, Cs-H 2-F-Pyr) . En la siguiente tabla 3 se relacionan los compuestos que se obtienen según el método C (compuesto No. 31, sin embargo, según el método D) : to Tabla 3: 1H-H R o Ejemplo 37a ciclohexil- {4- [5- (4-fluoro-fenil) -2 -metilsulfañil -1H-imidazol-4-il] -piridin-2 -il ] -amina (37a) A partir de 2-fluoro-4- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-lH-imidazol-4-il] -piridina (1.2 g( 4 mMol) , previo ajuste de peso en un matras de piso redondo de un cuello puesto bajo gas con 25 mi argón, se suspendió en ciclohexilamina (3.97g, 0.04 mol), se recubrió con argón y se calentó a continuación durante 48 en un baño de aceite ajustado a una temperatura de 160 °C a reflujo de la amina. Se deja que la suspensión café se enfríe a temperatura ambiente. Después se adiciona 30 mi de solución Na-citrato (solución de ácido cítrico de 10%, pH 5 con NaOH concentrado) , se agita durante 10 min, se extrae dos veces con 30 mi de acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se extraen nuevamente dos veces con respectivamente 30 mi de solución Na-citrato (solución de ácido cítrico de 10%, pH 5 con NaOH concentrado) y a continuación se extrae con 30 mi de solución de NaHC03 y 1 vez con solución de NaCl saturada. La fase orgánica se seca en Na2S04, se concentra en el evaporador rotativo y el residuo se precipita por cristalización en 10 mi. La recristalización se realiza en isopropanol/agua (calentar aprox. 5 mi ISOH, dejar que se enfríe y adicionar lentamente aprox. 5 mi agua destilada) .
Rendimiento: 0.76 g (49.7%) con pureza (HPLC) de 96.6%.
Con este método se obtuvieron los compuestos de la fórmula I relacionados en la siguiente tabla 4 : Mediante los métodos precedentes, se obtuvieron los compuestos obtenidos en la siguiente tabla 5: Tabla 5: Ej. método nombre estructura 38 G 4-[5-(4-fiuoro-feniI)-2- metilsulfanil-1 H-imi dazol-4-il]- piri di p-2-i l-amina ! 75 C (2,3-dihidro-benzofuran-2- i Imeti l)-{4-[5-(4-fluoro-feni l)-2- meti Isulfani 1- 1 H-i mi dazol-4-i I]- piridm-2-ilJ-amina 76 C {4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- rneti Isulf ani I- 1 H-¡ mi d azol-4-i I]- piridin-2-il]-oxazol-2-ilmetil- amina 77 c benzooxazol-2-ilmetil-{4-[5-(4- f luoro-f eni l)-2-meti Isulfani I- 1 H- i mi dazol-4-i l]-pi ri di ?-2-i l>ami na H S / 78 c 2-({4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- H meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-? IJ- p¡ ri di p-2-i lami no}-meti l)-4- isopropil-oxazol-5-ol / 79 c N{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- H-i mi dazol-4-i I]- piridin-2-il N'-(2-metil5Ulfanil- CT IJ vinil)-formamidina 80 H N-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-i I]- pi ri di p-2-i l>-N'-( 1 -meti I-2- metilsulfanil-propenil)- formamidina H ^ 81 C N-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- H meti Isulf ani I- 1 H-i mi dazol-4-?]- piridin-2-il>N'-(2-metilsulfanil- fenil)-formaminida H s / 82 c {4_[5_(4_fluoro-fenii)-2- meti Isulf ani I- 1 H-i mi dazol-4-¡ I]- p i ri d i n- 2-i I}- ( 2- m eti l-ti azo I- 5- Nmetil)-amina H s / 83 c {4_[5_(4_f]UOro-fenil)-2- H meti Isulf ani I- 1 H-i mi dazol-4-il]- piridin-2-ilH2-metil-tiazol-4- ilmetil)-amina H s / 84 c {4_ [5-(4-f I u o ro-f en i I )- 2- metilsulFanil-1 H-imidazol-4-il]- pi ri di ?-2-i lamino>meti l)-[2-(2- mettlensmi no-f eni Isulf ani l)-eti ÍJ- amina 85 c 2-bromo-4-[5-(4-fluoro-f8nil)-2- meti Isulfani 1-1 H-¡ mi dazol-4-i I]- pi ri di ?-2-i l]-p¡ ri dina H S / 86 H 2-azido-4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isu!fani I- H-i mi dazol-4-i I]- piridin-2-il]-piridina 87 C 2-etoxi-4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-i I]- piridin-2-il]-piridina H S / 88 C 4_[5_(4_fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-¡ I]- piri din-2-i l]-2-p-toliioxi-pi ridina er°tx 89 C 2-(2,6-didoro-fenoxi)-4-[5-(4- f luoro-feni I)-2-meti Isulfani l- 1 H- imidazol-4-il]-piridin-2-il]-piridina 90 C 2-benciloxi-4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- metilsulfanil-l H-imidazol-4-il]- piridin-2-il]-piridina 91 c 4_[5_(4_f luoro-feni l)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-¡ I]- pi ri di ?-2-i l]-2-f eneti ltoxi-pi ridina H S y 92 H 2- c i I c o h exi I oxi -4- [5- (4-f I u o ro- feni l)-2-met¡ Isulf ani I- 1 H-i mi dazol- 4-il]-piridin-2-il]-piridina H 8 / 93 C 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isu!fanil- H-i mi dazol-4-¡ l]- pmdin-2-il]-(tetrathidro-furno-3- iloxi)-piridina 94 D 6-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti ls u If ani I- 1 H- i mi dazo I-4- i I]- piridin-2-iloxi]-hBxahidro- furo[3,2-b]furan-3-ol 95 C 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-i l]-2- (tetrahidro-furan-24Imetoxi)- piridina 96 c 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- metilsulfanil-1H-imidazol-4-il]-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetoxi)- piridina 97 c 2-(benzofuran-24lmetoxi-4-[5-(4- f lu oro-f ©ni l)-2-meti Isulf ani l- 1 H- i mi dazol-4-i l]-pi ri di na 98 c 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti lsulf ani I- 1 H-i midazol-4-i l]-2- (furan-2-i Imetoxi )-p¡ ri di na H S / 105 C 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- metilsulfanil-1H-imidazol-4-il]-2- metilsulfanil-piridina 106 C 2-bencenosulfonil-4-[5-(4-fluoro- f eni l)-2-met¡ Isulf ani I- 1 H-i mi dazol- 4-¡l]-pir¡d¡na H $ / 107 C 4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulf ani I- 1 H-imi dazol-4-i l]-2- fenilsulfanil-piridina 108 C 2- et¡ I s ulf a n i I-4- [5- (4-f I u o ro-f en i I )- 2-meti Isulfani I- 1 H-¡ mi dazol-4-i l]- piridina 109 C 2-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani H-i mi dazol-4-¡ I]- piridin-2-ilsulfanil]-8tanol CA H S 1 10 C 3-{4-[5- (4-f ! u o ro-f e n ¡ I)- 2- metilsulfani H-imidazol-4-il]- piridin-2-ilsuifanil]-propan-1-ol 122 F N-{4-[5-(4-fluQro-fenil)-2- H _ meti Isulfani I- 1 H-¡ mi dazol-4-i I]- piridin-2-il 3-fenil-propionamida / 123 F N-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- metilsulfanil-1 H-imidazol-4-il]- piridin-2-il}-3-f8nil-acrilamida H s / 124 F éster bencícilo de ácido {4-[5-(4- fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-1 H- i mi dazol-4-il]-piri di ?-2-i I}- carbámico 125 F 1- benzol-3-{4-[5-(4-fluoro-fenil)- 2- meti Isulf ani I- 1 H-i mi dazol-4-i l]- ? T piridin-2-il>urea / 126 E N-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-2- meti Isulfani I- 1 H-i mi dazol-4-i I]- pir¡din-2-il>-acetamida 127 F 2,212,-trifuloro-N-{4-[5-(4-fluoro- f eni I)- 2-meti Isulf ani I- 1 H-i mi dazol- 4-il]-piridin-2-il}-acetamida íi J o N 134 F i sopropi l-{4-[2-rneti lsulfani l-5-(3- trif luorometi l-fení I)- 1 H-i mi dazol- 4-il]-piridin-2-il}-amina 135 F {4-[2-etilsulfanil-5-(3- trifulorometil-fenil-1H-imidazol-4- ll]-piridin-2-il}-isopropil-amina 136 F {4-[5-(2.4-difluoro-fenil)-2- metilsulfanil-1 H-imidazol-4-il]- piridin-2-il}-(2-metoxi-etil)-amina 137 F {4-[5-(4-fluorofenil)-2- meti Isulfoni I- 1 H-i mi dazol-4-i I]- piridin-2-irj-urea 138 F N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2- meti Isulfonil- 1 H-i mi dazol-4-i I]- piridin-2-il-(4- isobutilfenil)propionamida lf H

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Derivados de imidazol 2-tio-sustituidos fórmula I en la que R1 denota Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo o arilo, que está sustituido eventualmente con un átomo de halógeno, Cx-Cg-alquilo o halogen-Ci-C6-alquilo; R2 es seleccionado de a) aril-Ca-C4-alquilo, siendo que el radical arilo puede tener uno, dos o tres sustituyentes que están seleccionados independientemente entre si de Ci-Ce-alquilo , Ci-C3-alcoxi , halógeno, Ci-C3-alquilsulfañilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C3-alquilsulfonilo e hidroxilo, y b) Cx-C3-alquilo que es sustituido eventualmente con CKT o halógeno; c)
R3 es seleccionado de a) NR R10; b) NR7COR10 c) NR7COOR10 d) NR7C0NR7R10; e) NR7CONR7COR10 f) OR10; g) S (0)mR10; h) halógeno; i) OH; j) N3 k) NH2 1) SH; siendo que R3 no denota OH, halógeno, Ci-Cg-alquiltio o Cx-C6-alcoxi , si R2 designa fenil-Ci-C4-alquilo y el radical fenilo tiene un sustituyente Ci-C6-alquilsulfañilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R4 denota H o un grupo fisiológicamente separable, R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, denotan H, halógeno, OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C3-alquilo, halogen-Cx-Cg-alquilo, Ca-Cg-alquilsulfañilo, NH2, Cx-C5-alquilamino o di-Ci-C6-alquilamino; R7 denota R4 , Ci-C6-alquilo o benci R 10 significados: a A— B está sustituido con 2 o 3 grupos de fenilo; g) trifluormetilo; A denota Ci-C6-alquileno, C2-C6-alquenilo o C3~alquinilo de cadena lineal o ramificada; B es sele d)
NRnRi2. h) 0H; halógeno; j) Ci-C6-alquilsulfañilo; R11 y
R12, que pueden ser idénticos o diferentes, denotan H, Ci-C6-alquilo o fenilo; Hy denota un carbociclo de 3 a 10 miembros no aromático, bi o triciclico que puede eventualmente estar anillado con un anillo bencénico; Ar denota un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que son seleccionados independientemente entre si de 0, S y N y que puede estar anillado, eventualmente, con un anillo bencénico; Het denota un heterociclo no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que están seleccionados independientemente de 0, S y N, que puede estar anillado con un anillo bencénico o que también puede estar enlazado eventualmente con un biciclo o triciclo; m denota 0, 1 o 2; n denota 1 , 2 , 3 , 4 o 5. 2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula 1, en la que R1 designa Ci-C3-alquilo, C3-C7-cicloalquilo o arilo, que eventualmente es sustituido con un átomo de halógeno; R2 es seleccionado de a) aril-C1-C4-alquilo, siendo que el radical de arilo puede tener uno, dos o tres sustituyentes que están seleccionados independientemente entre si de Ci-C6-alquilo, Cx-Ce-alcoxi, halógeno, Ci-C3-alquilsulfañilo, Ci-C3-alquilsulfinilo, d-Cg-alquilsulfonilo e hidroxilo, y b) Ci-C6-alquilo que está sustituido eventualmente con CN; y c) Ci-C7-cicloalquilo; R3 es seleccionado de a) NR4R10, b) NR7COR10, c) halógeno y d) Ci-Ce-alcoxi , e) Ci-C3-alquiltio, siendo que R3 no designa OH, halógeno Cx-Cg-alquiltio o Ci-Cs-alquiltio si R2 designa fenil-Vx-Cj-alquilo y el radical de fenilo tiene un sustituyente Ci-C3-alquilsulfañilo, Ci-C6-alquilsulfinilo o Ci-C6-alquilsulfonilo; R4 designa H; R10 designa
NR7C0R10 designa R8, R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes, designan H, halógeno, Ci-C6-alcoxi o d-C6-alquilo; R7 designa H, o bencilo; R8 designa Ci~C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo o fenilo, siendo que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que son seleccionados independientemente entre si de Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi y halógeno; A designa Ci-C3-alquileno, C2-C6-alquenileno o C3-alquinileno y m designa 0, 1 o 2, y los tautómeros, isómeros ópticos y sus sales fisiológicamente compatibles . 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2 de la fórmula la en la que R1, R2, R3 y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
Compuestos según la reivindicación 1 o 2, siendo que R designa en los que y R6 tienen el significado indicado en la reivindicación 1. 5. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, en la que R10 designa uno de los siguientes radicales: a) que Ar designa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que tiene un heteroátomo que es seleccionado de N, 0 y S; A designa Ci-C3~alquileno y puede estar sustituido con un radical fenilo y R y R designan H; b) siendo que Het designa un heterociclo no aromático de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo 0 o N; A designa Ci-C3~alquileno y R5 y R6 designan H; c) que A designa
Ci-C6-alquileno; y Hy designa ciclopentilo o ciclohexilo; d) ciclopentilo o ciclohexilo; e) fenil-C1-C6-alquilo, siendo que el radical alquilo puede tener un sustituyente fenilo adicional; y f) C2-C6 alquenilo que está sustituido con fenilo. 6. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, en la que R3 designa ?-? y B es seleccionado de NR^R12, OCx-Ce-alquilo y OH y A, R11 y R12 tienen el significado indicado en la reivindicación 1. 7. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, en la que R3 designa NR7COR8, siendo que R8 es seleccionado de -0-Ci-C4-alquilfenilo, fenilo y C2-Ce-alquenilo que está sustituido con fenilo.
8. Compuestos según una del las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque ? designa Ci-C2-alquileno .
9. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque A designa etilideno.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Rs y Rs designan H.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R1 designa fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con CF3 o fenilo sustituido con Ci-Cg-alquilo .
12. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R2 designa bencilo o Cx- C6-alquilo .
13. Medio f rmacéutico conteniendo al menos un compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 12, eventualmente en combinación con una o varias sustancias de vehículo y/o de adición farmacéuticamente compatibles.
14. Uso de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medio farmacéutico para el tratamiento de padecimientos relacionados con una disfunción del sistema inmune.
15. Método para el tratamiento de padecimientos que están relacionados con una disfunción del sistema inmune, caracterizado porque se administra, a una persona que requiere de semejante tratamiento, una cantidad con actividad inmunomoduladora y/o inhibidora de la liberación de citocina de un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 12.
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