MXPA05000313A

MXPA05000313A - Metodo y aparato para la administracio de co.

Info

Publication number: MXPA05000313A
Application number: MXPA05000313A
Authority: MX
Inventors: Rainer Mullner
Original assignee: Ino Therapeutics Gmbh
Priority date: 2002-07-04
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-08-19
Also published as: CN1678364A; EA200500124A1; YU20050003A; HRP20041226A2; NO20050607L; US7574246B2; WO2004004817A1; US7945301B2; JP2005531376A; CA2491490A1; DE10230165A1; ATE527010T1; EP1519768A1; EP1519768B1; US20100012117A1; US20060093681A1; CA2491490C; PL373229A1; AU2003281250A1

Abstract

La presente invencion se relaciona con un metodo y un aparato para la administracion de monoxido de carbono (CO) a un paciente. Esta permite el uso seguro y efectivo del monoxido de carbono como medicamento.

Description

METODO ? APARATO PARA LA ADMINISTRACION DE CP Campo Técnico La presente invención se relaciona con un método y un aparato para la administración de monóxido de carbono a pacientes. De manera más específica, se relaciona con la administración controlada de monóxido de carbono a un paciente para lograr un uso seguro y efectivo del monóxido de carbono como medicamento.

Antecedentes de la Invención El uso terapéutico del monóxido de carbono (CO) ha sido recientemente el foco de interés científico, y los efectos médicos del CO han sido analizados en experimentos con animales. Fujita et al. señaló un enlace entre el CO y la prevención del daño isquémico en ratones, "Paradoxical rescue from ischemic lung injury by inhaled carbón monoxide driven by depression of fibrinolysis" , Nature medicine, Mayo 2001, 7, (5); p598-604. Chapman et al. en "Carbón monoxide attenuates aeroallergen-induced inflammation in mice" , American Journal of Physiology, Julio 2001, 281; (1) ; pL209-16 señaló además un papel inmunorregulador del CO en la inflamación inducida por alérgenos en ratones . La WO 98/13058 (Pinsky et al.) reclama métodos para tratar trastornos isquémicos que comprende administrar al sujeto gas monóxido de carbono en una cantidad suficiente durante un periodo de tiempo suficiente. Se reportan experimentos con animales usando ratas tratadas con CO antes de cosechar pulmones y trasplantar los pulmones cosechados. Sin embargo, la solicitud no proporciona ninguna información útil de cómo puede ser administrado de manera segura y efectiva el CO a individuos que padezcan de isquemia de tal manera que se aseguren los beneficios individuales de ese tratamiento sin estar en riesgo de sufrir intoxicación por CO. Los sistemas de suministro de gas para tratamiento de pacientes con dosis controladas de gases médicos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la patente Europea 0 621 051 describe un aparato para la dosificación verificada de óxido nítrico (NO) en el aire que respira un paciente . La WO 98/31282, la descripción de la cual es incorporada aquí como referencia, describe un sistema de suministro de gas controlado, en el cual uno o varios gases son agregados al gas de respiración de un paciente en varias proporciones por medio de un dispositivo de control, dispositivo el cual puede ofrecer un control de programa, un control de detector, o un control de detecto /programa combinado. Sin embargo, la aplicación guarda silencio con respecto a la posibilidad de administrar un gas que contenga monóxido de carbono. En consecuencia, no proporciona ninguna guia de cómo puede ser administrado de manera segura y efectiva CO a individuos, evitando a la vez el riesgo de intoxicación por CO. Un método o un aparato para la administración de cantidades terapéuticas de CO a un individuo, humano o animal, es conocido de la técnica anterior. Además, un método y un aparato para el cual el monóxido de carbono puede ser administrado de manera segura y efectiva a un individuo no es conocido. Por lo tanto un objetivo de la presente invención es proporcionar un método y un aparato para la administración segura y efectiva de monóxido de carbono a pacientes. Un objetivo más es proporcionar un método y un aparato para esa administración que evita los riesgos que siguen a la toxicidad del monóxido de carbono en humanos y animales. Otro objetivo de la invención es proporcionar un método y un aparato para la administración de monóxido de carbono a pacientes por el cual el gas es administrado en una forma efectiva para lograr el mejor efecto terapéutico posible del gas. Esos y los objetivos adicionales son resueltos por los métodos y aparatos como se describe y reclama aquí .

La Invención En consecuencia, en una primera modalidad de la presente invención, se proporciona un método para administrar monoxido de carbono a un paciente, que comprende los pasos de a) administrar monoxido de carbono exógeno al paciente, b) determinar la concentración de monoxido de carbono en la sangre del paciente, c) comparar la concentración real de monoxido de carbono en la sangre con un valor deseado, preestablecido; y d) posteriormente ajustar la cantidad de monoxido de carbono proporcionada al paciente para obtener una concentración en la sangre del paciente correspondiente al valor deseado preestablecido; y opcionalmente repetir los pasos b) -d) . En otro aspecto, la presente invención proporciona un aparato para administrar monoxido de carbono a un paciente, el aparato comprende una unidad de liberación para administrar monoxido de carbono al paciente, una fuente de monoxido de carbono, una unidad de dosificación, medios detectores para determinar la concentración de monoxido de carbono en la sangre, y medios de control para regular la unidad de dosificación dependiendo de la retroalimentación de la unidad detectora. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una unidad de liberación, una fuente de raonóxido de carbono, una unidad de dosificación para administrar monóxido de carbono a un paciente, medios detectores para determinar la concentración de monóxido de carbono en la sangre, medios de control para regular la unidad de dosificación de monóxido de carbono o una unidad filtrante adecuada para remover el exceso de monóxido de carbono del gas expirado, siendo el filtro un filtro físico o químico, en cualquiera de los métodos mencionados anteriormente de acuerdo a la invención. Finalmente, la presente invención se relaciona con el uso de monóxido de carbono o un donador de monóxido de carbono para la preparación de un medicamento, por ejemplo un medicamento inhalable, para el tratamiento de condiciones relacionadas con la isquemia o la regulación de la respuesta inmune en un paciente que necesite del mismo por cualquiera de los métodos de acuerdo a la presente invención.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un esquema de un aparato de acuerdo a la modalidad preferida de la presente invención. La Figura 2 muestra curvas de dosificación para CO y 02 en correlación con la concentración de carboxihemoglobina en la sangre del paciente (línea recta) y un valor preestablecido para la concentración de carboxihemoglobina (línea punteada) en una modalidad de acuerdo a la presente invención.

Descripción Detallada De acuerdo a la invención, una fuente de monóxido de carbono comprende unidades de almacenamiento adecuadas para monóxido de carbono en forma gaseosa (opcianalmente como una mezcla que comprende gases adicionales, por ejemplo, nitrógeno, dióxido de carbono, oxígeno, argón, helio, hexafluoruro de azufre, hidrocarburos gaseosos, xenón) o en forma líquida o como una solución (por ejemplo, en solución salina) . De manera alternativa, el monóxido de carbono puede ser proporcionado en forma de un donador de monóxido de carbono . El donador puede comprender un gas , un líquido, un sólido o una solución. Una unidad de liberación de acuerdo a la invención comprende dispositivos médicos adecuados para la administración de medicamentos gaseosos o líquidos a un paciente. Aquellos dispositivos médicos son conocidos en la técnica y comprende, pero no se limitan 'a, por ejemplo, un respirador, un ventilador, una cánula de nariz, una máscara (para la administración de gases) , dispositivos para la administración controlada de líquidos por inyección o infusión (para la administración intravenosa) , dispositivos para la administración controlada de líquidos y/o gases por enemas (para la administración rectal) , nebulizadores (para la administración vía la nebulización de compuestos liberadores de CO y humo liberador de CO) y equipo de insuflación convencional (para la administración de gas de insuflación) . Se comprenderá además que una unidad de liberación de acuerdo a la invención puede comprender medios para la conexión a una fuente de monóxido de carbono y/o una unidad de dosificación, por ejemplo, tubos, enchufes, contactos, pinzas y similares, dependiendo la naturaleza técnica específica de sus medios de la unidad de liberación, la unidad de dosificación y la fuente de monóxido de carbono realmente empleada. Una unidad de dosificación de acuerdo a la invención comprende medios técnicos para la regulación de la calidad del monóxido de carbono que es proporcionado desde la fuente del monóxido de carbono a la unidad de liberación (y de este modo al paciente) , donde la cantidad puede variar durante la aplicación. La naturaleza técnica de la unidad de dosificación depende de la unidad de liberación y la fuente de monóxido de carbono realmente empleada. Las unidades de dosificación adecuadas comprenden, pero no se limitan a, por ejemplo, una o varias válvulas o combinaciones de válvulas controlables o una válvula de purga.

Los medios detectores de acuerdo a la invención comprenden medios técnicos para la determinación de la concentración de monóxido de carbono en la sangre de un paciente. Los medios detectores adecuados comprenden, pero no se limitan, a medios para la medición ' de carboxihemoglobina u oxihemoglobina o actividad enzimática en la sangre del paciente por métodos espectroscópicos , polarográficos u otros, así como medios para la medición de monóxido de carbono en la mezcla de gas expirada en un paciente por métodos espectroscópicos o cromatografía de gases . Una unidad de control de acuerdo a la invención comprende medios técnicos para comparar la concentración real de CO en la sangre determinada directa o indirectamente por los métodos descritos aquí con un valor deseado preestablecido y hacer que posteriormente la unidad de dosificación regule la cantidad de monóxido de carbono proporcionada al paciente para obtener la concentración en la sangre del paciente correspondiente al nivel preestablecido deseado. La unidad de control puede efectuar un control de programa, un control de detector o un control de programa/detector combinado. Las unidades de control adecuadas comprenden, pero no se limitan a, una CPU convencional (por ejemplo, un comparador discreto, que consista de transistores o amplificadores OP que comparen los niveles de un nivel de CO preestablecido y el nivel de CO en la sangre del paciente) . Los aparatos y dispositivos para la aplicación de medicamentos a un paciente, los cuales comprenden al menos dos o mas unidades como se describió anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles. Se comprenderá que esos aparatos y dispositivos también pueden ser empleados para los propósitos de la presente invención. Además se comprenderá que la presente invención también comprende el uso de dispositivos donde al menos dos unidades como se describió anteriormente son combinadas en un solo dispositivo. Por ejemplo, un respirador convencional adecuado para la presente invención puede servir como unidad de dosificación y como una unidad de liberación, aunque normalmente se comprende que este es un solo aparato . La presente invención proporciona un método y un aparato para la administración segura de monóxido de carbono a pacientes, donde la concentración de monóxido de carbono en la sangre del paciente es verificada continuamente durante el proceso, y la administración es ajustada continuamente de acuerdo a la concentración actual . Para ese propósito, después de la primera administración de monóxido de carbono es determinada la concentración de monóxido de carbono a la sangre del paciente, y la concentración real es comparado con un valor deseado, preestablecido. Si la concentración real es menor que el valor preestablecido, la dosis de monóxido de carbono en el paso de administración posteriores es aumentada. Si la concentración real es mayor que el valor preestablecido, la dosis de monóxido de carbono en los pasos de administración posteriores se reduce. Un valor preestablecido para la concentración CO en la sangre del paciente de acuerdo a esta invención es de entre aproximadamente 0.5% a 50%, de manera preferible de entre 5% y 20%, de manera más preferible de entre 5% y 15%, y de manera más preferible de aproximadamente 8% (todos los valores calculados como carboxihemoglobina por hemoglobina total) . El valor preestablecido también puede comprender una gama de concentraciones, limitada por un valor máximo y un valor mínimo . Si la concentración del monóxido de carbono en la sangre está fuera de este intervalo, entonces la dosificación será ajustada. De manera alternativa, para contener y ajustar la concentración de CO en la sangre del paciente, también es posible reducir o aumentar la concentración de oxigeno en el gas que respire el paciente, puesto que la concentración de monóxido de carbono y oxígeno en la sangre están conectadas vía un equilibrio. Finalmente, los pasos de administrar, determinar la concentración de CO en la sangre y ajustar la cantidad de monóxido de carbono proporcionada al paciente pueden ser repetidas varias veces. Se conocen varios métodos en la técnica que son adecuados para la determinación de monóxido de carbono en la sangre de un paciente. Un método preferido es medir la concentración de carboxíhemoglobina (HbCO) en la sangre. Esas mediciones pueden ser efectuadas en una forma no invasiva, por ejemplo, por métodos espectroscópicos , por ejemplo, como se describe en las U.S. 5,810,723 y 6,084,661 o en la patente Británica No. GB 2,333,591, siendo la descripción de ambos documentos incorporada aquí como referencia. Los métodos invasivos que incluyen el paso de tomar una muestra de sangre son, por supuesto, de igual modo adecuado . Puesto que existe un equilibrio entre la concentración de oxígeno y monóxido de carbono en la sangre, otro método preferido es medir la concentración de oxígeno en la sangre (oximetrla) y calcular la concentración de monóxido de carbono a partir de la constante de equilibrio. La medición oximétxica puede ser efectuada en una forma no invasiva por la determinación espectroscópica de la concentración de oxihemoglobina en la sangre, por ejemplo, como se describe en la patente Europea No. 0 524 083 o la U.S. 5,413,100, siendo la descripción de ambos documentos incorporada aquí como referencia. Otra posibilidad para las mediciones oximétricas es el empleo de métodos polarográficos los cuales están bien establecidos en la técnica. Nuevamente, los métodos invasivos, los cuales incluyen el paso de tomar una muestra de sangre son, por supuesto, igualmente adecuados para determinar la concentración de oxígeno en la sangre . Aunque la mejor reacción conocido de monóxido de carbono incorporado en un cuerpo humano o animal y la formación de carboxihemoglobina, este también puede interactuar con otros objetivos biológicos como enzimas, por ejemplo la citocromo oxidasa o NADPh. Las mediciones de actividad con respecto a esas enzimas pueden de este modo ser empleadas para calcular la concentración de monóxido de carbono en la sangre . Existe un equilibrio con respecto a la distribución del monóxido de carbono entre la sangre y la mezcla de gas respirado. Otro método preferido para determinar la concentración de CO en sangre es de este modo la medición de la concentración de monóxido de carbono en el aire expirado de un paciente. Estas mediciones pueden ser efectuadas por métodos espectroscópicos , por ejemplo, por espectroscopia de absorción de ultrarrojo (URAS) o por cromatografía de gases . Este método de determinación está bien establecido en la técnica médica para la determinación de la capacidad de difusión de los pulmones de un paciente; un aparato para esas pruebas se describe en la Patente Estadounidense No. 5,022,406, la descripción de la cual se incorpora aqui como referencia. De manera alternativa, las mediciones de la concentración de CO pueden llevarse a cabo por métodos electroquímicos conocidos en la técnica. Como se mencionó anter ormente, la alta toxicidad del monóxido de carbono hace necesario asegurar que la dosis de CO sea mantenida siempre a niveles que aseguren una actividad metabólica suficiente en el individuo tratado. La presente invención proporciona por primera vez métodos y aparatos que evitan el riesgo de intoxicación con CO. Preferiblemente, la concentración de CO en la sangre es determinada por al menos dos métodos de medición independientes. De manera más preferible, el primer método de medición es la medición espectroscópica de la carboxihemoglobina en la sangre del paciente, la cual puede ser combinada con la medición espectrocópica de oxíhemoglobina o la medición de la concentración de CO en el aire expirado del paciente . Adicionalmente , se prefiere que las unidades de medición estén conectadas a una unidad de alarma, la cual se activa si, por ejemplo, la concentración de monóxido de carbono en la sangre del paciente excede un valor deseado preestablecido. Adici nalmente , en el caso descrito anteriormente donde al menos son empleados dos métodos de medición independientes, la unidad de alarma puede ser activada si la concentración de monóxido de carbono derivada por el primer método muestra una diferencia con la derivada por el segundo método que excede un valor deseado preestablecido . Cuando se usa monóxido de carbono como medicamento, como se describió anteriormente, tiene que considerarse que el monóxido de carbono es eliminado del paciente principalmente por expiración vía los pulmones, dando como resultado un aumento de la concentración del monóxido de carbono en el aire circundante, si el monóxido de carbono no es removido del aire expirado . En consecuencia, en una. modalidad preferida, el método y aparato de la presente invención emplea un dispositivo de filtración para remover CO del aire expirado del paciente . El dispositivo de filtración puede remover el monóxido de carbono por efectos físicos, por ejemplo, disolviendo el CO en un solvente adecuado o absorbiendo el CO sobre un material adsorbente adecuado o por efectos químicos, por ejemplo, por oxidación de CO a C02 usando un catalizador adecuado. Los dispositivos de filtración como se describió anteriormente son conocidos en la técnica, por ejemplo pueden ser empleados separadores moleculares, purificadores de gas o limpiadores de gas húmedos . Un ejemplo de un aparato de acuerdo a la presente invención se muestra en la Figura 1, donde el aparato comprende una fuente de CO (10) , la cual está conectada a una unidad de liberación .(30) . El flujo másico entre la fuente de CO (10) y la unidad de liberación (30) es controlado por una unidad de dosificación (20) . El CO es administrado al paciente por la unidad de liberación (30) , mientras que el aire expirado por el paciente es limpiado haciendo pasar este a través de la unidad de filtración (80) . La concentración de monóxido de carbono en la sangre del paciente es medida independientemente por dos unidades detectoras (50, 60) , ambas de las cuales están conectadas independientemente a la unidad de alarma (70) . Ambas unidades detectoras están conectadas además independientemente a la unidad de control (40) , la cual regula la unidad de dosificación (20) para asegurar una liberación controlada de CO al paciente, lo cual depende de la concentración real de CO en la sangre del paciente. El monóxido de carbono en condiciones normales en un compuesto gaseoso. La mezcla de monóxido de carbono en el aire de la respiración (o una mezcla de gas de respiración diferente al aire) para la respiración de un paciente puede de este modo ser considerada una manera de aplicación conveniente de acuerdo a la invención. Sin embargo, el monóxido de carbono también puede ser administrado, de manera adecuada, para los propósitos de esta invención por insuflación o como una solución en liquido farmacéuticamente aceptables vía aplicación intravenosa o rectal. De manera alternativa, puede ser administrado en forma de compuestos donadores de monóxido de carbono, los cuales liberan el CO después de la aplicación. Un compuesto donador adecuado para esta invención puede comprender un vehículo o excipiente, por ejemplo carboxihemoglobina extracorporea (sintética) , o un compuesto que sea metabolizado a CO, por ejemplo cloruro de metileno (C¾C12) o hemooxigenasa. Para la administración de la mezcla de gas que contiene monóxido de carbono puede ser empleado un aparato respirador convencional como un ventilador, una máscara o una cánula de nariz. El monóxido de carbono puede ser administrado al paciente en una forma continua o discontinua. En particular, una administración por impulsos es adecuada de acuerdo a la presente invención, en particular donde los impulsos son combinados con secuencias de impulsos. Si el monóxido de carbono es administrado mezclando monóxido de carbono gaseoso en la mezcla de la respiración de un paciente, los impulsos pueden ser activados por inspiración o expiración. Adicionalmente, el número y longitud de los impulsos únicos puede ser determinada por la concentración actual del CO en la sangre del paciente. Un ejemplo de una variación de la longitud del impulso depende de la concentración de CO dada en la Figura 2. De manera alternativa, la regulación de la cantidad de CO en la mezcla de gas de la respiración puede ser efectuada haciendo variar el flujo de CO cuando el CO sea administrado en una forma continua. El paciente puede respirar espontánea o artificialmente. Adicionalmente , pueden ser empleados algoritmos de dosificación paras obtener diferentes dosis a diferentes tiempos de la terapia. Por ejemplo, puede ser administrada una concentración alta de CO al inicio del tratamiento, puede ser administrada una concentración constante (más baja) durante la terapia, mientras que al final la concentración se hace disminuir nuevamente. Las dosis administradas dependen de este modo de la duración de la terapia y la concentración real del CO en la sangre.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para administrar monóxido de carbono a un paciente que comprende los pasos de: a) administrar monóxido de carbono exogeno al paciente, b) determinar la concentración de monóxido de carbono en la .sangre del paciente, c) comparar la concentración real de monóxido de carbono en la sangre con un valor deseado, preestablecido; y d) posteriormente ajustar la cantidad de monóxido de carbono proporcionada al paciente para obtener una concentración en la sangre del paciente correspondiente al valor deseado preestablecido; y opcionalmente repetir los pasos b) -d) .
2. El método según la reivindicación 1, donde la concentración de monóxido de carbono en la sangre es determinada por el método seleccionado del grupo que consiste de: medir la concentración de carboxihemoglobina (HbCO) en la sangre, medir la concentración de oxihemoglobina (Hb02) en la sangre, medir la actividad de las enzimas en la sangre; y medir el contenido de CO en el aire expirado por el paciente.
3. El método según la reivindicación 2, donde la carboxihemoglobina (HbCO) es determinada por una medición no invasiva o es determinada de una muestra de sangre.
4. El método según la reivindicación 2, donde la-medición de la oxihemoglobina (Hb02) en la sangre es llevada a cabo por oximetria.
5. El método según la reivindicación 2, donde la medición de la composición del aire expirado es llevado a cabo por métodos electroscopicos o electroquímicos .
6. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el monóxido de carbono es proporcionado a un paciente como un gas puro, en una mezcla de gases, disuelto en un fluido o administrando un donador de monóxido de carbono.
7. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el monóxido de carbono es proporcionado a un paciente a través de inhalación, insuflación, intravenosa o rectalmente.
8. El método según la reivindicación 6, donde la mezcla gaseosa que contiene monóxido de carbono es administrada por medio de la mezcla de ésta en el aire que respira un paciente .
9. El método según la reivindicación 7 u 8, donde el monóxido de carbono es proporcionado por inhalación en impulsos, donde los impulsos pueden ser activados por la inspiración y/o expiración.
10. El método según la reivindicación 8 ó 9, donde' la concentración de monóxido de carbono en la sangre es controlada por el contenido de oxígeno del gas de la respiración.
11. El método según la reivindicación 8, donde la administración de monóxido de carbono se efectúa vía secuencias de impulsos, donde el número de longitud de impulsos en cada secuencia y/o el número de secuencias es regulado dependiendo de la determinación de la concentración de monóxido de carbono en la sangre.
12. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el paciente respira espontáneamente o respira artificialmente.
13. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de monóxido de carbono en la sangre es determinada por al menos dos métodos de medición separados .
14. Un aparato para administrar monóxido de carbono a un paciente, el aparato comprende una unidad de liberación, una fuente de monóxido de carbono, una unidad de dosificación para administrar monóxido de carbono al paciente, medios detectores para determinar la concentración de monóxido de carbono en la sangre y medios de control para regular la unidad de dosificación dependiendo de la retroalimentacion de la unidad detectora.
15. El aparato según la reivindicación 14, donde la fuente de monóxido de carbono es una fuente que proporciona gas monóxido de carbono, opcionalmente en mezcla con uno o más de otros gases, y donde la unidad de dosificación es para administrar el gas monóxido de carbono o la mezcla de gases que contiene monóxido de carbono o mezcla de gas de respiración de un paciente.
16. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, donde la unidad de liberación es seleccionada del grupo que consiste de un respirador, un ventilador, una máscara y una cánula de nariz.
17. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque el aparato comprende al menos dos medios detectores que trabajan independientemente para la determinación de monóxido de carbono en la sangre .
18. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, donde al menos uno de los medios detectores está conectado a una unidad de alarma.
19. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, donde los medios detectores son seleccionados del grupo que consiste de: medios para medir la concentración de carboxihemoglobina (HbCO) , medios para medir al concentración de oxihemoglobina (Hb02) en la sangre, medios para medir la actividad de enzimas en la sangre; medios para medir la composición del aire expirado por el paciente.
20. El aparato según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que comprende además una unidad de filtración a través de la cual el aire expirado por el paciente se hace pasar para remover el exceso de monoxido de carbono del gas expirado, donde el filtro es un filtro físico o químico.
21. El uso de una unidad de liberación, una fuente de monoxido de carbono, una unidad de dosificación para administrar monoxido de carbono a un paciente, medios detectores para determinar la concentración de monóxidos de carbono en la sangre, medios de control para regular la unidad de dosificación de monoxido de carbono, o una unidad filtrante adecuada para remover el exceso de monoxido de carbono del gas expirado, siendo el filtro un filtro físico o químico, en un método según una de las reivindicaciones 1-13.