MXPA05000199A

MXPA05000199A - Formulaciones de deposito de duracion corta.

Info

Publication number: MXPA05000199A
Application number: MXPA05000199A
Authority: MX
Inventors: Guohua Chen
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2005-06-06
Also published as: CA2492047C; ECSP055566A; RU2320321C2; TW200404578A; EP2316421A1; JP2005533081A; IL165865A0; ZA200500677B; MA27371A1; ES2530874T3; CA2492047A1; KR20050026414A; AU2003245643B2; AR039729A1; AU2003245643A1; JP5631708B2; NO20050366L; PL207147B1; JP2011068670A; HK1082412A1

Abstract

Se describen metodos y composiciones para administrar sistemica o localmente por implantacion un agente beneficioso a un sujeto y los mismos incluyen, por ejemplo, composiciones en gel de deposito que se puede inyectar a la ubicacion deseada y las cuales pueden proveer liberacion controlada de un agente beneficioso por una duracion corta de tiempo; las composiciones incluyen un polimero biocompatible de bajo peso molecular, un solvente biocompatible que tiene baja miscibilidad en agua que forma un gel viscoso con el polimero y limita la absorcion por el implante, y un agente beneficioso.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACION LENTA DE CORTA DURACION INTERREFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/391 ,867, presentada el 24 de junio del 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una composición en gel de liberación lenta que se puede inyectar en un lugar deseado y la cual puede proporcionar liberación controlada de un agente benéfico durante una duración de tiempo corta. La presente invención también se relaciona con un método para preparar y administrar la composición.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Durante muchos años se han utilizado polímeros biodegradables en aplicaciones médicas. Los dispositivos ilustrativos constituidos de polímeros biodegradables incluyen suturas, broches quirúrgicos, grapas, implantes y sistemas de administración de medicamentos. La mayor parte de estos polímeros biodegradables se han basado en glicolida, lactida, caprolactona y copolímeros de los mismos. Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, lo que significa que se pueden calentar y conformar en diversas formas tales como fibras, broches, grapas, pernos, películas, etc. De manera alternativa, pueden ser materiales endurecibles conformados mediante reacciones de reticulación lo que genera materiales de peso molecular elevado que no se funden o se forman en líquidos fluibles a temperaturas elevadas. Aunque los polímeros biodegradables termoplásticos y termoendurecibles tienen muchas aplicaciones biomédicas útiles, existen varias limitaciones importantes respecto a su uso en los cuerpos de diversos animales que incluyen a humanos, animales, aves, peces y reptiles. Los sistemas de administración de medicamentos por medio de implante sólido que contienen un medicamento incorporado en polímeros biodegradables termoplásticos o termoendurecibles se han utilizado ampliamente con éxito. Tales implantes deben ser insertados en el cuerpo a través de una incisión que algunas veces es más grande que lo deseado por la profesión médica y en ocasiones lleva a renuencia de parte de los pacientes a aceptar tal implante o sistema de administración de medicamento. Las siguientes patentes de E.U.A. Nos. 5,456,679; 5,336,057; 5,308,348; 5,279,608; 5,234,693; 5,234,692; 5,209,746; 5,151 ,093; 5,137,727; 5,112,614; 5,085,866; 5,059,423; 5,057,318; 4,865,845; 4,008,719; 3,987,790 y 3,797,492 se considera que son representativas de tales sistemas de administración de medicamentos y se incorporan en la presente como referencia. Estas patentes describen dispositivos de depósito, dispositivos de suministro osmótico y dispositivos de suministro pulsátil para administrar agentes benéficos. Los sistemas de administración de medicamentos por inyección como partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas evitan la incisión necesaria para implantar sistemas de suministro de medicamentos. No obstante, estos materiales no siempre satisfacen la demanda de un implante biodegradable. Estos materiales están particulados en la naturaleza, no forman una película continua o un implante sólido con la integridad estructural necesaria para ciertas prótesis y las partículas tienden a agregarse y por lo tanto su comportamiento es difícil de predecir. Cuando se insertan en ciertas cavidades corporales tales como la boca, un paquete periodontal, los ojos, o la vagina en donde existe un flujo considerable de fluido, estas partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas se retienen poco debido a su tamaño pequeño y naturaleza discontinua. Además, si existen complicaciones, la extracción de la microcápsula o los sistemas de partículas pequeñas del cuerpo sin intervención quirúrgica extensa resulta considerablemente más difícil que con los implantes sólidos. De manera adicional, la fabricación, almacenamiento y susceptibilidad a inyección de microesferas o microcápsulas preparadas a partir de estos polímeros y que contienen medicamentos para liberación en el cuerpo, presentan problemas.

La técnica ha desarrollado diversos sistemas de administración de medicamentos en respuesta a los retos mencionados antes. Las siguientes patentes de E.U.A. Nos. 5,990,194; 5,780,044; 5,733,950; 5,620,700; 5,599,552; 5,556,905, 5,278,201; 5,242,910 y 4,938,763; así como la publicación PCT WO 98/27962 se considera que son representativas y se incorporan en la presente como referencia. Estas patentes describen composiciones poliméricas para implantes inyectables utilizando solventes y/o plastif ¡cantes. Las composiciones poliméricas descritas previamente para implantes inyectables han utilizado solventes/plastificantes que son muy solubles o relativamente solubles en fluidos corporales para promover la solidificación rápida del polímero en el sitio de implante y promover la difusión del medicamento desde el implante. El desplazamiento rápido de agua dentro de tales implantes poliméricos utilizando solventes poliméricos hidrosolubles cuando los implantes se colocan en el cuerpo y se exponen a los fluidos corporales acuosos representa un problema grave. La rápida captación de agua con frecuencia en implantes que tienen estructuras porosas que no son homogéneas en cuanto a tamaño y forma. Típicamente, los poros de la superficie adquieren una estructura de poro similar a dedo que se extiende hasta por un tercio de milímetro o más desde la superficie del implante dentro del implante, y tales poros similares a dedos están abiertos hacia la superficie del implante y hacia el ambiente de uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los fluidos presentes en el ambiente de uso.

Las características de captación rápida de agua con frecuencia resultan en una liberación no controlada del agente benéfico que se manifiesta por una liberación rápida inicial del agente benéfico desde la composición polimérica, que corresponde a una "descarga" del agente benéfico que es liberado del implante. La descarga con frecuencia resulta en que una porción sustancial del agente benéfico, si no todo, es liberado en un tiempo muy breve, por ejemplo de horas a 1-2 días. Tal efecto puede considerarse inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en donde se desea administración controlada, es decir, la administración de un agente benéfico de una manera controlada durante un período mayor o igual a 3 días o hasta un mes, o en donde existe un intervalo terapéutico estrecho y la liberación de exceso de agente benéfico puede resultar en consecuencias adversas al sujeto que es tratado, o cuando es necesario imitar un perfil diario, que se presenta de manera natural, de los agentes benéficos tales como hormonas y similares en el cuerpo del sujeto que es tratado. En consecuencia, cuando se implantan tales dispositivos, los poros similares a dedos permiten una captación muy rápida de fluidos corporales acuosos en el interior del implante con una disolución consecuente inmediata y rápida de cantidades significativas del agente benéfico y una difusión sin impedimentos del agente benéfico en el ambiente de uso, lo que produce el efecto de descarga discutido antes. Además, la captación rápida de agua puede resultar en precipitación prematura del polímero de manera tal que se genera un implante endurecido o uno con una cubierta endurecida. Los poros interiores y mucho del interior del polímero que contienen el agente benéfico son bloqueados impidiéndose el contacto con los fluidos corporales y puede obtenerse una reducción significativa en la liberación del agente benéfico durante un período de tiempo que no es insignificante ("tiempo de retraso"). El tiempo de retraso es indeseable desde el punto de vista de la presentación de liberación controlada y sostenida del agente benéfico al sujeto que es tratado. Cuando uno observa entonces una descarga de agente benéfico que es liberado en un período de tiempo corto inmediatamente después del implante, existe un período de retraso en el cual se libera una cantidad nula o muy pequeña del agente benéfico, y subsecuentemente se produce una administración continua del agente benéfico (suponiendo que el agente benéfico permanece después de la descarga) hasta que se agota la fuente del agente benéfico. Se han descrito diversos enfoques para controlar la descarga y modular y estabilizar la administración del agente benéfico. Se considera que las siguientes patentes, patentes de E.U.A. Nos. 6,130,200; 5,990,194; 5,780,044; 5,733,950; 5,656,297; 5,654,010; 4,985,404 y 4,853,218 y publicación PCT WO 98/27962 son representativas y se incorporan en la presente como referencia. Pese a cierto éxito, estos métodos no han sido completamente satisfactorios para la gran cantidad de agentes benéficos que podrían ser administrados eficazmente por medio de implantes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método y una composición en gel de liberación lenta inyectable para suministro sistémico y local de un agente benéfico en un sujeto durante una duración de tiempo breve. En particular, la invención proporciona liberación controlada del agente benéfico en el sujeto que es tratado, la liberación se controla durante un período igual o menor de dos semanas después de la administración, preferiblemente un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días. Adicionalmente, la invención proporciona un método para la preparación de una composición de gel de liberación lenta inyectable. En un aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable que comprende un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; un solvente que tiene una miscibilidad en agua menor que o igual a 7% en peso a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico que se disuelve o se dispersa en el gel. Preferiblemente, el solvente tiene una miscibilidad en agua menor de 7% en peso, de manera más preferible menor de 5% en peso y de manera mucho más preferible menor de 3% en peso. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable para suministro sistémico de un agente benéfico a un sujeto de una manera controlada durante una duración igual o menor de 2 semanas, que comprende un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; un solvente que tiene miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico disuelto o dispersado en el gel. En un aspecto adicional, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable para suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto, que comprende un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; un solvente que tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% en peso, a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico disuelto o dispersado en el gel; en donde el agente benéfico se suministra sistémicamente de una manera controlada durante una duración igual a o. menor a 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas y de manera preferible de aproximadamente 10 días o más breve; de modo preferible de aproximadamente 7 días o más breve, y de manera más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días. En un aspecto adicional, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable para administración sostenida de un agente benéfico a un sujeto, que comprende polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; un solvente que tiene una miscibilidad en agua menor que o igual a 7% en peso a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico disuelto o dispersado en el gei; en donde el agente benéfico se administra localmente de una manera controlada durante una duración igual o menor de 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas, de manera preferible de aproximadamente 10 días o más breve; preferiblemente de aproximadamente 7 días o más breve, y de manera más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior, que incluye además por lo menos uno de lo siguiente: un formador de poro; un modulador de solubilidad para el agente benéfico y un agente osmótico; y que opcionalmente incluye un agente emulsificante y/o tixotrópico. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior, en donde el polímero de peso molecular bajo tiene un peso promedio de peso molecular que varía, aproximadamente, de 3000 a 10,000; de manera preferible de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000; y de manera mucho más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior, en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste de polilactidas, poliglicolidas, polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, poiifosfacenos, succinatos poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosana, ácido hilaurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. En modalidades preferidas el polímero es un polímero basado en ácido láctico; preferiblemente, el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior, en donde el solvente se selecciona de un alcohol aromático que tiene la fórmula estructural: Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, n es 0 ó 1 y L es una porción enlazante; y un solvente que se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos. En modalidades preferidas, el solvente se selecciona del alcohol aromático, ésteres de alquilo y aralquilo inferiores de ácidos arílicos; aril, aralquil y alquilcetonas inferiores; y ésteres de alquilo inferiores de ácido cítrico. Preferiblemente, el solvente se selecciona de alcohol bencílico, benzoato de bencilo y benzoato de etilo. En modalidades preferidas, la composición está libre de solventes y tiene una miscibilidad en agua que es mayor de 7% en peso a 25°C.

En aspecto adicionales, la invención se relaciona con métodos para administrar un agente benéfico a un sujeto de una manera controlada durante una duración igual a o menor de 2 semanas, que comprende administrar una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior. En ciertas modalidades, el agente benéfico se administra sistémicamente de una manera controlada durante una duración igual o menor de 2 semanas. En modalidades adicionales, el agente benéfico se administra localmente de una manera controlada por un periodo de duración igual a o menor de 2 semanas. En modalidades preferidas, el agente benéfico se administra por un período de duración de pro 24 horas a aproximadamente 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 10 días o más breve; preferiblemente de aproximadamente 7 días o más breve, y de manera más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días. En aspectos adicionales, la invención pertenece a un equipo para administración de un agente benéfico a un sujeto, que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C que es adecuado para disolución del polímero y formación de un gel viscoso; (c) un agente benéfico; y opcionalmente uno o más de lo siguiente: (d) un agente emulsificante; (e) un formador de poro; (f) un modulador de solubilidad para el agente benéfico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y (g) un agente osmótico; en donde por lo menos el agente benéfico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad, se mantiene separado del solvente hasta el momento de administración del agente benéfico a un sujeto. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición de liberación lenta inyectable y un método para administrar dicha composición como se describe en lo anterior, en donde el agente benéfico se selecciona de un medicamento, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicóticos, agentes para el sistema nervioso central (SNC), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, medicamentos oculares y metabolitos, análogos, derivados, fragmentos y versiones purificadas, aisladas, recombinantes y sintetizadas químicamente de estas especies. En modalidades preferidas, el agente benéfico es hormona del crecimiento humana, metionina-hormona del crecimiento humana; des-fenilalanina hormona del crecimiento humana, interferón a, ß o ?, eritropoyetina, glucagón, calcitonina, heparina, interleucina- , interleucina-2, factor VIII, factor IX, hormona luteinizante, relaxina, hormona estimulante del folículo, factor natriuretico auricular, factores de crecimiento epidérmico de filgrastim (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento similares a insulina (IGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de crecimiento transformantes (TGF), interleucinas (IL), factores estimuladores de colonias (CSF, MCF, GCSF, GMCSF), interferones (IFN), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGF), eritropoyetinas (EPO), angiopoyetinas (ANG), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGF) y reguladores de transcripción inducidos por hipoxia (HIF). De manera preferible, el agente benéfico está presente en una cantidad de 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. En modalidades preferidas, el agente benéfico está en forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso, en donde el agente benéfico está en forma de partículas que tiene un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 250 micrómetros. En algunas modalidades preferidas, el agente benéfico está en forma de partículas, en donde la partícula comprende además un componente que se selecciona del grupo que consiste de un agente estabilizante, un agente de volumen, un agente quelante y un agente amortiguador. Estas y otras modalidades de la presente invención se le ocurrirán con facilidad a aquellos habitualmente expertos en la técnica, en vista de la descripción en la presente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Los objetivos anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención se comprenderán con mayor facilidad ante la lectura de la siguiente descripción detallada junto con los dibujos como se describe en lo siguiente. La figura 1 es una gráfica que ¡lustra el perfil de liberación in vivo de clorhidrato de bupivacaína que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 1-2). La figura 2 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína base que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 3-4). La figura 3 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína base que se obtiene a partir de una formulación de liberación lenta de la presente invención (formulación 4). La figura 4 es una gráfica que ¡lustra el perfil de liberación in vivo de hormona del crecimiento humana (hGH) que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 5-6). La figura 5 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de hGH que se obtiene a partir de una formulación de liberación lenta de la presente invención (formulación 6).

La figura 6 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de hGH que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 6-7). La figura 7 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína que se obtiene a partir de las formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 8-9). La figura 8 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 9-10). La figura 9 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta de la presente invención (formulaciones 10-11). La figura 10 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de bupivacaína que se obtiene a partir de formulaciones de liberación lenta dé la presente invención (formulaciones 11- 2). La figura 11 es un diagrama DSC del PLGA de peso molecular bajo con un grupo éster en el extremo, utilizado para elaborar diversas formulaciones de la presente invención (formulaciones 2, 4, 6, 7, 11 y 12). La figura 12 es un diagrama de DSC del PLGA de peso molecular bajo con un grupo de carboxilo en el extremo utilizado para elaborar las diversas formulaciones de la presente invención (formulaciones 8, 9 y 10).

La figura 13 es una gráfica que ilustra el perfil de degradación in vitro de polímeros de PLGA de pesos moleculares variables con diferentes grupos en el extremo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una composición de liberación lenta inyectable que sirve como un sistema de administración de agente benéfico de liberación sostenida implantado, después de inyección en el cuerpo de un paciente. La composición es un gel que se forma a partir de un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; un solvente que tiene una miscibilidad en agua menor que o igual a 7% en peso a 25°C en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico disuelto o dispersado en el gel. La presente invención también se relaciona con un método para administrar de manera sistémica o local un agente benéfico a un sujeto al implantar en el sujeto una composición de liberación lenta inyectable como se describe en lo anterior. Mediante la selección apropiada del solvente, se limita el desplazamiento de agua desde el ambiente acuoso que rodea al sistema de implante, y se libera agente benéfico al sujeto durante un período de tiempo, y de esta manera se proporciona la administración del agente benéfico con una descarga controlada del agente benéfico y la liberación sostenida posteriormente. La duración y la tasa de liberación del agente benéfico se controlan mediante la selección apropiada del polímero biodegradable de peso molecular bajo. La composición proporciona liberación sostenida controlada del agente benéfico al limitar el desplazamiento de agua desde el ambiente acuoso que rodea al sistema de implante y de esta manera administra el agente benéfico durante una duración breve, preferiblemente un período igual o menor de 2 semanas, de manera preferible durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas y de manera preferible de aproximadamente 10 días o más breve; preferiblemente de aproximadamente 7 días o más breve, de manera más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días. Debido a que el polímero de la composición es bioerosionable, el sistema de implante no necesita ser extraído quirúrgicamente después de que se agota el agente benéfico en el implante. Generalmente, las composiciones de la invención son similares a geles y se forman con una estructura no porosa sustancialmente homogénea a través del implante mediante implantación y durante la administración del medicamento, incluso conforme endurece. Además, aunque el implante de gel polimérico se endurecerá lentamente cuando se someta a un ambiente acuoso, el implante endurecido puede mantener una composición de tipo cucho (no rígida) con una tempertura de transición vitrea Tg inferior a 37°C. Se ha descubierto que cuando está presente en el sistema un solvente que tiene una solubilidad en agua menor de 7% en peso en agua, se obtiene un control adecuado de descarga y la administración sostenida del agente benéfico, ya sea o no un modulador de solubilidad del agente benéfico que está presente en el sistema. Típicamente, los sistemas de implante útiles en esta invención liberarán, en las primeras 24 horas después del implante, 40% o menos de la cantidad total del agente benéfico que se va a administrar al sujeto desde el sistema de implante, de manera preferible 30% o menos y de manera más preferible 20% o menos. En algunas modalidades, dentro de las 24 horas después de la implantación el sistema libera una cantidad menor que o igual a 20% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración, por lo que el período de administración es de 2 semanas. En modalidades adicionales, dentro de las 24 horas después de la implantación, el sistema libera menos que o igual a 40% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar sobre la duración de período de administración, en donde el período de administración es una semana. En modalidades adicionales, dentro de 24 horas después de la implantación, el sistema libera menos que o igual a 50% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración, por lo que el período de administración es de tres días. Cuando la composición está diseñada para implantación por inyección, la viscosidad puede ser modificada opcionalmente por emulsificantes y/o agentes tixotrópicos para obtener una composición en gel que tiene una viscosidad suficientemente baja para permitir el paso de la composición de gel a través de una aguja. Además, se pueden agregar formadores de poro y moduladores de solubilidad del agente benéfico a los sistemas de implante para proporcionar los perfiles de liberación deseados a partir de los sistemas de implante, junto con excipientes farmacéuticos típicos y otros aditivos que no cambian los aspectos benéficos de la presente invención. La adición de un modulador de solubilidad al sistema de implante puede permitir el uso del solvente que tenga una solubilidad de 7% o mayor en el sistema de implante con una descarga mínima y administración sostenida bajo circunstancias particulares. No obstante, actualmente se prefiere que el sistema de implante utilice por lo menos un solvente que tiene una solubilidad en agua menor de 7% en peso, en donde el solvente esté presente solo o como parte de una mezcla de solvente. También se ha descubierto que cuando se utilizan mezclas de solventes las cuales incluyen un solvente que tiene 7% o menos en peso de solubilidad en agua y uno o más solventes miscibles, que opcionalmente tienen mayor solubilidad, se obtienen sistemas de implante que muestran una captación en agua limitada y descarga mínima y características de administración sostenida.

Definiciones Al describir y reclamar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se establecen a continuación. Las formas singulares (en inglés) "a", "an" y "the" incluyen referencias al plural, a menos que el contexto lo determine claramente en otro sentido. Así, por ejemplo, la referencia a "un solvente" incluye a un solvente único así como una mezcla de dos o más solventes diferentes, la referencia a "un agente benéfico" incluye un agente benéfico único así como dos o más agentes benéficos diferentes combinados y similares. El término "agente benéfico" significa un agente que lleva a cabo un efecto benéfico deseado, con frecuencia farmacológico, cuando se administra a un humano o un animal, ya sea solo o combinado con otros excipientes farmacéuticos o ingredientes inertes. Como se utiliza en la presente, el término "polinucleótido" se refiere a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea ribonucleótidos o desoxirribonucleótidos e incluye ADN y ARN de cadena doble o sencilla. También incluye tipos conocidos de modificaciones, sustituciones y modificaciones internucleotídicas las cuales se conocen en la técnica. Como se utiliza en la presente, el término "polinucleótido recombinante" se refiere a un polinucleótido de origen genómico, de ADNc, semisintético o sintético el cual, en virtud de su origen o manipulación, no está asociado a la totalidad o a una porción de un polinucleótido con el cual se asocia la naturaleza, está unido a un plinucleótido diferente a aquel en el cual se une en la naturaleza; o como no se presenta en la naturaleza. Como se utiliza en la presente, el término "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos, que incluyen por ejemplo péptidos, oligopéptidos y proteínas y derivados, análogos y fragmentos de los mismos así como otras modificaciones conocidas en la técnica, tanto las que suceden de manera natural como las que no suceden de manera natural. Como se utiliza en la presente, el término "purificado" y "aislado", cuando se refiere a una secuencia polipeptídica o nucleotídica significa que la molécula indicada está presente en ausencia sustancial de otras macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término "purificado" como se utiliza en la presente preferiblemente significa por lo menos 75% en peso, de manera más preferible por lo menos 85% en peso y de manera mucho más preferible aún por lo menos 95% en peso y de manera más preferible por lo menos 98% en peso de macromoléculas biológicas del mismo tipo presentes. El término "ABC" significa el área bajo la curva que se obtiene a partir de un ensayo "¡n vivo" a un sujeto al graficar la concentración plasmática sanguínea del agente benéfico en el sujeto contra el tiempo, medida desde el tiempo de implantación de la composición hasta un tiempo "t" después de implantación. El tiempo t corresponde al período de administración del agente benéfico a un sujeto. El término "índice de descargas" significa, con respecto a una composición particular diseñada para administración sistémica de un agente benéfico, el cociente que se forma al dividir (i) la ABC calculada para el primer período de tiempo después de la implantación de la composición en un sujeto, dividida entre el número de horas en el período de primera vez (ti), por (ii) el ABC calculada para el período de tiempo de administración del agente benéfico, dividido entre el número de horas en la duración total del período de administración (t2). Por ejemplo, el índice de descarga a las 24 horas es el cociente que se forma al dividir (i) el ABC calculada desde las primeras veinticuatro horas después de la implantación de la composición dentro de un sujeto dividido entre el número 24, por (ii) la ABC calculada para el período de tiempo de administración del agente benéfico, dividida entre el número de horas en la duración total del período de administración. La frase "disuelto o dispersado" se pretende que abarque todos los medios de establecer una presencia de un agente benéfico en la composición de gel e incluye disolución, dispersión, suspensión y similares. El término "sistémico" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico es detectable en una concentración biológicamente significativa en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "local" significa con respecto al suministro o administración de un agente benéfico que se va a someter, que el agente benéfico se administra en un sitio localizado en el sujeto pero no es detectable en un nivel biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto. Los términos "período corto" o "duración corta" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un período de tiempo sobre el cual se produce la liberación de un agente benéfico desde la composición de gel de liberación lenta de la invención, lo cual generalmente será igual o menor de 2 semanas, de manera preferible de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas, de manera preferible de aproximadamente 10 días o más breve; preferiblemente de aproximadamente 7 días o más breve y de manera mucho más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días. El término "vehículo de gel" significa que la composición está formada por una mezcla del polímero y solvente en ausencia del agente benéfico. El término "descarga inicial" significa, con respecto a una composición particular de esta invención, el cociente que se obtiene al dividir: (i) la cantidad en peso de agente benéfico liberado de la composición en un período de tiempo inicial predeterminado después de la implantación, entre (¡i) la cantidad total de agente benéfico que se va a suministrar desde una composición implantada. Se entiende que la descarga inicial puede variar en base en la forma y el área superficial del implante. En consecuencia, los porcentajes e índices de descarga asociados con la descarga inicial descrita en la presente se pretende que se apliquen a composiciones probadas en una forma que resulta de la dispersión de la composición a partir de una jeringa estándar. El término "modulador de solubilidad" significa, con respecto al agente benéfico, un agente que alterará la solubilidad del agente benéfico, con referencia al solvente de polímero o agua, a partir de la solubilidad del agente benéfico en ausencia del modulador. El modulador puede mejorar o retardar la solubilidad del agente benéfico en el solvente o agua. No obstante, en el caso de agentes benéficos que son altamente hidrosolubles, el modulador de solubilidad generalmente será un agente que retardará la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden resultar de la interacción del modulador de solubilidad con el solvente o con el agente benéfico mismo, por ejemplo mediante la formación de complejos o de ambos modos. Para propósitos de la presente, cuando el modulador de solubilidad se "asocia" con al agente benéfico", se pretende que la totalidad de tales interacciones o formaciones puedan suceder. Los moduladores de solubilidad se pueden mezclar con el agente benéfico antes de su combinación con el gel viscoso o se pueden agregar al gel viscoso antes de la adición del agente benéfico, según sea apropiado. Los términos "sujeto" y "paciente" significan, con respecto a la administración de una composición de la invención, un animal o un ser humano. Dado que todos los solventes, por lo menos en un nivel molecular, serán solubles en agua (es decir, miscibles con agua) en cierto grado muy limitado, el término "inmiscible", como se utiliza en la presente significa que 7% o menos en peso, preferiblemente 5% o menos del solvente es soluble en, o es miscible con agua. Para los propósitos de esta descripción, los valores de solubilidad del solvente en agua se considera que se determinan a 25°C. Dado que generalmente se reconoce que los valores de solubilidad como se reportan no siempre se pueden llevar a cabo a las mismas condiciones, los límites de solubilidad que se mencionan en la presente como por ciento en peso miscible o soluble con agua, como parte de un intervalo o límite superior pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior en la solubilidad del solvente en agua se menciona en la presente como "7% en peso" y no se proporcionan limitaciones adicionales respecto al solvente, el solvente "triacetina", el cual tiene una solubilidad reportada en agua de 7.17 gramos en 100 mi de agua, se considera que se incluye dentro del límite de 7%. Un límite de solubilidad en agua menor de 7% en peso, como se utiliza en la presente, no incluye al solvente triacetina o solventes que tengan solubilidades en agua iguales o mayores que la de triacetina. El término "bioerosionable" se refiere a un material que gradualmente se descompone, se disuelve, hidroliza o se erosiona m situ. Generalmente, los polímeros "bioerosionables" en la presente son polímeros que son hidrolizables y bioerosionables in situ principalmente a través de hidrólisis. El término "tixotrópico" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una composición en gel que se puede licuar o por lo menos mostrar una disminución en la viscosidad aparente cuando se aplica una fuerza mecánica tal como una fuerza de cizallamiento. El grado de la reducción en parte es una función de la tasa de cizallamiento del gel cuando se somete a la fuerza de cizallamiento. Cuando se retira la fuerza de cizallamiento, la viscosidad del gel tixotrópico regresa a una viscosidad igual o cercana a la cual mostró antes de someterse a la fuerza de cizallamiento. En consecuencia, un gel tixotrópico se puede someter a una fuerza de cizallamiento cuando se inyecta desde una jeringa, lo cual reduce temporalmente su viscosidad durante el procedimiento de inyección. Cuando finaliza el procedimiento de inyección, se retira la fuerza de cizallamiento y el gel regresa muy cerca de su estado previo. Un "agente tixotrópico", como se utiliza en la presente es aquel que incrementa la tixotropía de la composición en la cual está contenido, promoviendo la dilución de cizallamiento y que permite el uso de fuerza de inyección reducida. El término "polímero de peso molecular bajo" (L W)" se refiere a polímeros bioerosionables que tienen un peso promedio de peso molecular que varía en aproximadamente 3000 a 10,000; de manera preferible de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000; y de manera más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000, determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC). El término "polímero de peso molecular alto (H W)" se refiere a polímeros bioerosionables que tienen un peso promedio de peso molecular mayor de 10,000, determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC). El polímero, solvente y otros agentes de la invención deben ser "biocompatibles"; es decir, no deben provocar irritación, inflamación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (de flujo alto/bajo), intramiocárdica, adventicia, intratumoral o intracerebral, sitios de heridas, espacios de articulaciones estrechas o una cavidad corporal de un humano o un animal. Las siguientes definiciones se aplican a las estructuras moleculares descritas en la presente: Como se utiliza en la presente, la frase "que tiene la fórmula" o "que tiene la estructura" no se pretende que sea limitante y se utiliza de la misma manera que el término "que comprende" utilizado habitualmente. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado típicamente, aunque no necesariamente, que contiene 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octiio, decilo, así como grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Generalmente, aunque nuevamente no de manera necesaria, los grupos alquilo en la presente contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se pretende que sea un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de manera preferible 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquilo que contiene heteroátomos" y "heteroalquilo" se refiere a un alquilo en el cual por lo menos un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo. Si no se indica de otra manera, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen las formas lineal, ramificada, cíclica, no sustituida, sustituida y que contiene un heteroátomo de alquilo o alquilo inferior. El término "arilo", como se utiliza en la presente y, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo aromático único o anillos aromáticos múltiples que se fusionan juntos, que se unen de manera covalente o que se unen a un grupo común tal como una porción metileno o etileno. Los grupos arilo preferidos contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos fusionados o enlazados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona y similares, y la mayor parte de los grupos arilo preferidos son monocíclicos. El término "arilo sustituido" se refiere a una porción arilo sustituida con uno o más grupos sustituyentes y los términos "arilo que contiene heteroátomo" y "heteroarilo" se refierenn a un arilo en el cual por lo menos un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo. A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" incluye heteroarilo, arilo sustituido y grupos heteroarilo sustituidos. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde los términos alquilo y arilo son como se define en lo anterior. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. A menos que se indique de otra manera, el término "aralquilo", incluye a heteroaralquilo y grupos aralquilo sustituidos así como grupos aralquilo no sustituidos. Generalmente, el término "aralquilo" en la presente se refiere a cualquier grupo alquilo inferior sustituido con arilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido con fenilo tal como bencilo, fenetilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. El término "que contiene heteroátomo" como en "un grupo hidrocarbilo que contiene heteroátomos" se refiere a una molécula o fragmento molecular en el cual uno o más átomos de carbono están sustituidos con un átomo de carbono diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio. De manera similar, el término "heterocíclico" se refiere a un sustituyente cíclico, que es el que contiene heteroátomo, el término "heteroarilo" se refiere a un sustituyente arilo que es uno que contiene heteroátomo y similares. Mediante los términos "sustituido" como en "alquilo sustituido", "arilo sustituido" y similares, como se hace referencia en algunas de las definiciones mencionadas en lo anterior, se quiere indicar que en la porción alquilo o arilo, respectivamente, por lo menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren tales como hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares.

I. Composiciones de liberación lenta inyectables Como se describe previamente, las composiciones de liberación lenta inyectables para administración de agentes benéficos durante una duración de tiempo breve, se pueden conformar como geles viscosos antes de la inyección de la sustancia de liberación lenta en un sujeto. El gel viscoso soporta al agente benéfico dispersado para proporcionar los perfiles de administración apropiados, los cuales incluyen aquellos que tienen una baja descarga inicial o del agente benéfico conforme el agente benéfico es liberado de la sustancia de liberación lenta conforme transcurre el tiempo. El polímero, solvente y otros agentes de la invención deben ser biocompatibles; es decir, no deben provocar irritación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender porciones subcutáneas, intramusculares, intravascu lares (de flujo alto/bajo), intramiocárdicas, adventicias, intratu morales o intracerebrales, sitios de heridas, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. En ciertas modalidades, el agente benéfico se puede administrar localmente para evitar o minimizar efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen un agente benéfico se pueden inyectar/implantar directamente dentro, o se aplican como un recubrimiento en el lugar deseado, por ejemplo, la porción subcutánea, intramuscular, intravascular, intramiocárdica, adventicia, intratumoral o intracerebral, sitios de heridas, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. Típicamente, el gel viscoso se inyectará desde una jeringa hipodérmica estándar, un catéter o un trocar que ha sido llenado previamente con la composición de agente benéfico-gel viscoso como la sustancia de liberación lenta. Con frecuencia se prefiere que las inyecciones se lleven a cabo utilizando una aguja de tamaño pequeño (es decir, de diámetro pequeño) o de un catéter para reducir la incomodidad del sujeto cuando la inyección es en una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocárdica, adventicia, intratumoral o ¡ntracerebral, sitios de heridas, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. Es deseable poder inyectar geles a través de una aguja o un catéter que varía de calibre 16 y superior, preferiblemente calibre 20 y superior, de manera más preferible, calibre 22 y superior, e incluso de manera más preferible calibre 24 y superior. Con geles altamente viscosos, es decir, geles que tienen una viscosidad de aproximadamente 100 poises o mayor, las fuerzas de inyección para suministrar el gel desde una jeringa que tenga una aguja en un intervalo de calibre 20-30 pueden ser tan elevadas que vuelvan difícil la inyección o razonablemente imposible cuando se realice manualmente. Al mismo tiempo, la alta viscosidad del gel es deseable para mantener la integridad de la sustancia de liberación lenta después de inyección y durante el período de suministro y también facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. Una composición de un polímero y un solvente polimérico que opcionalmente incluye un agente que imparte características tixotrópicas al gel viscoso formado por el solvente polimérico y el polímero proporciona ciertas ventajas. Un gel tixotrópico muestra viscosidad reducida cuando se somete a fuerza de cizallamiento. El grado de la reducción es, en parte, una función de la tasa de cizallamiento del gel cuando se somete a la fuerza de cizallamiento. Cuando se retira la fuerza de cizallamiento, la viscosidad del gel tixotrópico regresa a una viscosidad en o cercana a aquella la cual mostraba antes de ser sometido a la fuerza de cizallamiento. En consecuencia, un gel tixotrópico se puede someter a una fuerza de cizallamiento cuando se inyecta desde una jeringa o catéter, lo cual reduce temporalmente su viscosidad durante el procedimiento de inyección. Cuando se completa el procedimiento de inyección, se retira la fuerza de cizallamiento y el gel regresa de manera muy cercana a su estado previo. Las propiedades de dilución por cizallamiento significativas de la composición inyectable permiten una administración invasiva de manera mínima, por medio de una aguja o de un catéter, de un agente benéfico a diversos sitios sobre una superficie externa y/o interna del cuerpo. La inyección adicional a través de la aguja o el catéter de inyección permiten una administración precisa de una cantidad deseable de la composición en un lugar deseado, con retención significativa de la composición de gel de liberación lenta en el sitio de administración y al mismo tiempo proporcionan administración sostenida del agente benéfico desde el sitio de administración.. En algunas modalidades, el catéter de inyección puede incluir un dispositivo dosificador o un dispositivo adicional para ayudar en la administración precisa de la composición.

A. El polímero bioerosionable y biocompatible: Los polímeros que son útiles en relación con los métodos y composiciones de la invención son bioerosionables, es decir, se degradan gradualmente, por ejemplo, enzimáticamente o se hidrolizan, disuelven, se erosionan físicamente o se desintegran de alguna otra manera dentro de los fluidos acuosos del cuerpo de un paciente. De manera general, los polímeros se bioerosionan como resultado de hidrólisis o erosión física, aunque el procedimiento de bioerosión primario típicamente es hidrólisis o degradación enzimática. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a polilactidas, poliglicolidas, polianhídridos, poliaminas, poliésteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, quitina, quitosana, ácido hilaurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros bioerosionables de peso molecular bajo tienen un peso promedio de peso molecular que varía en aproximadamente 3000 a 10,000; de manera preferible de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000 y de manera mucho más preferible, el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000, determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC). Los polímeros preferidos actualmente son polilactidas, es decir, un polímero basado en ácido láctico que se puede basar únicamente en ácido láctico o que puede ser un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico el cual puede incluir cantidades pequeñas de otros comonómeros que no afectan sustancialmente los resultados ventajosos los cuales se pueden obtener de acuerdo con la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "ácido láctico" incluye los isómeros ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico y lactida mientras que el término "ácido glicólico" incluye glicolida. Los más preferidos son los copolímeros de poli(lactida-co-glicolida), denominados comúnmente como PLGA. El polímero puede tener una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 15:85, de manera preferible de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 75:25 y un copolímero especialmente útil tiene una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50. El polímero basado en ácido láctico tiene un peso promedio en peso molecular que varia de aproximadamente 3000 a 10,000; de manera preferible de aproximadamente 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000; y de manera más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000,. determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC). Como se indica en la patente de E.U.A. No. 5,242,910 mencionada antes, el polímero se puede preparar de acuerdo con las enseñanzas de la patente de E.U.A. No. 4,443,340. De manera alternativa, el polímero basado en ácido láctico se puede preparar directamente a partir de ácido láctico o una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin un comonómero adicional) de acuerdo con las técnicas que se establecen en la patente de E.U.A. No. 5,310,865. Los contenidos de todas estas patentes se incorporan como referencia. Los polímeros basados en ácido láctico adecuados están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los copolímeros de ácido láctico: ácido glicólico 50:50 que tienen un peso promedio de peso molecular que varía de aproximadamente 3000 a 10,000; preferiblemente de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8000; y de manera más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, 600, 5000, 4000 y 3000 y una amplia variedad de grupos de extremo para alterar la susceptibilidad de hidrólisis y la ruptura subsecuente de la cadena polimérica, están disponibles de Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA). Los ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 ResomerMR RG502, código 0000366, poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 ResomerMR RG502H, PLGA-502H, código No. 260187, poli-D.L-lactida (ResomerMR R 202, ResomerMR R 203); poli-dioxanona (ResomerMR X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA). Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a DL-lactida/glicolida 100:0 (MEDISORBMR Polymer 100 DL High, MEDISORBMR Polymer 100 DL Low); DL-lactida/gücolida 85/15 (MEDISORBMR Polymer 8515 DL High, MEDISORBMR Polymer 8515 DL Low); DL-lactida/glicolida 75/25 (MEDISORBMR Polymer 7525 DL High, MEDISORBMR Polymer 7525 DL Low); DL-lactida/glicolida 65/35 (MEDiSORBMR Polymer 6535 DL High, MEDISORB Polymer 6535 DL Low); DL-Iactida/glicolida 54/46 (MEDISORBMR Polymer 5050 DL High, MEDISORBMR Polymer 5050 DL Low); y DL-lactida/glicolida 54/46 (MEDISORBMR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBMR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBMR Polymer 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y poli D,L-lactida-co-glicolida 50:50; poli D,L-lactida-co-glicolida 65:35; poli D,L-lactida-co-glicolida 75:25; poli D,L-lactida-co-glicolida 85:15; poli DL-lactida; poli L-lactida; poliglicolida; poli e-caprolactona; poli DL-lactida-co-caprolactona 25:75; y poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL). Se ha encontrado sorprendentemente que las formulaciones de gel de liberación lenta inyectables de la invención que comprenden polímeros de peso molecular bajo proporcionan una liberación sostenida y controlada de un agente benéfico durante una duración de tiempo breve igual o menor de dos semanas. El perfil de la tasa de liberación se puede controlar mediante la selección apropiada del polímero de peso molecular bajo, un solvente inmiscible en agua, la proporción de polímero/solvente, el agente emulsificante, el agente tixotrópico, el formador de poro, el modificador de solubilidad para el agente benéfico, un agente osmótico y similares. El polímero biocompatible está presente en la composición en gel, en una cantidad que varía, aproximadamente, de 5 a 90% en peso, preferiblemente de 10 a 85% en peso, preferiblemente de 15 a 80% en peso, preferiblemente de 20 a 75% en peso, preferiblemente de 30 a 70% en peso y típicamente de 35 a 65%, y con frecuencia de 40 a 60% en peso del gel viscoso, el gel viscoso comprende cantidades combinadas del polímero biocompatible y el solvente. El solvente se agregará al polímero en las cantidades descritas en lo siguiente, para proporcionar composiciones de gel de liberación lenta inyectable.

B. Solventes v agentes: La composición de liberación lenta inyectable de la invención contiene un solvente inmiscible en agua además del polímero bioerosionable y el agente benéfico. En modalidades preferidas, las composiciones descritas en la presente también están libres de solventes que tengan una miscibilidad en agua que sea mayor de 7% en peso a 25°C. El solvente debe ser biocompatible, debe formar un gel viscoso con el polímero y limitar la captación de agua en el implante. El solvente puede ser un solvente único o una mezcla de solventes que muestren las propiedades anteriores. A menos que se indique específicamente en otro sentido, el término "solvente" significa un solvente único o una mezcla de solventes. Los solventes adecuados que limitan sustancialmente la captación de agua por el implante y que pueden ser caracterizados por inmiscibles en agua, es decir, que tienen una solubilidad en agua menor de 7% en peso. Preferiblemente, los solventes son solubles en agua en 5% en peso o menos; de manera más preferible 3% en peso o menos solubles en agua; e incluso de manera más preferible 1 % en peso o menos solubles en agua. De manera más preferible la solubilidad del solvente en agua es igual o menor de 0.5% en peso. La miscibilidad en agua se puede determinar experimental como sigue: se colocan 1-5 g de agua en un recipiente transparente tarado a una temperatura controlada, de aproximadamente 20°C y se pesa, y se agrega a gotas el solvente candidato. La solución se agita para observar separación de fases. Cuando parece que se alcanza el punto de saturación, determinado por la observación de separación de fases, se permite que la solución repose durante la noche y se vuelve a verificar al día siguiente. Si la solución aún está saturada, determinado por observación de separación de fases, entonces se determina el por ciento de solvente (p/p). De otra manera se agrega más solvente y se repite el procedimiento. La solubilidad o miscibilidad se determina al dividir el peso total del solvente agregado entre el peso final de la mezcla de solvente/agua. Cuando se utilizan mezclas de solventes, por ejemplo triacetina 20% y benzoato de bencilo 80%, estos se mezclan previamente antes de agregarse al agua. Los solventes útiles en esta invención generalmente son menores de 7% solubles en agua en peso, como se describe en lo anterior. Se pueden seleccionar solventes que tengan el parámetro de solubilidad anterior a partir de alcoholes aromáticos, ésteres alquílicos y aralquílicos inferiores de ácidos arílicos tales como ácido benzoico, los ácidos itálicos, ácido salicílico, ésteres de alquilo inferior de ácido cítrico, tales como citrato de trietilo y citrato de tributilo y similares y aril, aralquil y alquil inferior cetonas.

Entre los solventes preferidos están aquellos que tienen solubilidades dentro del interval precedente que se selecciona de compuestos que tienen las siguientes fórmulas estructurales (I), (II) y (III). El alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, n es 0 ó 1 y L es una porción enlazante. Preferiblemente, Ar es un grupo arilo monocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren tales como hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares. De manera más preferible, Ar es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido tal como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo o similar. El subíndice "n" es cero o 1, lo que significa que la porción enlazante puede estar presente o no. De manera preferible, n es 1 y L generalmente es un enlace alquileno inferior tal como metileno o etileno, en donde el enlace puede incluir heteroátomos tales como O, N o S. De manera más preferible, Ar es fenilo, n es 1 y L es metileno, de manera tal que el alcohol aromático es alcohol bencílico. El éster o cetona de ácido aromático se puede seleccionar de los esteres alquílicos y aralquílicos inferiores de ácidos aromáticos y las aril y aralquilcetonas. De manera general, aunque no necesariamente, los ésteres y cetonas de ácidos aromáticos tendrán respectivamente la fórmula estructural (II) o (III) o 1 RÍ_C—O II 2 —R (II) o R¿—C— R4 (III) En el éster de fórmula (II), R es la forma sustituida o no sustituida de arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, de manera preferible la forma sustituida o no sustituida de arilo o heteroarilo, de manera más preferible, la forma monocíclica o bicíclica de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes que no interfieren tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxl, tio, amino, halo y similares, de manera aún más preferible, un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros tal como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo o isotiazolilo y de manera más preferible arilo de 5 ó 6 miembros. R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido con heteroátomo, típicamente alquilo inferior o la forma sustituida o no sustituida de arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, preferiblemente alquilo inferior o la forma sustituida o no sustituida de aralquilo o heteroaralquilo, de manera más preferible alquilo inferior o aralquilo o heteroaralquilo monocíclico o bicídico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo y similares, de manera aún más preferible alquilo inferior o aralquilo q. heteroaralquilo de 5 ó 6 miembros y de manera más preferible alquilo inferior o arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos éster adicionales que tienen la estructura -0-(CO)-R1. Los esteres más preferidos son derivados de ácido benzoico y ácido itálico. En la cetona de fórmula (III), R3 y R4 se puede seleccionar de cualquiera de los grupos R1 y R2 identificados en lo anterior. Los derivados de ácido benzoico reconocidos en la técnica a partir de los cuales se pueden seleccionar solventes que tengan la solubilidad requisito incluyen, sin limitación: dibenzoato de 1 ,4-ciclohexanodimetanol, dibenzoato de dietilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polipropilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, combinación de benzoato de dietilenglicol y benzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polietilenglicol (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de neopentiiglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeritritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de trimetilpentanodiol. Los derivados de ácido ftálico reconocidos en la técnica a partir de los cuales se pueden seleccionar solventes que tengan la solubilidad requisito incluyen: ftalato de alquilbencilo, isoftalato de bis-cumil-fenüo, ftalato de dibutoxietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diisobutilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisoheptilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de nonilundeciio, ftalato de dioctilo, ftalato de di-isooctilo, ftalato de dicaprilo, ftalato de alcohol mixto, ftalato de di-(2-etilhexilo), oftalato de heptilnonilo lineal, ftalato de heptilnonilundecilo lineal, ftalato de nonilo lineal, ftalato de nonilundeciio lineal, ftalato de dionildidecilo lineal (ftalato de diisodecilo), ftalato de diundecilo, ftalato de ditridecilo, ftalato undecildodecilo, ftalato de deciltridecllo, combinación (50/50) de ftalatos de dioctilo y de didecilo, ftalato de butilbencilo y ftalato de diciclohexilo. Muchos de los solventes útiles en la invención están disponibles comercialmente (Aldrich Chemicals, Sigma Chemicals) o se pueden preparar por esterificación convencional de los ácidos arilalcanoicos respectivos utilizando haluros de ácido y opcionalmente catalizadores de esterificación, tales como los que se describen en la patente de E.U.A. No. 5,556,905, la cual se incorpora en la presente como referencia, y en el caso de cetonas, la oxidación de sus precursores de alcohol secundario respectivo. Los solventes preferidos incluyen alcoholes aromáticos, los ésteres alquílico y aralquílico inferiores de los ácidos arílicos descritos antes. Los ácidos representativos son ácido benzoico y los ácidos itálicos tales como ácido itálico, ácido isoftálico y ácido tereftálico. La mayor parte de los solventes preferidos son alcohol bencílico y derivados de ácido benzoico e incluyen, pero no se limitan a benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoat de secbutilo, benzoato de terbutilo, benzoato de isoamilo y benzoato de bencilo, preferiéndose de manera especial el benzoato de bencilo. La composición también puede incluir, además de uno o varios de los solventes inmiscibles en agua, uno o más solventes miscibles adicionales ("solventes componentes") con la condición de que cualquiera de tal solvente adicional sea diferente de un alcanol inferior. Los solventes componentes compatibles y miscibles con uno o varios de los solventes primarios pueden tener una miscibilidad mayor con agua y las mezclas resultantes aún pueden mostrar limitación significativa de captación de agua en el implante. Tales mezclas se denominarán como "mezclas de solvente óomponente". Las mezclas de solvente componente útiles pueden mostrar solubilidades en agua mayores que los solventes primarios mismos, típicamente entre 0.1% en peso y hasta incluir 50% en peso, de manera preferible hasta e incluir 30% en peso, y de manera preferible hasta e incluir 10% en peso, sin afectar de manera perjudicial la limitación de captación de agua mostrada por los implantes de la invención. Los solventes componentes útiles en las mezclas de solvente componente son aquellos solventes que son miscibles con el solvente primario o mezcla de solvente, y que incluyen pero que no se limitan a triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, etilenglicol, polietilenglicol, octanol, lactato de etilo, propilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerolformal, acetato de metilo, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, sulfóxido de decilmetilo, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y mezclas de los mismos.

Las mezclas de solventes preferidas son aquellas en las cuales el benzoato de bencilo es el solvente primario y las mezclas formadas de benzoato de bencilo y ya sea triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo o N-metil-2-pirrolidona. Las mezclas preferidas son aquellas en las cuales el benzoato de bencilo está presente, en peso, en una cantidad de 50% o mayor, de manera más preferible 60% o mayor y de manera mucho más preferible 80% o mayor de la cantidad total de solvente presente. Las mezclas preferidas especialmente son aquellas mezclas 80/20 en peso de benzoato de bencilo/triacetina y benzoato de bencilo/N-metil-2-pirrolidona. En modlidades adicionales, el solvente preferido es alcohol bencílico y las mezclas formadas de alcohol bencílico y ya sea benzoato de bencilo o benzoato de etilo. Las mezclas preferidas de alcohol bencílico/benzoato de bencilo y alcohol bencílico/benzoato de etilo son mezclas 1/99 en peso; mezclas 20/80 en peso; mezclas 30/70 en peso; mezclas 50/50 en peso; mezclas 70/30 en peso; mezclas 80/20 en peso; mezclas 99/1 en peso. Las mezclas preferidas especialmente de alcohol bencílico/benzoato de bencilo y alcohol bencílico/benzoato de etilo son mezclas 25/75 en peso y mezclas 75/25 en peso. En una modalidad preferida especialmente, el solvente primario se selecciona de un alcohol aromático y ésteres de alquilo y aralquilo inferiores de ácido benzoico y el polímero es un polímero basado en ácido láctico, de manera más preferible PLGA, que tiene un peso promedio de peso molecular que varía de aproximadamente 3000 a 10,000; de manera preferible de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000; y de manera mucho más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000. Actualmente, los solventes más preferidos son alcohol bencílico, benzoato de bencilo y los ésteres de alquilo inferior de ácido benzoico, por ejemplo benzoato de etilo. Los solventes primarios, por ejemplo, alcohol aromático y ésteres de ácido benzoico se pueden uitilizar solos o mezclados con otros solventes miscibles, por ejemplo, triacetina, como se describe en la presente. El solvente o la mezcla de solventes es capaz de disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener partículas del agente benéfico disueltas o dispersadas y aisladas del ambiente de uso antes de su liberación. Las composiciones de la presente invención proporcionan implantes útiles para administración tanto sistémica como local de un agente benéfico, los implantes tienen un índice de descarga bajo. Se controla la captación de agua mediante el uso de un solvente o una mezcla de solvente componente que solubiliza o plastifica el polímero pero que limita sustancialmente la captación de agua dentro del implante. De manera adicional, las composiciones preferidas pueden proporcionar geles viscosos que tienen una temperatura de transición vitrea que es menor de 37°C, de manera que el gel permanece no rígido por un período de tiempo después de la implantación de 24 horas o más. La importancia de la restricción de la captación de agua y la selección apropiada de un polímero de peso molecular bajo y de un solvente inmiscible en agua para una administración sostenida y controlada durante una duración breve se puede apreciar con referencia a las figuras 1-10 que ilustran los perfiles de velocidad de liberación in vivo para diversas composiciones, como una función del tiempo. El solvente o la mezcla de solventes típicamente está presente en una cantidad, aproximadamente, de 95 a 10% en peso, de manera preferible de 80 a 20% en peso, de manera preferible de 75 a 15% en peso y de manera más preferible de 70 a 20% en peso, preferiblemente de 65 a aproximadamente 20% en peso y de manera más preferible de 65 a 30% en peso y con frecuencia de 60 a 40% en peso del gel viscoso, es decir, las cantidades combinadas del polímero y el solvente. La proporción de polímero respecto a solvente varía de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 90:10 en peso; de manera preferible de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 80:20 en peso; de manera preferible de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 75:25 en peso; y de manera más preferible de aproximadamente 55:45 a aproximadamente 65:35 en peso. Además del control de la captación de agua y la descarga inicial asociada al seleccionar el solvente, también se pueden utilizar agentes que modulen la hidrosolublidad del agente benéfico junto con los solventes preferidos para controlar la descarga de agente benéfico desde el implante. Los índices de descarga y el por ciento de agente benéfico liberado en las primeras 24 horas después de la implantación se puede reducir a un tercio o dos tercios o más mediante el uso de moduladores de solubilidad asociados con el agente benéfico. Tales moduladores típicamente son recubrimientos, sustancias que forman complejos o que se asocian de otra manera con, o que estabilizan al agente benéfico tal como iones metálicos, otros agentes estabilizantes, ceras, lípidos, aceites, emulsiones no polares y similares. El uso de tales moduladores de solubilidad puede permitir el uso de solventes o mezclas más altamente solubles en agua y se pueden obtener índices de descarga de 8 o menos para aplicaciones sistémicas, o con respecto a aplicaciones locales, la liberación del agente benéfico en las primeras 24 horas después de la implantación no más de 40% del agente benéfico administrado. Preferiblemente, dicha liberación será no mayor de 30% y de manera más preferible no mayor de 20%. La captación de agua limitada por las composiciones de la invención con frecuencia puede proporcionar la oportunidad de preparar composiciones sin moduladores de solubilidad en donde en otras composiciones podrían ser necesarios tales moduladores. En los casos en donde la elección del solvente y el polímero resulte en composiciones que limiten gravemente la captación de agua por sí mismas, puede ser deseable agregar agentes osmóticos u otros agentes e hidroatrayentes que faciliten la captación de agua a los niveles deseados. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, azúcares y similares, y son bien conocidos en Ja técnica. La captación limitada de agua por las composiciones de solvente-polímero de la presente invención resulta en las composiciones de implante que se forman sin los poros similares a dedos en la superficie de los implantes formados utilizando los procedimientos de la técnica anterior. Típicamente, una composición de la presente invención toma la forma de un gel similar a esponja sustancialmente homogéneo con los poros en el interior del implante los cuales son muy similares que los poros en la superficie del implante. Las composiciones de la presente invención retienen su consistencia similar a gel y administran un agente benéfico de una manera controlada, a una velocidad sostenida durante una duración de tiempo breve en comparación con los dispositivos de la técnica anterior. Esto es posible con la selección apropiada de polímeros de peso molecular bajo y solventes inmiscibles en agua, y además dado que las composiciones de gel de liberación lenta inyectable de la presente invención generalmente tienen una temperatura de transición vitrea, Tg, menor que la temperatura corporal del sujeto, por ejemplo, 38°C para humanos. Debido a la inmiscibilidad de los solventes que se utilizan en esta invención con agua, la captación de agua por el implante se limita y los poros que se forman tienden a recordar una estructura de celda cerrada sin un número significativo de poros más grandes o poros que se extiendan desde la superficie al interior del implante que estén abiertos en la superficie del implante. Además, los poros de superficie ofrecen solo una oportunidad limitada para que entre agua de los fluidos corporales al implante inmediatemente después de la implantación, y por lo tanto se controla el efecto de descarga. Dado que las composiciones con frecuencia serán altamente viscosas antes de la implantación, cuando la composición está diseñada para implantación por inyección, la viscosidad opcionalmente se puede modificar mediante el uso de solventes miscibles, reductores de viscosidad o el uso de emuisificantes o bien por calentamiento para obtener una composición de gel que tenga una viscosidad o una resistencia al cizallamiento suficientemente bajos para permitir el paso de la composición de gel a través de una aguja. El límite de la cantidad de agente benéfico liberado en las primeras 24 horas es el deseado o el requerido y dependerá de las circunstancias tales como la duración total del período de administración, el intervalo terapéutico para el agente benéfico, las consecuencias adversas potenciales debidas a una sobredosis, el costo del agente benéfico y el tipo de efecto deseado, por ejemplo, sistémico o local. Preferiblemente, 40% o menos del agente benéfico se liberará en las primeras 24 horas después de la implantación, en donde el porcentaje se basa en la cantidad total de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración. Típicamente, cuanto más alto sean los porcentajes de liberación en las primeras 24 horas que pueden ser tolerados si la duración del período de administración es relativamente breve, por ejemplo un período igual a o menor de 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 10 días o más breve, preferiblemente de aproximadamente 7 días o más breve y de manera más preferible de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, o si el agente benéfico tiene un intervalo terapéutico amplio con poca probabilidad de efectos secundarios, o si el agente benéfico actúa localmente.

En algunas modalidades a las siguientes 24 horas después de la implantación, el sistema libera una cantidad menor que o igual a 20% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración, en donde el período de administración es de dos semanas. En modalidades adicionales, dentro de las 24 horas después de la implantación el sistema libera menos de o una cantidad igual a 40% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración, en donde el período de administración es de una semana. En modalidades adicionales, dentro del período de 24 horas después de la implantación el sistema libera menos que o una cantidad igual a 50% en peso de la cantidad de agente benéfico que se va a administrar durante la duración del período de administración, en donde el período de administración es de tres días. En base en el solvente particular o la mezcla de solvente seleccionada, el polímero y el agente benéfico y de manera opcional los moduladores de solubilidad del agente benéfico, las composiciones de la presente invención están diseñadas para administración sistémica y pueden proporcionar una composición en gel que tenga un índice de descarga de 8 o menos, de manera preferible 6 o menos, y de manera más preferible 4 o menos y de manera mucho más preferible 2 o menos. Las composiciones de PLGA con peso promedio de peso molecular que varía de aproximadamente 3000 a 0,000; preferiblemente de 3000 a 9,000; de manera más preferible de 4000 a 8,000; y de manera más preferible el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, 6000, 5000, 4000 y 3000 con solventes que tienen miscibilidad en agua de menos de 7% en peso, opcionalmente combinados con los otros solventes, proporcionan implantes diseñados para administración sistémica del agente benéfico que tienen un índice de descarga de 10 o menos, preferiblemente de 7 o menos, de manera más preferible de 5 o menos y de manera mucho más preferible de 3 o menos, son particularmente ventajosos. El uso de las mezclas de solvente como se discute en la presente puede ser ventajoso particularmente como un medio para proporcionar plastificacion suficiente del polímero para obtener formación de gel viscoso y al mismo tiempo satisfacer los índices de descarga deseados y los objetivos de liberación en porcentaje de las composiciones de la invención. Las composiciones diseñadas para administración local del agente benéfico se conforman de la misma manera que aquellas diseñadas para uso sistémieo. No obstante, debido a la administración local del agente benéfico a un sujeto no resultará en concentraciones plasmáticas detectables del agente benéfico, y tales sistemas deben estar caracterizados por un porcentaje de agente benéfico liberado en un período inicial predeterminado, en vez de un índice de descarga como se define en la presente. De manera más típica, dicho período será en las primeras 24 horas después de la implantación y el porcentaje será igual a la cantidad en peso del agente benéfico liberado en el período (por ejemplo 24 horas) dividido entre la cantidad en peso del agente benéfico que se pretende que se administre en la duración del período de administración; multiplicado por el número 100. Las composiciones de la presente invención tendrán descargas iniciales de 40% o menos, preferiblemente 30% o menos, y de manera más preferible 20% o menos, para la mayor parte de las aplicaciones. En muchos casos, puede ser deseable reducir la descarga inicial del agente benéfico durante la administración local para evitar efectos adversos. Por ejemplo, los implantes de la invención que contienen agentes quimioterapéuticos son adecuados para la inyección directa en tumores. No obstante, muchos agentes quimioterapéuticos pueden mostrar efectos secundarios tóxicos cuando se administran sistémicamente. En consecuencia, la administración local al tumor puede ser el método de elección como tratamiento. No obstante, es necesario evitar la administración de una descarga grande del agente quimioterapéutico si es posible de manera tal que el agente entre a los sistemas vasculares o linfáticos en donde puede presentar efectos secundarios. En consecuencia, en tales casos, los sistemas implantables de la presente invención tienen descarga limitada como se describe en la presente y son ventajosos. El gel formado al mezclar el polímero y el solvente típicamente presenta una viscosidad de aproximadamente 100 a 50,000 poises, de manera preferible de 500 a 30,000 poises, de manera más preferible de 500 a 10,000 poises medida a una tasa de cizallamiento de 1.0 seg" y 25°C utilizando un rehómetro Haake a aproximadamente 1-2 días después de que se complete el mezclado. El mezclado del polímero con el solvente se puede llevar a cabo con equipo de cizallamiento bajo convencional tal como el mezclador planetario de Ross desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 1 hora, aunque se pueden seleccionar períodos más cortos y más prolongados por aquellos expertos en la técnica, dependiendo de las características físicas particulares de la composición que se prepara. Dado que la composición en gel de liberación lenta de la invención se administra como una composición inyectable, una consideración compensatoria cuando se elaboran las composiciones de gel de liberación lenta que son geles viscosos es que la composición de polímero/solvente/agente benéfico tiene una viscosidad suficientemente baja con el fin de permitir que sea forzada a través de un diámetro pequeño, por ejemplo una aguja de calibre 18-20. Si es necesario, el ajuste de viscosidad del gel para inyección se puede llevar a cabo con agentes emulsificantes o agentes tixotrópicos como se describe en la presente. Aún así, tales composiciones deben tener una estabilidad dimensional adecuada de manera que permanezcan localizados y que sean capaces de ser extraídos si es necesario. Las composiciones particulares en gel o similares a gel de la presente invención satisfacen dichos requerimientos. Si la composición polimérica que se va a administrar como un gel inyectable, el nivel de disolución de polímero se necesita equilibrar con la viscosidad de gel resultante para permitir que una fuerza razonable suministre el gel viscoso desde una aguja y el efecto de descarga potencial. Los geles altamente viscosos permiten que el agente benéfico se administre sin que muestre un efecto de descarga significativo, pero pueden volver difícil suministrar el gel a través de una aguja. En aquellos casos, un agente emulsificante opcionalmente se puede agregar a la composición. Además, dado que la viscosidad generalmente puede disminuir conforme se incrementa la temperatura de la composición, puede ser ventajoso en ciertas aplicaciones reducir la viscosidad del gel al calentarlo para proporcionar una composición que pueda ser más fácilmente inyectable. Las características de dilución de cizallamiento de las composiciones de gel de liberación lenta de la presente invención les permiten que se inyecte fácilmente en un animal que incluye a los humanos utilizando agujas de calibre estándar sin que se requiera presión de suministro indebida. Cuando el agente emulsificante se mezcla con el gel viscoso formado a partir del polímero y el solvente utilizando dispositivos de mezclado estáticos o mecánicos convencionales tales como un mezclador de orificio, el agente emulsificante forma una fase separada constituida de gotitas dispersadas de tamaño microscópico que típicamente tienen un diámetro promedio menor de aproximadamente 100 micrómetros. La fase continua se forma del polímero y el solvente. Las partículas del agente benéfico se pueden disolver o dispersar ya sea en la fase continua o la fase de gotitas. En la composición tixotrópica resultante, las gotitas del agente emulsificante se alargan en la dirección de cizallamiento y disminuyen sustancialmente la viscosidad del gel viscoso formado a partir del polímero y el solvente. Por ejemplo, con un gel viscoso que tiene una viscosidad de aproximadamente 5,000 a 50,000 poises medida a 1.0 seg" a 25°C, uno puede obtener una reducción de viscosidad a menos de 100 poises cuando se emulsifica con una solución de etanol 10%/agua a 25°C, determinado por rehómetro Haake. Cuando se utiliza, el agente emulsificante típicamente está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 5 a 80%, de manera preferible de 20 a 60% y con frecuencia de 30 a 50% en peso, en base en la cantidad de la composición de gel de liberación lenta inyectable que son las cantidades combinadas de polímero, solvente, agente emulsificante y agente benéfico. Los agentes emulsif ¡cantes incluyen, por ejemplo, solventes que no son completamente miscibles con el solvente polimérico o mezcla de solventes. Los agentes emulsif ¡cantes ilustrativos son agua, alcoholes, polioles, ásteres, ácidos carboxílicos, cetonas, aldehidos y mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes preferidos son alcoholes, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, agua y soluciones y mezclas de los mismos. Los preferidos especialmente son agua, etanol y alcohol isopropílico y soluciones y mezclas de los mismos. El tipo de agente emulsificante afecta el tamaño de las gotitas dispersadas. Por ejemplo, el etanol proporcionará gotitas que tienen diámetros promedio que pueden estar en el orden de diez veces más grandes que las gotitas que se obtienen con solución salina isotónica que contiene 0.9% en peso de cloruro de sodio a 21°C. El agente tixotrópico, es decir, un agente que imparte propiedades tixotrópicas al gel polimérico, se selecciona de alcanoles inferiores. Alcanol inferior significa un alcohol que contiene 2-6 átomos de carbono y que es de cadena lineal o cadena ramificada. Tales alcoholes se pueden ejemplificar por etanol, isopropanol y similares. De manera importante, tal agente tixotrópico no es un solvente polimérico (véase, por ejemplo, Development of an in situ forming bidegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled reléase of proteins, Lambert, W.J., y Peck, K.D., Journal of Controlled Reléase, 33 (1995) 189-195). Cuando se utiliza, el agente tixotrópico puede estar presente en cantidades de 0.01 a 15 por ciento en peso, preferiblemente en cantidades de 0.1 a 5 por ciento en peso y con frecuencia en cantidades de 0.5 a 5 por ciento en peso del peso combinado de los solventes y el agente tixotrópico. Debe entenderse que el agente emulsificante y/o el agente tixotrópico no constituyen un simple diluyente o un polímero-solvente que reduce la viscosidad simplemente al disminuir la concentración de los componentes de la composición. El uso de diluyentes convencionales puede reducir la viscosidad, pero también puede provocar el efecto de descarga mencionado previamente cuando se inyecta la composición diluida. En contraste, la composición de liberación lenta inyectable de la presente invención se puede formular para evitar el efecto de descarga al seleccionar el polímero de peso molecular bajo apropiado, el solvente y el agente emulsificante de manera que, una vez inyectado en el lugar, el agente emulsificante tiene poco impacto sobre las propiedades de liberación del sistema original.

Aunque la composición en gel de liberación lenta inyectable de la presente invención preferiblemente se forma como geles viscosos, el medio de administración de los implantes no se limita a inyección, aunque el modo de administración con frecuencia es el preferido. Cuando la composición de gel de liberación lenta inyectable se administrará como un producto que se deja detrás, puede estar conformado para colocarse en una cavidad corporal existente después de finalización una cirugía o se puede aplicar como un gel fluible por frotado o aplicación del gel sobre un tejido residual o hueso. Tales aplicaciones pueden permitir la carga del agente benéfico en el gel en concentraciones superiores a las típicamente presentes con composiciones inyectables. Agentes benéficos El agente benéfico puede ser cualquier sustancia o sustancias fisiológica o farmacológicamente activas opcionalmente combinadas con portadores (vehículos) farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizantes, mejoradores de permeación, etc., que no perjudiquen sustancialmente los resultados ventajosos que se pueden obtener por la presente invención. El agente benéfico puede ser cualquiera de los agentes los cuales son conocidos para administrarse al cuerpo de un humano o un animal y que son preferencialmente solubles en agua en vez de en el polímero-solvente de disolución. Estos agentes incluyen agentes medicamentosos, medicamentos, vitaminas, nutrientes o similares. Se incluyen entre los tipos de agentes los cuales satisfacen esta descripción los compuestos de peso molecular menor, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, suplementos alimenticios, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. Los agentes medicamentosos los cuales pueden ser administrados por la presente invención incluyen medicamentos los cuales actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculo liso, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios funcionales neuroefectores, sistemas endocrinos y hormonales, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, el sistema autacoide, los sistemas alimentario y excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados se pueden seleccionar, por ejemplo, de proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios que incluyen corticosteroides antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicóticos, agentes del sistema nervioso central (SNC), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, medicamentos oculares y metabolitos, análogos (que incluyen análogos sintéticos y sustituidos), derivados (que incluyen conjugados de agregación/fusión con otras macromoléculas y conjugados covalentes con porciones químicas no relacionadas por medios conocidos en la técnica) fragmentos y versiones purificadas, aisladas, recombinantes y sintetizadas químicamente de estas especies. Los ejemplos de medicamentos que se pueden administrar por la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a procaína, clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, cocaína, clorhidrato de cocaína, cloroprocaína, clorhidrato de cloroprocaína, proparacaína, clorhidrato de proparacaína, piperocaína, clorhidrato de piperocaína, hexilcaína, clorhidrato de hexilcaína, naepaína, clorhidrato de naepaína, benzoxinato, clorhidrato de benzoxinato, ciclometilcaína, clorhidrato de ciclometilcaína, sulfato de ciclometilcaína, lidocaína, clorhidrato de lidocaína, bupivicaína, clorhidrato de bupivicaína, mepivacaína, clorhidrato de mepivacaína, prilocaína, clorhidrato de prilocaína, dibucaína y clorhidrato de dibucaína, etidocaína, benzocaína, propoxicaína, diclonina, pramoxina, oxibuprocaína, edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de ¡soproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de tiofilina, clorhidrato de cefalexina, difendol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona, difenadiona e ritritiltetra n itrato , digoxina, isofiuorofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaída, toiazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina y aluminio, metotrexato, acetilsulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol 3-metiléter, prednisolona, acetato de 17a-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noratindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulinda, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, ¡mipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, ditiazem, milrinona, mando!, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenaco, mefenámico, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tipamil, gallopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfate, etintidina, tetratolol, minoxidilo, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina e ¡mipramina. Los ejemplos adicionales son proteínas y péptidos los cuales incluyen, pero no se limitan a proteínas hosteomorfogénicas, insulina, colchicina, glucagón, hormona estimulante de tiroides, hormonas paratiroides e hipofisiarias, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante de folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatin, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas de LHRH, leuoprolide, interferones tales como interferón a-2a, interferón a-2b e interferón de concenso, interleucinas, factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivados de plaquetes (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores a de crecimiento transformantes (TGF-a), factores ß de crecimiento transformante (TGF-ß), eritropoyetina (EPO), factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), factor II de crecimiento similar a insulina (IGF-II), ¡nterleucina-1 , ¡nterleucina-2, interleucina-6, interleucina-8, factor a de necrosis tumoral (TNF-a), factor ß de necrosis tumoral (TNF-ß), interferón-a (INF-a), interferón-ß (INF-ß), interferón-? (INF-?), ¡nterferón-? (INF-?), factores estimulantes de colonias (CGF), factor de crecimiento de células vasculares (VEGF), trombopoyetina (TPO), factores derivados de células estromales (SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de crecimiento de hepatocito (HGF), factor estimulador de colonia de granulocitos y macrófagos (G -CSF), factor de neurotropina derivado de neuroglía (GDNF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), factor neurotrópico ciliar (CNTF), proteínas osteomorfogénicas (BMP), factores de coagulación, factor liberador de hormona pancreática humana, análogos y derivados de estos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. Los ejemplos adicionales de medicamentos que pueden ser administrados por la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides vinca (por ejemplo vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidopodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina, actinomicina D, daunurrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa la cual metaboliza de manera sistémica L-asparagina y priva a las células las cuales no tienen ta capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores G(GP)llbllla y antagonistas de receptor de vitronectina; agentes antiproliferativos/alquilantes antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfan, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos - dacarbacinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina)); complejos de coordinación con platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, amino glutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); agentes antipsicóticos (tales como medicamentos antipsicóticos, medicamentos neurolépticos, tranquilizantes y agentes antipsicóticos que se unen a dopamina, histamina, colinérgico muscarínico, receptores adrenérgicos y de serotonina que incluyen pero que no se limitan a fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas, dibenzoxazepinas, dibenzodiazepinas y difenilbutilpiperidinas); agentes del sistema nervioso central (SNC); anticoagulante (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios: tales como esteroides córticosuprarrenales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico, por ejemplo aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetaminofeno); ácidos indol e indeno acéticos (indometacina, sulindac, y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenaco y quetorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antralínicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio); ¡nmusupresores: (ciclosporina, tacrollmus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetilo); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueador del receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos;: inhibidores del ciclo celuar, inhibidores de mTOR e inhibidores de cinasa de transmisión de señal de factor de crecimiento, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico incluye factores de crecimiento quimiotácticos, factores de crecimiento proliferativos, factores de crecimiento estimuladores y factores de crecimiento de péptidos transformacionales que incluyen genes, precursores, variantes postraduccíonales, metabolitos, proteínas de unión, receptores, agonistas y antagonistas de receptor de las siguientes familias de factores de crecimiento: factores de crecimiento epidérmicos (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento similares a insulina (IGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de crecimiento transformante (TGF), interleucinas (IL), factores estimuladores de colonias (CSF, MCF, GCSF, GMCSF), interferones (IFN), factores de crecimiento endotelial (VEGF, E GF), eritropoyetinas (EPO), angiopoyetinas (ANG), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGF) y reguladores transcripcionales inducidos por hipoxia (HIF). La presente invención también encuentra aplicación con agentes quimioterapéuticos para la aplicación local de tales agentes para evitar o minimizar efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agentes terapéuticos se pueden inyectar directamente en el tejido tumoral para administración sostenida del agente quimioterapéutico conforme transcurre el tiempo. En algunos casos, particularmente después de extirpación del tumor, el gel se puede implantar directamente en la cavidad resultante o se puede aplicar al tejido remanente como un recubrimiento. En casos en los cuales el gel se implanta después de cirugía, es posible utilizar geles que tengan viscosidades superiores dado que no necesitan pasar a través de una aguja de diámetro pequeño. Los agentes quimioterapéuticos representativos que se pueden administrar de acuerdo con la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etopósido, citocinas, ribozimas, interferones, oligonucleótidos y secuencias oligonucleotídicas que inhiben la traducción o transcripción de genes tumorales, derivados funcionales de los anteriores y agentes quimioterapéuticos conocidos generalmente tales como los que se describen en la patente de E.U.A. No. 5,651,986. La presente solicitud tiene utilidad particular en la administración sostenida de agentes quimioterapéuticos hidrosolubles tales como, por ejemplo, cisplatino y carboplatino y los derivados hidrosolubles de paclitaxel. Aquellas características de la invención que minimizan el efecto de descarga son particularmente ventajosos en la administración de agentes benéficos hidrosolubles de toda clase, pero particularmente aquellos compuestos que son clínicamente útiles y eficaces pero que pueden tener efectos secundarios adversos. En la medida en la que no se haya mencionado antes, también se pueden utilizar agentes benéficos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,242,910 mencionada antes. Una ventaja particular de la presente invención es que los materiales, tales como proteínas, como se ejemplifica por la enzima lisozima, y ADNc así como ADN incorporado en vectores tanto virales como no virales, los cuales son difíciles de microencapsular o procedimientos en microesferas se pueden incorporar en las composiciones de la presente invención sin que se presente nivel de degradación causado por la exposición a temperaturas elevadas y solventes de desnaturalización que con frecuencia están presentes en otras técnicas de procesamiento. El agente benéfico preferiblemente se incorpora en el gel viscoso formado del polímero y el solvente en forma de partículas que típicamente tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.1 a 250 micrómetros, de manera preferible de 1 a 200 micrómetros y con frecuencia de 30 a 125 micrómetros. Por ejemplo, se han producido partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5 micrómetros mediante secado por aspersión o liofilizado de una mezcla acuosa que contiene sacarosa 50% y lisozima de pollo 50% (en una base en peso seco) y mezclas de 10-20% de hGH en acetato de zinc 15-30 mM. Tales partículas se han utilizado en algunos de los ejemplos que se ilustran en las figuras. Los procedimientos convencionales de liofilización también se pueden utililizar para formar partículas de agentes benéficos de tamaños variables utilizando ciclos apropiados de congelamiento y secado. Para formar una suspensión dispersión de partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado a partir del polímero y el solvente, se puede utilizar cualquier dispositivo de cizallamiento bajo convencional tal como el mezclador planetario doble de Ross en condiciones ambientales. De esta manera, se puede obtener sustancialmente distribución eficiente del agente benéfico sin degradar a dicho agente benéfico. El agente benéfico típicamente se disuelve o se dispersa en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.1% a 50% en peso, de manera preferible en una cantidad de 1 % a 40%, de manera más preferible en una cantidad de 2% a 30% y con frecuencia de 2 a 20% en peso de las cantidades combinadas del polímero, solvente y agente benéfico. En base en la cantidad de agente benéfico presente en la composición, uno puede obtener perfiles de liberación e índices de descarga diferentes. De manera más específica, para un polímero y un solvente dados, al ajustar las cantidades de estos componentes y la cantidad del agente benéfico uno puede obtener un perfil de liberación que dependa más de la degradación del polímero en comparación con la difusión del agente benéfico a partir de la composición, o viceversa. En este aspecto, a velocidades de cargado de agente benéfico menores, uno generalmente obtiene un perfil de liberación que refleja la degradación del polímero, en donde la velocidad de liberación se incrementa con el tiempo. A velocidades de carga superiores, uno generalmente obtiene un perfil de liberación causado por difusión del agente benéfico en donde la velocidad de liberación disminuye con el tiempo. A velocidades de carga intermedias, uno obtiene perfiles de liberación combinada de manera que, si se desea, se puede obtener una velocidad de liberación sustancialmente constante. Con el fin de minimizar la descarga, se prefiere una carga de agente benéfico en el orden de 30% o menos en peso de la composición en gel total, es decir, polímero, solvente y agente benéfico, y se prefiere de manera adicional una carga de 20% o menos. Las velocidades de liberación y cargado del agente benéfico se ajustarán para proporcionar la administración terapéuticamente eficaz del agente benéfico sobre el período de administración sostenido que se desea. Preferiblemente, el agente benéfico estará presente en el gel polimérico en concentraciones que están por encima del a concentración de saturación del agente benéfico en agua para proporcionar un depósito de medicamento desde el cual se suministre el agente benéfico. Aunque la velocidad de liberación del agente benéfico depende de las circunstancias particulares, tales como el agente benéfico que se administre, se pueden obtener velocidades de liberación en el orden de aproximadamente 0.1 a 100 pg/día, de manera preferible de 1 a 10 pg/día, por períodos de tres días a dos semanas. Se puden suministrar cantidades más grandes si la administración se produce^en períodos más breves. Generalmente, es posible una velocidad de liberación mayor si se puede tolerar una descarga más grande. En casos en donde la composición de gel se implanta quirúrgicamente o se utiliza como una sustancia de liberación lenta que "se deja en el lugar" cuando la cirugía para tratar el estado de enfermedad u otra condición se está llevando a cabo de manera concurrente, es posible proporcionar dosis más elevadas que las que se administrarían normalmente si se inyectara el implante. Además, se puede controlar la dosis del agente benéfico al ajustar el volumen del gel implantado o del gel inyectable inyectado. Las figuras 1-9 ilustran perfiles de liberación representativos de diversos agentes benéficos que se obtienen en ratas a partir de composiciones preferidas de esta invención. Como se ilustra en las figuras, las formulaciones en gel de liberación lenta inyectables de la invención que comprenden polímeros de peso molecular bajo proporcionan una liberación controlada y sostenida de un agente benéfico durante una duración de tiempo breve igual o menor de dos semanas.

Componentes adicionales opcionales: Pueden estar presentes otros componentes en la composición de gel de liberación lenta inyectable, en la medida en que se desee o proporcione propiedades útiles en la composición, tales como polietilenglicol, agentes hidroscópicos, agentes estabilizantes, agentes formadores de poro y otros. Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble en, o inestable en un ambiente acuoso puede ser altamente deseable incluir un modulador de solubilidad que puede ser, por ejemplo, un agente estabilizante en la composición. Se describen diversos agentes moduladores en las patentes de E.U.A. No, 5,654,010 y 5,656,297, las cuales se incorporan en la presente como referencia. En el caso de hGH, por ejemplo, es preferible incluir una cantidad de una sal de un metal divalente, preferiblemente zinc. Los ejemplos de tales moduladores y agentes estabilizantes los cuales pueden formar complejos con el agente benéfico o se pueden asociar para proporcionar el efecto de liberación estabilizante o modulado e incluyen cationes metálicos, preferiblemente divalentes, presentes en la composición tales como carbonato de magnesio, carbonato de zinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antiácidos y similares. Las cantidades de tales agentes dependerán de la naturaleza del complejo que se forme, si lo hay, o la naturaleza de asociación entre el agente benéfico y el agente. Típicamente se pueden utilizar proporciones molares de modulador de solubilidad o agente estabilizante respecto al agente benéfico de aproximadamente 100:1 a 1 :1 , de manera preferible 10:1 a 1:1. Los agentes formadores de poro incluyen materiales biocompatibles que, cuando se ponen en contacto con fluidos corporales se disuelven, dispersan o degradan para crear poros o canales en la matriz polimérica. Típicamente, los materiales orgánicos y no orgánicos que son hidrosolubles tales como azúcares (por ejemplo sacarosa, dextrosa), sales hidrosolubles (por ejemplo cloruro de sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio y carbonato de sodio), solventes hidrosolubles tales como N-metil-2- pirrolidona y polietilenglicol y polímeros hidrosolubles (por ejemplo carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares) se pueden utilizar convenientemente como formadores de poro. Tales materiales pueden estar presentes en cantidades que varían de aproximadamente 0.1 % a 100% del peso del polímero, pero típicamente serán menores de 50%, y de manera más típica menores de 10-20% en peso del polímero.

Utilidad y administración: Este medio de administración de las composiciones en gel de liberación lenta no se limita a inyección, aunque dicho modo de administración con frecuencia puede ser preferido. Cuando la composición en gel de liberación lenta se administrará como un producto que se deja en el lugar, puede estar conformada para ajustarse a la cavidad corporal existente después de finalizar la cirugía o se puede aplicar como un gel fluible mediante cepillado o colocación del gel sobre el tejido o hueso residual. Tales aplicaciones pueden permitir el cargado del agente benéfico en el gel en concentraciones superiores típicamente presentes con composiciones inyectables. Las composiciones de esta invención sin agente benéfico son útiles para sanado de heridas, reparación ósea y otros propósitos de soporte estructural.

Para comprender adicionalmente los diversos aspectos de la presente invención los resultados que se establecen en las figuras descritas previamente se obtienen de acuerdo con los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación de gel de liberación lenta Se prepara como sigue un vehículo de gel para uso en una sustancia de liberación lenta inyectable de la composición. Se tara un recipiente de vidrio en una balanza que se carga por la parte superior Mettier PJ3000. Se pesa en el recipiente de vidrio poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA), disponible como 50:50 DL-PLG con una viscosidad inherente de 0.15 (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) y 50:50 de ResomerMR RG502. El recipiente de vidrio que contiene el polímero se tara y se agrega el solvente correspondiente. Las cantidades expresadas como porcentajes para las diversas combinaciones de polímero/solvente se establecen en el Cuadro 1 siguiente. La mezcla de polímero/solvente se agita a 250 + 50 rpm (agitador eléctrico IKA, IKH-Werke GmbH y Co., Stanfen, Alemania) durante aproximadamente 5-10 minutos, lo que resulta en una sustancia pegajosa similar a pasta que contiene partículas de polímero. El recipiente que contiene la mezcla^ejDolímero/solvente e se|l y cojqca er^un incubador con temperatura controlada, equilibrado a 37°C durante 1 a 4 días, con agitación intermitente, dependiendo del solvente y tipo de polímero así como de las proporciones de solvente y polímero. Se retira la mezcla de polímero/solvente del incubador cuando aparece una solución homogénea ámbar transparente. Posteriormente la mezcla se coloca en un horno (65°C) durante 30 minutos. Se hace notar que el PLGA se disuelve en la mezcla al retirarlo del horno. Se preparan vehículos de gel de liberación lenta adicionales con los siguientes solventes o mezclas de solventes: benzoato de bencilo ("BB"), alcohol bencílico ("BA"), benzoato de etilo ("EB"), BB/BA, BB/etanol, BB/EB y ios siguientes polímeros: poli (D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 Resómer1^ RG502, código 0000366, poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 ResomerMR RG502H, PLGA-502H, código No. 260187, poli-D,L-lactida (Resomer^ R 202, Resomer^ R 203); poli-dioxanona (ResomerMR X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA); DL-lactida/glicolida 100:0 (MEDISORBMR Polymer 100 DL High, MEDISORBMR Polymer 100 DL Low); DL-lactida/glicolida 85/15 (MEDISORBMR Polymer 8515 DL High, MEDISORBMR Polymer 8515 DL Low); DL-lactida/glicolida 75/25 (MEDISORBMR Polymer 7525 DL High, MEDISORBMR Polymer 7525 DL Low); DL-lactida/glicolida 65/35 (MEDISORBMR Polymer 6535 DL High, MEDISORBMR Polymer 6535 DL Low); DL-lactida/glicolida 54/46 (MEDISORBMR Polymer 5050 DL High, EDISORBMR Polymer 5050 DL Low); y DL-lactida/glicolida 54/46 (MEDISORBMR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBMR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBMR Polymer 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y poli D,L- lactida-co-glicolida 50:50; poli D,L-lactida-co-glicol¡da 65:35; poli D,L-lactida-co-glicolida 75:25; poli D.L-lactida-co-glicolida 85:15; poli DL-lactida; poli L-lactida; poliglicolida; poli e-caprolactona; poli DL-lactida-co-caprolactona 25:75; y poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).

Ejemplo 2 Preparación de partículas hGH Se preparan como sigue partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) (que opcionalmente contienen acetato de zinc): una solución de 5 mg/ml de hGH, de solución en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia), se concentra a 10 mg/ml utilizando un aparato de diafiltración de concentración/selector de diálisis. La solución de hGH diafiltrada se lava 5 veces en volumen de tris o solución amortiguadora de fosfato (pH 7.6). Las partículas de hGH después se conforman por secado por aspersión o liofilización utilizando técnicas convencionales. Las soluciones amortiguadoras de fosfato (5 ó 50 mM), que contienen 5 mg/ml de hGH (y opcionalmente diversas concentraciones de acetato de zinc (0 a 30 mM) cuando se preparan partículas que forman complejos con Zn) se secan por aspersión utilizando un secador Yamato Mini Spray ajustado con los siguientes parámetros: Parámetro de secador de aspersión Ajuste Aire atomizado 13.8 kPa (2 ps¡) Temperatura de entrada 120°C Indicador de aspirador 7.5 Bomba de solución 2-4 Válvula de aire principal 276 - 310 kPa (40-45 psi) Se obtienen partículas de hGH que tienen un intervalo de tamaño entre 2-100 micrómetros. Las partículas liofilizadas se preparan a partir de soluciones amortiguadoras tris (5 ó 50 m : pH 7.6) que contiene 5 mg/ml de hGH utilizando un equipo Durastop µ? Lyophilizer, de acuerdo con los siguientes ciclos de congelamiento y secado: Se obtienen partículas de hGH que tienen un intervalo de tamaño entre 2-100 micrómetros.

Ejemplo 3 Preparación de partículas de hGH ácido esteárico Se preparan partículas de hormona del crecimiento humana (hGH) como sigue: Se combinan y se muelen hGH liofilizado (3.22 gramos, Pharmacia-Upjohn, Estocolmo, Suecia) y ácido esteárico (3.22 gramos, 95% puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO). El material molido se comprime en un troquel redondo de 13 mm, con una fuerza de 4,536 kg (10,000 libras) durante 5 minutos. Las tabletas comprimidas se muelen y tamizan a través de una criba de malla 70 seguido por una criba de malla 400 para obtener partículas que tienen un intervalo de tamaño entre 38 y 212 micrómetros.

Ejemplo 4 Preparación de bupivacaína base Se disuelve clorhidrato de bupivacaína (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) en agua desionizada (DI) a una concentración de 40 mg/ml (saturación). Se agrega a la solución una cantidad calculada de hidróxido de sodio (solución 1N) y se ajusta el pH de las mezclas finales a 10 para precipitar la base de BP. El producto precipitado se filtra y se lava adicionalmente con agua DI y durante por lo menos tres veces. El producto precipitado se seca a aproximadamente 40°C al vacío durante 24 h.

Ejemplo 5 Preparación de partículas de bupivacaína Se preparan como sigue partículas de medicamento de bupivacaína utilizando clorhidrato de bupivacaína (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) o bupivacaína base, de acuerdo con el ejemplo 4 y sal clorhidrato. Se muele bupivacaína y después se tamiza a un intervalo fijo utilizando tamices de acero inoxidable de 7.6 (3"). Los intervalos típicos incluyen 25 pm a 38 pm, 38 pm a 63 pm y 63 pm a 125 pm.

Ejemplo 6 Preparación de partículas de bupivacaína-ácido esteárico Se preparan como sigue partículas de bupivacaína: Se muele clorhidrato de bupivacaína (100 g, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) y se tamiza a través de tamices de 63-125 micrómetros. Las partículas de bupivacaína y ácido esteárico (100 g, 95% puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) se combinan y muelen. El material molido se comprime en un troquel redondo de 13 mm con una fuerza de 2268 kg (5,000 libras) durante 5 minutos. Las tabletas comprimidas se muelen y tamizan a través de una criba de malla 120 seguido por una criba de malla 230 para obtener partículas que tienen un intervalo de tamaño entre 63 y 125 micrómetros.

Ejemplo 7 Cargado de medicamento Las partículas que comprenden el agente benéfico con o sin ácido esteárico se preparan como se indica en lo anterior y se agregan a un vehículo de gel en una cantidad de 10-30% en peso y se combinan manualmente hasta que el polvo seco sedimenta completamente. Después, se combina perfectamente una mezcla de partícula/gel de color amarillo claro lechoso mediante mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal con punta cuadra unida. Las formulaciones resultantes se ilustran en los cuadros , 2 y 3 a continuación.

Cuadro 1 a = PLGA RG 502, MW = 16,000. b = PLGA de peso molecular bajo (LMW, MW = 8000) con un grupo éster en el extremo. c = cargado de clorhidrato de bipuvacaína 10% d = cargado de bipuvacaína 10% Cuadro 2 a = PLGA RG 502, MW = 16,000. e = PLGA de peso molecular bajo (LMW, MW = 7,000) con un grupo éster el extremo. f = cargado de hGH 5% Cuadro 3 g = PLGA de peso molecular bajo (LMW, MW = 8,000) con un grupo éster en el extremo. h = PLGA de peso molecular bajo (LMW, MW = 10,000) con un grupo carboxilo en el extremo. i = cargado de clorhidrato de bipuvacaína 10% j = cargado de clorhidrato de bipuvacaína 10% y SA 10%.

Una cantidad representativa de composiciones de gel de liberación lenta impiantable se prepara de acuerdo con los procedimientos y se prueban para liberación in vitro de agente benéfico como una función del tiempo y también en estudios in vivo en ratas para determinar la liberación del agente benéfico, determinado por concentraciones sanguíneas en plasma del agente benéfico como una función del tiempo.

Ejemplo 8 Bupivacaína en estudios in vivo Se realizan estudios in vivo en ratas (4 ó 5 por grupo) siguiendo un protocolo abierto para determinar las concentraciones plasmáticas de bupivacaína ante la administración sistémica de bupivacaína por medio de sistemas de implante de esta invención. Las formulaciolnes de bupivacaína en gel de liberación lenta se cargan en jeringas desechables de 0.5 ce, adaptadas. Las agujas desechables de calibre 18 se unen a las jeringas y se calientan a 37°C utilizando un baño circulador. Las formulaciones de bupivacaína en gel de liberación lenta se inyectan en ratas y se extrae sangre en los intervalos de tiempo especificados (1 hora, 4 horas y los días 1 , 2, 5, 7, 9, 14, 21 y 28) y se analiza para determinar bupivacaína utilizando cromatografía líquida/espectro de masas LC/MS. Las figuras 1 , 2 y 3 ilustran los perfiles de liberación in vivo representativos de clorhidrato de bupivacaína y bupivacaína base que se obtienen en ratas a partir de diversas formulaciones de liberación lenta, que incluyen aquellas de la presente invención. El perfil de liberación in vivo de las formulaciones de liberación lenta con PLGA de peso molecular bajo (formulaciones 2 y 4 en las figuras 1 , 2 y 3) muestran una duración de liberación corta durante aproximadamente 7 días, comparable con las formulaciones control (con PLGA de peso molecular superior). De esta manera, las formulaciones en gel de liberación lenta inyectables de la invención que comprenden polímeros de peso molecular bajo proporcionan una liberación controlada y sostenida de un agente benéfico durante una duración de tiempo breve igual o menor de dos semanas.

Ejemplo 9 Estudios in vivo de hGH Los estudios in vivo de hGH se realizaron siguiendo un protocolo abierto para determinar las concentraciones en suero de hGH ante la administración sistémica de hGH vía las composiciones de gel de liberación lenta inyectable de esta invención. Las formulaciones de hGH en gel de liberación lenta se cargan en jeringas desechables adecuadas, de 0.5 ce. Las agujas desechables de calibre 16 se unen a las jeringas y se calientan a 37°C utilizando un baño circulador. Las formulaciones de hGH en gel de liberación lenta se inyectan en ratas inmunosuprimidas y se extrae sangre en los intervalos de tiempo especificados. Todas las muestras de suero se almacenan a 4°C antes de su análisis. Se analizan las muestras para determinar contenido de hGH intacto utilizando radioinmunoensayo (RIA). Las figuras 4, 5 y 6 ilustran los perfiles de liberación in vivo representativos de hormona del crecimiento humana ("hGH") que se obtiene en ratas a partir de diversas formulaciones de liberación lenta, que incluyen aquellas de la presente invención. El perfil de liberación in vivo de las formulaciones de liberación lenta con PLGA de peso molecular bajo (formulaciones 6 y 6 en las figuras 4, 5 y 6) muestran una duración de liberación corta durante aproximadamente 7, 14 días, comparable con las formulaciones control (con PLGA de peso molecular superior). De este modo, las formulaciones de gel de liberación inyectables de la invención que comprenden polímeros de peso molecular bajo proporcionan una liberación controlada y sostenida de un agente benéfico durante una duración de tiempo corta igual a o menor de dos semanas.

Ejemplo 10 Estudios in vivo de formulación de liberación lenta de bupivacaína Como se ilustra en el Cuadro 3, se pueden elaborar diversas formulaciones de liberación lenta a partir de PLGA de peso molecular bajo ya sea con un grupo de extremo éster o con un grupo de extremo carboxilo utilizando diferentes solventes tales como benzoato de bencilo (BB), alcohol bencílico (BA), benzoato de etilo (EB), mezclas de BB/etanol, BB/BA, BB/EB, etc. con proporciones variables de polímero/solvente. Las partículas de medicamento se pueden elaborar con o sin excipientes hidrofóbicos tales como ácido esteárico (SA). La figura 7 ilustra los perfiles de liberación in vivo representativos de bupivacaína que se obtienen en ratas a partir de formulaciones de liberación lenta elaboradas de PLGA de peso molecular bajo ya sea en BB o BA. La figura 8 ilustra los perfiles de liberación in vivo representativos de bupivacaína que se obtienen en ratas a partir de formulación de liberación lenta elaboradas de PLGA de peso molecular bajo en BA, con diferentes proporciones de polímero/solvente. La figura 9 ilustra los perfiles de liberación in vivo representativos de bupivacaína que se obtiene en ratas a partir de formulaciones de liberación lenta elaboradas de PLGA de peso molecular bajo y BA con diferentes grupos de extremo. La figura 10 ¡lustra perfiles de liberación in vivo representativos de bupivacaína que se obtiene en ratas a partir de formulaciones de liberación lenta elaboradas de PLGA de peso molecular bajo en BA con las partículas de medicamento formuladas ya sea con o sin SA. Como se ilustra en este ejemplo, al utilizar PLGA de peso molecular bajo ya sea rematado en el extremo con un grupo éster o con uno carboxilo, se puede obtener liberación de corta duración del agente activo a partir de la sustancia de liberación lenta. Las formulaciones se pueden elaborar en diversos solventes o mezclas de solventes con proporciones variables de polímero/solvente. Los perfiles de liberación del agente activo a partir de las sustancias de liberación lenta pueden variar en consecuencia.

Ejemplo 11 Mediciones por calorimetría de exploración diferencial (DSC) sobre los polímeros PLGA Se determinaron la temperatura de transición vitrea de diversos polímeros de PLGA de peso molecular bajo en la presente invención utilizando calorimetría de exploración diferencial (DSC (Perkin Elmer Pyris 1 , Shelton, CT). La bandeja de muestra de DSC se tara en una balanza cargadora superior Mettler PJ3000. Se colocan en la bandeja por lo menos 20 mg de muestra de polímero. Se registra el peso de la muestra. Se coloca la cubierta de la bandeja de DSC sobre la bandeja y se utiliza un prensador para sellar la bandeja. Se explora la temperatura en incremento de 10°C desde -50°C a 90°C. Las figuras 11 y 12 ilustran las diferencias en los diagramas de DSC de PLGA de peso molecular bajo utilizado en las formulaciones presentadas en esta invención con el extremo rematado ya sea con un grupo éster o que terminan en carboxilo. Estos datos demuestran que los polímeros de PLGA de peso molecular bajo utilizados en esta invención tienen temperaturas de transición vitrea ("Tg") superiores a 30°C.

Ejemplo 12 Degradación in vitro de polímeros de PLGA Los perfiles de degradación de polímeros de PLGA de peso molecular bajo utilizados en la prsente invención se realizan in vitro a 37°C en amortiguador PBS para determinar la velocidad de pérdida de masa del polímero de PLGA como una función del tiempo. Cada uno de los polímeros comprende un conjunto de muestra. Se prensaron aproximadamente 25 discos (100 + 5 mg cada uno) utilizando un troquel de acero inoxidable de 13 mm. La muestra se presiona con 10 toneladas de fuerza durante aproximadamente 10 minutos utilizando una prensa Carver. Los discos se mantienen en un frasco de vidrio en un horno al vacío a temperatura ambiente y 25 mm Hg hasta que están listos para uso en el baño de degradación. Este procedimiento se repite para cada polímero probado. Se prepara solución salina amortiguada con fosfato (PBS) (50 mM, pH 7.4) con azida de sodio 0.1 N. Se pesa un disco de muestra en un frasco tarado y se registra como peso inicial (Mjn¡Ciai)- Se pipetean 10 mi de PBS dentro de cada frasco. El frasco se tapa firmemente y se coloca en un baño maría con agitación, a 37°C. Se cambia el amortiguador dos veces a la semana, antes de lo cual se registra el pH de la solución. En puntos de tiempo predesignados se extraen muestras del baño amortiguador, se enjuagan con agua Milli-Q desionizada, se secan superficialmente y se pesan. Se registra el peso de la muestra como peso húmedo (Mhúmedo)- La muestra se coloca en un frasco de liofilización de 10 mi y se coloca en un congelador (-20°C) antes de liofilización. Después de la liofilización se pesan nuevamente las muestras y se registran como peso seco (Müofiiizado). Se define el por ciento de pérdida de masa como {(Müofilizado " Minicia Miniciai} X 100%. La figura 13 ilustra los perfiles de pérdida de masa de tres PLGA utilizados en las formulaciones descritas en lo anterior. A partir de esto se puede ver que cada uno de los tres polímeros utilizados tiene velocidades de degradación significativamente diferentes. El PLGA de peso molecular bajo ya sea con un grupo éster en el extremo o un grupo carboxilo en el extremo tiene una velocidad de degradación significativamente más rápida en comparación con uno con un peso molecular superior. Esto representa algo más favorable hacia las sustancias de liberación lenta de corta duración, la cual prefiere que el polímero se degrade tan pronto como los agentes activos que son liberados de la sustancia de liberación lenta. De acuerdo con diversos aspectos de la presente invención, se pueden obtener una o más ventajas significativas. De manera más específica, utilizando etapas de procesamiento simple, uno puede obtener una composición de gel de liberación lenta que se puede inyectar en el lugar, en un animal sin cirugía utilizando la fuerza de suministro baja a través de agujas estándar. Una vez en el lugar, la composición regresará rápidamente a su viscosidad original y puede mostrar un endurecimiento rápido de manera que evite sustancialmente un efecto de descarga y proporcione el perfil de liberación de agente benéfico deseado. Además, una vez que se ha administrado completamente el agente benéfico, no hay necesidad de retirarla de la composición dado que es completamente biodegradable. Como una ventaja adicional, la presente invención evita el uso de técnicas de micropartículas o microencapsulación que pueden degradar ciertos agentes benéficos, como medicamentos peptídicos y de ácido nucleico y micropartículas y microcápsulas las cuales pueden ser difíciles de extraer del ambiente de uso. Dado que se forma un gel viscoso sin necesidad de agua, temperaturas extremas u otros solventes, las partículas suspendidas del agente benéfico permanecen secas y en su configuración original lo que contribuye a la estabilidad del mismo. Además, dado que se forma una masa, la composición de gel de liberación lenta inyectable se puede recuperar del ambiente de uso si se desea. Las modalidades ejemplares descritas en lo anterior están diseñadas para ser ilustrativas en todo respecto, en vez de limitantes de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención es capaz de muchas variaciones en la implementación detallada que pueden derivarse de la descripción contenida en la presente por una persona experta en la técnica. Se considera que la totalidad de tales variaciones y modificaciones están dentro del alcance y espíritu de la presente invención.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que tiene miscibilidad en agua de menos que o igual a 7% a 25°C en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el solvente es un alcohol aromático, y (c) un agente benéfico.

2. - Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, esteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico.

3. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el alcohol aromático tiene ia fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH, en donde Ar es arilo o heteroarilo, n es 0 ó 1 y L es una porción enlazante.

4.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque Ar es un arilo monocíclico o heteroarilo, n es 1 y L es alquileno inferior que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo.

5.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque Ar es un arilo monocíclico y L es un alquileno inferior.

6. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque Ar es fenilo y L es metileno.

7. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 precedentes, caracterizada además porque el solvente es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático.

8.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico.

9.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo.

10.- La composición de liberación inyectable de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 3000 a aproximadamente 10000.

11.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poliláctidas, poliglicolidas, polianhídridos, poliaminas, poiiésteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosanaa, ácido hilauronico y copolimeros, terpolímeros y mezclas de los mismos.

12. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con_ cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico.

13. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.

14. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende aproximadamente de 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero biocompatible y biodegradable basado en ácido láctico.

15. - Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero biodegradable y biocompatible de peso molecular bajo, basado en ácido láctico, que tiene un peso promedio de peso molecular en el intervalo de aproximadamente 3000 a aproximadamente 10,000; (b) un alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7°C a 25°C en una cantidad eficaz para certificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, n es 0 ó 1 , y L es una porción enlazante; y (c) es un agente benéfico.

16. - Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero biodegradable y biocompatible de peso molecular bajo, basado en ácido láctico, que tiene un peso promedio de peso molecular en el intervalo de aproximadamente 3000 a aproximadamente 10,000; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C, y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, n es 0 ó 1 , y L es una porción enlazante; y (c) es un agente benéfico.

17. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizada además porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico.

18. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.

19. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizada además porque Ar es arilo monocíclico o heteroarilo, n es 1 y L es alquileno inferior que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo.

20. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior.

21. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque Ar es fenilo y L es metileno.

22. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico.

23.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 16 a 22, caracterizada demás porque el solvente es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático.

24.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de arilalquilo de ácido benzoico.

25. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo.

26. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 24 o la reivindicación 25, caracterizada además porque la proporción del alcohol aromático respecto al éster de un ácido aromático está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso.

27. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la proporción de alcohol aromático respecto al éster de un ácido aromático está en el intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso.

28. - Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a 90% en peso de un copolímero de peso molecular bajo de poli(iáct¡da-co-glicolida) (PLGA) que tiene un peso promedio de peso molecular en el intervalo de aproximadamente 3000 a 10,000; (b) 5% en peso a 90% en peso de un solvente de alcohol aromático que tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico.

29.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico.

30.- Una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) 5% en peso a 90% en peso de un copolímero de peso molecular bajo de poli(láctida-co-glicolida) (PLGA) que tiene un peso promedio de peso molecular en el intervalo de aproximadamente 3000 a 0,000; (b) 5% en peso a 90% en peso de un solvente que se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico.

31.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo.

32.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 3000 a 8000.

33.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedente, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 4000 a 6000.

34. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de 5000.

35. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero representa 10% en peso a 85% en peso de la composición.

36. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero representa 35% en peso a 65% en peso de la composición.

37. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque incluye por lo menos uno de los siguientes: un formador de poro; un formador de solubilidad para el agente benéfico y un agente osmótico.

38.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico se selecciona de un medicamento, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitoticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicoticos, agentes del sistema nervioso central (SNC), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, medicamentos oculares y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

39.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el agente benéfico se selecciona de analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes antiinflamatorios, agentes antipsicoticos, anticoagulantes y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

40.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico está presente en una cantidad de 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico.

41.-La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso.

42. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 250 micrómetros.

43. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 41 o la reivindicación 42, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas en donde la partícula comprende un componente que se selecciona del grupo que consiste de un agente estabilizante, un agente de volumen, un agente quelante y un agente amortiguador.

44. - Una composición de liberación lenta inyectable para administración sostenida de un agente benéfico a un sujeto, que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar gel con el mismo; y (c) un agente benéfico; en donde el agente benéfico se administra sistemicamente de una manera controlada durante una duración igual a o menos de dos semanas.

45. - Una composición de liberación lenta inyectable para administración sostenida de un agente benéfico a un sujeto, que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar gel con el mismo; y (c) un agente benéfico; en donde el agente benéfico se administra localmente de una manera controlada por una duración igual a o menor de dos semanas.

46. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 44 o la reivindicación 45, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 3000 a 10000.

47. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-46 precedentes, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 3000 a 8000.

48. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-47 precedente, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 4000 a 6000.

49. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-48 precedentes, caracterizada además porque el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de 5000.

50. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-49 precedentes, caracterizada además porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de poliláctidas, poliglicolidas, polianhídridos, poliaminas, poliésteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosana, ácido hilauronico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos.

51. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-50 precedentes, caracterizada además porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico.

52.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.

53. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-52 precedentes, caracterizada además porque comprende 5% en peso a 90% en peso de un polímero biodegradable y biocompatible basado en ácido láctico que tiene un peso promedio de peso molecular en el intervalo de 3000 a 0000.

54. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-53 precedentes, caracterizada además porque el polímero representa 0% en peso a 85% en peso de la composición.

55.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 44-54 precedentes, caracterizada además porque el polímero representa 35% en peso a 65% en peso de la composición.

56. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-55 precedentes, caracterizada además porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster aralquilico de un ácido benzoico.

57. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo.

58.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-57 precedentes, caracterizada además porque el solvente es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático.

59.- La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque la proporción del alcohol aromático respecto al éster de un ácido aromático está en el intervalo de 1% a 99% en peso.

60. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada además porque la proporción del alcohol aromático respecto al éster de un ácido aromático está en el intervalo de 20% a 80% en peso.

61. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-60 precedentes, caracterizada además porque incluye por lo menos uno de lo siguiente: un formador de poro; un modulador de solubilidad para el agente benéfico y un agente osmótico.

62. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-61 precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico se selecciona de un medicamento, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitoticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicoticos, agentes del sistema nervioso central (SNC), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, medicamentos oculares y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

63. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada además porque el agente benéfico se selecciona de analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes antiinflamatorios, agentes antipsicoticos, anticoagulantes y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

64. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-62 precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico está presente en una cantidad de 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico.

65. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44-64 precedentes, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso.

66. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 250 micrómetros.

67. - La composición de liberación lenta inyectable de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque el agente benéfico está en forma de partículas en donde la partícula comprende además un componente que se selecciona del grupo que consiste de una agente estabilizante, un agente de volumen, un agente quelante, y un agente amortiguador.

68. - El uso de una composición lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, y el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para piastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico para preparar un medicamento para proveer un agente benéfico a un sujeto, de una manera controlada durante una duración igual a o menor de dos semanas.

69. - El uso de una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para piastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico, para preparar un medicamento para proveer un agente benéfico a un sujeto; en donde el agente benéfico se suministra sistemicamente de una manera controlada durante una duración igual a o menor de dos semanas.

70.- El uso de una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico, para preparar un medicamento para proveer localmente un agente benéfico a un sujeto de una manera controlada durante una duración igual a o menor de dos semanas; en donde el sistema libera en las siguientes 24 horas después del implante una cantidad menor que o igual a 20% de la cantidad de agente benéfico que se va a suministrar durante la duración del período de administración, en donde el periodo de administración es de dos semanas.

71.- El uso de una composición de liberación lenta inyectable que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tiene miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25°C y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico, para preparar un medicamento para proveer un agente benéfico a un sujeto; en donde el agente benéfico se suministra localmente de una manera controlada durante una duración igual a o menor de dos semanas.

72.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-71 precedentes, en donde el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 3000 a 10000.

73. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-72 precedentes, en donde el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 3000 a 8000.

74. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-73 precedentes, en donde el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular que varía de 4000 a 6000.

75. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-74 precedentes, en donde el polímero de peso molecular bajo tiene un peso molecular de 5000.

76. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-75 precedentes, en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste de poliláctidas, poliglicolidas, polianhídridos, poliaminas, poliésteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosana, ácido hiiauronico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos.

77. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-76 precedentes, en donde el polímero es un polímero basado en ácido láctico.

78. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-77 precedentes, en donde el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.

79. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-78 precedentes, en donde el polímero representa 5% a 90% de la composición.

80. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-79 precedentes, en donde el polímero representa 0% en peso a 85% en peso de la composición.

81.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-80 precedentes, en donde incluye por lo menos uno de lo siguientes: un formador de poro, un modulador de solubilidad para el agente benéfico y un agente osmótico.

82.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-81 precedentes, en donde el agente benéfico se selecciona de un medicamento, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitoticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicoticos, agentes del sistema nervioso central (SNC), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, medicamentos oculares y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

83. - El uso como se reclama en la reivindicación 82, en donde el agente benéfico se selecciona de analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes antiinflamatorios, agentes antipsicoticos, anticoagulantes y metabolitos, análogos, derivados y fragmentos de los mismos.

84. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-83 precedentes, en donde el agente benéfico está presente en una cantidad de 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico.

85.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 68-84 precedentes, en donde el agente benéfico está en forma de partículas dispersadas o disueltas en el gel viscoso.

86. - El uso como se reclama en la reivindicación 85, en donde el agente benéfico está en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.1 a 250 micrómetros.

87. - El uso como se reclama en la reivindicación 85 o la reivindicación 86, en donde el agente benéfico está en forma de partículas en donde la partícula comprende además un componente que se selecciona del grupo que consiste de un agente estabilizante, un agente de volumen, un agente quelante y un agente amortiguador.

88.- Un equipo para administración de un agente benéfico a un sujeto, que comprende: (a) un polímero bioerosionable y biocompatible de peso molecular bajo; (b) un solvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, esteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, el solvente tienen miscibilidad en agua menor que o igual a 7% a 25° y está presente en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico; y opcionalmente uno o más de los siguientes: (d) un agente emulsificante; (e) un formador de poro; (f) un modulador de solubilidad para el agente benéfico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y (g) un agente osmótico; en donde por lo menos el agente benéfico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad se mantiene separado del solvente hasta el momento de administración del agente benéfico a un sujeto.