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MXPA04012462A - Composicion medicinal solida estable para la administracion oral. - Google Patents

Composicion medicinal solida estable para la administracion oral.

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MXPA04012462A
MXPA04012462A MXPA04012462A MXPA04012462A MXPA04012462A MX PA04012462 A MXPA04012462 A MX PA04012462A MX PA04012462 A MXPA04012462 A MX PA04012462A MX PA04012462 A MXPA04012462 A MX PA04012462A MX PA04012462 A MXPA04012462 A MX PA04012462A
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MX
Mexico
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acid
ramosetron
set forth
ester
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA04012462A
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English (en)
Inventor
Atsuta Yutaka
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Una preparacion ya sea de ramosetron o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En la preparacion, el ramosetron o una sal es establece bajo condiciones de temperatura/humedad especialmente cuando el contenido del mismo es bajo. La preparacion es una composicion medicinal solida estable para la administracion oral, la cual contiene ramosetron o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y se caracteriza por contener uno o mas miembros elegidos del grupo que consiste de acidos carboxilicos alifaticos o esteres de los mismos, aminoacido acidicos, acido enol, compuestos de carboxi aromaticos o esteres de los mismos, y sustancias polimericas carboxilatadas. Tambien se proporciona un metodo para estabilizar la composicion medica; y un agente terapeutico para el sindrome de intestino irritable tipo diarrea el cual contiene como un ingrediente activo ya sea hidrocloruro de ramosetron en una cantidad de 0.002 a 0.02 mg en terminos de dosis diaria o ramosetron u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un cantidad equimolar con ello.

Description

COMPOSICIÓN MEDICINAL SÓLIDA ESTABLE PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), la cual se caracteriza por contener un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo. También, esta invención se relaciona a un método de estabilización de una composición medicinal sólida oral de ramosetron 0 una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), la cual se caracteriza por mezclar un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo. También, esta invención se relaciona a un método terapéutico novedoso de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante.
TÉCNICA ANTERIOR Un nombre químico de ramosetron es (-)-(R)-5-[(1 -met-il- 1 H-indol-3-il)carbonilo]carbonilo-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-bencimidazola. Una serie de derivados tetrahidrobencimidazola que incluyen dicha(o) ramosetron y sales farmacéuticamente aceptables del (de la) mismo (a), se dan ha conocer como compuestos medicinales útiles que tienen una excelente acción antagónica contra un receptor serotonina (5-HT3) y enfermedades de supresión de tracto digestivo inducido por administración de agentes anticáncer, tal como náusea y vómito (ver Documento de Patente 1 ), y en particular, un clorhidrato de ramosetron ya se comercializa (mas adelante, el compuesto medicinal comercializado será referido como "clorhidrato de ramosetron"). Se sabe que el clorhidrato de ramosetron muestra un efecto farmacológico excelente contra adultos en su administración oral de 0.1 mg una vez al día, y está a la venta como una marca registrada de "Nasea OD Tablets 0.1 mg" de Yamanouchi Pharmaceutical Co. , Ltd. También, en vista del hecho de que antagonistas de receptor serotonina irritan un receptor serotonina (5-HT3) e incrementan la liberación de acetilcolina, se espera que ellos sean aplicables como un agente terapéutico de síndrome de intestino irritable (IBS). Sin embargo, unos pocos de antagonistas de receptor serotonina son clínicamente confirmados para tener un efecto terapéutico contra pacientes de síndrome de intestino irritable, y con respecto al clorhidrato de ramosetron, su efectividad no se ha dado ha conocer todavía. Los presentes inventores obtuvieron una idea que una cantidad eficaz de clorhidrato de ramosetron para terapia contra síndrome de intestino irritable posiblemente puede estar muy abajo cuando se compara con 0.1 g como la cantidad de administración que actualmente se emplea para un depresor de enfermedades de tracto digestivo inducido por la administración de agentes anticáncer. Sin embargo, en general, en el caso de formular un compuesto medicinal, entre más bajo se vuelve el contenido, más probablemente el compuesto medicinal sufre de una acción mutua con aditivos medicinales, y por lo tanto, el compuesto medicinal es atacado por una disminución en su estabilidad. La tableta de 0.1 mg de clorhidrato de ramosetron como un producto, emplea un estado de paquete dentro del cual se incorpora un desecativo. Por consiguiente, este producto era una formulación farmacéuticamente estable y no tenía un problema como bienes en el mercado. Sin embargo, se piensa que en formulaciones de menor contenido, un efecto estabilizador es insuficiente únicamente a través del desecativo. [Documento de Patente 1 ] Patente Europea No. 381 ,422 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, es demandado suministrar una formulación estabilizada de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a) bajo una condición de temperatura/humedad, especialmente en un contenido bajo. Aunque formulaciones usuales de ramosetron y una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a) que incluyen clorhidrato de ramosetron actualmente comercializado, se encuentran para formar ligeramente productos de descomposición sobre irradiación con luz, estos son estables bajo una condición de almacenamiento de temperatura/humedad. Los presentes inventores realizaron investigaciones acerca de formulaciones óptimas para enfermedades de adaptación para las cuales se espera un efecto en una dosis menor, tal como síndrome de intestino irritable y se supo que cuando se almacena en una condición de temperatura alta y humedad alta, ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable disminuye con respecto a su valor cuantitativo y probablemente se descompone. Entonces, por el bien del desarrollo de formulaciones de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable que es estable incluso en un contenido bajo, los presentes inventores hicieron investigaciones intensivas y extensivas. Como un resultado, se ha encontrado que ácido ascórbico proporciona incremento a un efecto estabilizador notable contra temperatura/humedad. Los presentes inventores además hicieron investigaciones acerca del efecto estabilizador a través de galato de propilo. Como un resultado, inesperadamente se ha encontrado que galato de propilo proporciona incremento a un efecto estabilizador muy notable cuando se compara con el efecto estabilizador contra temperatura/humedad a través de ácidos enóiicos que proporcionan incremento a un efecto estabilizador excelente, tal como ácido ascórbico y ácido eritórbico. Los presentes inventores además hicieron investigaciones extensivas e intensivas. Como un resultado, de modo sorprendente se ha encontrado que ácidos hidroxicarboxílicos o ésteres de los mismos, tal como ácido cítrico (hidrato), ácido cítrico (anhídrido), ácido tartárico y celulosa de carboximetilo, ácidos carboxílicos alifáticos o ésteres de los mismos, ácidos aminoácidos, y sustancias moleculares altas que contienen grupo carboxilo, tal como celulosa de carboximetilo, incrementan a un efecto estabilizador extremadamente alto contra temperatura/humedad, cuando se compara con ácidos carboxílicos aromáticos o ésteres de los mismos, tal como galato de propiio descrito arriba. Además, los presentes inventores también han encontrado que en particular, cuando un agente colorante elegido del grupo que consiste de sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, y óxido de titanio, se añade a ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable, ahí proporciona incremento a un efecto de estabilización ligero extremadamente notable. Específicamente, esta invención se ha realizado basada en los descubrimientos anteriormente dichos y es para proporcionar: 1. Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), el (la) cual se caracteriza por contener uno o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílíco o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo; 2. Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), la cual se caracteriza por contener uno o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido hidroxicarboxílíco o un éster del mismo, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo; 3. Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), la cual se caracteriza por contener uno o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo; 4. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el ácido carboxílico alifático o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, y ácido fumárico; 5. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el ácido hidroxicarboxílico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido málico, y ácido cítrico. 6. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el ácido hidroxicarboxílico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico y ácido cítrico; 7. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el aminoácido acídico es ácido aspártico o ácido glutámico; 8. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el ácido enólico es ácido ascórbico o ácido eritórbico; 9. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el compuesto carboxilo aromático o su éster es ácido itálico o galato de propilo; . La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde la sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es celulosa de carboximetilo o ácido algínico; 1 1 . La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 10, en donde la cantidad componente de uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxilico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo, es de 0.01 a 90% en peso en la preparación; 12. La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 1 1 , en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0001 a 0.5% en peso en la preparación; 13. La composición medicinal como se enuncia arriba en 12, en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0005 a 0.05% en peso en la preparación; 14. La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 13, además contiene un estabilizador ligero; 15. La composición medicinal como se enuncia arriba en 14, en donde el estabilizador ligero es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, y óxido de titanio; 16. Un método de estabilización de una composición medicinal sólida oral de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), la cual se caracteriza por comprender uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxilico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo; 17. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido carboxílico alifático o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, y ácido fumárico; 18. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido hidroxicarboxilico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido mélico, y ácido cítrico; 19. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el aminoácido acídico es ácido aspártico o ácido glutámico; 20. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido enólico es ácido ascórbico o ácido eritórbico; 21 . El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el compuesto carboxilo aromático o su éster es ácido itálico o galato de propilo; 22. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde la sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es celulosa de carboximetilo o ácido algínico; 23. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de 16 a 22, en donde la cantidad componente de uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es de 0.01 a 90% en peso en la preparación; 24. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de uno de 16 a 23, en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0001 a 0.5% en peso en la preparación; 25. El método de estabilización como se enuncia arriba en 24, en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0005 a 0.05% en peso en la preparación; 26. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de 16 a 25, además comprende un estabilizador ligero; y 27. El método de estabilización como se enuncia arriba en 26, en donde el estabilizador ligero es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, y óxido de titanio En general, se considera q ue un antioxidante se clasifica en tres categorías en visa de su mecan ismo de acción , lyakuhin No Kaihatsu, Volumen 12, "Formulation Materials l i", página 31 0, publicada el 28 de Octubre de 1990, enumera (1 ) sustancias que son oxidadas en lugar de un químico q ue es débil para oxidación, para consumir oxígeno y proteger el q uímico (por ejemplo, agentes red uctores solu bles en agua , tal como ácido ascórbico), (2) sustancias que son consideradas para reaccionar como un receptor de un radical libre, para interceptar reacción de cadena (por ejemplo, antioxidantes lipofílicos, tal como galato de propilo), y (3) sustancias q ue no tienen una acción antioxidante solas, pero, cuando se combinan con un antioxidante, refuerzan su acción antioxidante (por ejemplo, sinergistas de antioxidantes lipofílicos, tal como ácido cítrico). El mecanismo de estabilización de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable no se ha clarificado en detalle aún. Sin embargo, en vista del hecho de que el ácido cítrico que sustancialmente no tiene una acción antioxidante solo, dio formulaciones ramosetron estables comparado con otros antioxidantes, se estima que la supresión de descomposición bajo una cond ición de almacenamiento de temperatura/humedad no se hace basada en la mera supresión de descomposición oxidativa. Dicho sea de paso, para el propósito de disminuir estimulación vascular de preparaciones de inyección que contienen un antagonista receptor serotonina, esta revelada una invención relacionada a una preparación de inyección que contiene un antagonista serotonina específico y un alcohol polihidrico o un alcohol azúcar y una sal ácido cítrico y que tiene un pH ajustado a, de 3 a 5 (JP-A-7-1 0753). Sin embargo, la invención sujeta es diferente de esta invención con respecto a los problemas técnicos y no describe ni sugiere formulaciones sólidas orales estables en un contenido bajo de clorhidrato de ramosetron contra temperatura/humedad. También, esta revelada una invención relacionada a una composición medicinal estable contra racimización que contiene cilansetron como un antagonista receptor 5-HT, la cual es una sustancia óptimamente activa y se racimiza en formulación y una sustancia ácida soluble en agua (JP-A-1 1 -92369). Sin embargo, esta invención es diferente de la tecnología para suprimir la racimización con respecto a los problemas técnicos. Además, los presentes inventores llevaron a cabo pruebas clínicas contra pacientes de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante en 12 semanas, utilizando la formulación estabilizada anteriormente descrita de clorhidrato de ramosetron de bajo contenido. Como un resultado, se ha confirmado la eficacia notable, llevando a la realización de esta invención. Específicamente, esta invención esta relacionada con: 28. Una composición farmacéutica para terapia de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, que contiene de 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo; o 29. Una composición farmacéutica para mejorar síntoma de diarrea de síndrome de intestino irritable, que contiene desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo. También, esta invención esta relacionada con: 30. Uso de, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante; o 31. Uso de, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el mejoramiento de síntoma de diarrea del síndrome de intestino irritable. También, esta invención esta relacionada con: 32. Un método terapéutico del síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, que incluye administrar un paciente con, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable; o 33. Un método de mejoramiento del síntoma de diarrea del síndrome de intestino irritable, que incluye administrar un paciente con, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria, o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable. La dosificación de clorhidrato de ramosetron exhibida por los resultados de la prueba clínica en la Prueba del Ejemplo 2 descrita después, es 0.005 mg y 0.01 mg para administración oral una vez al día. Sin embargo, en vista del hecho de que la administración de 0.005 mg reveló un efecto terapéutico notable comparable a ese en la administración de 0.01 mg, se puede esperar eficacia incluso en una cantidad aproximadamente de la mitad. También, el sujeto del Ejemplo 2 de Prueba, son los pacientes adultos japoneses, se sugiera la posibilidad de que la dosis óptima para niños es más pequeña, y la dosis óptima para Europeos y Americanos, puede ser, a menudo, el doble que la de los Japoneses. Por consiguiente, aunque la dosificación de clorhidrato de ramosetron es especialmente preferente en el rango de 0.002 a 0.02 mg por día, se piensa que es posible mejorar el síndrome de intestino irritable de diarrea predominante o síntoma de diarrea del síndrome de intestino irritable en una dosis que cae dentro del rango de, desde 0.001 a 0.05 mg por día, dependiendo de la edad y diferencia racial de un paciente. La composición medicinal oral de esta invención se describirá abajo. Ramosetron a utilizarse en esta invención es un compuesto medicinal que tiene el nombre químico antes mencionado y descrito en el Ejemplo 44, etc. de JP-B-6-25153, y ejemplos específicos de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido hidrobrómico; sales de ácidos orgánicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido, maléico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido metanosulfónico; y sales de ácimo aminoácido, tal como ácido glutámico y ácido aspártico. De estos, es preferente clorhidrato de ramosetron comercializado. También, ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable se puede obtener fácilmente de acuerdo al proceso de producción descrito en el documento de patente arriba citado. La cantidad de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable a utilizarse no está particularmente limitada, hasta que es una cantidad eficaz. En particular, aunque se encontró que ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es inestable contra temperatura/humedad en formulaciones de baja dosis, se estima que este asunto es un problema sustancialmente inherente incluso en formulaciones de alta dosis, y por ello, se puede esperar un efecto estabilizador similar. Por consiguiente, la cantidad para utiliza del mismo no está limitada a una cantidad eficaz contra enfermedades de adaptación o síndrome de intestino irritable, pero incluye cantidades eficaces de los bienes convencionales en el mercado. Concretamente, la cantidad de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable a ser combinadas, es preferentemente de 0.0001 a 0.5 mg, mas preferentemente de 0.0001 a 0.25% en peso, y más preferentemente de 0.0005 a 0.05% en peso en la preparación.
También, cuando la cantidad de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable a utilizarse se expresa en términos de formulación de unidad , ésta es específicamente de 0.1 a 500 µ9, más preferentemente de 0.1 a 250 y más preferentemente de 1 a 50 µ9- El compuesto para estabilizar ramosetron, el cual se utiliza en esta invención, es un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo como se describió previamente, y estabiliza a ramosetron o a su sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos del compuesto específico que tienen un grupo carbonilo incluyen ácidos carboxílicos alifáticos (en detal le, ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos alifáticos lineales o ramificados, saturados o no saturados, y especialmente ácidos carboxílicos alifáticos q ue tienen de 3 a 36 átomos de carbono) o ásteres de los mismos, ácidos hidroxicarboxílicos (en detalle, ácidos hidroximono-, di- o tri-carboxílicos alifáticos lineales o ramificados, saturados o no saturados, y especialmente ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 3 a 36 átomos de carbono) o ésteres de los mismos, ácidos amino ácidos, ácidos enólicos, compuestos carboxilo aromáticos (en detalle, ácidos mono-, d i-, o tri-carboxílicos aromáticos, que pueden ser sustituidos con un grupo alquilo que tenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroxilo, y especialmente ácidos carboxílicos aromáticos que tienen de 7 a 20 átomos de carbono) o ésteres de los mismos, y sustancias molecular altas que contienen grupo carboxilo. Estos compuestos se pueden utilizar apropiadamente de forma sola o en combinación de dos o más de los mismos. Sobre todo, como el compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, son preferentes ácidos idroxicarboxílicos, o ésteres de los mismos, sustancias moleculares altas que contienen grupo carboxilo, compuestos carboxilo aromáticos o ésteres de los mismos, y ácidos enóiicos; especialmente, ácidos hidroxicarboxílicos o ésteres de los mismos, sustancias moleculares altas que contienen grupo carboxi lo , compuestos carboxilo aromáticos o ésteres de los mismos, son preferentes; y de forma óptima, son más preferentes ácidos hidroxicarboxílicos o ésteres de los mismos y sustancias moleculares altas que contienen grupo carboxilo. Como los ácidos carboxílicos alifáticos, son preferentes ácido maléico, ácido masónico, ácido succínico, y ácido fumárico. Como los ácidos hidroxicarboxílicos, son preferentes ácido tartárico, ácido mélico, y ácido cítrico, con el ácido tartárico, y ácido cítrico siendo más preferentes. Como los ácidos aminoácidos, ácido glutámico, y ácido aspártico son preferentes. Como los compuestos carboxilo aromáticos, ácido ftálico y galato de propilo son preferentes, con galato de propilo siendo más preferente. Como las sustancias moleculares altas que contienen grupo carboxilo, son preferentes celulosa de carboximetilo y ácido algínico, con celulosa de carboximetilo siendo más preferente. También, como los ácidos enóiicos, ácido ascórbico y ácido eritórbico son preferentes, con ácido ascórbico siendo más preferente. Con respecto al compuesto carbonilo anteriormente citado, se clarifica que hidratos o anhídridos libres de agua de cristalización, tal como hidrato ácido cítrico o anhídrido cítrico, también muestran el efecto estabilizador de esta invención, y todos los hidratos, anhídridos, o mezclas de los mismos se incluyen. También, aunque las sustancias moleculares altas no están particularmente limitadas con respecto al grado de polimerización y peso molecular, en el caso de celulosa de carboximetilo, el peso molecular promedio de peso está especialmente preferente alrededor de 1 10,000, y en el caso de ácido aígínico, el peso molecular promedio de peso está especialmente preferente alrededor de 200,000. La cantidad componente del compuesto que estabiliza ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable, no está limitada hasta que ésta es una cantidad en la cual el compuesto estabiliza a ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable (preferentemente clorhidrato de ramosetron). La cantidad componente es de 0.01 a 90% en peso, y preferentemente de 0.01 a 50% en peso en la preparación, y en vista de la productividad, es más preferentemente de 0.1 a 10% en peso. Diferentes aditivos medicinales se utilizan apropiadamente en la composición medicinal sólida oral de esta invención, para preparar una formulación. Tales aditivos medicinales no están particularmente limitados, hasta que estos son aditivos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de los mismos incluyen excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes ácidos, agentes de soplado, edulzantes artificiales, sabores, lubricantes, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, sorbitol D, y manitol D. Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa de hidroxipropilo, povidona, alcohol polivinilo, celulosa de metilo, y goma arábiga. Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen, almidón de maíz, almidón de papa, carmelosa, calcio de carmelosa, sodio de carmelosa, sodio de carmelosa cruzada, celulosa hidroxipropilo de grado de baja sustitución, y povidona cruzada. Ejemplos de agentes ácidos incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido málico. Ejemplos de agentes de soplado incluyen, bicarbonato de sodio. Ejemplos de endulzantes artificiales incluyen sodio de sacarina, dipotasio de glicirhicina, espartamo, estevia, y taumatino. Ejemplos de sabores incluye limón, lima limón, naranja, y mentol. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ésteres ácido graso sucrosa, glicol polietiieno, talco, y ácido esteárico. A propósito, como los agentes colorantes, por ejemplo, se pueden utilizar sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, óxido de titanio, Amarillo de Alimento No. 4 y No. 5, Rojo de Alimento No. 3 y No. 102, y Azul de Alimento No. 3. Espacialmente, está confirmado que cuando se mezclan sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo u óxido de titanio, ahí proporciona incrementos un efecto estabilizador ligero notable, y estos agentes colorantes también actúan como un estabilizador ligero. Los aditivos medicinales se pueden añadir apropiadamente en una cantidad adecuada de forma sola o en combinaciones de dos o más de los mismos. La composición medicinal de esta invención, se puede producir a través de un método que se conoce por sí mismo y se puede formar en, por ejemplo, un polvo, una tableta, una tableta de cubierta de capa, una tableta desintegrable en cavidad oral, o lo similar. Con respecto a tabletas desintegrables en cavidad oral, se ha n desarrol lado muchas tecnologías , y no existe n l i mitaciones particulares. Por ejemplo, la composición medicinal de esta invención se puede formar en una tableta desintegrable en cavidad oral de acuerdo a la Patente de EE.UU. No. 5,466,464, Patente de EE.UU. No. 5,576,014, Patente de EE.UU. No. 6,589,554, WO 03/009831 , y WO 02/082057. Como el método de añadir un agente colorante, en adición de una cubierta de capa, en el caso donde la cubierta de capa es difícil como tabletas desintegrables de forma rápida en cavidad oral, existen procesos de producción enumerados para desempeñar granulación húmeda como un líquido de unión que contiene ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable, y una parte o la totalidad de un agente colorante en el momento de granulación, o granulación húmeda de un polvo que contiene agente colorante con un líquido de unión que contiene ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad de adición del agente colorante se determina adecuadamente conforme al tipo del agente colorante o el método de adición. Por ejemplo, en el caso de cubierta de capa, la cantidad de ad ición del agente colorante es usualmente de 0.01 a 1 0% en peso, y preferentemente de 0.05 a 2% en peso, basado en la totalidad de la composición. En el caso de desempeñar granulación hú meda como un líq uido de unión que contiene ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable, y una parte o la totalidad de una materia colorante en el momento de granulación, o granulación húmeda de un polvo que contiene materia colorante con u n líquido de unión que contiene ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable, la cantidad de adición del agente colorante es usualmente de 0.1 a 20% en peso, preferentemente de 0.2 a 1 0% en peso, basado en la totalidad de la composición, y en vista de la productividad, es más preferentemente de 0.2 a 5% en peso. Por ejemplo, el proceso comprende un paso de disolver o suspender ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un ácido orgánico y un agente colorante en agua purificada, y un paso de pulverizar la solución o suspensión acuosa sujeta en un polvo que tiene un excipiente, y opcionalmente, un ácido orgánico y un agente colorante combinado ahí dentro en un granu lador húmedo, tal como un granulador de base fluidizada, y luego secado. Se puede dispersar dentro de forma uniforme, aditivos medicinales farmacéuticamente aceptables y añadidos a la suspensión o solución acuosa sujeta, y lo polvo a ser fluidizado. La suspensión o solución acusa sujeta se puede utilizar en una concentración como un aglutinante a emplearse en la granulación húmeda usual .
La estabilización de la composición medicinal sólida oral de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, se puede llevar a cabo a través del método descrito arriba en la descripción de la invención, con respecto a la composición medicinal.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Esta invención será mejor descrita abajo, con referencia a los siguientes Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos de Evaluación, pero no se debe interpretar que esta invención está limitada a estos Ejemplos. Dicho sea de paso, el término "parte" que se muestra abajo, se refiere a una parte en peso.
[Ejemplo Comparativo 1 ] Clorhidrato de Ramosetron: 0.02 partes Lactosa: 86 partes Celulosa de hidroxipropilo: 3 partes Sesquióxido de hierro amarillo: 0.2 partes Óxido de titanio: 10 partes Anhídrido silícico ligero: 0.3 partes Tres partes de celulosa de hidroxipropilo y 0.02 partes de clorhidrato de ramosetron se disolvieron en 35 partes de agua con agitación, utilizando un agitar magnético, con el cual luego se formaron 10 partes de óxido de titanio y 0.2 partes de sesquióxido de hierro amarillo utilizando un triturador, para preparar un líquido pulverizador (celulosa de hidroxipropilo, concentración: 8% en peso).
Luego, se cargaron 86 partes de lactosa en un granulador de base fludizada (un producto de nombre: FLOW COATER, manufacturado por Freund Corporation), y el líquido pulverizador antes mencionado se pulverizó en una proporción de pulverizado de 5 g/min, para desarrollar granulación fluidizada. Después de la granulación, el material granulado se secó en una temperatura de aire de entrada de 40°C por 5 minutos, y luego 0.3 partes de anhídrido silícico ligero se mezcló pa ra obtener un polvo comparativo de la form u lación de esta invención.
[Ejemplo 1 ] Clorhidrato de ramosetron 0.02 partes Lactosa 86 partes Celulosa de hidroxipropilo 3 partes Ácido tartárico 1 parte Sesquióxido de hierro amarillo 0.2 partes Óxido de titanio 10 partes Anhídrido ácido silícico ligero 0.3 partes Celulosa de hidroxipropilo (3 partes), 0.02 partes de clorhidrato de ramosetron y 1 parte de ácido tartárico se disolvieron en 35 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético y se formaron con 10 partes de óxido de titanio y 0.2 partes de sesquióxido de hierro amarillo utilizando un triturador, y un líquido pulverizador (celulosa de hidroxipropilo, concentración: 8% en peso) se preparó. Después de eso, se cargaron 86 partes de lactosa en un granulador de capa fluida (Flor Coater; manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 5 g/minuto para conducir una granulación fluida. Los gránulos se secaron por 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 0.3 partes de anhídrido ácido silícico ligero, para dar una preparación de polvo diluido.
[Ejemplo Comparativo 2] Clorh id rato de ramosetron : 0.0008 partes Manitol: 89 partes Maltosa: 10 partes Estearato de magnesio: 1 parte Maltosa (10 partes), 0.0008 partes de clorhidrato de ramosetron se suspendieron en 67 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético para preparar un líquido pulverizador (concentración: 15% en peso). Después de eso, se cargaron 90 partes de manitol en un granulador de base fluidizada (Flow Coater; manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 10 g/minuto para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron por 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 1 parte de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tabletas que tienen aproximadamente 1 kp de dureza inicial. Estas se conservaron por 18 horas a una temperatura de 25°C y humedad relativa de 75%, y luego se conservaron por 4 horas a una temperatura de 30°C y en una humedad relativa de 40% para dar tabletas comparativas de la preparación de la presente invención. [Ejemplo 2] Clorhidrato de ramosetron 0.0008 partes Manitol 89 partes Anhídrido ácido cítrico 0.1 partes Maltosa 1 0 partes Sesquióxido de hierro rojo 1 parte Estearato de magnesio 1 parte Maltosa (10 partes), 0.0008 partes de clorhidrato de ramosetron, 0.1 parte de anhídrido ácido cítrico y una parte de sesquióxido de hierro rojo se suspendieron en 67 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético para preparar un líquido pulverizador (concentración: 15% en peso). Después de eso, se cargaron 89 partes de manitol en un granulador de base fluidizada (Flow Coater; manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 1 0 g/minuto para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron por 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 1 parte de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tabletas que tienen aproximadamente 1 kp de dureza inicial. Estas se conservaron por 18 horas a una temperatura de 25°C y humedad relativa de 75% , y luego se conservaron por 4 horas a una temperatura de 30°C y en una humedad relativa de 40% para dar tabletas de desintegración de manera intraoral.
[Ejemplo 3] Se condujo el mismo método de manufacturación que en el Ejemplo 2, excepto que la cantidad añadida de anhídrido de ácido cítrico se cambió a 0.2 partes, para dar tabletas de desintegración de manera intraoral .
[Ejemplo 4] Se condujo el mismo método de manufacturación que en el Ejemplo 2, excepto que la cantidad añadida de anhídrido ácido cítrico se cambió a 0.5 partes, para dar tabletas de desintegración de manera intraoral.
[Ejemplo 5] Clorhidrato de ramosetron 0.0008 partes Manitol 89 partes Ácido ascórbico 0.2 partes Maltosa 10 partes Sesquióxido de hierro rojo 1 parte Estearato de magnesio 1 parte Maltosa (10 partes), 0.0008 partes de clorhidrato de ramosetron, 0.2 partes de ácido ascórbico y una parte de sesquióxido de hierro rojo se suspendieron en 67 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético y se preparó un líquido pulverizador (concentración: 15% en peso). Después de eso, se cargaron 89 partes de manitol en un granulador de base fluidizada (Flow Coater; manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 10 g/minuto para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron por 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 1 parte de estearato de mag nes io. El polvo mezclad o se convirtió en tabletas uti l izando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tabletas que tienen aproximadamente 1 kp de dureza inicial. Estas se conservaron a 25°C por 18 horas en una humedad relativa de 75%, y luego se conservaron a 30°C por 4 horas en una humedad relativa de 40% para dar tabletas de desintegración de manera intraoral.
[Ejemplo 6] Se condujo el mismo método de manufacturación que en el Ejemplo 5, excepto que la cantidad añadida de ácido ascórbico se cambió a 0.5 partes, para dar tabletas de desintegración de manera intraoral.
[Ejemplo 7] Clorhidrato de ramosetron 0.0008 partes Manitol 88 partes Maltosa 10 partes Sesquióxido de hierro amarillo 1 parte Hidrato de ácido cítrico 0.2 partes Estearato de magnesio 1 parte Maltosa (10 partes), 0.0008 partes de clorhidrato de ramosetron, 1 parte de sesquióxido de hierro amarillo y 0.2 partes de anhídrido ácido cítrico, se suspendieron en 67 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético y se preparó un líquido pulverizador (concentración: 15% en peso). Después de eso, se cargaron 88 partes de manitol en un granulador de base fluidizada (Flow Coater; manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una temperatura de aire de entrada de 50°C, una proporción de pulverizado de 10 g/minuto y un ciclo de pulverizado/secado/agitación de 15 segundos/15 segundos/10 segundos, para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron por 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 1 parte de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tabletas que tienen aproximadamente 1 kp de dureza inicial. Estas se conservaron a 25°C por 18 horas en una humedad relativa de 75%, y luego se conservaron a 30°C por 4 horas en una humedad relativa de 40% para dar tabletas de desintegración de manera intraoral. [Ejemplo 8] Clorhidrato de ramosetron 0.01 partes Avicel 86 partes Celulosa de hidroxipropilo sustituida inferior 10 partes Hidrato de ácido cítrico 0.5 partes Celulosa de hidroxipropilo 3 partes Estearato de magnesio 0.5 partes Celulosa de hidroxipropilo (3 partes), 0.5 partes de anhídrido ácido cítrico y 0.01 partes de clorhidrato de ramosetron, se disolvieron en 27 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético para preparar un líquido pulverizador (concentración de celulosa de hidroxipropilo: 10% en peso). Después de eso, se cargaron 86 partes de Avicel y 10 partes de celulosa de hidroxipropilo sustituida inferior en un granulador de base fluidizada (marca registrada: GPCG-5 manufacturado por Powlex) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 1 00 g/minuto para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron a 40°C por 5 minutos y luego se mezclaron con 0.5 g de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 100 mg por tableta, para dar tabletas.
[Ejemplo 9] Clorhidrato de ramosetron Lactosa Almidón de maíz Celulosa de carboximetilo (CMC) Celulosa de hidroxipropilo Estearato de magnesio Celulosa de hidroxipropilo (3 partes) y 0.1 parte de clorhidrato de ramosetron , se disolvieron en 35 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético para preparar un líquido pulverizador (concentración de celulosa de hidroxipropilo: 8% en peso). Después de eso, se cargaron 77 partes de lactosa, 19 partes de almidón de maíz y 5 partes de CMC, en un granulador de base fluidizada (marca registrada: Flow Coater manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arri ba se pulverizó en una proporción de pulverizado de 10 g/minuto para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los gránulos se secaron en 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 0.3 partes de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tabletas.
[Ejemplo 10] Clorhidrato de ramosetron 0.0008 partes Manitol 89 partes Galato de propilo 5 partes Maltosa 10 partes Estearato de magnesio 1 parte Maltosa (10 partes), 0.0008 partes de clorhidrato de ramosetron y 5 partes de galato de propilo se disolvieron en 67 partes de agua con agitación, utilizando un agitador magnético para preparar un líquido pulverizador (concentración: 15% en peso). Después de eso, se cargaron 88 partes de manitol en un granulador de base fluidizada (Flow Coater manufacturado por Freund) y el líquido pulverizador de arriba se pulverizó, para conducir una granulación fluida. Después de la granulación, los granulos se secaron en 5 minutos en una temperatura de aire de entrada de 40°C, y luego se mezclaron con 1 parte de estearato de magnesio. El polvo mezclado se convirtió en tabletas utilizando una máquina de tabletas giratoria en la proporción de 120 mg por tableta, para dar tablotas.
[Evaluación de estabilidad] [Ejemplo de Evaluación 1 ] La evaluación de la estabilidad de clorhidrato de ramosetron bajo diversas condiciones de almacenamiento: Método de Evaluación El efecto de estabilización de la formulación de esta invención se evaluó almacenando la formulación de esta invención bajo diversas condiciones de almacenamiento (bajo apertura de botella a 25 °C y 75% RH, bajo apertura de botella de 40 °C y 75% de RH, bajo sellado de botella de 25 °C y 60% RH, bajo sellado de botella de 40 °C y 75% de RH, o bajo irradiación con lámpara fluorescente de blanco fresco de 1 ,000 Lux) y después pasando por un período fijo de tiempo, calculando un valor cuantitativo del producto almacenado bajo diversas condiciones, contra el valor cuantitativo del producto almacenado a 5 °C, de acuerdo a la formulación de esta invención. La determinación cuantitativa se llevó a cabo a través de cromatografía líquida. <Resultados y consideración> Con respecto a un polvo de 0.02% de clorhidrato de ramosetron que no contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, y un polvo del 0.02% de clorhidrato de ramosetron q ue contie ne u n compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, tal como un anhídrido cítrico, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en cada una de las formulaciones, bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 . Tabla 1 En el polvo de 0.02% de clorhidratote ramosetron que no contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, de acuerdo al Ejemplo Comparativo 1 , se encontró una disminución del valor cuantitativo. En contraste, en el polvo que contiene ácido tartárico, de acuerdo al Ejemplo 1 , sustancialmente no se encontró un cambio de valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. De estos resultados, se hace claro que añadiendo ácido tartárico al clorhidrato de ramosetron, se encuentra un efecto estabilizador notable del clorhidrato de ramosetron, contra la temperatura/humedad. Dicho sea de paso, en el caso donde se introdujo un desecante Ejemplo Comparativo 1 , y el polvo se almacenó bajo la misma condición, sustancialmente no se encontró un cambio de valor cuantitativo. En formulaciones que tienen un alto contenido de ramosetron, una contra medida utilizando un desecante se puede considerar como en productos comercializados, pero es posible estabilizar de forma similar una formulación por sí misma, conteniendo un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo. De forma subsiguiente, con respecto a una tableta de 1 g de clorhidrato de ramosetron que no contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo y una tableta de 1 g de clorhidrato de ramosetron que contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, tal como ácido ascórbico o anhídrido cítrico, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en cada uno de las formulaciones, bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 En la tableta de 1 µ9 de clorhidrato de ramosetron que no contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, de acuerdo al Ejemplo Comparativo 2, dado que el contenido del clorhidrato de ramosetron es pequeño comparado con ese en el Ejemplo Comparativo 1 , se encontró una gran disminución del valor cuantitativo. En contraste, en las tabletas que contienen anhídrido cítrico que tienen un pequeño contenido de clorhidrato de ramosetron de forma similar de acuerdo a los Ejemplos 2, 3 y 4, sustanciaimente no se encontró cambio del valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. También, en las tabletas que contienen ácido ascórbico, de acuerdo a los Ejemplos 5 y 6, se encontró un efecto mejorado del clorhidrato de ramosetron, contra la temperatura/humedad, comparado con el Ejemplo Comparativo 2. De estos resultados, se hace claro que añadiendo ácido ascórbico o anhídrido cítrico al clorhidrato de ramosetron, se encuentra un efecto estabilizador del clorhidrato de ramosetron contra temperatura/humedad, y que el efecto estabilizador a través del anhídrido cítrico es más grande que ese a través del ácido ascórbico. También, se ha observado de las Tablas 1 y 2 que el compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, contribuye a la estabilización de una formulación indiferente del contenido de ramosetron ser contenido en la formulación. Con respecto a una tableta de 1 µg de clorhidrato de ramosetron que no contiene un com puesto específico q ue tiene un grupo carbonilo, y que no contiene sesquióxido de hierro rojo o sesquióxido de hierro amarillo, y una tableta de 1 µ9 de clorhidrato de ramosetron que contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, tal como un anhídrido cítrico y que contiene sesquióxido de hierro rojo o sesquióxido de hierro amarillo, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en cada una de las formulaciones bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 3. Tabla 3 Valor Cuantitativo (%) Condición de almacenamiento y Ejemplo período de tiempo de Ejemplo Comparativo Ejemplo 7 almacenamiento 3 2 Bajo apertura de botella a 25 °C 68 101 99 y 75% de RH por un mes Bajo sellado de botella a 40 °C 33 97 98 y 75% de RH por un mes Bajo irradiación con 1 ,000 lux 0 93 94 por un mes Primero que todo, contra la temperatura/humedad , en la tableta de 1 µ9 de clorhidrato de ramosetron que no contiene un compuesto específico que tienen un grupo carbonilo, de acuerdo al Ejemplo Comparativo 2, se encontró una disminución del valor cuantitativo. En contraste, en las tabletas que contienen anhídrido cítrico, de acuerdo a los Ejemplos 3 y 7, sustancialmente no se encontró un cambio del valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. Después , contra la luz, en la tableta de 1 9 de clorhidrato de ramosetron que no contiene sexquióxido de hierro amarillo, de acuerdo al Ejemplo Comparativo 2, no se encontró la existencia de clorhidrato de ramosetron. En contraste, en la tableta de 1 g de clorhidrato de ramosetron que contiene sesquióxido de hierro rojo, de acuerdo al Ejemplo 3, y la tableta de 1 mg de clorhidrato de ramosetron que contiene sesquióxido de hierro amarillo, de acuerdo al Ejemplo 7, sustancialmente no se encontró un cambio del valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. De estos resultados, se hace claro que añadiendo anhídrido cítrico y sesquióxido de hierro rojo o sesquióxido de hiero amarillo al clorhidrato de ramosetron, se encuentra un efecto estabilizador del clorhidrato de ramosetron contra temperatura/humedad y la luz. Con respecto a una tableta de 1 0 µ de clorhidrato de ramosetron que contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en la formulación de esta invención, bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 4. Tabla 4 En la tableta que contiene hidrato ácido cítrico, de acuerdo al Ejemplo 8, sustancialmente no se encontró un cambio del valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. De esto resultados, se hace claro que incluso añadiendo hidrato ácido cítrico al clorhidrato de ramosetron, en lugar de anhídrido cítrico, se encuentra un efecto estabilizador notable del clorhidrato de ramosetron contra temperatura/humedad. Con respecto a una tableta de 100 µg de clorhidrato de ramosetron que contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en la formulación de esta invención, bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 5. Tabla 5 Condición de almacenamiento y Valor Cuantitativo (%) período de tiempo de almacenamiento Ejemplo 9 Bajo apertura de botella a 25 °C y 100 75% de RH por 4 meses Bajo apertura de botella a 40 °C y 99 75% de RH por 4 meses En la tableta que contiene CMC, de acuerdo al Ejemplo 9, sustancialmente no se encontró un cambio del valor cuantitativo, comparado con el producto almacenado a 5 °C. De estos resultados, se hace cla ro que i ncluso añad iendo CMC a l clorhid rato de ramosetron en lugar del anhídrido cítrico o hidrato ácido cítrico, se encontró un efecto estabilizador notable del clorhidrato de ramosetron contra la temperatura/humedad. Con respecto a una tableta de 1 µg de clorhidrato de ramosetron que contiene galato de propilo, se evaluó la estabilidad del clorhidrato de ramosetron en la formulación de esta invención, bajo una condición de temperatura/humedad. Los resultados así obtenidos se muestran en la Tabla 6. Tabla 6 En la tableta de 1 µg de clorhidrato de ramosetron que contiene galato de propilo, de acuerdo al Ejemplo 10, se encontró un efecto estabilizador en términos del valor cuantitativo, comparado con la tableta de 1 µg de clorhidrato de ramosetron que no contiene un compuesto específico que tiene un grupo carbonilo, de acuerdo al Ejemplo Comparativo 2. <Evaluación de eficacia> [Ejemplo de Evaluación 2] Evaluación clínica a pacientes que sufren de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante Se llevo a ca bo evaluación cl ín ica bajo las siguientes condiciones, utilizando pacientes masculinos y femeninos, se sufren de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante (IBS) como sujetos. Sujetos: Pacientes que sufren de IBS de diarrea predominante, de acuerdo con el Estándar de Diagnóstico Rome I I (D.A. Drossman, et al., páginas 351 a 432, Degnon Associates, McLean, 2000). Número de casos: 418 casos. Muestras clínicas y Métodos de Administración: Se administraron oralmente placebo y clorhidrato de ramosetron por 12 semanas en 0.005 mg o 0.01 mg una vez al día. Períodos de evaluación: Período de observación por una semana y período de tratamiento por 12 semanas.
Puntos Observados: 1 . Principales puntos evaluados ( 1 ) Efecto de mejoramiento general para síntoma de IBS (evaluación por los sujetos) Después de la transición del período de tratamiento, la fecha de inicio para administración de la muestra clínica se definió como el primer día. Cada semana, se evaluó el efecto de mejoramiento general para síntoma de IBS a través de la muestra clínica, tomando en consideración todos los síntomas a través de IBS de los sujetos, comparando con su estado en el período de observación, y esta evaluación se registró en un diario de paciente. A propósito, las ca lificaciones para el efecto de mejoramiento general para síntoma de IBS fueron como sigue. 0 = síntoma desaparecido 1 = considerablemente mejorado 2 = algo mejorado 3 = sin cambio 4 = empeorado Los sujetos donde el registro fue 0 o 1 por dos semanas o más, durante las cuatro semanas fueron hechos respondedores mensualmente y la proporción de respondedor mensualmente por mes se calculó de manera separada para cada grupo de 0.05 mg y 0.01 mg de placebo y clorhidrato de ramosetron. 2. Puntos de evaluación secundarios (1 ) Efecto de mejoramiento para gastralgia y molestia abdominal (evaluación por lo sujetos) Después de la transición al período de tratamiento, la fecha de inicio para administración de la muestra clínica se definió como el primer día. Cada semana, el efecto de mejoramiento en gastralgia y molestia abdominal a través de al muestra clínica se evaluó con el estado en el período de observación, y se registró en un diario de paciente. A propósito, las calificaciones para el efecto de mejoramiento para gastralgia y molestia abdominal fueron como sigue. 0 = síntoma desaparecido 1 = considerablemente mejorado 2 = Algo mejorado 3 = sin cambio 4 = empeorado (2) Efecto de mejoramiento para evacuación de intestino (evaluación por los sujetos) Después de la transición al período de tratamiento, la fecha de inicio para administración de la muestra clínica se definió como el primer día. Cada semana, el efecto de mejoramiento en la evacuación de intestino a través de la muestra clínica se evaluó, comparando con el estado en el período de observación, y se registró en un diario de paciente. A propósito, las calificaciones para el efecto de mejoramiento para evacuación de intestino fuero como sigue. 0 = estado casi normal resultante 1 = considerablemente mejorado 2 = algo mejorado 3 = sin cambio 4 = empeorado (3) Grado de seriedad de gastralgia y molestia abdominal Durante los períodos de evaluación clínica (tanto período de observación y período de tratamiento), los sujetos evaluaron el grado de seriedad de gastralgia y molestia abdominal para cada día, y escribieron en una diario de paciente. Las calificaciones para el grado de seriedad de gastralgia y molestia abdominal fueron como sigue. 0 = no observado 1 = débil 2 = medio 3 = fuerte 4 = muy fuerte (4) Forma de las heces (propiedad) Durante los períodos de evaluación clínica, los sujetos escribieron la forma de las heces (propiedad) para cada día, utilizando una calificación (tipo) de escala de forma de heces de Bristol en un diario de paciente. Cuando hubo defecaciones plurales dentro de un día o cuando se observaron diferentes formas de heces (propiedades) en una defecación, únicamente se escribió una forma (propiedad), la cual fue la una más representativa en ese día (o la cual sintieron más molesta los sujetos). (5) Frecuencia de defecación Durante los períodos de evaluación clínica, los sujetos escribieron la frecuencia de defecaciones para cada día en un diario de paciente. (6) Sentimiento de presión para una defecación Durante los períodos de evaluación clínica, los sujetos escribieron si había sentimiento de presión para una defecación para cada día en un diario de paciente. (7) Sensación de heces residuales Durante los períodos de evolución clínica, los sujetos escribieron si había sensación de heces residuales para cada día en un diario de paciente. Con respecto a (1 ) y (3) para los puntos de evaluación secundarios, estos también fueron sometidos a cálculos de proporción de respondedor cada mes, lo mismo que aquellos para los principales puntos de evaluación. Resultados: Con respecto a la fecha de respondedor de cada mes final, en el efecto de mejoramiento general para el síntoma de IBS, fue de 26.9% en un grupo de placebo. Por el otro lado, en los grupos de 0.005 mg y 0.01 mg de clorhidrato de ramosetron, las proporciones de respondedores de forma mensual fueron 42.6% y 43.0%, respectivamente y fueron más del 15% que la proporción de respondedores en el grupo de placebo. Los valores p para los grupos de 0.005 mg y 0.01 mg para el grupo placebo fueron 0.0273 y 0.0264, respectivamente. Con respecto a las proporciones de respondedores de forma mensual finales en el efecto de mejoramiento para gastralgia y molestia abdominal, y en el efecto de mejoramiento para estado de defecación, el grupo de clorhidrato de ramosetron de 0.005 mg y 0.01 mg, también fue mejor que el grupo de placebo a una extensión de más del 1 0%. De lo de arriba, el efecto terapéutico de 0.005 mg y 0.01 mg de clorhidrato de ramosetron a pacientes que sufren de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, se confirmó.
APLICABILIDAD I N DUSTRIAL La composición medicinal sólida oral de esta invención puede suministrar una formulación estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable del (de la) mismo (a), bajo una condición de temperatura/humedad, especialmente en un contenido bajo. También, es posible mejorar un agente terapéutico excelente y clínicamente eficaz de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, o agente mejorado de síntoma de diarrea de síndrome de intestino irritable.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se caracteriza por contener u no o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acíd ico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo.
  2. 2. Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se caracteriza por contener uno o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo.
  3. 3. Una composición medicinal sólida oral estable de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se caracteriza por contener uno o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo y una sustancia molecular alta q ue contiene grupo carboxilo.
  4. 4. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 , en donde el ácido carboxílico alifático o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, y ácido fumárico.
  5. 5. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde el ácido hidroxicarboxílico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido málico, y ácido cítrico.
  6. 6. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde el ácido hidroxicarboxílico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico y ácido cítrico.
  7. 7. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde el aminoácido acídico es ácido aspártico o ácido glutámico.
  8. 8. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde el ácido enólico es ácido ascórbico o ácido eritórbico.
  9. 9. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde el compuesto carboxilo aromático o su éster es ácido itálico o galato de propilo.
  10. 10. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1, en donde la sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es celulosa de carboximetilo o ácido algínico.
  11. 11. La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 10, en donde la cantidad componente de uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo, es de 0.01 a 90% en peso en la preparación . 1 2. La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 1 1 , en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0001 a 0.5% en peso en la preparación. 1 3. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 2, en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0005 a 0.05% en peso en la preparación. 14. La composición medicinal como se enuncia arriba en cualquiera de 1 a 1 3 , además contiene un estabilizador ligero. 1 5. La composición medicinal como se enuncia arriba en 1 4, en donde el estabilizador ligero es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, y óxido de titanio. 1 6. Un método de estabilización de una composición medicinal sólida oral de ramosetron o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se caracteriza por comprender uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo. 1 7. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido carboxílico alifático o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, y ácido fumárico. 18. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido hidroxicarboxílico o su éster es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de ácido tartárico, ácido málico, y ácido cítrico. 19. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el aminoácido acídico es ácido aspártico o ácido glutámico. 20. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el ácido enólico es ácido ascórbico o ácido eritórbico. 21 . El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde el compuesto carboxilo aromático o su éster es ácido itálico o galato de propilo. 22. El método de estabilización como se enuncia arriba en 16, en donde la sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es celulosa de carboximetilo o ácido algínico. 23. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de 16 a 22, en donde la cantidad componente de uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de un ácido carboxílico alifático o un éster del mismo, un ácido hidroxicarboxílico o un éster del mismo, un aminoácido acídico, un ácido enólico, un compuesto carboxilo aromático o un éster del mismo, y una sustancia molecular alta que contiene grupo carboxilo es de 0.01 a 90% en peso en la preparación. 24. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de uno de 1 6 a 23 , en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente aceptable es de 0.0001 a 0.5% en peso en la preparación. 25. El método de estabilización como se enuncia arriba en 24, en donde la cantidad componente de ramosetron o su sal farmacéuticamente acepta ble es de 0.0005 a 0.05% en peso en la preparación. 26. El método de estabilización como se enuncia arriba en cualquiera de 1 6 a 25, además comprende un estabilizador ligero. y 27. El método de estabilización como se enuncia arriba en 26 , en donde el estabilizador ligero es uno o dos o más miembros elegidos del grupo que consiste de sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, y óxido de titanio 28. Una composición farmacéutica para terapia de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, que contiene de 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo. 29. Una composición farmacéutica para mejorar el síntoma de diarrea de síndrome de intestino irritable, que contiene desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo. 30. Uso de, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de síndrome de intestino irritable de diarrea predominante. 31 . Uso de, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el mejoramiento de síntoma de diarrea del síndrome de intestino irritable. 32. Un método terapéutico del síndrome de intestino irritable de diarrea predominante, que incluye administrar un paciente con, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable. 33. Un método de mejoramiento del síntoma de diarrea del síndrome de intestino irritable, que incluye administrar un paciente con, desde 0.002 a 0.02 mg de clorhidrato de ramosetron como una dosis diaria, o una cantidad molar equivalente de ramosetron o su otra sal farmacéuticamente aceptable.
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