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MXPA04012171A - Piperidinas espirociclicas como antagonistas de mch1 y usos de las mismas. - Google Patents

Piperidinas espirociclicas como antagonistas de mch1 y usos de las mismas.

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Publication number
MXPA04012171A
MXPA04012171A MXPA04012171A MXPA04012171A MXPA04012171A MX PA04012171 A MXPA04012171 A MX PA04012171A MX PA04012171 A MXPA04012171 A MX PA04012171A MX PA04012171 A MXPA04012171 A MX PA04012171A MX PA04012171 A MXPA04012171 A MX PA04012171A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
piperidin
carbon atoms
straight
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA04012171A
Other languages
English (en)
Inventor
Wetzel John
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of MXPA04012171A publication Critical patent/MXPA04012171A/es

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Abstract

Esta invencion se relaciona con compuestos con los cuales son antagonistas selectivos para los receptores de la hormona concentradora de melamina-1 (MCH1). La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion proporciona una composicion farmaceutica elaborada al combinar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de esta invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion proporciona ademas un procedimiento para producir una composicion farmaceutica que comprende combinar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion tambien proporciona un metodo para reducir la masa corporal de un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invencion eficaz para reducir la masa corporal del sujeto. Esta invencion proporciona ademas un metodo para tratar a un sujeto que padece de depresion o ansiedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de la invencion eficaz para tratar la depresion o ansiedad del sujeto. Esta invencion proporciona ademas un metodo para tratar a un sujeto que padece un desorden urinario.

Description

PIPERIDINAS ESPIROCICLICAS COMO ANTAGONISTAS DE MCHl Y USOS DE LAS MISMAS.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En esta solicitud, se hace referencia entre paréntesis a diversas publicaciones por medio del autor y el año. Las citas completas de estas referencias se pueden encontrar al final de la especificación inmediatamente precediendo las reivindicaciones. La descripción de estas publicaciones en su totalidad se incorpora en la presente como referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona concentradora de melanina (MCH) es un péptido cíclico aislado de hipófisis de salmónidos (peces teleosteos) (Kawauchi et al., 1983). El péptido de 17 aminoácidos en el pez provoca agregación de melanina dentro de los melanóforos e inhibe la liberación de ACTH, que actúan como un antagonista funcional de -MSH. El MCH de mamífero (19 aminoácidos) está muy conservado entre rata, ratón y humano, mostrando 100% de identidad de aminoácidos, pero sus papeles fisiológicos son menos claros. Se ha informado que MCH participa en una diversidad de procesos que incluyen alimentación, equilibrio hídrico, metabolismo de energía, estado general de vigilia/atención, memoria y funciones cognoscitivas así como desórdenes psiquiátricos (para una revisión, véase Baker, 1991; Baker, 1994; Nahon, 1994, Knigge et al., 1996). Su papel en la alimentación o la regulación del peso corporal está soportada por una publicación reciente en Wature (Qu et al., 1996) que demuestra que MCH se sobreexpresa en el hipotálamo de ratones ob/ob en comparación con ratones ob/+ y que el ayuno incrementa adicionalmente el ARNm para MCH tanto en ratones obesos como normales durante el ayuno. El MCH también estimula la alimentación en ratas normales cuando se inyecta en los ventrículos laterales (Rossi et al., 1997) . También se ha reportado que MCH antagoniza funcionalmente con efectos de comportamiento de -MSH (Miller et al., 1993; González et al, 1996; Sánchez et al., 1997) ; además, se ha demostrado que el estrés incrementa los niveles de ARNm para POMC mientras que disminuye los niveles de ARNm para el precusor de MCH preproMCH (ppMCH) (Presse et al., 1992). Por lo tanto, MCH puede servir como un neuropéptido integrante involucrado en la reacción a la tensión así como la regulación de la alimentación y la actividad sexual (Baker, 1991; Knigge et al., 1996). Se considera que los efectos biológicos de MCH deben ser mediados por receptores específicos. Se ha reportado que un ligando tritiado ( [3H] -MCH) muestra unión específica a membranas cerebrales pero no se puede utilizar para análisis de saturación, de manera que no se han determinado ni la afinidad ni Bmax. La radioyodación de la tirosina en la posición trece resulta en un ligando con actividad biológica notablemente reducida (véase Drozds y Eberle, 1995). En contraste, la radioyodación del análogo de MCH [Phe13 , Tyr19] -MCH tiene éxito (Drozdz et al., 1995); la actividad biológica retenida del ligando y la unión específica mostrada a una diversidad de líneas de células que incluyen melanoma de ratón (B16-F1, G4F, y G4F-7) , células PC12 y COS. En células G4F-7, la KD es de 0.118 nM y la Bmax es de aproximadamente -1100 sitios/célula. Resulta importante hacer notar que la unión no es inhibida por -MSH, sino que es inhibida débilmente por ANF de rata (Ki = 116 nM versus 12 nM para MCH nativa) (Drozdz et al., 1995). Más recientemente se ha reportado que la unión específica de MCH en queratinocitos transformados (Burgaud et al., 1997) y melanoma (Drozdz et al., 1998), en donde los estudios de fotorreticulación sugieren que el receptor es una proteína de membrana con un peso molecular aparente de 45-50 kiloDaltons, compatible con el intervalo de peso molecular de la superfamilia de receptores de GPCR. No se han reportado hasta ahora estudios radioautoradiográficos de la localización del receptor MCH utilizando este ligando . La localización y actividades biológicas del péptido MCH sugiere que la modulación de la actividad del receptor de MCH pueda ser útil en. muchas aplicaciones terapéuticas. El papel de MCH en la alimentación se caracteriza mejor en base a sus usos clínicos potenciales. Se expresa MCH en el hipotálamo lateral, un área del cerebro implicada en la regulación de la sed y el hambre (Grillon et al., 1997); recientemente se ha demostrado que las orexinas A y B, las cuales son potentes agentes orexigénicos, tienen una localización muy similar a MCH en el hipotálamo lateral (Sakurai et al., 1998). Los niveles de ARNm para MCH en esta región del cerebro se incrementan en ratas después de 24 horas de supresión de alimento (Hervé y Fellman, 1997) ; después de inyección de insulina se observa un incremento significativo en la abundancia e intensidad de teñido de la parte pericarioidea inmunorreactiva a MCH, concurrente con un incremento significativo en el nivel de ARNm para MCH (Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994). Concordante con la capacidad de MCH para estimular la alimentación en ratas (Rossi et al., 1997) es la observación de que los niveles de ARNm para MCH son regulados por aumento en los hipotálamos de ratones obesos ob/ob (Qu et al., 1996) y disminuido en los hipotálamos de ratas tratadas con leptina, cuya ingestión de alimento y ganancia de peso corporal también disminuye (Sahu, 1998). MCH parece actuar como un antagonista funcional del sistema de melanocortina en sus efectos sobre la ingestión de alimento y sobre la secreción de hormonas dentro del eje HPA (hipotalámico hipofisiario suprarrenal) (Ludwig et al, 1998) . Estos datos juntos sugieren un papel para MCH endógeno en la regulación del equilibrio de energía y la respuesta al estrés, y proporcionan un fundamento razonado para el desarrollo de compuestos específicos que actúan como receptores de MCH para uso en el tratamiento de obesidad y desórdenes relacionados con el estrés. En todas las especies estudiadas hasta ahora, una porción mayor de las neuronas del grupo de células MCH ocupa un lugar casi constante en aquellas áreas del hipotálamo lateral y del subtálamo, en donde se encuentra y puede ser parte de lo que se denominan los circuitos motores "extrapiramidales" . Estos involucran vías sustanciales estriato- y palidofugales que involucran el tálamo y la corteza cerebral, áreas hipotalámicas y conexiones recíprocas al núcleo subtalámico, la sustancia negra y centros de cerebro medio (Bittencourt et al., 1992). En su ubicación, el grupo de células de MCH pueden ofrecer un puente o un mecanismo para expresar actividad visceral hipotalámica con actividad motora apropiada y coordinada. Clínicamente incluso puede ser de cierto valor considerar la relación de este sistema MCH en desórdenes de movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y corea de. Huntington, en los cuales se sabe que están involucrados los circuitos extrapiramidales . Los estudios de enlace genético humanos han localizado loci h CH auténticos en el cromosoma 12 (12q23-24) y los loci de los hMCH variantes en el cromosoma 5 (5ql2-13) (Pedetour et al., 1994). El locus 12q23-24 coincide con un locus para el cual se ha mapeado una ataxia cerebelar dominante autosómica tipo II (SCA2) (Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992). Esta enfermedad comprende desórdenes neurodegenerativos que incluyen atrofia olivopontocerebelar . Además, se ha mapeado el gen para la enfermedad de Darier en el locus 12q23-24 (Craddock et al., 1993). La enfermedad de Darier está caracterizada por anomalías I de adhesión de queratinocitos y enfermedad mental en algunas familias. En vista de los patrones funcionales y neuroanatómicos del sistema neural de MCH en la rata y en cerebros humanos, el gen para MCH puede representar un buen candidato para SCA2 o enfermedad de Darier. Es interesante hacer notar que las enfermedades con un alto impacto social se han mapeado en este locus. En realidad, el gen responsable de las formas crónica o aguda de atrofias musculares espinales se ha asignado al cromosoma 5ql2-13 utilizando el análisis de enlace genético (Melki et al., 1990; Westbrook et al., 1992). Además, las líneas independientes de evidencia fundamentan la asignación de un locus de esquizofrenia mayor al cromosoma 5qll.2-13.3 (Sherrington et al., 1988; Bassett et al., 1998; Gilliam et al., 1989). Los estudios anteriores sugieren que MCH puede jugar un papel en enfermedades neurodegenerativas y en desórdenes de emociones . Las aplicaciones terapéuticas adicionales para compuestos relacionados con MCH se sugieren por los efectos observados de MCH en otros sistemas biológicos. Por ejemplo MCH puede regular las funciones reproductivas en ratas macho y hembra. Los transcritos de MCH y el péptido MCH se han encontrado dentro de células germinales en testículos de ratas adultas, lo que sugiere que MCH puede participar en la renovación de embriocitos indiferenciados o la diferenciación de espermatocitos tempranos (Hervieu et al., 1996) . MCH inyectado directamente en el área preóptica media (MPOA) o en el núcleo ventromedial (VMN) estimula la actividad sexual en ratas hembra (González et al., 1996). En ratas ovariectomizadas cebadas con estradiol, MCH estimula la liberación de la hormona luteinizante (LH) mientras que el antisuero contra MCH inhibe la liberación de LH (Gonz lez et al., 1997). La zona incierta, la cual contiene una gran población de cuerpos de células MCH, ha sido identificada previamente como un sitio regulador para la descarga de LH preovulatoria (MacKenzie et al., 1984) . Se ha reportado que MCH altera la liberación de hormonas de la hipófisis que incluyen ACTH y oxitocina. Los análogos de MCH también pueden ser útiles para tratar epilepsia. En el modelo de ataque por PTZ, la inyección de MCH antes de la inducción del ataque evita la actividad del ataque tanto en ratas como en cobayos, lo que sugiere que las neuronas que contienen MCH pueden participar en los circuitos neurales subyacentes a los ataques inducidos por PTZ (Knigge y Wagner, 1997) . También se ha observado que MCH afecta el comportamiento que se relaciona con las funciones cognoscitivas. El tratamiento con MCH detiene la extinción de la respuesta pasiva de evitar en ratas (McBride et al., 1994), incrementando la posibilidad de que los antagonistas receptores de MCH puedan ser benéficos para almacenamiento o retención de memoria. Un posible papel para MCH en la modulación o percepción del dolor está fundamentado por la inervación densa de la materia gris periacueducto (PAG) por fibras MCH positivas. Finalmente, MCH puede participar en la regulación de ingestión de fluido. La infusión ICV de MCH en borregos conscientes produce cambios diuréticos, natriuréticos y kaliuréticos en respuesta a un volumen plasmático aumentado (Parkes, 1996) . Junto con los datos anatómicos que reportan la presencia de MCH en áreas reguladoras de fluido del cerebro, los resultados indican que MCH puede ser un péptido importante involucrado en el control central de . la homeostasis de fluido en mamíferos. La identificación de un receptor acoplado a proteína G para MCH ha sido publicada recientemente (Chambers et al., 199; Saito et al., 1999). Estos grupos identificaron MCH como el ligando endógeno para el receptor SLC-1 acoplado a proteína G huérfana humana (Lakaye et al., 1998) . El homólogo en rata de este receptor (ahora denominado MCH-1) se ha reportado que se localiza en regiones del cerebro de rata asociados con el comportamiento en la alimentación (por ejemplo en el hipotálamo dorsomedio y ventromedio) . El enlace entre MCH-1 y los efectos de MCH en la alimentación se ha reforzado por informes recientes sobre el fenotipo de ratones que carecen o que tienen bloqueado MCH-1. Dos grupos han mostrado, independientemente (Marsh et al, 2002; Chen et al, 2002) que una interrupción dirigida del gen para el receptor MCH-1 (bloqueo de MCH-1) en ratones resulta en animales que son hiperfágicos pero que son delgados y tienen una masa corporal disminuida en relación con sus contrapartes de tipo silvestre. La disminución en la masa corporal se atribuye a un incremento en el metabolismo. Cada grupo demostró que los ratones bloqueados en MCH-1 son resistentes a obesidad inducida por dieta y generalmente muestran pesos similares a sus hermanos de carnada que se mantienen con una dieta regular. Finalmente, las moléculas antagonistas sintéticas para el receptor de MCH-1 ahora han sido descritos en la literatura. Bednarek et al. (2002) han reportado la síntesis de antagonistas peptídicos de alta afinidad de MCH-1. Además, un antagonista de una molécula pequeña de MCH-1 ha sido descrito por Takekawa et al. (Takekawa et al., 2002). Este compuesto, T-226296, muestra alta afinidad por el receptor MCH-1 (aproximadamente 5-9 nM para MCH-1 de rata y humano) , y ha demostrado que inhibe la ingestión de alimento inducida por la aplicación intracerebro ventricular de MCH. Estos datos validan la estrategia de utilizar un antagonista de receptor de MCH-1 para tratar obesidad. Además, en nuestros propios estudios, hemos probado antagonistas de MCH-1 en varios modelos animales que son bien conocidos como elementos de predicción para determinar la eficacia de los compuestos en humanos (Borowsky, et al., Nature Medicine 2O03) . Estos experimentos indican que los antagonistas de MCH1 son útiles para tratar obesidad, depresión, ansiedad, así como desórdenes urinarios. En la presente, se presenta la síntesis de piperidinas anilínicas aminosecundarias que se unen al receptor de la hormona concentradora de melanina-1 humana (MCH1) clonada. Adicionalmente, estos compuestos se unen selectivamente al receptor MCH1 contra otros receptores acoplados de proteína G clonada. Se describe la capacidad para inhibir la activación del receptor clonado, medido en ensayos in vitro. Además, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar condiciones anormales mediadas por inactivación del receptor MCH-1 tales como desórdenes en la alimentación (obesidad, bulimia y bulimia nerviosa) , desórdenes sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, depresión y ansiedad, apoplejía epiléptica, hipertensión, hemorragia cerebral, fallo cardíaco congestivo, alteraciones en el sueño o cualquier condición en la cual el antagonismo de un receptor MCH pueda ser benéfico. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para reducir la masa corporal de un sujeto. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar desórdenes urinarios.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estrutura: es es C¾, O, -CO-, -C02-, -CH2-CH2- o -CHCH-; en donde t es 0 ó 1 y en donde el anillo cíclico que contiene t es de 5 ó 6 miembros; en donde n es un número entero de 1 a 6, inclusive; en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; la forma de 1 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena' lineal o ramificada; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo, fenoxi o heteroarilo; en donde las dos porciones 3, tomadas juntas, pueden formar un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona adicionalmente un compuesto que tiene la estructura: en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl, Br, CN o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde X es CH2 u O; y en donde n es un número entero de 1 a 6, inclusive. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento sintético para elaborar cualquiera de los compuestos de la invención. E emplificante de la invención es un método para tratar un desorden mediado por el receptor MCH1 en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farttiacéuticas de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En una modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical. Una modalidad es un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden que se selecciona de depresión, ansiedad, obesidad o tenesmo vesical en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En otra modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada B es independientemente CH2, O o NH, con la condición de que si uno de B es ya sea O o NH, entonces el otro B es CH2; en donde V es hidrógeno, arilo, fenoxi o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno ó más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3/ -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N (R3) ZN (R3) 2 , -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)gSR3, arilo, fenoxi o heteroarilo, las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, las formas de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo o las formas de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde W es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -OR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, heteroarilo, fenoxi, las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde Y es hidrógeno, =0 (oxígenos de carbonilo) , 0R3, =NNHV, =N (R3)2, -ZOR3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3 o -N (R3) ZN (R3) 2, con la condición de que si Y es =0 (oxígeno de carbonilo), =NNHV o =NN(R3)2, entonces W no existe; en donde Z es C0; CS; S02 o nada; en donde cada R es independientemente -H, -F, las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, las formas de cadena lineal o ramificada, 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, -N(R3)2, -N02, -CN, -C02R3, -OCOR3, o -N(R3)COR3, -CON(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H, las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, las formas de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; en donde cada R3 es independientemente -H; las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, las formas de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o las formas de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -NO2, -CN, -COR2, -C02R2, -OCOR2, -0R2, -N(R2)COR2, -CON(R2)2/ las formas de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -alquil de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o las formas de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R4 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; la forma de cadena lineal o ramificada, de l a 7 átomos de carbono de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o cuando dos grupos R4 están adyacentes entre sí, forman un enlace metilendioxi ; en donde cada m es independientemente un número entero de 0 a 1, inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6, inclusive; en donde q es un número entero de 1 a 3 , inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada B es independientemente CO, 0 o NH, con la condición de que si uno de B es ya sea O o NH, entonces el otro B es CO, y con la condición de que si uno de B es CO, entonces el otro B es O o NH; en donde V es hidrógeno, arilo, fenoxi o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N (R3) ZN (R3) 2í -CN, -NO2, -SR3, -(C¾)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, fenoxi o heteroarilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde W es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl,' -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3/ -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -OR3í -(CH2)q0R3, -(CH2)qSR3, arilo, heteroarilo, fenoxi, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde Y es hidrógeno, =0 (oxígeno de carbonilo) , 0R3, = NHV, = N(R3)2, -Z0R3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3) ZC (R3) 3 o -N(R3) ZN(R3) 2, con la condición de que si Y es =0 (oxígeno de carbonilo), =N HV o =NN(R3)2, entonces no existe; en donde Z es CO; CS; S02 o nada; en donde cada R es independientemente -H, -F, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo , -N(R3)2/ -N02, -CN, -C02R3, -OCOR3, -0R3 o -N(R3)COR3/ -C0N(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; en donde cada R3 es independientemente -H; la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono, de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, N02, -CN, -COR2í -C02R2, -OCOR2, -OR2/ -N(R2)COR2, -CON(R2)2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -alquil de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; la forma de cadena lineal o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o cuando dos grupos R están adyacentes entre sí, forman un enlace metilendioxi ; en donde cada m es independientemente un número entero de 0 a 1, inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6, inclusive ; en donde q es un número entero de 1 a 3, inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde el enlace indica un enlace sencillo o un enlace doble; en donde V es hidrógeno, arilo, fenoxi o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2/ -N(R3)ZR3, -N (R3) ZN (R3) 2, -CN, -NO2, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, fenoxi o heteroarilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -Z0R3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -0R3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, heteroarilo, fenoxi, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde Y es hidrógeno, =0 (oxígeno de carbonilo) , 0R3, = NHV, = N(R3)2, -Z0R3í -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3 o -N (R3) ZN (R3) 2 con la condición de que si Y es =0 (oxígeno de carbonilo), = HV o =NN(R3)2, entonces W no existe; en donde Z es CO; CS; S02 o nada; en donde cada R es independientemente -H, -F, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, . la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, -N(R3)2, -N02, -CN, -C02R3, -OCOR3, o -N(R3)COR3, -CON(R3)2; en donde cada R es independientemente -H, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -NQ2, -CN; en donde cada R3 es independientemente -H,- la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -N02, -CN, -COR2, -C02R2, -OCOR2, -0R2í -N(R2)COR2í -C0N(R2)2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -alquil de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o la forma de 3 a 7 átomos de carbono de cicloalquilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada 4 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, la forma de cadena lineal o ramificada, de 2 a 7 átomos de carbono, de alquenilo o alquinilo, o cuando dos grupos R4 están adyacentes entre sí, forman un enlace metilendioxi ; en donde cada m es independientemente un número entero de 0 a 1, inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6, inclusive; en donde q es un número entero de 1 a 3, inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, V es hidrógeno, arilo, fenoxi o heteroarilo, en donde el ariló, fenoxi o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I; en donde W es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo u heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, o -I; en donde Y es hidrógeno, =0 (oxígeno de carbonilo) , -Z0R3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3)ZC(R3)3 o -N( 3) ZN(R3) 2; en donde cada R es independientemente -H, -F, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde cada R4 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, la forma de cadena lineal o ramificada de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: en donde cada R3 es independientemente -H, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2/ Ia forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -P, -Cl, -Br, -I, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : estrucctura: En una modalidad, él compuesto tiene estructura : en donde Y es -N(R3)ZR3 o N (R3) ZN(R3) 2 ¦ En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene En una modalidad, el compuesto tiene la estrutura : tiene En una modalidad, el compuesto tiene estrutura : En una modalidad, el compuesto estrutura : una modalidad, el compuesto tiene estrutura : donde es CH2, O, -CO-, -C02-, -CH2-CH2- o -CHCH-; en donde t es 0 ó 1 y en donde el anillo cíclico que contiene t es de 5 ó 6 miembros; en donde n es un número entero de 1 a 6, inclusive; en donde cada Rx y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada R3 es independientemente -H; la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada de alquilo; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opciortalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi o heteroarilo; y en donde las dos porciones R3, tomadas juntas, pueden formar un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención anterior, el compuesto que tiene la estructura: en donde R3 es la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo o arilo, en donde el arilo está opcioñalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi o heteroarilo. En una modalidad adicional de la invención anterior, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad adicional de la invención anterior, el compuesto tiene la estructura: en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo o heteroarilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: El compuesto tiene la estructura; En otra modalidad adicional de la invención descrita en lo anterior, el compuesto tiene la estructura: donde cada R3 es independientemente forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde cada R3 es la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde cada Ri es F, Cl, Br o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,- y en donde cada R3 es independientemente H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. El compuesto tiene la estructura: En otra modalidad adicional de la invención, compuesto tiene la estructura: en donde las dos porciones R3 tomadas juntas, forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde las dos porciones R3, tomadas juntas, forman un cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : una modalidad, el compuesto tiene estructura: una modalidad, el compuesto tiene estructura: en donde R3 es la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi o heteroarilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una moda1idad, el compuesto tiene la estructura : en donde cada Rx y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br y -I; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : en donde cada R3 es independientemente -F, -Cl, -Br, -I; o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. El compuesto tiene la estructura: una modalidad, el compuesto tiene estructura : en donde Ri es F, Cl, Br, I o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. El compuesto tiene la estructura: El compuesto tiene la estructura: Esta invención proporciona además un compuesto que tiene la estructura: en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl, Br, CN o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde X es CH2 u O; y en donde n es un número entero de 1 a 6 , inclusive. En una modalidad de la invención identificada en lo anterior, el compuesto tiene la estructura: en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl 0 Br. En una modalidad de la invención identificada en lo anterior, el compuesto tiene la estructura: en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl o Br; y en donde n es un número entero de 3 a 6, inclusive. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde cada R2 es F, Cl o Br. En una modalidad, el compue tiene la estructura : Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de manera que cualquiera de los compuestos de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un portador f rmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento de síntesis para elaborar cualquiera de los compuestos de la invención. Ejemplificante de la invención es un método para tratar un desorden mediado por el receptor MCH1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En una modalidad, el desorden es depresión. En una modalida, el desorden es ansiedad. En. una modalidad el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical. En una modalidad, se trata de un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden que se selecciona de depresión, ansiedad, obesidad o tenesmo vesical en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En otra modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical. Como se utiliza en las invenciones identificadas en lo anterior actuales, el término "heteroarilo" se utiliza para incluir anillos insaturados de 5 y 6 miembros que pueden tener uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a carbazol, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazólilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" se utiliza para incluir sistemas de anillos bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo [b] tiazólilo, imidazo[2,l-b] tiazólilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2 , 1, 3-benzotiazolilo. El término "heteroarilo" también incluye a aquellas porciones químicas mencionadas en lo anterior las cuales pueden estar sustituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, polifluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, polifluorocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono. El término "heteroarilo" incluye además a los N-óxidos de aquellas porciones químicas mencionadas en lo anterior los cuales incluyen por lo menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención, el término "arilo" es fenilo o naftilo. En una modalidad adicional de la invención mencionada en lo anterior, el compuesto es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro. En otra modalidad, el compuesto es enantioméricamente o diastereoisoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es un enantiomero (+) · En una modalidad, el compuesto es un enantiómero (-) . La invención proporciona para cada estereoisomero puro, de cualquiera de los compuestos que se describen en la presente. Tales estereoisómeros pueden incluir enantiómeros , diastereoisómeros o isómeros E o Z de alqueno o imina. La invención también proporciona mezclas estereoisoméricas que incluyen mezclas racémicas, mezclas diastereisoméricas o mezclas isoméricas E/Z. Los estereoisómeros se pueden sintetizar en forma pura (Nógrádi, M. ; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. y Asymmetric Synthesis, Volúmenes 3 B 5, (1983) Academmic Press, Editor orrison, J.) o se pueden separar po diversidad de métodos tales como cristalización y técnicas cromatográficas (Jaques, J. ; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J) . Además, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros o dos o más de los compuestos pueden estar presentes para formar una mezcla racémica o diastereoisomérica. Los compuestos de la presente invención preferiblemente son 80% puros, de manera más preferible 90% puros y de manera mucho más preferible 95% puros. Se incluyen en esta invención las sales farmacéuticamente aceptables y los complejos de la totalidad de los compuestos que se describen en la presente. Los ácidos y bases a partir de los cuales se preparan las sales, incluyen, pero no se limitan a ácidos y bases que se incluyen en la presente. Los ácidos incluyen, pero no se limitan a los siguientes ácidos inorgánicos: ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, sulfúrico y bórico. Los ácidos incluyen, pero no se limitan a los suguientes ácidos orgánicos: ácidos acético, malónico, succínico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, metansulfónico, benzoico, glicólico,. láctico y mandélico. Las bases incluyen, pero no se limitan a amoníaco, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxie ilamina, morfolina, piperazina y guanidina. Esta invención proporciona además los hidratos y polimorfos de la totalidad de los compuestos que se describen en la presente . La presente invención incluye dentro de su alcance precursores (profármacos o promedicamentos) de los compuestos de la invención. En general, tales precursores serán derivados funcionales de los compuestos de la invención los cuales se pueden convertir fácilmente in vivo, en el compuesto requerido. Por lo tanto, en la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con el compuesto descrito de manera específica o con un compuesto el cual puede no ser descrito de manera específica, pero el cual se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciénte. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados precursores adecuados se describen, por ejemplo en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La presente invención incluye además metabolitos de los compuestos de la presente invención. Los metabolitos incluyen especies activas producidas por la introducción de compuestos de esta invención en el medio biológico. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como portadores endógenos (por ejemplo portadores de nutrientes o micronutrientes) , agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes que mejoren la suspensión, rellenos, fluidizantes , auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes para desintegración de tabletas, también puede ser un material encapsulante . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o en aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes , amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que mejoren la suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes y osmorreguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como se indica en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluye alcoholes monohídricos alcoholes polihídricos , por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, para inyección intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar intravenosamente soluciones estériles. Los compuestos se pueden preparar como una composición sólida estéril la cual se puede disolver o suspender en el momento de la administración utilizando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril apropiado. Los portadores están diseñados para incluir necesariamente aglutinantes inertes, agentes que mejoren la suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. El compuesto puede ser administrado oralmente en forma de una solución estéril o una suspensión que contiene otros solutos o agentes que mejoren . la suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para elaborar una solución isotónica) , sales biliares, goma acacia, gelatina, monooleato de sorbitano, polisorbate 80 (ésteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. El compuesto también puede ser administrado oralmente ya sea en una forma de composición líquida o sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, cápsulas, gránulos, tabletas y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las dosificaciones óptimas para ser administradas se pueden determinar por aquellos expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular en uso, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Los factores adicionales dependen del sujeto particular que sea tratado y resultarán en la necesidad de ajustar las dosificaciones, que incluyen la edad del sujeto, peso, género, dieta y tiempo de administración. Es ilustrativo de la invención un procedimiento de síntesis para elaborar cualquiera de los compuestos de la invención. La invención se ejemplifica por un método para tratar un desorden mediado por el receptor CH1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En una modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical. Una modalidad es un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden que se selecciona de depresión, ansiedad, obesidad o tenesmo vesical en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En otra modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es tenesmo vesical. En la presente solicitud, una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de un compuesto la cual, cuando se administra al sujeto que padece de una enfermedad contra la cual los compuestos son eficaces, provoca reducción, remisión o regresión de la enfermedad. En la presente solicitud, un "sujeto" es un vertebrado, un mamífero o un humano. Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de una anormalidad, en donde la anormalidad se alivia al disminuir la actividad de un receptor MCH1, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención el cual es un antagonista receptor de MCH1 eficaz para tratar la anormalidad del sujeto. En modalidades separadas, la anormalidad es la regulación de un desorden de las hormonas esteroides o de la hipófisis, un desorden de liberación de epinefrina, un desorden gastrointestinal, un desorden cardiovascular, un desorden de equilibrio de electrolitos, hipertensión, diabetes, un desorden respiratorio, asma, un desorden de la función reproductiva, un desorden inmunológico, un desorden endocrino, un desorden musculoesquelético, un desorden neuroendocrino, un desorden del conocimiento, un desorden de la memoria, tal como enfermedad de Alzheimer, un desorden de modulación y transmisión de los sentidos, un desorden de coordinación motora, un desorden de integración sensitiva, un desorden de integración motora, un desorden de la función dopaminérgica, tal como enfermedad de Parkinson, un desorden de transmisión de los sentidos, un desorden del olfato, un desorden de la inervación simpática, un desorden afectivo tal como depresión y ansiedad, un desorden relacionado con el estrés, un desorden en el equilibrio de fluidos, un desorden de apoplejía, dolor, comportamiento psicótico tal como esquizofrenia, tolerancia a la morfina, adicción a opiáceos, migraña o un desorden urinario tal como incontinencia urinaria. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método de tratamiento para las siguientes indicaciones: depresión, ansiedad, desórdenes en la alimentación/peso corporal y desórdenes urinarios. Los ejemplos de desórdenes en la alimentación/peso corporal son obesidad, bulimia o bulimia nerviosa. Los ejemplos de desórdenes urinarios incluyen pero no se limitan a incontinencia urinaria, vejiga sobrerreactiva, tenesmo vesical, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia o enuresis. La vejiga sobrerreactiva y la incontinencia urinaria pueden o no estar relacionadas con hiperplasia prostética benigna. Esta invención proporciona un método para modificar el comportamiento de alimentación de un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para disminuir el consumo de alimento por parte del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden en la alimentación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para disminuir el consumo de alimento por el sujeto. En una modalidad de la presente invención, el desorden en la alimentación es bulimia, obesidad o bulimia nerviosa. En una modalidad de la presente invención, el sujeto es un vertebrado, un mamífero, un humano o un perro. En una modalidad adicional, el compuesto se administra combinado con alimento. La presente invención proporciona además un -método para reducir la masa corporal de un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para reducir la masa corporal del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tratar la depresión en el sujeto. La presente invención proporciona además un método para tratar a un sujeto que padece de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tratar la ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto que padece depresión y ansiedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tratar la depresión y ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden depresivo mayor, un desorden distimico, desórdenes bipolares I y II, un desorden esquizoafectivo, desórdenes cognoscitivos con humor deprimido, desórdenes de personalidad, insomnia, hipersomnia, narcolepsia, desorden en el sueño en el ritmo circadiano, desorden de pesadillas, desorden de terror al dormir, desorden de sonambulismo, desorden de obsesión-compulsión, desorden de pánico con y sin agorafobia, desorden de estrés post-traumático, desorden de ansiedad social, fobia social y desorden de ansiedad generalizada. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden ordinario el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tratar el desorden urinario del sujeto. En algunas modalidades, el desorden urinario es incontinencia urinaria, vejiga sobrerreactiva, tenesmo vesical, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia o enuresis. Esta invención se comprenderá mejor a partir de los detalles experimentales que siguen. No obstante, una persona experta en la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados específicos discutidos son únicamente ilustrativos de la invención como se describe de manera más completa en las reivindicaciones las cuales siguen en lo siguiente .
Sección experimental I . Métodos de síntesis para los Ejemplos Métodos generales: Todas las reacciones (excepto aquellas indicadas por arreglos de reacción de síntesis en paralelo) se realizan bajo una atmósfera de argón y los reactivos, puros o en solventes apropiados, se transfieren al recipiente de reacción por medio de técnicas de jeringa y cánula. Los arreglos de reacción de síntesis en paralelo se realizan en frascos (sin una atmósfera inerte) utilizando agitadores de calentamiento J-KEM (Saint Louis, MO) . Los solventes anhidros se adquieren de Aldrich Chemical Company y se utilizan como se reciben. Los compuestos que se describen en la presente se denominan utilizando el programa Nomenclátor (Chemlnnovation Software, Inc. San Diego, CA) . Los espectros de RMN 1H se registran a 400 MHz utilizando un espectrómetro Brücker Avance con tetrametilsilano como estándar interno. Los patrones de división se designan como sigue: s = singulete; d = doblete; t = triplete; c = cuartete; quinteto, sexteto, septeto; br = amplio; m = multiplete. El análisis elemental se realiza por Robertson Microlit Laboratories, Inc. Los espectros de masas se obtienen de un espectrómetro Platform II (Fisons) o Quattro Micro (Micromasas) con ionización de electroaspersión (EAEM) y se reporta MH+. La cromatografía en capa delgada (CCD) se lleva a cabo sobre placas de vidrio recubiertas previamente con gel de sílice 60 F254 (0.25 mm, EM Separtions Tech.). La cromatografía preparativa en capa delgada se lleva a cabo sobre láminas de vidrio recubiertas previamente con gel de sílice GF (2 mm, Analtech) . La cromatografía instantánea en columna se realiza en gel de sílice Merck 60 (230 - 400 malla) . Las reacciones de microondas se realizan en un aparato de microondas Smithcreator de Personal chemistry Inc.
Procedimientos de síntesis generales : Los ejemplos descritos en la sección experimental son únicamente ilustrativos de los métodos utilizados para sintetizar la presente invención, es decir, los antagonistas de MCH-1. Los compuestos adicionales de la invención se pueden obtener por los procedimientos de síntesis generales descritos en la presente o por incorporación de variaciones en estos métodos y los cuales serán obvios para las personas expertas en la técnica. Esquema E da 2 , 2-BIS (4-FLUOROFENIL) -N- (3 - (ESPIRO [INDEN-1, 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA. Una solución de 3- (ESPIRO [inden-1,4 ' -piperidin] - 10 -il) propilamina (0.190 mmoles, 46.0 mg) , ácido 2 , 2-bis (4-fluorofenil) acético (0.290 mmoles, 72.0 mg) , clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (0.380 mmoles, 334 mg) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en DMF/CH2C12 (1:10, 5.0 mi) se agita durante 24 h a 23 °C. El solvente se separa al vacío y el producto crudo se somete a cromatografía (sílice, diclorometano :metanol 20:1) para proporcionar el producto final (23.6 mg, 26.3%). RMN ?? (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.10 (m, 9H) , 7.05-6.97 (m, 4H) , 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.83 (s, 1H) , 3.43 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.29 (t, 2H, J = 12.2 Hz) , 2.10-1.96 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 2H) , 1.34 (d, 2H, J = 13.2 Hz) ; EAEM m/e : 473.3 (M + H)+. Se construye una biblioteca en placas de 48 pozos Robbins de polipropileno "Reactor Blocks" . En cada placa existe un arreglo de 6 aminas (0.100 mmoles) y 8 ácidos carboxílicos (1.05 mmoles) con 2.0 mmoles de resina PS-carbodiimida y DMF :DCM (1:10, 3.00 mi) lo que se mezcla durante la noche a 23 °C para proporcionar 48 compuestos/placa. Las reacciones se vigilan rigurosamente por CCD hasta la finalización del inicio. El solvente se filtra y la resina se lava con metanol y diclorometano tres veces, de manera alternativa con cada uno de los solventes (durante 10 minutos cada vez) . Después de la última filtración, se agregan a la resina amoníaco 2.0 M en metanol (2.0 mi a cada pozo) y los bloques de reacción se acidifican durante 2 horas para liberar los compuestos deseados de la resina. Los compuestos finales se filtran a través de los "Receiving Blocks" Robbins, se separa el solvente y los compuestos se analizan por RMN y EAEM. 2,2-BIS(4-FLüOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL)ACETAMIDA a partir de (3 -ESPIRO [1, 3-dihidroisobenzofuran-l, 4 ' -piperidin] -10-il) ropil) amina (49.2 mg, 0.200 mmoles) , ácido 2 , 2-bis (4-fluorofenil) acético (0.220 mmoles, 54.6 mg), PS-CDI (0.400 mmoles, 0.300 g) y DMF/CH2C12 (0.3/3.0 mi) de acuerdo con los procedimientos que se describen en lo anterior. RMN XH (400 MHz , CDC13) d 7.32-7.19 (m, 7H) , 7.11-6.98 (m, 6H) , 4.81 (s, 1H) , 3.44-3.37 (m, 2H) , 2.82-2.74 (m, 2H) , 2.50-2.43 (m, 2H) , 2.40-2.31 (m, 2H) , 1.88-1.68 (m, 8H) ; EAEM m/e : 477.3 ( + H) + .
Esquema F PROCEDIMIENTO GENERAL EN EL ESQUEMA F N- [3- (l-OXOESPIRO[l,3-HIDROISOBENZOFURAN-3,4' - PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL] -2 , 2 -DIFENILACETAMIDA. Una solución de 10- (3 -atninopropil) espiro [3-hidroisobenzofuran-3 , 41 -piperidin] -1-ona (37.0 mg, 0.100 minóles} , cloruro de 2,2-difenilacetilo (23.0 mg, 0.100 mmoles) y diisopropiletilamina (0.200 mmoles, 20.2 mg) en CH2C12 (o THF o THF/CH2C12, 2.0 mi) se agita durante 24 h a 23°C. El solvente se separa al vacío y el producto crudo se somete a cromatografía (sílice, diclorometano :metanol 20:1) para proporcionar el producto final (20.3 mg, 41.0%). RMN ^ (400 MHz , CDC13) d 7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.83-7.69 (m, 1H) , 7.69-7.55 (m, 3H) , 7.49-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.26 (mf 4H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 5.20 (s, 1H) , 3.57-3.42 (m, 2H) , 3.41-3.25 (m, 2H) , 3.17-2.98 (m, 4H) , 2.98-2.81 (m, 2H) , 2.26-2.02 (m, 2H) , 1.80-1.61 (m, 2H) ; EAEM m/e : 455.3 (M + H)+.
El método de captura y liberación para la síntesis y purificación de la biblioteca de piperidina espirocxclica Se activa la resina de intercambio Amberlyst 15, obtenida comercialmente (Aldrich) utilizando el siguiente procedimiento: 1. La resina se agita en metanol durante 24 h. 2. La resina se filtra y se lava con metanol en un embudo fritado. 3. La resina se neutraliza con NH3 2.0 M en MeOH (se verifica el pH) - se agita durante 1 h. 4. La resina neutralizada se acidifica con HCl 0.3 M en MeOH (se verifica el pH) - se agita durante 1 h. 5. La resina se retiene en un embudo fritado y se lava con MeOH. 6. La resina se seca al vacío y se almacena.
Síntesis (Acilación de las aminas) : Se construye una biblioteca en placas de 48 pozos de polipropileno obbins "Reactor Blocks". En cada placa se coloca un arreglo de 6 aminas (0.100 mmoles) y 8 electrófilos (cloruros de ácido, 1.50 equivalentes) en presencia de trietilamina (2.00 equivalentes) en THF:DCM 3:1 (2.00 mi) durante la noche a 23 °C para proporcionar 48 compuestos/placa. Las reacciones se monitorean rigurosamente por CCD hasta la finalización de la amina inicial debido a la metodología de purificación siguiente por medio de la resina acida Amberlyst 15. Después de la desaparición de la amina inicial, los productos deseados se retienen y después se liberan utilizando el procedimiento que se indica en lo siguiente .
Purificación de los productos de piperidina espirocíclicos : Se agrega a cada pozo resina de intercambio iónico Amberlyst 15 activada (0.90 g, Aldrich) y las placas se hacen girar durante 2 horas en un horno giratorio Robbins para retener el producto final deseado de la mezcla de reacción. El solvente se filtra y la resina se lava con metanol y diclorometano (3 veces) , alternativamente con cada uno de los solventes (durante 10 minutos cada vez) . Después de la última filtración, se agrega amoníaco 2.0 M en metanol a la resina (2.0 mi a cada pozo) y los bloques de reacción se hacen girar durante 2 horas para liberar los compuestos deseados de la resina. Los compuestos finales se filtran en los "Receiving Blocks" Robbins, el solvente se separa y los compuestos se analizan por LCMS.
Se prepara (3,5-DICLOROFENIL) -N- (2- (ESPIRO [INDAN- 1,4'-PIPERIDIN] -10-ILETIL) CARBOXAMIDA y se purifica a partir de 2 - ( -ESPIRO [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-iletilamina (0.100 mmoles, 23.0 mg) y cloruro de 3 , 5-diclorobenzoilo (0.150 mmoles, 65.0 mg) en THF/CH2C12 (3:1, 3.00 mi) de acuerdo con los procedimientos descritos en lo anterior. R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.50 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.24-7.14 (m, 5H) , 7.05 (amplio, 1H) , 3.61-3.54 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m, 4H) , 2.68 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.30 (t, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.10-1.90 (m, 4H) , 1.59 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e : 403.1 (M + H)+.
Esquema G PROCEDIMIENTO GENERAL EN EL ESQUEMA G Se construye la biblioteca en placas de 48 pozos de polipropileno "Reactor Blocks" Robbins. En cada placa se coloca un arreglo de 6 aminas (0.100 mmoles) y 8 isocianatos (1.05 mmoles) con 2.0 mi de resina de trietilamina y THF :DCM (1:1 3.00 mi), que se mezcla durante la noche a 23 °C para proporcionar 48 compuestos/placa. Las reacciones se vigilan rigurosamente por CCD hasta finalización del inicio. Purificación de los productos de piperidina espirociclicos : Se agrega a cada pozo resina de intercambio iónico Amberlyst 15 activada (0.90 g, Aldrich) , y las picas se hacen girar durante 2 horas en un horno giratorio Robbins para retener el producto final deseado a partir de la mezcla de reacción. El solvente se filtra y la resina se lava con metanol y diclorometano tres veces, alternativamente con cada uno de los solventes (durante 10 minutos cada vez) . Después de la última filtración se agrega amoníaco 2.0 M en metanol a la resina (2.0 mi a acada pozo) y los bloques de reacción se hacen girar durante 2 horas para liberar los compuestos deseados de la resina. Los compuestos finales se filtran en "Receiving Blocks" Robbins, el solvente se separa y los compuestos se analizan por RMN y EAEM.
Se prepara N- (3 , 5-DICLOROFENIL) [(5-(- (ESPIR0[INDA -1, ' -PIPERIDIN] -10-IL) PE TIL) AMINO] - CARBOXAMIDA (30.7 mg, 66.7%) a partir de 5- (- (ESPIRO [indan- 1, ' -piperidin] -10-il) pentilamina (0.100 mmoles, 27.2 mg) , 3 , 5-diclorobencenisocianato (0.150 mmoles, 28.2 mg) , trietilamina (0.200 mmoles, 20.2 mg) y THF :DCM (1:1 3.00 mi) de acuerdo con los procedimientos descritos en lo anterior. EAEM m/e : 460.1 (M + H)+.
Procedimiento general en el Esquema H Procedimiento Hl: Una mezcla de piperidina espirocíclica (1.0 equivalentes, 0.0226 mmoles) , N-(bromoalquil) ftalimida (1.50 equivalentes, 0.0338 mmoles), 200 mg de Bu4NI y diisopropiletilamina (5.00 equivalentes, 0.113 mmoles) en 200 mi de dioxano se calienta a 95°C durante 24 horas. El análisis por CCD (sílice, 95:5 de diclorometano :metanol) indica la presencia de cierta piperidina espirocíclica. Se agregan a cada mezcla de reacción 0.0113 mmoles adicionales de las bromoalquil) ftalimidas apropiadas a cada mezcla de reacción y se continúa calentando durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, las sales de amonio se separan por filtración y el solvente se separa bajo presión reducida. El producto crudo se somete a cromatografía [ H3 3% (2.0 M en metanol) en CH2C12] para proporcionar el producto deseado.
N- (3-BROMOPROPIL) -2/2 -DIFENILACETAMIDA. Una mezcla de cloruro 2 , 2-difenilacético (6.00 g, 26.0 mmoles), bromhidrato de 3-bromo-l-aminopropano (5.69 g, 26.0 mmoles) y trietilamina (10.9 mi, 78.0 mmoles) en 100 mi de diclorometano se agita a 25 °C durante 24 horas. Se agregan 100 mi de agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se somete a cromatografía (hexanos : EtOAc 2:1) para proporcionar el producto deseado (6.67 g, 77.5%). RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d d 7.30-7.17 (m, 10H) , 6.64-6.55 (m, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 3.29-3,19 (m, 4H) , 1.95-1.85 (m, 2H) ; EAEM m/e : 332 ,21 (M + H) +. Procedimiento general de la síntesis de espiro [1,3-dihidroisobenzofuran-1 , 4 ' -piperidina] sustituida (Esquema K) : Fenil-N-benzamida sustituida: Una mezcla de 1 equivalente de un ácido benzoico sustituido, 3 equivalentes de cloruro de tionilo y DMF 5% en diclorometano (1M) se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora y los solventes se separan al vacío. Se agrega tolueno seco y se separa al vacío. El cloruro de ácido resultante se disuelve en THF seco. Se agregan 1.1 equivalentes de anilina y 2 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción, a 0-5°C y se agita durante 1 hora adicional a 0°C. El solvente se separa al vacío y el producto crudo se somete cromatografía (sílice EtOAc-hexanos) para proporcionar 1 fenil-N-benzamida sustituida. 10-bencilespiro [3 -hidroisobenzofuran-3 , 41 -piperidin] -1-ona sustituida: Una solución de fenil-N-benzamida sustituida en THF seco se enfría a -10°C y se agrega, durante 2 horas, 2 equivalentes de n-BuLi 1.6 M en hexanos . La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y se agregan durante 15 minutos 1.1 equivalentes de 1-bencil -4 -piperidona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vierte sobre NH4C1 saturado, se extrae con éter tres veces y los extractos etéreos combinados se lavan con salmuera y posteriormente se extraen con una solución de HCl 2N. Los extractos de HCl combinados se enfrían para proporcionar la sal clorhidrato deseada de la amina. La base libre se libera por adición de NH4OH y la base libre se extrae con acetato de etilo ( gS04) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y el solvente se separa al vacío para propocionar la 10-bencilespiro [3-hidroisobenzofuran-3 , 4 ' -piperidin] -1-ona sustituida. l-bencil-4- (2 -hidroximetilfenil) -piperidin-4-ol sustituido: Una mezcla de 1 equivalente de 10 -bencilespiro [3 -hidroisobenzofuran-3 , 4 ' -piperidin] -1-ona sustituida y 1.3 equivalentes de LAH en THF 1 se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. El exceso de LAH después se suspende por la adición en secuencia de un equivalente en peso de agua, un equivalente en peso de una solución de NaOH 2N y 3 equivalentes en peso de agua, como se describe en Fieser y Fieser (Reagents for Organic Synthesis, Vol . 1) · La mezcla de reacción se filtra y la torta de filtro se lava con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 y el solvente se separa al vacío para proporcionar l-bencil-4- (2-hidroximetilfenil) -piperidin-4-ol sustituido. 10-bencilespiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-1 , 4 ' -piperidina] : Una mezcla de 1 equivalente de l-bencil-4- (2 -hidroximetilfenil) -piperidin- -ol sustituido Y 2.5 equivalentes de trietilamina en THF-tolueno se trata con 1.2 equivalentes de cloruro de metansulfonilo a temperatura ambiente (exotermia a aproximadamente 35°C) . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, se vierte en agua, se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y el solvente se separa al vacío. El producto crudo se somete a cromatografía (sílice, acetato de etilo-hexano) para proporcionar la piperidina espirocíclica con bencilo que se desea. Espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran-l, 41 -piperidin] -10-carboxilato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo, sustituido: A una solución de bencilamina en dicloroetano se agregan 3 equivalentes de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y la mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. El solvente se separa al vacío, se agrega agua a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo tres veces. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS0 y el solvente se separa al vacío. El producto crudo se somete a cromatografía (sílice, acetato de etilo-hexano) para proporcionar el carbamato deseado. Espiro [l,3-dihidroisobenzofuran-l,4 ' -piperidina] sustituida El espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l , 41 -piperidin] -10-carboxilato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo sustituido (0.071 moles) en 400 mi de ácido acético se calienta a 40°C y se agrega polvo de zinc durante 1 hora. La mezcla resultante se calienta a 40 °C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se vuelve a enfriar en un baño de hielo y se neutraliza por adición de H4OH. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo tres veces, los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y el solvente se separa al vacío. El producto crudo se somete a cromatografía (sílice, acetato de etilo-hexano) para proporcionar la piperidina espirocíclica deseada. Los clorhidratos se preparan por adición de HC1 en éter 1N a la base libre en acetato de etilo. 4,5,6-TRIFLUOROESPIROtl,3-DIHIDROISOBENZOFURA -3,4'-PIPERIDINA] : RMN XH (400 MHz, eOD) d 7.11-7.01 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.08-2.94 (m, 4H) , 2.31 (dt, 2H, J = 5.5, 13.0 Hz) , 1.79 (d, 2H, J = 14.0 Hz) . 5-CLOROESPIRO [1,3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-3 , 4 ¦ -PIPERIDINA] : RMN ¾ (400 MHz, MeOD) d 7.33-7.28 (m, 1H) , 7.2 7.23 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.13-3.03 ( m, 4H) , 1.97-1. (m, 2H) , 1.80-1.72 (m, 2H) . 5-FLUOROESPIRO [1/ 3-DIHIDROISOBENZOFURAN-3 , 4 · -PIPERIDINA] : CLORHIDRATO DE 5- (METILETIL) ESPIRO [1,3 - DIHIDROISOBENZOFURAN-1, RMN XH (400 Hz, MeOD) d 7.26-7.19 (m, 2H), 7.1 (s, 1H) , 5.08 (£3, 2H) , 3.47-3.37 (m, 4H) , 3.02 -2.93 (m 1H) , 2.25-2.14 (m, 2H) , 1.97-1.89 (m, 2H) , 1.28 (d, 6H, J 6.4 Hz) . CLORHIDRATO DE 5- ETILESPIRO [1, 3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1, 4 ' PIPERIDINA] : RMN XH (400 MHz, MeOD) d 7.19-7.08 (m, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 3.46-3.31 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.23-2.12 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, 2H) . Síntesis y Análisis de Compuestos específicos Ejemplo 1 2- (4- (- (ESPIRO [INDEN-1,41 -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) BENZO [C] AZOLIN-1, 3-DIONA: Se prepara el Ejemplo 1 a partir de espiro [inden-1,41 -piperidina] y 2- (4-bromobutilbenzo [c] azolin-1 , 3-diona, de acuerdo con los procedimientos descritos en él Esquema H: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.87-7.77 (m, 2H) , 7.73-7.65 (m, 2H) , 7.41-7.26 (m, 2H) , 7.25-7.14 (ra, 2H) , 6.83 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 3.74 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.01 (d, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.58-2.47 (m, 2H) , 2.34 (t, 2H, J = 11.8 Hz) , 2.20 (t, 2H, J = 12.6 Hz) , 1.83-1.71 (m, 2H) , 1.69-1.57 (m, 2H) , 1.34 (d, 2H, J = 12.8 Hz) ; EAEM m/e: 387.2 ( + H)+. Ejemplo 2 (4-FENIL) FENIL] -N- (6- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) HEXIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 2 a partir de 6-espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 4-fenilbenzoilo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 467.2 (M + H)+. Ejemplo 3 2,2-DIFENIL-N- (5- (ESPIRO [I DA -1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 3 a partir de (5-(espiro [indan-1, 41 -piperidin [-10-il) pentil) amina y cloruro de 2 , 2-difenilacetilo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema: EAEM m/e: 467.2 (M + H)+. Ejemplo 4 2 , 2-DIFENIL-N- (4- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 4 a partir de la (4- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 2 , 2-difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Esquema F: EAEM m/e : 453.2 (M + H)+. Ejemplo 5 2,2-DIFENIL-N- (6- (ESPIRO [INDAN-1 , ' -PIPERIDIN] -10-IL) HEXIL) ACETAMIDA : Se prepara el Ejemplo 5 a partir de 6-(espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il ) hexilamina y cloruro de 2, 2-difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 481.2 (M + H)+. Ejemplo 6 2 , 2 -DIFENIL-N- (3-ESPIRO [INDAN- 1,4' -PIPERIDIN] - 10 -IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 6 a partir de 3- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y cloruro de 2, 2-difenilacetilo, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 439.2 (M + H)+. Ejemplo 7 (3,5-DICLOROFENIL) -N- [ (4-ESPIRO [INDAN-1 , 41 -PIPRIDIN] -10-IL) BUTIL) AMINO] CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 7 a partir de (4-(espiro [indan-1, ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3 , 5-diclorobenzoil de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 431.1 (M + H)+.
Ejemplo 8 (3,5-DICLOROFENIL) -N- (3 -ESPIRO [INDA -1, ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 8 a partir de 3- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y cloruro de 3 , 5-diclorobenzoil de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 417.1 (M + H)+. Ejemplo 9 2- (4 -FLUOROFENIL) -N- (4 - (ESPIRO [I DAN-1 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 9 de a partir de (4-espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 2- (4-fluorofenil) acetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e : 395.2 (M + H)+. Ejemplo 10 1- (4-CLOROFENIL) -3 -PROPIL) PIRAZOL-4 - IL] -N- (6- (ESPIRO [INDAN- 1,4' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) ACETAMIDA: Se prepara el E emplo 10 a partir de 6- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin-10-il) hexilamina y cloruro de 1- (4-clorofenil) -3 -propil) pirazol -4 -carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 533.2 (M + H)+. Ejemplo 11 [3- (2 -CLORO-6-FLUOROFENIL) -5-METILISOXAZOL-4-IL] -N- (4-(ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 11 de (4 -espiro [indan- 1, 4 ' --piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3-(2-clorofenil) -5-metiÍisoxazol-4-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.52-7.45 (m, 1H) , 7.41-7.37 (m, 1H) , 7.23-7.15 (m, 5H) , 5.42 (s, 1H), 3.26 (dd, 2H, J = 6.2, 12.2 Hz) , 2.89 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.86-2.79 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.15-2.05 (m, 2H) , 1.99 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.96-1.86 (m, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) , 1.43-1.34 (m, 4H) , EAEM m/e : 496.2 (M + H)+. Ejemplo 12 [3- (2 -CLORO-6-FLUOROFENIL) -5-METILISOXAZOL-4-IL] -N- (6-(ESPIRO [INDA -1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 12 a partir de 6 (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 3- (2-cloro-6- luorofenil) -5-metilisoxazol-4-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.54-7.47 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.23-7.13 (m, 5H) , 5.19 (s, 1H) , 3.22 (dd, 2H, J = 6.8, 12.5 Hz) , 2.89 (t, 4H, J = 7.2 Hz) , 2.78 (s, 3H) , 2.37-2.31 (m, 2H) , 2.19-2.09 (m, 2H) , 2.03-1.98 (m, 4H) , 1.59-1.52 (m, 4H) , 1.36-1.28 (m, 2H) , 1.27-1.20 (m, 2H) , 1.17-1.09 (m, 2H) ; EAEM m/e: 524.2 (M + H)+. E emplo 13 (3, 5-DIFLUOROFENIL) -N- (4- (ESPIRO [INDAN-1 , 4 · -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 13 a partir de (4-espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3 , 5-difluorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 399.2 (M + H)+. Ejemplo 14 [5- (3,5-DICLOROFENOXI) (2-FURIL) ] -N- (4- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 14 a partir de 6- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 3 , 5-difluorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 427.2 (M + H)+. Ejemplo 15 [5- (3, 5-DIFLUOROFENOXI) (2-FURIL) ] -N- (4- (ESPIRO [INDAN-1 , ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 15 a partir de (4-espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 5- (3 , 5-diclorofenoxi) furan-2-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 513.1 (M + H)+. Ejemplo 16 [5- (3,5-DICLOROFENOXI) (2-FURIL) ] -N- (6- (ESPIRO [INDAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 16 a partir de 6-(espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 5- (3 , 5-diclorofenoxi) furan-2 -carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAE m/e: 541.2 (M + H)+. Ejemplo 17 [5- (3, 5-DICLOROFENOXI) (2-FURIL) ] -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1, 4 * -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 17 a partir de 3- (espiro [indan-l, 4 ' -piperidin] -10-il) ropilamina y cloruro de 5- (3 , 5-diclorofenoxi) furan-2 -carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 499.1 (M + H)+. Ejemplo 18 (3-CL0R0FENIL) -N- (4- (ESPIRO [I DAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA : Se prepara el Ejemplo 18 a partir de (4-(espiro [indan-l, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3-clorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 397.1 (M + H)+. Ejemplo 19 (3,4-DIFLUOROFENIL) -N- (6- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) HEXIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 19 a partir de 6-(espiro [indan-l, 4' -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 3 , 4-difluorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 427.2 (M + H)+.
Ejemplo 20 [3- (TERBUTIL) -1-BENCIL) PIRAZ0L-5-IL] -N- (6- (ESPIRO [INDAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) HEXIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 20 a partir de 6- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) hexilamina y cloruro de 3- (terbutil) -1-bencil) pirazol-5-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 527.3 (M + H)+. Ejemplo 21 (5- (ESPIRO [INDAN-1, 4 '-PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) { [3-TRIFLUOROMETIL) FENIL] SULFONIL}AMINA: Se prepara el Ejemplo 21 a partir de 5- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) pentilamina y cloro [3- (trifluorometil) fenil] sulfona de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 481.2 (M + H)+. Ejemplo 22 ( AFTILAMINO) [ (5- (ESPIRO [INDAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) AMINO] METAN-1-TIONA: Se prepara el Ejemplo 23 a partir de 5-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) pentilamina e isocianato de naftaleno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 458.2 (M + H)+. Ejemplo 23 (NAFTILAMINO) [ (4- (ESPIRO [INDAN-1,41 -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) AMINO] METAN-1-TIONA: Se prepara el Ejemplo 22 a partir de 4- (espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) butil) mina e isocianato de naftaleno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e : 444.2 (M + H)+. Ejemplo 24 (NAFTILAMINO) [ (6- (ESPIRO [INDAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-ILHEXIL) AMINO] METAN- 1-TIONA: Se prepara el Ejemplo 24 a partir de 6- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-hexilamina e isocianato de naftaleno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 472.2 (M + H)+. Ejemplo 25 N- (3, 5-DICLOROFENIL) [ (5- (ESPIRO [INDAN- 1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) MINO] CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 25 a partir de 5- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) entilamina e isocianato de 3 , 5-diclorobenceno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 460.1 (M + H)+. Ejemplo 26 N- (3, 5-DICLOROFENIL) [ (4- (ESPIRO [INDAN- 1 , 4 · -PIPERIDIN] -10-ILBUTIL) AMINO] CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 26 a partir de 4- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-ilBUTIL) amina e isocianato de 3 , 5-diclorobenceno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 446.1 (M + H)+. Ejemplo 27 N- (4 -FEMIL) FENIL) [ (5- (ESPIRO [INDAN-1, ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) AMINO] CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 27 a partir de 5- (espiro [indan-1 , ' -piperidin] -10-il) pentilamina e isocianato de 4-fenilbenceno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 468.3 (M + H)+. Ejemplo 28 N- (4 -FENIL) FENIL) [ (5- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) AMINO] CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 28 a partir de 4- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina e isocianato de 4-fenilbenceno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 454.2 (M + H)+. Ejemplo 29 (4 -FENIL) FENIL) [ (6- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) HEXIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 29 a partir de 6- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) hexilamina e isocianato de 4-fenilbenceno de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G: EAEM m/e: 467.2 (M + H)+.
Ejemplo 30 (5-METIL-3-FENILISOXAZOL-4-IL) -N- (4- (ESPIRO [I DAN-1 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 30 a partir de (4- (espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboniÍo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 444.2 (M + H)+. Ejemplo 31 [2- (4-CLOROFENOXI) (3 -PIRIDIL) ] -N- (5- (ESPIRO [INDAN-1 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 31 a partir de (5- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) pentil) amina y cloruro de 2- (4-clorofenoxi) piridin-3-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 504.1 (M + H)+. Ejemplo 32 [2- (4-CLOROFENOXI) (3-PI IDIL) ] -N- (4- (ESPIRO [I DAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 32 a partir de (4-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 2- (4-clorofenoxi) piridin-3-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 490.1 (M + H)+. Ejemplo 33 [2- (4-CLOROFENOXI) (3-PIRIDIL) ] -N- (6- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IDHEXIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 33 a partir de (6-(espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) hexil) amina y cloruro de 2- (4-clorofenoxi)piridin-3-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 518.2 (M + H)+. Ejemplo 34 (3-CLOROBENZO [B] TI0FEN-2-IL) -N- (4- (ESPIRO [INDA -1, 4'-PIPERIDIN] -10-IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 34 a partir de (4-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3-clorobenzo [b] tiofen-2-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 453.1 (M + H) +. Ejemplo 35 [3- (2-CLOROFENIL) -5-METILISOXAZOL-4-IL] -N- (4- (ESPIRO [INDAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10 - IL) BUTIL) CARBOXAMIDA : Se prepara el Ejemplo 35 a partir de (4-(espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F : EAEM m/e : 478.1 (M + H)+. Ejemplo 36 (3-CLOROBENZO [B] IOFEN-2-IL) -N- (5- (ESPIRO [INDEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) CARBOXA IDA: Se prepara el Ejemplo 36 a partir de 5- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) pentilamina y cloruro de 3-clorobenzo [b] tiofen-2-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RM .1H (400 MHz, CDC13) d 7.90-7.82 (m, 2H) , 7.52 -7.47 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7..3 Hz) , 7.24-7.15 (m, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.60-3.52 (m, 2H) , 3.09 (d, 2H, J = 11.2 Hz) , 2.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.41 (t, 2H, J = 11.8 Hz) , 12.28 (t, 2H, J = 11.8 Hz) , 1.80-1.65 (m, 4H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 1.38 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e: 465.0 (M 4 H)+. Ejemplo 37 [3- (TERBUTIL) -1-BENCIL) PIRAZOL-5-IL] -N- (5- (ESPIRO [INDEN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 37 a partir de 5-(espiro [indan-1, 1 -piperidin] -10-il) pentilamina y cloruro de 3 -terbutil) -1-bencil) irazol-5-carbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.15 (m, 9H) , 6.79 (dd, 2H, J = 5.8, 18.2 Hz) , 6.39 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.15-3.07 (m, 2H) , 2.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.47-2.35 (m, 2H) , 2.35-2.23 (m, 2H) , 1.70-1.52 (m, 4H) , 1.44-1.34 (m, 4H) , 1.32 (s, 9H) ; EAEM m/e: 511.3 (M + H)+. Ejemplo 38 2,2-DIFENIL-N- (3 -ESPIRO [I DEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-ILPROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 38 a partir de 3-espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-ilpropilamina y cloruro de 2 , 2 -difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: EAEM m/e: 437.2 (M + H) + . Ejemplo 39 2, 2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [1,2,3, 4-TETRAHIDRONAFTALEN- 1,4' -PIPERIDIN] -ll-ILPROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 39 a partir de 3-espiro [1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1 , 4 ' -piperidin] -11-ilpropilamina ácido 2 , 2 -difenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.00 (m, 15H) , 4.87 (s, 1H) , 3.36 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz) , 2.91 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.59 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.37 (t, 2H, J = 12.0 Hz) , 2.18 (dt, 2H, J = 3.6, 13.8 Hz) , 1.86-1.66 (m, 6H) , 1.59 (d, 2H, J = 14.0 Hz) ; EAEM m/e: 453.4 (M + H)+. Ejemplo 40 2, 2-DIFENIL-N- (5- (ESPIRO [INDEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PENTIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 40 a partir de 5-(espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il)pentilamina y cloruro de 2 , 2 -difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.40-7.10 (m, 14H) , 6.83 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.73 (s, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 3.06-2.85 (m, 4H) , 2.48-2.14 (m, 4H) , 2.03-1.94 (m, 2H) , 1.62-1.45 (m, 4H) , 1.40-1.25 (m, 2H) ; EAE m/e : 465.1 (M + H)+. Ejemplo 41 2, 2-DIFENIL-N- (2- (ESPIRO [INDA -1,4 ' -PIPERIDIN] -10-ILETIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 41 a partir de 2- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-iletilamina y cloruro de 2 , 2 -difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RM H (400 MHz , CDC13) d 7.39-7.10 (m, 14H) , 6.41 (amplio, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 3.40 (dd, 2H, J = 5.8, 11.0 Hz) , 2.95-2.81 (m, 4H) , 2.73-2.65 (m, 2H) , 2.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.14 (dt, 2H, J = 2.4, 11.8 Hz) , 1.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.48-1.40 (m, 2H) ; EAEM m/e: 425.2 (M + H)+. Ejemplo 42 NAFTIL-N- (2- (ESPIRO [INDAN-1 , 41 -PIPERIDIN] -10-ILETIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 42 a partir de 2-(espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-iletilamina y cloruro de naftalencarbonilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ? (400 MHz, CDC13) d 8.39-8.35 (m, 1H) , 7.96-7.87 (m, 2H) , 7.67 (dd, 1H, J = 1.2, 5.4 Hz) , 7.59-7.47 (m, 3H) , 7.25-7.11 (m, 4H) , 6.70 (s, IH) , 3.69 (dd, 2H, J = 5.1, 11.4 Hz) , 2.97-2.85 (m, 4H) , 2.69 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 2.27 (dt, 2H, J = 2.4, 12.0 Hz) , 2.02 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.89 (dt, 2H, J = 4.1, 13.0 Hz) , 1.58-1.50 (m, 2H) ; EAEM m/e : 385.2 (M + H)+. Ejemplo 43 (3-CLOROFENIL) -N- (2- (ESPIRO [INDAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-ILETIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 43 a partir de 2-(espiro [indan-l , 4 ' -piperidin] -10-iletilamina y cloruro de 3-clorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RM XH (400 MHz, CDC13) d 7.84-7.78 (m, 1H) , 7.79-7.66 (m, 1H) , 7.51-7.46 (m, 1 H) , 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.22-7.12 (m, 4H) , 7.02 (s, 1H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 2.97-2.83 (m, 4H) , 2.67 (t, 2H, J = 5.8 Hz) , 2.28 (dt, 2H, J = 2.2, 12.2 Hz), 2.03 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.94 (dt, 2H, J = 3.8, 13.0 Hz) , 1.65-1.50 (m, 2H) ; EAEM m/e: 369.1 (M + H)+. Ejemplo 44 (3,5-DICLOROFENIL) -N- (2- (ESPIRO [INDAN- 1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-ILETIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 44 a partir de 2-(espiro [indan-l, 4 ' -piperidin] -10-iletilamina y cloruro de 3 , 5-diclorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.50 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.24-7.14 (m, 5H) , 7.05 (amplio, 1H) , 3.61-3.54 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m,. 4H) , 2.68 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.30 (t, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.10-1.90 (m, 4H) , 1.59 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e: 403.1 (M + H)+. Ejemplo 45 (3, 4 -DIFLUOROFENIL) -N- (2 - (ESPIRO [INDAN-l , 4 ' -PIPERIDIN] -10-ILETIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 45 a partir de 2-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-iletilamina y cloruro de 3 , 4-difluorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN XH (400 MHz , CDC13) d 7.74-7.66 (m, 1H) , 7.60-7.54 (m, 1H) , 7.22-7.14 (m, 5H) , 7.01 (s, 1H) , 3.62-3.52 (m, 2H) , 2.97-2.82 (m, 4H) , 2.67 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.29 (dt, 2H, J = 2.0, 12.0 Hz) , 2.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 1.94 (dt, 2H, J = 3.6, 13.2 Hz) , 1.62-1.56 (m, 2H) ; EAEM m/e: 371.1 (M + H)+. Ejemplo 47 2,2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [I DAN-1 , 4 * -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 47 a partir de 3-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2 , 2-difenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.07 (m, 14H) , 6.29 (s, 1H) , 3.36 (dd, 2H, J = 6.0, 12.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.75 (d, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.32 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.96 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80-1.70 (m, 2H) , 1.69 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.45 (d, 2H, J = 12.8 Hz) ; EAEM m/e: 453.3 (M + H)+. Ejemplo 48 2, 2-BIS (4-METIL) FENIL) -N- (3- (ESPIRO [I DAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10 - IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 48 a partir de 3-(espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 2 , 2-bis (4-metil) fenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM ? (400 MHz, CDC13) d 7.24-7.08 (m, 12H) , 6.90 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 3.42-3.34 (m, 2H) , 2.94-2.75 (m, 4H) , 2.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.29 (s, 6H) , 2.15-2.04 (m, 2H) , 2.01-1.93 (m, 9H) , 1.82 (dt, 2H, J = 3.6, 13.2 Hz) , 1.75-1.65 (ra, 2H) , 1.50 (dd, 2H, J = 2.6, 12.8 Hz) ; EAEM m/e: 467.3 (M + H)+. Ejemplo 49 2,2,2-TRIFENIL-N- (3- (ESPIRO [INDAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 49 a partir de 3-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2 , 2 , 2-trifenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.35-7.06 (m, 19H) , 6.28 (s, 1H) , 3.42 (dd, 2H, J = 6.4, 12.4 Hz) , 2.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.78-2.68 (m, 2H) , 2.31 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.11-1.98 (m, 2H) , 1.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.81-1.59 (m, 4H) , 1.44 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e: 515.3 (M + H)+. Ejemplo 50 2- (4-CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [INDAN- 1 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 50 a partir de 3- (espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2- (4-clorofenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.32-7.14 (m, 8H) , 6.97 (s, 1H) , 3.51 (c, 1H, J = 7.3 Hz) , 3.39-3.26 (m, 2H) , 2.94-2.75 (m, 4H) , 2.41 (dt, 2H, J = 1.2, 6.8 Hz) , 2.16-2.06 (m, 2H) , 2.19 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.92-1.78 (m, 2H) , 1.72-1.62 (ra, 2H) , 1.61-1.53 (m, 2H) , 1.51 (d, 3H, 7.4 Hz) ; EAEM m/e: 411.3 (M + H)+. Ejemplo 51 [1- (4-CLOROFENIL) -2-METLI-N- (3- (ESPIRO [INDAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 51 a partir de 3- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2-(4-clorofenil) -2-metil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.25 (m, 4H) , 7.24-7.10 (m, 4H) , 6.62 (s, 1H) , 3.32 (dd, 2H, J = 6.2, 11.6 Hz) , 2.89 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 2.83-2.72 (m, 2H) , 2.37 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.77 (dt, 2H, J = 3.6, 12.8 Hz) , 1.70-1.61 (m, 2H) , 1.59 (s, 6H) , 1.52-1.44 (m, 2H) ; EAEM m/e : 425.3 (M + H)+. Ejemplo 52 [1- (4-CLOROFENIL) CICLOPENTIL] -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1, 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA : Se prepara el Ejemplo 52 a partir de 3- (espiro [indan-l, 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1-(4-clorofenil) ciclopentancarboxilico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.36-7.13 (m, 8H) , 6.62 (s, 1H) , 3.27 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.85-2.75 (m, 2H) , 2.57-2.47 (m, 2H) , 2.34 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 4H) , 1.92-1.68 (m, 6H) , 1.68-1.59 (m, 2H) , 1.56-1.48 (m, 2H) ; EAEM m/e: 451.3 (M + H)+. Ejemplo 53 1- [ (4-CLOROFENIDCICLOHEXIL] -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 53 a partir de 3- (espiro [indan-l, 4' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1- (4-clorofenil) ciclohexanocarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN E (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.11 (m, 8H) , 6.94 (s, 1H) , 3.30 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz) , 2.93-2.75 (m, 4H) , 2.40-2.30 (m, 4H) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.95-1.80 (m, 5H) , 1.68-1.56 (m, 7H) , 1.56-1.50 (m, 2H) ; EAEM m/e : 465.3 (M + H)\ Ejemplo 54 [ (4 -FLUOROFENIL) CICLOPENTIL] -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) ROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 54 a partir de 3-(espiro [indan-1, ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1-(4-fluorofenil) ciclopentanocarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN E (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.24-7.13 (m, 4H) , 7.04-6.95 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 3.28 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.85-2.75 (m, 2H) , 2.58-2.48 (m, 2H) , 2.34 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 4H) , 1.92-1.68 (m, 6H) , 1.67-1.58 (m, 2H) , 1.56-1.47 (m, 2H) ; EAEM m/e: 435.3 (M + H)+. Ejemplo 55 2, 2 -BIS (4 -CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 55 a partir de 3- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 2,2-bis (4 -clorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.45 (s, 1H) , 7.32-7.10 (m, 12H) , 4.77 (s, 1H) , 3.41 (dd, 2H, J = 5.6, 11.6 Hz) , 2.93-2.78 (m, 4 H) , 2.46 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.13 (dt, 2H, J = 2.0, 12.0 Hz) , 1.99 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.80 (dt, 2H, J = 3.6, 13.2 Hz) , 1.74-1.66 (m, 2H) , 1.53 (d, 2H, J = 12.8 Hz) ; EAE m/e : 507.2 (M + H)+. Ejemplo 56 [1- (4-FLUOROFENIL)CICLOHEXIL] -N- (3- (ESPIRO [I DA -1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10 - IL) PROPIL) CARBOXAMIDA : Se prepara el Ejemplo 56 a partir de 3- (espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1- (4-fluorofenil) ciclohexanocarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.45-7.38 (m, 2H) , 7.25-7.12 (m, 4H) , 7.04-6.96 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 3.30 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz) , 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.84-2.77 (m, 2H) , 2.41-2.32 (m, 4H) , 2.11-2.01 (m, 2H) , 1.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.95-1.80 (m, 5H) , 1.68-1.56 (m, 7H) , 1.56-1.48 (m, 2H) ; EAEM m/e: 449.4 (M + H)+. Ejemplo 57 2, 2-BIS (4-FLUOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [I DAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 57 a partir de 3-(espiro [indan-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2, 2-bis (4-fluorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN XH (400 Hz, CDCI3) d 7.36 (s, 1H) , 7.31-7.11 (m, 8H) , 7.05-6.96 (m, 4H) , 4.80 (s, 1?) , 3.41 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz) 2.93-2.78 (m, 4H) , 2.45 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.12 (dt, 2H, J = 2.0, 12.0 Hz) , 1.99 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.80 (dt, 2H, J = 4.0, 12.8 Hz) , 1.75-1.66 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 2H) ; EAEM m/e: 475.3 (M + H)+. Ejemplo 58 [1- (4-CLOROFENIL) CICLOPROPIL] -N- (3- (ESPIRO [INDAN-l, 4 ¦ -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 58 a partir de 3-(espiro [indan-1 , 41 -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 1-(4-clorofenil) ciclopropancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 Hz, CDC13) d 7.40-7.32 (m, 4H) , 7.24-7.11 (m, 4H) , 5.61 (s, 1H) , 3.25 (dd, 2H, J = 6.6, 13.0 Hz) , 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.80-2.70 (m, 2H) , 2.31 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.14-2.03 (m, 2H) , 1.97 (t, 2H, J = 7.4 Hz) , 1.83 (dt, 2H, J = 4.0, 13.2 Hz) , 1.68-1.55 (m, 4H) , 1.52-1.45 (m, 2H) , 1.01 (dd, 2H, J = 3.6, 6.8 Hz); EAEM m/e: 423.3 (M + H)+. Ejemplo 59 [1- (4-CLOR0FENIDCICLOBUTIL) -N- (3- (ESPIRO [INDAN-1, 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 59 a partir de 3-(espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1-(4-clorofenil) ciclobutanocarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.10 (m, 8H) , 6.57 (s, 1H) , 3.29 (dd, 2H, J = 5.8, 11.8 Hz) , 2.95-2.75 (m, 6H) , 2.52-2.40 (m, 2H) , 2.35 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.16-1.80 (m, 8H) , 1.70 - 1.60 (m, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) ; EAEM m/e: 437.3 (M + H)+. Ejemplo 60 (3,4-DIFLUOROFENIL) -N- (4 - (ESPIRO [INDAN- 1,4' -PIPERIDIN] -10- IL) BUTIL) CARBOXAMIDA: AMIDA: Se prepara el Ejemplo 60 a partir de (4- (espiro [indan-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) butil) amina y cloruro de 3 , 4-difluorobenzoilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e : 399.0 (M + H)+. Ejemplo 61 2,2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [INDAN-2 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 61 a partir de (espiro [indan-1, 41 -piperidina] N- (3-bromopropil) -2,2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.12 (m, 14H) , 7.04 (s, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.40 (dd, 2H, J = 5.8, 12.2 Hz) , 2.89 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.84-2.77 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.09 (dt, 2H, J = 2.2, 12.4 Hz) , 1.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.80 (dt, 2H, J = 4.0, 13.2 Hz) , 1.75-1.66 (m, 2H) , 1.54-1.46 (m, 2H) ; EAEM m/e: 439.3 (M + H) + .
Ejemplo 62 2 , 2-BIS (4-METIL) FENIL) -N- (3 - (ESPIRO [INDEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10 -IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 62 a partir de 3-(espiro [inden-1, 1 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2, 2-bis- (4-metil) fenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.05 (m, 13H) , 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.85 (S, 1H)', 3.45-3.35 (m, 2H) , 2.99-2.80 (M; 2H) , 2.55-2.40 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.15-1.90 (M, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.31 (d, 2H, J = 13.2 Hz) ; EAE m/e: 465.3 (M + H)+. Ejemplo 63 2,2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [INDEN-1, 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 63 a partir de 3-(espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2 , 2 -difenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.14 (m, 14H) , 6.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.25 (s, 1H) , 3.39 (dd, 2H, J = 6.4, 12.0 Hz) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.22 (t, 2H, J = 12.0 Hz) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.77-1.65 (m, 2H) , 1.35-1.20 (m, 2H) ; EAEM m/e: 451.4 (M + H)+. Ejemplo 64 2,2, 2 -TRIFENIL-N- (3- (ESPIRO [INDEN-1,4' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 64 a partir de 3- (espiro [inden-1 , 41 -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 2,2,2-trifenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 Hz, CDC13) d 7.40-7.15 (m, 19H) , 6.78 (d, 1H, .J = 5.6 Hz) , 6.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.29 (s, 1H) , 3.45 (dd, 2H, J = 6.6, 12.0 Hz) , 2.89-2.89 (m, 2H) , 2.39 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.21 (t, 2H, J = 11.8 Hz) , 2.04-1.92 (m, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.35-1.20 (m, 2H) ; EAEM m/e: 513.3 (M + H) +. Ejemplo 65 2- (4-CLOROFENIL) -2 -METIL-N- (3- (ESPIRO [INDEN- 1,4' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 65 a partir de 3-(espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2- (4-clorofen l) -2-metil)propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.18 (m, 8H) , 6.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 3.34 (dd, 2H, J = 6.2, 11.8 Hz) , 2.93-2.84 (m, 2H) , 2.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.30-2.18 (m, 2H) , 2.08-1.93 (m, 2H) , 1.75-1.63 (m, 2H) , 1.60 (s, 6H) , 1.30 (d, 2H, 11.6 Hz) ; EAEM m/e: 423.3 (M + H)+. Ejemplo 66 2- (4-CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [INDEN-1, 1 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA : Se prepara el Ejemplo 66 a partir de 3- (espiro [inden-1 , 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2-(4-clorofenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.36-7.18 (m, 9H) , 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.76 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.53 (c, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 3.03-2.86 (m, 2H) , 2.49 (dt, 2H, J = 2.0, 6.8 Hz) , 2.29 (t, 2H, J = 12.0 Hz) , 2.17-2.02 (m, 2H) , 1.75-1.66 (m,2 H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.43-1.30 (m, 2H) ; EAEM m/e: 309.3 (M + H)+. Ejemplo 67 2,2-BIS (4 -FLUOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [INDEN-1 , 1 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 67 a partir de 3-(espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2 , 2-bis (4-fluorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.35-7.10 (m, 9H) , 7.05-6.97 ( m, 4H) , 6.79 (d, 1H, 5.6 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.83 (s, 1H) , 3.43 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.29 (t, 2H, J = 12.2 Hz) , 2.10-1.96 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 2H) , 1.34 (d, 2H, J = 13.2 Hz) ; EAEM m/e: 473.3 (M + H)+.
Ejemplo 68 2, 2-BIS (4-CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [INDEN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 68 a partir de 3- (espiro [inden-1 , 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 2, 2-bis (4 -clorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM XH (400 MHz, CDC13) d 7.40-7.15 (m, 13H) , 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 4.80 (s, 1H) , 3.42 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.52 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.29 (t, 2H, J = 11.0 Hz), 2.10-1.90 (M, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.34 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e : 505.2 (M + H) + . Ejemplo 69 [ (4-CLOROFENIL) CICLOPENTIL] -N- (3- (ESPIRO [INDEN- 1,4' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 69 a partir de 3-(espiro [inden-1 , 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1- (4-clorofenil) ciclopentancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.37-7.16 (m, 8H) , 6.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 6.46 (s, 1H) , 3.30 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz) , 2.95-2.87 (m, 2H) , 2.59-2.49 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.25 (t, 2H, J = 11.0 Hz) , 2.17-1.95 (m, 4H) , 1.90-1.60 (m, 6H) , 1.35 (d, 2H, J = 12.4 Hz) ; EAEM m/e: 449.3 (M + H)+.
Ejemplo 70 [ (4 -FLUOROFENIL) CICLOPENTIL] -N- (ESPIRO [INDEN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 70 a partir de 3-(espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -10-il)propilamina y ácido 1-(4-fluorofenil) ciclopentancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM 1H (400 Hz, CDC13) d 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.30-7.15 (m, 2H) , 7.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 6.4 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.45 (s, 1H) , 3.30 (dd, 2H, J * 6.0, 12.0 Hz) , 2.96-2.86 (m, 2H) , 2.59-2.50 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.24 (t, 2H, J = 11.8 Hz) , 2.17-2.05 (m, 2H) , 2.04-1.92 (m, 2H) , 1.89-1.60 (m, 6H) , 1.33 (d, 2H, J. = 12.8 Hz) ; EAEM m/e: 433.4 (M + H)+. Ejemplo 71 [ (4-CLOROFENIL) CICLOHEXIL] -N- (3- (ESPIRO [INDEN-1,41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 71 a partir de 3- (espiro [inden-1 , 4 ' -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 1- (4-clorofenil) ciclohexancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.18 (m, 9H) , 6.81 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 3.32 (dd, 2H, J = 6.0, 11.6 Hz) , 2.96-2.86 (m, 2H) , 2.42 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 2.29-2.18 (m, 2H) , 2.16-2.05 (m, 2H) , 1.98-1.85 (m, 2H) , 1.71-1.56 (m, 8H) , 1.34 (d, 2H, J = 12.8 Hz) ; EAEM tn/e : 463.3 (M + H)+. Ejemplo 72 [ (4-FLUOROFENIL) CICLOHEXIL] -N- (3- (ESPIRO [INDEN- 1,4'-PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 72 a partir de 3-(espiro [inden-1, 4 ' -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1-(4-fluorofenil) ciclohexancarboxilico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.18 (m, 3H) , 7.01 (t, 2Hf J = 8.6 Hz) , 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 3.32 (dd, 2H, J = 5.8, 12.2 Hz) , 2.97-2.88 (mr 2H) , 2.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 2.3-2.0 (m, 2H) , 2.18-2.08 (m, 2H) , 1.99-1.84 (m, 2H) , 1.69 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.65-1.55 (m, 6H) , 1.34 (d, 2H, J = 14.0 Hz) ; EAEM m/e: 447.3 (M + H)+. Ejemplo 73 [ (4-CLOROFENIL) CICLOPROPIL] -N- (3- (ESPIRO [I DEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 73 a partir de 3- (espiro [indan-1, 41 -piperidin] -10-il) ropilamina y ácido 1-(4-clorofenil) ciclopropancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.13 (m, 8H) , 6.81 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 5.59 (s, 1H) , 3.28 (dd, 2H, J = 6.8, 12.8 Hz), 2.90-2.82 (m, 2H) , 2.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.26 (dt, 2H, J = 2.0, 11.8 Hz) , 2.12-2.00 (m, 2H) , 1.71-1.58 (m, 4H) , 1.35-1.26 (m, 2H) , 1.02 (dd, 2H, J = 3.8, 6.6 Hz), EAEM m/e: 421.3 (M + H)+. Ejemplo 74 [ (4-CLOROFENIDCICLOBUTIL] -N- (3- (ESPIRO [INDA -1,4 · -PIPERIDIN] .-10 -IL) PROPIL) CARBOXA IDA : Se prepara el Ejemplo 74 a partir de 3- (espiro [inden-1 , 41 -piperidin] -10-il) propilamina y ácido 1- (4-clorofenil) ciclobutancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: R ¾ (400 Hz, CDC13) d 7.38-7.16 (m, 8H) , 6.81 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 6.41 (s, 1H) , 3.31 (dd, 2H, J = 5.8, 12.2 Hz) , 2.97-2.80 (m, 4H) , 2.53-2.45 (m, 2H) , 2.42 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.26 (t, 2H, J = 11.2 Hz) , 2.20-1.85 (m, 4H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.35 (d, 2H, J = 12.0 Hz) ; EAEM m/e: 435.3 (M + H)+. Ejemplo 75 [ (4-METIL) FENIL) CICLOPENTIL] -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN- 1,4' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 75 a partir de (3- (espiro [1 , 3-dihidroisbenzofuran-l, 4 ' -piperidin] -10-il )propil) amina y ácido l-(4-metil) fenil) ciclopentancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.33 (d, 1H, J = 7.1 Hz) , 7.30-7.26 (m, 3H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.15-7.06 (m, 3H) , 6.33-6.27 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.44-3.38 (m, 2H) , 3.29-3.21 (m, 2H) , 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.33-2.29 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H, 1.82-1.64 (m, 14H) ; EAEM m/e: 433.3 (M + H)+. Ejemplo 76 2,2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [1,3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-1 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETA IDA: Se prepara el Ejemplo 76 a partir de (3- (espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran-l, 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y cloruro 2 , 2-difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.88-7.72 (m, 1H) , 7.48-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.25 (m, 7H) , 7.25-7.16 (m, 3H) , 5.06 (s, 2H) , 5.04 (s, 1H) , 3.52-3.38 (m, 2H) , 3.33-3.17 (m, 2H) , 3.11-2.92 (m, 2H) , 2.92-2.77 (m, 2H) , 2.76-2.60 (m, 2H) , 2.22-2.05 (m, 2H) , 1.72 (d, 2H, J = 14.0 Hz) ; EAEM m/e: 441.3 (M + H)+. Ejemplo 77 2,2,2-TRIFENIL-N- (3- (ESPIRO [1 , 3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 77 a partir de (3-(espiro [1 , 3 -dihidroisobenzofuran-1, 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido 2,2,2-trifenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN E (400 MHz, CDCI3) d 7.31-7.24 (m, 11H) , 7.22-7.11 (m, 8H) , 2.95 (s, 1H) , 2.90-2.83 (m, 2H) , 2.78-2.72 (m, 2H) , 2.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.39-2.31 (m, 2H) , 1.94 (dt, 2H, J = 4.2, 13.1), 1.77-163 (m, 5H) ; EAEM m/e : 517.0 (M + H)+. Ejemplo 78 2,2-BIS(4-METIL)FENIL) -N- (3- (ESPIR0[1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) ROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 78 a partir de (3-(espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran-l , 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido 2 , 2-bis (4-metil) fenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM XH (400 MHz, CDC13) d 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.19-7.15 (m, 4H) , 7.14-7.04 (m, 5H) , 6.77-6.69 (s, 1H) , 5.13-5.00 (m, 2H) , 4.87-4.79 (s, 1H) , 3.49-3.30 (m, 2H) , 2.82-2.67 (m, 2H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.38-2.27 (m, 2H) , 2.33-2.27 (s, 6H) , 1.92-1.76 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 4H) ; EAEM m/e: 469.3 (M + H)+. Ejemplo 79 [ (4-FLUOROFENIL) CICLOPENTIL-N- (3- (ESPIRO [1,3- DIHIDROISOBENZOFURAN-1,41 -PIPERIDIN] -10- IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 79 a partir de (3- (espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l, 41 -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido l-(4-fluorofenil) ciclopentancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.10 (m, 9H) , 5.00 (s, 2H) , 3.32-3.10 (m, 4H) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.70-2.50 (m, 4H) , 2.40-2.30 (m, 2H) , 2.00-1.84 (m, 4H) , 1.84-1.55 (m, 6H) ; EAEM m/e: 437.3 (M + H)+. Ejemplo 80 [ (4-PLUOROPENIL) CICLOHEXIL] -N- (3- (ESPIRO [1, 3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 80 a partir de (3-(espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l, 41 -piperidin] -10-il) propil) amina y ácido l-(4-fluorofenil) ciclohexancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 451.3 (M + H)+. Ejemplo 81 2- (4-CLOROFENIL) -2 -METIL-N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1, 4' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 81 a partir de (3-(espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l, 4 ' -piperidin] -10-il) propil) amina y ácido 2- (4-clorofenil) -2-metil)propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 427.2 (M + H)+.
Ejemplo 82 2 - (4 -FLUOROFE IL) -N- (3 - (ESPIRO [1 , 3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 82 a partir de (3-(espiro [1 , 3 -dihidroisobenzofuran-1 , 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido 2- (4-fluorofenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 397.3 (M + H)+. Ejemplo 83 2- (4-CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [1 , 3-DIHIDROISOBENZOFURAN- 1,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) ROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 83 a partir de (3- (espiro [l,3-dihidroisobenzofuran-l,41 -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido 2- (4-clorofenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 413.3 (M + H)+. Ejemplo 84 2, 2 -BIS (4 -FLUOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDR0IS0BENZOFURAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10 -IL) ROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 84 a partir de (3-(espiro [1 , 3 -dihidroisobenzofuran-1, 41 -piperidin] -10-il) propil) amina y ácido 2 , 2-bis (4-fluorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN XH (400 MHz , CDC13) d 7.32-7.19 (m, 7H) , 7.11-6.98 (m, 6H) , 5.06 (s, 2?) , 4.81 (s, 1?) , 3.35 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz) , 2.82-2.70 (m, 2H) , 2.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.36 (dt, 2H, J = 2.8, 12.0 Hz) , 1.88-1.68 (m, 6H) ; EAEM m/e : 477.3 (M + H)+. Ejemplo 85 [ (4-CL0R0FENIL) CICLOPENTIL] -N- (3- (ESPIRO [1, 3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1, 4 ¦ -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 85 a partir de (3-(espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran-l , 4 ' -piperidin] -10-il)propil) amina y ácido l-(4-clorofenil) ciclopentancarboxilico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RM ^ (400 MHz, CDC13) d 7.42-6.92 (m, 9H) , 5.00 (s, 2H) , 3.35-3.10 (m, 4H) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.61-2.49 (m, 4H) , 2.40-2.35 (m, 2H) , 2.00-1.80 (m, 4H) , 1.80-1.57 (m, 6H) ; EAEM m/e: 453.2 (M + H)+. Ejemplo 86 2- (3,4 -DIFLUOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10- IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 86 a partir de (3- (espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran-l, 4 ' -piperidin] -10-iDpropilamina y ácido 2- (3 , 4-di luorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz , CDC13) d 7.30-7.25 (m, 2H) , 7.24-7.07 (m, 5H) , 7.05-7.00 (ra, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.39-3.32 (m, 2H) , 2.96-2.87 (m, 2H) , 2.59-2.49 (m, 4H) , 2.05-1.94 (ra, 2H) , 1.85-1.73 (m, 4H) , EAE m/e: 401.2 (M + H)+. Ejemplo 87 [ (4-CL0R0FENIL) CICLOBUTIL] -N- (3 - (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 87 a partir de (3- (espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l, 4 '-piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido l-(4-clorofenil) ciclobutancarboxílico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 439.3 (M + H)+. Ejemplo 88 2,2-DIFENIL-N- (3- (ESPIRO [1 , 3 -DIHIDROISOBENZOFURA -1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) PROPANAMIDA: Se prepara el Ejemplo 88 a partir de (3-(espiro [1, 3-dihidroisobenzofuran-l , 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido 2, 2-difenil) propanoico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 455.4 (M + H)+. Ejemplo 89 [ (4-CLOROFENIL) CICLOPROPIL] -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) CARBOXAMIDA: Se prepara el Ejemplo 89 a partir de (3-(espiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-1 , 4 ' -piperidin] -10-iDpropil) amina y ácido l-(4-clorofenil) ciclopropancarboxilico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.32-7.10 (m, 9H) , 5.01 (s, 2H) , 3.55-3.33 (m, 2H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 3.14-2.98 (m, 2H) , 2.94-2.83 (m, 2H) , 2.74-2.57 (m, 2H) , 2.08-1.95 (m, 1H) , 1.87-1.75 (m, 2H) , 1.60-1.45 (m, 3H) , 1.21-0.91 (ra, 2H) ; EAEM m/e: 425.2 (M + H)+. Ejemplo 90 2,2-BIS(4-CLOROFENIL) -N- (3- (ESPIRO [1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1,41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 90 a partir de (3-(espiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-1 , 41 -piperidin] -10-il) ropil) amina y ácido 2 , 2-bis (4-clorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 509.2 (M + H)+. Ejemplo 91 2,2-BIS (4-CLOROFENIL) -N- [3- (1-OXOSPIRO [INDAN-2 , ¦ -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 91 a partir de 10- (3-aminopropil) espiro [indan-2, 41 -piperidin] -1-ona y ácido 2,2-bis (4 -clorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 7.98 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.54 (dt, 1H, J = 1.2, 7.6 JHz) , 7.41-7.04 (m, 10H) , 4.71 (s, 1H) , 3.32 (dd, 2H, J = 5.6, 11.6 Hz) , 2.92 (s, 2H) , 2.90-2.82 (m, 2H) , 2.51-2.39 (m, 1H) , 2.22-1.99 (m, 2H) , 1.90-1.77 (m, 2H) , 1.60-1.55 (m, 2H) , 1.41-1.27 (m, 2H) , 1.18 (t, 1H, J = 7.0 Hz) ; EAEM m/e: 521.1 (M + H)+. Ejemplo 92 2,2-BIS(4-FLUOROFENIL) -N- [3- (1-OXOSPIRO [I DAN-2 , 4 · -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA : Se prepara el Ejemplo 92 a partir de 10- (3-aminopropil) espiro [indan-2 , 4 ' -piperidin] -1-ona y ácido 2,2-bis (4-fluorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.83 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.36-7.25 (m, 6H) , 6.97-6.87 (m, 4H) , 4.75 (s, 1H) , 3.34 (dd, 2H, J = 5.6, 11.6 Hz) , 2.94 (s, 2H) , 2.90-2.73 (m, 2H) , 2.40 (t, 1H, J = 5.8 Hz) , 2.20-1.92 (m, 2H) , 1.85 (dt, 2H, J = 3.6, 13.2 Hz) , 1.68-1.55 (m, 2H) , 1.30 (d, 2H, J = 12.4 Hz) , 1.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz) ; EAEM m/e: 489.2 (M + H)+. Ejemplo 93 N- [3- (1-OXOESPIRO [3-HIDROISOBENZOFURAN-3, 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) -2 , 2-DIFENILACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 93 a partir de 10- (3-aminopropil) espiro [3 -hidroisobenzofuran-3 , 41 -piperidin] -1-ona y cloruro de 2 , 2-difenilacetilo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.94 (d, 1H; J = 7.6 Hz), 7.83-7.69 (m, 1H) , 7.69-7.55 (tn, 3H) , 7.49-7.37 (m, 4H) , 7.37-7.26 (m, 4H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 5.20 (s, 1H) , 3.57-3.42 (m, 2H) , 3.41-3.25 (m, 2H) , 3.17-2.98 (m, 4H) , 2.98-2.81 (m, 2H) , 2.26-2.02 (m, 2H) , 1.80-1.61 (m, 2H) ; EAEM m/e : 455.3 (M + H)+. Ejemplo 94 2,2-BIS(4-CLOROFENIL) -N- [3- (1-OXOESPIRO [3- HIDROISOBENZOFURAN-3 , 4 · -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL)ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 94 a partir de 10- (3-aminopropil) espiro [3 -hidroisobenzofuran-3 ,4 ' -piperidin] -1-ona y ácido de 2 , 2 -bis (4-clorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 2H, j = 8.2 Hz) , 7.66 (t aparente, 2H, J = 6.9 Hz) , 7.26-7.14 (m, 5H) , 4.86 (s, 1H) , 3.40-3.29 (m, 4H) , 3.08-2.98 (m, 3H) , 2.57 (m, 2H) , 2.1 (m, 2H) , 1.73-1.65 (m, 3H) ; EAEM m/e: 523.1 (M + H)+. Ejemplo 95 2,2-BIS(4-FLUOROFENIL) -N-[3- (1-OXOESPIRO [3- HIDROISOBENZOFURAN-3,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL) ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 95 a partir de 10- (3-aminopropil) espiro] -3 -hidroisobenzofuran-3 , 4 ' -piperidin] -1-ona y 2 , 2 -bis (4-fluorofenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.81 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.61 (t aparente, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.46 (t aparente, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.21-7.14 (m, 4H) , 7.10-7.01 (m, 1H) , 6.98-6.90 (m, 3H) , 6.48 (m, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 3.37-3.29 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.46-2.37 (m, 4H) , 2.08-1.97 (m, 3H) , 1.71-1.58 (m, 3H) ; EAEM m/e: 491.3 (M + H)+. Ejemplo 96 2,2-DIFENIL-N- [3- (ESPIRO [1,2,3, -TETRAHIDRONAFTALEN-1,4' -PIPERIDIN] -11-IL) PROPIL) ACETA IDA: Se prepara el Ejemplo 96 a partir de 3-(espiro [1,2, 3 , 4-tetrahidronaftalen-1 , 4 ' -piperidin] -11-il) ropilamina y ácido 2, 2-difenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema F: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.00 (m, 15H) , 4.87 (s, 1H) , 3.36 (dd, 2H, J = 5.6, 12.0 Hz) , 2.91 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.59 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.37 (t, 2H, J = 12.0 Hz) , 2.18 (dt, 2H, J = 3.6, 13.8 Hz) , 1.86-1.66 (m, 6H),1 .59 (d, 2H, J = 14.0 Hz) ; EAEM m/e: 453.4 (M + H)+. Ejemplo 97 2,2-BIS (4-METIL) FENIL) -N- [3- (1-OXOESPIRO [1 , 3 , 4-TRIHIDRONAFTALEN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -11-IL) PROPIL] ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 97 a partir de 11- (3-aminopropil) espiro [1,3 , 4-trihidronaftalen-1 , 41 -piperidin] -2-ona y ácido 2 , 2 -bis (4-metil) fenil) acético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e : 495.3 (M + H)+. Ejemplo 98 N- [3- (l-OXOESPIRO[l,3,4-TRIHIDRONAFTALEN-l,4 ' -PIPERIDIN] -11-IL) PROPIL] -2,2-DIFENILACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 98 a partir de 11- (3-aminopropil) espiro [1,3,4 -trihidronaftalen- 1 , 4 ' -piperidin] -2-ona y ácido 2, 2-difenilacético de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema E: EAEM m/e: 467.2 (M + H) + . Ejemplo 99 2,2-DIFENIL-N- [3- (4,5, 6-TRIFLUOROESPIRO [1 , 3 -DIHIDROISOBENZOFURA -3 , 41 -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL] ACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 99 a partir de 4,5,6-trifluoroespiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-3 , 4 ' -piperidina] y N- (3-bromopropil) -2, 2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.27 (m, 8H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.15 (amplio, 1H) , 6.84-6.77 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 4.86 (s, 1H) , 3.40 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz) , 2.84-2.76 (m, 2H) , 2.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.34 (t, 2H, J = 11.4 Hz) , 2.21-2.10 (m, 2H) , 1.78-1.68 (M, 2H) ; EAEM m/e: 495.4 (M + H)+. Ejemplo 100 N- [3- (5-CLOROESPIRO [1,3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-3, 4'-PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL] -2 , 2 -DIFENILACETAMIDA Se prepara el Ejemplo 100 a partir de 5-cloroespiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-3 , 4 ' -piperidina] y N- (3-bromopropil) -2 , 2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.19 (m, 11H) , 7.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.05 (s, 1H) , 6.77 (amplio, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.91 (s, 1H) , 3.40 (dd, 2H, J = 6.2, 11.8 Hz) , 2.74 (d, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.31 (dt, 2H, J = 3.8, 11.2 Hz) , 1.78-1.68 (m, 6H) ; EAEM m/e: 475.4 (M + H)+. Ejemplo 101 N- [3- (5-FLUOROESPIRO [1,3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-3 ,4'-PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL] -2 , 2 -DIFENILACETAMIDA Se prepara el Ejemplo 101 a partir de 5-fluoroespiro [1, 3 -dihidroisobenzofuran-3 ,41 -piperidina] y N-(3 -bromopropil) -2, 2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.37-7.21 (m, 10H) , 7.12-7.10 (m, 1H) , 6.96 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz) , 6.81-6.72 (m, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.91 (s, 1H) , 3.40 (dd, 2H, J = 6.4, 12.6 Hz) , 2.82-2.73 (m, 2H) , 2.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.35 (dt, 2H, J = 2.6, 12.4 Hz) , 1.86-1.67 (m, 6H) ; EAEM m/e: 459.4 (M + H)+. Ejemplo 102 N-{3- [5- (METILETIL) ESPIRO] 1 , 3 -DIHIDROISOBENZOFURAN-1 , 4 ' -PIPERIDIN] -10-IL] PROPIL} -2 , 2 -DIFENILACETAMIDA : Se prepara el Ejemplo 102 a partir de 5- (metiletil) espiro [1 , 3-dihidroisobenzofuran- 1 , 41 -piperidina] y N- (3-bromopropil) -2 , 2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN ""? (400 MHz, CDC13) d 7.36-7.29 (m, 8H) , 7.28-7.21 (m, 2H) , 7.17-7.10 (m, 2H) , 6.99 (amplio, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 3.41 (dd, 2H, J = 5.6, 11.7 Hz) , 2.83-2.74 (m, 2H) , 2.46 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.41-2.32 (m, 2H) , 1.86 (dt, 2H, j = 4.4, 13.2 Hz) , 1.78-1.69 (m, 4H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.7 Hz) ; EAEM m/e : 483.5 (M + H)+. Ejemplo 103 N- [3- (5-METILESPIRO[l,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-l,4 ' -PIPERIDIN] -10-IL) PROPIL] -2,2 -DIFENILACETAMIDA: Se prepara el Ejemplo 103 a partir de 5-metilespiro] 1 , 3 -dihidroisobenzofuran- 1,4' -piperidina] y N-(3 -bromopropil) -2 , 2-difenilacetamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema H: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.38-7.22 (m, 10H) , 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.04-6.96 (m, 2H) , 6.85 (amplio, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 3.39 (dd, 2H, J = 6.0, 12.0 Hz) , 2.80-2.72 (m, 2H) , 2.43 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.38-2.28 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 4H) , 1.75-1.66 (m, 2H) ; EAEM m/e: 455.5 (M + H) + .
II. Método de síntesis para estructuras generales Los ejemplos que se describen en la Sección I son únicamente ilustrativos de los métodos utilizados para sintetizar antagonistas de MCHl. Se pueden obtener derivados adicionales utilizando métodos generalizados en base en los métodos sintéticos utilizados para sintetizar los ejemplos. Puede ser necesario incorporar estrategias de protección y de desprotección para sustituyentes tales como amino, amido, ácido carboxílico y grupos hidroxilo en los métodos de síntesis generalizados para formar derivados adicionales. Los métodos para protección y desprotección de tales grupos son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en Green, T.W. y Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Editlon John iley & Sons, New York. III. Composiciones Orales Como una modalidad específica de una composición oral de un compuesto de esta invención, 100 mg de uno de los compuestos que se describen en la presente se formulan con lactosa finamente dividida suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño 0. IV. Evaluación Farmacológica de Compuestos en Receptor MCHl de rata clonado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se evalúan en el receptor MCH1 de rata clonada utilizando protocolos que se describen en lo siguiente.
Células Hospedadoras Se pueden utilizar una amplia variedad de células hospedadoras para estudiar las proteínas expresadas heterólogamente . Estas células incluyen, pero no se limitan a líneas de mamífero diversas, tales como: Cos-7, CHO, L (tk-), HEK293, Peak rapid 293, etcétera; líneas de células de insecto tales como: Sf9, Sf21, etcétera; células de anfibio tales como oocitos de Xenopus,- y otros. Se hacen crecer células COS7 en placas de 150 mm en DMEM con suplemento (medio de Eagle modificado por Dulbecco con suero bovino fetal 10%, glutamina 4 m , 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, y C02 5%. Las placas concentradas con células COS 7 se someten a tripsinización y se dividen 1:6, cada 3-4 días. Las células de riñon embriónico humano 293 se hacen crecer en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (suero bovino fetal 10%, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, y C02 5%. Las placas concentradas de células 293 se someten a triptinización y se dividen 1:6, cada 3-4 días. Se hacen crecer células de riñon embriónico humano Peak rapid 293 (Peakr293) en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (suero bovino fetal 10%, L-glutamina 10%, 50 Fg/ml de gentamicina) a 37°C, C02 5%. Las placas concentradas de células Peak rapid 293 se someten a tripsinizacion y se dividen 1:12, cada 3-4 días.. Se hacen crecer células de fibroblasto de ratón LM(tk-) en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (medio de Eagle modificado por Dulbecco con suero bovino fetal 10%, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, C02 5%. Las placas concentradas de células LM(tk-) se tripsinizan y dividen 1:10, cada 3-4 días. Se hacen crecer células de ovario de hámster chino (CHO) en placas de 150 mm en medio HAM=s F-12 con suplementos (suero bovino fetal 10%, L-glutamina 4 mM y 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, C02 5%. Las placas concentradas de células CHO se tripsinizan y se dividen 1:8, cada 3-4 días. Se hacen crecer células de fibroblasto hembriónico de ratón NIH-3T3 en placas de 150 mm en medio de Eagle modificado por Dulbecco=s (DMEM) con suplementos (suero bovino fetal 10%, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, C02 5%. Las placas concentradas de células NIH-3T3 se someten tripsinización y dividen 1:15, cada 3-4 días. Se hacen crecer células Sf9 y Sf21 en monocapas sobre placas de cultivo de tejido de 150 mm en medio T N-FH suplementodo con suero bovino fetal 10% a 27°C, sin C02. Se hacen crecer células de insecto High Five en placas de cultivo de tejido, de 150 mm en medio ExCell 400"* suplementado con L-glutamina, también a 27°C, sin C02. En algunos casos, las líneas de células que crecen como monocapas adherentes se pueden convertir a cultivo de suspensión para incrementar el rendimiento celular y proporcionar lotes grandes de material de ensayo uniforme para proyectos de cribado de receptor sistemáticos.
Expresión Transitoria El ADN que codifica para proteínas que se va a estudiar se puede expresar transitoriamente en una diversidad de líneas de células de mamífero, insecto, anfibio y otras línea celulares por diversos métodos que incluyen, pero que no se limitan a administración mediada por fosfato de calcio, mediada por DEAE-dextrano, mediada por liposomas, mediada por virus, mediada por electroporación y por microinyección. Cada uno de estos métodos puede requerir la optimización de parámetros experimentales diversos, dependiendo del ADN, la línea celular y el tipo de ensayo que se va a utilizar subsecuentemente . Un protocolo típico para el método de fosfato de calcio, como se aplica a células Peak rapid 293, se describe a continuación. Las células adherentes se cosechan aproximadamente 24 horas antes de la transfección se vuelven a sembrar en placas, a una densidad de 3.5 x 106 células/caja en una caja de cultivo de tejido de 150 mm y se permite que se incuben durante la noche a 37°C a C02 5%. Se agregan 250 Fl de una mezcla de CaCl2 y ADN (15 Fg de ADN en CaCl2 250 mM) a un tubo de plástico de 5 mi y 500 Fl de 2X HBS (NaCl 280 mM, KCl 10 mM, Na2HP04 1.5 mM, dextrosa 12 mM, HEPES 50 mM) y se agrega lentamente con agitación ligera. Se permite que la mezcla se incube durante 20 minutos a temperatura ambiente para permitir que se forme un precipitado de ADN. La mezcla de precipitado de ADN después se agrega al medio de cultivo en cada placa y se incuba durante 5 horas a 37°C, C02 5%. Después de la incubación, se agregan a cada placa 5 mi de medio de cultivo (DMEM, FBS 10%, L-glutamina 10% y 50 g/ml de gentamicina) . Las células se incuban después durante 24 a 48 horas a 37°C, C02 5%. Se describe como sigue un protocolo típico para el método de DEAE-dextrano como se aplica a células Cos-7: las células que se van a utilizar para transfección para proporcionar matraces los cuales son 70-80% confluentes en el momento de la transfección. Brevemente, 8 Fg de ADN receptor más 8 Fg de cualquier ADN adicional necesario (por ejemplo, vector de expresión de proteína G, constructo indicador, marcador de resistencia a antibióticos, vector en falso, etcétera) se agregan a 9 mi de una mezcla de DMEM completo más DEAE-dextrano (10 mg/ml en PBS) . Las células Cos-7 se siembran en placas en matraces T225 (subconfluente) y se lavan una vez con PBS y la mezcla de ADN se agrega a cada matraz. Se permite que las células se incuben durante 30 minutos a 37°C, C02 5%. Después de la incubación, se agregan 36 mi de DMEM completo con 80 FM de cloroquina a cada matraz y se permiten que se incuben durante 3 horas adicionales. El medio después se aspira y posteriormente se aspiran 24 mi de medio completo que contiene DMSO 10%, durante exactamente 2 minutos. Las células después se lavan dos veces con PBS y se agrega a cada matraz 30 mi de DMEM completo. Después se permite que las células se incuben durante la noche. Al siguiente día, las células se cosechan por tripsinización y se vuelven a sembrar según se necesite, en base en el tipo de ensayo que se vaya a realizar. Se describe como sigue un protocolo típico para transfección mediada por liposomas, como se aplica a células CHO; las células que van a ser utilizadas para transfección se dividen 24 horas antes de la transfección para proporcionar matraces los cuales son 70-80% confluente en el momento de la transfección. Un total de 10 Fg de ADN el cual puede incluir proporciones variables de ADN receptor más cualquier ADN adicional necesario (por ejemplo, vector de expresión de proteína G, constructo indicador, marcador de resistencia a antibióticos, vector en falso, etcétera) , se utiliza para transfectar cada matraz de 75 cm2 de células. La transfección mediada por liposomas se lleva a cabo de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (LipofectAMINE, GibcoBRL, Bethesda, D) . Las células transíectadas se cosechan a las 24 horas después de la transfección y se utilizan o se vuelven a sembrar de acuerdo con los requerimientos del ensayo que se va a utilizar. Se describe como sigue un protocolo típico para el método de electroporación como se aplica a células Cos-7; las células que van a ser utilizadas para transfección se dividen 24 horas antes de la transfección para proporcionar matraces los cuales son subconfluentes en el momento de la transfección. Las células se cosechan por tripsinizacion y se resuspenden en su medio de crecimiento y se cuentan. Se suspenden 4 x 106 células en 300 Fl de DMEM y se colocan en una cubeta de elctroporación. Se agregan a la suspensión celular 8 Fg de ADN receptor más 8 Fg de cualquier ADN adicional necesario (por ejemplo vector de expresión de proteína G, constructo indicador, marcador de resistencia a antibióticos, vector en falso, etcétera) , la cubeta se coloca en un equipo BioRad Gene Pulser y se somete a un pulso eléctrico (ajustes de Gene Pulser: voltaje de 0.25 kV, capacitancia de 950 FF) . Después del pulso, se agregan 800 Fl de DMEM completo a cada cubeta y la suspensión se transfiere a un tubo estéril. Se agrega medio completo a cada tubo para llevar la concentración final a un espacio 1 x 10s células/100 Fl. Las células después se siembran en placas según se necesite dependiendo del tipo de ensayo que se va a realizar. Se describe como sigue un protocolo típico para expresión mediada por virus de proteínas heterólogas para infección con baculovirus de células SF9 de insecto. La región codificante de ADN que codifica para el receptor que se describe en la presente se puede subclonar en pBlueVacIII dentro de los sitios de restricción existentes o sitios sometidos a ingeniería dentro de las secuencias 51 y 3' a la región codificante de los polipéptidos . Para generar baculovirus, 0.5 Fg de ADN viral (BaculoGold) y 3 Fg del constructo de ADN que codifica para un polipéptido de pueden cotransfectar en 2 x 106 células de Sf9 de insecto Spodoptera frugiperda por el método de coprocipitación con fosfato de calcio, como se indica en Pharmingen (en "Baculovirus Expression Vector System: Procedures and Methods Manual"). Las células después se incuban durante 5 días a 27°C. El sobrenadante de la placa de cotransfección se puede recolectar por centrifugación y se purifican las placas de virus recombinante . El procedimiento para infectar células con virus para preparar concentrados de virus y para titular los concentrados de virus son como se describen en el manual de Pharmingen. Los principales similares se pueden aplicar en general a la expresión de células de mamífero vía retrovirus, virus de bosque Simliki y virus de ADN de cadena doble tales como adenovirus, herpesvirus y virus de vaccinia, y similares. Expresión Estable El ADN heterólogo se puede incorporar de manera estable en las células hospedadoras , provocando que las células expresen perpetuamente una proteína extraña. Los métodos para suministrar el ADN dentro de la célula son similares a los descritos en lo anterior para la expresión transitoria pero requieren la cotransfección de un gen auxiliar para conferir resistencia a medicamentos en la célula hospedadora objetivo. La resistencia a medicamentos concomitantes se puede aprovechar para seleccionar y mantener células que han captado el ADN heterólogo. Está disponible un conjunto de genes de resistencia que incluyen pero que no se limitan a neomicina, canamicina e higromicina. Para los propósitos de estudio del receptor, la expresión estable de una proteina receptora heteróloga se lleva a cabo en, pero no necesariamente limitado a células de mamífero que incluyen CHO, HEK293, LM(tk-), etcétera .
Preparación de Membrana Celular Para ensayos de unión, se suspenden sedimentos de células transfectadas en amortiguador enfriado con hielo (Tris.HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4) y se homogeneiza por sonicación durante 7 seg. Los lisados de células se centrifugan a 200 x g durante 5 min a 4°C. Los sobrenadantes después se centrifugan a 40,000 x g durante 20 min a 4°C. Los sedimentos resultantes se lavan una vez en el amortiguador de homogeneización y se suspenden en amortiguador de unión (véanse métodos para unión de radioligando) . Las concentraciones de proteínas se determinan por el método de Bradford (1976) utilizando albúmina sérica bovina como el estándar. Los ensayos de unión se utilizan habitualmente de inmediato, no obstante, es posible preparar membranas en lote y almacenarlas congeladas en nitrógeno líquido para uso posterior.
Ensayos de Unión de Radioligando Los ensayos de unión de radioligando para el receptor MCH1 de rata se llevan a cabo utilizando el plásraido pcDNA3.1-rMCHl-f (ATCC, Designación de Depósito de Patente No. PTA-3505) . El plásmido pcDNA3.1-rMCHl-f comprende los elementos reguladores necesarios para la expresión de ADN en una célula de mamífero unida operativamente a ADN que codifica para el receptor MCH1 de rata de manera que permite la expresión del mismo. El plásmido pcDNA3.1-rMCHl-f se depositó el 5 de julio del 2001 ante la American Type Culture Collection (ATCC) , 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 Estados Unidos bajo las provisiones del tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismo para Propósitos de Procedimientos de Patente y se acordó la Designación de Depósito de Patente ATCC No. PTA-3505. Los ensayos de unión también se pueden llevar a cabo como se describe en lo siguiente utilizando el plásmido pEXJ.HR-TL231 (ATCC, Acceso No. 203197) . El plásmido pEXJ.HR-TL231 codifica para el receptor MCH1 humano y se depositó el 17 de septiembre de 1998, ante la American Type Culture Collection (ATCC) , 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, Estados Unidos bajo las provisiones del tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Propósitos de Procedimiento de Patente y se acordó ATCC acceso No. 2031987. Las células de riñon em riónico humanas Peak rapid 293 (células Peakr293) se transfectan transitoriamente con ADN que codifica para el receptor MCHl utilizando el método de fosfato de calcio y se preparan membranas celulares como se describe en lo anterior. Los experimentos de unión con membranas a partir de células Peakx293 transfectadas con el receptor MCHl de rata se realizan con [3H] Compuesto A 0.08 nM (marcado bajo pedido por Amersham) (la síntesis del compuesto A se describe con detalle en lo siguiente) utilizando un amortiguador de incubación que consiste de Tris 50 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, PMSF 0.16 mM, 1,10 fenantrolina 1 mM y BSA 0.2%. La unión se realiza a 25°C durante 90 minutos. Las incubaciones finalizan con filtración rápida al vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/C humedecidas previamente con PEI 5% utilizando Tris 50 nM, pH 7.4, como amortiguador de lavado. En todos los experimentos se define la unión no específica utilizando 10 FM de compuesto A.
Ensayos funcionales Se pueden cribar las células para determinar la presencia de receptor de mamífero endógeno utilizando ensayos funcionales. Las células con un nivel nulo o bajo de receptor endógeno presente se pueden transfectar con el receptor exógeno para uso en los ensayos funcionales. Se puede utilizar un espectro amplio de ensayos para cribado para activación de receptor. Esta gama de mediciones tradicionales de fosfatidil inositol, AMPc, Ca++ y K+, por ejemplo; a sistemas que miden estos mismos segundos mensajeros pero los cuales han sido modificados o adaptados para tener un mayor rendimiento, ser más genéricos o más sensibles a las plataformas basadas en célula que reportan sucesos celulares más generales que resultan de la activación de receptor tal como cambios metabólicos, diferenciación y división/proliferación de células, por ejemplo, a un nivel elevado de ensayos de organismos los cuales supervisan cambios fisiológicos o de comportamiento complejos aunque están involucrados con la activación de receptor que incluye efectos cardiovasculares, analgésicos, orexigénicos, anxiolíticos y de sedación, por ejemplo.
Resultados del Ensayo de Unión de Radioligando Los compuestos que se describen en lo anterior se sometieron a ensayos utilizando MCH1 de rata clonado. En la tabla I se muestran las afinidades de unión de los compuestos .
Tabla I ?? 108 4.2 150 175 131 5 239 10 185 15 20 700 25 20.6 151 19.7 514 - 54 - 4.9 183 376 417 128 428 682 11.6 V. Síntesis del Compuesto A Se describe a continuación la síntesis del compuesto A. El compuesto A es un compuesto radiomarcado que se utiliza en los ensayos de unión de radioligando descritos en lo anterior. [3 - (1,2,3,6 -TETRAHIDRO- -PIRIDINIL) FENIL] -ACETAMIDA: La reacción de saturado de 25 mi de una solución de Na2C04 acuosa de 4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -1, 2, 3 , 6-tetrahidro-l-piridincarboxilato de terbutilo (20 mmoles) , .ácido 3 -acetamidofenilborónico (30 mmoles) y 1.15 g de tetraquistrifenil) fosfina paladio (0) en 40 mi de dimetoxietano a temperatura de reflujo durante la noche proporciona 4- [3- (acetilamin) fenil] -3 , 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo. La desprotección del grupo BOC utilizando HCl en dioxano seguido por basificacion (pH 11-12) proporciona el producto del deseado. N- (3-BROMOPROPIL) CARBAMATO DE TERBUTILO: se prepara a partir de bromohidrato de 3-bromopropilamina y BOC20 en presencia de una base en diclorometano . N-{3- [1- (3-AMINOPROPIL) -1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4 - PIRIDINIL] FENIL}ACETAMIDA: La reacción de N-(3-bromopropil) carbamato de terbutilo y N- [3- (1,2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) fenil] acetamida en dioxano bajo reflujo con Bu4NI catalítico y base como se describe en el esquema A proporciona 3- {4- [3- (acetilamino) fenil] -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridinil) propilcarbamato de terbutilo. La desprotección del grupo BOC utilizando HCl en dioxano seguido por basificación (pH 11-12) proporciona el producto deseado . (4S) -3 - ( { [3 - (4- [3 - {ACETILAMINO) FENIL] -3,6- DIHIDRO-1 (2H) -PIRIDINIL) PROPIL] AMINO}CARBONIL) -4- {3, 4-DIFLUOROFENIL) -6- (METOXIMETIL) -2 -oXO-1 ,2,3, 4 -TETRAHIDRO-5 -PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO: Se prepara a partir de la reacción de 1- (4-nitrofenil) (6S) -6- (3 , -difluorofenil) -4-(metoximetil) -2-oxo-3, 6-dihidro-l, 5 (2H) -pirimidindicarboxilato de 5 -metilo (descrito en la Publicación PCT No. WO 00/37026, publicado el 29 de junio del 2000) y N- { 3 - [1 - (3 -aminopropil ) -1,2,3, 6-tetrahidro-4 -piridinil] fenil } acetamida : RMN ¾ 8.90 (t, 1H, J=3. 6 Hz) , 7.75 (s, 1H) , 7.50-7.00 (m, 8H) 6.68 (s, 1H) 6.03 (s amplio, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.38 (ABm, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.71 (t, 2H J = 5.4 Hz) , 2.56 (m, 4H) , 2.35-1.90 (amplio, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.82 (p, 2 H, J=7.2 Hz) ; EAEM, 612.25 (M+H)+. (4S) -3-{ [ (3-{4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1- PIPERIDINIL}PROPIL)AMINO]CARBONIL}-4- (3,4-DIFLUOROFENIL) -6-(METOXIMETIL) -2 -OXO- 1 , 2 , 3 , 4-TETRAHIDRO-5- PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO TRITIADO: Se somete a tritiado (4S) -3- ({ [3- (4- [3- (acetilamino) fenil] -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridinil) propil] aminojcarbonil) -4- (3, 4-difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de metilo (Amersham) utilizando el método en frío descrito (H2, método de globo, metanol, Pd/C, durante la noche) para proporcionar el (4S) -3- { [ (3-{4- [3- (acetilamin) fenil] -l-piperidinil}propil) amino] -carbonil} -4- (3, 4-difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-1, 2, 3 ,4-tetrahidro-5-pirimidinacarboxilato de metilo tritiado ((+) isómero) , el cual a su vez se utiliza como un radioligando en los ensayos farmacológicos de MCH.
VI. Métodos In Vivo Los siguientes métodos in vivo se realizan para predecir la eficacia de los antagonistas de MCH1 para el tratamiento de obesidad (peso corporal de 3 días y leche condensada edulcorada) , la depresión (prueba de natación forzada) , ansiedad (prueba de interacción social) y desórdenes urinarios (DIRC y CSTI) .
Efectos de los Antagonistas de MCH1 en el Peso Corporal (3 días) Se albergan en grupos de cuatro a ratas Long Evans macho (Charles River) con un peso de 180-200 gramos, con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad y con acceso libre a alimento y agua. Los compuestos de prueba se administran dos veces al día por inyección i.p., 1 hora antes del ciclo de oscuridad y 2 horas después de que se enciendan las luces, durante tres días. Todas las ratas son pesadas diariamente después de cada inyección en la mañana. Los resultados generales se expresan como peso corporal (gramos) ganado al día (media ± SEM media del error estándar) y se analizan por ANOVA de dos vías. Los datos para cada punto en el tiempo se analizan por ANOVA de una vía, seguido por la prueba de Newman-Keuls post hoc. Los datos se analizan utilizando el programa GraphPad Prism (v2. 01) (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos se presentan como medias ± SEM.
Efecto de los Antagonistas de MCH1 en el Consumo de Leche Condensada Edulcorada. Se albergan en grupos de 4 ó 5 a ratones machos C57BL/6 (Charles River) que pesa 17-19 gramos al inicio de los experimentos, en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con acceso libre a alimento y agua. Durante 7 días, los ratones se pesan, se colocan en jaulas individuales y se permite que ingieran leche condensada edulcorada (Nestle, diluida 1:3 con agua) durante 1 hora, 2-4 horas dentro del ciclo de luz. La cantidad de leche consumida se determina al pesar la botella de leche antes y después de cada período de ingestión. En el día de prueba, los ratones reciben inyecciones i.p. del compuesto de prueba (3, 10 ó 30 mg/kg en ácido láctico 0.01%), vehículo (ácido láctico 0.01%) o d-fenfluramina (10 mg/kg en ácido láctico 0.01%) durante 30 min antes de la exposición a la leche. La cantidad de leche consumida en el día de prueba (en mi de leche/kg de peso corporal) se compara con el consumo de línea de base para cada ratón determinado en los 2 días previos. Los datos para cada punto de tiempo se analizan por A OVA de una vía.
Prueba de Natación Forzada (FST) en la rata.
Animales En todos los experimentos se utilizan ratas Sprague-Dawley macho (Taconic Farms, Y) . Las ratas se alojan 5 por jaula y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad 12:12 h. Las ratas se manejan durante 1 minuto cada día durante 4 días antes de la prueba de comportamiento .
Administración del Medicamento Los animales se asignan aleatoriamente para recibir administración i.p. única del vehículo (EtOH 2.5%/Tween-80 2.5%), imipramina (control positivo; 60 mg/kg) o compuesto de prueba 60 minutos antes del inicio del período de prueba de 5 minutos. Todas las inyecciones se proporcionan utilizando una jeringa de tuberculina de 1 ce con agujas de calibre 26 3/8 (Becton-Dickinson, V R Scientific, Bridgeport, NJ) , el volumen de inyección es 1 ml/kg.
Diseño Experimental El procedimiento utilizado en este estudio es similar al descrito previamente (Porsolt, et al., 1978), excepto que la profundidad de agua es de 31 cm en este procedimiento. La mayor profundidad en esta prueba impide que las ratas se sostengan a sí mismas al tocar el fondo del cilindro con sus patas. Las sesiones de natación se llevan a cabo al colocar las ratas en cilindros de plexiglass individuales (46 cm de alto y 20 cm de diámetro) que contiene agua a 23-25°C con una profundidad de 31 cm. Las pruebas de natación se llevan a cabo siempre entre las 900 y 1700 horas y consisten de 15 min iniciales de prueba de acondicionamiento seguido por 24 horas posteriores durante una prueba de 5 minutos . Los tratamientos del medicamento se administran durante 60 minutos, antes del período de prueba de 5 minutos. Después de todas las sesiones de natación, las ratas se extraen de los cilindros, se secan con toallas de papel y se colocan en una jaula calentada durante 15 minutos y se regresan a sus jaulas de origen. Todas las sesiones de prueba se graban en videocinta utilizando una cámara de video de color y una grabadora, para posterior calificación.
Calificación de Comportamiento Se clasifica el comportamiento de las ratas a intervalos de 5 segundos durante la prueba de 5 minutos por una sola persona, quien desconoce las condiciones de tratamiento. Los comportamientos calificados son: 1. Inmovilidad - la rata permanece flotando en el agua sin agitación y únicamente realiza aquellos movimientos necesarios para mantener su cabeza por encima del agua; 2. Trepar - la rata realiza movimientos activos con sus patas anteriores dentro y fuera del agua, habitualmente dirigiéndose contra las paredes; 3. Nadar - la rata realiza movimientos activos de natación, más de lo necesario para simplemente mantener su cabeza por encima del agua, por ejemplo moviéndose alrededor en el cilindro; y 4. Buceo - todo el cuerpo de la rata se sumerge.
Análisis de Datos Los datos de la prueba de natación forzada (inmovilidad, natación, trepar, buceo) se someten a la prueba de ANOVA de una vía aleatorizada y las pruebas post hoc llevadas a cabo utilizando la prueba de Newman-Keuls . Los datos se analizan utilizando el programa GprahPad Prism (v2.01) (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) . Todos los datos se presentan como medias ± SEM. Todos los datos se presentan como medias ± SEM.
Prueba de Natación Forzada (FST) en los Ratones Animales Se utilizan ratones DBA/2 (Taconic Farms, NY) en todos los experimentos. Los animales se albergan 5 por jaula en un ambiente controlado bajo un ciclo de 12:12 horas de luz : oscuridad. Los animales se manejan 1 minuto cada día durante 4 días antes del experimento. Este procedimiento incluye la aplicación de una sonda en falso con un tubo de alimentación de 1.5 pulgadas.
Administración del Medicamento Se distribuyen los animales aleatoriamente para que reciban una sola administración de vehículo (EtOH 5%/Tween-80 5%) compuesto de prueba o imipramina (60 mg/kg) por sonda oral 1 hora antes de la prueba de natación.
Diseño Experimental El procedimiento para la prueba de natación forzada en ratones es similar al descrito en lo anterior para rata, con algunas modificaciones. El cilindro utilizado para la prueba es un vaso de precipitados de 1 litro (10.5 cm de diámetro x 15 cm de altura) lleno a 800 mi (10 cm de profundidad) de agua a 23-25°C. Únicamente se lleva a cabo en cada ratón una sola prueba de natación de 5 minutos, entre las 1300 y 1700 horas. Los tratamientos del medicamento se administran 30-60 minutos antes del período de prueba de 5 minutos. Después de todas las sesiones de natación, los ratones se extraen de los cilindros, se seca con toallas de papel y se colocan en una jaula calentada, durante 15 minutos. Todas las sesiones de pruebas se graban en video utilizando una cámara de video de color Sony y una grabadora para calificación posterior.
Calificación de Comportamiento Se reproduce en una pantalla de TV el comportamiento durante los minutos 2-5 de la prueba y se califican por el investigador. Se registran el tiempo total que se permanece inmóvil (el animal flotando únicamente con movimientos mínimos para permanecer a flote) y móvil (movimientos de natación más allá de los requeridos para permanecer a flote) .
Análisis de Datos Los datos de prueba de natación forzada (tiempo que muestran inmovilidad, movilidad; segundos) se someten a ANOVA de una vía aleatorizado y las pruebas post hoc se llevan a cabo utilizando la prueba de Newman-Keuls . Los datos se analizan utilizando el programa GprahPad Prism (v2.01) (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) . Todos los datos se presentan como medias ± SEM.
Prueba de Interacción Social (SIT) Se permite que las ratas se aclimaten a una instalación para cuidado de animales durante 5 días y se alojan solas durante 5 días antes de la prueba. Los animales se manejan durante 5 minutos al día. El diseño y procedimiento para la prueba de interacción social se lleva a cabo como ha sido descrito previamente por Kennett, et al. (1997). En el día de prueba, pares de ratas, pareadas en peso (± 5%) , las cuales no están f miliarizadas entre sí, se les proporciona tratamientos idénticos y se regresan a sus jaulas de origen. Los animales se dividen aleatoriamente en 5 grupos de tratamiento, con 5 pares por grupo y se les administra uno de los siguientes tratamientos i.p.: compuesto de prueba (10, 30 ó 100 mg/kg) , vehículos (1 ml/kg) o clordiazepóxido (5 mg/kg) . La dosificación es 1 hora antes de la prueba. Las ratas posteriormente se colocan en una caja de prueba perspex blanca o en arena (54 x 37 x 26 cm) , cuyo piso se divide hasta en 24 cuadros iguales, durante 15 minutos. Se utiliza un acondicionador de aire para generar ruido de fondo y para mantener el cuarto en aproximadamente 23°C (74°F) . Todas las sesiones se graban utilizando una cámara JVC (modelo GR-SZ1, Elmwood Park, NJ) con videocasetes ya sea TDK (HG ultímate brand) o Sony de 30 minutos. Todas las sesiones se llevan a cabo entre las 1300 - 1630 horas. La interacción social activa, definida como acicalado, olfateo, acción de morder o mordeduras, pelear, luchar, perseguir y arrastrarse por encima o por debajo, se califica utilizando un cronómetro (Sportsline modelo no. 226, 1/100 segundos de diferenciación) . El número de episodios de pararse (el animal completamente descansa su cuerpo sobre sus extremidades posteriores) , acicalado (lamerse, morderse, rascarse el cuerpo) y frotado de la cara (es decir, las manos se mueven repetidamente sobre la cara) y se califica el número de cuadros que cruzan. No se califica la interacción social pasiva (los animales se encuentran en el lado destinado para dormir o uno sobre otro) . Todos los comportamientos se determinan posteriormente por un observador quien desconoce el tratamiento realizado en cada par. Al final de cada prueba, la caja se limpia cuidadosamente con toallas de papel humedecido .
Animales Se alojan ratas Sprague-Dawley albino macho (Taconic Farms, NY) por pares bajo un ciclo de luz y oscuridad de 12 h (las luces se encienden a las 0700 h) con acceso libre a alimento y agua.
, Administración del Medicamento Se disuelve el compuesto de prueba en DMSO 100% o ácido láctico 5%, v/v (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) . Se disuelve el clordiazepóxido (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) en agua bidestilada. El vehículo consiste de DMSO 50% (v/v) o dimetilacetamida (DMA) 100%. Todas las soluciones de medicamentos se elaboran 10 minutos antes de la inyección y las soluciones se desechan al final del día de prueba. El volumen de solución del medicamento que se administra es de 1 ml/kg.
Análisis de Datos Los datos de interacción social (tiempo de interacción, acciones de pararse y cuadros atravezados) se someten a la prueba de ANOVA de una vía aleatorizada y se llevan a cabo pruebas post hoc utilizando la prueba de Student Newman-Keuls . Los datos se someten a una prueba de normalidad (prueba de Shapiro-Wilk) . Los datos se analizan utilizando el programa GBSTAT, versión 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). Todos los datos se presentan como medias + SEM.
Modelos Jn Vivo del Reflejo de Micción Se determinan los efectos de los compuestos del reflejo de micción en la prueba de "contracción rítmica inducida por distensión" (DIRC) , como se describe en publicaciones previas (por ejemplo Maggi et al., 1987; Morikawa et al, 1992) y los modelos de Infusión Transvesicular de Lenta Continua (CSTI) en ratas.
Modelo DIRC Ratas Sprague Dawley hembra con un peso aproximado de 300 g se anestesia con 1.2 g/kg de uretano subcutáneo. Se cánula la tráquea con tubería PE240 para proporcionar una vía aérea libre a través del experimento. Se realiza una incisión abdominal en la línea media y se aislan los uréteres izquierdo y derecho. Los uréteres se ligan distalmente (para evitar el escape del fluido de la vejiga) y se canulan de manera proximal con tubería PE10. La incisión se cierra utilizando suturas de seda 4-0, lo que dejan las líneas PE10 dirigidas al exterior para la eliminación de orina. Se cánula la vejiga por medio de una ruta transuretral utilizando tubería PE50 insertada 2.5 cm más allá de la abertura uretral. Esta cánula se fija a la cola utilizando cinta y se conect a un transductor de presión. Para evitar fugas de la vesícula, la cánula se amarra firmemente a la abertura uretral exterior utilizando seda 4-0. Para iniciar el reflejo de micción, la vejiga primero se vacía aplicando presión al abdomen interior, y después se llena con solución salina normal en 100 incrementos (máximo = 2 mi) hasta que se producen contracciones espontáneas de la vejiga (típicamente 20-40 mm Hg a una velocidad de una contracción cada 2 a 3 minutos. Una vez que se establece un ritmo regular, el vehículo (solución salina) o los compuestos de prueba se administran i.v. o i.p. para explorar sus efectos sobre la actividad de la vejiga. Se administra el antagonista de 5-HTIA, WAY-100635 como un control positivo. Los datos se expresan como intervalo de contracción (en segundos) antes de la aplicación del medicamento (valor inicial o basal) o después de la aplicación del vehículo o del artículo de prueba.
Modelo en Rata de Infusión Transvesicular Lenta Continua (CSTI) Se utilizan para el estudio ratas Sprague Dawley macho con un peso aproximado de 300 g: Las ratas se anestesian con pentobarbitona de sodio (50 mg/kg, i.p. ). través de una incisión abdominal media, se expone la vejiga y se introduce una cánula de polietileno (PE 50) al interior de la vejiga a través de un corte pequeño en el domo de la vejiga y la cánula se fija con una sutura de resorte de bolsa. El otro extremo de la cánula se exterioriza subcutáneamente en el área del cuello dorsal. De manera similar, se introduce otra cánula (PE 50) en el estómago a través de la incisión abdominal paramediana con el extremo libre exteriorizado subcutáneamente a la- región del cuello. Las heridas quirúrgicas se cierran con sutura de seda 4-0 y se permite al animal recuperarse con cuidado postquirúrgico apropiado. Al siguiente día, el animal se coloca en un inmovilizador para ratas. El extremo abierto de la cánula en la vejiga se conecta a un transductor de presión así como una bomba de infusión a través de una llave de paso de tres vías. Los ciclos de vaciado de la vejiga se inician por infusión continúa de solución salina normal a un caudal de 100 µ?/minuto. Se registran las construcciones de micción repetitivas en un software de adquisición de datos en línea Power Lab. Posteriormente de un registro del patrón de vaciado basal durante 1 hora, se administra directamente en el estómago el medicamento de prueba o el vehículo a través del catéter intragástrico y se monitorean durante 5 horas los ciclos de vaciado. La presión de micción y la frecuencia se calculan antes y después del tratamiento (a intervalo de cada 30 minutos) para cada animal. Se calcula la capacidad de la vejiga a partir de la frecuencia de micción, en base en la infusión constante de 100 µ?/min. Se expresa el efecto del medicamento de prueba como un porcentaje de la capacidad basal de la vejiga antes del medicamento. Se utiliza WAY 100635 como control positivo para comparación.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estrutura: en donde es CH2, O, -CO-, -C02-, -CH2-CH2- o -CHCH-; en donde t es 0 ó 1 y en donde el anillo cíclico que contiene t es de 5 ó 6 miembros; en donde n es un número entero de 1 a 6, inclusive ; en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo, fenoxi o heteroarilo; y 3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, que tiene la estructura: en donde R3 es la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2/ la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi o he e en reivindicac 4 en reivindicac en donde n, Ri y R2 son como se definen en reivindicación 1. 5. El compuesto como se describe en reivindicación 4, que tiene la estructura: en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo o heteroarilo; y en donde n es como se desfine en la reivindicación 1. en la reivindic en donde Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1. 7. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, que tiene la estructura: en cada R2 es como se describe reivindicación 1. en la en la 10. El compuesto como se describe en la reivindicación 7, que tiene la estructura: 11 ibe en la reivindicaci en donde cada R3 es independientemente H o alquilo 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada; en donde n, Ri y R2 son como se describen en la reivindicación 1. 12. El compuesto como se describe en la reivindicación 11, que tiena la estructura: en donde cada R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada; y en donde Ri y R2 son como se describen en la reivindicación 1. 13. El compuesto como se describe en la reivindicac e de 1 a 3 átomos de c e nte H o alquilo de lineal o ramificada; en donde R2 es como se describe. en la reivindicación 1. 14. El compuesto como se describe en la reivindicación 13, que tiene la estructura: 15. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, que tiene la estructura: en donde las dos porciones R3 tomadas juntas, forman un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde n, Rx y R2 son como se describe en la reivindicación 1. 16. El compuesto como se describe en la reivindicación 15, que tiene la estructura: en donde las dos porciones R3, tomadas juntas, forman un cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono,- en donde cada Ri y R2 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I; o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y en donde n es como se define en la reivindicación 1. 17. El compuesto como se describe en la reivindicación 16, que tiene la estructura: en donde R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -I. e en la reivindic e reivindic en donde n, Rlf R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1. 20. El compuesto como se describe en la reivindicación 19, que tiene la estructura: en donde R3 es la forma de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, de alquilo o arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -R2, la forma de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, de alquilo, arilo, fenoxi o heteroarilo; y en donde n, Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1. 21. El compuesto como se describe en la reivindicación 20, que tiene la estructura: en donde n, Ri y R2 son como se describen en la reivindicación 1. 22. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, que tiene la estructura: en donde n, i y R2 son como se describen en reivindicación 1. 23. El compuesto como se describe en reivindicación 22, que tiene la estructura: en donde cada Ri y R2 son independientemente -H, -F , -Cl, -Br y -I; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. 24. El compuesto como se describe en la reivindicación 23, que tiene la estructura: en donde cada Rx es independientemente -F, -Cl, -Br, -I; o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. 25. El compuesto como se describe en la reivindicac 2 ribe reivindicación 23, que tiene la estructura: en donde Ri es F, Cl, Br, I o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. 27. El compuesto como se describe en la reivindicación 26, que tiene la estructura: 28. El compuesto como se describe en la reivindicació ctura en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl, Br, CN o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde X es CH2 u 0; y en donde n es un número entero de 1 a 6 , inclusive . 30. El compuesto como se describe en la reivindicación 29, que tiene la la estructura: en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl 0 Br; y en n es un número entero de l a 6, inclusive. 31. scribe en la reivindicació en donde cada R2 es independientemente H, F, Cl o Br; y en donde n es un número entero de 3 a 6 , inclusive . 32. El compuesto como se describe en la reivindicación 31, que tiene la estructura: 3 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 35. Una composición farmacéutica elaborada al mezclar el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 36. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 37. Un método para tratar a un sujeto que padece de un desorden mediado por el receptor de MCH1 , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 38. El método como se describe en la reivindicación 37, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. 39. El método como se describe en la reivindicación 37, en donde el desorden es depresión. 40. El método como se describe en la reivindicación 37, en donde el desorden es ansiedad. 41. El método como se describe en la reivindicación 37, en donde el desorden es obesidad. 42. El método como se describe en la reivindicación 37, en donde el desorden es tenesmo vesical. 43. Un método para tratar a un sujeto que padece de depresión, ansiedad, tenesmo vesical u obesidad, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 44. El método como se describe en la reivindicación 43, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. 45. El método como se describe en la reivindicación 43, en donde el sujeto padece de depresión. 46. El método como se describe en la reivindicación 43, en donde el sujeto padece de ansiedad. 47. El método como se describe en la reivindicación 43, en donde el sujeto padece de obesidad. 48. El método como se describe en la reivindicación 43, en donde el sujeto padece de tenesmo vesical.
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