MXPA04012149A - El uso de cianopirrolidinas sustituidas y prepraraciones de combinacion que las contienen para tratar hiperlipidemia y enfermedades asociadas. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos y composiciones para el tratamiento de hiperlipidemia y condiciones asociadas con la misma, tales como CHD, ataque isquemico, restenosis despues de angioplastia, enfermedad vascular periferica, claudicacion intermitente, infarto al miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia y lipemia posprandial. Los metodos incluyen la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I), en donde: R es adamantilo sustituido; y N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adicion de acido, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.(ver formula I).

Description

EL USO DE CIANOPIRROLIDINAS SUSTITUIDAS Y PREPARACIONES DE COMBINACION QUE LAS CONTIENEN PARA TRATAR HIPERLIPIDEMIA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS DESCRIPCION DE LA INVENCION La hiperlipidemia es un factor de precipitación importante para el desarrollo prematuro de aterosclerosis y ritmo incrementado de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas. La hiperlipidemia es una condición generalmente caracterizada por un incremento anormal de los lípidos en el suero en la corriente sanguínea y es un factor de riesgo importante en el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades del corazón. Para una revisión de trastornos del metabolismo de iípidos ver, por ejemplo, Wilson, y otros, Ed. Disorders of Lipid Metabolism, Capítulo 23, Texbook of Endocrinology, 9o. Edición, W. B. Sanders Company, Philadelphia, PA (1998); esta referencia y todas las referencias citadas ahí se incorporar aquí por referencia. Las lipoproteínas en el suero son los portadores para lípidos en la circulación e incluyen cilomicrones, lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (iDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteína a (Lp(a)). La hiperlipidemia usualmente es clasificada como hiperlipidemia primaria o secundaria. La hiperlipidemia primaria generalmente es causada por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria generalmente es causada por otros factores, tales como varios estados de enfermedad, fármacos y factores dietéticos. Alternativamente, la hiperlipidemia puede resultar tanto de una combinación de causas de hiperlipidemia primaria y secundaria. Los niveles elevados de colesterol están asociados con un número de estados de enfermedad, incluyendo enfermedad de arteria coronaria, angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, ataques, aterosclerosis cerebral, y xantoma. Existen varias formas de colesterol que circula en la sangre, el cual ocurre naturalmente en mamíferos. Algunas formas están consideradas como colesterol "malo", mientras que otras formas se consideran colesterol "bueno" y son esenciales para una buena salud. La buena forma de colesterol ha sido establecida como HDL. El LDL es un colesterol "malo". Otra forma de colesterol LDL, la forma mala primaria, es Lp(a), la cual es una forma modificada del LDL. Los niveles elevados de Lp(a) se cree que son peligrosos y están asociados con un riesgo más alto para enfermedades cardiacas coronarias (CHD) (ver, Assman y otros, Am. J. Card., Vol. 77, págs. 1179-1184 (1996); y Bostom y otros, JAMA, Vol. 276, No. 7, pág. 544-548 (1996)). La reducción de los niveles de Lp(a) con una combinación de estrógeno y progesterona está asociada con una Incidencia más baja de eventos coronarios peligrosos (ver, Shlipak y otros, JAMA, Vol. 283, No. 14 págs. 1845-1852 (2000)). La reducción de LDL, la forma mala de colesterol, ahora es uno de los objetivos primarios de los médicos que tratan pacientes quienes tienen, o quienes están o en un alto riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, tales como CHD, aterosclerosis, infarto al miocardio, ataques, infarto cerebral, y aún más restenosis después de angioplastía de globo. Muchos médicos ahora están utilizando agentes de reducción de colesterol puramente como un tratamiento profiláctico en sujetos saludables, cuyos niveles de colesterol están normales, asegurando así un punto contra el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Los agentes de reducción de colesterol más comúnmente utilizados son las estatinas, las cuales son compuestos que inhiben la enzima reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA), la enzima responsable de la catalización de la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el cual es un paso limitante de velocidad y temprano en la trayectoria biosintética del colesterol. Debido a estos efectos debilitantes de la hiperlipidemia, existe la necesidad de nuevos métodos terapéuticos y composiciones para modular, tratar o prevenir hiperlipidemia y condiciones asociadas con la misma . Hacia estos fines y otros más, en un aspecto la presente invención proporciona un método para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; y N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia. La invención además se refiere a una composición farmacéutica para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, un método para modular hiperlipidemia comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: R es adamantilo sustituido; y N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia. Preferiblemente, la invención además se refiere a una composición farmacéutica para modular hiperlipidemia que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de las fórmulas IA o IB: en donde R' representa hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4 N--CO--0--, en donde R4 y R5 independientemente son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, el cual está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, en donde R4 además es hidrógeno; o R4 y R5 en conjunto representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" independientemente representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Muy preferido es el compuesto de la fórmula IC: también denominado como pirrolidina, 1 -[3-h idroxi- 1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un método para modular condiciones asociados con hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC, como se describió anteriormente, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia. De preferencia, la invención además se refiere a una composición farmacéutica para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmula I, IA, IB o IC como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones asociadas con hiperlipidemia incluyen aterosclerosis, angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, aterosclerosis cerebral, xantoma, CHD, ataque isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto al miocardio (por ejemplo, reducción de necrosis), dislipidemia, lipemia posprandial. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC como se describe anteriormente, o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuestos de las fórmulas I, IA, IB o IC como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mam íf ero. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC y un vehículo farmacéuticamente aceptables. Otros objetos, características, ventajas y aspectos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica después de la siguiente descripción, reivindicaciones anexas y dibujos anexos. Sin embargo, se debe entender que la siguiente descripción, reivindicaciones anexas, dibujos y ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se proporcionan solamente a manera de ilustración. Varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención descrita serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica después de leer lo siguiente. A menos que se especifique en la presente, las definiciones comunes están presentadas por las palabras y términos utilizados aquí. Ya que a través de esta especificación, el singular está destinado a incluir el plural, y viceversa. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de un compuesto que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal (mamífero) que está siendo buscado por un investigador o médico.

Los términos "mamífero", "organismo mamífero", "sujeto" o "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente e incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son los seres humanos. El término "modular" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, mejora o inducción de una función o condición. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden modular hiperlipidemia reduciendo el colesterol en un ser humano, suprimiendo así la hiperlipidemia. El término "tratamiento" significa el manejo y cuidado de un ser humano con el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o trastorno. El término "niveles elevados de Lp(a)" como se utiliza aquí, significa niveles de Lp(a) que somete al paciente al riesgo de enfermedades vasculares, particularmente cardiovasculares, mediadas por Lp(a), incluyendo, pero no limitándose a CHD, ataque isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto al miocardio (por ejemplo, reducción de necrosis), dislipidemia y iipemia posprandial. El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel de lípidos anormalmente elevado en la sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en por lo menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, 1 o es decir, un nivel de colesterol elevado; (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel de triglicéridos elevado; y (3) hiperlipidemia combinada, es decir, una combinación de ipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Este término también se refiere a niveles elevados de una o más lipoprote ínas, por ejemplo, niveles elevados de Lp(a), LDL y/o VLDL. El término "colesterol" se refiere a un alcohol esferoidal que es un componente esencial de las membranas celulares y cubiertas de mielina y, como se utiliza aquí, incorpora su uso común. El colesterol también sirve como un precursor para hormonas esteroidales y ácidos billares. El término "triglicérido(s)" (TGs), como se utiliza aquí, incorporara su uso común. Los triglicéridos consisten de tres moléculas de ácido graso esterif ¡cadas a una molécula de glicerol y sirven para almacenar ácidos grasos, los cuales son utilizados por las células de músculo para la producción de energía o son absorbidos y almacenados en el tejido adiposo. Ya que el colesterol y los triglicéridos son insolubies en agua, deben ser empacados en complejos moleculares especiales conocidos como "lipoproteínas" con el fin de ser transportados en el plasma. Las lipoproteínas pueden acumularse en el plasma debido a una sobre producción y/o remoción deficiente. Existen por lo menos 5 lipoproteínas diferentes, con diferente tamaño, composición, densidad y función. En las células del intestino delgado, los lípidos dietéticos son empacados en complejos de lipoproteína grandes denominados "cilomicrones", que tienen un alto contenido de triglicéridos y un bajo contenido de colesterol. En el hígado, los triglicéridos y ésteres de colesterol están empacados y son liberados al plasma como una lipoproteína rica en triglicéridos denominada VLDL, cuya función principal es el trasporte endógeno de los triglicéridos hechos en el hígado o liberados por el tejido adiposo. A través de acción enzimática, el VLDL puede ser ya sea reducido o absorbido por el hígado, o transformado a IDL. El IDL, a su vez, ya sea absorbido por el hígado, o modificado aún más para formar el LDL. El LDL es ya sea absorbido o separado por el hígado, o es absorbido por el tejido extrahepático. El HDL ayuda a remover el colesterol de los tejidos periféricos en un proceso denominado transporte de colesterol inverso. La hiperlipidemia primaria ilustrativa incluye, pero no se limita a lo siguiente: 1) Hipercilomicronemia familar, un trastornos genético raro que causa una deficiencia en una enzima, !ipasa LP, que se divide en moléculas grasas. La deficiencia de lipasa LP puede ocasionar la acumulación de grandes cantidades de grasa o lipoproteínas en la sangre; 2) Hipercolesterolemia familiar, un trastorno genético relativamente común causado en donde el defecto subyacente es una serie de mutaciones en el gel receptor de LDL que da como resultado el mal funcionamiento de receptores de LDL y/o la ausencia de los receptores LDL. Esto produce una eliminación inefectiva de LDL a través de los receptores de LDL dando como resultado niveles elevados de LDL y de colesterol total en el plasma; 3) Hiperlipidemla combinada familiar, también conocida como hiperlipidemia de tipo lipoproteína múltiple; un trastorno hereditario, en donde los pacientes y sus parientes de primer grado afectados pueden, en un muchos momentos, manifestar altos niveles de colesterol y altos niveles de triglicéridos. Los niveles de colesterol de HDL son por lo regular moderadamente reducidos; 4) Apolipoproteína defectuosa familiar de B-100 que es una anormalidad genética dominante autosómica relativamente común.

Este defecto es causado por una sola mutación de nucleótldo que produce una sustitución de glutamina para arginina, que puede ocasionar una afinidad reducida de partículas de LDL para el receptor de LDL. Consecuentemente, esto puede ocasionar altos niveles de LDL en el plasma y altos niveles de colesterol total; 5) Disbetalipoproteinemia familiar, también denominada como iperlipoproteinemia de tipo III, que es un trastorno hereditario no común que da como resultado elevaciones de moderadas a severas de triglicéridos en el suero y de niveles de colesterol en el suero con una función anormal de la apolipoproteína E. Los niveles de HDL son usualmente normales; y 6) Hipertriglicerldemia familiar, es un trastorno hereditario común en donde la concentración de VLDL en el plasma es elevada. Esto puede ocasionar niveles de moderados a moderadamente elevados de triglicéridos (y usualmente no con niveles de colesterol) y por lo regular puede estar asociada con bajos niveles de HDL en el plasma. Los factores de riesgo en la hiperlipidemia secundaria ilustrativa incluye, pero no se limita a, los siguientes: (1) factores de riesgo de enfermedad, tales como una historia de diabetes de tipo, diabetes de tipo II, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, colestasis y ciertos tipos de falla renal; (2) factores de riesgo de fármaco, los cuales incluyen, pildoras anticonceptivas; hormonas tales como estrógenos y corticoesteroides; ciertos diuréticos, y varios bloqueadores ß; (3) factores de riesgo dietéticos que incluyen consumo de grasa dietética por calorías total mayor que 40%; consumo de grasa saturada por calorías totales mayor que 10%; consumo de colesterol mayor que 300 mg por día, uso de alcohol habitual o en exceso; bulimia, anorexia nerviosa, y obesidad. Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales de metal alcalino, alcalinotérreo y de amonio no tóxicas, comúnmente utilizadas en la industria farmacéutica que incluyen las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, bario, amonio y protamina de zinc, las cuales se preparan a través de métodos bien conocidos en los campos. El término también incluye sales de adición de ácido no tóxicas, las cuales generalmente se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluye, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato, y similares. Las "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refieren a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido mélico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares. Para una descripción de sales de adición farmacéuticamente aceptables como profármacos ver, por ejemplo, Bundgaard, Ed. Design of Produgs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985)). Un aspecto de la presente invención proporciona un método para modular hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; y N es de O a 3; en forma libre o en forma de sal de adición Se prefieren los compuestos de las fórmulas IA o IB: en donde R' representa hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5 4 N--CO--O — , en donde R4 y R5 independientemente son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, el cual está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, en donde R4 además es hidrógeno; o R4 y R5 en conjunto representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" independientemente representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Muy preferido es el compuesto de la fórmula IC: también denominado como pirrolidina, 1 -[3-h idroxi- 1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S) o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un método para modular condiciones asociados con hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; y N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Se prefieren los compuestos de las fórmulas IA o IB: en donde R' representa hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4 N--CO--0 — , en donde R4 y R5 independientemente son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, el cual está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, en donde R4 además es hidrógeno; o R4 y R5 en conjunto representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" independientemente representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Especialmente preferido es el compuesto de la fórmula IC: y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. En el alcance de la presente invención se incluyen sales farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I, IA, IB y IC.

Los compuestos de esta invención, ios compuestos I, IA, IB y IC, se describen la patente de E. U. A. No. 6,166,063, expedida el 25 de diciembre del 2000 y la publicación de PCT WO 00/34241 publicada el 15 junio del 2000, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad como si se establecieran aquí. Las condiciones asociadas con hiperlipidemia incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, arteriosclerosis cerebral, xantoma, CHD, ataque isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto al miocardio, dislipidemia, lipemia posprandial. Otro aspecto de la presente invención se refiere a reducir los niveles de Lp(a), LDL y/o VLDL en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, IA, IB o IC a un mamífero. En otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o una sal de adición del ácido del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto es (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacet¡l}-2-ciano-pirrolid i na o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)am¡no]acetil-2-ciano-pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el compuesto es pirrolidina, l-[3-hidrox¡-1 -adamantil)amino]acetil-2- ciano, (S). Los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, pueden ser combinadas con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros auxiliares farmacéuticos convencionales y se administran enteralmente, por ejemplo, en forma oral, en la forma de tabletas, cápsulas, capletas, etc., o parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales pueden ser preparadas a través de medios convencionales. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes pueden ser formuladas a composiciones farmacéuticas entérales y parenterales que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva para modular, tratar o prevenir hiperlipidemia y condiciones asociadas con hiperlipidemia y para reducir los niveles de Lp(a), LDL y/o VLDL, en forma de dosis unitaria y tales composiciones comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo aquellos de cada uno de los subgrupos de los mismos y cada uno de los ejemplos, pueden ser administrados en forma enantioméricamente pura, por ejemplo, >98%, preferiblemente >99%; o junto con el enantiómero R, por ejemplo, en forma racémica. Las escalas de dosis anteriores se basan en los compuestos de la fórmula I (excluyendo la cantidad del enantiómero R). La dosis precisa de los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables correspondientes, que será empleada para modular, tratar o prevenir hiperlipidemia y condiciones asociadas con hiperlipidemia, y para reducir los niveles de Lp(a), LDL y/o VLDL, depende de varios factores, incluyendo el huésped, la naturaleza y la severidad de la condición que va a ser tratada, el modo de administración y el compuesto particular empleado. Sin embargo, en general, la hiperlipidemia y condiciones asociadas con hiperlipidemia son efectivamente tratadas cuando los compuestos de la fórmula I, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable correspondiente, es administrada enteralmente, por ejemplo, oral o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, de preferencia en forma oral, a una dosis diaria de 0.002-5 mg/kg, preferiblemente 0.02-2.5 mg/kg del peso del cuerpo o, para primates superiores, una dosis diaria de 0.1-250 mg/kg, preferiblemente 1-100 mg/kg. Una unidad de dosis oral típica es de 0.01-0.75 mg/kg, una a tres veces al día. Usualmente, una dosis pequeña es administrada inicialmente y la dosis es gradualmente incrementada hasta que se determina la dosis óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de la dosis es aquel impuesto por los efectos laterales y puede ser determinado por ensayo para el huésped que está siendo tratado. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados efectivamente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada. Un número de estudios han investigado los beneficios de terapias de combinación con agentes orales (ver, por ejemplo, Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, págs. 1165-1171 (1999); United Kingdom Prospective diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, págs. 87-92 (1998); Bardin, Ed., Current Therapy in Endocrinology and etabolism, 6o. Edición, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO (1997); Chiasson y otros, Ann. Intern. Med., Vol. 121, págs. 928-935 (1994); Coniff y otros, Clin. Ther., Vol. 19, págs. 16-26 (1997); Coniff y otros, Am. J. Med., Vol. 98, págs. 443-451 (1995); Iwamoto y otros, Diabetes. Med., Vol. 13, págs. 365-370 (1996); y Kwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, págs. 3U-17U (1998)). Estos estudios indican que la modulación de diabetes y de hiperlipidemia puede ser además mejorada a través de la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. La terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosis farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la estructura general de la fórmula I (o fórmulas IA, IB o IC) y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de la fórmula I (o fórmulas IA, IB o IC) y cada agente activo en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de reductasa HMG-CoA pueden ser administrados al ser humano junto con una composición de dosis oral individual, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede ser administrado en formulaciones dosis orales separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes activos adicionales pueden ser administrados esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente; o en momentos separadamente escalonados, es decir, secuencialmente. Se debe entender que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. De esta manera, la invención además se refiere a una combinación, especialmente a una combinación farmacéutica, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un compuesto de la fórmula I de preferencia un compuesto de la fórmula IA, IB o IC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste de un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en el plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de reductasa HMG-CoA (también denominado como estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), un inhibidor de sintasa de HMG-CoA, un inhibidor de epoxidasa de escualeno o un inhibidor de sintasa de escualeno (también conocido como inhibidor de sintasa de escualeno); un inhibidor de ACAT, tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y sus sales y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol, tal como ß-sitoesterol o ezetimibe; una resina de intercambio de anión de secuestro de ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol o derivados de alq uilaminoalquilo de una dextrana entrelazada; un inductor del receptor de LDL; un inhibidor de absorción de colesterol tal como ezitimibe; fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozil, vitamina B6 (también conocida como piridoxina), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de clorhidrato; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra); vitaminas antioxidantes, tales como vitamina C y E y ß-caroteno; un bloqueador ß, un antagonista de receptor de angiotensina II (AT-i); un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de renina, y un inhibidor de agregación de plaquetas, tal como antagonistas de receptor de fibrinógeno, es decir, antagonistas de receptor de glicoproteina ll/llla fibrinógeno; y aspirina. Como se observó anteriormente, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, atorvastatina y pravastatina; y aspirina, o un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA y un bloqueador ß. De esta manera, la invención además se refiere a una combinación, especialmente una combinación farmacéutica, la cual comprende (a) un compuesto de la fórmula I, preferiblemente un compuesto de la fórmula IA, IB o IC, y por lo menos un compuesto seleccionado de (b) un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en el plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de ia biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de reductasa HMG-CoA (también denominado como estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), un inhibidor de sintasa de HMG-CoA, un inhibidor de epoxidasa de escualeno o un inhibidor de sintasa de escualeno (también conocido como inhibidor de sintasa de escualeno); un inhibidor de ACAT, tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y sus sales y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol, tal como ß-sitoesterol o ezetimibe; una resina de intercambio de anión de secuestro de ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de una dextrana entrelazada; un inductor del receptor de LDL; un inhibidor de absorción de colesterol tal como ezitimibe; fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozil, vitamina B6 (también conocida como piridoxina), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de clorhidrato; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra); vitaminas antioxidantes, tales como vitamina C y E y ß-caroteno; un bloqueador ß; un antagonista de receptor de angiotensina II (???); un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de renina, y un inhibidor de agregación de plaquetas, tal como antagonistas de receptor de fibrinógeno, es decir, antagonistas de receptor de fibrinógeno de glicoproteína ll/llla; y aspirina. Como se observó anteriormente, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, atorvastatina y pravastatina; y aspirina, o un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA y un bloqueador ß, en donde los ingredientes activos independientemente están presentes entre si en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial. La combinación como se describe anteriormente, la cual es una composición farmacéutica o preparación combinada. Una composición farmacéutica que comprende una combinación que incluye (a) un compuesto de la fórmula I, preferiblemente un compuesto de la fórmula IA, IB o IC, y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo (b) y en donde los ingredientes activos están independientemente presentes uno del otro en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptables. Una composición farmacéutica comprende una cantidad que es conjunta y terapéuticamente efectiva contra las enfermedades mencionadas de una combinación que comprende (a) un compuesto de la fórmula I, preferiblemente un compuesto de la fórmula IA, IB o IC, y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo (b). Una composición farmacéutica que comprende una cantidad que es conjunta y terapéuticamente efectiva contra las enfermedades mencionadas aquí de una combinación como se describió anteriormente y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "por lo menos un agente activo" significa que además del compuesto de la fórmula I, se puede combinar uno o más, por ejemplo dos, además tres, ingredientes activos como se especifica de acuerdo con la presente invención. La invención además se refiere a un método para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia y/o para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; N es 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido: y otro ingrediente activo. La invención además se refiere al uso de una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; N es 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; y otro agente activo, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia, para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia y/o para reducir sus niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero. La invención además se refiere al uso de una combinación farmacéutica como se describe aquí, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia, para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia y/o para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero. Además la invención se refiere a usos o métodos de tratamiento como se describe aquí, en donde el compuesto de la fórmula I se administra en la forma de una combinación o composición farmacéutica como se describió anteriormente. La invención demás se refiere a una composición farmacéutica para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero, que comprende una combinación como se describe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos de la fórmula IA, IB o IC como se describe aquí. La combinación, como se describió anteriormente es una composición farmacéutica combinada, preparación o composición farmacéutica. Una composición farmacéutica como se describió anteriormente comprende una cantidad que es conjunta y terapéuticamente efectiva contra las enfermedades mencionadas aquí de una combinación como se describe anteriormente y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La estructura de los agentes activos identificada por nombres genéricos o nombres comerciales puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de bases de datos, por ejemplo patentes internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). Su contenido correspondiente se incorpora aquí por referencia. Cualquier experto en la técnica está totalmente habilitado para identificar los agentes activos y, basándose estas referencias, asimismo habilitado para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba estándares, tanto in vitro como in vivo. Los ingredientes activos correspondientes o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar en forma de un solvato, tal como un hidrato o incluir otros solventes, utilizando para cristalización. Los compuestos que serán combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también pueden ser formadas teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. Los más sorprendente es el hallazgo experimental que la administración combinada de la fórmula I o una sal de la misma y un agente terapéutico (agente activo) seleccionado del grupo mencionado más abajo, da como resultado no solamente un efecto benéfico, terapéutico, especialmente sinergístico, sino que también beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado y además efectos benéficos sorprendentes comparado con una monoterapia que aplica solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones aquí descritas. Se puede ver a través de los modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí, que la combinación del compuesto de la fórmula I con un agente terapéutico seleccionado del grupo descrito aquí, da como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento de enfermedades especificado aquí. En particular, se puede mostrar a través de modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de la presente invención da como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento de enfermedades especificado más adelante. Simultáneamente si se toma, esto da como resultado no solo un beneficio mejorado adicional, especialmente un efecto terapéutico sinergístico, sino que también beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo, tal como una prolongación sorprendente de eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes, por ejemplo, menos incremento de peso, sobre las enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un número de combinaciones como se describe aquí. Además, para un paciente ser humano, especialmente para gente de edad avanzada, es mucho más conveniente y más fácil recordar tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo, antes de los alimentos, que en forma escalonada, es decir, de acuerdo con un programa de tratamiento más complicado. Muy preferiblemente, ambos ingredientes activos son administrados como una combinación fija, es decir, como una sola tableta, en todos los casos descritos aquí. La toma de una sola tableta es aún mucho más fácil de manejar que la toma de dos tabletas al mismo tiempo. Además, el empaque puede ser logrado con menos esfuerzo. Los expertos en la técnica pertinente están totalmente habilitados para seleccionar un modelo de prueba de animal relevante y estándar para probar las indicaciones terapéuticas indicadas antes y después y los efectos benéficos. Los expertos en la técnica están totalmente habilitados para seleccionar un modelo de animal de prueba de animal relevante y estándar para probar las indicaciones terapéuticas indicadas antes y después aquí, y los efectos benéficos. Las actividades farmacéuticas según efectuadas por la administración de los compuestos de la fórmula I o de la combinación de los agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención, pueden ser demostradas, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, como se describe antes y después aquí, puede ser utilizada para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija. Otros beneficios cuando se aplica la composición de la presente invención son que las dosis más bajas de los fármacos individuales que serán combinados de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizadas para reducir la dosis, por ejemplo, que las dosis no solamente sean lo suficientemente pequeñas, sino que también se apliquen con menos frecuencia, o se puedan utilizar con el fin de disminuir la incidencia de efectos laterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que son tratados. Preferiblemente, las cantidades conjunta y terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en forma separada, o en una combinación fija. Un ejemplo de terapia de combinación que modula (previene el inicio de los síntomas o complicaciones asociadas) aterosclerosis, en donde un compuesto de la fórmula I es administrado en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos (b): un agente antihiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en el plasma; un agente antihipercoiesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de reductasa HMG-CoA (también denominado como estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), un inhibidor de sintasa de HMG-CoA, un inhibidor de epoxidasa de escualeno o un inhibidor de sintasa de escualeno (también conocido como inhibidor de sintasa de escualeno); un inhibidor de ACAT, tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y sus sales y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol, tal como ß-sitoesterol o ezetimibe; una resina de intercambio de anión de secuestro de ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol, colescedelam o derivados de dialquilaminoalquilo de una dextrana entrelazada; un inhibidor de absorción de colesterol tal como ezitimibe; un inductor de receptor de LDL; fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozil, vitamina B6 (también conocida como piridoxina), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de clorhidrato; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra); vitaminas antioxidantes, tales como vitamina C y E y ß-caroteno; un bloqueador ß; un antagonista de receptor de angiotensina II (???); un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de renina, un inhibidor de agregación de plaquetas, tal como antagonistas de receptor de fibrinógeno, es decir, antagonistas de receptor de fibrinógeno de glicoproteína ll/llla; y aspirina. Como se observó anteriormente, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, atorvastatina y pra vastatina ; y aspirina, o un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de reductasa de HMG-CoA y un bloqueador ß. Un ejemplo más de una terapia de combinación preferida puede ser visto en la modulación de hiperlipidemia, en donde los compuestos de la fórmula I pueden ser efectivamente utilizados en combinación con, por ejemplo, estatinas, es decir, fluvastatina, lovastatina, pravastanina atorvastatina o simvastatina; resinas de unión de ácido biliar, es decir, colestipol o colestiramina; ácido nicotínico, probucol, ß-caroteno, vitamina E o vitamina C. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IC. Preferiblemente, el agente activo (b) se selecciona del grupo que consiste de fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina o simvastatina. Un aspecto más de la presente invención es un equipo para la prevención de, retrazo de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición de acuerdo con la presente invención, que comprende: (a) una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria; (b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de componentes (agentes activos (b)) como se describió antes, o, en cada caso, cuando es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una segunda forma de dosis unitaria, etc.; y (c) un recipiente o contenedor para contener dichas primera, segunda, etc., formas unitarias. En una variación de la misma, la presente invención asimismo se refiere a un "equipo de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes que serán combinados de acuerdo con la presente invención pueden ser dosificados independientemente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, simultáneamente o diferentes puntos del tiempo. Las partes del equipo de partes entonces pueden ser, por ejemplo, administradas simultánea o cronológicamente escalonadas, es decir, a diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del equipo de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se seleccionan de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada o condición el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que podría ser obtenido a través del uso de solamente cualquiera de los componentes. La presente invención de esta manera se refiere también a un equipo de partes que comprende: (a) una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria; (b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de componentes (agentes activos) como se describió anteriormente o, en cada caso, cuando es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos o tres o mas unidades separadas de los componentes descritos anteriormente. La invención además se refiere a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencial. En una modalidad preferida, el producto (comercial) es un paquete comercial que comprende como ingredientes activos, la combinación de acuerdo con la presente invención (en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes como se describió aquí anteriormente, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial, o cualquier combinación de los mismos), en el retrazo de progresión o tratamiento de las enfermedades mencionadas aquí. Los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos de la fórmula IA, IB o IC como se describe aquí. Los agentes activos preferidos (b) son los descritos anteriormente. Todas la preferencias mencionadas aquí se aplican a la combinación composición, uso, método de tratamiento, "equipo de partes" y paquete comercial de la invención. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermias, con las preparaciones comprendiendo el compuesto activo de farmacológico ya sea solo o con sustancias auxiliares farmacéuticas de costumbre. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también para administración ocular, son, por ejemplo, formas de dosis unitarias, tales como tabletas cubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios, y también ampolletas. Estas se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo, utilizando procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. De esta manera, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que ha sido obtenida y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o granulado a tabletas o núcleo de tabletas recubiertos después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosis dei compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, especie homeotérmica, edad, y/o condición individual. Las dosis preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, en especial aquellas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de administración oral, una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg va a ser estimada para, por ejemplo un paciente con un peso de aproximadamente 75 kilogramos. La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, especie homeotérmica, edad, y/o condición individual. La preparación farmacéutica será suministrada en la forma de una forma unitaria de dosis adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad, estando junto con el componente(s) adicional conjuntamente efectiva. Las dosis de los compuestos de la fórmula (I) que serán administradas a animales de sangre caliente, por ejemplo, seres humanos, de, por ejemplo, aproximadamente 70kg de peso del cuerpo, especialmente las dosis efectivas en la inhibición de la enzima, renina, por ejemplo, para reducir presión sanguínea y/o para mejorar los síntomas de glaucoma, son de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, de preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1g, por ejemplo de aproximadamente 20 mg a 200 mg, por persona por día, dividida preferiblemente en una a 4 dosis individuales que, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo puede ser verificada, por ejemplo midiendo la concentración del ingrediente activo en el suero, y ajusfándolo a un nivel óptimo. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 10, 40 o 100 mg por paciente adulto.

EJEMPLOS La presente invención se describe más a través del siguiente ejemplo. El ejemplo se proporciona solamente para ¡lustrar la invención haciendo referencia a modalidades específicas. Esta ilustración, mientras muestra ciertos aspectos específicos de la invención, no representa las limitaciones o circunscribe el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Evaluación de los efectos del compuesto IC en perfiles de lípido humano. Se seleccionaron sesenta pacientes (60) compuestos de pacientes hombres y mujeres no fértiles con una edad de por lo menos 30 años, con el diagnóstico de diabetes mellitus de tipo II con por lo menos tres meses de duración, quienes han sido tratados solamente con dieta durante por lo menos 1 mes antes de la entrada al estudio. El estudio se dividió en dos periodos. El periodo 1 fue de 4 semanas antes del comienzo del estudio, el periodo dos siendo de 4 semanas y siendo el periodo de estudio actual cuando los pacientes fueron tratados con el compuesto IC. Por consiguiente, la entrada del estudio fue en la semana-4 y el punto final fue después de la cuarta semana del periodo 2. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación de 1:1:1 como sigue: compuesto IC a 200 mg una vez al día (OD) compuesto IC a 100 mg OD, y placebo. Los pacientes recibieron el compuesto IC 30 minutos antes del desayuno. Existieron 5 días de prueba en el estudio. Los pacientes se atendieron como pacientes externos para muestreo de sangre en ayuno en la semana-4 (entrada al estudio), semana-2 y semana 2 y como pacientes internos durante 24 horas en la semana 0 (= línea de base) y semana 4 (= punto final). En los dos días de prueba de pacientes internos, el consumo calórico total del desayuno, comida y cena fue estandarizado y se administraron comidas de prueba estándares en lugar de desayuno y cena. Se midieron las fracciones de triglicéridos, colesterol total y lípidos (LDL, VLDL y HDL) durante 24 horas después de un desayuno estándar. En los tres días de prueba de pacientes externos, los pacientes ayunaron durante por lo menos 7 horas (es decir, no hubo nada de alimento o bebidas (excepto agua) y a media noche un día antes de la visita programada) y atendieron entre las 07.00 y 10.00. horas y no tomaron la dosis de la mañana del compuesto IC. En los dos días de prueba de pacientes internos, los pacientes ayunaron durante por lo menos 7 horas, es decir, no hubo nada de alimento o bebidas (excepto agua) después de media noche el día antes de la visita programada), y atendieron a la clínica las 07.00 horas. En cada uno de los dos días de prueba, el consumo calórico total durante las 24 horas fue estandarizado y se administraron comidas de prueba estándares para el desayuno (aproximadamente 08.00 horas) y cena (aproximadamente 18.00 horas). El almuerzo fue tomado aproximadamente 13.00 horas. En el día 1, no se administró nada del compuesto IC, pero en la semana 4, los pacientes tomaron el compuesto IC como normal, 30 minutos antes del desayuno estándar. Se evaluaron las fracciones de triglicéridos, colesterol total y lípidos (LDL, VLDL y HDL. Se midieron los triglicéridos, colesterol total y HDL y el LDL y VLDL se calcularon de acuerdo con el método de Friedewald y otros, "Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Colesterol Without the Use of the Preparative Centrifuge", Clin. Chem., Volumen 18, No. 6, págs. 499-502 (1972). Ilustrativo de la invención, el compuesto IC marcadamente redujo los niveles de triglicéridos, colesterol total, LDL y VLDL, comparado con el placebo. Aunque la presente invención ha sido descrita con considerable detalle haciendo referencia ha ciertas versiones preferidas de la misma, otras versiones son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de las versiones preferidas contenidas aquí. Toda la referencias y patentes (EUA y otras) denominadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad como si se establecieran totalmente aquí.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; y N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. 2. - El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia. 3. - Una composición farmacéutica para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - Una combinación que comprende (a) un compuesto de la fórmula I, y por lo menos un compuesto seleccionado de (b) un agente anti-hiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en el plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un inhibidor de sintasa de HMG-CoA, un inhibidor de epoxidasa de escualeno o un inhibidor de sintasa de escualeno; un inhibidor de ACAT; probucol; ácido nicotínico y sus sales y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol; una resina de intercambio de anión de secuestro de ácido biliar; un inductor del receptor de LDL; un inhibidor de absorción de colesterol; fibratos; vitamina B6 y sus sales farmacéuticamente aceptables, vitamina B12; vitamina B3; vitaminas antioxidantes; un bloqueador ß; un antagonista de receptor de angiotensina II (AT,); un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de renina, y un inhibidor de agregación de plaquetas, un antagonista de receptor de fibrinógeno, un antagonista de receptor de fibrinógeno de glicoproteína ll/llla; y aspirina. 5.- Un método de acuerdo con la reivindicación 1, el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3 y la combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto seleccionado de un compuesto de las fórmulas IA o IB: (IA) en donde R' representa hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4 N--CO--0--, en donde R4 y R5 independientemente son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo, el cual está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trif I uorometi lo, en donde R4 además es hidrógeno; o R4 y R5 en conjunto representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R" independientemente representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 6.- Un método de acuerdo con la reivindicación 1, el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, y una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IC: (IC) 7. - Un método de acuerdo con la reivindicación 1, el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en donde las condiciones asociadas con hiperlipidemia se seleccionan del grupo que consiste de aterosclerosis, angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, aterosclerosis cerebral, xantoma, CHD, ataque isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, reducción de necrosis después de infarto al miocardio, dislipidemia, lipemia posprandial. 8. - Un método para modular hiperlipidemia y/o condiciones asociadas con hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; y otro agente activo. 9. - Un método para reducir los niveles de LDL, Lp(a) y/o VLDL en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y otro agente activo. 10. - El uso de una combinación que comprende un compuesto de la fórmula I: en donde: R es adamantilo sustituido; N es de 0 a 3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido; y otro agente activo, para la fabricación de un medicamento para modular hiperlipidemia, para modular condiciones asociadas con hiperlipidemia y/o para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a) en un mamífero. 11.- Un método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IC. 12.- El método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente anti-hiperlipidémico; un agente de elevación de HDL en el plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de coiesterol, por ejemplo, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un inhibidor de sintasa de H G-CoA, un inhibidor de epoxidasa de escualeno o un inhibidor de sintasa de escualeno; un inhibidor de ACAT; probucol; ácido nicotínico y sus sales y niacinamida; un inhibidor de absorción de coiesterol; una resina de intercambio de anión de secuestro de ácido biliar; un inductor del receptor de LDL; un inhibidor de absorción de colesterol; fibratos; vitamina B6 y sus sales farmacéuticamente aceptables; vitamina B12; vitamina B3; vitaminas antioxidantes; un bloqueador ß; un antagonista de receptor de angiotensina II (AT ; un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de renina, y un inhibidor de agregación de plaquetas, un antagonista de receptor de fibrinógeno, un antagonistas de receptor de fibrinógeno de glicoproteína ll/llla; y aspirina. 13. - Un método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde las condiciones asociadas con hiperlipidemia se seleccionan del grupo que consiste de ateroscleros is , angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, aterosclerosis cerebral, xantoma, CHD, ataque isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, reducción de necrosis después de infarto al miocardio, dislipidemia, lipemia posprandial. 14. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, un método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9 o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente activo (b) se selecciona del grupo que consiste de estatinas, resinas de unión de ácido biliar; ácido nicotínico; probucol; ß-caroteno, vitamina E o vitamina C. 15. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, el método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9 o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente activo (b) se selecciona del grupo que consiste de fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastati na o simvastatina. 16. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, el método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9, o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IC, y en donde el agente activo (b) se selecciona del grupo que consiste de fluvastatina, lovastatina, pravastati na, atorvastatina o simvastatina. 17. - La combinación . de acuerdo con la reivindicación 4, el método de acuerdo con las reivindicaciones 8-9 o el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la combinación es una preparación combinada o una composición farmacéutica.