MXPA04011690A - Moduladores de receptor x de higado de sulfona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos de molecula pequena, moduladores LXR selectivos correspondientes a la Formula (I) en donde: en donde R1 y R2 son independientemente hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, arilo, acilo o alcarilo; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo; cada R4 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, heteroaril, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquenilo, alquinilo, amido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halogeno, hidroxilo, haloalquil, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi y arilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidrogeno, halogeno, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, dioxi metileno, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsfunilo, acido sulfonico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo; y a es 0-4, y se dirige ademas a un proceso para tratar una condicion en un mamifero que se modula por LXR utilizando una dosis terapeuticamemte eficaz de un compuesto de la Formula I.

Description

MODU LADORES DE RECEPTOR X DE HÍGADO DE SULFONA ANTEC EDENTES Los receptores X de h ígado (LXRs) son receptores nucleares que reg ulan el metabolismo de varios importantes l ípidos, incluyendo colesterol y ácidos bil iares. La mayoría del colesterol en el plasma se transporta sobre tres clases de llpoprote ína principales; VLDL colesterol (VLDL-C), colesterol LD L (LDL-C), y colesterol H D L (H DL-C). El colesterol total es la suma de todas las tres lipoproteínas . Tanto VLD L-C como LDL-C se asocian con procesos aterogénicos mientras q ue H DL-C se cree que facilita la remoción de colesterol de los tej idos (por ejemplo, placas ateroescleróticas) y de esta manera tienen un efecto protector sobre la enfermedad de corazón coronaria. LXR representa un nuevo punto de intervención para reg ular la trayectoria de transporte de colesterol inverso (RCT), es decir, la remoción de colesterol de tejidos periféricos/cél ulas y la toma subsecuente por med io del h ígado para la eliminación . La remoción del colesterol celular req uiere transporte activo de colesterol l ibre a través de la membrana de plasma y sobre las partícu las H DL. Esta transferencia de colesterol desde adentro de la célula y sobre H DL en el plasma se media por la prote ína del transportador de cásete de unión ATP 1 (ABCA 1 ). La observación de q ue LXR es un activador transcripcional clave de ABCA 1 en el macrófago, sugiere que la inducción de LXR cond ucirá a un aumento en la evacuación de colesterol del macrófago. Además, se sabe que LXR regula la inducción de otros genes incluidos en RCT tales como apoE y proteína de transporte de éster de colesterol (CETP), sugiriendo que la activación de la trayectoria LXR deberá también conducir a la toma aumentada de colesterol por el hígado. De esta manera, la activación de LXR por un ligante de molécula pequeña conducirá a la regulación de ABCA 1 y la inducción de la trayectoria de transporte de colesterol inverso aumentado de tal modo la evacuación de colesterol a HDL-C y reduciendo el contenido de colesterol de placas ateroescleróticas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se dirige a moduladores LXR que son compuestos de molécula pequeña correspondientes a la Fórmula (I) y los isómeros, tautómeros, sales y profármacos de los mismos: Fórmula (I) en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo - - opc'ionalmente sustituido, alquenilo, arilo, acilo o alcarilo; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquenilo, alquinilo, amido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, hidróxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi y arilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, dioxi metileno, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfona ida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo; y a es 0-4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se dirige generalmente a compuestos de molécula pequeña correspondientes a la Fórmula (I) y cada una de las otras fórmulas descritas en la presente, los isómeros, tautómeros, sales y profármacos de los mismos y su uso como moduladores LXR. En particular, los moduladores LXR pueden utilizarse en el tratamiento de ateroesclerosls, dislipidemia, diabetes, enfermedad Alzheimer o enfermedad Niemann-Pick. En general, R, y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, arilo, acilo, o alcarilo. En una modalidad , el (los) sustituyente (s) del alq uilo opcionalmente sustituido, a lq uenilo, arilo, acilo, o alcarilo se seleccionan de halógeno , haloalquilo, hidroxi , hidroxialq uilo, alquilo inferior, alcoxi , ciano, nitro, alq uiltio, alq uilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida , derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente (s) del alq uilo opciona lmente sustituido, alquenilo, arilo, acilo , o alcarilo se seleccionan de halógeno, haloalq uilo, h idroxi, hidroxialq uilo, alq uilo inferior, alcoxi, ciano, n itro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo . Por ejemplo, R, y R2 pueden ser independientemente hidrógeno, metilo, metilo sustituido (por ejemplo, trifluorometilo), etilo, etilo sustituido (por ejemplo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo), propilo y lo similar; en una modalidad, R, y R2 son independ ientemente metilo, etilo , trifluorometilo, trifluoroetilo o 2-metoxietilo. Alternativamente, uno de Ri y R2 puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, uno de R, y R2 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc. , opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados mientras que el otro es hidrógeno o alq uilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, uno de Ri y R2 puede ser acilo; por ejemplo, uno de Ri y R2 puede ser benzoilo o pivaloilo mientras que el otro es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido . Alternativamente , uno de Ri y R2 puede ser bencilo u otro alcarilo opcionalmente sustituido con ha lógeno, hidroxi, alcoxi y lo similar; por ejemplo , R-, puede ser bencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-halobencilo, 2-halobencilo, 3,4-d ihalobencilo y lo similar.

En general, R3 es alq uilo opcionalmente sustituido o arilo. En una modalidad , R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci -C7), cicloalq uilo, arilo o arilo opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes seleccionados de hid rógeno, halógeno, haloa lq uilo, hidroxi, alq uilo inferior, alcoxi , ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad , R3 es fenilo, tolui lo, nafti lo, y otro fenilo sustituido (con los s ustituyentes seleccionados de tales sustituyentes). En otra modalidad , R3 es naftilo o naftilo sustituido (con los sustituyentes seleccionados de tales sustituyentes). Cada R4 se selecciona independientemente de la lista de sustituyentes según se describe anteriormente en relación con la Fórmula 1 . En una modalidad, a es cero (establecido de otra manera, cada R4 es hidrógeno). En otra modalidad , a es mayor a cero y R4 es diferente a hidrógeno; por ejemplo, R4 puede ser alquilo opcionalmente sustituido, alq uenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, o amido. Además, cuando a es al menos dos y cada tal R4 es diferente a hidrógeno, dos de los R4 sustituyentes pueden combinarse para formar un anillo fusionado (por ejemplo, en donde los dos R4 sustituyentes definen un anillo fusionado que comprende un en lace dioxi metileno o dioxi etileno). Según se señala, a puede ser 0 a 4. En general, sin embargo, a típicamente será 0 a 2. En algunas modalidades, a será 0 o 1 . En otras modalidades, a será 1 y R4 será seg ún se define previamente en la presente.

En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos q ue corresponden a la Fórmula I ; en donde a es 0-4, uno de R, y R2 es hidrógeno, uno de R, y R2 es diferente a hidrógeno, y R3, R4 son seg ún se definen en relación con la Fórmula I. En otra modalidad , la presente invención se dirige a compuestos q ue corresponden a la Fórmula I ; en donde a es 0-4, y R2 son ambos hidrógeno , y R3, R4 son según se definen en relación con la Fórmu la I . Otro aspecto de la presente invención son los profármacos de los compuestos q ue corresponden a las fórmulas descritas en la presente, que se convierten bajo condiciones fisiológ icas a l fármaco biológicamente activo mediante cualquier número de mecanismos biológicos y qu ímicos. En términos generales, estos mecanismos de conversión de profármaco son hidrólisis, reducción , oxidación , y eliminación . Un aspecto adicional de la invención comprende la conversión del profármaco al fármaco biológicamente activo med iante la eliminación de la porción de profármaco. Generalmente hablando, en esta modalidad la porción de profármaco se remueve bajo condiciones fisiológicas con una reacción biológica o química. La eliminación da como resultado la remoción de la porción de profármaco y liberación del fármaco biológicamente activo. Cualquier compuesto de la presente invención correspondiente a cualquiera de las fórmula descritas en la presente puede superar cualq uier combinación de los mecanismos anteriormente detallados para convertir el profármaco al compuesto biológicamente activo. Por ejemplo, un compuesto particular puede superar la hidrólisis, oxidación , eliminación , y reducción para convertir el profármaco en compuesto biológicamente activo. Igualmente, un compuesto particular puede superar solamente uno de estos mecanismos para convertir el profármaco en el compuesto biológicamente activo. Los compuestos de la presente invención puede existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos los compuestos, incluyendo isómeros cis- y trans-geométricos , isómeros E y Z-geométricos, enantiómeros R- y S-, diastereómeros, d-isómeros, l-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, a medida q ue caen dentro del alcance de cualq uiera de las fórmulas descritas en la presente. El término "cis" y "trans", según se utiliza en la presente, señalan una forma de isomerismo geométrico en el cual dos átomos de carbono conectados por un enlace doble cada uno tendrán un átomo de hidrógeno sobre el mismo lado del enlace doble ("cis") o sobre lados opuestos del enlace doble ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo, y se entiende q ue incluyen tanto cis como trans o forma geométricas "E" y "Z". Además, algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más estereocentros y se entiende q ue incluyen R, S, y mezclas o formas R y S para cada estereocentro presente.

Formulación Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan de ácidos: fórmico, acético, propión ico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, g lucu rónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antran ílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hid roxibenzoico, fenilacétíco, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfón ico, etanosulfón ico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenos ulfónico, 2-hidroxietanosu lfónico, su lfan ílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico, y galacturónico. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos utilizadas en relación con la presente invención incluyen sales de ¡ón metálico y sales de ión orgánico. Las sales de ión metálico más preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales de metal álcali adecuadas (grupo la), sales de metal de tierra alcalina (grupo l ia) y otros iones de metal fisiológicos aceptables. Tales sales pueden elaborarse de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden elaborarse de aminas terciarias y sales de amon io cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, d ietilamina, ? , ? '-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína , colina, dietanolamina , etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y proca ína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por aquellos expertos en la materia mediante medios convencionales del compuesto correspond iente de la presente invención . Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, los ásteres de alq u ilo de los moduladores LXR. Los moduladores de Receptor X de H ígado (LXR) descritos en la presente invención pueden utilizarse para tratar, prevenir o red ucir la ateroesclerosis. Sin someterse a ninguna teoría en particular, se cree actualmente que la activación de LXR por un ligante de molécula pequeña conducirá a una regulación de ABCA1 y la inducción de la trayectoria de transporte de colesterol inversos aumentando de tal modo la evacuación de colesterol a H DL-C y reduciendo el contenido de colesterol de las placas ateroescleróticas.

Administración Para métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto animal o humano, y preferentemente es un sujeto que se encuentra en necesidad de la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis. El sujeto puede ser un sujeto humano que está en riesgo de ateroesclerosis. El sujeto puede encontrarse en riesgo de ateroesclerosis debido a la predisposición genética , estilo de vida, dieta, exposición a agentes que originan el desorden, exposición a agentes patogénicos y lo similar. En general , por lo tanto, un aspecto de la presente invención es la administración de una composición q ue comprende un modulador de Recepto X de Hígado o una sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, prevención o remoción de deposición de colesterol en las paredes del vaso. La cantidad de mod ulador LXR que se utiliza generalmente se encontrará en el rango de aproximadamente 0.001 a 100 miligramos por d ía por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/d ia kg), más preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/día-kg , aún más preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 mg/día-kg . Aquellos expertos en la materia, sin embargo, apreciará que las dosificaciones también pueden determinarse con g u ía de Goodman & Goldman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1 996 ), Appendix I I , pp. 1707- 1 71 1 y de Goodman & Goldman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics. Tenth Edition (2001 ), Appendix I I , pp. 475-493. Además, los moduladores LXR de la presente invención pueden proporcionarse en una composición terapéutica de tal forma que la cantidad preferida se suministra por una dosificación única, una cápsula único por ejemplo, o por hasta cuatro, o más , formas de dosificación única. La (s) composición (es) farmacéutica (s) LXR, análogo, producto de h idrólisis, metabolito o precursor pueden ad mi nistrarse entéricamente y parenteralmente. La administración parenteral incluye ia administración subcutánea, intramuscular, intradérmica, ¡ntramamaria, intravenosa y otros métodos administrativos conocidos en la materia . La administración entérica incluye solución, tabletas, cápsulas de liberación sosten ida, cápsulas revestidas entéricas, y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede encontrarse en o cerca de la temperatura corporal . Las frases "terapéuticamente eficaz" y "eficaz para el tratamiento, prevención, o reducción" se pretende que califiquen la cantidad de cada agente LXR y para usarse en terapia LXR que logrará la meta de reducción de la severidad y/o frecuencia de incidencia de síntomas asociados con la ateroesclerosis , mientras q ue se evitan los efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias a lternativas . En particular, la composición farmacéutica de un modulador LXR y en relación con el (los) método (s) de la presente invención puede ad ministrarse oralmente, por ejemplo, como tabletas , tabletas revestidas , grageas, pastillas, pildoras, gomas, suspensiones aceitosas o acuosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas suaves o duras, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualq uier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del g rupo que consiste de edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de coloración y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones apetecibles y farmacéuticamente elegantes. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos q ue son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa , fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de desintegración y granulación , por ejemplo, almidón de ma íz, o ácido alg ínico; agentes de un ión, por ejemplo , almidón , gelatina o acacia , y agentes lubricantes , por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o ta lco. Las tabletas pueden no revestirse o pueden revestirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de tal modo una acción sostenida d urante u n período más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo ta l como monoestearato de glicerilo o d iestearato de glicerilo, puede emplearse. Las formulaciones para uso ora l también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ing redientes se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina , o como cápsulas de gelatina suave en donde los ingredientes activos se presentan como tales, o se mezclan con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Pueden producirse suspensiones acuosas q ue contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona , goma tragacanto y goma acacia; los agentes humectantes o de dispersión pueden ser fosfátidas q ue ocurren naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga , por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo o exilo, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes saborizantes, o uno o más edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender los ing redientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina l íq uida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los ed ulcorantes, tales como aquellos establecidos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente humectante o dispersante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes humectantes o d ispersantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aq uellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, edulcora ntes, agentes saborizantes y de coloración, también pueden presentarse . Los jarabes y elíxires que contienen la nueva combinación pueden formularse con edu lcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes de coloración y saborizantes. La composición farmacéutica sujeto de los modu ladores LX en relación con el presente método Inventivo también puede administrarse parenteralmente, ya sea subcutáneamente, o intravenosamente, o intramuscularmente, o intrasternalmente, o por técnicas de infusión , en la forma de suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo a la materia conocida utilizando aquellos agentes humectantes, dispersantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente, u otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el ag ua, solución Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles , se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión . Para este propósito, cualq uier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o d iglicéridos sintéticos. Además , los ácidos g rasos n-3 poli no saturados pueden encontrar uso en la preparación de inyectables. La composición farmacéutica sujeto de los moduladores LXR y en relación con el presente método inventivo también puede admin istrarse por in halación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, en la forma de supositorios preparados al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ordinaria pero l íq uido a la temperatura rectal y por lo tanto se fusionará en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de coco y glicoles de poli-etileno. Las composiciones farmacéuticas de los moduladores LXR y en relación con el presente método inventivo también pueden administrarse localmente, en la forma de parches, cremas, ungüentos, jaleas , colirios, soluciones o suspensiones. Por supuesto, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vías de administración diferentes a la administración local . También , según se menciona anteriormente, los moduladores LXR pueden administrarse por separado, con cada agente administrado por cualquiera de las vías de administración anteriormente mencionadas. Por ejemplo, los moduladores LXR pueden administrarse oralmente en cualquiera o arriba de las formas mencionadas (por ejemplo, en forma de cápsula) mientras que se administra Iocalmente (por ejemplo, como una crema). Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de los l ímites amplios y se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos , una dosis d iaria adecuada se ha descrito anteriormente , a pesar de que los l ímites que se identificaron como q ue son preferidos, pueden excederse si son prácticos . La dosificación diaria puede administrarse como una dosificación única o en dosificaciones divididas. La composición farmacéutica puede contener opcionalmente , además del modulador LXR, otro agente de modulación l ípido tal como estatina, resina, niacina u otro inhibidor de absorción de colesterol. Alternativamente, estos agentes de modulación l ípida pueden administrarse por separado pero junto con el modulador LXR como parte de una co-terapia.

SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por brominación de (i) para dar (ii). El bromuro de bencilo (i) puede sustituirse con un sulfuro seguido por oxidación para formar sulfona (iii) (Esquema 1 ).

Otros compuestos de la presente invención pueden prepararse de sulfona (iii). La conversión de sulfona (iii) a éter sililo (iv) seg uida por acilación o mono o bis-alquilación y de-protección puede dar las sulfonas (v) y (vi) respectivamente (Esquema 2). 1. R3-SH 2. Oxona Esquema 2 DEFI NICIONES El término "acilo", según se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo, señala la porción formada por la remoción del grupo h idróxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)- en donde R es Ra, RaO-, RaS-, o RaRbN-, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo y "-" señala el punto de unión. El término "acilamino", según se utiliza en la presente o como parte de otro grupo, señala un grupo acilo según se define anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno, por ejemplo, RC(0)N (Rc)- en donde R es según se define en relación con el término "acilo", Rc es hidrógeno, hirocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, y "-" señala el punto de unión. El término "alcoxi" según se utiliza en la presente o como parte de otro grupo, señala un grupo acilo según se define anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno (-0-), por ejemplo, RC(0)0- en donde R es según se define en relación con el término "acilo" y "-" señala el punto de unión. El término "aciltio", según se utiliza en la presente o como parte de otro grupo, señala un grupo acilo seg ún se define anteriormente, unido a través de un átomo de azufre (-S-), por ejemplo, RC(0)S- en donde R es según se define en relación con el término "aci lo" y "-" señala el punto de unión. El término "amino" según se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo deberá señalar u na amina primaria, secundaria o terciaria que puede ser opcionalmente h idrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroátomo sustituido. Específicamente se incluyen nitrógenos de amina terciaria o secundaria que son miembros de un anillo heterocíclico. También se incluyen específicamente, por ejemplo, los grupos amino terciarios o secundarios sustituidos por una porción de acilo. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" según se utilizan en la presente describen compuestos orgánicos o radicales q ue consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen alquilo, alquenilo, alq uinilo y porciones arilo. Estas porciones también incluyen alquilo, alquenilo, alq uinilo y porciones arilo sustituidas con otros g rupos hidrocarburo cíclico o at if ático , tales como alcari lo, alquenarilo o alquinarilo. Al menos que se indique de otra forma, estas porciones preferentemente comprenden 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones "hidrocarbilo sustituido" descritas en la presente son porciones hidrocarbilo que se sustituyen con al menos un átomo d iferente a carbono, incluyendo porciones en las cuales un átomo de cadena de carbono se sustituye con un átomo hetero tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre , o un átomo halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi , ariloxi , hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi , nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol , cetales, acétales, ásteres y éteres. El término "heteroátomo" deberá significar átomos diferentes a carbono e hidrógeno. Al menos que se indique de otra forma , los grupos alquilo descritos en la presente preferentemente son alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena ramificada o recta o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y lo similar. Al menos que se indique de otra forma, los grupos alq uenilo descritos en la presente son preferentemente alquenilo inferior que contienen dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena ramificada o recta o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ¡sobutenilo, hexenilo, y lo similar. Al menos q ue se Ind ique de otra forma, los grupos alquinilo descritos en la presente son preferentemente alq uinilo inferior q ue contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena ramificada o recta e incluyen etinilo, proplnilo, butini lo, isobutinilo, hexinilo, y lo similar. El término "aromático" deberá significar arilo o heteroaromático. Los términos "arilo" o "ar" según se utilizan en la presente solos o como parte de otro grupo señalan grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicílicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción de an illo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilo más preferidos. Los términos "halógeno", o "halo" según se utilizan en la presente solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor, y yodo. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" seg ún se utilizan en la presente o como parte de otro grupo señalan grupos opcionalmente sustituidos, completamente saturados o no saturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y pueden unirse al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. El heterociclo ejemplar incluye heteroaromáticos tales como furllo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolini lo, o isoquinililo y lo similar. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los sig uientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustitu ido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi , alq uenoxi, alq uinoxi, ariloxl, halógeno, amido, amino, nitro, ciano , tiol, cetales , acétales, ésteres y éteres . El término "heteroaromático" según se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo señala grupos aromáticos opcionalmente sustituidos q ue tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomos en cada ani llo. El grupo heteroaromático preferentemente tiene 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y pueden unirse al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los heteroaromáticos ejemplares incluyen furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolin ilo, o isoq uinolinilo y lo similar. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi , alcoxi, alquenoxi , alquinoxi , ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales , acétales, ésteres y éteres. Según se utiliza en la presente, una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la dosis o cantidad eficaz a administrarse a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto que es suficiente para obtener un efecto terapéutico según se determina fácilmente por un experto en la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y al observar los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas . La dosis o cantidad eficaz a admin istrarse a un paciente y la frecuencia de admin istración al sujeto puede determinarse fácilmente por un experto en la materia mediante el uso de técnicas conocidas y al observar los resultados obtenidos bajo circunstancias aná logas . En la determinación de la cantidad eficaz o dosis, un número de factores se consideran por el médico, incluyendo pero no limitándose a, la potencia y duración de la acción de los compuestos util izados; la naturaleza y la severidad de la enfermedad a tratar así como también el sexo, la edad , peso, salud en general y la capacidad de respuesta ind ividual del paciente a tratar, y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente eficaz" indica la capacidad de un agente para prevenir, o reducir la severidad del desorden o sus síntomas indeseables, mientras que se evitan efectos secundarios adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. El término "cantidad farmacológicamente eficaz" deberá significar la cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que producirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o humano q ue se está observando. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para sig nificar q ue el agente o adyuvante es adecuado para utilizarse en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos . Los iones metálicos más preferidos incluyen , pero no se limitan a , sales de metal álcali adecuadas , sales de metal de tierra alcalina y otros iones de metal fisiológicamente aceptables. Los iones ejemplares incluyen alumin io, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc y sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protónicas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?, ?'-dibenciletilenod iamina, cloroproca ína, colina , dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, sin limitación, ácido hidroclórico, ácido hidroyódico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succinico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárlco, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y lo similar. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento incluye cualq uier sujeto animal o humano q ue está en necesidad del tratamiento, prevención o inhibición de un desorden mediado por LXR. El sujeto es típicamente un sujeto h umano. Otras modalidades dentro del alcance de las modalidades en la presente serán aparentes para un experto en la materia de la consideración de la especificación o práctica de la invención según se describe en la presente. Se pretende que la especificación se considere que es ejemplar solamente, con el alcance y esp íritu de la invención ind icándose por las modalidades. A medida que podrán hacerse , varios cambios en los métodos anteriores y composiciones sin alejarse del alcance de la invención, se pretende q ue toda la materia contenida en esta solicitud deberá interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitante. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 1 , 1 , 1 , 3 ,3, 3-Hexafluoro-2-{4-[(fenilsu lfonil)metil]fenil}propan-2-ol Etapa 1 2-[4-(Bromometil)fenil]- 1 , 1 , 1 ,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ol 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-(4-metilfenil)propan-2-ol (Lancaster, 25 g , 96.8 mmol) se suspendió en CCI4 ( 125 ml_). A la suspensión se agregó NBS (1 7.2 g, 96.7 mmol) y AI BN (20 mg, 0.12 mmol). La reacción se calentó a reflujo por 2 h y se enfrió a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en Et20 y se filtró. La concentración de la solución madre logró el bromuro total como un aceite amarillo (30.0 g, 92%). MS (ES+) m/z 338 ( H+).

Etapa 2 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-f(fenilsulfonil)metil]fenil}propan-2-ol El producto de la etapa 1 (660 mg, 1.8 mmol), tiofenol (154 mg, 1.4 mmol), y K2C03 en polvo (487 mg, 3.5 mmol) se combinaron en THF (8 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. La resina PS-trisamina (500 mg, 1.5 mmol) se agregó y la reacción se agitó un adicional de 18 h. La solución se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para lograr el sulfuro intermedio como un aceite amarillo (690 mg). El sulfuro se disolvió en 4:3 THF:H20 (7 mL) y Oxone® (2.2 g, 3.6 mmol) se agregó. Después de agitarse 48 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, seguido por agua salada. Los orgánicos se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía de flash (8:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (290 mg, 52%). MS (ES+) m/z 399 (MH + ).

Ejemplo 2 1,1,1,3,3(3-Hexafluoro-2-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}fenil)propan-2- ol Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto p-tiocresol se sustituyó por tiofenol. La purificación por cromatografía de flash (8:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (50%): mp=129°C. 1H N R (CDCI3) d 7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.14 (t, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H). Anal. Cale, para C17H1403F6S: C, 49.52; H, 3.42. Encontrado: C, 49.46; H, 3.11. HR S (MH+) Cale: 413.0646. Encontrado: 413.0650.

Ejemplo 3 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[(2-naftilsulfonil)metil]fenil}propan-2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto 2-naftalenotiol se sustituyó por tiofenol. La purificación por cromatografía de flash (8:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (47%): mp=148°C. 1H NMR (CDCI3) d 8.03 (br s, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H). Anal. Cale, para C2oH1403SF6: C, 53.57; H, 3.15. Encontrado: C, 53.42; H, 2.92. HR S (MH + ) Cale: 449.0646. Encontrado: 449.0664.

Ejemplo 4 2-(4-{[(4-Bromofenil)sulfonil]metil}fenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto 4-bromotiofenol se sustituyó por tiofenol. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 HzO/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (51%): mp=126°C. 1H NMR (CDCIs) d 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.26 (s, 2H). Anal. Cale, para C16H, ,03F6SBr: C, 40.27; H, 2.32. Encontrado: C, 40.05; H, 2.26. HRMS (MH*) Cale: 476.9595. Encontrado: 476.9601.

Ejemplo 5 2-(4-{[(2-Bromofenil)sulfonil]metil}fenil)-1, 1,1, 3,3,3- hexafluoropropan2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto 2- bromotiofenol se sustituyó por tiofenol. La purificación por cromatografía de flash (8:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (33%): mp=124°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.68 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (td, 1H), 7.23 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.48 (br s, 1H). Anal. Cale, para C16H, !OsSFeBr: C, 40.26; H, 2.32. Encontrado: C, 40.11; H, 2.25. HRMS ( +NH ) Cale: 493.9860. Encontrado: 493.9893.

Ejemplo 6 2-(4-{[(3-Bromofenil)sulfonil]metil}fenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto 3-bromotiofenol se sustituyó por tiofenol. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (59%): mp=121°C. H NMR (CDCI3) d 7.66 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.27 (s, 2H). Anal. Cale, para CieHnOSBrF6: C, 40.27; H, 2.32. Encontrado: C, 40.17; H, 2.22. HRMS (IVT) Cale: 475.9516. Encontrado: 475.9478.

Ejemplo 7 2-(4-{[(4-Clorofenil)sulfonil]met¡l}fen¡l)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2- Preparado en la manera del Ejemplo 1 excepto 4-clorotiofenol se sustituyó por tiofenol. La purificación por cromatografía de flash (8:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (37%): mp=112°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.26 (s, 2H). Anal. Cale, para CleH, i03SF6CI + 0.4 H20: C, 43.68; H, 2.70. Encontrado: C, 43.56; H, 2.66. HRMS (M+NH4*) Cale: 450.0365. Encontrado: 450.0372.

Ejemplo 8 1,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol Etapa 1 Tert-Butil(dimet¡l)[2,2,2-trifluoro-1-{4-[(fen¡lsulfonil)met¡l]fenil}-1-(trifluorometil)etoxi]silano 1,1, 1,3,3, 3-hexafluoro-2-{4-[(fenilsulfonil)met¡l]fenil}propan-2-ol (9.9 g, 24.8 mmol) se disolvió en CH2CI2 (100 mL) bajo argón y se enfrió a 0°C. La trietilamina (5.1 mL, 36.5 mmol) se agregó seguido por triflurormetanosulfonato tert-butildlmetilsilil (6.3 mL, 27.4 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de enfriarse rápidamente con agua, la reacción se diluyó con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua salada, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de flash (7:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido amarillo (9.8 g, 77%). S (ES+) m/z 513 (MH+).

Etapa 2 Tert-Butil(d¡metil)[2,2,2-trifluoro-1-{4-[1-(fenilsulfonil)etil]fenil}-1-(trifluorometil)etoxi]silano El producto de la etapa 1 ( 1 53 mg , 0.3 mmol) se disolvió en TH F anh idro (1 .5 mL) bajo argón y se enfrió a -78°C . 1 .6 de solución BuLi en hexanos (0.2 mL, 0.32 mmol) se agregó a la solución enfriada . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después se enfrió a -78°C y yodometano (0.02 mL, 0.32 mmol) se agregó. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se monitoreó por cromatografía de capa delgada. Después de 2.5 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua salada. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. La purificación por cromatografía de flash (7: 1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (120 mg , 76%). MS (ES+) m/z 527 ( H*).

Etapa 3 1 , 1 , 1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1 -(fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol El producto de la etapa 2 (120 mg , 0.23 mmol ) se disolvió en THF anhidro (2 mL) bajo argón y se enfrió a 0°C. 1 M de solución de fluoruro de tefrabutilamonio en TH F (0.5 mL, 0.5 mmol) se agregó y la reacción se agitó por 30 min. La reacción se enfrió rápidamente a 0°C con N H CI saturado y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua salada , se secó ( gSC ), y se concentró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando un elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (81 mg, 86%): mp=136°C. 1H N R (CDCI3) d 7.48-7.41 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.13 (q, 1H), 3.40 (br s, 1H), 1.67 (d, 3H). MS (ES+) m/z 430 (M+NH4+). Anal. Cale, para C17H14S03F6: C, 49.52; H. 3.42. Encontrado: C, 49.55, H, 3.28.

Ejemplo 9 1 , ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[2-fenil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2- ol Preparado en la manera del Ejemplo 8 excepto bromuro de bencilo se sustituyó por yodometano. La purificación por cromatografía de flash (4.1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (72%): mp=157°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.50 (m, 5H), 7.32 (t, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.97 (d, 2H), 4.30 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.42 (dd, 1H). Anal. Cale, para C23Hia03SFe: C, 56.56; H, 3.17. Encontrado: C, 56.41; H, 3.35. HRMS (M+NH4+) Cale: 506.1225. Encontrado: 506.1223.

- - Ejemplo 10 1-Fenil-2-(fenilsulfonil)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)etil]-fenil}etanona Preparado en la manera del Ejemplo 8 excepto cloruro de benzoilo se sustituyó por yodometano. La purificación se aisló por HPLC de fase inversa con una elución gradiente (60:40 H20-TFA:CH3CN, ? = 254 nM) como un sólido blanco (15%): 1H N R (CDCI3) d 7.84 (d, 2H), 7.51 (m, 6H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (t, 2H), 6.12 (s, 1H). MS (ES+) m/z 503 (MH+).

Ejemplo 11 3,3-Dimetil-1-(fenilsulfonil)-1-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)-etil]fenil}butan-2-ona Preparado en la manera del Ejemplo 8 excepto cloruro de trimetilacetilo se sustituyó por yodometano. El producto se aisló por cromatografía de flash (10:1 hexanos/EtOAc) como un sólido blanco (44%): mp=172"C. 1H NMR (CDCI3) d 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 1.05 (s, 9H). Anal. Cale, para C2iH2o04SF6: C, 52.28; H, 4.18. Encontrado: C, 51.90; H, 4.09. HRMS (M+NH4+) Cale: 483.1065. Encontrado: 483.1064.

Ejemplo 12 1-(4-Clorofenil)-2-(fenilsulfonil)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)etil]fenil}etanona Preparado en la manera del Ejemplo 8 excepto cloruro de 4-clorobenzoilo se sustituyó por yodometano. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (66%): 1H NMR (CDCI3) d 7.78 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.34 (m, 6H), 6.05 (s, 1H). S (ES+) m/z 537 (MH+).

Ejemplo 13 1-(4- etoxifenil)-2-(fenilsulfon¡l)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (tr¡fluorometil)etil]fenil}etanona Preparado en la manera del Ejemplo 8 excepto cloruro de 4-metoxibenzoilo se sustituyó por yodometano. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA.CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (58%): mp=59°C. 1H NMR (CDCI3) S 7.42 (t, 5H), 7.26 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (m, 1H). HR S (M+) Cale: 518.0987. Encontrado: 518.1008.

Ejemplo 14 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)but-3-enil]fenil}propan-2-ol 7erf-Butil(dimetil)[2,2,2-trifluoro-1-{4- [(fenilsulfonil)metil]fenil}-1-(tr¡fluoromet¡l)etox¡]silano (378 mg, 0.74 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 mL) bajo argón y se enfrió a -78°C. 1.6 de solución BuLi en hexanos (0.5 mL, 0.85 mmol) se agregó y la reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 30 min. a 0°C, la reacción se enfrió a -78°C y DMPU (0.26 mL, 2.1 mmol) se agregó, seguido por bromuro de alilo (0.07 mL, 0.81 mmol). La reacción se dejó calentar a 0°C y se monitoreó por cromatografía de capa delgada. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua salada, se secó (MgS0 ), y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de flash (6:1 hexanos/EtOAc) logró la sulfona protegida como un aceite incoloro. La sulfona se desprotegió según se describe en el Ejemplo 2 etapa 3. La purificación por cromatografía de flash (6:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (266 mg, 82%): mp=148°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H). 3.51 (br s, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H). Anal. Cale, para C18Hie03SF6: C, 52.06; H, 3.68. Encontrado: C 52.04; H, 3.45. HRMS ( +NH ) Cale: 456.1068. Encontrado:456.1075.

Ejemplo 15 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)propil]fenil}propan-2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 14 excepto yodoetano se sustituyó por bromuro de alilo. La purificación por cromatografía de flash (6:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (25%): mp=148°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 0.89 (t, 3H). Anal. Cale, para Ci8H1603SF6: C, 50.71; H, 3.78. Encontrado: C, 50.75; H, 3.47. HRMS (M+NH4+) Cale: 444.1068. Encontrado: 444.1082.

Ejemplo 16 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[3,3,3-trifluoro-1- (fenilsulfonil)propil]fenil}propan-2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 14 excepto 2-yodo-,1,1-trifluoroetano se sustituyó por bromuro de alilo. La purificación por cromatografía de flash (10:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (50%): mp=151°C. H NMR (CDCI3) d 7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.26 (dd, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H). Anal. Cale, para C18H1303SF6: C, 45.01; H, 2.73. Encontrado: C, 45.17; H, 2.61. HRMS (M+NIV) Cale: 498.0782. Encontrado: 498.0785.

Ejemplo 17 1,1,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[2-(4-met¡lfenil)-1- (fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 14 excepto ct-cloro-p-xileno se sustituyó por bromuro de alilo. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (15%): mp=159°C. 1H NMR (CDCU) d 7.42 (m, 5H), 7.25 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). Anal. Cale, para C24H20O3SF6: C, 57.37; H, 4.01.

Encontrado: C, 57.16; H, 4.30. HRMS (MH+) Cale: 502.1037. Encontrado: 502.1066.

Ejemplo 18 2-{4-[2-(1 ,1'-Bifenil-4-il)-1-(fenilsulfonil)et¡l]fenil}-1,1 ,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol Preparado en la manera del Ejemplo 14 excepto 4-(clorometil)bifenM se sustituyó por bromuro de alilo. La purificación por HPLC de fase inversa utilizando una elución gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm logró el compuesto principal como un sólido blanco (17%): mp=192°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.43 (m, 7H), 7.28 (m, 7H), 7.13 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.26 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.40 (m, 2H). Anal. Cale, para C29H22O3F6S: C, 61.70; H, 3.93. Encontrado: C, 61.45; H, 4.05. HRMS (MH+) Cale: 564.1194. Encontrado: 564.1238.

Ejemplo 19 1,1,1 ,3,3, 3-Hexafluoro-2-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2- - - Ol 7erf-ButN(dimetil)[2,2,2-trifluoro-1-{4-[(fenilsulfonil)metil]fen¡l}-1 -(tr¡fluorometil)etox¡]silano (436 mg, 0.85 mmol) se disolvió en THF anhidro (6 mL) bajo argón y se enfrió a -78°C. 1.6M de solución BuLi en hexanos (0.56 mL, 0.89 mmol) se agregó y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, la reacción se enfrió a -78°C y se agregó yodometano (0.06 mL, 0.96 mmol). Después de calentarse a 0°C y agitarse por 15 minutos, la reacción nuevamente se enfrió a -78°C, y el procedimiento de alquilación se repetió. La reacción se enfrió rápidamente con H20 y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua salada, se secó (MgSO,), y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía de flash (10:1 hexanos/EtOAc) logró la sulfona protegida como un aceite incoloro. La sulfona se desprotegió según se describe en el Ejemplo 2 etapa 3. La purificación por cromatografía de flash (6:1 hexanos/EtOAc) logró el compuesto principal como un sólido blanco (76 mg, 21%): mp=185°C. 1H NMR (CDCI3) d 7.54 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 3.46 (br s, 1H), 1.77 (s, 6H). Anal. Cale, para C18H1503SF6: C, 50.71; H, 3.78. Encontrado: C, 50.66; H , 3.69. H R S ( +N H4+) Cale : 444.1068. Encontrado: 444.1090.

Ejemplo 20 Ensayo de Transactivación de gen reportador LXR Las célu las hepáticas humanas (Huh-7) se cotransfectaron con un gen reportador de luciferasa (pGal4-RE), en donde la tra nscripción de gen luciferasa se conduce por el elemento respuesta de Gal4, y una construcción de gen quimérico de receptor X de h ígado (Gal4D BD-LXRaLBD o Gal4DBD-LXRpLBD), q ue comprende una secuencia de ADN que codifica una proteína h íbrida del dominio de unión de ligante LXR (LXRLBD) y dominio de unión ADN Gal4 (Gal4D BD) - La transfección se realizó en platos de cultivo utilizando el reactivo LipofecAM I NE2000. Las células transfectadas se colectaron 20 hr después y se volvieron a suspender en medio de ensayo que contiene medio RP I 1640, 2% de suero deficiente de lipoproteína de bovino fetal, 1 00 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de streptomicina . En la selección de combatientes LXR, las células transfectadas se distribuyeron en una placa de ensayo (placa de cultivo de tejido blanco de 384 cavidades) que contiene los compuestos prueba a 10 µ? de concentración final y se incubaron por 24 hr. Los efectos de los compuestos prueba sobre la activación de LXRLBD y de allí en adelante la transcripción de luciferasa se determinó al medir la actividad de luciferasa utilizando el sustrato de ensayo de luciferasa Steady-Glo. Los resultados de la actividad de luciferasa se expresan como la inducción de pliegue en relación a controles de DIVISO. Los compuestos que mostraron la inducción de <10 pliegues se volvieron a probar así y el EC50 se determinó como la concentración necesaria para producir 50% de la actividad de luciferasa máxima. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1-19 se encontró que tenía un EC50 de menos de 50 µ?.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto correspondiente a la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, arilo, acilo o alcarilo; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquenilo, alquinilo, amido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, hidróxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi y arilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, dioxi metileno, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo; y a es 0-4.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque a es 0 o 1, y al menos uno de R, y R2 es hidrógeno.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque a es 0 y R( y R2 son ambos hidrógeno.
4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque a es 0, uno de Ri y R2 es hidrógeno, y el otro de R-, y R2 es diferente a hidrógeno.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es metilo, etilo, bifenilo, trifluoroetilo, CH2CHCH2-, metoxi, (CH3)3CO-, bencilo, o halo o bencilo sustituido por alcoxi.
6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
7. 7. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es alquilo.
8. 8. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es fenilo o halo, alquilo o fenilo sustituido por alcoxi.
9. 9. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es naftilo.
10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es fenilo o halo, alquilo o fenilo sustituido por alcoxi.
11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es naftilo.
12. 12. Un compuesto seleccionado de los compuestos del grupo que consiste de 1,1, 1,3,3, 3-Hexafluoro-2-{4-[(fenilsulfonil)metil]fenil}propan-2-ol; 1,1,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}fen¡l)propan-2-ol; 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[(2-naftilsulfonil)metil]fenil}propan-2-ol; 2-(4-{[(4-Bromofen¡l)sulfonil]metil}fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-{[(2-Bromofenil)sulfonil]metil}fenil)- ,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-{[(3-Bromofenil)sulfonil]metil}fenil)-1, 1,1, 3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(4-{[(4-Clorofenil)sulfonil]metil}fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol; 1,1, 1,3,3, 3-Hexafluoro-2-{4-[2-(fenil-1- (fenilsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol; 1-Fenil-2-(fenilsulfonil)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(tr¡fluorometil)-etil]-fen¡l}etanona; 3,3-Dimetil-1-(fenilsulfonil)-1-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)-etil]fenil}butan-2-ona; 1-(4- etoxifenil)-2-(fenilsulfonil)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1- hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}etanona; 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)but-3-en¡l]fenil}propan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[1-(fenilsulfonil)propil]fenil}propan-2-ol; 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[3,3,3-trifluoro-1-(fenilsulfonil)pro il]fenil} ropan-2-ol; 1- (4-Clorofenil)-2-(fenilsulfon¡l)-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 - (tr¡fluorometil)etil]fen¡l}etanona; 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[2-(4-metilfenil)-1-(fenilsulfonil)etil]-fenil}propan-2-ol; 2- {4-[2-(1,1'-Bifen¡l-4-il)-1-(fenilsulfonil)et¡l]fenil}-1,1,1-3,3,3-hexa-fluoropropan-2-ol; 1,1, 1,3,3, 3-Hexafluoro-2-{4-[1 -metil-1-(fen¡lsulfonil)etil]fenil}propan-2-ol.
13. 13. Un método para tratar las condiciones reguladas por el receptor X de hígado en un mamífero en necesidad de tal tratamiento comprendiendo administrar una cantidad eficaz moduladora de receptor X de hígado de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. 14. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la condición tratada es ateroesclerosis.
15. 15. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la condición tratada es dislipidemia.
16. 16. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la condición tratada es diabetes.
17. 17. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la condición tratada es enfermedad Alzheimer.
18. 18. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la condición tratada es enfermedad Niemann-Pick.