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MXPA04011311A - Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades. - Google Patents

Metodos y composiciones que utilizan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y el manejo de canceres y otras enfermedades.

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Publication number
MXPA04011311A
MXPA04011311A MXPA04011311A MXPA04011311A MXPA04011311A MX PA04011311 A MXPA04011311 A MX PA04011311A MX PA04011311 A MXPA04011311 A MX PA04011311A MX PA04011311 A MXPA04011311 A MX PA04011311A MX PA04011311 A MXPA04011311 A MX PA04011311A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
patients
amino
administered
cancer
Prior art date
Application number
MXPA04011311A
Other languages
English (en)
Inventor
B Zeldis Jerome
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29553516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA04011311(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
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Abstract

Se divulgan metodos para el tratamiento, prevencion y/o manejo de cancer asi como de enfermedades y trastornos asociados con una angiogenesis indeseada o caracterizados por dicha angiogenesis indeseada. Metodos especificos abarcan la administracion de un compuesto inmunomodulador solo eo en combinacion con un segundo ingrediente activo. La invencion se refiere ademas a metodos para reducir o evitar los efectos colaterales asociados con la quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biologica o inmunoterapia, que comprenden la administracion de un compuesto inmunomodulador. Se divulgan tambien composiciones farmaceuticas, formas de administracion de dosis individuales y kits adecuados para su uso dentro del marco de los metodos de la presente invencion.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES QUE UTILIZAN COMPUESTOS INMUNOMODULADORES PARA EL TRATAMIENTO Y EL MANEJO DE CÁNCERES Y OTRAS ENFERMEDADES Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales Norteamericanas Nos. 60/380,842, presentada el día 17 de mayo de 2002, y 60/424,600, presentada el día 6 de noviembre de 2002, que se incorporan aquí en su totalidad por referencia 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento, prevención o manejo de cánceres específicos y otras enf rmedades que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, las enfermedades asociadas con una angiogénesis indeseada, o bien caracterizadas por una angiogénesis indeseada, a través de la administración de uno o varios compuestos inmunomoduladores solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. En particular, la invención abarca el uso de combinaciones específicas o bien "cocteles", de fármacos y otra terapia, por ejemplo, radiación para tratar estos cánceres específicos, incluyendo los cánceres refractarios a una terapia convencional. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y a regímenes de dosificación. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1. PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER Y DE OTRAS ENFERMEDADES El cáncer se caracteriza primariamente por un incremento del número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o bien la difusión linfática o portada por la sangre de células malignas hacia nodos' linfáticos regionales y hasta sitios distantes (metástasis) . Los datos clínicos así como los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de varias etapas que empieza con cambios preneoplásicos menores, que pueden avanzar bajo ciertas condiciones hacia una neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y puede desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas escapan a la vigilancia del sistema inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a edición, Mosby, St. Louis, Mo., 1993) . Existe una variedad enorme de cánceres descritos con detalles en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer sigue creciendo conforme la población general envejece, conforme nuevos cánceres se desarrollan y conforme crecen poblaciones susceptible! (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o personas excesivamente expuestas a la luz del sol). Existe por consiguiente' una demanda extremadamente importante de nuevos métodos y composiciones que pueden emplearse para tratar pacientes con cáncer . Muchos tipos de cánceres se relacionan con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que se conoce como angiogénesis . Varios de los mecanismos involucrados en la angiogénesis inducida por tumor han sido elucidados. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas . Ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a, b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y a través del rompimiento subsiguiente de la matriz extracelular en donde están almacenadas algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis puede también estar incluida indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su liberación subsiguiente de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, bFGF) . Una gama de otras enfermedades y trastornos se relaciona también con una angiogénesis indeseada o se caracteriza a través de dicha angiogénesis indeseada. Por ejemplo, una angiogénesis incrementada o desregulada ha sido relacionada en numerosas enfermedades y condiciones médicas incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades » neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, asi como enfermedades autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades y condiciones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: retinopatía diabética; retinopatia de pre-madurez; rechazo de injerto de la córnea; glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental; y vitreorretinopatia proliferativa . Por consiguiente, compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de varias enfermedades y condiciones. 2.2 MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER La terapia actual con el cáncer puede incluir una intervención quirúrgica, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiaciones con el objeto de erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, volumen 3., Rubenstein y Federman, eds. Capitulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer puede también incluir una terapia biológica o inmunoterapia . Todos estos enfoques plantean inconvenientes importantes para el paciente. La intervención quirúrgica, por ejemplo, puede ser contraindicada debido a la salud del paciente o bien puede ser inaceptable para el paciente. Además, una intervención quirúrgica puede no remover totalmente el tejido neoplásico. La terapia con radiación es solamente eficaz cuando el tejido neoplásico presenta una sensibilidad más elevada a la radiación que el tejido normal. Una radioterapia puede también provocar frecuentemente efectos colaterales severos. La terapia hormonal se ofrece pocas veces como agente único. Aún cuando la terapia hormonal puede ser eficaz, se utiliza frecuentemente para prevenir o retardar la recurrencia' de cáncer después que otros tratamientos han removido la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas e inmunoterapias son limitadas en número y pueden producir efectos colaterales tales como rashes e hinchazones, síntomas de tipo catarro, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas. Con relación a la quimioterapia, existe una amplia gama de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos anticancerosos actúan mediante la inhibición de la síntesis ADN, ya sea directa o indirectamente mediante la inhibición de la biosintésis de los precursores de desoxirribonucleótido trifosfato, para impedir una replicación de ADN y división celular concomitante. Gilman y colaboradores, Goodman and Gilman' s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición (McGraw Hill, Nueva York) . A pesar de la disponibilidad de una amplia gama de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia presenta muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, volumen 3., Rubenstein y Federman, eds. Capítulo 12, Sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos colaterales importantes, y frecuentemente peligrosos incluyendo nausea severa, depresión de la médula ósea e inmunosupresión . Además, aún con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los argentes quimioterapéuticos. De hecho, estas . células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento son frecuentemente resistentes a otros fármacos, aún si estos agentes actúan a través de mecanismos diferentes de los mecanismos de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se conoce como resistencia a múltiples fármacos o fármaco pleiotrópico . Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres son refractarios a los protocolos estándares de tratamiento quimioterapéutico . Otras enfermedades o condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada son también difíciles de tratar. Sin embargo, compuestos tales como protamina, hepaina y esferoides han sido propuestos como útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades especificas. Taylor y colaboradores, Nature 297:307 (1982); Folkman y colaboradores, Science 221:719 (1983); y Patentes Norteamericanas Nos. 5,001,116 y 4,994,443. La talidomida y ciertos derivados de la misma han sido también propuestos para el tratamiento de estas enfermedades y condiciones. Patentes Norteamericanas nos. 5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 y 6,114,355 de D'Amato . Sin embargo, sigue existiendo, la necesidad importante de contar con métodos seguros y eficaces para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otras enfermedades y condiciones, especialmente en el caso de enfermedades refractarias a los tratamientos estándares, tales como intervención quirúrgica, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, que reducen o evitan las toxicidades y/o los efectos colaterales asociados con las terapias convencionales. 2.3 IMIDS^ Numerosos estudios se han llevado a cabo con el objeto de proporcionar compuestos que pueden utilizarse con seguridad y efectividad para tratar enfermedades asociadas con la producción anormal de TNF-oc. Véase, por ej^.^plo, Marriott, J.
B. y colaboradores, Expert Opin. Biol Ther. 1(4): 1-8 (2001); G. W. Muller, y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry 39(19): 3238:3240 (1996); y G. W. Muller, y colaboradores, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998) . Algunos estudios se han enfocado a un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-a por PBMC estimuladas por LPS . L. G. Corral, y colaboradores, Ann. Rheum. Dis. 5: (Suppl I) 1107-1113 (1999) . Estos compuestos que se conocen como IMiDsMR (Celgene Corporation) o bien fármacos inmunomoduladores, presentan no solamente una inhibición potente de TNF-o sino también una inhibición notable de la producción de monocitos ILip y IL12 inducida por 'LPS. La IL6 inducida por LPS es también inhibida por compuestos inmunomoduladores, sin embargo solamente parcialmente. Estos compuestos son estimuladores potentes de IL10 inducida por LPS. Id. Ejemplos particulares de IMiDMRs incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y los 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoi soindoles sustituidos descritos en las patentes norteamericanas Nos. 6,281,230 y 6,316,471, ambas de G. W. Muller, y colaboradores . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención abarca métodos para el tratamiento y la prevención de algunos tipos de cánceres, incluyendo cáncer primario y metastásico, asi como cánceres refractarios o resistentes a la quimioterapia convencional. Los métodos comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o o de una sal, solvato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca también métodos para manejar algunos cánceres (por ejemplo, para prevenir o prolongar su recurrencia o bien alargar el tiempo de remisión) que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho manejo de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de conformidad con la presente invención o de una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En métodos particulares de la presente invención, un compuesto inmunomodulador es administrado en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . La invención abarca también métodos para el tratamiento, manejo o prevención de enfermedades y trastornos otros que el cáncer relacionados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada, que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, manejo o prevención, de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o de una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo. En otros métodos de la invención, un compuesto inmunomodulador es administrado en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, quimioterapia, terapia con radiaciones, terapia hormonal , ' terapia biológica e inmunoterapia . Esta invención abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias e individuales, regímenes de dosificación así como kits que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo o agente activo adicional. Segundos agentes adicionales incluyen combinaciones específicas o "cócteles", de fármacos. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra una comparación de los efectos de 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona (RevimidMR) y talidomida para inhibir la proliferación de líneas de células de mieloma múltiple (MM) en un estudio in vi tro. La absorción de [3H] -timidina por diferentes lineas de células MM (MM.1S, Hs Sultán, U266 y RPMI-8226) se midió como un indicador de la proliferación celular. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I VENCIÓN Una primera modalidad de la presente invención abarca métodos para tratar, manejar o prevenir cáncer, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, ' solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En métodos particulares abarcados dentro del marco de esta modalidad, el compuesto inmunomodulador es administrado en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") o método de tratamiento manejo o prevención del cáncer. Segundos agentes activos incluyen pequeñas moléculas y grandes moléculas (por ejemplo proteínas y anticuerpos) , ejemplos de los cuales se proporcionan aquí, así como células madres. Métodos o terapias que pueden emplearse en combinación con la administración del compuesto inmunomodulador incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizada para tratar, prevenir o manejar el cáncer.
Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o prevenir enfermedades y trastornos otros que el cáncer que se caracterizan por una angiogénesis indeseáda. Los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades y trastornos relacionados con una angiogénesis indeseáda o caracterizados por una angiogénesis indeseáda incluyen, sin' limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina y rubeosis (neovascularización del ángulo) . En métodos particulares contemplados dentro del marco de este método, el compuesto inmunomodulador se administra en combinación con un segundo agente activo o método de tratamiento, manejo o prevención de enfermedad o condición. Segundos agentes activos incluyen pequeñas moléculas y grandes moléculas (por ejemplo proteina_- y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporciona aquí, así como células madres. Métodos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración del compuesto inmunomodulador incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, transfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia, y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada. La invención abarca también composiciones farmacéuticas (por ejemplo formas de dosificación unitaria individuales) que pueden emplearse en los métodos comentados aquí. Composiciones farmacéuticas particulares comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo . 5.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Los compuestos utilizados dentro del marco de la presente invención incluyen compuestos inmunomoduladores que son racémicos, estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos preferidos utilizados dentro del marco de la presente invención son pequeñas moléculas orgánicas que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos , oligosacáridos ni otras macromoléculas . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "compuestos inmunomoduladores" e "IMiDsMR" (Celgene Corporation) abarcan pequeñas moléculas orgánicas que inhiben notablemente TNF-OÍ, monocitos ILip y IL12 inducidos por LPS, e inhiben parcialmente la producción de IL6. A continuación se comentan compuestos inmunomoduladores específicos . TNF-a' es una cítocina inflamatoria producida por macrofagos y monocitos durante una inflamación aguda. TNF- es responsable de una amplia gama de eventos de señalización dentro de las células. TNF-a puede desempeñar una función patología en cáncer. Sin limitarnos a ninguna teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de la síntesis de TNF-a. Compuestos inmunomoduladores de la invención incrementan la degradación de AR m TNF-a. Además, sin limitarnos a ninguna teoría, compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención pueden también ser co-estimuladores potentes de células T e incrementar dramáticamente la proliferación celular de manera dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la presente invención pueden también tener un efecto co-estimulador mayor sobre el sub-grupo de células T CD8+ que sobre el sub-grupo de células CD4+. Además, los compuestos tienen preferentemente propiedades anti-inflamatorias y co-estimulan eficientemente las células T. Ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados de ciano y carboxi de estireno sustituidos tales como los divulgados en la. patente norteamericana No. 5,929,117; 1-oxo-2 ( , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il ) isoindolinas y l,3-dioxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il ) isoindolinas como las descritas en la patente norteamericana No. 5,874,448; las 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il) -i-oxoisoindolinas sustituidas en posición 4 descritas en la patente norteamericana No. 5,798, 368; 1-oxo y 1 , 3-dioxo-2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) isoindolinas (por ejemplo, derivados 4-metilo de talidomida y EM-12), incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, los divulgados en la patente norteamericana No. 5,535,517; y una clase de amidas cíclicas no polipéptidos divulgadas en las patentes norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200;; análogos y derivados de la talidomida, incluyendo productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de talidomida, como por ejemplo los descritos en las patentes norteamericanas Nos. 5,593,990, 6,629,327 y 6,071,948 de D'Amato; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida y 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como los descritos en las patentes norteamericanas Nos. 6,281,230 y 6,316,471; compuestos isoindol-imida tales' como los descritos en la solicitud de patente norteamericana No. 09/972,487 presentada el día 5 de Octubre de 2001, solicitud de patente norteamericana No. 10/032,286 presentada el 21 de Diciembre de 2001, y Solicitud internacional No. PCT/US01/50 01 (Publicación Internacional No. O 02/059106). La totalidad de cada una de estas patentes y solicitudes de patentes identificadas aquí se incorporan por referencia. Compuestos inmunomoduladores de la presente invención no incluyen la talidomida. "Ceros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 1-oxo- y 1 , 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo de conformidad con lo descrito en la patente norteamericana No. 5,635,517 que se incorpora aquí por referencia. Estos compuestos tienen la estructura I: En donde uno de X e Y es C=0, el otro de X e Y es C=0 o bien CH:, y R-' es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4- aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-3- (2, 6-dioxopiperídin-3-il ) -5- aminoisoindolina . Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como los descritos' en las patentes norteamericanas Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (No. de Publicación Internacional WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Compuestos ' representativos de esta clase son compuestos de las fórmulas: en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) ó (S) ópticamente puros) de estos compuestos. Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas divulgadas en la Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 10/032,286 y 09/972,487, y Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Compuestos representativos son de fórmula II: H H y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R1 es H, alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7 ) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5), C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (Ci-C8 ) -N (R6) 2 , alquilo (d-C8)-OR5, alquilo (d-Cs) -C (0)0R5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C (O) NR3R3, C(S)NR3R3, o bien alquilo (Ci-C8 ) -0 ( CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (Ci-C8 ) , alquenilo (C2-C8 ) , o bien alquinilo (C2-C8) ; RJ y RJ' son, independientemente, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8 ) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N (R6) 2, alquilo (Ci-Cs) -0R5, alquilo (Ci-C8 ) -C (0) OR5, alquilo (Cx-Cg) -0(C0)R5, o bien C(0)0Rs; R4 es alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) ; alqu (C1-C4) -OR5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C4 ) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , o bien alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5> ; R" es alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo o bien heteroarilo (C2-C5) ; Cada ocurrencia de R6 es independientemente H, alquilo (Ci-Cs) , alquenilo (C2-Ce) , alquinilo (C2-C8) , bencilo. arilo, heteroarilo (C2-C5) , o bien alquilo (C0-C8) -C (O) 0-R° o bien los grupos Rs pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1 ; y * representa un centro de carbono quiral. En compuestos específicos de fórmula II, cuando n es 0, entonces R1 es cicloalquilo (C3-C7 ) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4 ) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4 ) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(0)OR4, alquilo(Ci-C8)-N(R6)2, alquilo (Cx-C8 )-OR5, alquilo (Ci-Ca) -C (O) OR5, C(S)NHR3, o bien alquilo (Ci-C8) -0(CO)R5; R2 es H o bien alquilo (Ci-C8) ; y R3 es alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C>-Ce) r alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4 ) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C5-Cs) -N(R6) 2 alquilo (C0-Ce) - H-C (O) O-R5; alquilo (Ci-C8)-OR5, alquilo (Ci-Cs)-C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -O (CO) R5, o bien C(0)0R5; y las demás variables tienen las mismas definiciones. En otros compuestos específicos de fórmula II, R¿ es H o bien alquilo (C1-C4 ) . En otros compuestos específicos de fórmula II, R1 es alquilo (Ci-Ce) o bencilo. En otros compuestos específicos de fórmula II, R1 es H, alquilo (C!-Ca) , bencilo, CH2OCH3, o bien CH2CH2OCH3, o bien en donde Q es 0 o bien S, y cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo (Ci-C.s) , bencilo, CH¿OCH3, o bien ~C 2>~¿^OCH3. En otros compuestos específicos de fórmula II, R" es C(0)R~. En otros compuestos específicos de fórmula II, RJ es alquilo (C0-C4 ) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C:-C¾ ) , arilo o bien alquilo (C0-C ) -0R5. En otros compuestos específicos de fórmula II, heteroarilo es piridiló, furilo o tienilo. En otros compuestos específicos de fórmula II, R" es C(0)OFT. En otros compuestos específicos de fórmula II, el H de C(0)NHC(0) puede ser reemplazado por alquilo (CÍ-CÍ ) , arilo o bencilo . Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas divulgadas en la solicitud de patente norteamericana No. 09/781,179, Publicación internacional No. WO 98/54170, y No. de Patente Estadounidense 6,395,754, que se incorporan aquí por referencia. Compuestos representativos son de fórmula III: y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: uno de X e Y es C=0, y el otro es CH2 o bien C=0; R es H ó CH 0C0R' (i) cada uno de R1, R~ , RJ o R independientemente entre ellos, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bien alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o bien (ii) uno de R1, R2, RJ ó R" es nitro o bien -NHR5, y los demás de R1, R2, R3 ó R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R'' es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o fluoro; "¡*- R' es R7-CHR -N (RSR-) ; R' es m-fenileno o p-fenileno o bien - (CnHzn) - en donde "n" tiene un valor de 0 a ; cada uno de R'' y R' independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bien R3 y R9 conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o bien -CH2CH2 [X] XiCH2CH2- en donde [X]Xi es -0-, -S-, ó -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de hasta 8 átomos de carbono o fenilo; y * representa un centro de carbono quiral . Los compuestos inmunomoduladores más preferidos de la invención son 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona y 3-'(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona. Los compuestos pueden obtenerse a través de métodos sintéticos estándares (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,635,517, que se incorpora aquí por referencia). Los compuestos están disponibles en Celgene Corporation, Warren, NJ. 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (ACTIMIDMR) tiene la estructura química siguiente: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (REVIMID™) tiene la siguiente estructura „ ' · química: Compuestos de la presente invención pueden comprarse en el comercio o bien prepararse según los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes divulgadas aquí. Además, compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando agentes de resolución conocidos o columnas quirales así como otras técnicas estándares de química orgánicas sintéticas. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y bases no tóxicas de los compuestos a los cuales se refiere el término. Sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen las sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfúrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares.
Compuestos que son ácidos por naturaleza pueden formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son las bases que forman sales de adición de base no tóxica, por ejemplo, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinos tórreos y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Bases orgánicas adecuadas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, N, N-dibenziletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglicamina) , lisina y procaina. Como se emplea aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otra forma bajo condiciones biológicas {in vivo o in vitro) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohirolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfató biohidrolizables. Otros ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones -NO, -NO?, -ONO o bien -ONO2. Profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. quinta edición, 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elsevier, Nueva York, 1985) . Como se emplea aquí y a menos que se indique lo contrario, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable", se refieren a una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede proporcionar a este compuesto propiedades provechosas in vivo, por ejemplo, absorción, duración de la acción, o inicio de acción; o bien 2) es biológicamente inactivo pero convertido in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables , incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (por ejemplo, ésteres de acetoxilmetilo, acetoetilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (por ejemplo, ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (por ejemplo, ésteres de metoxicarboniloximetilo. etoxicarboniloxietilo, e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilamino alquilo (por ejemplo, ésteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alquil amidas inferiores, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicas y heteroaromáticas , y poliéter aminas. Varios compuestos inmunomoduladores de la presente invención contienen uno o varios centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o diferentes de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular ' de la presente invención pueden emplearse en métodos y composiciones de la invención. Estos isoméros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos .. *;pleando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J y colaboradores, £nantio/ners , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H. y colaboradores, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereovhemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , Nueva York, 1962), y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término' "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto, sustancialmente libre d otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más que aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, con mayor preferencia más que aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, con preferencia aún mayor más que aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, y con mayor preferencia más que aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente el 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereomericamente enriquecido", se refiere a una composición que comprende más que aproximadamente el 60% en peso de un estereoisómero del compuesto, preferentemente más que aproximadamente el 70% en peso, con mayor preferencia más que aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente pura" se refiere a una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . De manera similar, el término "estereoméricamente enriquecida" se refiere a una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral. Se observará que si existe una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esta estructura, la estructura ilustrada tendrá mayor peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada por ejemplo con líneas en negritas o de rayas, la estructura o porción de la estructura se interpretará como abarcando todos los estereoisómeros de la misma. 5.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Compuestos inmunomoduladores pueden combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en métodos y composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones funcionan de manera sinérgica en el tratamiento de tipos particulares de cáncer y ciertas enfermedades y condiciones asociadas con una angiogénesis indeseada o caracterizadas por una angiogénesis indeseada. Compuestos inmunomoduladores pueden también funcionar para mitigar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y ciertos segundos agentes activos pueden ser utilizados para mitigar los efectos adversos asociados con compuestos i munomoduladores. Uno o varios segundos ingredientes activos o agentes pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención juntos con un compuesto inmunomodulador . Segundos agentes activos pueden ser grandes moléculas (por ejemplo, proteínas) o pequeñas moléculas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas) . Ejemplos de agentes activos de grandes moléculas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, factores de crecimiento hematopoyetico, citocinas, así como anticuerpos monoclonales y policlonales . Agentes activos de moléculas grandes típicos son moléculas biológicas tales como las que ocurren naturalmente o bien proteínas fabricadas artificialmente. Las proteínas que son especialmente útiles dentro del marco de esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyeticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides asignados en células in vivo o in vitro. Proteínas particulares incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: interleucinas , por ejemplo, IL-2 (incluyendo IL-II recombinantes (wrIL2") e IL-2 de viruela del canario), IL-'10, IL-12, y IL-18; interferones, por ejemplo, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, i-nterferon alfa-nl, interferon alfa n-3, interferon beta-I a, y interferon gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO. Proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: filgrastima, que se vende en los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostim, que se vende en los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA) ; y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos de América, bajo el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) . Formas recombinantes y mutadas de de GM-CSF pueden prepararse de conformidad con lo descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas las cuales se incorporan aquí por referencia. Formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse de conformidad con lo descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas las cuales se incorporan aquí por referencia. La invención abarca el uso de proteínas nativas, que ocurren naturalmente, y recombinantes. La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas), de proteínas que ocurren naturalmente que muestran, in vivo, por lo menos una cierta actividad farmacológica de la proteína en la cual se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, proteínas que tienen uno ó varios residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de las proteínas que ocurren naturalmente. Dentro del término "mutantes" se entienden también proteínas que no tienen porciones carbohidrato normalmente presentes en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas ) . Ejemplos de derivados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados pegilados y proteínas de fusión, por ejemplo, proteínas formadas por la fusión de IgGl o IgG3 sobre la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, ;M.L. y Morrison, S.L. J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001). Anticuerpos que pueden emplearse en combinación con compuestos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, (Herceptin®) , rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar®) , edrecoloma (Panorex®) , y G250. Compuestos de la invención pueden también combinarse con anticuerpos anti-TNF-cc o bien utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF- . Agentes activos de grandes moléculas pueden administrarse en forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan o causan la secreción de citocinas, tales como IL-2, G-CSF, y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas, kits de la invención. Véase, por ejemplo, Emens, L.A. y colaboradores, Curr. Opinión Mol. Ther. 3(1) :77-84 (2001) . En una modalidad de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina, o previene un efecto adverso asociado con la administración de un compuesto inmunomodulador. Según el compuesto inmunomodulador particular y según la enfermedad o el trastorno que se está tratando, efectos adversos pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, somnolencia, mareo, e hipotensión ortostática, neutropenia, infeccioness que resultan de neutropenia, carga viral de VIH incrementada, bradicardia, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, y ataques (por ejemplo, convulsiones de grand mal) . El efecto adverso específico es la neutropenia. Segundos agentes activos que son pequeñas moléculas pueden también utilizarse para mitigar los efectos adversos asociados con la administración de un compuesto inmunomodulador . Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchos pueden proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con un compuesto inmunomodulador (es decir, cuando se administran antes, después o simultáneamente) . Ejemplos de segundos agentes activos de pequeñas moléculas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores, y esteroides. Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acromina; adozelesina, aldesleucina, altretamina ; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrazol; antramicina; asparaginasa ; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódica; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2) ; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida ; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicona, docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina ; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomic na edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustino sódica; etanidazol; etopósido; · fosfato etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoroacilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; hidrocloruro de irinotecano; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolido; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; marcaptopurina ; metotrexato; metotrexato sódica; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; noglamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa ; peliomicina; pentamustina; - sulfato de peplomicina; perfosfamida ; pipobromano; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina;' hidrocloruro de procarbazina ; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina ; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenuro; talisomicina; tecogalano sódico; taxotero; tegaflur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamipirina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de tricíribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina . Otros fármacos anti-cáncer incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina ; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina ; amidox; amifostina, ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrélido anastrozol; andrografolido ; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno ; carcinoma prostático; anti-estrógeno; anti-neoplastona; oligonucleótidos de antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; argina deaminasa ; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatiña 1; axinastatina 2; axinastatiña 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados bacatina III; balanol; bastimastato ; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida ; bisantreno; bisaciridinilspermina; bisnafido; bistrateno A; becelesina; breflato; bropirimina ; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARM700; ^Ahibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix, chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida ; cicaprost; cis-porfirina; cladribiña; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combrestastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; crisptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentatraquinona; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; de erapainilo; diacicuona; didemina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluoridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristérido; análogo de etramustina ; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finastérido; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fluodarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitaabina; inhibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato;" imtinib (por ejemplo, Gleevec®) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidores de receptor de factor de crecimiento de tipo insulina 1; agonistas de interferon; interferones ; interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinólido; kahalalido F; triacetato de lamellarin-N; lanreótido; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; leucocito alfa interferon; leuprólido+estrógeno+progesterona ; leuprorelina; levamisol; ' liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilico; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepriostona; miltefosina; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitonafido; factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; Erbitux; gonadrotropina coriónica humana; monofosforilo lipido A+pared de célula miobacateria sk; mopidamol; agente anti-canceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared de células micobacterianas ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafaarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense©) ; 06-bencilguanina;. octreótido; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitolrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno ; parabactina; paceliptina; pegaspargasa; peldesina; sulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilíco; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanila; hidrocloruro de pilocarpina; prarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acaridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C; microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farsenilo proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de Renio Re 186; rizoxina; ribocimas; RII retinamida; rohituquina; romurtido; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarC U; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustsina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señales; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; acetato de feniío sódico; solverol; proteina de enlace con somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; e-spicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualaraina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; suainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina ; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptor timopoyetina; timotrinano; hormona de estimulación de tiroide; etiopurpurina de etilo estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato, triptorelina; tropisetron; turostérido; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas ; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas de receptor de uroquinasa; vapreotido; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatina ; cilascorb; y cinostatina estimalámero . Segundos agentes activos específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, oblimersen (Genasense®) , remicado, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®) ; esteroides, gemcitaabina, cisplatino, temozolómido; etopósido; ciclofosfamida ; temodar; carboplatina; procarbacina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Aris®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vinorelbina, ácido soledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, tióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil©) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfc. h de estramustina sódico (Emcyt®) , sulindac, y etopósido. 5.3. MÉTODOS DE TRATAMINETOS Y PREVENCIÓN Métodos de esta invención abarcan métodos para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de varios tipos de cánceres y enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracaterizados por una angiogénesis indeseada. Como se emplea aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "tratamiento" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del inicio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en particular. Como se utiliza aquí, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "prevenir" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de cáncer, y otras enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada. El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma de una enfermedad o trastorno particular. Pacientes con una historia familiar de cánceres y enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada, o caracterizados por una angiogénesis indeseada son candidatos preferidos para los regímenes de prevención. Como se emplea aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "manejar" incluye la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente que ha padecido de dicha enfermedad o trastorno y/o alargar el tiempo durante el cual un paciente que ha padecido de la enfermedad o trastorno permanece en remisión.
Como se emplea aquí, el término "cáncer" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, tumores sólidos y tumores brotados en sangre. El término "cáncer" se refiere a una enfermedad de tejidos cutáneos, órganos, sangre, y vasos, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, cánceres de la vejiga, de hueso o de sangre, cerebro, mama, cuello del útero, pecho, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñon, hígado, nodos linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Cánceres específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, malignidades avanzadas, amiloidosis, neuroblasastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, glioblastoma multiformas, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico pobre, glioma maligno, glioma maligno recurrente, asstrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colo-rectal Dukes C & D, carcinoma colo-rectal no reseccionable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de carotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de células B cutáneas, linfoma de células B grandes difusas, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico,, sarcoma de tejido blando, escelroderma, vasculitis cutánea, histiocitosi s de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia ossificans progresiva, cáncer de próstata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no resecable, macroglubülinemia de Waldernstrom, mieloma quiescente, mieloma indolente, cáncer de tubos de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógeno, cáncer de próstata no metastásico en etapa IV andrógeno dependiente, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible quimioterapia, carcinoma de tiroide papilar, carcinoma de tiroide folicular, carcinoma de tiroide medular, y leiomioma. En una modalidad especifica, el cáncer es metastásico. En otra modalidad, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o a la radiación; en particular, refractario a la talidomida. Como se emplean aquí para referirse a enfermedades y condiciones otras que cáncer, los términos "enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada", "enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada", y "enfermedades o trastornos caracterizados por una angiogénesis indeseada" se refieren a enfermedades, trastornos y condiciones que son causados, mediadas . o relacionadas con una angiogénesis indeseada o descontrolada, que incluye, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, y enfermedades neovasculares retínales . Ejemplos de tales enfermedades o trastornos asociados con una angiogénesis indeseada incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, retinopatía diabética, retinopatía de pre-madurez, el rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreorretinopatía proliferativa, tracoma, ' miopía, hoyos ópticos, queratoconj untivitis epidémica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis sicca pterigio, sjogrens, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, degeneración de lípido, úlcera bacateriana, úlcera fungal, infección por Herpes simplex, infección por Herpes zoster, infección por protozoarios, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratolisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliartritis, trauma, sarcoidosis de Wegeners, Escleritis, enfermedad de Steven's Johnson, queratotomia radial perifigoide, anemia de células falciforme, sarcoide, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Pagets, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad destructiva de la carótida, uveítis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad Bechets, retinitis, cloroiditis, histoplasmosis ocular presunta, enfermedad de bets, enfermedad de Stargarts, pars planitis, desprendimiento crónica de retina, sindroma de hiperviscosidad, toxoplasmosis, rubeosis, sarcodisis, esclerosis, soriatis, psoriasis, colangitis esclerosante primaria, proctitis, sirrosis biliar primaria, fibrosis pulmonar idiopática, y hepatitis alcohólica. En modalidades específicas de la invención, enfermedades y trastornos asociados con una angiogénesis indeseada no incluyen una insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, infarto al miocardio, VIH, hepatitis, síndrome de depresión respiratoria de los adultos, enfermedad de resorción ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades inflamatorias crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque heemodinámico, síndrome de sepsis, lesión de reperfusión psot isquémica, meningitis, psoriásis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, espondilitis reumatoide, osteoporosis, enfermedad de · Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, eritema nodoso en lepra, daño por radiación, asma, lesión alveolar hiperóxica, malaria, infección micobacteriana, asi como infecciones oportunistas como resultado de VIH. La invención abarca métodos para tratar pacientes que han sido previamente tratados por el cáncer o enfermedades trastornos asociados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada, pero que no responden a las terapias estándares, asi como en el caso de los pacientes que no han sido tratados previamente. La invención abarca también métodos para tratar pacientes independientemente de la' edad del paciente, aún cuando ciertas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención abarca además métodos para tratar pacientes que han sido sometidos a intervención quirúrgica en un intento para tratar la enfermedad o condición en cuestión, asi como los pacientes que no han sido sometidos a ninguna intervención quirúrgica para tratar la enfermedad o condición en cuestión. Puesto que pacientes con cáncer y enfermedades y trastornos caracterizados por una angiogénesis indeseada tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variados, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, según su pronóstico. El medico con experiencia podrá determinar fácilmente sin experimentos exagerados, los pacientes secundarios específicos, tipos de intervenciones quirúrgicas y tipos de terapia estándar no basada en fármaco que puedan utilizarse efectivamente para tratar un paciente individual con cáncer y otras enfermedades o trastornos. Los métodos contemplados dentro del marco de esta invención incluyen la administración de uno o varios compuestos inmunomoduladores de la invención, o bien una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que padece o que padecerá probablemente, de cáncer o una enfermedad o trastorno mediado por una angiogénesis indeséada. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la presente invención puede administrarse oralmente y en dosis diarias individuales o divididas en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad particular, se puede administrar 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1 , 3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg por día, o bien alternativamente, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg cada tercer día. En una modalidad preferida, se puede administrar 3-(4-amino-1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il-piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 5 a 25 mg por día, o bien alternativamente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg cada tercer día. En una modalidad especifica, se puede administrar 4-(amino)-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2 ó 5 mg por día a pacientes que tuvieron recaída de mieloma múltiple. En una modalidad particular, se puede administrar 3- ( 4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) inicialmente en una cantidad de 5mg/día y la dosis puede ser incrementada cada semana a 10, 20, 25, 30 y 50 mg/día. En una modalidad específica, se puede administrar Revimid™ en una cantidad de hasta aproximadamente 30 mg/día a pacientes con tumor sólido. En una modalidad particular, se puede administrar Revimid™ en una cantidad de hasta 40 mg/día a pacientes con glioma. 5.3.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO Métodos específicos de la invención comprenden la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o varios de segundos agentes activos y/o en combinación con terapia de radiación, transfusiones sanguíneas, o intervención quirúrgica. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores de la invención se comentan a continuación (véase, por ejemplo, sección 5.1). Ejemplos de segundos agentes activos se divulgan también aquí (véase, por ejemplo, sección 5.2). La administración de los compuestos inmunomoduladores y de los segundos agentes activos a un paciente puede efectuarse simultánea o secuencialmente por las mismas vías de administración o bien por vías de administración diferentes. El carácter adecuado de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si se puede administrar oralmente sin descomposición antes de penetrar en el torrente sanguíneo) y de la enfermedad a tratar. Una vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador de la presente invención es la vía oral. Vías de administración preferidas para los segundos agentes activos o ingredientes de la invención son conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 1755-1760 (56 edición, 2002). En una modalidad de la invención, el segundo activo es administrado de manera intravenosa o subcutánea y una o" dos veces al día en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, del tipo de enfermedad que se está tratando o manejando, de la severidad y etapa de la enfermedad y de la(s) cantidad(es) de compuestos inmunomoduladores de la invención y de cualquier agente activo adicional opcional administrado concurrentemente al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es oblimersen (Genasense®) , GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotera, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de los mismos . En una modalidad particular, se administra GM-CSF, G-CSF, ó EPO subcutáneamente durante apro imadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/mVdia, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/nr/dia, con mayor preferencia en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m2/dia, y con mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/rtr/dia. En una modalidad especifica, se puede administrar GM-CSF en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/rrr en forma intravenosa dentro de 2 horas, o bien de aproximadamente 5 a ciroximadamente 12 mcg/irr'/día subcutáneamente. En una modalidad especifica, se puede administrar G-CSF subcutáneamente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/dia inicialmente y se puede ajustar según la elevación de los conteos de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento de G-CSF puede ser administrada en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg, en forma subcutánea. En una cierta modalidad, se puede administrar EPO subcutáneamente en una cantidad de 10,000 unidades 3 veces por semana. En otra modalidad, Revimid™ en una cantidad de aproximadamente 25 mg/d y dacarbazina en una cantidad de mg/m2/dia 200 a 1,000 mg/m¿/d a paciente con melanoma maligna metastásico. En una modalidad especifica, se administra Revimid™ en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/d a pacientes con melanoma maligno metastásico cuya enfermedad a avanzada bajo tratamiento con dacarbazina, IL-2 ó IFN. En una modalidad especifica, se administra Revimid™ a paciente con mieloma múltiple refractario o relapsado en una cantidad de aproximadamente 15 mg/d dos veces al dia o aproximadamente 30 mg/d cuatro veces al dia en combinación con dexametasona . En otra modalidad, se administra un compuesto inmunomodulador con melpalano y dexametasona a pacientes con amiloidosis. En una modalidad especifica, un compuesto inmunomodulador de la presente invención y esteroides pueden administrarse a pacientes con amiloidosis. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra con gemcitabina y cisplatino a pacientes con cáncer de vejiga de células transicionales localmente avanzado o metastásico. En otra modalidad, se administra un compuesto inmunomodulador en combinación con un segundo ingrediente activo de la siguiente manera: temozolomida a pacientes pediátricos con tumores cerebrales progresivos o con recibido o bien neuroblastoma recurrente; celecoxib, etoposido y ciclofosfamida en el caso de cáncer del sistema nervioso central progresivo o relapsado; temodar a pacientes con meningioma recurrente o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metastásis cerebrales múltiples, tumores cerebrales relapsados, o bien glioblastoma multiforme diagnosticado recientemente; irinotecano a pacientes con glioblastoma recurrente; carboplatina a pacientes pediátricos con glioma de tallo cerebral; procarbazina a pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos, ciclofosfamida a pacientes con tumores cerebrales malignos de pronóstico pobre, glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado o recurrente; Gliadel® en el caso de gliomas malignos recurrentes de alto grado; temozolomida y tamoxifeno para astrocito anaplásico; o bien topotecano para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico o bien oligodendroglioma anaplásico . En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra con metotrexato y ciclofosfamida a paciente con cáncer de mama metastásico.
En otra modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra con temozolomida a pacientes con tumores neuroendocrinos . En otra modalidad, el compuesto inmunomodulador se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer de cabeza o cuello recurrente o metastásico. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer pancreático. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra a pacientes con cáncer de colon en combinación con Arisa®, taxol y/o taxotero. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra con capecitabina a pacientes con cáncer colorectal refractario o pacientes que no responden a terapia de primera linea o bien que tienen un desempeño pobre en adenocarcinoma de colon o rectal. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con fluorouracilo, leucovorina, e irinotecano a pacientes con cáncer colorectal de Dukes C & D o bien a pacientes que han sido previamente tratados para cáncer colorectal metastásico. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra a pacientes con cáncer colorectal refractario en combinación con capecitabinag, xeloda, y/o CPT-11. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra con capecitabina e irinotecano a pacientes con cáncer colorectal refractario o a pacientes con carcinoma colorectal metastásico o no resecable. En otra modalidad, un compuesto inmunomoulador se administra solo o en combinación con interferón alfa o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico o no resecable; o bien con cisplatina y tiotepa a pacientes con cáncer hepático primario o metastásico. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de aposi. En oLra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con fludarabina, carboplatina, y/o topotecano a pacientes con leucemia mielogena aguda refractaria, relapsada o de alto riesgo. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con daunorubicina liposomal, topotecano y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica aguda carotipo desfavorable. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con gemcitabina e irinotecano a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con carboplatina e irinotecano a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra con doxetaxol a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que han sido previamente tratados con carbo/VP 16 y radioterapia. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con carboplatina y/o taxotero, o en combinación con carboplatina, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas. En una modalidad especifica, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con taxotero a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa IIIB ó IV. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra en combinación con oblimersen (Genasense®) a pacientes con cáncer pulmonar' de células pequeñas. En otra modalidad, un compuesto inmunomodular se administra solo o en combinación con un segundo ingrediente activo, por ejemplo, vinblastina o fludarabina a pacientes con varios tipos- de limfoma, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, limfoma de Hodgkin, limfoma no de Hodgkin, limfoma de células T cutáneas, limfomas de células B cutáneas, limfoma de células B gran difusas o bien limfomas ólicular de bajo grado relapsado o refractario. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con taxotero, IL-2, IFN, GM-CSF y/o dacarbazina a pacientes con varios tipos o etapas de melanoma. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra solo o en combinación con vinorelbina a paciente con mesotelioma maligno, o bien cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa IIIB con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de efusión pelural maligno. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra a pacientes con varios tipos o etapas de mielomas múltiples en combinación con dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalano, busulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bifosfonato, celecoxib, trióxido arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, un compuesto . inmunomodulador es administrado a pacientes con mieloma múltiple relapsado o refractario en combinación con doxorubicina (Doxil®) , vincristina y/o dexametasona (Decadron®) . En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de ovario, por ejemplo, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recurrente, en combinación con taxol, carboplatina, doxorubicina, gemcitabina, cisplatina, xeloda, paclitaxel, "dexametasona, o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de próstata, en combinación con xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecano más. gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotero, ganiclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado a pacientes con varios tipos o etapas de cáncer de células renales, en combinación con capecitabina, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, o una combinación de los mismos . En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado a un paciente con varios tipos o etapas de cáncer de sarcoma de tejido suave, útero, o ginecológico, en combinación con IFN, COX-2, por ejemplo, Celebrex®, y/o sulindac . En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra a pacientes con varios tipos o etapas de tumores sólidos en combinación con Celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, o una combinación de ellos. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado a pacientes con escelroderma o bien vasculitis subcutánea en combinación con Celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos. Esta invención abarca también un método para incrementar la dosificación de un fármaco anti-cáncer o agente que puede ser administrado de manera segura y efectiva a un paciente, dicho método comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano) de un compuesto inmunomodulador de la invención, o un derivado, sal, solvato, clatrato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Pacientes que pueden beneficiarse de este método son los pacientes que presentan una propensión a padecer de un efecto adverso asociado con fármacos anti-cáncer para tratar un cáncer específico para piel, tejido subcutáneo, nodos linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, hueso, intestino, colon, corazón, páncreas, adrenal, riñon, próstata, mama, colorectal o combinaciones de los mismos. La administración de un compuesto inmunomodulador de la presente invención alivia o reduce los efectos colaterales que son de tal severidad que podrían limitar de otra manera la cantidad de fármaco anticáncer. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la presente invención puede ser administrado oralmente, diariamente, en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg antes, durante o después de la ocurrencia del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anti-cáncer a un paciente. En una modalidad particular, un compuesto inmunomodulador de la presente invención es administrado en combinación con agentes específicos, por ejemplo, heparina, aspirina, coumadina, o G-CSF para evitar los efectos adversos asociados con fármacos anti-cáncer, por ejemplo, neutropenia o trombocitopenia, pero sin limitarse a estos efectos adversos. En una modalidad, el compuesto .inmunomodulador de la presente invención' puede ser administrado a pacientes con enfermedades y— trastornos relacionados con una angiogénesis indeseada o caracterizados por una angiogénesis indeseada en combinación con ingredientes activos adicionales que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, fármacos anticáncer, antiinflamatorios, antihistaminas, antibióticos, y esteroides . En otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, y/o administrar cáncer, que comprende la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con (por ejemplo, antes, durante, o después) de una terapia convencional que incluye, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, inmunoterapia, terapia de biológica, radioterapia, o bien otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar el cáncer. El uso combinados de los compuestos inmunomoduladores de la invención y terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento único inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin limitarnos a ninguna teoría, creemos que los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran concurrentemente con una terapia convencional. De conformidad con lo comentado en otras partes de este documento, la invención abarca un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con una terapia convencional, incluyendo, sin limitación, intervención quirúrgica, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Uno o varios compuestos inmunomoduladores de la presente invención y otro ingrediente activo pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de ocurrir el efecto adverso asociado con una terapia convencional. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención puede ser administrado en una cantidad de formaldehído acetal 0.1 a 150 mg, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg oralmente y diariamente solo o en combinación con un segundo agente activo divulgado aquí (véase, por ejemplo, sección 5.2), antes, durante o después de dicho uso de una terapia convencional . En una modalidad especifica de este método, un compuesto inmunomodulador de la presente invención y doxetaxol se administran a pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que fueron previamente tratados con carbo/VP 16 y radioterapia. 5.3.2 USO CO TERAPIA DE TRASPLANTE Compuestos de la presente invención pueden emplearse para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra 'huésped (GVHD) . Por consiguiente, la invención abarca un método para tratar prevenir y/o manejar cáncer, que comprende la administración del compuesto inmunomodulador de la presente invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, en combinación con terapia de trasplante. Como lo saben las personas con conocimientos ordinarios en la materia, el tratamiento del cáncer se basa frecuentemente en las etapas y mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, conforme la transformación leucémica inevi Jble se desarrolla en ciertas etapas de cáncer, el trasplante de células madres de sangre periférica, preparación de células madres hematopoyeticas o médula ósea puede requerirse. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la presente invención y terapia de trasplante ofrece una sinergia única e inesperada. En particular, un compuesto inmunomodulador de la presente invención presenta una actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra concurrentemente con una terapia de trasplante en pacientes con cáncer. Un compuesto i munomodulador de conformidad con la presente invención puede funcionar en combinación con una terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de trasplante y riesgo de GVHD. Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar cáncer, que comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano) , un compuesto inmunomodulador de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante, o después del trasplante de sangre de cordón umbilical, sangre placental, preparación de células madres periféricas, preparación de células madres hematopoyeticas, o médula ósea. Ejemplos de células madres adecuadas para su uso en los métodos de la presente invención se divulgan en la solicitud de patente provisional norteamericana No. 60/372,348, presentada el 12 de Abril de 2002 por R. Harris y colaboradores, que se incorpora completamente aquí por referencia.
En una modalidad de este método, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra a pacientes con mieloma múltiple, antes, durante o después del trasplante de células progenitores de sangre periférica autólogas. En otra modalidad, un compuesto inmunológico, se administra a pacientes con mieloma múltiple en relapso después de trasplante de células madres. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador y prednisona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de células madres autólogas. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador y dexametasona se administran como terapia de recuperación para post trasplante de bajo riesgo pacientes con mieloma múltiple. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después del trasplante de médula ósea autóloga. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador se administra después de la administración de la dosis alta de melfalano y el trasplante de células madres autólogas a pacientes con mieloma múltiple que responde a quimioterapia. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador y PEG-INTRO-A se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple después de trasplante de células madres periféricas seleccionadas entre CD34 autólogas. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado con quimioterapia de consolidación post trasplante a pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado para evaluar la angiogénesis . En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador y dexametasona se administran' como terapia de mantenimiento después de consolidaciones de DCEP, después del tratamiento con alta dosis de melfalanb y el trasplante de células madres de sangre periférica a pacientes de 65 años de edad con mieloma múltiple. 5.3.3 TERAPIA DE CICLO En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la presente invención se administran cíclicamente a un paciente. Una terapia de de ciclos incluye la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un reposo durante un periodo de tiempo, y se repite esta administración secuencial. Una terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia a una o varias de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento. Por consiguiente, en una modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la presente invención, se administra diariamente en forma de dosis individuales o dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de reposo de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención permite además incrementar la frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación. Asi, otra modalidad especifica de la presente invención abarca la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención durante más ciclos de lo que es típico cuando se administra solo. En otra modalidad específica de la presente invención, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra durante un número de ciclos, mayor de lo que causaría típicamente una toxicidad limitadora de la dosis a un paciente al cual un segundo ingrediente activo no se está administrando. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas en una dosis de aproximadamente 0.1 aproximadamente 150 mg/d seguido por un descanso de una o dos semanas. Actimid™ se administra preferentemente diariamente o continuamente en una dosis inicial de 0.1 a 5 mg/día con incremento de dosis (cada semana) por 1 a 10 mg/d hasta una dosis máxima de 50 mg/d durante todo el periodo en el cual se tolera la terapia. En una modalidad particular, Revimid™ se administra en una cantidad de aproximadamente 5, 10, ó 25 mg/dia, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/dia durante tres a cuatro semanas, seguido por una o dos semanas de reposo en un ciclo cuatro o seis semanas. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulado de la presente invención y un segundo ingrediente activo se administran oralmente con administración de un compuesto inmunomodulador de la invención ocurriendo de 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad' de la invención, la combinación de un compuesto inmunomodulador de la presente invención y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una modalidad especifica, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/dia de Revimid™ y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/dia de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y después una o dos semanas de reposo. En otra modalidad especifica, cada ciclo comprende la administración de aproximadamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/dia de Actimid™ y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m día de un s<_¾undo ingrediente activo de 3 a 4 semanas seguido por un reposo de uno a dos semanas. Típicamente, el número de ciclos durante el cual se administra el tratamiento de combinación a un paciente será de aproximadamente un ciclo a aproximadamente 24 ciclos, y típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y de manera todavía más típica, de aproximadamente cuatro ciclos a aproximadamente tres ciclos. 5.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas en la preparación de formas de. dosificaciones unitarias, individuales. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o varios de los excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o varios ingredientes activos adicionales. Por consiguientes, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos divulgados aquí (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo) . Ejemplos de segundos ingredientes activos opcionales o ingredientes activos adicionales opcionales se divulgan aquí (véase, por ejemplo, sección 5.2). Formas individuales de dosificación unitaria de la presente invención son adecuadas para administración oral , mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolos, intramuscular, o intraarterial ) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos, u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: tabletas; cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica suave; grajeas; pildoras; distorsiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, roclos nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación liquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o bien emulsiones liquidas de agua en aceite), soluciones, y elixires; formas liquidas de dosificación adecuados para administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos o bien otras preparaciones oftálmicas adecuadas para una administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas liquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente según su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento aguda de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o varios de los ingredientes activos en comparación con una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o varios de los ingredientes activos en comparación con una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en donde formas de dosificación especificas abarcadas dentro del marco de la presente invención varían entre ellas serán fácilmente aparentes a las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación típicas comprenden uno o varios excipientes . Excipientes adecuados son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia de la farmacia y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se proporcionan aquí. .Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de varios factores bien conocidos en la técnica incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, la forma como se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación orales tales como tabletas, pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas parenterales de dosificación. El carácter adecuado de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por ciertos excipientes tales como lactosa, o bien cuando se exponen al agua. Ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son especialmente susceptibles a dichas descomposiciones aceleradas. Por consiguiente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa o nada de lactosa u otros monsacaridos o disacaridos. Como se emplea aquí, el término "libre de lactosa" se refiere a- que la cantidad de lactosa presente, si existe, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la presente invención pueden comprender excipientes bien conocidos dentro del marco de conocimiento en la materia y se listan, por ejemplo, en la Phar acopeia Norteamericana (USP) 25-NF20 (2002) . En general, composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglomerante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, célulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio.
La invención abarca además composiciones . farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprende ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular un almacenamiento de largo plazo con el objeto de determinar características tales como vida media de anaquel o estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, segunda edición, Marcel Dekker, Nueva York, 1995, páginas 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición, de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, envase y uso de formulaciones encuentra frecuentemente un cierto nivel de humedad. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse empleando ingredientes anhidros o que contiene un bajo nivel de humedad y condiciones de bajo nivel de humedad. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificacióu *' que comprenden lactosa, y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se contempla un contacto sustancial co humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, composiciones anhidras se empacan preferentemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan incluirse en kits de formularios adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, hojas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), empaques tipo blister, y empaques de desprendimiento . La invención abarca también composiciones farmcéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o varios compuestos que reducen la velocidad a través de la cual se descompone un ingrediente activo. Tales compuestos, que se conocen a continuación como "estabilizadores", incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antioxidantes tales como ácido ascorbico, amortiguadores de pH, o bien amortiguadores de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir según factores tales como la vía a través de la cual se administran a los pacientes, pero sin limitarse a este factor. Sin embargo, formas típicas de dosificación de la presente invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, ' o profármaco del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg. Formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una modalidad particular, una forma de fosificación preferida comprende 4- (amino ) -2- ( 2 , 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25 ó 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 o 50 mg. Formas de dosificación típica comprenden un segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Evidentemente, la cantidad específica del fármaco anti-cáncer dependerá del agente específico utilizado, del tipo de cáncer que se está tratando o manejando, y de la(s) cantidad (es) de un compuesto inmunomodulador de la invención y cualquier agente activo adicional opcional concurrentemente administrado al paciente. 5.4.1 FORMAS ORALES DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden ser presentada como formas de dosificación discretas, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse a través de métodos de farmacia bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, Easton PA (1990). Formas típicas de dosificación oral de la presente invención se preparan mediante la combinación de los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de conformidad con técnicas convencionales de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden adquirir una amplia gama de formas según el modo de preparación deseado para administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales o aerosol incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Agentes de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, y cápsulas) incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de formación de granulos, lubricantes, aglomerantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más provechosas, en dicho caso, se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por técnicas estándares acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme e intima de los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambas cosas, y después se elabora . el producto en la presentación deseada, si se requiere. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante la compresión en una maquina adecuada de los ingredientes activos en forma de flujo libre, por ejemplo, polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante el moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas orales de dosificación de la invención, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aglomerantes, rellenadores, agentes de desintegración y lubricantes. Los aglomerantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, goma natural y sintética, tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa calcio, carboximetil celulosa sodio), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina , y mezclas de los mismos. Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglomerante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o de bajo nivel de humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ Y Starch 1500 LM. ' Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación individuales aquí incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglomerante o el rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en una cantidad de aproximadamente 50 "a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los agentes de desintegración se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando están expuestas a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen una cantidad excesiva de agente de desintegración pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las tabletas que contienen una cantidad excesivamente pequeña de agente de desintegración pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así, una cantidad suficiente de agente de desintegración que no es excesivamente alta ni excesivamente baja para modificar de manera perjudicial la liberación de los ingredientes activos debe emplearse para elaborar formas de dosificación orales sólidas" de la invención". La cantidad del agente de desintegración que se utiliza varía con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de agente de desintegración, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de agente de desintegración . Los agentes de desintegración que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agar-agar, ácido algínico, carbonato de . calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato de laurilo sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla d algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AE OSIL 200, fabricado por .R. Grace Co., de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializada por Degussa Co . de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico, vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en donde se incorporan. Una forma de dosificación oral sólido preferido de la presente invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 5.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse a través ' de medios de liberación controlada o bien mediante sistemas de administración bien conocidos por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la técnica. Ejemplos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorporan aquí por referencia. Tales formas de dosificación pueden emplearse para proporcionar una liberación lenta o una liberación controlada de uno o varios ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, microparticulas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en varias proporciones. Formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia incluyendo las descritas aquí, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca por consiguiente formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para administración oral, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas, cápsulas, tabletas adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común que es mejorar la terapia farmacológica en comparación con lo que se logra a través de sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima en tratamiento medico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica empleándose para curar o controlar la condición en un lapso de tiempo mínimo. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad extendida del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento mejorado del paciente. Además, formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para influenciar el tiempo de inicio de acción u otras características, por ejemplo, los niveles sanguíneos del fármaco, y de esta forma se puede tener una influencia sobre la ocurrencia de efectos colaterales (por ejemplo, adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y para que siga liberando gradual y continuamente otras cantidades de fármaco con el objeto de mantener este nivel de efecto terapéutico profiláctico a lo largo de un lapso de tiempo extendido. Con el objeto de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el. fármaco debe ser liberado a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se está metabolizando y excretando del cuerpo. Una liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada a través de varias condiciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.1 5.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERALES Formas parenterales de dosificación pueden administrarse a pacientes a través de varias vías incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, vías subcutáneas, intravenosas (incluyendo inyección de bolos), intramusculares, e intraarteriales . Debido a que su administración evita típicamente las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o bien pueden ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Vehículos adecuados que pueden ser utilizados para proporcionar formas parenterales de dosificación de la invención son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Ejemplos incluyen, sin limitarse a estos: agua para inyección USP; vehículos acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, así como inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Compuestos que incrementan la solubilidad de uno o varios de los ingredientes activos divulgados aquí pueden también incorporarse en las formas parenterales de dosificación de la invención. Por ejemplo, se puede utilizar ciclodextrina y sus derivados con el objeto de incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,134,127, que se incorpora aquí por referencia. 5.4.4 FORMAS TÓPICAS Y MUCOSALES DE DOSIFICACIÓN Formas tópicas y mucosales de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aerosoles, rocíos, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos, u otras preparaciones oftálmicas u otras formas conocidas de las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Temington' s Pharmaceutical Sciences, décimo sexta y décimo octava ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, cuarta edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Formas de dosificación adecuadas para el tratamiento de tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o bien como geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplos vehículos y diluyentes) y otros materiales que puedan utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal abarcadas dentro del marco de esta invención son bien conocidos por las personas con conocimientos en la ciencia farmacéutica, y dependen del tejido particular al cual se aplica una composición farmacéutica dada o una forma de dosificación dada. Con este hecho en mente, excipientes típicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar" soluciones, emulsiones o geles que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Humectantes pueden también agregarse a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo Temington's Pharmaceutical Sciences, décimo sexta y décimo octava ediciones, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación puede también ajustarse para mejorar la administración de uno o varios ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo solvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse con el objeto de mejorar la administración. Compuestos tales como estearatos pueden también agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de manera provechosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o varios ingredientes activos con el objeto de obtener una administración mejorada. En cuanto a ese aspecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación como un agente emulsificante o surfactante y como un agente de mejora de la administración o de mejora de la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse con el objeto de ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 5.4.5 KITS Típicamente, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o a través de la misma vía de administración. La invención abarca por consiguiente kits que, cuando son Utilizados por parte del médico, pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales tales como oblimersen (Genasense®) , melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dabarbacina, irinotecano, taxotero, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinoralbina, isotretinoina, ácido 13 cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivados del mismo, o una combinación de los mismos. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los divulgados arriba (véase por ejemplo, sección 5.2). Los kits de la invención pueden comprender además dispositivos que son utilizados para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, sin limitarse, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los kits de la presente invención pueden comprender además células o sangre para transplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados para administrar uno o varios ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituida para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual puede ser disuelto para formar una solución estéril libre de partículas la cual es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: agua para inyección USP; vehíc Jos acuosos, como por ejemplo sin limitarse a estos ejemplos, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, así como inyección Ringer lactada; vehículos miscibles en agua como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol y vehículos no acuosos como por ejemplo sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 6. EJEMPLOS Ciertas modalidades de la invención se ilustran a través de los siguientes ejemplos no limitativos. 6.1 MODULACIÓN DE PRODUCCIÓN DE CITOCINAS Una serie de estudios farmacológicos y toxicológicos no clínicos han sido efectuados para soportar la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador de la invención en sujetos humanos. En sus estudios fueron efectuados de conformidad con lineamientos internacionalmente reconocidos para diseño de estudio y cumpliendo con los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) , a menos que se indique lo contrario. La inhibición de la producción de la TNF-a después de la estimulación por LPS de PBMC de ser humano y sangre entera humana por 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil ) ) -isoindolin- 1,3-diona (ActimidMR) , 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il) piperidin-2, 6-diona y talidomida (RevimidMR) se investigó in vitro (Muller y colaboradores, Bioor. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). Las IC5o' s de 4- (amino) -2- {2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona para inhibir la producción de TNF- después de estimulación con LPS de PBMC y sangre entera humana fueron -24 nM (6.55 ng/mL) y -25 nM (6.83 ng/mL) , respectivamente. Estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona similar, pero por lo menos 200 veces más potente que el perfil de actividad de la talidomida. Estudios in vitro han demostrado también que concentraciones de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona de 2.73 a 27.3 ng/mL (0.01 a 0.1 uM) lograron una inhibición al 50% de la proliferación de células MM. IS y Hs Sultán. Las ICso's de 3- (4-amino-l oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona para inhibir la producción de TNF-a después de estimulación con LPS de PBMC y sangre entera humana fueron -100 nM (25.9 ng/mL) y -480 nM (103.6 ng/mL), respectivamente. En contraste, la talidomida presentó una IC50 de -194 uM (50.2 µg/mL) para inhibir la producción de TNF-a después de estimulación con LPS de PBMC. Estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para 3- (4- amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2 , 6-diona similar pero de 50 a 2000 veces más potente que el perfil de actividad farmacológica de la talidomida. Se ha mostrado que el compuesto es aproximadamente 50-100 más potente que la talidomida para estimular la proliferación de Células T después de una inducción primaria por activación de receptor de células T (TCR) . 3- -amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona es también aproximadamente 50 a 100 veces más potente que la talidomida para incrementar la producción de IL-2 e IFN-? después de activación por TCR de PBMC (IL-2) o bien células T (IFN-?. Además, 3- ( 4 -amino-1-oxo, 1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona presentó una inhibición dependiente de la dosis de la producción estimulada por LPS de las' citocinas proinflamatorias TNF-OÍ, IL-?ß, e IL-6 por PBMC mientras incrementaba la producción de citocina antinflamatoria IL-10. 6.2 INHIBICIÓN DE PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS MM La capacidad de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)piperidin-2, 6-diona (Re imidMR) y talidomida para propósito de comparaciónpara afectar la proliferación de lineas de células MM ha sido investigada en un estudio in vitro. La absorción de [ JH] -timidina por diferentes lineas de células MM (MM.1S, Hs Sultán, U266 y RPMI-8226) se midió como un indicador de la proliferación celular. L s células fueron incubadas en presencia de compuesto durante 48 horas. [JH]-timidina fue incluida durante las últimas 8 horas del periodo de incubación. La adición de 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 5-diona a células MM-1S y Hs Sultán resultó en una inhibición de 50% de la proliferación celular en concentraciones de 0.4 um y 1 um, respectivamente. En contraste, la adición de talidomida en concentraciones de hasta 100 um resultó en una inhibición de solamente el 15% y el 20% de la proliferación celular en células MM.1S y Hs Sultán, respectivamente. Estos datos se presentan de manera resumida en la Figura 1. 6.3 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Los efectos de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (Revimidm) sobre la función cardiovascular y respiratoria se investigaron en perros anestesiados. Dos grupos de perros Beagle (2/sexo/grupo) se utilizan. Un grupo recibe 3 dosis de vehículo solamente y el otro grupo recibe 3 dosis crecientes de 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (2, 10, y 20 mg/kg) . En todos los casos, las dosis de 3- ( 4 -amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona o vehículo son administradas sucesivamente a través de infusión por la vena yugular separadas por intervalos de al menos 30 minutos. Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona son mínimos en todas las dosis en comparación con el grupo de control de vehículo. La única diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de vehículo y tratamiento es un pequeño incremento de la presión sanguínea arterial (de 94 mmHg a 101 mmHg) después de la administración de la dosis baja de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona. Este efecto dura aproximadamente 15 minutos y no se observa en dosis más altas. Desviaciones del flujo de sangre femoral, parámetros respiratorios e intervalos de Qtc son comunes tanto en el caso de grupo de control como grupo tratado y no se consideran relacionadas con el tratamiento. 6.4 TERAPIA CÍCLICA EN PACIENTE En una modalidad específica, un compuesto inmunomodulador de la presente invención se administra de manera cíclica a pacientes con cáncer. Una terapia cíclica incluye la administración de un primer agente durante un primer periodo de tiempo, seguido por un periodo de reposo y repitiendo esta administración secuencial. Una terapia cíclica puede reducir al desarrollo de resistencia a una o varias de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En una modalidad específica, agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de aproximadamente 4 a 6 semanas, aproximadamente una o dos veces al día un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico durante 3 a 4 semanas y por lo 'menos una semana o dos semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 ciclo a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 ciclos a aproximadamente 16 ciclos y de manea más típica de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 ciclos. Por ejemplo, en un ciclo de 4 semanas, el día 1, la administración de 25 mg/día de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , ß-diona empieza. El día 22, se suspende la administración del compuesto durante 1 semana de descanso. El día 29, se reanuda la administración de 25 mg/d de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona. 6.5 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES 6.5.1 TRATAMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE RELAPSADA Se administro 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil) ) -isoindoln-1,3-diona (ActimidMR) a pacientes con mieloma múltiple relapsada/refractaria . El estudio fue efectuado cumpliendo con las buenas prácticas clínicas. Los pacientes tenían por lo menos 18 años de edad, se les había diagnosticado mieloma múltiple (con paraproteína en suero y/u orina), y eran considerados refractarios al tratamiento después de por lo menos dos ciclos de tratamiento o bien habían presentado un relapso después de dos ciclos de tratamiento. Pacientes que presentaban una enfermedad progresiva, de conformidad con los criterios de Southwest Oncology Group (SWOG) , en su régimen previo se consideran como refractarios al tratamiento. Una recidiva después de una remisión se define como un incremento mayor que el 25% en componente M en comparación con los niveles de línea basal; la reaparición de paraproteína M que había previamente desaparecida; o bien un incremento claro del tamaño y número de lesiones óseas líticas reconocidas en radiografías. Los pacientes pueden haber tenido una terapia previa con talidomida, a condición que hayan podido tolerar él tratamiento. Un estado de desempeño Zubrod de 0 a 2 se requiere para todos los pacientes . Se administra 4- (amino) -2- ( 2, 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona a pacientes en dosis de 1, 2, 5 ó 10 mg/día durante hasta cuatro semanas; en cada nivel de dosis, se asignaron inicialmente 3 pacientes. La dosificación ocurre aproximadamente al mismo tiempo cada mañana; todas las dosis se administran en ayunas (no se debe de comer durante por lo menos 2 horas antes de la administració de la dosis y 3 horas después de dicha administración). Dosis de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidol) ) -isoindolin-1, 3-diona se administran en forma ascendente de tal manera que los pacientes en el primer grupo reciban la dosis más baja de 4- (amino) -2- (2, 6- dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (1 mg/día) y el pasaje al siguiente nivel de dosis más alta ocurre solamente después del establecimiento de la seguridad y tolerancia en la dosis actual. Si. uno de los tres paciente en cualquier nivel de dosis presenta una toxicidad que limita la dosis (DLT), tres pacientes adicionales se asignan a esta dosis. Si ninguno de los tres pacientes adicionales presenta DLT, ocurre un incremento hasta el siguiente nivel de dosis. Los incrementos de dosis prosiguen en forma similar hasta establecer la MTD o bien hasta alcanzar la dosis diaria máxima (10 mg/dia) . Sin embargo, si uno de los tres pacientes adicionales asignado al grupo presenta DLT, se considera que se ha rebasado la MTD y tres pacientes adicionales son asignados al nivel de dosis precedenta para confirmar la MTD. Una vez identificada la MTD, cuatro pacientes adicionales son asignados a este nivel de dosis de tal manera que un total de 10 pacientes se ha tratado en la MTD. Los días 1 y 28 se efectúa un muestreo de sangre para análisis de parámetros farmacocinéticos de conformidad con el siguiente esquema de muestreo: predosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8r 10, y 24 horas después de la administración. Una muestra de sangre adicional se recoge en cada visita semanal para la determinación de los niveles de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil ) ) -isoindolin-1 , 3-diona. Se efectúan también tomas de orina con orina combinada de conformidad con los siguientes intervalos de tiempo postdosis: de 0 a 4, de 4 a 8 , de 8 a 12 y de 12 a 24 horas. Se efectúan evaluaciones de seguridad mediante el monitoreo de los eventos adversos, signos vitales, ECGs, evaluaciones clínicas de laboratorio (química sanguínea, hematología, fenotipificado de linfocitos, y análisis de orina) , y examen físico en momentos específicos durante el estudio. Los resultados de los análisis farmacocinéticos preliminares obtenidos después de la administración de una sola dosis y de dosis múltiples de 4- (amino) -2- ( 2 , 6-dioxo ( 3-piperidil ) )--isoindolin-1, 3-diona a pacientes con mieloma múltiple se presentan abajo en las Tablas 1 y 2. Esos datos muestran que 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1 , 3-diona fue absorbida de manera regular en todos los niveles de dosis en pacientes con mieloma múltiple relapsada. Concentraciones plásmáticas máximas ocurrieron a una mediana Tmax comprendida entre 2.5 y 2.8 horas después de la administración el día 1 y entre 3 y 4 horas después de la administración la semana 4. En todas las dosis, las concentraciones plasmáticas disminuyeron en forma monofásica después de alcanzar Cmax. El inicio de la fase de eliminación ocurrió entre 3 y 10 horas después de la administración del día 1 y "semana 4, respectivamente . Esos datos mostraron también que después de 4 semanas de dosificación, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se acumuló hasta cierto punto (proporciones de acumulación media -1.02 a 1.52 y ~0.94 a 1.62 para Cmax y AUC (o-tir respectivamente). Se observó un incremento casi proporcional a la dosis de los valores AUC ¡0- y Cmax con un incremento de la dosis. Una dosis cinco veces mayor de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona produjo un incremento de 3.2 y 2.2 veces C^x el día 1 y semana 4, respectivamente. De manera similar, un incremento de 5 veces en cuanto a la dosis resultó en un incremento de 3.6 y 2.3 veces en cuanto a AUC (0-?, el Día 1 y la Semana 4, respectivamente . Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos de ActimidMR en pacientes con mieloma múltiple relapsado Parámetro 1 mg 2 mg (N=6) (N=2) Día 1 Cmax ng/mL 15.03 (4.04) 24.4* (12.1)' tmax ? 3.3 (2.6) 2.7* (0.3) AUC(o-) ng.h/mL 152.90 (36.62) 279.18 (51.10) AUC(o-t) 134.21 (27.14) 249.57 (29.26) t½ h 7.3 (3.4) 6.3 (1.4) CL/F mL/min 114.75 (29.20) 121.43 (22.22) Vzf L 69.55 (44.97) 65.31 (2.80) (continuación tabla 1) Parámetro 5 mg (N=3) Día 1 ng/mL 48.56 (14.03) tníay. h 2.3 (0.3) ng . h/mL 593.10 (335.23) AUC(o-,) 520.94 (267.32) h 6.5 (2.2) CL/F mL/min 182.31 (117.06) Vzf L 87.24 (22.61) = 24 horas N/D = no disponible Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos de ActimidMR después de dosis orales múltiples (1, 2, y 5 mg/dia en pacientes de mieloma múltiple relapsado Parámetro 1 mg 2 mg (N=5) (N=2) Semana 4 ng/mL 23.20 (7.48) 30.05*(15.64) tmax h 3.6 (1.5) 2.8* (0.3) AUC(0- ng.h/mL N/D N/D -AUC(o- 239.31 (122.59) 269.36 (186.34; t½ h 6.2* (0.6) 7.7 (2.8) CL/F mL/min 87.85 (48.48) 162.68 (112.54; Vzf L 41.35* (8.84) 95.04 (35.39) (continuación tabla 1) Parámetro 5 mg (N=3) Semana 4 ng/mL 8.07 (38. h .0 (2.6) AUC(0-~) ng..h/mL N/D AUC(O-T) 597.24 (3145.23) X h 7.8 (4.0) CL/F mL/min 207.50 (175.41) Vzf L 103.95 (27.25) t = 24 horas N/D = no disponible *N = 3 pacientes 6.5.2 TRATAMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE RELAPSADO Dos estudios clínicos de fase 1 de 3- ( -amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (RevimidMR) han sido efectuados para identificar la dosis tolerada máxima (MTD) en pacientes con mieloma múltiple refractario o relapsado. Estos estudios han caracterizado también el perfil de seguridad de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidina-2, 6-diona cuando dosis ascendentes de 3- (4-amino- l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona fueron administrados oralmente durante hasta 4 semanas. Los pacientes empezaron con un tratamiento con 3- ( 4 -amino-l-oxo- 1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona hay 5 mg/día con incremento subsiguiente a 10, 25 y 50 mg/día. Los pacientes fueron reclutados durante 28 días en sus dosis asignadas, con opción a un tratamiento extendido en el caso de los pacientes que no presentaron . un avance de la enfermedad ni presentaron una toxicidad limitadora de la dosis (DLT) . Los pacientes fueron evaluados para determinar la existencia de eventos adversos en cada visita y la severidad de estos eventos adversos fue evaluada de conformidad con los Criterios de Toxicidad Comunes del National Cáncer Institute (NCI) . Los pacientes fueron discontinuados en caso de presentar DLT (toxicidad no ematológica de grado 3 o mayor o bien toxicidad ematológica de grado 4 ) . En este estudio, participaron 27 pacientes. Todos los pacientes tenían mieloma múltiple relapsado y 18 (72%) eran refractarios a una terapia de recuperación. Entre estos pacientes, 15 habían sido sometidos a transplante de células madres autólogas anteriormente y 16 pacientes habían recibido tratamiento previo con talidomida. El número mediano de regímenes previos fue de 3 (rango de 2 a 6) . Se recogieron muestras de sangre y orina para análisis de parámetros farmacocinéticos los días 1 y 28. Muestras de sangre fueron recogidas de conformidad con el siguiente esquema de muestreo: predosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, y 24 horas después de la administración'. Además, una muestra de sangre fue recogida en cada visita clínica semanalmente para determinar 3-(4-amino- 1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) piperidin-2, 6-diona . Se recogió una orina total y se combinó de conformidad con los siguientes intervalos de tiempo postdosis: de 0 a 4 , de 4 a 8, de 8 a 12 y de 12 a 24 horas. La respuesta al tratamiento fue evaluada por cuantificación de proteína M (por inmunoelectroforesis) a partir de suero y una recolección de orina de 24 horas, con depuración de creatinina y cálculos de proteína a las 24 horas efectuados en tamizado, línea basal, semanas 2 y 4, y mensualmente después (o bien al ocurrir una terminación temprana) . Se efectuaron también aspiraciones de médula ósea y/o biópsia tisular en los meses 3,6 y 12 si la concentración sérica de para proteína de un paciente o la excreción de proteína en' orina a las 24 horas bajaba al siguiente nivel inferior con base en criterios de mejor respuesta. Los resultados preliminares para el periodo de tratamiento de 28 días se presentan de manera resumida abajo. Análisis farmacocinéticos preliminares basados en estos dos estudios indicaron que los valores AUC y Cmax se elevan proporcionalmente con la dosis después de administraciones individuales y múltiples en pacientes con mieloma múltiple (como se puede observar en voluntarios sanos) . Además, no hubo ninguna evidencia de acumulación con dosificación múltiple puesto que la AUC¡o-~) de dosis única fue comparable a la AUCo-t de dosis múltiple después de la misma dosis de 3-(4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona. De manera similar a los estudios con voluntarios sanos, se observaron picos dobles. La exposición a pacientes con mieloma múltiple pareció ser ligeramente mayor con base en valores Cmax y AUC en comparación con voluntarios masculinos sanos mientras que la depuración en pacientes con mieloma múltiple era inferior al nivel obtenido con voluntarios sanos, lo que es consistente con su función renal más limitada (como consecuencia de su edad asi como de su enfermedad). Finalmente, la vida media de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona en pacientes fue más corta que en voluntarios sanos (media de 8 horas, dentro de un rango de hasta 17 horas) . En este estudio, el primer grupo de 3 pacientes fue tratado durante 28 día con 5 mg/dia sin ninguna toxicidad limitante de dosis (DLT) . El segundo- grupo de 3 pacientes inició subsiguientemente la terapia con 10 mg/dia. Los pacientes en el segundo grupo que requirieron 10 mg/dia de 3- ( 4 -amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona presentaron una buena tolerancia al tratamiento. 6.5.3 TRATAMIENTO DE TUMORES SÓLIDOS Se llevó a cabo un estudio con 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) en pacientes con tumores sólidos, incluyendo melanoma maligno (13), carcinoma de páncreas (2), carcinoide primario desconocido (1), carcinoma renal (1), carcinoma de mama Tl) y NSCLC (2). Los pacientes recibieron 5 mg/dia de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona durante siete días y se elevó subsiguientemente cada siete dia a 10 mg/dia, 25 mg/día, y 50 mg/dia durante un total de 4 semanas de tratamiento. Los pacientes que presentaron beneficio clínico pudieron seguir el tratamiento como Pacientes Nombrados. 20 pacientes fueron inicialmente reclutados en el estudio y subsiguientemente se reclutaron a 16 pacientes adicionales arcinoma adrenal, NSCLC, mesotelioma maligno, cáncer de mama, melanoma maligno (8),. cáncer de células renales (4)) en una dosis más alta. Los 16 pacientes adicionales recibieron dosis crecientes semanalmente de 25 mg/dia, 50 mg/dia, 75mg/dia, lOOmg/dia, 125 mg/dia, y 150 mg/dia en un periodo de. 6 semanas con tratamiento continuo durante seis semanas adicionales . El estudio de fase 1 fue diseñado para determinar una dosis máxima tolerada (MTD) de 3- ( -amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en pacientes con tumores sólidos refractarios y/ linfoma, asi como para caracterizar los perfiles farmacocinéticos y de efectos colaterales de 3- ( -amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona en esta población de pacientes. El diseño de estudio dictó que por lo menos 3 pacientes haya participado en un nivel de dosis y hayan terminado 28 días de tratamiento antes de la asignación de pacientes al siguiente nivel más alto de dosis. Los pacientes en el primer grupo empezaron con 5 mg/dia de 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona. Los pacientes incrementaron su dosis a 10, 20, 25 y 30 mg/día a condición que no haya toxicidad. En este estudio, la M D se defino como el nivel de dosis más elevado en el cual menos que dos de seis pacientes tratados no presentaron una toxicidad no hematológica de Grado 3 o mayor o bien una toxicidad hematológica de Grado 4 o mayor. Si, en cualquier nivel de dosis dado en cualquier estudio, uno de tres pacientes presenta toxicidad, se deben tratar tres pacientes adicionales en esta dosis particular. Sin embargo, si dos de seis pacientes presentan una DLT, se determina que se ha rebasado la MTD. Ninguna escalación de dosis adicional ocurre y pacientes adicionales deben sser asignados en el nivel de dosis previo. La dosis de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona administrada es incrementada hasta alcanzar la MTD o bien hasta alcanzar la dosis diaria máxima. No se reportó ninguna DLT en el grupo inicial de 20 pacientes que participaron en el estudio. Trece de los 20 pacientes originales en el ensayo, junto con 2 pacientes no del ensayo, prosiguieron el tratamiento como pacientes nombrados en dosis de hasta 150 mg/dia. 6.5.4 TRATAMIENTO DE GLIOMAS Este estudio se efectuó para determinar la toxicidad en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado. El estudio está diseñado de tal manera que los pacientes reciban dosis cada vez mayores de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona hasta establecer una dosis tolerada máxima (MTD) . El estudio busca también obtener una información de toxicidad preliminar y datos farmacocinéticos sobre 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona, asi como desarrollar datos exploratorios con relación a puntos finales surrogados de actividad angiogénica ín vivo utilizando estudios de neuro-imágenes funcionales, y ensayos in vitro de péptidos angiogénicos séricos. Los pacientes que fueron incluidos en el primer grupo recibieron 2.5 mg/m día durante un ciclo de 4 semanas. Durante cada ciclo de terapia de 4 semanas, 3- ( 4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona administrada una vez al- día durante 3 semanas fue seguido por una semana de descanso. Los pacientes que terminaron un ciclo de tratamiento pueden recibir otro ciclo de 3- ( 4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona si se cumplen dos criterios. El primer criterio es que el paciente debe tener una enfermedad estable o bien haber presentado una respuesta parcial o una respuesta completa, o bien el paciente se está beneficiando de la terapia con 3- (4 -amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona dé conformidad con lo evidenciado por una disminución de síntomas relacionados con tumor como por ejemplo déficits neurológicos . Segundo, el paciente debe haberse recuperado de la toxicidad relacionada con 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona que ocurrió en el ciclo anterior para el dia 42 o más temprano (ciclo de 28 días más limite de 2 semanas para recuperarse) de conformidad con lo evidenciado por un retorno a nivel de toxicidad de Grado < 1. Pacientes que presentan DLT en el ciclo previo deben recibir una dosis modificada. DLT se define como un evento no hematológico de toxicidad de Grado > 3 o bien un evento hematológico de toxicidad de Grado 4 que se considera relacionado con el fármaco en estudio. Pacientes que resultan DLT en el primer ciclo y no responden a la terapia son removidos del estudio. Do"si de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona son subsiguientemente escaladas a 5, 8, 11, 15 y 20 mg/mVdía hasta una dosis diaria total máxima de 40 mg. Los pacientes siguieron recibiendo 3- ( 4 -amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en un ciclo de 4 semanas por nivel de dosis hasta que se cumpla uno de los criterios para su salida del estudio. Tres pacientes participan en cada grupo. Si ocurre por o menos una DLT, tres pacientes adicionales se agregan al grupo en este nivel de dosis particular. Si ocurren dos DLT, la MTD, que se define como la dosis en la cual menos que una tercera parte de los pacientes en cada nivel de dosis presenta DLT ha sido rebasada, y cuatro pacientes adicionales son tratados en la dosis previa.
Los pacientes que presentan DDLT durante el primer ciclo de 4 semanas son removidos del estudio, excepto si tienen una respuesta a la terapia. En el caso de pacientes que han terminado su primer ciclo de 4 semanas sin DLT, pero que posteriormente presentan una toxicidad hematológica y/o no hematológica de Grado 3 ó 4, el tratamiento es suspendido durante un mínimo de una semana. Si la toxicidad se resuelve a < Grado 2 dentro de tres semanas, el paciente es tratado en dos niveles de dosis menores que la dosis que causó la toxicidad (o bien una reducción del 50% si el paciente fue tratado en el primer nivel de dosis o en el segundo nivel de dosis) . Pacientes en los cuales la toxicidad de Grado' 3 ó 4 no se resuelve a < Grado 1 dentro de tres semanas, o bien los pacientes que tienen otra toxicidad de Grado 3 en la dosis reducida son removidos del estudio. Se efectúa un muestreo farmacocinético antes de la primera dosis de 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona (Día 1) y 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después. El muestreo se efectúa también antes de la dosis los Días 7 y 21 y 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 después de la dosis el Día 21 para evaluar el estado constante de los niveles de 3- ( -amino-l-oxo-l , 3-dihid_ V-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona. 6.5.5 TRATAMIENTO DE MELANOMA METASTÁSICO Pacientes con melanoma metastásico iniciaron un tratamiento con 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona (Revmid™) con 5 mg/dia durante siete días. La dosis puede ser incrementada cada siete días a 10 mg/dia, 25 mg/dia, y 50 mg/dia, respectivamente, durante un total de cuatro semanas de terapia. Cinco de los 13 pacientes con melanoma que fueron tratados bajo este régimen o bien presentaron una estabilización de la enfermedad o bien una respuesta parcial en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Se observó una respuesta tumoral en lesiones cutáneas y subcutáneas (cinco pacientes) , nodos linfáticos (dos pacientes), e hígado (un paciente). La duración de la respuesta fue de aproximadamente seis meses. El resultado sugiere que el compuesto parecer ser un agente anti-cáncer novedoso prometedor y tiene propiedades antiangiogénicas así como propiedades inmunomoduladoras. 6.5.6 TRATAMIENTO DE MIELOMA. MÚLTIPLE RELAPSADO O REFRACTARIO Pacientes con mieloma múltiple de Dune-Salomon etapa III relapsado y refractario, que o bien fallaron en por o menos tres regímenes previos o bien presentaron un estado de desempeño pobre, neutropenia, o trombocitopenia, son tratados con hasta cuatro ciclos de combinación de melfalan (50 mg en forma intravenosa) , un compuesto inmunomodulador de la invención (aproximadamente 1 a 150 mg oralmente diariamente), y dexametas'ona (40 mg/dia oralmente los días 1 a 4) durante cuatro a seis semanas. Un tratamiento de mantenimiento que consiste de la administración diaria de un compuesto inmunomodulador de la invención y dexametrasona mensualmente prosiguen hasta el progreso de la enfermedad. La terapia que utiliza un compuesto inmunomodulador de la invención en combinación con melfalano y dexametasona es altamente activa y generalmente tolerada en pacientes con mieloma múltiple previamente tratados fuertemente con pronóstico pobre por otra parte. Las modalidades de la invención descritas arriba se contemplan simplemente para ilustrar la invención y las personas con conocimientos en la materia reconocerán, o bien podrán determinar utilizando experimentos de rutina numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y están incluidos dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un método para tratar el cáncer de próstata, que comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 o bien CH?, y R~ es hidrógeno o alquilo inferior. Un método para tratar un melanoma metastásico, dicho método comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): (D o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde . uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 o bien CH¿, y R- es hidrógeno o alquilo inferior. Un método para tratar un mieloma múltiple, que comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : o una sal, solvato o esterecisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 o bien CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer de próstata, es un cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata independiente de andrógeno, cáncer de próstata no metastásico de etapa IV andrógeno dependiente, o bien cáncer de próstata insensible a la quimioterapia. El método de conformidad con la reivindicación "3, en donde el mieloma múltiple es mieloma quiescente, mieloma indolente, mieloma múltiple que responde a la quimioterapia, mieloma refractario, mieloma relapsado, o bien mieloma múltiple Dune-Salmón etapa III relapsado y refractario. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R¿ es hidrógeno. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto tiene la fórmula ( I ) : Q en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 o CH2 y R¿ es hidrógeno o alquilo inferior. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a , en donde el compuesto es un solvato farmacéuticamente aceptable. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto es un estereoisómero farmacéuticamente aceptable. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el estereoisómero es un isómero R enantioméricamente puro. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10,. en donde el estereoisómero es un isómero S enantioméricamente puro. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3- diona . 14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto es 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro- isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona . 15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el segundo agente activo es facto de crecimiento hematopoyético, citocina, o agente anti-cáncer. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el segundo agente activo es G-CSF, GM-CSF, EPO, IL 2, IFN, o bien un mutante o derivado farmacológicamente activo del mismo. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el segundo agente activo es oblimersen. melfalano, topotecano, pentoxifílina, taxotero, irinotecano, ciprofloxacina, dexametasona, doxorubicina, vindristina, dacarbacina, Ara-C, vinorelbina, prednisona, ciclofosfamida, bortezomib, trióxido de arsénico o una combinación de los mismos. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la administración de radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia . El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el segundo agente activo es taxotero. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde. el segundo agente activo es GM-CSF. El método de la reivindicación 15, como se agrega a la reivindicación 3, en donde el compuesto es 3-(4-amino- 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona, y el segundo agente activo es melfalano o prednisona. El método de la reivindicación 15, como se agrega a la reivindicación 3, en donde el compuesto es 3-(4-amino- 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, y el segundo agente activo es ciclofosfamida . El método de la reivindicación 15, como se agrega a la reivindicación 3, en donde el compuesto es 3-(4-amino- 1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona, y el segundo agente activo es bortezomib. El método de la reivindicación 15, como se agrega a la reivindicación 3, en donde el compuesto es 3-(4-amino- 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona, y el segundo agente activo es dexametasona. El método de la reivindicación 15, como se agrega a la reivindicación 3, en donde el compuesto es 3-(4-amino- 1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, y el segundo agente activo es trióxido de arsénico. El método sustancialmente de conformidad con lo descrito arriba con referencia a cualquiera de los Ejemplos.
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