MXPA04010853A - Derivado de epotilona para el tratamiento de hepatoma y otras enfermedades de cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga una enfermedad de cancer seleccionada a partir de hepatoma; cancer primario del tubo de Falopio; cancer peritoneal primario; progreso de cancer de mama despues del tratamiento con agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de celulas renales que progresa despues del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomai; melanoma que progresa despues de radioterapia; cancer de prostata que progresa despues de orquiectomia; cancer de ovario que progresa despues del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cancer colorrectal que progresa despues de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metastasis de los mismos; el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad terapeuticamente efectiva de un derivado de epotilona de la formula I:(ver formula I).

Description

DERIVADO DE EPOTILONA PARA EL TRATAMIENTO DE HEPATOMA Y OTRAS ENFERMEDADES DE CÁNCER La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga una enfermedad de cáncer seleccionada a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; progreso de cáncer de mama después del tratamiento con agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomia; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que -progresa;-: después,:~de:-_,radioter_apia_ . y/o „del__ tratamiento con oxaliplatlha o irinotecano; y' metástasis de los -mismos; el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de epotilona de la fórmula I como se define más adelante. Las epotilonas, en especial las epotilonas A, B, y D, representan una nueva clase de agentes citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (ver Gerth, K. y colaboradores, J. Antibiot. 4_9, 560-3 (1996); o Hoefle y colaboradores, Patente Alemana Número DE 41 38 042) .

De una manera sorprendente, ahora se encontró que los derivados de epotilona de la fórmula I: hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, producen un efecto benéfico en el tratamiento de una enfermedad de cáncer seleccionado a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; progreso de cáncer de mama después del tratamiento con agentes hormonales o _radioterapia;i_...^carcin ma„_.de.. células _ renales _que_ progresa después del tratamiento con "uña" citoquina, -radioterapia y/o nefrectomia; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos. Por consiguiente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, de preferencia un ser humano, que tenga una enfermedad de cáncer como se mencionó anteriormente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de epotilona de la fórmula I, en donde ? representa O ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es 0 ó un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal de sangre caliente que lo necesite. El término "hepatoma", como se utiliza en la presente, significa una enfermedad de cáncer caracterizada por cuando, menos un tumor de hígado que se presente por hepatocitos malignos. El hepatoma es una causa importante de muerte en ciertas áreas de África y el Sureste de Asia. Los síntomas de la enfermedad son dolor abdominal, pérdida de peso, una masa en el cuadrante superior derecho, y deterioro -inexplicable, .en., .un paciente .con :ci_rrosi_s,__ . previamente estable. Algunas veces," sé* presenta una manifestación metabólica sistémica, incluyendo hipoglicemia, eritrocitosis , hipercalcemia, e hiperlipidemia . Un nivel elevado de fetoproteina es otro indicador utilizado en el diagnóstico. Los US, CT, y MRI abdominales, son auxiliares de diagnóstico importantes, y algunas veces pueden detectar carcinomas subclíniecs. El tratamiento de hepatoma es en general insatisfactorio, debido a que el tumor no es radiosensible, y la quimioterapia normalmente no tiene éxito.

El término "cáncer primario del tubo de Falopio", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, una enfermedad de cáncer que puede estar limitada a uno o ambos tubos de Falopio con o sin extensión pélvica, pero también un cáncer que involucre implantes peritoneales fuera de la pelvis, y/o metástasis. El término "radioterapia", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, el tratamiento de una enfermedad mediante radiación ionizante. El término "citoquina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, IL-2 e IFN-OÍ. El término "orquiectomía" , como se utiliza en la presente, significa la extirpación de uno o ambos testículos. El término "compuesto de platino", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, y_.oxaliplatina . _ Los términos "tratamiento" — o "tratar", como-, se utilizan en la presente, comprenden el tratamiento de pacientes que tengan hematoma, que estén en una etapa previa de dicha enfermedad, o que fueran sometidos a una resección de un tumor de hígado, cuyo tratamiento efectúe una respuesta completa, una respuesta parcial, o una enfermedad estable en dichos pacientes . El término "respuesta completa", como se utiliza en la presente, significa en particular la resolución de toda la enfermedad mensurable o evaluable. El término "respuesta parcial", como se utiliza en la presente, significa en particular una reducción mayor o igual al 50 por ciento en la enfermedad mensurable o evaluable, en ausencia de progreso en cualquier sitio particular de la enfermedad. El término "enfermedad estable", como se utiliza en la presente, significa en particular una reducción menor al 50 por ciento, o un aumento menor al 25 por ciento, en la enfermedad mensurable o evaluable. El término "antidiarreico convencional", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, opioides naturales, tales como tintura de opio, paregóricos, y codeina, opioides sintéticos, tales como difenoxilato, difenoxina, y loperamida, subsalicilato de bismuto, - octreotid§_,___.en .especial, en _ la__ forma_ como_se_comercia bajo el nombre' comercial' SANDOSTATIN "LAR--, "antagonistas de motilina, y remedios antidiarreicos tradicionales, tales como caolín, pectina, berberina, y agentes muscarínicos . El agente antidiarreico se administra como una medida preventiva a través de todo el ciclo de tratamiento, o como sea necesario cuando se presente la diarrea. El agente antidiarreico se administra para prevenir, controlar, o eliminar la diarrea que algunas veces está asociada con la administración de las epotilonas, en especial la epotilona B.

A menos que se informe de otra manera, en la presente divulgación, los radicales y compuestos orgánicos designados como "inferiores" contienen no más de 7, de preferencia no más de 4 átomos de carbono. Un compuesto de la fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno, ¦ y Z es O, es conocido como epotilona A; un compuesto de la fórmula I en donde A representa O, R es metilo, y Z es 0, es conocido como epotilona B; un compuesto de la fórmula I en donde A representa 0, R es hidrógeno, y Z es un enlace, es conocido como epotilona C; un compuesto de la fórmula 1 en donde A representa 0, R es metilo, y Z es un enlace, es conocido como epotilona D. Los derivados de epotilona de la fórmula I en donde A representa O ó N RN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es 0 ó un -enlace y._ ios. métodos _pára_ la p_reparación_ de estos derivados de epotilona, sé'"dáñ a conocer en particular ~ de una manera genérica y especifica en las patentes y solicitudes de patente Números: WO 93/10121, US 6,194,181, W0 98/25929, W0 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, W0 98/22461, y WO 00/31247, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos y en los productos finales de los ejemplos de trabajo. El asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones comprendidas por estas patentes y solicitudes de patente, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. De la misma manera, están comprendidos los estereoisómeros cor espondientes, asi como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, los cuales se dan a conocer en las mismas. Los derivados de epotilona de la fórmula I se pueden administrar como se describe en las publicaciones citadas anteriormente, por ejemplo la epotilona B se puede administrar como parte de las composiciones farmacéuticas que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/39694, en particular la epotilona B se puede utilizar formulada en polietilenglicol 300 (PEG 300), cuya composición se tiene que diluir previamente en una solución de cloruro de sodio al 0.9 por ciento para obtener una concentración de 1 miligramo/ mililitro . ^La^.transformación de _.. la epotilona B hasta la lactama correspondiente ~sé- da a conocer en el Esquema 21 (páginas 31, 32) y en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 99/02514 (páginas 48 a 50) . La transformación de un compuesto de la fórmula I que sea diferente de la epotilona B, en la lactama correspondiente, se puede llevar a cabo de una manera análoga. Los derivados de epotilona correspondientes de la fórmula I en donde í½ es alquilo inferior, se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, tales como una reacción de alquilación reductiva empezando a partir del derivado de epotilona en donde RN es hidrógeno. Se entenderá que en la discusión de los métodos, las referencias a los ingredientes activos también van a incluir las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos ingredientes activos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo CüüH) también pueden formar sales con bases. El ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar en la forma de un hidrato, o puede incluir otros solventes utilizados para la cristalización. _ La __invención también _ proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la -preparación de .un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de cáncer seleccionada a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; progreso de cáncer de mama después del tratamiento con agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomia; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia ; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis. En una modalidad preferida de la invención, se emplea un derivado de epotilona de la -fórmula I, en donde A representa 0, R es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o propilo normal, o hidrógeno, y Z es 0 ó un enlace. De una manera más preferible, se emplea un derivado de epotilona de la fórmula I en donde A representa O, R es metilo, y Z es 0, cuyo compuesto también se conoce como epotilona B. En particular, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que tenga hepatoma, el cual comprende administrar una -.cantidad ... _,terap_éuticament.e__ efectiva de__ _un_ derivado de "epotilona de "la* fórmula I -o-' una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en especial hepatoma que esté progresando después de radioterapia, y/o que no se pueda controlar mediante resección quirúrgica. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer de mama que progresa después de su tratamiento con agentes hormonales o radioterapia. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer de ovario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino o con radioterapia. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer primario del tubo de Falopio, en especial el cáncer que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o con radioterapia, de preferencia cáncer del tubo de Falopio que sea un adenocarcinoma seroso papilar. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer peritoneal primario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o con radioterapia. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de carcinoma de células renales que progresa después de su tratamiento con una citoquina, radioterapia, y/o nefrectomia. -JJna.r .modalidad^ de la inve_nción__ pertenece ^al tratamiento de melanoma 1 que- progresa - después -de la radioterapia . Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia . Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer colorrectal que progresa después de su tratamiento con oxaliplatina o irinotecano. Una modalidad de la invención pertenece al tratamiento de cáncer colorrectal que progresa después de la radioterapia . El método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que tenga una enfermedad de cáncer como se da a conocer en la presente, se puede emplear en la forma de una monoterapia o en adición a otras formas de terapia, por ejemplo radiación, o, en particular, junto con la administración de un antidiarreico convencional. La estructura de los ingredientes activos identificados por números de códigos, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo la de Patents International (por ejemplo, IMS World Publications ) . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona_experta_en_Ja mate_ria _está absolutamente capacitada para identificar los ingredientes -activos y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en los modelos de prueba convencionales, tanto ín vitro como in vivo. La persona experta en el ámbito pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar los modelos de prueba pertinentes para probar los efectos benéficos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de un compuesto de la fórmula I, sobre el hepatoma. La actividad farmacológica de un compuesto de la fórmula I, en particular epotilona B, se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio en donde los pacientes que sufran de hepatoma sean tratados con ciclos continuos de 4 semanas (tres semanas de tratamiento/una semana de descanso) de epotilona B, hasta que se presente ya sea el progreso de la enfermedad, o efectos secundarios inaceptables. La respuesta se puede evaluar inicialmente después de los primeros dos ciclos, y se puede determinar, por ejemplo, mediante uno de los métodos de diagnóstico mencionados anteriormente, y/o la estabilización o mejora en los síntomas clínicos. Se pueden llevar a cabo las evaluaciones de la respuesta, por ejemplo, cada dos ciclos posteriormente. La presente invención también se refiere a preparaciones_„.farmacéutícas_ . ue cojitienen un_ compuesto de la fórmula I como ingrediente activo, y que -se -pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en lo anterior. Se prefieren en especial las preparaciones para administración enteral, tal como nasal, bucal, rectal, o en especial para administración oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a los animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las preparaciones contienen al ingrediente activo solo, o, de preferencia, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas para utilizarse en un método para el tratamiento profiláctico o en especial terapéutico del cuerpo humano o animal, a un proceso para la preparación de las mismas (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores), y a un método para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, primordialmente enfermedades neoplásticas, en especial aquéllas mencionadas anteriormente . La invención también se refiere a procesos y al uso de-. -compuestos., .de _la _ fórmula. I, P_ara la preparación de preparaciones farmacéuticas · que' contienen compuestos de - la. fórmula I como componente activo (ingrediente activo) . Se da preferencia a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano o un mamífero comercialmente útil, que sufra de una enfermedad que responda a la inhibición de la despolimerización de los microtúbulos , por ejemplo psoriasis o en especial una enfermedad neoplástica, la cual comprende una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando están presentes grupos formadores de sales, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De la misma manera se prefiere una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico, o en especial terapéutico, de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiera dicho tratamiento, especialmente que sufra de dicha enfermedad, la cual comprenda un nuevo compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, en una cantidad que sea profilácticamente, o en especial terapéuticamente, activa contra estas enfermedades. Las._.preparaciones farmacéutica_s__ contienen de aproximadamente el 0.000001 por ciento al 95 por ciento del ingrediente activo, en donde las formas de administración de una sola dosis de preferencia tienen de aproximadamente el 0.00001 por ciento al 90 por ciento, y las formas de administración de múltiples dosis de preferencia tienen de aproximadamente el 0.0001 al 0.5 por ciento en el caso de las preparaciones para administración parenteral, o del 1 por ciento al 20 por ciento de ingrediente activo en el caso de las preparaciones para administración enteral. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, rocíos, dispersiones, etc. Los ejemplos son cápsulas que contengan de aproximadamente 0.0002 gramos a aproximadamente 1.0 gramos de ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización . Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también de suspensiones o dispersiones, en especial soluciones, dispersiones, o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el caso de las preparaciones ,liofilizadas__que. contengan _al_ingredi^n_te acti.vo_ por sí mismo o junto con un vehículo, por ej mplo mani ol, se pueden reconstituir antes de usarse. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes , sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización . Estas soluciones o suspensiones pueden contener agentes incrementadores de la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, poli inilpirrolidona, o gelatina, o también solubilizantes , por ejemplo ®T een 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) ; marca comercial registrada de ICI Americas, Inc., E.U.A.]. Las suspensiones en aceite contienen, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Con respecto a los mismos, se puede hacer una mención especial de los ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecilico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido paljnítico, ácijdo__^_margár.icp,__ _ácido ___esteárico, ácido araquídico, ~ ácido ~ behTénicó, o los ácidos insaturados-correspondientes , por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3, 5-diterbutil-4-hidroxitolueno . El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- ó poli-hídrico, por ejemplo un alcohol mono-, di-, o tri-hídrico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Como los ásteres de ácidos grasos, por consiguiente, se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno de Gattefossé, París), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante alcohólisis de aceite de semilla de chabacano, y también consistentes en glicéridos y éster de polietilenglicol ; Gattefossé, Francia) , "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados mediante alcohólisis de TCM, y consistentes en glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefossé, Francia) , y/o "Miglyol 812" ( triglicérido de ácidos grasos saturados de una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono de Hüls AG, Alemania) , pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de _ algodón , aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de > a onj olí ,"" -aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. La fabricación de preparaciones inyectables normalmente se lleva a cabo bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si es necesario se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los gránulos, si se desea, para formar tabletas o núcleos de tabletas, si es necesario mediante la inclusión de excipientes adicionales. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil-celulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal„como alginato _de_ sodio. ^Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol , o derivados de los mismos. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, si es necesario entéricos, utilizando, entre otras cosas, soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas oralmente administrables también incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas blandas selladas consistentes en gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo mezclado con rellenos, , tales_ como ..almidón_. de ..maíz,_ _agl tinantes, _y/o_ derrapantes, tales como 'talco ó éstearato de -magnesio,"^ y si es necesario, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o ésteres de ácidos grasos de etileno o de propilenglicol , a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno .

Las preparaciones farmacéuticas rectalmente admini strables adecuadas son, por ejemplo, supositorios consistentes en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral son primordialmente . soluciones acuosas [por ejemplo, en suero fisiológico, que se pueden obtener mediante la dilución de las soluciones en polietilenglicol, tal como polietilenglicol (PEG) 300 ó polietilenglicol 400] de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas inyectables que contengan agentes incrementadores de la viscosidad, por ^..ejemplo carboxj-metilcelulosa d_e sodio, sorbitol, y/o dextráño,' y ·· cuando sea: apropiado, -estabilizantes... El ingrediente activo, si es necesario junto con los excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede reconstituir en una solución antes de su administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados . Las soluciones tales como las utilizadas, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión.

Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas , tales como ácido sórbico o ácido benzoico. La dosificación efectiva de un compuesto de la fórmula I puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, y de la severidad del hepatoma que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación se ¦selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la..„ concentración^ _de os _ingredientes activos dentro del intervalo que 'produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos en los sitios objetivos. Si el animal de sangre caliente es un ser humano, la dosificación de un compuesto de la fórmula I de preferencia está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 75 miligramos/metro cuadrado, de preferencia de 0.25 a 50 miligramos/metro cuadrado, por ejemplo de 2.5 a 6 miligramos/metro cuadrado, una vez a la semana durante dos a cuatro, por ejemplo tres, semanas, seguido por 6 a 8 días de descanso en el caso de un paciente adulto. La epotilona B de preferencia se administra en una dosis que permita el tratamiento de las enfermedades de cáncer mencionadas en la presente, y cuya dosis se calcula de acuerdo con la fórmula (1) : dosis individual (mg/m2) = (0.1 a y) x N (1) en donde N es el número de semanas entre tratamientos, e y es 6, en donde la epotilona B se administra en más de un ciclo de tratamiento después de un intervalo de una semana a seis semanas después del tratamiento precedente. En una modalidad de la invención, la epotilona B se administra semanalmente en una dosis que sea de entre aproximadamente 0.1 y 6 miligramos/metro cuadrado, de preferencia de entre 0.1 y 3 miligramos/metro cuadrado, por _ej emplo.--de_.2...5,¾ó 3_._0_ miligramos/metro cuadrado, durante _tres_ semanas' después de" un intervalo de una * a seis semanas, en especial un intervalo de una semana, después del tratamiento precedente. En otra modalidad de la invención, la epotilona B de preferencia se administra a un ser humano cada 18 a 24 días en una dosis de entre aproximadamente 0.3 y 12 miligramos/metro cuadrado. La presente invención también proporciona el uso de la fórmula I como se define en la presente, para el tratamiento de una enfermedad de cáncer como se menciona en la presente, y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dicha enfermedad de cáncer. Más aún, la presente invención proporciona un paquete comercial que comprende, como ingredientes activos, un compuesto de la fórmula I, junto con instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad de cáncer.

Ejemplos Ejemplo 1 Un estudio de múltiples centros, de etiqueta abierta, de un solo grupo, en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7 , ll-dihidroxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-pentametil-3- [ 1- metil-2- (2-metil-tiazol-4-il) -vinil] -4, 17 -dioxa-biciclo [1 .1.0] heptadecano-5, 9-diona administrada intravenosamente _.en _2....5._miligramos. metro. cuadrado _como una_inf_usión de_ olo_de 5 minutos "repetida' "cada- semana- durante tres- semanas, seguidas por una semana de descanso, en pacientes que tienen cáncer de ovario, primario de Falopio, o peritoneal primario. Los pacientes habrán fracasado para responder a la terapia con taxano/platino de primera linea anterior, o habrán recurrido dentro de seis meses después de completar dicha terapia. No se permitirán quimioterapias diferentes del taxano/platino o un agente adicional a este régimen. La población en estudio para este estudio consiste en pacientes con cáncer de ovario, primario de Falopio, o peritoneal primario, que han fracasado para responder a la terapia de primera linea con taxano/platino (o una combinación utilizando estos agentes), o pacientes que inicialmente respondieron pero han recurrido dentro de seis meses después de completar la terapia. Se permite un tercer agente terapéutico administrado como parte de la terapia con taxano/platino para la enfermedad refractaria si se cumplen todos los demás criterios. Este estudio está continuando. Varios pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 2 Un estudio de múltiples centros, de etiqueta abierta, de un solo grupo, en dos etapas, que investiga la eficacia de la 7 , ll-dihidroxi-8 , 8 , 10, 12, 16-pentametil-3- [1-metil-2-,( 2j=jiietil-tiazj}l-4_;-il ) ^^nil]^4.,.J -dio a-bici^Lo_._ [ 14.1.0 ] heptadecano-5 9-dioña administráda ' intravenosamente en 2.5 miligramos/metro cuadrado como una infusión de bolo de 5 minutos repetida cada semana durante tres semanas, seguidas por una semana de descanso en pacientes con cáncer renal avanzado. La 7 , 1 l-dihidroxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pentametil-3- [ 1-metil-2- ( 2-metil-tiazol-4-il ) -vinil] -4, 17 -dioxa-biciclo [ 1 .1.0 ] heptadecano-5 , 9-diona se administra una vez a la semana durante tres semanas, seguidas por una semana de descanso del fármaco, hasta que se presenten ya sea el progreso de la enfermedad, o bien toxicidades inaceptables. Cada periodo de cuatro semanas se considera como un ciclo. Los pacientes se evalúan para determinar la respuesta del tumor una semana después de su última dosis de cada tercer ciclo, empezando con el Ciclo 2. En cualquier momento, se puede reducir la dosis de los pacientes hasta 2.0 miligramos/metro cuadrado si, de acuerdo con la opinión del investigador, la dosis original es intolerable o bien es insegura para cualquier paciente dado, y sin esa reducción de la dosis el paciente seria forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de dosis se capturan en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio para la evaluación de la eficacia es de hasta seis ciclos. El estudio inscribirá a pacientes con carcinoma celular de transición del riñon histológicamente confirmado. Se permite una - histo1p.gxa~rgi¾ta..__con .un_ .componente,«d^^arcinoma celulaj:._de_ transición. Los pacientes pueden tener ya sea la "enfermedad regional progresiva, o bien la enfermedad metastásica. El estudio continúa actualmente. Varios pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 3 Un estudio de múltiples centros, de etiqueta abierta, de un solo grupo, en dos etapas, para investigar la eficacia de la 7 , 1 l-dihidroxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pentametil-3- [ 1-metil-2- ( 2-metil-tiazol-4 -il ) -vinil] -4 , 17 -dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona administrada intravenosamente en 2.5 miligramos /metro cuadrado, como una infusión de bolo de 5 minutos repetida cada semana durante tres semanas, seguidas por una semana de descanso en los pacientes con cáncer colorrectal avanzado. La 7 , ll-dihidroxi-8 , 8 , 10, 12 , 16-pentametil-3- [l-metil-2- ( 2-metil-tiazol- -il ) -vinil]-4,17-dioxa-biciclo [ 14.1.0 ] heptadecano-5 , 9-diona se administra una vez a la semana durante tres semanas, seguidas por una semana de descanso del fármaco, hasta que se presenten ya sea el progreso de la enfermedad, o bien toxicidades inaceptables. Cada periodo de cuatro semanas se considera como un ciclo. Se evalúa a los pacientes para determinar la respuesta del tumor una semana después de su última dosis de cada tercer ciclo, empezando con el Ciclo 2. En cualquier momento se puede reducir..1a._ do_sis-_.de..los .pacientes, has a .2..0.. miligramos/metro -cuadrado, si, desacuerdo con la opinión del investigador, la dosis original es intolerable o bien es insegura para cualquier paciente dado, y sin esa reducción de la dosis el paciente seria forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de dosis se capturan en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio para la evaluación de la eficacia es de hasta seis ciclos. La población del estudio para esta prueba consiste en pacientes de cáncer colorrectal que hayan fracasado en la quimioterapia previa conteniendo fluoropirimidina (tal como 5-FU y Xeloda) e Irinotecano o bien oxaliplatina ya sea administrados en combinación o bien en secuencia (un régimen conteniendo 5-fluorouracilo, y un régimen subsecuente conteniendo ya sea Irinotecano u oxaliplatina) . La quimioterapia previa puede haberse administrado ya sea como una terapia adyuvante o bien como un tratamiento para la enfermedad metastásica. Los pacientes que hayan recibido solamente la terapia con adyuvante para su enfermedad son elegibles, siempre y cuando hayan recurrido dentro de seis meses después de haber completado dicha terapia, y que la terapia contuviera 5-FU e Irinotecano u oxaliplatina administrados en combinación como parte de un protocolo de investigación. El estudio está continuando. Varios pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio. jemplo 4 Un estudio de múltiples centros, de etiqueta abierta, de 'un solo grupo, en dos etapas, para investigar la eficacia de la 7 , 1 l-dihidroxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pentametil-3- [ 1-metil-2- ( 2-metil-tiazol-4-il ) -vinil] -4, 17 -dioxa-biciclo [ 14.1.0 ] heptadecano-5 , 9-diona administrada intravenosamente en 6.0 miligramos/metro cuadrado, como una infusión de bolo de 5 minutos repetida una vez cada tres semanas en los pacientes con cáncer colorrectal avanzado. La 7 , 11-dihidroxi-8,8,10, 12, 16-pentametil-3- [l-metil-2- (2-metil-tiazol-4-il) -vinil] -4 , 17-dioxa-biciclo [14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona se administra una vez cada tres semanas, hasta que se presenten ya sea el progreso de la enfermedad, o bien toxicidades inaceptables. Cada periodo de tres semanas se considera como un ciclo. Se evalúa a los pacientes para determinar la respuesta del tumor una semana después de su última dosis de cada tercer ciclo, empezando con el Ciclo 3. En cualquier momento se puede reducir la dosis de los pacientes hasta 5.4 miligramos/metro cuadrado ó 4.8 miligramos/metro cuadrado, si, de acuerdo con la opinión del investigador, la dosis original es intolerable o bien es insegura para cualquier paciente dado, y sin esa reducción de la dosis el paciente seria forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de dosis se capturan en el Registro de Administración., de,-Dosis—C F.... —— , , , .... _.~rr _ — El periodo de estudio para la evaluación "de la eficacia es de hasta nueve ciclos. La población del estudio para esta prueba consiste en pacientes de cáncer colorrectal que hayan fracasado en la quimioterapia previa conteniendo fluoropirimidina (tal como 5-FU y Xeloda) e Irinotecano o bien oxaliplatina ya sea administrados en combinación o bien en secuencia (un régimen conteniendo 5-fluorouracilo , y un régimen subsecuente conteniendo ya sea Irinotecano u oxaliplatina) . La quimioterapia previa puede haberse administrado ya sea como una terapia adyuvante o bien como un tratamiento para la enfermedad metastásica. Los pacientes que hayan recibido solamente la terapia con adyuvante para su enfermedad son elegibles, siempre y cuando hayan recurrido dentro de seis meses después de haber completado dicha terapia, y que la terapia contuviera 5-FU e Irinotecano u oxaliplatina administrados en combinación como parte de un protocolo de investigación . El estudio está continuando. Varios pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 5 Un estudio de múltiples centros, de etiqueta abierta, de un solo grupo, en dos etapas, para investigar la eficacia- ,de -.ICL- EE0906^ -administrada—int ay.enosamente -en-^-2.5; miligramos/metro' cuadrado, como una infusión' de bolo dé "5 minutos una vez a la semana durante tres semanas seguidas por una semana de descanso en los pacientes con cáncer de próstata independiente de andrógenos quienes no han recibido quimioterapia, o quienes han fracasado en una quimioterapia previa. La 7 , 1 l-dihidroxi-8 , 8 , 10 , 12 , 16-pentametil-3- [ 1-metil-2- (2-metil-tiazol-4-il) -vinil] - , 17-dioxa-biciclo [ 14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona se administra una vez a la semana durante tres semanas seguidas por una semana de descanso del fármaco, hasta que se presenten ya sea el progreso de la enfermedad, o bien toxicidades inaceptables. Cada periodo de cuatro semanas se considera como un ciclo. Se evalúa a los pacientes para determinar la respuesta del tumor una semana después de su última dosis de cada tercer ciclo, empezando con el Ciclo 2. En cualquier momento se puede reducir la dosis de los pacientes hasta 2.0 miligramos/metro cuadrado, si, de acuerdo con la opinión del investigador, la dosis original es intolerable o bien es insegura para cualquier paciente dado, y sin esa reducción de la dosis el paciente seria forzado a retirarse del estudio. Todas las modificaciones de dosis se capturan en el registro de administración de dosis CRF. El periodo de estudio para la evaluación de la eficacia es de hasta seis ciclos. La población del estudio para esta prueba consiste en —-pacientes- ~de~ cáncer — ;de^—próstata- —independiente.^-de andrógenos, quienes "han demostrado la evidencia ' de la enfermedad progresiva.

• Serán elegibles los pacientes con cualquier cáncer de próstata histológicamente probado con enfermedad metastásica mensurable o progreso PSA >20 nanogramos/ mililitro después de la terapia hormonal inicial. Los pacientes deben mantenerse con terapia de ablación de andrógenos con un agonista de LHRH, o deben mantenerse a orquiectomia . • Los pacientes de quienes se haya retirado recientemente bicalutamida o flutamida, deben demostrar el progreso de la enfermedad, y deben estar a cuando menos 6 semanas y 4 semanas, respectivamente, más allá de la interrupción de dichos agentes. Los paciente que tomen PC-SPES deben interrumpir la terapia durante un mínimo de 4 semanas . • Para los pacientes con progreso de la enfermedad definido exclusivamente por un aumento de PSA: dos elevaciones consecutivas en la medición de PSA, durante un período de 4 semanas (cada uno separado de las 2 semanas anteriores) . La última medición debe ser cuando menos el 50 por ciento mayor que el nadir de PSA alcanzado después de la última maniobra terapéutica. Para los pacientes que -interrumpieron ..entrar—al^, 'estudio, se requiere una tercera medición de PSA" en elevación 2 semanas después de la segunda medición de PSA (es decir, durante un período de 6 semanas) . Este estudio está continuando. Varios pacientes muestran una respuesta positiva en este estudio.

Ejemplo 6: Cápsulas blandas Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una conteniendo como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol , Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se molió en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de granos de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se rellenan porciones, cada una conteniendo 0.419 gramos de la mezcla, en cápsulas de gelatina blanda, mediante una máquina llenadora de cápsulas .

E emplo 7 : Solución para infusión El compuesto del ejemplo 1, 2, 3, ó 4, se disuelve en. -..una-- ^ oncentración -~---de~— „1—- miligramo mi-l-i-l-i-t-ro-.^r.-en-. polietilenglicol 300 "(PEG '300), y se rellena en "frascos de 2 mililitros. Para la infusión, esta solución se diluye con 50 a 100 mililitros de suero al 0.9 por ciento, de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES en donde ? representa O ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se necesite; para la preparación de un medicamento para el -tratamiento _-de -.una-enfermedad de~ cáncer—seleccionada -a ar-iti-r-de hepatoma; cáncer primario' del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomia; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia ; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos. 2. Un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que tenga una enfermedad de cáncer seleccionada a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nef ectomia ; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomía ; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de epotilona de la fórmula I: en donde A representa 0 ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es 0 ó un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se necesite. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde se administra un derivado de epotilona de la fórmula I en donde A representa 0, R es metilo, y Z es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, el cual comprende administrar el derivado de epotilona mencionado a seres humanos que necesiten dicho tratamiento, en una dosis que permita el tratamiento de la enfermedad, y cuya dosis se calcula de acuerdo con la fórmula (1) : dosis individual (mg/m2) = (0.1 a y) x N (1) en donde N es el número de semanas entre tratamientos, e y es 6, en donde la epotilona se administra en más de un ciclo de .tratamiento - después; -de - un - intervalo^-de—una-—semana -a;~-:seis:" semanas después del tratamiento precedente. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, el cual comprende administrar el derivado de epotilona mencionado semanalmente, en una dosis que es de entre aproximadamente 0.1 y 6 miligramos/metro cuadrado. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 5, el cual comprende administrar el derivado de epotilona mencionado semanalmente, en una dosis que es de entre aproximadamente 0.1 y 6 miligramos/metro cuadrado durante tres semanas después de un intervalo de una a seis semanas después del tratamiento precedente. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 5, el cual comprende administrar el derivado de epotilona mencionado cada tercera semana, en una dosis que es de entre aproximadamente 0.3 y 12 miligramos/metro cuadrado. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es hepatoma . 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad de cáncer es hepatoma que progresa después de radioterapia. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es cáncer de ovario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino o con radioterapia. —~ :12-¿ r-sE-l^méfcodo-^de--acuerd^ en donde la enfermedad de cáncer es cáncer primario del tubo de Falopio. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es cáncer primario del tubo de Falopio que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde el cáncer del tubo de Falopio es adenocarcinoma papilar seroso. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es cáncer peritoneal primario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es carcinoma de células renales que progresa después de su tratamiento con una citoquina, radioterapia, y/o nefrectomia. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es melanoma que progresa después de radioterapia. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es cáncer de próstata que progresa después de orquiectomxa. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 2, -en-„donde,-rla—enfermedad-- de1^cáncer-™es'''cáncer :colrórre"ctaT^cfüer progresa "después de su tratamiento con oxaliplatina o irinotecano . 20. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad de cáncer es cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia. 21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto de la fórmula I: hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se necesite; el cual es terapéuticamente efectivo contra hepatoma; hepatoma que progresa después de radioterapia; cáncer de ovario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino o con radioterapia; cáncer primario —del--jtubo-de—Fa-l-opi'O ;-¡-cáncer -primario~del^ tubo-^de^Ta^dpTd^ qué progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia; cáncer primario del tubo de Falopio que es adenocarcinoma papilar seroso; cáncer peritoneal primario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia; carcinoma de células renales que progresa después de su tratamiento con una citoquina, radioterapia, y/o nefrectomía; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomía; o cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o de su tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos. 22 . Un paquete comercial que comprende un compuesto de la fórmula I: en donde A representa O ó NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, y opcionalmente un antidiarreico convencional, junto con instrucciones para su uso: -:en-jr^el.-™tratamie to~=de-^"' na— enfermedad -~"de~~*cán'cer seleccionada a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomia ; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia ; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto de la fórmula I: donde A representa O ó NRN en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se necesite; el cual es terapéuticamente efectivo contra hepatoma; hepatoma que progresa después de radioterapia; c ncer;de;mama -que-- progresa—^después'":de"~sü™tratamirentó~~coñ" agentes hormonales; cáncer de mama que progresa después de radioterapia; cáncer de ovario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino o con radioterapia; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer primario del tubo de Falopio que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia; cáncer primario del tubo de Falopio que es adenocarcinoma papilar seroso; cáncer peritoneal primario que progresa después de su tratamiento con un compuesto de platino, un taxano, o radioterapia; carcinoma de células renales que progresa después de su tratamiento con una citoquina, radioterapia, y/o nefrectomía; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia; o cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o de su tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos. 24. Un paquete comercial que comprende un compuesto de la fórmula I: hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O ó un enlace, y opcionalmente un antidiarreico convencional, junto con instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad de cáncer seleccionada a partir de hepatoma; cáncer primario del tubo de Falopio; cáncer peritoneal primario; cáncer de mama que progresa después de su tratamiento con agentes hormonales o radioterapia; carcinoma de células renales que progresa después del tratamiento con una citoquina, radioterapia y/o nefrectomia; melanoma que progresa después de radioterapia; cáncer de próstata que progresa después de orquiectomia; cáncer de ovario que progresa después del tratamiento con un compuesto de platino o radioterapia; y cáncer colorrectal que progresa después de radioterapia y/o del tratamiento con oxaliplatina o irinotecano; y metástasis de los mismos.