MXPA04010692A - Composicion para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia. - Google Patents
Composicion para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia.Info
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Abstract
La presente invencion esta relacionada con la industria farmaceutica en general y con la industria de la manufactura de productos farmaceuticos para reduccion de peso y tratamiento de la hiperlipidemia. Las ventajas de la presente invencion con respecto de los semejantes del estado de la tecnica radican en que el presente invento elimina los efectos colaterales normalmente producidos por la ingestion de un inhibidor de lipasa; optimizando tanto el componente inhibidor de lipasa, como el atrapador de grasa; con la composicion adecuada de cada uno de los componentes y con cantidades muy pequenas de cada uno de los componentes. El invento consiste en una composicion para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia, caracterizada por comprender en combinacion un inhibidor de lipasa y un compuesto atrapador de grasa.
Description
COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD E HIPERLIPIDE IA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria de la manufactura de productos farmacéuticos para reducción de peso y tratamiento de la hiperlipi-demia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obesidad es una enfermedad de tipo crónico y como tal requiere de un tratamiento a largo plazo. La obesidad es esencialmente la consecuencia de un balance positivo de energía que se mantiene por largo tiempo, reconociendo como balance positivo, cuando se ingiere mayor cantidad de energía que la que se gasta. En particu-lar, el excesivo consumo de grasa juega un papel muy importante en el desarrollo de la obesidad.
Inicialmente, la principal terapia que se debe considerar es la mejora en los hábitos del paciente, es decir incrementar el ejercicio y llevar una dieta adecuada. Sin embargo, cuando el problema de obesidad no se resuelve por esta vía o se asocia con otros se requiere de tratamiento farmacológico. La mayoría de los fármacos para el tratamiento de la obesidad actúan disminuyendo la ingestión de grasa por un mecanismo de supresión del apetito, estos medicamentos actúan a nivel de Sistema Nervioso Central y tienen un efecto anorexigénico por tal motivo no se pueden utilizar en un tratamiento a largo plazo.
Siendo la obesidad una enfermedad que puede desencadenar otras numerosas alteraciones incluyendo diabetes, hipertensión y ate-roesclerosis, se ha desarrollado bastante investigación en la obtención de bio-moléculas que ayuden a solucionar este problema. Recientemente, dentro de las moléculas más utilizadas con este fin se encuentran los inhibidores de la enzima lipasa.
Este tipo de medicamento disminuye la absorción de grasa por inhibición de la actividad de la lipasa pancreática evitando el desdoblamiento de las grasas en sus componentes más sencillos, provocando que estas sean eliminadas sin absorberse.
Las lipasas son enzimas que hidrolizan los enlaces éster en los lípidos, liberando ácidos grasos y glicerol. En los seres humanos la digestión de los triglicéridos se lleva a cabo por tres enzimas principales: la lipasa lingual o gástrica, la carboxilester lipasa y la lipasa pancreática. Los ácidos grasos liberados se incorporan en miscelas de fosfolípidos y eventualmente entran en la circulación como quilomicrones.
La lipasa es una enzima soluble en agua, en contraste con sus sustratos los cuales son sustratos insolubles, de tal manera que tienen que ser emulsificados con las sales biliares para que las lipasas puedan actuar sobre ellos, de hecho las lipasas solamente se activan cuando se encuentran en una interfase aceite: agua, en ese momento la lipasa sufre una desnaturalización irreversible o un cambio conformacional necesario para que puedan unirse al sustrato produciendo un complejo activado y derivar en el producto.
El inhibidor de lipasa más utilizado es el orlistat o tetrahid rolipsta-tina. Este tiene una baja eficiencia ya que disminuye solo en un 30 % la absorción de grasa proveniente de la dieta, esto es debido principalmente a su mecanismo de acción ya que siendo un inhibidor de tipo competitivo requiere actuar directamente en el sitio activo de la enzima, cuestión que se complica por el sistema comple-jo que se forma durante el proceso de digestión de las grasas.
Aunque en pruebas in vitro este medicamento logra inhibir por completo la actividad de la lipasa, in vivo su eficiencia se ve afectada principalmente por el sistema en que se lleva acabo la diges-tión de las grasas, es decir un sistema discontinuo de aceite emul- sificado en agua.
En la patente US 4,598,089 se describe la utilización de lipstatina y tetrahidrolipstatina para la prevención y el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia. La lipstatina y tetrahidrolipstatina son potentes inhibidores de la lipasa pancreática y gástrica, con su utilización se ha logrado disminuir hasta en un 30 % la absorción de la grasa de la dieta.
Estas moléculas inhiben de manera competitiva e irreversible a la lipasa, para llevar a cabo su función inhibitoria se requiere que este en contacto con el sitio activo de la enzima, lo cual puede dificultarse por el sistema complejo que se forma durante el proceso de digestión de las grasas. La lipstatina se utiliza normalmente en dosis de 120 mg por comida, un incremento en su concentración no aumenta su eficacia pero si la intensidad de efectos adversos.
Gargouri et al (Gargouri et al., « Studies on the inhibition of pan-creatic and microbial lipases by soybean proteins"; J Lipid Res., 25: 1214-1221 1984) reportaron que algunas proteínas tales como albúmina de suero, ß-lactoglobulina, y ciertas proteínas de soya inhiben la actividad de algunas lipasas. Estas moléculas no actúan directamente sobre la enzima, pero si modifican la emulsión de los lípidos, evitando así el contacto de la enzima con el sustrato.
Wang y Huang (Wang y Huang "Inhibitors of lipase activities in soybean and other oil seeds"; Plant Physiol., 76: 929-934 1984), Tani et al (Tani et al., "Pu rification and characterization of protei-nous ¡nhibitor of lipase from wheat flour"; J Agrie Food Chem., 42:2382-2385 1994) reportaron por primera vez la presencia de proteínas básicas en algunos granos con propiedades inhibitorias de la actividad de lipasa y más tarde, Miyazaki et al., en la patente US. 5,411,956 describe algunas proteínas básicas que pueden ser utilizadas como inhibidores de lipasa en el tratamiento de la obesidad.
Uno de los principales efectos adversos que se observan cuando se utilizan inhibidores de lipasa en el tratamiento de la obesidad es el escape de grasa repentina por vía anal, lo cual se da como resul-tado de la separación física de la grasa líquida no absorbida de la materia fecal en el intestino. Varias invenciones se han desarrollado con la finalidad de prevenir este efecto.
En varias patentes se ha demostrado que la combinación del in-hibidor de lipasa con fibras insolubles disminuye de manera significativa los efectos adversos. El problema aquí es la selección de la fibra o polímero.
Smidt et al, en la patente US 6,703, 369, describen la invención de un producto masticable que contiene fibra soluble, preferentemente metil-celulosa y un derivado de la lipstatina, preferentemente el orlistat o lipstatina. La adición de celulosa ayuda a controlar los efectos indeseables del consumo de lipstatina como inhibidor de lipasa.
Jozefiak et al, en la patente US 6,726,906 divulgó un método para tratar la obesidad e hipertrigliceridemia, mediante la reducción de la absorción de grasa. El método comprende la administración por via oral de un polímero atrapador de grasa en conjunto con el in-hibidor de lipasa lipstatina o tetrahidrolipstatina, reclamando que la administración del polímero atrapador de grasa ayuda a eliminar los efectos adversos típicos que ocurren con la administración de inhibidores de lipasa, como son la esteatorrea y otros problemas de carácter gastrointestinal. Dentro de los polímeros motivo de la invención se encuentran polidimetilaminopoliacrilamida, politrimeti-lamonio etil acrilalato entre otros.
La políacrilamida como tal es no tóxico, sin embargo, después de la polimerización, estos polímeros pueden tener residuos de acri-lamida sin polimerizar que pueden estar entre un 0.05 y 5.0 % del producto final. Se conoce que esta molécula es altamente neuro-tóxica, es altamente soluble en agua y puede absorberse por cualquier ruta de exposición (Windholz, Merck Index 10th ed. 1989; Croll et al., "Residues of acrylamide in water"; Water Res., 8,989-993 1974.
Otras patentes utilizan fibra insoluble (Smidt et al., US 6,703,369; Hug et al., Niazi US 6,251,421), en este caso su acción es de tipo mecánico y se requiere de una gran cantidad de estos componentes para que lleven a cabo de manera adecuada su función.
En otras preparaciones de patentes utilizan como polímero atrapador de grasa gomas, como la goma xantana (Hug et al., US 6,358,522) o el konjac (Bailly US 6,030,953), sin embargo, estos compuestos pueden también actuar como emulsificantes y de esta manera crear condiciones propicias para la acción de la lipasa favoreciendo la absorción de grasa (Tsujita et al., "Studies on the inhibition of pancreatic carboxilester lipase by protamine"; J Lipid Res., 37: 1481 -1487 1996).
Bailly et al (US 6,030,953) desarrollaron una invención para el tratamiento de la obesidad. Particularmente, dicha invención está compuesta de un inhibidor de lipasa (orlistat o tetrahidrolipstatina) y konjac o glucomanano. La utilización del konjac o glucomanano previene los problemas gastrointestinales producidos por el inhibidor de lipasa ya discutidos anteriormente.
Hug et al (US 6,358,522) basados en observaciones de la patente No. 5,447,953, en la cual se demostró que la combinación de in-hibidores de lipasa con fibra insoluble, puede disminuir la absor- ción de grasa en un nivel mayor al que se observa con la administración del inhibidor de manera independiente; desarrollaron una composición farmacéutica que comprende la administración de un inhibidor de lipasa (orlistat) en conjunto con un hidrocoloide grado alimenticio con la finalidad de disminuir los efectos adversos del inhibidor de lipasa. Dicho hidrocoloide se selecciona del grupo de polisacáridos naturales o semisintéticos tales como metilcelulosa, goma xantana, Psyllum plantago o combinación de ellos.
La vaina de la planta Psyllum se ha utilizado en la medicina tradicional desde hace más de 60 años. Se deriva de la semilla o de las hojas de la planta Plantago ovata. En Estados Unidos es utilizado como laxante debido a su capacidad de absorber agua. Ejerce su acción principalmente a través de un efecto mecánico atrapando el contenido colónico reduciendo de esta manera el tránsito intestinal. Niazi (US 6,251 ,421 ) utilizó la fibra de psyllum en conjunto con un inhibidor de lipasa (orlistat) en una composición farmacéutica para disminuir la absorción de grasa. La composición farmacéutica reduce la absorción de grasa a través de la inhibición de la lipasa gastrointestinal.
Las preparaciones que contienen fibra soluble su principal inconveniente es la gran cantidad de fibra que tiene que suministrarse para producir el efecto que se reclama en las patentes (hasta 10 g o más).
También se ha planteado la utilización de gomas como la goma xantana y el konjac, sin embargo, estas tienen reconocida capacidad como emulsificante y crean un ambiente propicio para la fun-ción de la lipasa, tal y como ha sido documentado por (Tsujita et al., "Studies on the inhibition of pancreatic carboxilester Upase by protamine"; J Lipid Res., 37: 1481-1487 1996).
Existen otras preparaciones que han sugerido la utilización de ce-lulosa cristalina y metil-celulosa, sin embargo su efecto atrapador de grasa en comparación con el polímero aquí sugerido es menor (Bailly et al., US 6,030,953).
OBJETIVOS DE LA INVENCION
El principal objetivo de la presente invención es el de hacer posible una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia formada por un inhibidor de lipasa y un com-puesto atrapador de grasa, en la cual se eliminan los efectos colaterales normalmente producidos por la ingestión de un inhibidor de lipasa.
Otro de los objetivos de la presente invención es lograr la ventaja anterior optimizando tanto el componente inhibidor de lipasa, como el atrapador de grasa.
Aún otro objetivo es el hacer posible el objetivo anterior con la composición adecuada de cada uno de los componentes.
Todavía otro objetivo es el obtener la composición anterior con la cualidad de requerir cantidades muy pequeñas de cada uno de los componentes.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención podrán ser aparentes a partir del estudio de la siguiente descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
La presente invención consiste en una composición útil para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia, comprendiendo una combinación de un inhibidor específico de la lipasa y un atrapador de grasa también específico.
El inhibidor de lipasa es un péptido básico (polilisina) formado por la unión mediante enlace peptídico de varios monómeros del aminoácido lisina, en el cual el grupo amino tiene su pK cercano a 9 y el grupo R cercano a 10, de tal manera que al pH biológico este aminoácidos se encuentra cargado positivamente. Debido a este gran número de cargas positivas tiene la capacidad de alterar el equilibrio de las sales biliares y las grasas, destruyendo eventual-mente la emulsión.
Se ha reportado que el péptido p o I i I i s i n a utilizado en nuestra preparación, mantiene su actividad inhibitoria de la absorción de las grasas en el cuerpo humano por un periodo de tiempo prolongado, lo cual da como resultado una mayor reducción de la absorción de grasa (Miyazaki et al., US 5,411,956).
Otro inhibidor de lipasa con estas mismas características que puede ser utilizado en la preparación es la protamina. La protamina es un polipéptido de 5000 Da formado principalmente por los aminoácidos lisina y arginina, los cuales le confieren una carga neta posi-tiva haciendo posible su interacción con el sustrato emulsificado rompiendo la emulsión e inhibiendo de esta manera la actividad de la de la lipasa.
En esta preparación se combina el inhibidor de lipasa con un polí-mero atrapador de grasa con una doble finalidad: incrementar la eficiencia en la inhibición de absorción de grasa y eliminar los problemas colaterales asociados al consumo de inhibidores de lipasa.
El incremento en el efecto inhibitorio de la absorción de grasa se logra por la aceleración del tránsito intestinal de los alimentos producido por el compuesto insoluble. El polímero también atrapará la grasa que se libera del rompimiento de la emulsión producida por la utilización de los inhibidores de lipasa remediando asi el síndrome de escape repentino de grasa.
El polímero atrapador de grasa utilizado es el quitosano. El quito-sano es un biopolímero de tipo polisacárido, poli-N-acetilglucosamina, no digerible, que forma agregados a nivel íntes-tinal con ácidos grasos y co leste ro I , disminuyendo su absorción y favoreciendo su eliminación por las heces.
Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer la descripción detallada de alguna de las modalidades del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La composición de p o I i I i s i n a o protamina como inhibidores de lipa-sa más quitosano motivo de la presente invención reduce la absorción de grasa proveniente de la dieta mediante la inhibición de la lipasa gastrointestinal . La composición farmacéutica de la presente invención reduce la absorción de grasa proveniente de la dieta a través de la inhibición de la enzima lipasa gastrointestinal. Los inhibidores utilizados son la p o I i I i s i n a y la protamina, ambas moléculas cargadas positivamente y tienen la capacidad de interactuar con el sustrato emulsi-ficado e impedir la absorción de la enzima en la interfase, inhibiendo de esta manera su actividad.
La combinación del inhibidor de lipasa con el polímero atrapador de grasa (quitosano), incrementa el efecto inhibitorio de la absorción de grasa, tal efecto sinérgico se atribuye a la aceleración del tránsito gastrointestinal del alimento producida por el polímero in-soluble.
Adicionalmente, la utilización de un polímero atrapador de grasa es útil para el tratamiento y prevención de algunos de los efectos adversos que se observan como consecuencia de la administración de inhibidores de lipasa, o después de la ingestión de comidas que contienen grasa no absorbible o pobremente absorbible o sustituto de grasa.
La presente invención también esta relacionada con el uso del in-hibidor de lipasa (polilisina o protamina) combinado con pequeñas cantidades de quitosano para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia. Las características de los péptidos inhibidores de lipasa motivo de esta invención, los convierten una opción valiosa para disminuir la absorción de grasa, ya que debido a su gran número de cargas po- sitivas provoca un rompimiento de la emulsión de la grasa evitando así la acción de la lipasa gástrica.
Pruebas en nuestro laboratorio han demostrado que a concentra-ciones tan bajas como 10 µg/mL produce un rompimiento hasta del 90 % de la emulsión.
Uno de los problemas iniciales a resolver fue encontrar el mejor sistema para determinar actividad de lipasa, ya que la grasa tiene que ser emulsificada y la enzima llegar a la interfase agua:aceite para que se produzca la modificación conformacional que permitan una correcta orientación y por lo tanto una mejor función de la lipasa, además el sistema debe ser lo más parecido al que se forma durante la digestión de las grasas en el organismo, las cuales son emulsificadas por las sales biliares.
El sistema final que se eligió fue el formado por aceite de oliva como sustrato, acetato de calcio, fosfatidilcolina y ácido cólico, siendo los dos últimos componentes mayoritarios de las secrecio-nes biliares. Esto es particularmente importante ya que aunque existen otros compuestos que pueden funcionar como emulsifican-tes tales como las gomas, en estos sistemas los péptidos utilizados no son capaces de romper la emulsión.
Siendo de naturaleza proteínica, los péptidos, motivo de esta in- vención puede ser degradado por las proteasas presentes en el tracto digestivo, tales como tripsina y pepsina, además de las condiciones de pH existentes en el tracto gastrointestinal. Se probaron varios péptidos y proteínas básicas en cuanto a su estabilidad a estos factores, los péptidos seleccionados son los de mayor estabilidad.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, no obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una estructura de-terminada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.
Claims (5)
1. Composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipi-demia, caracterizada por comprender en combinación un inhibidor de lipasa y un compuesto atrapador de grasa.
2. Composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipi-demia, tal y como se reclama en la reivindicación anterior, caracterizada porque el inhibidor de lipasa se selecciona de entre el conjunto formado por la polilisina, la protamina o una combinación de ambas, y el atrapador de grasa es el quitosano.
3. Composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipi-demia, tal y como se reclama en la reivindicación anterior, caracterizada además porque la protamina se encuentra en forma de sulfato de protamina.
4. Composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipi-demia, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el quitosano se encuentra en cantida-des de 300 mg a 20 g y el inhibidor en cantidades entre 10 mg a 500 mg.
5. Composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipi-demia, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la forma de la composición se selecciona de entre cápsulas, tabletas o formulaciones líquidas. E S U M E La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria de la manufactura de productos farmacéuticos para reducción de peso y tratamiento de la hiperlipi-demia. Las ventajas de la presente invención con respecto de los semejantes del estado de la técnica radican en que el presente invento elimina los efectos colaterales normalmente producidos por la ingestión de un inhibidor de lipasa; optimizando tanto el compo-nente inhibidor de lipasa, como el atrapador de grasa; con la composición adecuada de cada uno de los componentes y con cantidades muy pequeñas de cada uno de los componentes. El invento consiste en una composición para el tratamiento de la obesidad e hiperlipidemia, caracterizada por comprender en combinación un inhibidor de lipasa y un compuesto atrapador de grasa.
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