MXPA04010433A - Compuestos benzopiranona, composiciones de estos y los metodos para el tratamiento con estos. - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos benzopiranona que tienen la estructura de la formula (I):(Ver formula I)Los compuestos de la formula (I), en donde R1 es H, pueden prepararse por demetilacion del metil eter fenolico correspondiente. Los compuestos son utiles para tratar una enfermedad de resorcion del hueso, cancer, artritis o un estado relacionado con los estrogenos como cancer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, hipertrofia prostatica, carcinomas prostaticos, obesidad, bochornos, efectos de la piel, oscilaciones en el estado de animo, perdida de memoria y los efectos reproductores adversos asociados con la exposicion a los quimicos ambientales o desequilibrios hormonales naturales.

Description

COMPUESTOS BENZOPIRANONA, COMPOSICIONES DE ÉSTOS Y LOS MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO CON ÉSTOS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud US No. 10/125,965 presentada el 19 de abril de 2002, la cual se incorpora como referencia en la presente en su entereza. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige, en general, a los compuestos benzopiranona, las composiciones que contienen los compuestos benzopiranona y los métodos para tratar una enfermedad de reabsorción de hueso, cáncer, artritis o un estado relacionado con los estrógenos, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto benzopiranona a un paciente en necesidad de éste. 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La hormona estrógeno tiene un amplio espectro de efectos en los tejidos de mujeres y varones. Muchos de estos efectos biológicos son positivos, como el mantenimiento de la densidad ósea, la protección cardiovascular, la función del sistema nervioso central (SNC) y la protección de los sistemas de órganos contra los efectos del envejecimiento. No obstante, además de sus efectos positivos, el estrógeno también es un factor de crecimiento potente en la mama y el endometrio que aumenta el riesgo de cáncer.

Hasta últimas fechas se supuso que el estrógeno se une a un solo receptor del estrógeno (ER) en las células. Como se describirá más adelante, este punto de vista sencillo cambió de manera importante cuando se clonó un segundo ER (ER-ß) (renombrando a ER original como ER-a) , y cuando se descubrieron los co-factores que modulan la respuesta del ER. Los ligandos pueden unirse a dos ER diferentes que, en presencia de co-activadores y/o co-represores específicos del tejido, se unen a un elemento que responde a los estrógenos en la región reguladora de los genes o a otros factores de la transcripción. Dada la complejidad de la señalización el ER, junto con la expresión específica del tejido de ER-a y ER-ß y sus co-factores, ahora se sabe que los ligandos de ER pueden actuar como agonistas y antagonistas de los estrógenos que mimetizan los efectos positivos, o bloquean los efectos negativos, del estrógeno en una forma específica del tejido. Esto ha dado origen al descubrimiento de una clase totalmente nueva de fármacos, conocidos como los Selective Estrogen Receptor Modulators ó SERM (Moduladores Selectivos de los Receptores de los Estrógenos) . Estos fármacos tienen potencial significativo para la prevención y/o tratamiento de cáncer y osteoporosis , así como de las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Las enfermedades de la reabsorción ósea, como la osteoporosis, son estados debilitantes que afectan a una amplia población, y para los cuales hay tratamiento solo limitado. Por ejemplo, en Estados Unidos la osteoporosis afecta aproximadamente a 50% de las mujeres y aproximadamente 10% de los varones de más de 50 años de edad. En individuos con osteoporosis, la pérdida elevada de masa ósea da como resultado huesos frágiles y, como consecuencia, un riesgo aumentado de fracturas de hueso. Otras enfermedades de la reabsorción ósea, como la enfermedad de Pager y el cáncer metastásico de hueso, presentan síntomas semejantes.

El hueso es un tejido vivo que contiene algunos tipos diferentes de células. En individuos sanos la cantidad de hueso elaborado por las células osteoblásticas se equilibra por la cantidad de hueso eliminado o resorbido por las células osteoclásticas . En individuos que padecen de una enfermedad de reabsorción de hueso existe un desequilibrio en la función de estos dos tipos de células. Tal vez el ejemplo más conocido de un desequilibrio como este es el aumento rápido en la reabsorción ósea que experimentan las mujeres después de la menopausia. Tal pérdida ósea acelerada es atribuida a la deficiencia de estrogenos asociada con la menopausia. No obstante, se ha discutido durante mucho tiempo el mecanismo de la pérdida de estrogenos resultante en un aumento de la reabsorción ósea.

En fechas recientes los investigadores han sugerido que un aumento en las citocinas resorbedoras de hueso, como la interleucina- 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) pueden ser responsables de la pérdida ósea posmenopáusica (Kimble y col., J. Biol. Chem. 271: 28890-28897, 1996), y que los inhibidores de estas citocinas pueden disminuir parcialmente la pérdida ósea tras la ovariectomia en roedores (Pacifici, J. Bone Miner Res. 11: 1043-1051, 1996) . Además, se ha documentado que la descontinuación de estrogenos conduce a un aumento en la secreción de IL-6 de la médula ósea y células óseas murinas (Girasole y col., J. Clin. Invest. 89: 883-891, 1992; Jilka y col., Science 257: 88-91, 1992; Kimble y col., Endocrinology 136: 3054-3061, 1995; Passseri y col., Endocrinology 133: 822-828, 1993), los anticuerpos contra IL-6 pueden inhibir el aumento en los precursores osteoclásticos que ocurren en ratones depletados de estrógenos (Girasole y col., supra) , y la pérdida ósea tras la ovariectomia no ocurre en ratones transgénicos carentes de IL-6 (Poli y col., EMBO J. 13: 1189-1196, 1996) .

Los tratamientos existentes para hacer más lenta la pérdida ósea por lo regular incluyen la administración de compuestos como estrógeno, bisfosfonatos , calcitonina y raloxifeno. No obstante, por lo regular estos compuestos se utilizan para tratamientos de largo plazo y tienen efectos colaterales no deseados. Además, estos tratamientos por lo regular se dirigen a la actividad de los osteoclastos maduros en lugar de reducir su formación. Por ejemplo, el estrógeno induce la apoptosis de los osteoclastos, mientras que la calcitonina hace, que los osteoclastos se encojan y separen de la superficie del hueso (Hughes y col., Nat . Med. 2: 1132-1136, 1996; Jilka y col., Exp. Hematol . 23: 500-506, 1995). Del mismo modo, los bisfosfonatos disminuyen la actividad de los osteoclastos, cambian su morfología y aumentan la apoptosis de los osteoclastos (Parfitt y col., J. Bone Miner Res. 11 150-159, 1996; Suzuki y col., Endocrinology 137: 4685-4690, 1996) .

También se considera que las citocinas desempeñan una función importante en diversos cánceres . Por ejemplo, en el contexto de cáncer prostático, los investigadores han mostrado que IL-6 es un factor de crecimiento autócrino/parácrino (Seigall y col., Cáncer Res. 50: 7786, 1999), favorece la supervivencia de tumores (Okamoto y col., Cáncer Res. 57: 141-146, 1997), y que los anticuerpos IL-6 neutralizantes reducen la proliferación celular (Okamoto y col., Endocrinology 138: 5071-5073, 1997; Borsellino y col., Proc. Annu. Meet . Ara. Assoc. Cáncer Res. 37: A2801, 1986). Resultados semejantes han sido reportados para IL-6 con respecto a mieloma múltiple (Martínez -Maza y col., Res. Immunol. 143: 764-769, 1992; Kawano y col., Blood 73: 517-526, 1989; Zhang y col., Blood 74: 11-13, 1989; Garret y col., Bone 20: 515-520, 1997; y Klein y col., Blood 78: 1198-12-4, 1991), carcinoma de células renales (Koo y col., Cáncer Immunol . 35: 97-105, 1992; Tsukamoto y col., J. Urol . 148: 1778-1782, 1992; y Weissglas y col., Endocrinology 138: 1879-1885, 1997), y carcinoma cervical (Estuce y col., Gynecol . Oncol . 50: 15-19, 1993; Tartour y col., Cáncer Res. 54: 6243-6248, 1994; e Iglesias y col., Am. J. Pathology 146: 944-952 , 1995) .

Además, también se considera que IL-6 está involucrado en artritis, en particular en artritis inducida por adyuvantes, colágeno y antígenos (Alonzi y col., J. Exp. Med. 187: 146-148, 1998; Ohshima y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 8222-8226, 1998; y Leisten y col., Clin, inmuno1. Im unopathol 56: 108-115, 1990), y los anticuerpos anti-lL-6 han sido reportados para trataiento de artritis (Wendling y col., J". Rheumatol . 20: 259-262, 1993) . Además, se ha demostrado que el estrógeno induce la supresión de la encefalomielitis autoinmune experimental y la artritis inducida por colágeno en ratones Jansson y col., Neuroimmunol . 53: 203-207, 1994) .

También se ha demostrado que la citocina IL-6 es un factor importante en la inducción de la formación de los osteoclastos (Girasole y col., supra; Jilka y col. (1992), supra; Jilka y col. (1995), supra; Kimble y col. (1995), supra; Pacifici y col., supra; y Passeri y col., supra) . Otros investigadores han demostrado que la administración del anticuerpo neutralizante, oligómeros antisentido o el antagonista Sant 5 contra IL-6, reduce el número de osteoclastos en el hueso trabecular de ratones ovariectomizadas (Devlin y col., J. Bone Miner 13: 393-399, 1998; Girasole y col., supra; Jilka y col. (1992), supra; y Schiller y col., Endocrinology 138: 4567-4571, 1997) , la habilidad de las células gigantes humanas para resorber dentina (Ohsaki y col., Endocrinology 131: 2229-2234, 1993 ; y Reddy y col., J. Bone Min. Res. 9: 753-757 , 1994) , y la formación de osteoclastos en cultivo de médula ósea humana normal. También se ha encontrado que el estrógeno efectúa regulación descendente de la actividad promotora de IL-6 por interacciones entre el receptor de estrógenos y el factor de la transcripción NF-?? y C/???ß (Stain y col., Mol. Cell Biol. 15: 4971-4979, 1995) .

Se ha sugerido que el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF) desempeña una función en la proliferación de las células precursoras osteoclásticas . En cultivos de largo plazo de células de médula ósea humana o de ratón o células de sangre periférica, el GM-CSF favorece la formación de células osteoclásticas (Kurihara y col., Blood 74: 1295-1302, 1989; Lorenzo y col., J". Clin. Invest. 80: 160-164. 1987; MacDonald y col., J. Bone Miner 1: 227-233, 1986; y Shinar y col., Endocrinology 126: 1728-1735, 1990) . Las células de médula ósea aisladas de mujeres posmenopáusicas , o mujeres que descontinuaron tratamiento con estrógenos, expresaron mayores niveles de GM-CSF en comparación con las células de mujeres premenopáusicas (Bismar y col., J. Clin. Endocrino!. Metab. 80: 3351-3355, 1995) . La expresión de GM-CSF también ha sido demostrada asociada con la distribución tisular de osteoclastos resorbedores de hueso en pacientes con erosión de implantes ortopédicos (Al-Saffar y col., Anatomic Pathology 105: 628-693, 1996) .

Como ya se indicó, se había supuesto anteriormente que el estrógeno se une a un solo receptor de estrógenos (ER) en las células, causando cambios conformacionales que resultan en la liberación de las proteínas de choque térmico y la unión del receptor como un dímero al denominado elemento de respuesta de estrógenos en la región promotora de una variedad de genes. Además, los farmacólogos por lo regular han considerado que los ligandos moléculas pequeñas no esteroides compiten por la unión del estrógeno al ER, actuando como antagonistas ó agonistas en cada tejido donde se expresa el receptor de estrógenos. Así pues, estos ligandos tradicionalmente han sido clasificados como antagonistas o agonistas puros. Se considera que este concepto ya no es correcto.

En cambio, ahora se sabe que el estrógeno media la farmacología celular a través de la expresión génica, y que el efecto del estrógeno es mediado por receptores de estrógeno. Como ya se indicó, en la actualidad hay dos receptores de estrógenos, ER-cc y ER-ß. El efecto del receptor de estrógenos sobre la regulación génica puede mediarse por una unión directa del ER al elemento de respuesta de los estrógenos (ERE) —"la vía tradicional" (Jeltsch y col., Nucleic Acids Res. 15: 1401-1414, 1987; Bodine y col., Endocrinology 139: 2048-2057, 1998), la unión del ER a otros factores de transcripción como puede ser NF-KB, C/???-ß ó AP-1- "la vía no tradicional" (Stein y col., Mol. Ce11 Bio. 15: 4971-4979, 1995; Paech y col., Science 277: 1508-1510, 1997; Duan y col., Endocrinology 139: 1981-1990, 1998), y a través de efectos no genómicos por la señalización de los receptores de estrógenos extranucleares que potencialmente incluyen ER de: la membrana plasmática (Nadal, A. y col., Trenes in Pharmacological Sciences 22: 597-599, 2001; Wyckoff, M. H. y col., J. Biol. Chem. 276: 27071-27076, 2001; Chung Y-L. y col., Int. J. of Cáncer 97: 306-312, 2002; Nelly, M. J. y col., Trends Endocrinol. Metalo. 10: 369-374, 1999; Levin, E. R. y col., Trenes Endocrinol. Metab. 10: 374-377, 1999) .

Avances durante los últimos años han demostrado que los ER se asocian con co-activadores (por ejemplo SRC-I, CBP y SRA) y co- represores (por ejemplo S RT y N-CoR) , que también modulan la actividad transcripcional de los ER en una forma específica del tejido y específica del ligando. En estos casos, el ER interactúa con los factores de la transcripción críticos para la regulación de estos genes. Los factores de la transcripción conocidos para ser modulados en su actividad por el ER incluyen, por ejemplo, AP-1, NF- ?, C/EBP y Sp-1. Además, se han identificado receptores nucleares huérfanos, como los receptores a, ß, ? relacionados con los receptores de estrógenos (ERR-oc, ERR-ß, ERR-?) . Aunque el estradiol no parece ser un ligando para los EER, se ha demostrado que algunos SERM y otros ligandos de ER tradicionales se unen a los receptores con alta afinidad (Coward, P. y col., Proc. Nati Acad. Sci . 98: 8880-8884, 2001; Lu, D. y col., Cáncer Res. 61: 6755-6761, 2001; Tremablay, G. B. y col., Endocrinology 142: 4572-4575, 2001; Chen, S. y col., J". Biol. Chem. 276: 28465-28470, 2001).

Además, ER-oc y ER-ß tienen distribuciones en tejido traslapantes y diferentes, según se analiza principalmente por RT-PCR o hibridación in situ debido a la ausencia de buenos anticuerpos para ER- ß . Algunos de estos resultados, no obstante, son contrarios, lo cual puede atribuirse al método que se utiliza para medir ER, las especies analizadas (rata, ratón, humano) y/o el estado de diferenciación de las células primarias aisladas. Con mucha frecuencia los tejidos expresan ER-a y ER-ß, pero los receptores están localizados en diferentes tipos de células. Además, algunos tejidos (como riñon) contienen exclusivamente ER-oc, mientras que otros tejidos (como el útero, hipófisis y epidídimo) muestran un gran predominio de ER-oc (Couse y col., Endocrinology 138, 4613-4621, 1997; Kuiper y col., Endocrinology 138, 863-870, 1997). Por el contrario, los tejidos que expresan elevadas concentraciones de ER-ß incluyen próstata, testículos, ovarios y algunas áreas de cerebro (Brandenberger y col., J. Clin. Endocrino!. Metab. 83, 1025-8, 1998; Enmark y col., J. Clinic. Endocrinol. Metano!. 82, 4258-4265, 1997; Laflamme y col., J. Neurobiol . 36, 357-78, 1998; Sar and Welsch, Endocrinology 140, 963-71, 1999; Shughrue y col., Endocrinology 138 5649-52, 1997a; Shughrue y col., J. Comp. Neurol . 388, 507-25, 1997b) .

El desarrollo de ratones con knockout de ER-a (Korach, Science 266, 1524-1527, 1994) y de ER-ß (Krege y col., Proc. Nati. Acad. Sci, USA 95, 15677-82, 1998) además demuestran que ER-ß tiene diferentes funciones en diferentes tejidos. Por ejemplo, ratones con knockout de ER-oc (hembras y machos) son infértiles, las hembras no muestran receptividad sexual y los machos no tienen comportamiento agresivo tipo macho común (Cooke y col., Biol. Reprod. 59, 470-5, 1998; Das y col., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 94, 12786-12791, 1997; Korach, 1994; Oga a y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 1476-81, 1997; Rissman y col., Endocrinology 138, 507-10, 1997a; Rissman y col., Horm. Beba. 31, 232-243, 1997b) . Además, los cerebros de estos animales todavía responden a los estrógenos en un modelo semejante al de los animales tipo silvestre (Shughrue y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 11008-12, 1997c) , y el estrógeno todavía inhibe la lesión vascular causada por daño mecánico (Iafrati y col., Nature Med. 3, 545-8, 1997) . Por el contrario, los ratones carentes de ER-ß se desarrollan normalmente, son fértiles y muestran comportamiento sexual normal, pero tienen carnadas con menos individuos y más pequeños que los ratones tipo silvestre (Krege y col., 1998) , tienen desarrollo de mamas normal y lactan en una forma normal. La reducción en la fertilidad es considerada como el resultado de la eficiencia reducida de los ovarios, y los ER-ß es la forma predominante de ER en el ovario, estando localizado en las células granulosas de los folículos en maduración.

En resumen, los compuestos que sirven como antagonistas o agonistas de los estrógenos han sido reconocidos por largo tiempo por su utilidad farmacéutica importante en el tratamiento de una amplia variedad de estados relacionados con los estrógenos, incluidos los estados relacionados con el cerebro, hueso, sistema cardiovascular, piel, folículos pilosos, sistema inmunitario, vejiga y próstata (Barkhem y col., Mol. Pharmacol. 54, 105-12, 1998; Farhat y col., FASEB J. 10, 615-624, 1996; Gustafsson, Chem. Biol. 2, 508-11, 1998; Sun y col., 1999; Tremblay y col., Endocrinology 139 111-118, 1998; Turner y col., Endocrinology 139, 3712-20, 1998) . Además, se ha descrito que una variedad de células cancerosas de mama y no mama expresan ER, y sirven como el tejido diana para los antagonistas de estrógenos específicos (Brandenberger y col., 1998; Clinton y Hua, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 25, 1-9, 1997; Hata y col., Oncology 55 Supl 1. 35-44, 1998; Rohlff y col., Prostate 37 51-9, 1998; Simpson y col., J. Steroíd Bíochem Mol Biol 64, 137-45, 1998; Yamashita y col., Oncology 55 Supl 1, 17-22, 1998) .

En fechas recientes se ha desarrollado un número de compuestos esteroides y no esferoides que interaccionan con los ER. Por ejemplo, el tamoxifeno originalmente fue desarrollado como un anti-estrógeno y se utiliza para el tratamiento de cáncer de mama, pero en fechas más recientes se ha encontrado que actúa como un agonista parcial de estrógenos en el útero, hueso y sistema cardiovascular. El raloxifeno es otro compuesto que se ha propuesto como un SER , y ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis .

Tamoxifeno Raloxifeno También se han documentado análogos de raloxifeno (Grese y col., J. Med. Chem. 40: 146-167, 1997).

Al igual que para compuestos basados en cumarina, se han propuesto diversas estructuras que incluyen las siguientes: Roa y col., Síntesis 887-888, 1981; Buu-Hoy y col., J. Org. Chem. 19: 1548-1552, 1954; Gupta y col., Iridian J. Exp. Biol. 23: 638-640, 1985; Publicación Solicitud del PCT No. WO 96/31206; Verma y col., Indian J. Chem. 32B; 239-243, 1993; Lednicer y col., J. Med. Chem. 8: 725-726, 1965; Micheli y col., Steroids 5: 321-335, 1962; Brandt y col., Int. J. Quantum Chemistry; Quantum Bio. Symposia 13: 155-165, 1986; ani y col., J. Med. Chem. 18: 982-985, 1975; Pollard y col., Steroids 11 897-907, 1968.

Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades de reabsorción ósea, cáncer, artritis o un estado relacionado con los estrógenos.

La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe ser considerada como la admisión de que la referencia es la técnica anterior a la presente solicitud. 3. COMPENDIO DE LA INVENCION La invención se refiere a los compuestos que tienen la siguiente estructura general (I) : (I) y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos, en donde : n es 2, 3 ó 4, R2 es hidrógeno, C(=0)R2, C(=0)OR2, C(=0)NHR2, C(=0)NR2R3 ó S(=02)NR2R3; R2 y R3 son independientes entre sí alquilo de C1-8, arilo de C6-12, arilalquilo de C7-12 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contenga hasta 2 heteroátomos seleccionados de, O, NR4 y S(0)q, en donde cada uno de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5, y q es 0, 1 ó 2 ; R4 es hidrógeno ó alquilo de Ci- , R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4, aciloxi de Ci- , tio de Ci-4 [sic] , alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4 hidroxialquilo de C1-4/ arilo de C6_12, aralquilo de C -i2, COOH, CN, CONHOR6, S02NHR6, NH2, alquilamino de Cx_4, dialquilamino de C1-4, NHS02R6, N02 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde cada presencia de R6 es independientemente alquilo de C;L_6; X es hidrógeno, halógeno ó trifluorometilo ; y Y es halógeno ó trifluorometilo .

La invención también se refiere a un método para obtener un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es H, por desmetilacion de un compuesto de la fórmula (II) .

La invención además se refiere a un método para inhibir una citocina en un paciente, que consiste en administrar a un paciente, en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad de reabsorción de hueso en un paciente, que consiste en administrar a un paciente, en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para tratar o prevenir cáncer en un paciente, que consiste en administrar a un paciente, en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para tratar o prevenir artritis en un paciente, que consiste en administrar a un paciente, en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para modular la expresión génica en una célula que expresa ER, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un - método para modular la expresión génica en un tejido que exprese ER, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para activar la función de ER en una célula ósea, que consiste en poner en contacto una célula ósea con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para inhibir la función de ER en una célula de cáncer mamario, una célula de cáncer ovárico, una célula de cáncer endometrial, una célula de cáncer uterino, una célula de cáncer prostático o una célula de cáncer del hipotálamo, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a un método para inhibir la expresión de IL-6 en una célula, que consiste en poner en contacto una célula capaz de expresar ER e IL-6 con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

La invención además se refiere a los métodos para inhibir la proliferación de una célula de cáncer o neoplásica, que consiste en poner en contacto una célula de cáncer o neoplásica capaz de expresar ER con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

Los métodos de la invención además comprenden la administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, un agente útil para el tratamiento o prevención de un estado relacionado con estrógenos, un agente útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad de pérdida ósea, un agente útil para la reducción de un nivel de colesterol en suero del paciente y un agente útil para el tratamiento o prevención de cáncer o una enfermedad neoplásica.

La presente invención puede entenderse con mayor amplitud haciendo referencia a la descripción detallada y los ejemplos, los cuales están destinados a ejemplificar las modalidades no limitantes de la invención. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) : las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos, en donde : n es 2 , 3 ó 4 , Ri es hidrógeno, C(=0)R2, C(=0)OR2, C(=0)NHR2, C(=0)NR2R3 ó S (=02) NR2R3 ; R2 y R3 son independientes entre sí, alquilo de C!_8, arilo de C6-12, arilalquilo de C7-12 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contenga hasta 2 heteroátomos seleccionados de, O, NR4 y S(0)q, en donde cada uno de los grupos anteriores esté sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5, y q es 0 , 1 ó 2 ; R4 es hidrógeno ó alquilo de Ci-4, R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6/ alcoxi de Ci-4, aciloxi de C1-4, tio de Ci-4, alquilsulfinilo de Ci-4; alquilsulfonilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, arilo de C6-12, aralquilo de C7_12, COOH, CN, C(=0)NHOR6, S(=02) HR6, H2, alquilamino de C1- í dialquilamino de C1-4, HS02R6/ N02 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde cada aparición de R6 es independientemente alquilo de X es hidrógeno, halógeno ó trifluorometilo; y Y es halógeno ó trifluorometilo .

En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde n - 2 y R3. es hidrógeno .

La invención además se refiere a un método para obtener los compuestos de la fórmula (I) , en donde Rx es H, que comprende los pasos de desmetilar un compuesto de la fórmula (II) como se muestra a continuación: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éstos, en donde n es 2, 3 ó 4, y X y Y son como ya se definió.

La desmetilación de los compuestos de la fórmula (II) puede obtenerse utilizando cualquier método conocido en la técnica útil en la desprotección de metil éteres fenólicos. Los ejemplos de estos métodos pueden encontrarse en Greene , T. W., Protective Groups in Organic Síntesis, Cap. 3, John Wiley and Sons, New York, 1981, pp . 88-92, que se incorpora en la presente como referencia en su entereza. De preferencia, la desmetilación procede por un método que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula (II) con aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50.0 equivalentes molares de un agente desmetilador como puede ser yodotrimetilsilano , clorhidrato de piridina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, un reactivo de Grignard, un ácido de Lewis o un nucleófilo fuerte. Más preferentemente, el agente desmetilante es HBR acuoso, con mayor preferencia como una mezcla en ácido acético. En una modalidad más preferida, la desmetilación se lleva a cabo calentando el compuesto de la fórmula (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en presencia del agente desmetilante, como una opción en presencia de un disolvente, de preferencia un ácido carboxílico, a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente hasta aproximadamente 200°C, preferentemente a una temperatura de alrededor de 100 °C a aproximadamente 160 °C durante 15 minutos hasta aproximadamente 24 horas. En una modalidad, el recipiente de reacción para la desmetilación está sellado, por ejemplo, es un tubo sellado, para evitar la evaporación del disolvente, en particular donde el punto de ebullición del disolvente es menor que la temperatura de la reacción de desmetilación. La sal ácida de los compuestos de la fórmula (I) , en donde Rx es H, puede obtenerse por aislamiento del compuesto directamente de la reacción de desmetilación, el cual entonces puede utilizarse, para preparar la sal aceptada para uso farmacéutico correspondiente. La forma base libre está disponible después del lavado de la sal acida con una base adecuada como puede ser hidróxido de sodio y el aislamiento del compuesto.

Los compuestos resultantes de la fórmula (I) , en donde R-¡_ es H, que se producen por la desmetilación de los compuestos de la fórmula (II) son útiles como inhibidores de las citocinas así como para el tratamiento o prevención de una enfermedad resorbedora de hueso, cáncer, artritis o un estado relacionado con estrógenos. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde Ri es H, que se producen por desmetilación de los compuestos de la fórmula (II) también son útiles como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2 es C(=0)2, C(=0)OR2, C(=0)NHR2, C(=0)NR2R3 ó S(=02)NR2R3.

Los compuestos de la fórmula (I) y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos (mencionados en forma colectiva como "los compuestos benzopiranona" ) son útiles para tratar o prevenir una enfermedad resorbedora de hueso, cáncer, artritis o un estado relacionado con estrógenos. Los compuestos benzopiranona también son útiles para inhibir una citocina en un paciente y modular la expresión génica en una célula y/o tejido que exprese ER. Así pues, los compuestos de esta invención pueden ser administrados como un agente terapéutico y/o profiláctico .

Cuando se utiliza en la presente, un "arilo de c6-i2" es una porción aromática que contiene desde 6 hasta 12 átomos de carbono. En una modalidad, el arilo de C6-i2 se selecciona de (pero no se limita a) fenilo, tetralinilo y naftalenilo.

Un "aralquilo de C7-12" es un areno que contiene desde 7 a 12 tomos de carbono, y tiene unidades alifáticas y aromáticas. En una modalidad, el aralquilo de C7_12 es un grupo arilo unido directamente por un grupo alquilo, como puede ser (pero no se limita a) bencilo, etilbencilo (es decir, (CH2) 2fenilo) , propilbencilo e isobutilbencilo) .

Un "heterociclo de C3-12 es un compuesto que contiene un anillo constituido de más de una clase de átomo, y que contiene 3 a 12 átomos de carbono. Que incluye (pero no se limita a) pirrolidinilo , pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo , isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo , isotiazolilo, isotiazolidinilo , furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo , piperazinilo , 2-oxopiperazinilo, 2 -oxopiperidinilo , 2 -oxopirrolidinilo, 2 -oxazepinilo , azepinilo, 4 -piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfota, 1 , 3 -dioxolano y tetrahidro- 1 , 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo.

Un "heterociloalquilo de C4_16" es un compuesto que contiene un heterociclo de C3-i2 como se enlista en lo anterior ligado a un alquilo de Cg .

Un "alquilo de C1.Q" es una cadena de carbonos lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, que incluye (pero no se limita a) metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Del mismo modo, un "alquilo de C1-x tiene el mismo significado, pero en donde "x" representa un número de átomos de carbono menor que 8, como puede ser alquilo de C1-6.

Una porción alquilo de C1-x, arilo de C6_12, aralquilo de C7-12, heterociclo de C3-12 ó heterocicloalquilo de C4-16 "sustituida" es una porción alquilo de C1-x, arilo de C6_ 12, aralquilo de C7-12, heterociclo de C3-12 ó heterocicloalquilo de C4_16 que tiene al menos un átomo de hidrógeno sustituido con un sustituyente .

Un "sustituyente" es una porción seleccionada de halógeno, -OH, -R' , -0R' , -COOH, -COOR' , -COR', -CONH2> -NH2, -NHR' , -NR'R', -SH, -SR', -SOOR' , -SOOH y -SOR', donde cada presencia de R' se elige independientemente de un alquilo de Ci-s, arilo de C6-i2, aralquilo de C7-12, heterociclo de C3-i2 ó heterocicloalquilo de C4-i6 no sustituido o sustituido.

Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.

Los compuestos benzopiranona pueden tener centros quirales y pueden encontrarse como racematos , mezclas racémicas y como enantiómeros o diasterómeros individuales. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, también las mezclas de estas. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos benzopiranona pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos benzopiranona también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos . Estos solvatos del mismo modo están incluidos dentro del alcance de esta invención.

Un "agonista" de estrógeno es un compuesto que se une a ER y mimetiza la acción del estrógeno en uno o más tejidos, mientras que un "antagonista" se une a los ER y bloquea la acción del estrógeno en uno o más tejidos.

Además, el término "estado relacionado con los estrógenos" comprende cualquier estado asociado con concentraciones aumentadas o disminuidas de estrógeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) 6 ER. En este contexto ER incluye ER-a y/o ER-ß, así como cualquiera de las isoformas, mutaciones y proteínas con homología significativa para los ER.

Un "paciente" es un animal, que incluye, pero no se limita, un animal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, ardilla, gato, perro, ratón, rata, conejo y cobayo, y con mayor preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano.

Aunque no se intenta limitarse por la teoría siguiente, particularmente en el contexto de las enfermedades resorbedoras de hueso, se considera que los compuestos benzopiranona funcionan bloqueando la función de las citocinas y/o inhibiendo la formación de los osteoblastos .

La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto benzopiranona y, como una opción, un portador o vehículo aceptado para uso farmacéutico, en donde el portador o vehículo aceptado para uso farmacéutico puede consistir en un excipiente, diluyente, o una mezcla de estos. Otras modalidades de la presente invención incluyen los métodos para tratar o prevenir las enfermedades resorbedoras de hueso, que incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis , cáncer metastásico de hueso e hipercalcemia, lesiones osteolíticas con implantes ortopédicos, enfermedad de Pager y pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo; estados asociados con IL-6, incluidos los diferentes cánceres y artritis; cáncer, incluido e cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales y carcinoma cervical; y artritis, incluida la artritis inducida por adyuvantes, colágeno, bacterias y antígenos, en particular artritis reumatoide . Estos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto benzopiranona a un paciente en necesidad de éste.

Además, los compuestos benzopiranona son útiles para tratar o prevenir una amplia gama de estados relacionados con los estrógenos, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis , enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia , . hipertrofia prostática, carcinomas prostáticos, obesidad> bochornos, efectos de la piel, cambios en el estado de ánimo, pérdida de memoria, cáncer de próstata, síndromes menopaúsicos , pérdida de cabello (alopecia), diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, estados del aparato gastrointestinal, espermatogénesis, protección vascular después de lesión, endometriosis , aprendizaje y memoria, efectos del SNC, concentraciones plasmáticas de lípidos, acné, cataratas, hirsutismo, otros cánceres sólidos (como de colon, pulmón, ovario, melanoma SNC y renal), mieloma múltiple, linfoma y efectos reproductivos adversos asociados con la exposición a químicos ambientales o desequilibrios hormonales naturales.

Los compuestos benzopiranona también son útiles para contracepción oral; alivio de los síntomas de la menopausia; prevención de amenaza de aborto ó habitual; alivio de dismenorrea; alivio de hemorragia uterina disfuncional; alivio de endometriosis; y auxiliar en el desarrollo del ovario; tratamiento de acné; disminución del crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsutismo) ; prevención o tratamiento de cardiovasculopatías ; prevención y tratamiento de aterosclerosis ; prevención y tratamiento de osteoporosis ; tratamiento de hiperplasia prostática benigna ¿y carcinoma prostético; obesidad; y supresión de la lactacia posparto. Los compuestos benzopiranona también tienen un efecto benéfico sobre las concentraciones plasmáticas de lípidos y como tales son útiles en el tratamiento y prevención de hipercolesterolemia . Los compuestos benzopiranona además son útiles en el tratamiento y prevención de cáncer de mama y ovario.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir una citocina en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste una cantidad eficaz de incompuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto .

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para modular la expresión génica en una célula que exprese ER, bien sea ER-a ó ER-ß, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para modular la expresión génica en un tejido que exprese ER, bien sea ER-oc ó ER-ß, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.

En otra modalidad la invención se refiere a los métodos para activar la función de los ER en una célula ósea, que consiste en poner en contacto una célula ósea con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. La activación de la función de los ER en una célula ósea es útil para tratar o prevenir la osteoporosis .

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para inhibir la función de los ER en una célula de cáncer mamario, una célula de cáncer ovárico, una célula de cáncer endometrial, una célula de cáncer uterino, una célula de cáncer prostático o una célula de cáncer del hipotálamo, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. La inhibición de la función de los ER en una célula de cáncer mamario, célula de cáncer ovárico, célula de cáncer endometrial, célula de cáncer uterino, célula de cáncer prostático o célula de cáncer del hipotálamo es útil para inhibir el crecimiento de la célula y en consecuencia para tratar o prevenir cáncer. En una modalidad, la célula de cáncer mamario es MCF-7. En una modalidad, la célula de cáncer ovárico es GB-1.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para inhibir la expresión de IL-6 en una célula, que consiste en poner en contacto la célula capaz de expresar ER e IL-6 con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. En una modalidad, la célula que expresa ER e IL-6 es una célula ósea. En otra modalidad, la célula que expresa ER e IL-6 es una célula de osteosarcoma U-2 OS humana transfectada de manera. estable con ER-oc humano. La inhibición de la expresión de IL-6 en una célula in vivo es útil para el tratamiento de una enfermedad de pérdida ósea o cáncer de hueso. En una modalidad, la enfermedad de pérdida ósea es osteoporosis . La inhibición de la expresión de IL-6 en una célula in vi tro es útil en un ensayo de detección de la actividad biológica (por ejemplo como un patrón) para la detección de un compuesto que inhiba la expresión de IL-6.

En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para inhibir la proliferación celular de una célula de cáncer o neoplásica, que consiste en poner en contacto una célula de cáncer o neoplásica capaz de expresar los ER, con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. Los ejemplos de las células de cáncer o neoplásicas capaces de expresar ER incluyen, pero no se limitan a: células de mama, células de ovario, células endometriales , células uterinas, células de próstata y células de hipotálamo. La inhibición de la proliferación de células de cáncer o neoplásicas como estas in vivo es útil para el tratamiento o prevención de cáncer. La inhibición de la proliferación de células cancerosas o neoplásicas como estas in vitro es útil en un ensayo de detección de la actividad biológica (por ejemplo como un patrón) para agentes anticáncer o antineoplásicos o en un ensayo diagnóstico .

En otra modalidad, la invención incluye los métodos para reducir el nivel de colesterol sérico de un paciente, que consiste en administrar a un . aciente en necesidad de éste una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. La reducct n de una concentración sérica de colesterol de un apaciente es útil para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular o reducir el riesgo de la enfermedad, cardiovascular .

En otra modalidad, los métodos de la invención además comprenden la administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra antes, después o al mismo tiempo con el compuesto de la fórmula (I) , (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto. En una modalidad, el tiempo en el que el compuesto de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto ejercen su efecto terapéutico en el paciente se superpone con el tiempo en el que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico en. el paciente.

En otra modalidad, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o prevención de un estado relacionado con estrógenos. Otros agentes terapéuticos que son útiles para el tratamiento de un estado relacionado con los estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, medroxiprogesterona, danizol y gestrinona. ? En otra modalidad, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad de pérdida ósea (por ejemplo osteoporosis) . Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad de pérdida ósea incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de catepsina K (por ejemplo un propéptido de catepsina K) , los bisfosfonatos (por ejemplo eitodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, zolendronato , ibandronato, clodronato ó tiludronato) , la hormona paratifoidea ("PTH") o, fragmentos de esta, los compuestos que liberan PTH¡-endógena (por ejemplo una hormona liberadora de PTH) y calcitonina o fragmentos de ésta.

En otra modalidad, el otro agente terapéutico es;, útil para la reducción de una concentración sérica de colesterol de un paciente. Otros agentes terapéuticos útiles para la reducción de la concentración sérica de colesterol de un paciente incluyen, pero no se limitan a, estatinas (por ejemplo lovastatina, atorvastatina , pravastatina) ó un mimético de acil -coenzima :A.

En otra modalidad, el otro agente terapéutico es útil para el tratamiento o prevención de .cáncer o una enfermedad neoplásica (por ejemplo cáncer de la mama, ovario, uterino, prostático o el hipotálamo) . Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de cáncer ó una enfermedad neoplásica incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes (por ejemplo nitrosoureas) , un antimetabolito (por ejemplo metotrexato ó hidroxiurea) , etopósidos, campatecinas , bleomicina, doxorubicina, daunorubiciña, colchicina, irinotecan, camptotecina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, cisplatino, carboplatino, metotrexato, trimetrexato, erbitux, talidomida, taxol, un alcaloide vinca (por ejemplo vinblastina ó vincristina) ó un estabilizador de los microtúbulos (por ejemplo un epotilona) .

Otros ejemplos de agentes terapéuticos útiles para., el tratamiento o prevención de cáncer incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina, adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina,- acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina ; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa,- bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnáfido,-bizelesina; sulfato de bleomicina; brequanar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina ; iucalusterona; caracemida; carbetimer ; carboplatino; .¿"Garmustina.; clorhidrato de carubicina; carzelesina; * cedefingol"; clormabucil; cirolemicina ,- cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida ; citarabina; dacarbazina; dactinomicina ; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino ; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina;* enloplatino; enpromato; epipropidina ; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina ; etanidazol; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina; fosguidona; fostriecina sódica; gemcitabina;., clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de r idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; ImiDs; interleucina II (incluida la interleucina II recombinante ó rIL2), interferón-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3 ; interferón beta-la; interferón gama-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; lanreótido acetato; letrozol; leuprólido acetato; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol ; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; megestrol acetato; melengestrol acetato; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metroprina; meturedepa; raitindomida; clorhidrato de mitocarcina; ácido micofenólico ; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobromano ; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; SelCid; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina ; clorhidrato de espirogermanio ; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina ; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona ; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona ; tiamiprina; tioguanina; temozolomida ; temodar; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; toremifeno citrato; trestolona acetato; triciribina fosfato; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uracilo mostaza; uredepa; vapreótido; verteporfina; vinblastina sulfato; vincristina sulfato; vindesina; vindesina sulfato; vinepidina sulfato; vinglicinato sulfato; vinleurosina sulfato; vinorelbina tartrato; vinrosidina sulfato; vinzolidina sulfato; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.

Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi- 1 , 25-dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina ; antagonistas de ALL-TK; altetramina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico ; amrubicina; amsacrina; anagrelido; anastrozol; andografolido; inhibidores de la angiogenesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalizante ; antiandrógeno; carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; afidicolin glicinato; moduladores génicos de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestane; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatin III, balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnáfido; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado cartílago; carzelesina; inhibidores caseína cinasa (ICOS) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol A, triprostatino B, pl9ink4D) ; inhibidores cinasa dependientes de ciclina (por ejemplo análogos de roscovitina, olomucina y purina) ; inhibidores de MAP cinasa (CNI-1493); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinaxolina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogo de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combrestastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derviados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxan; dexverapamil ; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro- 5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina,-difenil espiromustina ; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristérido; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretínido; filgrastim; finastérido; flavopiridol ; flezelastina ; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestan; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio, galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam heregulina; hexametileno bisacetamida ; hypericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor receptor factor- L de crecimiento tipo insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ,- iobenguane; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; j asplakinólido; kahalálido F; lamellarin-N triacetato; lanreótido; leinamicina; lenograstim; lentinan sulfato; leptolstatino; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocito; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos platino lipofílieos ; lissoclinamida; lobaplatino; lombricina ; lometrexol; lonidamina; loxoxan rona; lovastatino; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina; lisofillina ; pétpidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastat ; masoprocol ; maspina; inhibidores matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA bicatenario mal apareado RNA; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonáfico; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos -saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana, monofosforil lípido A + pared celular sk de micobacteria ; mopidamol; inhibidor-del gen de la resistencia a múltiples fármacos ; terapéutica basada en el supresor de tumor múltiple 1; agente mostaza anticáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular de células micobacterianas ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nifrelina; 06-bencilguanina; octreótido, okicenoma; oligonucleótidos ; onapristona; ondasetron; oracin; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino ; oxaunomicina ; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil rizoxima; ácido pamidrónico; panaxitriol; panoxifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sodio; pentostatina ; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidores del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteosoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de la proteina cinasa C; microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la nucleósido purina fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; ácido retinóico (por ejemplo 9-cis RA) ; inhibidores de la histona deacetilasa (por ejemplo, butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxámido) ; TRAIL; inhibidores de la ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxima; riboziraas; retinamida RII; rogletimidida; rohitucina; romúrtido; roquinimex; rubiginona Bl:; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos codificantes; inhibidores de la transducción de la señal; moduladores de la transducción de la señal; proteína de unión al antígeno monocatenaria; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina ,· sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina; 1; escualamina; inhibidor de las células primordiales; inhibidores de la división-de las células primordiales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin,-swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódido; tegafur; telurapiridlo; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimuladora de la tiroides; etiopurpurina etil estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células primordiales totipotenciales; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turostérido; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido, variolina B; sistema vector; terapéutica génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteprofina; vinorelbina; vinxaltina; vitamina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatino stimalamer. Los fármacos anticáncer adicionales, preferidos son: 5-fluorouracilo y. leucovorina.

Los compuestos benzopiranona pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción generales (Ruta 1 y Ruta 2) que se muestran a continuación.

?? Paso 1: Reacción de Fríes Los rendimientos de la reacción son de 40% a 55% y la reacción ha sido corrida en gramos para multiplicar a escala de kilogramos. En reacciones a escala más pequeña se ha utilizado POCl3 (disolvente) y ZnCl2 en lugar de BF3 dietil eterato.

Paso 2·. Resumen de la reacción para la formación de cumariña Los rendimientos de la reacción por lo regular son de 10% a 90%, y las reacciones se han corrido en una escala de gramos múltiples. El K2C03 en polvo es primordial para una reacción eficiente. También se han corrido las reacciones adicionando todos los reactivos al mismo tiempo en lugar de preactivar el ácido como ya se describió. En estas condiciones se obtienen rendimientos levemente menores.

Paso 3 : Resumen de la reacción de introducción de la cadena lateral Los rendimientos de las reacciones son por lo regular de 30% a 70% y las reacciones se han corrido en una escala de gramos múltiples. K2C03 en polvo es primordial, y el material granulado conduce a tiempos de reacción incompletos o prolongados . El rendimiento de la reacción en los ejemplos proporcionados son nuestros esfuerzos más recientes y los rendimientos fueron menores a los esperados. En el caso del análogo del dicloro, el producto precipitó en la columna durante la cromatografía instantánea. En general, este es el paso de rendimiento más alto de la secuencia de reacciones. La cadena lateral también ha sido introducida como se describe en el esquema de síntesis alternativo.

Paso 4: Resumen de la reacción de desmetilación Los rendimientos de la reacción por lo regular son. de 60% a 75%. El tubo de reacción sellado reduce al mínimo el escape de de HBr y facilita en gran medida la velocidad de reacción. Las reacciones corridas a presión atmosférica requieren de un día o más para su terminación.

Ruta 2: Los métodos de esta invención incluyen la administración de una cantidad eficaz de un compuesto benzo iranona, o una composición farmacéutica que contiene uno o más de estos, a un paciente en necesidad de éste, en una cantidad suficiente para tratar la enfermedad o estado que interese. Para este fin, el término "tratar" (o los términos relacionados "tratar" y "tratamiento") significa la administración de un compuesto, por lo regular en combinación con un vehículo o agente de suministro adecuado, a un paciente que no muestre signos de una enfermedad o estado (por ejemplo administración profiláctica o preventiva) o que muestre signos de una enfermedad o estado (por ejemplo administración curativa o tratamiento) . Más aún, la frase "cantidad eficaz" significa una dosis del compuesto benzopiranona, o dosis de otro agente activo, que, después de un cierto tiempo, produzca el efecto deseado. Por ejemplo, en el contexto de la enfermedad de reabsorción ósea, una cantidad eficaz da origen a una masa ósea que es estadísticamente diferente a la de los animales tratados con placebo. Del mismo modo, para cáncer y artritis, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en tejido canceroso o artrítico. En una modalidad, la "cantidad eficaz" es una dosis capaz de: tratar o prevenir una enfermedad de reabsorción ósea; tratar o prevenir cáncer; tratar o prevenir artritis; modular la expresión génica en una célula o tejido que exprese ER; activar la función ER en una célula ósea; inhibir la función de los ER en una célula de cáncer mamario, una célula de cáncer ovárico o célula endometrial, una célula uterina, una célula prostática o una célula del hipotálamo; inhibir la función de los ER en una célula que exprese ER e IL-6; inhibir la proliferación celular en una célula de cáncer o neoplásica; o reducir la concentración sérica de colesterol de un paciente.

Los compuestos benzopiranona pueden existir como una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de estructura (I) ó (II) . Las sales de adición ácida^ aceptadas para uso farmacéutico de los compuestos benzopiranona pueden formarse del propio compuesto, o de cualquiera de sus ésteres, e incluyen las sales aceptadas para uso farmacéutico que con frecuencia se utilizan en la química farmacéutica. Por ejemplo, las sales pueden formarse con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos orgánicos convenientes incluyen los ácidos maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico , bencensulfónico, toluensulfónico, acético, oxálico, trifluoroacético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, fórmico, glicólico, glutámico y bencensulfónico . Los ácidos inorgánicos convenientes incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales adicionales incluyen las sales cloruro, bromuro, yoduro, bisulfato, fosfato ácido, isonicotinao, lactato, citrato ácido, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, gentisinato, gluconato, glucaronato, sacarato, etansulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . El término "sal aceptada para uso farmacéutico" se propone para comprender cualquiera y todas las formas salinas aceptables .

Las sales aceptadas para uso farmacéutico pueden formarse por las técnicas tradicionales y conocidas, como puede ser por la reacción de un compuesto de la invención con un ácido conveniente como ya se describió. Estas sales por lo regular se forman en altos rendimientos a temperaturas moderadas, y con frecuencia se preparan solo aislando el compuesto a partir de un lavado ácido conveniente en el paso final de la síntesis. El ácido formador de sal puede estar disuelto en un disolvente orgánico adecuado, o un disolvente orgánico acuoso, como puede ser un alcanol, cetona o éster. Por otra parte, si se desea el compuesto benzopiranona en la forma base libre, esta puede aislarse a partir de un paso de lavado final básico, de acuerdo con las técnicas conocidas. Por ejemplo, una técnica común para preparar la sal clorhidrato es disolver la base libre en un disolvente conveniente, y secar la solución perfectamente, como puede ser sobre tamices moleculares, antes de burbujear gas cloruro de hidrógeno a través de ésta.

Los compuestos benzopiranona pueden administrarse a un paciente por vía oral o parenteral en la forma tradicional de las preparaciones como cápsulas, microcápsulas , tabletas, granulos, polvo, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones convenientes pueden prepararse por los métodos normalmente empleados utilizando aditivos habituales orgánicos o inorgánicos, como puede ser un excipiente (por ejemplo sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio) , un aglutinante (como celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilen glicol, sacarosa o;almidón), un desintegrador (como almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropil almidón, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio) , un lubricante (como estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio) , un agente saborizante (como el ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un preservador (como benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno) , un estabilizador (como el ácido cítrico, citrato de sodio ó ácido acético) , un agente de suspensión (como metil celulosa, polivinilpirrolidona ó estearato de aluminio) , un agente dispersante (como hidroxipropilmetilcelulosa) , un diluyente (como el agua) , y una cera base (como manteca de cacao, petrolato blanco o polietilen glicol) . La cantidad eficaz del compuesto benzopiranona en la-composición farmacéutica puede ser en una concentración que ejerza el efecto deseado, por ejemplo aproximadamente 0.1 mg hasta 100 mg en una dosis unitaria para administración oral y parenteral.

El compuesto benzopiranona por lo regular puede administrarse de 1 a 4 veces al día con una dosificación unitaria de 0.1 mg a 100 mg en pacientes humanos, pero la dosis anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, peso corporal y estado médico del paciente y el tipo de administración. Una dosis preferida es 0.25 mg a 25 mg en pacientes humanos. Se prefiere una dosis por día.

La dosis de un compuesto benzopiranona para la administración a un humano es más bien ampliamente variable y es objeto del criterio del médico asistente. Se debe señalar que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto benzopiranona cuando se administre en la forma de una sal, como puede ser un laurato, la porción formadora de sal de la cual tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de las tasas de administración efectivas de los compuestos benzopiranona es desde aproximadamente 0.05 mg/día hasta aproximadamente 100 mg/día. Un intervalo preferido de la tasa es desde aproximadamente 0.25 mg/día a 25 mg/día. Desde luego, suele ser práctico administrar la dosis diaria de un compuesto benzopiranona en porciones, a diferentes horas del día. No obstante, en cualquier caso determinado, la cantidad del compuesto benzopiranona que se administre dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación que se utilice y la vía de administración.

Por lo regular se prefiere administrar ,un compuesto benzopiranona por vía oral por razones de conveniencia.

No obstante, los compuestos benzopiranona pueden administrarse en una forma igualmente eficaz por vía percutánea, o como supositorios para la absorción por el recto, si se desea en un caso determinado.

Los compuestos benzopiranona pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas. Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales , trociscos, supositorios y suspensiones. Las composiciones pueden estar formuladas para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser una tableta o cápsula individual o un volumen conveniente de un líquido.

Las composiciones pueden formularse fácilmente como tabletas, cápsulas y similares; se prefiere preparar las soluciones a partir de sales solubles en agua, como puede ser la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto benzopiranona con un diluyente conveniente y llenando la cantidad adecuada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes normales incluyen sustancias en polvo inertes como almidón de muy diferentes clases, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, manitol y sacarosa, harina de grano y polvos comestibles semejantes.

Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación húmeda o por granulación seca. Sus formulaciones por lo regular incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como el compuesto. Los diluyentes comunes incluyen, por ejemplo, los diferentes tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes comunes de tabletas son sustancias como almidón, gelatina y azúcares como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas que incluyen acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilen glicol, etilcelulosa y ceras.

En una formulación de tabletas podría ser necesario un lubricante para prevenir que la tableta y los punzones se adhieran en la matriz. El lubricante puede ser elegido a partir de sólidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y ácidos vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más específicamente, los almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma de guar, pulpa de cítricos y carboximetil celulosa, por ejemplo, pueden utilizarse así como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar como un sabor y sellante, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Las composiciones también pueden formularse como tabletas masticables, por ejemplo, utilizando sustancias como manitol en la formulación.

Cuando se desee administrar un compuesto benzopiranona como supositorio, puede utilizarse las bases comunes. La manteca de cacao es una base para supositorios común que puede modificarse mediante la adición de cera para aumentar levemente el punto de fusión. Las bases para supositorios miscibles en agua comprenden, en particular, polietilen glicoles de diferentes pesos moleculares que se utilizan ampliamente.

El efecto de los compuestos benzopiranona puede retardarse o prolongarse mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, un granulado lentamente soluble del compuesto benzopiranona puede prepararse e incorporarse en una tableta o cápsula, o como un dispositivo de liberación lenta que puede implantarse. La técnica también incluye la preparación de granulados de diferentes velocidades de disolución y llenar cápsulas con una mezcla del granulado. Las tabletas o. cápsulas pueden estar recubiertas con una película que resista la disolución durante un tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción prolongada disolviendo o suspendiendo el compuesto benzopiranona en vehículos oleosos o emulsificados que les permitan dispersarse lentamente en el suero. 5. EJEMPLOS Los siguientes ej emplos se presentan como ilustración, no como limitación.

EJEMPLO 1 3- (2-CLORO-4-TRIFLUOROMETILFENIL) - 7 -HIDROXI-4 - (4- (2- PIRR0LIDIN-1-IL-ET0XI) -BENCIL) -CROMEN-2 -ONA A. Ácido (2- (cloro-4-triflurometilfenil) acético Se preparó una solución de LiHMDS en tolueno. mediante la adicción de n-BuLi (357 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 571 mmol) a una solución fría (-78°C) de HMDS (120.5 mL, 571 mmol) en tolueno (700 mL) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 10 °C durante una hora. La solución luego se transfirió por una cánula a un matraz de 3 cuellos, secado a la flama, bajo N2 que contenía Pd2dba3 (4.18 g, 4.57 mmol) y (2 ' -diciclohexilfosfanilbifenil-2 -il) dimetilamina (3.77 g, 9.59 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 15°C, se enfrió a -10°C y se adicionó gota a gota acetato de t -butilo (70.5 mL, 525.4 mmol) . Después de 10 minutos se adicionó 3 -cloro- 4-yodobenzotrifluoruro (70 g, 228.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 28 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 1.5 h, la mezcla se filtró a través de gel de sílice utilizando tolueno como eluyente, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 98: 2 exanos : EtOAc) para producir el ter-butil éster del ácido (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -acético como un sólido .

Una solución del ter-butil éster del ácido (2-cloro-4- trifluorometilfenil) -acético (40 g, 135.7 mmol) en dioxano (100 mL) con un contenido de HC1 concentrado (31.3 mL) se agitó a 50 °C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, esta se diluyó con Et20 y las capas orgánicas se lavaron con H20 (3x) . La fase orgánica se secó (MgS04) y el disolvente se eliminó in vacuo. La recristalización del residuo con AcOEt-hexano produjo el compuesto del título como un sólido mostrando: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.71 (s, 1H) , 7.55 (dd, 1H, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.92 (s, 2H) . MS (ESI) m/z 237 (M-H) .

B . 3- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -4- (4-hidroxibencil) -7-metoxi-cromen-2-ona Una mezcla de ácido 2- (cloro-4- rifluorometilfenil) -acético (3.2 g, 13.41 mmol) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2.72 g, 16.77 mmol) en DMF (15 mL) se calentó a 70 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se adicionó K2C03 (2.78 g, 20.1 mmol), 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- (4-hidroxifenil) -etan-l-ona (1.73 g, 6.7 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 4A) , DMAP (164 mg, 1.34 mmol) y DMF (10 mL) . Después de agitar la mezcla de reacción a 115 °C durante 1.5 h, la suspensión resultante se enfrió a t.a., se vertió sobre AcOEt/H20 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con H20, HCl 1 N acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo rojo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:1 a 1:2 hexanos : Et20) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco que mostró: ½ NMR (300 MHz, CDCl3) : d 7.75 (br, d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz ) , 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.92-9.85 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz) , 6.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 4.95-4.64 (s muy amplio, 1H) , 4.02 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.88 (s, 3H) , 3.76 (d, 1H, J = 15.5 Hz) . MS (ESI) m/z 461 (M+H)+.

C. 3- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -7-metoxi-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -cromen-2-ona Una mezcla de 3- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -4- (4-hidroxibencil) -7-metoxicromen-2-ona (460 mg, 1 mmol) , clorhidrato de 1- (2-cloroetil) pirrolidina (254.7 mg, 1.5 mmol) y K2C03 (413.9 mg, 2.99 mmol) en EtOH (5 mL) se agitó durante 2 min antes de la adición de H20 (0.5 mL) . La mezcla se agitó a 55°C durante 2.5 h, después de lo cual se enfrió a t.a. y se vertió en CHC13-H20. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con CHC13 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el disolvente se eliminó in vacuo. La espuma de color café resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 19:1 CH2C12: MeOH) para obtener el compuesto del título como una espuma color café claro, la cual mostró: ¾ MR (300 MHz, CD30D) 5 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J - 9.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, III, J = 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J = S.5 Hz), 6.89 (dd, 1H, J - 2.5, .0 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), ), 4.07 (d, 1H, J - 15.5 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.83 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.72-2.60 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 4H). MS (ESI) m/z 558 (M+H)\ 3- (2 -cloro-4- trifluorometilfenil ) -7-hidroxi-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) - cromen- 2 -ona 3- (2-cloro-4 -trifluorometilfenil) -7-metoxi-4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -cromen-2-ona (330 mg, 0.59 mmol) se disolvió en AcOH (2.4 mL) -HBr aq al 48% (2.4 mL) . La mezcla se agitó a 130°C durante 15 h. Después de enfriar la mezcla a t. a., ésta se vertió sobre EtOAc/NaHC03 aq. Luego se adicionó NaOH 1 M aq para llevar el pH a 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAC (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 5: 1 CH2Cl2-MeOH) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla que mostró: IR (KBr) v = 3670-2140, 1709, 1611, 1569, 1511, 1367, 1323, 1247, 1172, 1133, 1081, 1067, 1044, 10 "H NMR MOO MHz. D,OD) d 7.81 id. 1H. J= 1.5 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J - 2.5, 8.8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.86-2.78 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 4H). HRMS (ESI) caled for CMH25C1F3N04 (M+H)+ : 544.1502 encontrado: 544.1504.

EJEMPLO 2 (4-CLORO-2-TRIFLUOROMETILFENIL) - 7 -HIDROXI-4 - (4 PIRROLIDIN-1-IL-ETOXI) -BENCIL) -CROMEN- 2 -ONA Ácido (4-cloro-2-trifluorometilfenil) -acético Una solución que contenía 4-cloro- 1-yodo-2-trifluorometilbenceno (14.98 g, 48.9 mmol) , Bu3SnCH=CH2 (15.7 mL, 53.7 mmol) y (Ph3P)4Pd (2.26 g, 1.955 mmol) en tolueno anhidro (200 mL) se desoxigenó utilizando vacío-lavado con N2 (3x) . Después del reflujo de la mezcla de reacción durante 17 h, ésta se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota durante aproximadamente 5 min una solución de complejo disiamilborano- sulfuro de metilo en tolueno (~1.95 M, 47 mL) . La solución del completo disiamilborano- sulfuro de metilo se preparó adicionando 2-metil-2-buteno (26 mL, 245 mmol) a una solución fría (0°C) del complejo borano-sulfuro de metilo (11.6 mL, 122.3 mmol) en tolueno anhidro (25 mL) y agitando la mezcla resultante a t.a. durante 2 h. El baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a 0°C, se adicionó EtOH (75 mL) lentamente, seguido por NaOH 2 N aq (37.5 mL) y H202 al 30% aq (30 mL) . La solución se agitó a t.a. durante 1.5 h y luego se vertió sobre Et20-H20. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS0 ) y el disolvente se eliminó in vacuo, mientras que la temperatura del baño se mantuvo por debajo de 30°C. El residuo negro se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice,- 4:1 a 3:1 hexanos : AcOET) para producir 2- (4-cloro-2-triflurometilfenil) etanol como un aceite de color café que se utilizó directamente en el siguiente paso.

A una solución de 2- (4-cloro-2- triflurometilfenil) etanol en acetona (50 mL) a 0°C se adicionó gota a gota una solución del reactivo de Jones (40.3 mL de una solución 2.67 M en H2S04) . Después de 25 min, la mezcla se vertió sobre Et20/H20 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y el disolvente se eliminó in vacuo. El sólido anaranjado resultante se cristalizó a partir de hexano y heptano para obtener el compuesto del título como un sólido que mostró: 1H N R (300 MHz, CDC13) : d 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.51 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz) , 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.84 (s, 2H) .

Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo IB. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:1 a 55: 45 a 3:2 Et20: hexanos) para obtener el compuesto del título como un sólido de color beige que mostró: 'H NMR (300 MHz, CDClj) d 7.76 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.41 (d, 1H: = 9.0 Hz)> 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.S5 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.7 (dd, 1H, J = 2.5, .0 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.87 (s, 3H) 3.61 (d, 1H, J = 15.5 Hz). MS (ESI) m/z 461 (M+H)+ C . 3- (4-cloro-2- trifluorometilfenil) -7-metoxi-4- (4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) - cromen- 2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 1C. La espuma, de color café resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 94:6 CH2C12: MeOH) para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro que mostró: 1H NMR (300 MHz, CD30D) d 7.83 (d, líl, J = 1.7 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.55 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 ft 6.81 (d, 2H, J = 9.0 Hz), , 4.11 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.88 (s, 3H) 3.61 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.71-2.61 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 4H). MS (ESI) m/z 558 (M+H .

D . 3- (4-cloro-2-trif luorometilf enil) -7-hidroxi-4- (4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi) -bencil) -cromen-2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo ID. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 5:1 CH2Cl2-MeOH) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo que mostró: IR (KBr) v = 3700-2100, 1721, 1597, 1512, 1467, 1377, 1305, 1265, 1247, 1182, 1136, 1108, 1061, 1046, 1016, 843cm-l. ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.69 (dd, 1H, J - 2.5, 9.0 Hz), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.59 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 4H). HSMS (ESI) caled for C29¾C1F3N04 ( +H)+ : 544.1502; found: 544.1505.

Found : encontrado .

EJEMPLO 3 3- (2 , 4 -BIS-TRIFLUO OMETILFENIL) - 7 -HIDROXI-4 - (4- (2- PIRROLIDIN-1-IL-ETOXI) -BENCIL) -CROME -2 -ONA 3- (2 , 4-bistrifluorometilfenil) -4- (4-hidroxibencil) - metoxícromen-2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo IB. El residuo resultante se.,, purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:1 a 3:1 Et20: hexanos) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla que mostró: ? NMR (300 MHz, CDC13) d 8.03 (s, IH), 7.78 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, IH, J - 2.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.78 (dd, IH, J = 2.5, 8.8 Hz), 6.70 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 4.76 (s, IH), 4.01 (d, IH, J = 16.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.57 (d, 1H, J = 16.0 Hz).

B . 3- (2 , 4-bistrif luorometilfenil) -7-metoxi- (4- (4- (2-pirrolidin-l- il-etoxi) -bencil) -cromen-2-ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 1C . La espuma café resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 96:4 CH2C12 : MeOH) para obtener el compuesto del título como una espuma beige que mostró: ½ NMR (300 MHz, CDjOD) S 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.i (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2 9.0 Hz)} 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.05 (t, 2H, J =5.5 Hz), 3.89 3H), 3.59 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.73-2.58 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H). MS (ESI) miz 592 (M+H)+.

C. 3- (2, 4-bistrif luorometilfenil) -7-hidroxi- (4- (4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -bencil) -cromen- 2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo ID. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (gel de sílice, 3 : 1 CH2Cl2-MeOH) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla que mostró: IR (KBr) v - 3700-2300, 1714, 1615, 1512, 1462, 1368, 1346, 1300, 1272, 1 179, 1133, 1082, 1062, 1045, 1014, S46 cm-1. lH NM (400 MHz, CD3OD) d 8.07 (s, 1H), 7.91 (br d, 1H, } = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.5, 8.8 Hz), 4.1 1 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.90-2.83 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 4H). HRMS (ESI) caled for CMH25F6N04 (M+H)+ : 578.1766; found: 578.1762, EJEMPLO 4 3- (4-TRIFLUOROMETILFENIL) -4- (4- ( 2 - PIRROLIDIN- 1 - IL- ETOXI) -BENCIL) - 7 -METOXICROMEN- 2 -ONA A. 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- ( -hidroxifenil ) etan-1-ona Una suspensión de 3 -metoxifenol (44.69 kg, 360 mol) y ácido 4-hidroxifenilacético (68.5 kg, 450 mol) en 144 L de clorobenceno se purgó con gas nitrógeno. El trifluoruro de boro dietil eterato (177 L , 1440 mol) se adicionó a 20-25°C. La suspensión se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 a 5 h, luego se enfrió a 5-10 °C y se agitó durante la noche.

El sólido roj o/anaranj ado precipitado (isómero no deseado) se filtró con presión de N2 y el filtrado se extinguió vertiéndolo sobre hielo/H20. La torta del filtro se lavó con CH2C1 . El trifluoruro de boro eterato se extinguió por la adición lenta de Na2C03 al 80 % (ac) hasta que el pH de la solución acuosa llegó a 6 a 7 . Se observó desprendimiento gaseoso y el producto precipitó de la solución.

La suspensión anaranjada se agitó a 20 °C durante la noche y después se filtró. La torta del filtro se lavó con H20 y MTBE y se secó durante la noche para obtener el producto deseado ( 3 8 kg, rendimiento 42 % , pureza HPLC 95.1% a/a) . !H NMR (300 MHz, DMSO-dó) d 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70, (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 2.5, 9.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.

B . 3- (4-trifluorometilfenil) -4- (4-hidroxibencil) -7- metoxicromen-2 -ona Una solución de ácido 4-trifluorometilfenilacético (15.2 g, 74.45 mmol) en 120 mL de DMF a 25°C se trató con CDI (13.2 g, 85 mmol) en varias porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó l- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- (4- hidroxifenil) etan-l-ona (9.81 g, 38 mmol), K2C03 (15.7 g, 114 mmol) y DMAP (0.93 g, 7.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas.

La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó 200 mL de agua. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) , luego se concentró en vacío. El sólido resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (CH2C12: EtOAc) para obtener el producto deseado (10.2 g, 63%) '?NMR (300MHz, DMSO-d6) d 9.29 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.04 (d, IH, J =2.3 Hz), 6.93 (d, 2H, J= 8.9Hz), 6.87 (dd, IH, J=8.5, 2.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS(ESI)m/z427(M+H)+.

C . 3- (4-trifluorometilfenil) -4- (4- ( 2 -pirrolidin- 1 -iletoxi) bencil) -7-metoxicromen-2-ona Una solución de 3- (4-trifluorometilfenil) -4- (4-hidroxibencil) -7-raetoxicromen-2-ona (6.0 g, 14 mmol) , clorhidrato de 1- (2-cloroetil) irrolidina (3.3 g, 22.5 mmol) y K2C03 (6.6 g, 47.8 mmol) en 30 mL de DMF se calentó a 120°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se adicionó agua y la capa acuosa sse extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó y se concentró para obtener un aceite de color café oscuro. La cromatografía instantánea (CH2C12: EtOAc : MeOH: TEA) proporcionó el producto deseado (4.7 gramos, 64¾¿NMR (30o MHz, DMS0-d6) d 7.79 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.51 (d, IH, J = 9.0 Hz), 7.08 (d,'2H, J=8.9Hz), 7.06 (d, IH,J=2.5 Hz), 6.87 (dd, IH, J=2.5, .0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.9Hz),4.08 (t, 2H, J =5.0 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.94-2.88 (t?, 4H), 1.83-1.78 (m, 4H). MS (ESI) m/z 524 (M+H)+.

Una solución de 3 - (4 - trifluorometilfenil) -4- (4 - ( 2 - pirrolidin-l-il-etoxi) encil) - 7 -raetoxicromen- 2 -ona (4.2 gramos, 8.02 mmol) y 25 mL de HBr al 30%/HOAc en un tubo sellado se calentó a 120 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extinguió con NaHC03 (ac) . La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica combinada se concentró. El producto crudo se purificó por pasaje a través de una columna corta de gel de sílice seguida por HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título (2.9 g, 71%) 'H MR (300 MHz, DMSO) d 7.77 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.55 (d, 2H, 1=8.0Hz), 7.44 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.03 (d, 2H, J=S.O Hz), 6.79 (d, 2H, 8.0 Hz), 6.76 (s, IH), 6.70 (d, IH, J=8.5 Hz), 3.97 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.92 (s, 2H), 2.72 (d, 2H, J=5.8 Hz), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.66-1.64 (m, 4H). MS (ESI) m/z 510 (M+H)+.

EJEMPLO 5 CLORHIDRATO DE 3 - (4 - CLOROFENIL) - 4 - ( 4 - ( 2 - PIRROLIDIN- 1 - IL- ETOXI ) BENCIL) - 7 -HIDROXICROMEN-2 -ONA A. 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- (4-hidroxifenil) etan- 1-ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4A.

B. 3- (4-clorofenil) -4- (4-hidroxibencil) -7-metoxicromen-2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4B.

? NMR (300 MHz, DMSO-dó) d 9.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6. 1 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 9.1, 2.2 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.

C . 3 - (4 -clorofenil) -4- (4- (2-bromoetoxi) bencil) -7-metoxicromen-2 -ona Una solución de 3 - ( 4 -clorofenil ) -4 - ( 4 -hidroxibenil) -7-metoxicromen-2-ona (21.2 g, 54 mmol), dibromoetano (50.7 g, 270 mmol) y 2C03 (8.3 g, 60 mmol) en 200 mL de acetona se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles fueron eliminados a presión reducida. Se adicionaron exanos (500 mL) con agitación y el sólido resultante que se formó fue recolectado por filtración. El material se enjuagó con hexanos (2 x 100 mL) , y se recolectó y secó en vacío para obtener el producto deseado (22.5 g, 83%) .

'? NMR (300 MHz, DMSO) d 7.50 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 9.1, 2.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 5.8 Hz). MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.

D. 3- (4-clorof enil ) -4- (4- (2-bromoetoxi) encil) -7-hidroxicromen- 2 -ona Una solución de 3- (4-clorofenil) -4- (4- (2-bromoetoxi) bencil) -7-metoxicromen-2 -ona (16.5 gramos, 33 mmol) y 150 mL de HBr al 30%/HOAc en un tubo sellado se calentó a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 300 mL de agua. El sólido resultante se recolectó por filtra.ción y se purificó utilizando cromatografía instantánea para obtener el producto deseado (12.5 g, 78%) .

¾ MR (300 MHz, DMSO) d 10.55 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d; 1H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.7 Hz). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.

E . Clorhidrato de 3- (4-clorofenil) -4- (4- ( 2 -pirrolidin-1-iletoxi) bencil) -7-hidroxicromen-2 -ona Una solución de 3 - (4-clorofenil) -4- (4- (2-bromoetoxi) bencil) -7-hidroxicromen- 2 -ona (8.3 g, 17.2 mmol) en 200 mL de THF se trató con 8 mL de pirrolidina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea. El producto se suspendió en 250 mL de acetona y se adicionó 4 mL de HC1 5M (ac) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se suspendió en 200 mL de acetato de etilo y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el producto final se recolectó por filtración y se secó en vacio. El rendimiento final fue 4.96 gramos (56%) . ¾NMR (300 MHz, DMSO) d 10.62 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.34 (d, 2H, J-8.5 Hz), 7.09 (d, 2¾ J=8.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=2.5, 8,8 Hz), 4.26 (t, 2H, 4.9 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2,03-1.88 (m, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+H)\ EJEMPLO 6 3- (2, 4-DICLOROFENIL) -4- (4- ( 2 - PIRROLLIDIN- 1 - IL- ETOXI) BENCIL) - 7 -HIDROXICROMEN- 2 -ONA 1- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -2- ( 4 -hidroxi enil) etan- Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4A.

Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4B. 20 gramos de cetona (77.5 mmol) y 31.6 gramos de ácido (155 mmol) proporcionaron 27.52 gramos de producto (83%).

¾ MR (300 ???, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1?), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 1.9, 8.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.90 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 6.59 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.98 (d, 1H, J - 15.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.69 (d, 1H, J = 15.4 Hz). MS (ES1) m/z 428 (M+H)+.

Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4C. (27.5 gramos (64 mmol) de 3- (2, 4-diclorofenil) -4- (4- idroxibenil) - 7 - metoxicromen-2-ona proporcionaron 13.5 gramos de producto, rendimiento 40%. ¾ ]SnvíR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.75 (d5 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J - 1.8, 8.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 1H, 2.5 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.89 (dd, 1H, J= 2.5, 8.9 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.04 (d, 1H, J=* 15.4 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.69- 1.65 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.

D. 3- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) bencil) - 7 -hidroxicromen-2 -ona Este compuesto se preparó utilizando la metodología antes descrita en el Ejemplo 4D. (4.5 gramos de 3- (2,4-diclorofenil ) -4- (4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) encil ) -7-metoxicromen-2 -ona (8.5 mmol) produjeron 3.2 gramos de producto, rendimiento 73%) . 'HNM (300 MHz, CDC13) d 7.49 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7,35 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.27 (s, IH) 7.23 (??, IH, 1=2.2, S.2"ñz),7 ,04 \¾, 3=¾.2Bz .¾\ <¿, .5 ¾z),6.61 ^s, \¾ 6.65 (dds IH, J=2.2, 8.5 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5 Hz), 3.99 (d, 1H5 J-15.6 Hz), 3.97 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.71 (d, IH, J=15.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.51-2.46 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 4H). MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.

EJEMPLO 7 OTROS COMPUESTOS REPRESENTATIVOS La Tabla 1 siguiente describe los compuestos benzopiranona representativos. Estos compuestos benzopiranona pueden obtenerse utilizando los métodos descritos en la presente.

. R, X Y n 1 H F CF3 2 2 H Br CF3 2 3 H I CF3 2 4 C(=0)O¾ H CF3 2 5 C(=0)CH3 Cl CF3 2 6 C(=0)CH3 F CF3 2 7 C(=0)CH3 Br CF3 2 8 C(-0)CH3 1 CF3 2 9 C(=0)CH3 CF3 CF3 2 10 H F Cl 2 11 H Br Cl 2 12 H I Cl 2 13 C(-0)CH3 H Cl 2 14 C(=0)CH, Cl Cl 2 15 C(=0)CH3 F Cl 2 16 C(=0)CH3 Br Cl 2 17 C(-0)CH3 I Cl 2 18 C(=0)CH3 CF3 Cl 2 EJEMPLO 8 INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE IL-6 Los compuestos benzopiranona ilustrativos fueron probados para su capacidad para inhibir la liberación de 11-6 a partir de células de osteosarcoma U-2 OS humanas transfectadas de manera estable con ER-oc humano. (Stein. B.; Yang, M. X. Mol. Cell. Biol 15: 4971-4979, 1995; Poli, V. y col., EMBO J. 13: 1189-1196, 1994). Como control se determinó la liberación de IL-6 a partir de la línea de células U-2 OS no transfectadas , precursoras, que no expresan concentraciones detectables de ER-ot. Los compuestos benzopiranona con una CI50 <100 nM son particularmente útiles como inhibidores de la reabsorción ósea in vivo. Por consiguiente, los compuestos de este ensayo, los compuestos benzopiranona ilustrativos, son particularmente útiles para el tratamiento de osteoporosis , la enfermedad de Paget y cáncer óseo metastásico. Estos compuestos también son útiles como agentes anticáncer en vista de que las concentraciones elevadas de IL-6 son responsables de ciertos cánceres como mieloma múltiple, cáncer prostático, cáncer de ovario, carcinoma renal y carcinoma cervical.

Las células de osteosarcoma U-2 OS humanas (ATCC) fueron transfectadas de manera estable con vectores de expresión para ER-a de longitud completa humano utilizando las técnicas de la biología molecular normales. Se produjeron subclones estables que expresaron elevadas concentraciones de mR A de ER-oc. La expresión de ER-ot se confirmó utilizando análisis de protección R asa. Las células U-2 OS precursoras no expresan ninguna cantidad medible de ER-a.

Las células fueron plaqueadas en placas de 96 pozos a una densidad de 80,000 células por pozo en medio libre de rojo fenol con suero bovino fetal lavado sobre carbón, vegetal. 24 horas después, las células fueron tratadas con vehículo (DMSO al 0.2%) ó con el compuesto de prueba (0.01 - 1000 nm en DMSO al 0.2%). Treinta minutos después. las células fueron estimuladas con 2.5 ng/mL de TNFcc y 1 ng/mL de IL-?ß. 24 horas después se analizó el sobrenadante de los medios para la producción de citocinas (IL-6) utilizando los kits ELISA disponibles en el comercio siguiendo las instrucciones del fabricante. La producción de citocina en presencia de vehículo (DMSO al 0.2%) se determinó en 100%. Los resultados se expresan como valores CI50 (nM) (Tabla 2) que es la concentración del compuesto benzopiranona necesaria para inhibir la producción del 50% de IL-6 en relación con la cantidad de IL-6 producida en presencia del vehículo. Los, resultados muestran que todos los compuestos benzopiranona ilustrativos ensayados muestran actividad y, por consecuencia, son útiles para tratar o prevenir enfermedades de reabsorción ósea como la osteoporosis , enfermedad de Paget y cáncer óseo metastático, y cánceres como mieloma múltiple, cáncer prostático y de ovario.

EJEMPLO 9 INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE CÁNCER DE MAMA MCF-7 Este ejemplo muestra la habilidad de los compuestos benzopiranona ilustrativos para inhibir el crecimiento dependiente de 17 ß-estradiol de las células de cáncer mamario MCF-7 in vi tro y compara su actividad con la de los SERM de referencia. Las células MCF-7 representan un excelente sistema in vitro para estudiar los efectos de los compuestos sobre el crecimiento del cáncer mamario dependiente de estrógenos. (May, F. E. B. ; Westley, B. R. J. Biol. Chem. 262: 15894-15899, 1987). Los compuestos benzopiranona que tienen una CI50 <100 nM son particularmente útiles como agentes anticáncer mamario in vivo.

Las células de carcinoma mamario MCF-7 fueron plaqueadas en cajas de 24 pozos a una densidad de 5 x 103 células/pozo en medio DME : F- 12 libre de rojo fenol (1:1) con un contenido de 1% de antibióticos, 0.05% de mercaptoetanol, 0.01% de etanolamina, 0.42 ng/mL de selenito de sodio y 5% de FCS lavado sobre carbón vegetal .

Los compuestos benzopiranona ilustrativos (0.1 1000 nM en DMSO al 0.2%) y ??ß-estradiol 0.1 nM fueron adicionados a las células de cáncer mamario MCF-7 cultivadas durante 72 h. Después se adicionó timidina etiquetada con 3H y se midió su incorporación en las células después de 4 h de incubación. Los resultados se expresan como valores de CI50 (nM) (Tabla 2) que es la concentración del compuesto benzopiranona necesaria para inhibir el crecimiento de las células de cáncer mamario MCF-7 en 50% en relación con los controles. Los resultados muestran que todos los compuestos benzopiranona ilustrativos ensayados muestran actividad y, como consecuencia, son útiles para tratar o prevenir cáncer mamario en un paciente.

EJEMPLO 10 INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE CARCINOMA OVARIO BG-1 Este ensayo muestra la habilidad de los compuestos benzopiranona ilustrativos para inhibir el crecimiento dependiente de ??ß-estradiol de las células de carcinoma ovario BG-1 in vi tro y compara su habilidad con las de los SERM de referencia. Las células BG-1 sirven como un modelo in vitro útil para la evaluación de los efectos de los compuestos antiestrogénicos sobre el crecimiento de tumores de ovario (Greenberger , L. M. y col., Clin. Cáncer Res. 7: 3166-3177, 2001) . Los compuestos benzopiranona que tienen una CI50 <100 nM son particularmente útiles como agentes anticáncer de ovario, in vivo.

Las células de carcinoma ovario BG-1 fueron plaqueadas en cajas de 24 pozos a una densidad de 5 x 103 cleulas/pozo en medio DMEM: F-12 (1:1) libre de rojo fenol, con un contenido de 1% de antibióticos, 0.05% de mercaptoetanol, 0.01% de etanolamina, 0.42 ng/mL de selenito de sodio y FCS lavado sobre carbono al 5%. Los compuestos benzopiranona ilustrativos (0.1 - 1000 nM en DMSO al 0.2%) y 17p-estradiol 0.1 nM fueron, adicionados a las células de carcinoma ovario BG-1 cultivadas y se incubaron durante 72 horas. Después se adicionó timidina etiquetada con 3H y se midió su incorporación en las células después de incubación durante 4 h. Los resultados se expresan como valores de la CI50 (nM) (Tabla 2) que es la concentración del compuesto benzopiranona necesaria para inhibir el crecimiento de las células de carcinoma ovario BG-1 en un 50% en relación con los controles. Los Resultados muestran que todos los compuestos benzopiranona ilustrativos ensayados muestran actividad y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir cáncer de ovario en una paciente .

Tabla 2 Datos in vi Por consiguiente, los resultados in vitro de los Ejemplos 8-10 como se muestra en la Tabla 2 anterior, muestran que los compuestos benzopiranona de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades de reabsorción ósea y diferentes cánceres.

EJEMPLO 11 ANÁLISIS DE LA FARMACOCINÉTICA (PK) EN RATAS Ensayo estándar de un cásete PK en rata Un compuesto ilustrativo de la fórmula (I), (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, y un estándar interno, raloxifeno, se administra por vía oral a una concentración de la dosis de 5 mg/kg de peso corporal. Se muestrea la sangre durante el tiempo de 15 minutos hasta 24 h después de la dosis. Las muestras de sangre se preparan por precipitación con acetonitrilo, se centrifugan, y los sobrenadantes se evaporan en una centrífuga de vacío. Los residuos secos se disuelven en metanol/agua (60:40 v/v) con un contenido de ácido fórmico al 1% y se analizan por HPLC en una columna HPLC de fase inversa UPTISPHERE™ C18 (tamaño de partícula: 3 µ??; dimensiones de la columna: 2 x 50 mm) . El eluyente A es acetonitrilo al 10% en agua con ácido fórmico al 0.1% (pH 2.1), el eluyente B es acetonitrilo al 90% con agua al 10% y ácido fórmico al 0.1% (pH 2.1). Se corre un gradiente lineal a partir de 5 hasta 100% B durante 7 minutos seguido por una retención de 3 minutos a 100% B a una temperatura constante de 50 °C en el compartimiento de la columna. La velocidad de flujo se mantuvo constante a 0.4 mL/min. El volumen de inyección de la muestra es 10 µ??. El flujo del sistema HPLC se introduce directamente en la fuente de iones de un detector MS Agilent serie 1100 (analizador de masas cuadripolar individual) y se somete a ionización de electrospray a presión atmosférica (modo positivo) . Todos los compuestos se detectan como iones casi moleculares protonados [M+H]+. Se utiliza un SERM de estructura estrechamente relacionada como un estándar interno analítico. La cuantificación de las concentraciones sanguíneas de los compuestos se basa en una curva de calibración de nivel 7 (en triplicado) utilizando muestras de sangre de ratas blanco a las cuales se han adicionado soluciones stock de los estándares externo e interno.

Validación del cásete PK en ratas Se administra raloxifeno solo p.o. (3 mg/kg) a cada una de cuatro ratas hembra. Se toman muestras de sangre y se analizan como ya se describió. Los datos farmacocinéticos generados a partir de este estudio de validación se comparan con los datos para raloxifeno obtenidos en los experimentos de dosificación en cásete para comprobar las interacciones farmacocinéticas potenciales. Las desviaciones que superan el intervalo común de la variabilidad biológica (aproximadamente ± 50% máx. para parámetros individuales) se consideran fuertemente indicativas de interacciones farmacocinéticas entre los compuestos en el cásete, y se descartan los datos respectivos.

La presente invención no debe ser limitada en su alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos que están destinados como ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente estarán dentro del alcance de esta invención. En realidad, diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente serán evidentes para los expertos en la técnica y se pretende que entren dentro del alcance de las reivindicaciones ane s.

Se han mencionado diversas referencias, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente como referencia en sus enterezas.

Claims (49)

1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la estructura (I) y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos, en donde: n es 2 , 3 ó 4 , Ri es hidrógeno, C(=0)R2, C(=0)OR2/ C(=0)NHR2, C(=0)NR2R3 6 S(=02)NR2R3; R2 y R3 son independientes entre sí alquilo de Ci-a, arilo de C6_12, arilalquilo de C -12 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contenga hasta 2 heteroátomos seleccionados de, O, NR4 y S(0)q, en donde cada uno de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5 , y q es 0 , 1 ó 2 ; R4 es hidrógeno ó alquilo de Ci-4, R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C^, aciloxi de C1-4, tio de C1-4 [sic] , alquilsulfinilo de C!_4, alquilsulfonilo de C1-4, hidroxialquilo de ?!_4, arilo de C6.12, aralquilo de C7-i2, COOH, CN, CONHOR6 , S02NHR6, NH2 , alquilamino de C1-4, dialquilamino de C1-4, NHS02R5, N02 ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde cada presencia de R5 es independientemente alquilo de C1-6; X es hidrógeno, halógeno ó trifluorometilo ; y Y es halógeno ó trifluorometilo.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Y es trifluorometilo .
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Y es cloro.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es trifluorometilo .
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es cloro.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es hidrógeno.
7. 7. El compuesto de la reivindicación l, caracterizado porque Rx es hidrógeno.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es (=0)R2, C(=0)OR2, C(=0)NHR2, C(=0)NR2R3 ó S(=02)NR2R3;
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque n es 3 ó 4.?
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste
14. 14. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene estructura : o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste,
15. 15. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene estructura : o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene estructura : o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
19. 19. El compuesto o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque n = 2, y: Rj — H , X = F, Y = CF3; X = Br, Y = CF3; R, = H, X = I, Y = CF3; R, = C(=0)CH3, X = H, Y = CF3; R, - C(=0)CH3, X=CI, Y = CF3; R, « C(=0)CH3) X = Br, Y = CF3; R, - C(=0)CH3, X = CF3, Y = CF3; R^C^CH X = F, Y = CF3; R,«H, X = F, Y = Cl; R, = H, X-Br, ? = Cl; ,=H, x=i, Y = Cl; R, = C(=0)CH3l X = H, Y = Cl; ^ = 0(=0)??3, x-ct, Y = Cl; R, = C(=0)CH3> X = F, Y = Cl; R, = C(=0)CH3> X = Br, Y = Cl; R, = C(=0CH3, = i, Y = = Cl; or R, = C(=0)CH3, X = CF3, Y = = C1.
20. 20. Una composición que contiene un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto; y un portador o vehículo aceptado para uso farmacéutico.
21. 21. Un método para inhibir una citocina en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
22. 22. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque la citocina es IL-6.
23. 23. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque la citocina es GM-CSF.
24. 24. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de reabsorción ósea en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
25. 25. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad de reabsorción ósea es osteoporosis .
26. 26. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad de reabsorción ósea es cáncer óseo metastásico, lesiones osteolíticas con un implante ortopédico, enfermedad de Paget, hipercalcemia o pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo .
27. 27. Un método para tratar o prevenir cáncer en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
28. 28. El método de la reivindicación 27, caracterizada porque el cáncer es cáncer mamario, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales o carcinoma cervical .
29. 29. Un método para tratar o prevenir artritis en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
30. 30. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque la artritis es artritis reumatoide .
31. 31. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque la artritis es inducida por adyuvante, colágeno, bacterias o antígeno.
32. 32. Un método para modular la expresión génica en una célula que exprese ER, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
33. 33. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque el ER es ER-a ó ER- ß .
34. 34. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque la célula preferentemente expresa ER-ß más que ER-a.
35. 35. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque la célula es de hueso, vejiga, útero, ovario, próstata, testículo, epidídimo, vías gastrointestinales, riñon, mama, ojo, corazón, pared de vaso, sistema inmunitario, pulmón, hipófisis, hipocampo o hipotálamo .
36. 36. Un método para modular ER en tejido que exprese ER, que consiste en poner en contacto el tejido con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
37. 37. El método de la reivindicación 33, caracterizado porque el ER es ER-a ó ER-ß.
38. 38. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque el tejido preferentemente expresa ER-ß más que ER-oc .
39. 39. El método de la reivindicación 36 caracterizado porque el tejido es de hueso, vejiga, útero, ovario, próstata, testículo, epidídimo, vías gastrointestinales, riñon, mama, ojo, corazón, pared de vaso, sistema inmunitario, pulmón, hipófisis, hipocampo o hipotálamo.
40. 40. Un método para tratar o prevenir un estado relacionado con estrógenos en un paciente, que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
41. 41. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque el estado relacionado con estrógenos es cáncer de mama, osteoporosis , endometriosis , enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, hipertrofia prostática, carcinomas prostáticos, obesidad, cataratas, bochornos, efectos de la piel, oscilaciones en el estado de ánimo, pérdida de memoria, cáncer de próstata, síndromes menopáusicos , diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, estados del aparato GI, espermatogénesis, protección vascular después de lesión, endometriosis , aprendizaje y memoria, efectos del SNC, niveles plasmáticos de lípidos, acné, hirsutismo, cánceres sólidos, mieloma múltiple, linfoma ó efectos adversos de la reproducción asociados con la exposición a sustancias químicas ambientales o desequilibrios hormonales naturales.
42. 42. Un método para obtener un compuesto que tiene la estructura: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde : n es 2 , 3 ó 4 , Ri es hidrógeno; X es hidrógeno, halógeno ó trifluorometilo; y Y es halógeno ó trifluorometilo; que comprende el paso de desmetilar un compuesto que tenga la estructura: (?) o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde : n es 2 , 3 ó 4 , X es hidrógeno, halógeno ó trifluorometilo ; y Y es halógeno ó trifluorometilo .
43. 43. Un método para activar la función de los ER en una célula ósea, que consiste en poner en contacto una célula ósea con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
44. 44. El método de la reivindicación 43, caracterizado porque la célula es una - célula de osteosarcoma .
45. 45. Un método para inhibir la función de los ER en una célula de cáncer mamario, célula de cáncer ovárico, célula de cáncer del endometrio, célula de cáncer uterino, célula de cáncer prostático o célula de cáncer del hipotálamo, que consiste en poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
46. 46. Un método para inhibir la expresión de IL-6, que consiste en poner en contacto una célula capaz de expresar ER e IL-6 con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
47. 47. El método de la reivindicación 46, caracterizado porque la célula es una célula de hueso.
48. 48. Un método para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer o neoplásica que consiste en poner en contacto una célula de cáncer o neoplásica capaz de expresar ER con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.
49. 49. Un método para reducir un nivel sérico de un paciente [sic] , que consiste en administrar a un paciente en necesidad de éste, una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptada para uso farmacéutico del compuesto.