MXPA04010066A

MXPA04010066A - Derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos.

Info

Publication number: MXPA04010066A
Application number: MXPA04010066A
Authority: MX
Inventors: Malhotra Sanjay
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2004-12-13
Also published as: AU2002253440A1; WO2003087106A1; EP1497298A1; US20050261330A1; EA200401336A1; CN1628119A; BR0215702A

Abstract

La presente invencion se relaciona a derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos potenciales. Esta invencion tambien se relaciona a composiciones farmaceuticas que contiene los compuestos de la presente invencion y su uso en el tratamiento y/o prevencion de las infecciones fungicas en mamiferos, preferiblemente humanos.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROFURANO 2, 2, 4-TRISUBSTITÜIDO COMO AGENTES ANTIFÚNGICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a derivados de tetrahidrofurano 2 , 2 , 4 -trisustituidos como agentes antifúngicos potenciales. Esta invención también se relaciona también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención y su uso para tratar y/o evitar las infecciones fúngicas en mamíferos, preferiblemente seres humanos . Las infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida continúan siendo un problema significativo en el cuidado de la salud. En particular, los pacientes quienes llegan a estar "inmunocomprómetidos" como un resultado de diabetes, cáncer, terapia esteroide prolongada, terapia anti-rechazo de transplante de órgano, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) u otros síndromes inmunológicamente comprome idos, son especialmente susceptibles a infecciones fúngicas oportunistas. Desde los 50s y hasta hace poco, los patógenos fúngicos oportunistas clave fueron Candida albicans, Aspergillus fumigatus y Zygomycetes, que provocan mucomicosis, una infección rápidamente fatal especialmente en pacientes diabéticos. Hoy en día, los aislados de Candida no albicans han llegado a ser más frecuentes, ya que tienen otras especies Aspergillus . Las especies de Candida son ahora la cuarta causa más común de infección de flujo sanguíneo nosocomial y se asocian con una tasa de mortalidad extremadamente elevada de 40%. De 1980 hasta 1990, la incidencia de infecciones fúngicas en los hospitales de los Estados Unidos casi se duplicaron, de aproximadamente 2 a 3.85 por 1000 pacientes por día. El incremento más marcado en las tasas de infección fúngicas ocurrió no únicamente en unidades de transplante o centros oncológicos, sino también en servicios quirúrgicos. Estos patrones de cambio demuestran que las infecciones fúngicas no se limitan únicamente a los pacientes más severamente inmunocomprometidos . Durante las pasadas dos décadas, ha ocurrido un cambio sustancial en la epidemiología de candidemia debido a diferentes especies de Candida. En los 60s y 70s, Candida albicans se responsabilizó del 85-90% de candidemia. En 1999, sin embargo, únicamente 42% de casos de candidemia fueron provocados por C. Albicans , mientras Candida no albicans se responsabilizó por el resto. Criptococosis es una causa principal de morbilidad entre los pacientes de SIDA. La incidencia de infección criptococal que amenaza la vida entre estos pacientes se ha estimado que varía de 10 a 30%; 10-20% de los pacientes mueren durante la terapia inicial y 30 a 60% de pacientes sucumben dentro de un año. penicillinum marneffei recuentemente se ha aislado de pacientes VIH positivos, especialmente en el sureste de Asia. El agente causativo más común de mucormicosis es Rhizopus, un moho del pan común que vive en cualquier material orgánico. Otros patógenos incluyen Mucor, Rhizomucor y Absidia. Los zigomicetes incluyen veinte diferentes hongos, todos apareciendo los mismos histológicamente. El paciente severamente inmunocomprometido puede llegar a infectarse con Zigomicetes a través de inhalación respiratoria. Fusarium es el hongo de planta más predominante alrededor del mundo, y se reconoce ahora como un patógeno humano también. Las infecciones por fusarium pueden ocurrir en individuos inmunocompententes o inmunodeprimidos . La infección por Fusarium es amenazante de la vida y se asocia con deficiente pronóstico. Penicillium marneffei es un hongo ambiental que puede provocar infecciones que amenazan la vida, severas en pacientes inmunodeprimidos. Penicillium marneffei ha ganado particular atención durante la pandemia del SIDA, ya que puede producir una enfermedad que es clínicamente indistinguible a partir de histoplasmosis diseminada. La aspergilosis invasiva ha llegado a ser una causa principal de muerte, principalmente entre pacientes que sufren de leucemia aguda o después de transplante de médula ósea alogénico y después de tratamiento citotóxico de estas condiciones. También ocurre en pacientes con condición tal como SIDA y enfermedad granulomatosa crónica. Actualmente, únicamente la Anfotericina B e itraconazol están disponibles para el tratamiento de aspergilosis . A pesar de su actividad in vitro, el efecto de estos fármacos in vivo contra Aspergillus fumigatus permanecen bajos y como una mortalidad consecuente a partir de aspergilosis invasiva permanece elevada . Aunque el primer agente con actividad antifúngica, Griseof lvina se aisló en 1939 y los primeros agentes antifúngicos de polieno y azol se reportaron en 1944 y 1949, respectivamente {Clin. Microbiol, Rev. , 1988; 1:187), no fue sino hasta 1960 que la Anfotericina B (I.J. Am. Acad, Dermatol, 1994; 31.-S51), que es todavía la "base de oro" para el tratamiento de severas micosis sistémicas, se introdujo (Antimicrob. Agents Che other. 1996; 40:279)). A pesar de la efectividad general de la Anfotericina B, ésta se asocia con un número de complicaciones y toxicidades únicas que limitan su uso. Además, el fármaco se absorbe deficientemente a partir del tracto gastrointestinal necesitando administración intravenosa y también penetra deficientemente en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos meninges normales e inflamados. Los problemas asociados con la Anfotericina B estimulan la búsqueda para agentes más nuevos .

En 1980, han sido identificados miembros de las cuatro mayores clases de agentes antifúngicos , a saber, polienos, azoles, morfolinas y alilaminas. Y avances hechos durante los 90s condujeron a la adición de algunas nuevas clases tales como Candínas, y Nikkomicinas (Exp. Opin. Investig. Durgs, 1991; 6:129). Sin embargo, con 15 diferentes fármacos comercializados alrededor del mundo, (Drugs, 1997; 53:539) los azoles son actualmente la clase más ampliamente utilizada y estudiada de agentes antifúngicos . Los agentes antifúngicos azol previenen la síntesis de ergosterol, un componente mayor de membranas de plasma fúngico, inhibiendo la enzima lanosterol demetilasa dependiente de citocromo P-450 (mencionada como 14-a-esterol demetilasa o P-450 DM) . Esta enzima también juega un papel importante en la síntesis de colesterol en mamíferos. Cuando los azoles se presentan en concentraciones terapéuticas, su eficacia antifúngica se atribuye a su afinidad mayor para P-350DM fúngico que para la enzima de mamífero {Curr. Opin. Chem. Biol., 1997; 1:176) Los antifúngicos azol actualmente en uso clínico contienen ya sea dos o tres nitrógenos en el anillo azol y se clasifican por lo tanto como imidazoles (por ejemplo, ketoconazol, miconazol y clotrimazol) o triazoles (por ejemplo, itraconazol y fluconazol), respectivamente. Con la excepción de Ketoconazol, el uso de imidazoles se limita al tratamiento de micosis superficial, mientras que los triazoles tienen un amplio rango de aplicaciones en el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas. Otra ventaja de los triazoles es su afinidad mayor para enzimas fúngicas en lugar de citocromo P-450 de mamífero. El uso de Ketoconazol se restringe gravemente en parte debido a su deficiente toxicidad y perfil farmacocinético y también al hecho que ninguna de las infecciones fúngicas oportunistas como aspergilosis , candidemia y criptococosis son responsables de esto (Antifungal Agents, pgs 401-410 In. G.L. Mandel, J.E. Bennett and R. Dolin (ed.) Principies and practice of infectious diseases, 4th ed. Churchill Livingstone, Inc. New York, N.Y.) El Fluconazol es el fármaco actual de elección para tratamiento de infecciones provocadas por especies de Candida Y C. neoformans . Sin embargo el manejo de serias infecciones debido a especies de Candida, están llegan a ser cada vez más problemáticas debido a la creciente incidencia de especies no albicans y al surgimiento de aislados no albicans resistentes a la anfotericina B y a los azoles más nuevos. (Am. J". Med. , 1996; 100:617). También, el espectro de fluconazol sufre debido a que tiene únicamente actividad inhibidora débil contra aislados de especies Aspergillus. Con respecto a la prevención de aspergilosis invasiva, un número de regímenes antifúngicos se han sugerido para pacientes neutropénicos pero únicamente el itraconazol se ha considerado para profilaxis primaria. Sin embargo, su actividad en el consultorio permanece mezclada ya que muestra disponibilidad oral variable, baja solubilidad y muy elevada unión de proteína además de provocar cáncer de ovario en animales. El voriconazol, el análogo de fluconazol lanzado recientemente por Pfizer muestra 1.6 y 160 veces mayor inhibición de ergosterol P450DM en lisatos de C. Albicans y A. Fumigatus, respectivamente, comparado al fluconazol {Clin. Microbiol . Rev. , 1999; 12-40). Las desventajas asociadas con el voriconazol son su perfil farmacocinético no lineal además de algún problema con respecto a su toxicidad ocular. El desarrollo de algunos de los compuestos anteriores que incluyen SCH 39304 (Genoconazol ) , TAK-187, SCH-42427 (Saperconazol) , BAY R-8783 (Electrazol) y D-0870 tuvieron que descontinuarse como un resultado de problemas de seguridad. ER-30346 (Ravuconazol ) , el análogo de fluconazol bajo desarrollo muestra perfil anti-espergilus , en el mejor de los casos únicamente igual a aquel e itraconazol. El compuesto de Schering Plough SCH 56592 ( Posaconazol ) muestra potente actividad de espectro amplio contra patógenos fúngicos oportunistas primarios incluyendo Candida spp . , C. Neoformans y Aspergillus spp. Sin embargo, tiene un perfil farmacocinético similar a aquel del itraconazol y no es detectable en CSF, aún cuando la concentración de fármaco en suero después de varios días de tratamiento son 25 a 100 veces sobre el MIC para C. Neoformans más resistente (Antimicrobial Agents and Che other, 1996; 40:1910, 36th interscience Conference on Antimicrobial agents and che o herapy, September 1996, New Orleáns Abst. Drugs of the Future, 1996/ 21:20). El espectro limitado de actividad antifúngica, toxicidad y carencia de tanto una formulación intravenosa como una oral para el mismo fármaco limitan la probabilidad de un resultado exitoso para el paciente con terapias disponibles . El voriconazol se diseñó para retener la ventaja de formulación parenteral y oral del fluconazol mientras se extiende su espectro a mohos, levaduras insuficientemente tratadas y patógenos fúngicos menos comunes. Pero aunque la biodisponibilidad oral del voriconazol es elevada, existe metabolismo saturable que resulta en más de un incremento proporcional en la exposición con las dosis orales y IV incrementadas. La variabilidad inter- individual en farmacocinéticos de voriconazol es elevada y se relaciona sobre sus potenciales de toxicidad ocular permanecidos para resolverse . La caspofungina es el primer miembro de una nueva clases de fármacos antifúngicos (equinocandinas ) . Reduce la síntesis de ß (1 , 3 ) D-glucano, un componente de pared celular estructural esencial del hongo. La pared celular es un componente de células fúngicas que no se encuentra en células de mamífero y la pérdida de glucano de pared celular resulta en fragilidad osmótica del organismo fúngico. La actividad del fármaco en la pared celular se logra indirectamente por inhibición no competitiva de un gen cuyo producto es una proteína de membrana celular responsable de síntesis de glucano. Pero la caspofungina no es activa contra Criptococcus neoformans y está disponible únicamente para uso IV. De este modo, los antifúngicos en el mercado, así como bajo desarrollo sufren con desventajas tales como toxicidad, espectro estrecho de actividad y perfil fungistático en lugar de funguicida. Algunos de estos también muestran interacciones de fármaco- fármaco y como un resultado, la terapia llega a ser compleja. En vista de la incidencia elevada de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos y las tendencias recientes para el incremento estable de la población de tales pacientes, se han incrementado demandas para nuevos agentes antifúngicos con espectro amplio de actividad y buenas propiedades farmacocinéticas . El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de la Fórmula I, Formula 1 Y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, pro- fármacos , metabolitos, polimorfos, o solvatos farmacéu icamente aceptables y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos que tienen actividad anti-fúngica y supera los problemas asociados con los compuestos azol descritos en la técnica anterior. Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados de compuestos de tetrahidrofurano 2,2,4-trisustituidos de la Fórmula I. en donde : Az es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, S u O; el anillo heterocíclico preferido es 1,2, 4-triazol-l-ilo; Ar es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno-nitrógeno y azufre; fenilo o grupo fenilo sustituido que tiene uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, alquilo inferior de (C3.-C ), alcoxi inferior de (C1-C4) o alqui lperhalo inferior^ dé (C1-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) ; los anillos heterocíclicos preferidos son tienilo y piridilo; R es H o metilo; Ri se selecciona del grupo que consiste de en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2 , O, S y S02; R2 es hidrógeno o alquilo inferior de (C1-C3) ; A es hidrógeno, alquilo inferior de (C1-C4) , fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, átomo de cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, hidroxi , alquilo inferior de (Ci-C4) , alcoxi inferior de (Ci-C4) , perhalo alcoxi inferior (C1-C4) o perhalo alquilo inferior de (C1.-C4) , el sistema de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o sin sustituir contiene uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S, los sustituyentes heterocíclicos son alcanoilo de (Ci-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxi carbonilo inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) de (C1-C4) , aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, N-alquilo aminotiocarbonilo inferior de (Ci-C4) , N, N-di (alquilo inferior) aminotiocarbonilo de (C1-C4) , alquilsulfonilo inferior de (C1-C4) , N-alquilamino inferior de (C1-C4) , N,N-di (alquilo inferior) de (C1-C4) amino, 1 , 3 - imidazol- 1 -ilo , 2-alquil sulfenil-1, 3-imidazol-l-ilo inferior de (C1-C4) , piridilo, tiazolilo, 1 , 2 , 4 -triazol -4 -ilo o fenilo o fenilo sustituido por uno más grupos independientemente seleccionados de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo) , perhalo alquilo inferior (C!-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (C1-C4) sustituido por uno o más grupo hidroxi, alcoxi inferior de (C1-C4) , alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, 1,2,4-triazol, 1, 3-imidazolilo, 1,2,3,4-tretrazolilo . Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos de la Fórmula II Formula II (La Fórmula I, en donde: Az es 1 , 2 , 4-triazo-l-ilo; R es H, CH3; Ar es fenilo sustituido con 2,4-dihalo, y Ri es en donde A es el mismo como se definió anteriormente y A preferido es ¦en donde Z es hidrógeno, alcanoilo de (Ci-C8) , alquilo inferior, perhaloalcanoilo de (Ci-C8) , o fenilo, fenilo sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halógeno (cloro, flúor, bromo, yodo) perhalo alquilo inferior de (Ci-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (CÍ-CJ) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (Ci-C4) sustituido por uno o más grupo hidroxi, alcoxi inferior de (C1-C4) , 1, 3-imidazolilo, 1 , 2 , 4 - triazolilo , 1,2,3,4-tetrazolilo y OCH2Y; en donde Y es fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halo, perhalo alquilo inferior, alcanoil alquilo inferior de (C2-C8) , hidroxi, alquilo inferior sustituido por uno o más grupo hidroxi, alcoxi inferior, 1 , 3 -imidazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1 , 2 , 3 , 4 - tetrazolilo; hal se selecciona del grupo que consiste de átomos de cloro, flúor, bromo y yodo y el halo preferido es átomo de flúor. Las sales farmacéuticamente aceptables no son sales de adición de ácido tóxicas, formadas agregando ácidos inorgánicos u orgánicos a los compuestos de la presente invención, por métodos bien conocidos en la técnica. Es también un objeto de la invención proporcionar un método para síntesis de los compuestos novedosos. La presente invención también se relaciona a un método £ara tratar o evitar infecciones fúngicas en un mamífero administrando al mamífero composiciones que contienen los compuestos de la presente invención.

La presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos de las Fórmulas I y II. En general, tales profármacos serán derivados funcionales del compuesto que fácilmente se convierten in vivo en compuestos definidos. Se conocen los procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados . Otras ventajas de la invención se establecerán en la descripción que sigue, y en parte serán aparentes a partir de la descripción o pueden aprenderse por la práctica de la invención. La lista ilustrada de compuestos de la Fórmula I incluye 2-[ (5R, 3R) - 5- (2 , -Difluorofenil ) -tetrahidro- 5- (1H-1,2,4-triazol-l-il-metil) furan-3 -il-metil]-4 - {4 -[4 - (fenil) -1-piperazinil]-clorofenil} -2 , 4 -dihidro-3 (2H, 4tf) -1,2,4-triazolona (Compuesto No. 1) , 2-[(5R, 3S) -5- (2,4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1,2, 4-triazol-l-il-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (fenil) -1, 2, 4-triazol-l-il]-2 , 4 -dihidro-3 (2H, 4H) -1,2, 4-triazolona (Compuesto No. 2) , 2-[(5R,3S)-5- (2,4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1,2, 4-triazol-l-il-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4-hidroxifenil) -2 , 4 -dihidro- 3 (2H, 4H) -1 , 2 , - triazolona . ( Compues-td.-No . 3 ) , 2-[ (5R, 3R) -5- (2 , 4 -Difluorofenil ) -tetrahidro-5- ( 1H, 1,2,4-triazol-lil-metil) - furan- 3 - il - met il] - 4 - [4 - (1,2,4-triazol-l-il-metil) - feni 1 - 2 , 4 -dihidro- 3 - ( 2H, 4H) - 1 , 2 , 4 -triazolona (Compuesto No. 4) . 2-[(5R,3S)-5-(2, 4-Dif luorofenil) - etrahidro- 5 - (1H-1,2, 4 -triazol-lil-metil) -furan-3 -il -metil]- - {4 -[4- (fenil) -1-piperazinil]-clorofenil } - 2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4 -traiazolona (Compuesto No. 5) . 2-[(5R,3S)-5- (2 , 4 -Difluorofenil) - tetrahidro- 5 - (1H-1,2,4-triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -met il] -4 - [4 - (benciloxi) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 {2H, H) -1 , 2 , 4-triazolona (Compuesto No. 6) . 2-[(5R,3S)-5- (2 , 4-Difluorofenil) -tetrahidro- 5- {1H-1 , 2 ,4 -triazol-lil-metil) - furan-3 - il -meti 1] -4 - {4 -[4 -[4 - (benciloxi) -fenil]-l-piperazinil]-fenil } -2 , 4 -dihidro-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4-triazolona (Compuesto No. 7) , " '2-[(5R, 3R) -5- (2, 4-Dif luorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1,2 , 4- triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolona (Compuesto No. 8) . 2-[ (5R, 3R) -5- (2 , 4 -Difluorofenil ) -tetrahidro-5- (1H- 1,2, 4 -triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (1,2,3,4-tetrazol-l-il) -feni l]-2 , 4 -dihidro-3 (2H.4H) - 1 , 2 , 4 -triazolona (Compuesto No. 9) . 2-[(5R,3S)-5- (2 , 4-Dif luorofenil) -tetrahidro-5 - (1H-1,2,4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,4-diclorobenciloxi) - fenil] - 2 , 4 -dihidro- 3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolona (Compuesto No. 10) , 2-[(5R,3R) -5- (2, 4 -Dif luorofenil ) - etrahidro- 5 - (1H-1,2, 4-triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -met il] - 4 - {4-[4-[4-(benciloxi) - fenil]- 1 -piperazinil] -fenil } -2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4-triazolona (Compuesto No. 11) . 2-[ (5R, 3R) -5- (2 , -Di fluorofeni 1 ) - tet rahidro- 5 - (1H-1 , 2, 4-triazol-lil-metil) -furan- 3 - il -metil]-4 -[4 - (2,4-diclorobenciloxi) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolona (Compuesto No. 12) . Para lograr los objetivos anteriormente mencionados y de acuerdo con los propósitos de la invención como se personifica y describe ampliamente en la presente, se proporciona un proceso para la síntesis del compuesto de la Fórmula I y la Fórmula II como se muestra en los Esquemas I y II .

ESQUEMA I ula IV 2CO3/D F/KBro l« Fórmula I Formula II En el esquema I, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV en donde Az es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, S u O; el anillo heterocíclico preferido es 1, 2 , 4-triazol-l-ilo. Ar es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno-nitrógeno y azufre; fenilo o un grupo fenilo sustituido que tiene uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, alquilo inferior de (Ci-C4) , alcoxi inferior de (Ci-C4) , o perhalo alquilo inferior de (Ci-C ) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) ,- los anillos heterocíclicos preferidos son tienilo y piridilo; R es H o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S y S02; R2 es hidrógeno o alquilo inferior de (C1-C4) ; A es hidrógeno, alquilo inferior de (C1-C4) , fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo, átomo de cloro, flúor, bromo o yodo), nitro, ciano, hidroxi, alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxi inferior de (Ci-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) , o perhalo alquilo inferior de (C1-C4) , un sistema de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o sin sustituir que contiene uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S, los sustituyentes heterocíclicos son alcanoilo de (Ci-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxicarbonilo inferior de (Ci-C4) , N,N-di (alquilo inferior) aminocarbonilo de (Ci-C ) , aminotiocarbonilo, N-alquilo aminotiocarbonilo inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) aminotiocarbonilo de (Ci-C4) , alquilo sulfonilo inferior de (C1-C4) , fenilalquilo sulfonilo sustituido inferior de (C1-C4) , N-alquilamino inferior de (C1-C4) , , N- (alquilo inferior) amino de (C].-C4) , 1, 3-imidazolil-l-ilo, 2-alquilsulfenil-1, 3-imidazol-l-ilo inferior de (Ci-C4) , piridinilo, tiazolilo, 1 , 2 , 4 - triazol -4 -ilo o fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo) , perhalo alquilo inferior de (C1-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C2-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (CÍ-CJ , alquilo inferior de (Ci-C4) sustituido por uno más del grupo hidroxi, alcoxi inferior de (C1-C4) , nitro, ciano, hidroxi, 1, 2, 4-triazolilo, l-3imidazolilo, 1,2, 3-tetrazolilo . El compuesto de partida de la Fórmula general III puede prepararse por los procesos como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,661,151; 5,703,236 y 5,039,676. El compuesto de partida de la Fórmula general IV puede prepararse por los procesos como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,371,101 y 6,034,248; Chem. Ber. 1970; 103:1960 y Chem. Ber. 1975; 108:3799. Estos compuestos de partida para el Esquema I pueden adaptarse apropiadamente utilizando estas referencias para producir los compuestos de la Fórmula I. La reacción del compuesto de la Fórmula III con el compuesto de la Fórmula IV puede llevarse a cabo en la presencia de una base adecuada seleccionada del grupo que consiste de hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares. La reacción puede llevarse ' a cabo en la presencia de solventes como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano , etilenglicol , dimetiléter (DME) , y similares, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 30° -120°C, preferiblemente a una temperatura en el rango de 80° -85°C. El Esquema II muestra la síntesis de los compuestos de la Fórmula II en donde R, A y los grupos Halo son como se definen anteriormente. La preparación comprende condensar tetrahidrofurano 2 , 2 , 4- trisustituido de la Fórmula V con triazolona 4-sustituida de la Fórmula VI, en donde A es el mismo como se definió anteriormente, en la presencia de una base y un solvente orgánico como dimetilformamida , a una temperatura que varía de 30-125°C y preferiblemente a 80-85°C, durante un periodo que varía entre una a varias horas para producir las triazolonas 1 , 4 - sustituidas correspondientes de la Fórmula II . En los esquemas anteriores, donde las bases específicas y solventes, etc., se mencionan, se entiende que otras bases y solventes conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden también utilizarse. De manera similar, la temperatura de reacción y duración de las reacciones pueden ajustarse de acuerdo a las necesidades deseadas. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA El Compuesto de la Fórmula I y sus sales son útiles en el tratamiento curativo o profiláctico de infecciones fúngicas en animales, incluyendo seres humanos. La evaluación in vi tro o la actividad antifúngica del compuesto de esta invención (como se muestra en la Tabla I) puede realizarse determinando la concentración inhibidora mínima (MIC) que es la concentración del compuesto de prueba en el medio líquido de Rosewell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 regulado con ácido 3 - (Morfolino) propansulfónico (MOPS) a pH 7 , en donde existe una inhibición significativa del hongo particular. En la práctica el documento de National Committee for Clinical Laboratory Estándar (NCCLS) M27A para Candida y Cryptococcus y M38P para Aspergillus se utilizó para determinar la MIC, se determinaron y las lecturas registraron únicamente cuando los resultados de Control de Calidad cayeron dentro del rango aceptable. Después que los resultados de MIC habían sido registrados, se dispersó 100 µ? de cada uno de los pozos que no muestra crecimiento sobre Agar de Dextrosa Sabouraud (SDA) para determinar la concentración funguicida mínima (MFC) . La evaluación in vivo del compuesto puede llevarse a cabo en una serie de niveles de dosis orales o inyección i.v. a ratones que se inoculan I.V. con la dosis letal mínima de Candida albicans, Cryptococcus neoformans o Aspergillus fumigatus por la vena de la cola. La actividad se basa en la supervivencia de un grupo tratado de ratones después de la muerte de un grupo no tratado de ratones. Para infecciones por Aspergillus y Cryptococcus, los órganos objetivo se cultivaron después del tratamiento para documentar el número de ratones curados de la infección para evaluación adicional de actividad. Para uso humano, el compuesto antifúngico de la presente invención y sus sales puede administrarse anteriormente, pero generalmente se administrará en mezcla con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a la ruta pretendida de administración y práctica farmacéutica estándar por ejemplo, pueden administrarse oralmente en la forma de tabletas que contienen tales excipientes como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes o en la forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Estos pueden inyectarse parenteralmente , por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral , son mejor utilizados en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con sangre.

Tabla - 1 La invención se explica en detalle en los ejemplos dados posteriormente los cuales se proporcionan a manera de ilustración únicamente y por lo tanto no deben obligarse a limitar el alcance de la invención. EJEMPLO 1 Preparación de 2 -[ ( 5R, 3R) - 5 - ( 2 , 4 -difluorofenil ) - tetrahidro- 5 -(1H-1, 2 , 4- triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -metil]- 4 - {4 -[4 -(fenil) -l-piperazinil]-clorofenil}-2,4-dihidro-3 (2H,4H) -1, 2 , 4 - triazolona. Se calentó a 80-85°C durante 1 hora una mezcla de (3R,5R) -5- (2 , 4 -dif luorofenil) -5-[(lH, 1,2,4-triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4 - toluensulfonato (0.25 g, 0.556 mmoles) y bromuro de potasio (0.132 g, 1.113 ramoles) en DMF (15 mi) . Se agregaron carbonato de potasio (0.154 g, 1.113 mmoles) y 4- {4-[4- (clorofenil) -l-piperazinil]-fenil } -3 (2H,4H) -1,2,4-triazolona (0.178 g, 0.50 mmoles) a la mezcla anterior a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó adicionalmente a 80-85°C durante 5 horas. Después que la reacción se terminó, la mezcla se vertió sobre hielo triturado y extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mi) , y salmuera (50 mi) sucesivamente, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y evaporaron in vacuo para producir un residuo oleoso. Se llevó a cromatografía el residuo en gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (9:1), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.285 g, (81%) . ^NM (CDC13) : d 8.11 (1H, s, triazol-H) , 7.77 (1H, s, traiazol-H) , 7.58 (1H, s, triazolon-H) , 7.41-7.33 (2H, m, Ar-H) , 7.41-7.33 (2H, m, Ar-H) , 7.33 (1H, m, Ar-H) , 7.25-7.22 (2H, m, Ar-H) , 7.02 (2H, d, <J=8.94Hz, Ar-H) , 6.82-6.78 (2H, m, Ar-H) , 4.66-4.53 (2H, dd, J-=14.37 & 14.49 Hz, CH2-triazol) , 4.13-4.07 (1H, m, CH2- triazolon) , 3.90-3.83 (1H, m, CH2-triazolon) , 3.79-3.68 (2H, m C-2H) , 3.36-3.30 (8H, m, piperazin-H) , 2.64-2.53 (2H, m, C-4H & C-3H) y 2.08-2.00 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3445, 2635, 1699 (CO) , 1498 y 1230 cm"1 MS (modo de ión positivo) m/z: 633.3 [ + +1] p.f.: 171-175°C EJEMPLO 2 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) -5 - (2 , -difluorofenil) - tetrahidro-5-(1-H1-1, 2, 4- triazol- 1-il-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4-(fenil) -1, 2, -triazol- l-il]-2 , 4-dihidro- 3 (2H,4H) 1, 2,4-triazolona. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y haciendo reaccionar (3S,5R) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) -5-[ (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4-[4- (fenil) ]-l, 2 , 4-triazol-l-ilo]-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4- triazol produjeron el compuesto del título. 1H MR (CDC13) : d 8.59(1H, s, triazol-H) , 8.13 (1H, s, triazol-H) , 8.08(1H, s, triazolon-íí) , 7.85-7.78 (3H, m, Ar-íí) , 7.69-7.68(3H, m, Ar-H), 7.51-7.43 (1H, m, Ar-H), 6.89-6.80 (2H, m, Ar-H), 4.56(1H, d, J=14.25 Hz, CH2 -triazol ) , 4.35(lH,d, J=14.25 Hz, C¾-triazol) , 4.14 -4.08 ( 1H , m, CH2 - triazolon) ( 3.81-3.60 (3H, m, C¾-triazolon & C-2H) , 2.83 -2.75 (1H, m, C-3H) , 2.34-2.24 (1H, m, C-4H) , y 2.13 - 2.06 ( 1H , m, C-4H) IR(KBr) : 3442, 1695 (CO) , 1529, 1402 y 1276 cm"1 MS (modo de ión positivo) /z: 506.1 [M++l] p.f.: 186-187°C EJEMPLO 3 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) - 5- (2 , 4-difluorofenil) - tetrahidro- 5 -(1H-1, 2 , 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4-(hidroxifenil) ]-2, 4-dihidro-3 (2H,4H) -1, 2 , 4-triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3S, 5R) -5- (2 , 4 -di fluorofenil ) -5-[ (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4 -[4 - (hidroxifenil ) ]-3 (2H, 4H) - 1 , 2 , 4 -triazolona . XHNMR (CDC13+ MeOD) : d 8.19(1H, s, triazol-H) , 7.81 (1H, s, triazol-H) , 7.62 (1H, s, triazolon-.fi) , 7.45-7.40 (2H, m, Ar-H) , 6.92-6.79 (4H, m, Ar-H) , 4.56(1H, d, J=14.23Hz, CH2 - triazol ) , 4.45 UH, d, J=14.23 Hz, CH2-triazol) , 4.17 - 4.12 ( 1H , m, CH2-triazolon) , 3.80-3.61 (3H, m, C-2H & C¾-triazolon) , 3.36(1H, brs, -OH) , 2.78-2.71 (1H, m, C-3H) , 2.50-2.42 (1H, m, C-4H) y 2.16-2.10 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3449 (OH) , 1684 (CO) , 1515 y 1274 cm"1 MS (modo de ión positivo) m/z 454 [M++l] p . f . : 199.1-201.4°C EJEMPLO 4 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) -5- (2 , 4 -dif luorofenil) - tetrahidro-5 -(1H-1, 2 , 4- triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -metil]-4 - [4 - (1,2,4-triazol-l-il-metil) - fenil -2 , 4 -di idro- 3 (2H,4H) -1,2,4-triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3R, 5R) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) -5-[l (1H-1 , 2,4-triazol-l-il) -metil]- tetrahidro- 3 - furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4 - [4 - ( 1 , 2 , 4 - triazol - 1 - il -metil) -fenil -3 (2H, 4H) - 1 , 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título. ^¦H MR (CDC13) : d 8.15(1H, s, triazol-H) , 8.00 (1H, s, triazol-H) , 7.96 (1H, s, triazolon-H) , 7.80 (1H, s, triazol-H) , 7.78(1H, s, triazol-H) , 7.68-7.56 (3H, m, Ar-H) , 7.44-7.37 (2H, m, Ar-H) , 6.84-6.78 (1H, m, Ar-H) , 5.39 (2H, m, CH2-triazolon & CH2-triazol) , 5.09-4.98 (2H, m, CH2-triazol) , 4.61 -4.57 ( 1H, m, C-2H) , 4.13-4.07 (1H, m, C-2H) , 4.10(1H, d, J=5.00 Hz, CH2-triazol) , 3.84-3.72 (1H, m, C-2H) y 2.09-2.04 (3H, m, C-2H & C-4H) IR(KBr) : 3431, 1706 (CO), 1503 y 1273 cm"1 MS (modo de ión positivo) /z: 520 [M++l] p. f . : 60-62.7°C EJEMPLO 5 Preparación de 2 -[( 5R, 3S )- 5 -( 2 , -difluorofenil )- tetrahidro- 5 - (1H-1, 2 , 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-{4-[4-(fenil) -l-piperazinil]-clorofenil}-2,4-dihidro-3 (2H,4H) -1,2, 4 -triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3S,5R) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) - 5-[ ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4- {4 -[4- (fenil ) - l-piperazinil]-clorofenil } -3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4- riazolona produjo el compuesto del título. 1HNMR (CDC13) : d 8.10 (1H, s, triazol -H) , 7.85 (1H, s , triazol -H) , 7.54 (1H, s, triazolon-H), 7.49-7.41 (1H, m, Ar-H) , 7.3S(2H, d, J=10.75 Hz , Ar-fí) , 7.26 -7.23 (2H, m, Ar-H), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz, Ar-H) , 6.91-6.80 (4H, m, Ar-H) , 4.56(1H, d, J=14.23Hz, CH2-triazol) , 4.32 (1H, d, J=14.23Hz, Ci¾-triazol) , 4.14-4.09 (1H, m, C¾- triazolon-H) 3.78 -3.70 (2H, m, C-2H & CH2-triazolon) , 3.65-3.58 (1H, m, C-2H) , 3.35-3.32 (8H, brm, piperazin-H) , 2.81-2.74 ( 1H, m, C-3H) , 2.37-2.28 (1H, m, C-3H & C-4H) y .2.13-2.06 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 2833, 1691 (CO) , 1520, 1498 y 1232 cm"1 MS (modo de ión positivo) m/z: 633.2 [M++l] p.f . : 177-178.2°C EJEMPLO 6 Preparación' de 2-[(5R,3S) -5- (2 , -difluorofenil) - tetrahidro-5- (1H-1, 2, 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (benciloxi) - fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H,4H) -1, 2 , 4 -triazolona .

Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3S, 5R) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) - 5 - [ ( 1H- 1 , 2 ,4-triazol -1-il ) -metil] - tetrahidro- 3 - furanmetanol , 4-toluensulfonato y -[4 - (benciloxi ) - fenil]- 3 (2H, 4HJ - 1 , 2 , 4 -triazolona produjo el compuesto del título. 1HNMR (CDC13) : 5 8.09(1H, s, triazol-H), 7.58(1H, s, triazol-H) , 7.53 (1H, s, triazolon-H) , 7.46- 7.35 (8H, m, Ar-H) , 7.06-7.03(2H, m, Ar-H) , 6.88-6.80 (2H, m, Ar-H), 5.09(2H, s, OCH2) , 4.55(1H, d, J=14.27Hz, CH2-triazol) , 4.36(1H, d, J=14.23 Hz, CH2-triazol) , 4.13 -4.08 ( 1H, m, CH2-triazolon) , 3.79-3.69 (2H, m, C-2H S CH2-triazolon) , 3.65-3.60 (1H, m, C-2H) , 2.77-2.75UH, m, C-3H) , 2.13 -2.09 ( 1H, m, C-4H) y 2.07 -2.05 ( 1H, m, C-4 IR(KBr): 3434, 1691 (CO) , 1517 y 1255 cm"1 Ms (modo de ión positivo) m/z: 545 [M++l] p.f . : 128.2-131.7°C EJEMPLO 7 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) - tetrahidro-5 - (1H-1, 2, 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-{4-[4-[4- (benciloxi) -fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H,4H) -1,2, 4 -triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando ( 3S , 5R) - 5- (2 , 4 -difluorofenil) - 5 -[ ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -met i 1] - tetrahidro - 3 - furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4-[4 -[4 -[4 - (benciloxi ) - fenil]- l-piperazinil] -fenil]-3 (2H, 4H) -1, 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título . ^NMR (CDC13) : d 8.08 (1H, s, triazol-H) , 7.84 (1H, s, triazol-H) , 7.46(1H, s, triazolon-H) , 7.44 - 7.32 ( 9H, m, Ar-H) , 7.03-6.94(4H, m, Ar-H), 6.85-6.82 (3H, m, Ar-H) , 5.03(2H, s, OCH2) , 4.57(1H, d, J=14.23Hz, CH2 -1riazol ) , 4.38(1H, d, J=14.26Hz, CH2-triazol) , 4.18-4.08 (1H, m, CH2- triazolon) , 3.75 - 3.62 ( 3H , m, C-2H & CH2-triazolon) , 3.38-3.35 (4H, m, piperazin-H) , 3.25-3.23 (4H, m, piperazin-H) , 2.76-2.60 ( 1H, m, C-3H) , 2.53-2.31 (1H, m, C-4H y 2.12-1.96(1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3448, 2930, 1693 (CO) , 1516 y 1271 cm"1 MS (modo de ion positivo) m/z 705 [M++l] p.f . : 166.4-167.8°C EJEMPLO 8 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) -5- (2 , -difluorofenil) - tetra idro-5 - 2, 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) -fenil]-2, 4-dihidro-3 (2ff,4fi*) -1,2,4 -triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3R,5R) -5- (2 , 4-difluorofenil) -5-[ ( 1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -metil]- etrahidro-3 - furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4 -[4 - (2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluoropropoxi ) -fenil]- 3 - (2H, 4H) - 1 , 2 , 4 -triazolona produjo el compuesto del título. 1HNMR (CDC13) : d 8.29 (1H, s, triazol-H) , 7.83 (1H, s, triazol-H) , 7.62 (1H, s, triazolon-H) , 7.49 (2H, d, J=8.70Hz, Ar-H) , 7.32-7.29(lH, m, Ar-H) , 7.03(2H, d, J=8.70Hz, Ar-H) , 6.86-6.80(2H, ra, Ar-H) , 6.23 -5.88 ( 1H, m, CHF2) , 4.65-4.57 (1H, m, CH2-triazol) , 4.42 -4.34 ( 1H, m, CH2-triazol) , 4.13-4.08 (1H, m, CH2-triazolon) , 3.91-3.74 (3H, m, C-2H & CH2-triazolon) , 2.65-2.51 (2H, m, C-3H & C-4H) y 2.08-2.01 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3446, 1706 (CO) , 1517, 1136 y 1108 cm"1 S (modo de ión positivo) m/z 568 [M++l] p.f . : 64.5 - 66.4°C EJEMPLO 9 Preparación de 2 -[ ( 5R, 3S) -5- (2 , 4-difluorofenil) - tetrahidro-5-(lff-l,2,4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (1,2,3,4-tetrazol-l-il) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H,4Jí) -1, 2, 4-triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3R, 5R) -5- (2 , -difluorofenil) -5-[ (1H-1 , 2 , -triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmentanol , 4-toluenfulsonato y 4 -[4 - ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol - 1 - il) - fenil] - 3 (2H, 4H) -1, 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título. 1H MR (CDCI3) : d 8.14 (1H, s, triazol-H), 7.80 (1H, s, triazol-H) , 7.61 (1H, s, triazolon-H) , 7.44-7.34 (3H, m, Ar-H) , 7.05(2H, d, J=8.42Hz, Ar-H), 6.87-6.78 (2H, m, Ar-H) , 4.66 (1H, d, J=14.48Hz, CH2-triazol) , 4.54 (1H, d, J=14.35Hz, CH2-triazol) , 4.12-4.07 (1H, m, CH2 - triazolon) , 3.82 - 3.69 ( 3H , m, C-2H & CH2-triazolon) , 2.6 -2.54 (2H, m, C-3H & C4H y 2.08-2.01 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3490, 2927, 1707 (CO) , 1521, 1407, 1270 y 1137 cm"x MS(modo de ión positivo) m/z: 479 [M++l] p.f . : 73.7-75.2°C EJEMPLO 10 Preparación de 2 -[(5R, 3S) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) - tetrahidro- 5 -(lJi-l,2,4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,4-diclorobenciloxi) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H, 4fT) -1,2,4-triazolona . Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3S, 5R) -5- (2 , 4 -difluorofenil ) -5-[ (1H, 1 , 2 , 4 -triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4-[4- (2 , 4 -diclorobenciloxi ) -fenil]-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título. ¦"¦HNMR (CDC13) : d 8.09 (1H, s, triazol-H) , 7.84 (1H, s, triazol-H) , 7.56 (1H, s, triazolon-H) , 7.54-7.38 (5H, m, Ar-H) , 7.30(1H, m, Ar-H) , 7.05- .03 (2H, m, Ar-H), 6.88 - 6.83 (2H, m, Ar-H), 5.14Í2H, s, OCH2) , 4.55(1H, d, J=14.38Hz, CH2-triazol) , 4.36(1H, d, J=14.23Hz, CH2-triazol) , 4.13 -4.08 ( 1H, m, CH2-triazolon) , 3.79-3.57 (3H, m, C-2H & CH2- triazolon) , 2.80-2.73(1H, m, C-3H) , 2.33 -2.29 ( 1H, m, C-4H y 2.12 -2.05 ( 1H , m, C-4H) IR(KBr) : 3448, 2929, 1707 (CO) , 1515, 1246 y 1137 cm'1 S(modo de ion positivo) m/z: 613 [M++l] p. f . : 100.7-104.7°C EJEMPO 11 Preparación de 2 - [ (5R, 3S ) - 5 - (2 , 4 -difluorofenil ) - tetrahidro- 5 -(1JÍ-1,2 ,4-triazol-lil-metil) - furan- 3 -il -metil]- - {4 - [4 -[4 -(benciloxi) -fenil]-l-piperazinil]- fenil} -2 , 4 -dihidro-3 (2H,4H) -1,2, 4-triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3R, 5R) -5- (2 , 4 -difluorofenl ) -5-[ (1H-1, 2 , 4-triazol-1-il) -metil]-tetrahidro-3-furanmetanol , 4 - toluensulfonato y 4_ { _[ _[ _ (benciloxi) - fenil] -l-piperazinil]-fenil} - 3- (2H, 3H) -1 , 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título. HíNMR (CDC13) : d 8.11 (1H, s, triazol-H) , 8.09(1H, s, triazol-H) , 7.77(1H, s, triazolon-H) , 7.45-7.32 (8H, m, Ar-H) , 7.04-6.95(6H, m, Ar-H) , 6.90-6.79 (2H, m, Ar-H) , 5.04(2H, s, 0CH2) , 4.62-4.59 (2H, m, CH2-triazol) , 4.11 (1H, m, CH2 - triazolon) , 3.86-3.73 (3H, m, C-2H & CH2-triazolon) , 3.38-3.35 (4H, brm, piperazin-H) , 3.25-3.23 (4H, brm, piperazin-H) , 2.35-2.25 (2H, m, C-3H & C-4H) y 2.09-2.04 (1H, m, C-4H) IR(KBr) : 3421 , 2827, 1695 (CO) , 1516 y 1249 cm"1 MS(modo de ión positivo) m/z: 705 [M++l] p.f. : 174.5-178.5°C EJEMPLO 12 Preparación de 2 -[ (5R, 3S) -5- (2 , 4-difluorofenil) - tetrahidro- 5-(Lff-l, 2,4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,4-diclorobenciloxi) -fenil]-2,4-dihidro-3 (2H,4H) -1,2,4-triazolona. Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 utilizando (3R,5R) -5- (2 , -difluorofenil ) -5-[ (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) -metil]-tetrahidro-3 -furanmetanol , 4-toluensulfonato y 4-[4- (2 , 4-diclorobenciloxi) -fenil]-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4-triazolona produjo el compuesto del título. 1H MR (CDC13) : d 8.14 (1H, s, triazol-H) , 7.81 (1H, s, triazol-H) , 7.62(1H, s, triazolon-H) , 7.52 -7.45 (4H, m, Ar-H) , 7.37-7.30(2H, m, Ar-H), 7.08(2H, d, J=8.90Hz, Ar-H), 6.86 -6.82 (2H, m, Ar-H), 5.18 (2H, s, OCH2) , 4.65-4.56 (2H, dd, J=14.43Hz cada uno, CH2-triazol) , 4.16-4.11 (1H, m, CH2-triazolon) , 3.88-3.82 (2H, m, C-2H) , 3.78-2.76 (1H, m, C¾-triazolon) , 2.92-2.57(2H, m, C-3H & C-4H) , y 2.11 -2.04 ( 1H, m, C-4H) IR(KBr): 3448, 2930, 1706 (CO) , 1514, 1246 y 1137 cm"1 MS (modo de ión positivo) m/z: 613 [M++l] p.f . : 70-71.2°C Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitándose a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia en la presente como si fuera establecida completamente. La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo las modalidades preferidas de la invención. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones sin elaboración adicional, se cree que un experto en al técnica puede, utilizando la descripción anterior utilizar la presente invención como su extensión más completa. Por lo tanto, los ejemplos en la presente son para construirse como simplemente ilustrativos y sin limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera. Las modalidades de la invención en donde una posesión o privilegia exclusivo se reclama se definen como sigue.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I, Formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, diastereómeros , N-óxidos, pro- fármacos , metabolitos, polimorfos, solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque Az es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que tiene uno a cuatro Fórmula l heteroátomos seleccionados de N, u O; el anillo heterocíclico preferido es 1, 2 , 4-triazol-l-ilo; Ar es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno-nitrógeno y azufre; fenilo o un grupo fenilo sustituido que tiene uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, alquilo inferior de (C3. - C4 ) , alcoxi inferior de (C1-C4) , o perhalo alquilo inferior de (C1.-C4) , perhalo alcoxi inferior de (Cx-Ct) ; los anillos heterocíclicos preferidos son tienilo y piridilo; R es H o metilo; Ri se selecciona del grupo que consiste de en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S y S02; R2 es hidrógeno o alquilo inferior de (Ci-C4) ; A es hidrógeno, alquilo inferior de (C;L-C4) , fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, átomos de cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo inferior de (C1.-C4) , alcoxi inferior de (Ci-C4) , o perhalo alquilo inferior de (C3.-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) , sistemas de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o sin sustituir que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, los sustituyentes heterocíclicos son alcanoilo de (Ci-Ca) , alquilo inferior de (C1.-C4) , alcoxicarbonilo inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) aminocarbonilo de (C1-C4) , aminotiocarbonilo, N-alquilo amino iocarbonilo inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) aminot iocarbonilo de (C3.-C4) , alquilsulfonilo inferior de (C1-C4) , fenil alquilsulfonilo inferior sustituido de (Ci-C4) , N-alquilamino inferior de (Ci-C4) , N, N-di (alquilo inferior) amino de (Ci-C4) , 1 , 3 - imidazol -1-ilo, 2-alquilo sulfenil- 1 , 3 - imidazol- 1-ilo inferior de (Ci-C4) , piridinilo, tiazolilo, 1, 2 , 4-triazol-4-ilo o fenilo o fenilo ^sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo) , perhalo alquilo inferior de (C1-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (C1-C4) sustituido por uno o más del grupo hidroxi, alcoxi inferior 'de (C1-C4) , nitro, ciano, hidroxi, 1 , 2 , 4 - triazolilo , 1, 3- imidazol ilo, 1,2,3, 4-tetrazolilo .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula II Formula II (Fórmula I, en donde Az es 1 , 2 , 4 - triazol -1 -ilo; R es H o CH3; Ar es fenilo 2,4-dihalo sustituido, Hal es Cl , F, caracterizado porque A es el mismo como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que tiene la estructura de la Fórmula II, caracterizado porque A se representa V — N — Z es un hidrógeno, alcanoilo de (Ci-Ca) , alquilo inferior, perhaloalcanoilo de (Ci.-C8) o fenilo, fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halógeno (cloro, flúor, bromo, yodo) perhalo alquilo inferior de (Ci-C4) , perhalo alcoxi inferior de (Ci-C4) ; alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (C1.-C4) sustituido por uno o más del grupo hidroxi , alcoxi inferior de (C1-C4) , 1,3-imidazolilo, 1 , 2 , 4 - triazolilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazolilo, o CH2Y; en donde Y es fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halo, perhalo alquilo inferior, alcanoilo alquilo inferior de (C2-C8) , hidroxi, alquilo inferior sustituido por uno o más del grupo hidroxi, alcoxi inferior, 1,3-imidazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo o 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazolilo .

4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2-[(5R, 3R) -5- (2,4-difluorofenil) - tetrahidro-5- (1H-1 , 2 , 4-triazol-lil-metil) furan-3-il-metil]-4- {4 -[4- (fenil) -1-piperazinil]-clorofenil}-2,4-dihidro-3 (2ff, 4fí) -1,2,4-triazolona, 2-[(5R,3S)-5- (2,4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1, 2, -triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (fenil) -1,2,4-triazol-l-il]-2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1,2 , 4-triazolona, 2-[(5R,3S)-5- (2,4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1,2, 4 - triazol -1-il -metil) - furan- 3 - il -me il] -4 - [4 -hidroxifenil) - 2 , 4 -dihidro- 3 (2H,4H) - 1 , 2 , 4 - triazolona , 2 - [ (5R, 3R) -5- (2, -Di fluorofenil ) - etrahidro- 5 -(1H, 1,2, 4-triazol-lil-metil) - furan-3 - il -met il]-4 - [4 - (1,2,4-triazol-l-il-metil) -fenil-2 , 4-dihidro-3- (2H,4H) -1,2,4-triazolona, 2-[(5R,3S) -5- (2, 4-Difluorofenil) -tetrahidro- 5- (1H-1 , 2 , -triazol-lil-metil ) -furan-3-il-metil]-4- {4 -[4 - (fenil) -1-piperazinil]-clorofenil} -2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1 , 2 , 4 -triazolona, 2-[(5R, 3S) -5- (2,4-Difluorofenil) - tetrahidro-5- (1H-1 , 2 , 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4 - (benciloxi) -fenil]-2,4-dihidro-3 (2H, 4H) -1 , 2 , -triazolona , 2-[(5R,3S) -5- (2 , 4 -Difluorofenil) -tetrahidro- 5- (1H-1,2,4-triazol-lil-metil) -f ran- 3 -il -metil]-4 - { 4 -[4 -[4 - (benciloxi) - fenil]- 1 -piperazinil]- fenil } -2 , 4-dihidro-3 (2H, 4H) -1,2, 4 -triazolona, 2-[(5R,3S) -5- (2, 4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1, 2, 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H,4H) -1,2,4-triazolona , 2-[(5R,3S) -5 - (2 , 4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1,2, 4-triazol-lil-metil) -furan-3-il-metil]-4-[4- (1,2,3,4-tetrazol-l-il) -fenil]-2 , 4-dihidro-3 (2H,4H) - 1 , 2 , 4 -triazolona, 2-[(5R,3S) -5- (2,4-Difluorofenil) -tetrahidro-5- (1H-1, 2, 4-triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -met il]-4 - [4 - (2,4-diclorobenciloxi) - fenil] -2 , 4 -dihidro- 3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolona, 2-[(5R,3S)-5-(2 , 4-Difluorofenil) - tetrahidro- 5 - (1H-1,2, 4-triazol-lil-metil) - furan- 3 - il -met il]-4 - { 4 -[ -[4 - (benciloxi) - fenil]- 1-piperazinil] - fenil } - 2 , 4 -dihidro- 3 (2H, AH) -1,2, 4- triazolona, 2-[(5R, 3S) -5- (2 , 4-Difluorofenil) - etrahidro- 5 - {1H-1,2, 4-triazol-lil-me il) - furan- 3 - il -metil]- -[4 - (2,4-diclorobenciloxi) -fenil]-2 , -dihidro-3 (2H,4H) -1,2,4-triazolona .

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 4 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Un método para tratar o evitar infección fúngica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I Formula I y sus sales farmacéu icamente aceptables, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, pro- fármacos , metabolitos, polimorfos, o solvatos farmacéuticamente aceptables , en donde — Az es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, S u O; el anillo heterocíclico preferido es 1 , 2 , 4 - triazol -1-ilo; Ar es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno-nitrógeno y azufre; fenilo o un grupo fenilo sustituido que tiene uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, alquilo inferior de (Ci-C4) , alcoxi inferior de (Ci-C ) o perhalo alquilo inferior de (Cx-C ) , perhalo alcoxi inferior de (Ci-C4) , los anillos heterocíclicos preferidos son tienilo y piridilo; R es H o metilo; Ra. se selecciona del grupo que consiste de en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S Y S02; R2 es hidrógeno o alquilo inferior de (C3.-C4) ; A es hidrógeno, alquilo inferior de (C1-C4) , fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, átomos de cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxi inferior de (C1-C4) , o perhalo alquilo inferior de (C!-C4) , perhalo alcoxi inferior de (Cx-C4) ; sistemas de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o sin sustituir que contienen uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S, los sustituyentes heterocíclicos son alcanoilo de { C1 - Cs ) , alquilo inferior de (C!-C4) , alcoxicarbonilo inferior de ( C1 - C4 ) , N, N-di (alquilo inferior)*aminocarbonilo de (C1-C4) , aminotiocarbonilo , N-alquilo aminotiocarbonilo inferior de (Ci-C4) , N, N-di (alquilo inferiro) aminotiocarbonilo de (C1-C4) , alquilsulfonilo inferior de (C1-C4) , fenilo alquilsulfonilo inferior sustituido de (C1-C4) , N-alquilamino inferior de {C1-C1) , N, N-di (alquilo inferior) amino de (0 -04) , 1 , 3 -imidazol-l-ilo, 2-alquil sul fenil - 1 , 3 - imidazol - 1 -ilo inferior de (CL-C , piridinilo, tiazolilo, 1 , 2 , 4 - riazol -4 - ilo o fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo) , perhalo alquilo inferior de (C1-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (C1-C4) sustituido por uno o más del grupo hidroxi , alcoxi inferior de (C1-C4) , nitro, ciano, hidroxi, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,3-imidazolilo, 1,2,3 , 4-tetrazolilo .

7. Un método para tratar o evitar una infección fúngica en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5.

8. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, pro-fármacos , metabolitos, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables . caracterizado porque Az es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, S u 0; el anillo heterocíclico preferido es 1 , 2 , 4 -triazol -1-ilo; Ar es un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno a cuatro- heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno-nitrógeno y azufre; fenilo o un grupo fenilo sustituido que tiene uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, alquilo inferior de (Ci-C4) , alcoxi inferior de (C1-C4) o perhalo alquilo inferior de (C1-C4) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) , los anillos heterocíclicos preferidos son tienilo y piridilo; R es H o metilo; Rx se selecciona del grupo que consiste de en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S y S02; R2 es hidrógeno o alquilo inferior de (Cx-C4) ; A es hidrógeno, alquilo inferior de (Ci-C4) , fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (por ejemplo, átomos de cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, hidroxi , alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxi inferior de (C1-C4) , o perhalo alquilo inferior de (C^-d) , perhalo alcoxi inferior de (C1-C4) ; sistemas de anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o sin sustituir que contienen uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S, los sustituyentes heterocíclicos son alcanoilo de (Ci-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alcoxicarbonilo inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) aminocarbonilo de (C1-C4) , aminot iocarbonilo , realquilo aminotiocarbonilo inferior de (C1-C4) , N, -di (alquilo inferior) aminotiocarbonilo de (CL-C4) , alquilsulfonilo inferior de (Ci-C4) , fenilo alquilsulfonilo inferior sustituido de (C1-C4) , N-alquilamino inferior de (C1-C4) , N, N-di (alquilo inferior) amino de (C1-C4) , 1 , 3 -imidazol - 1 -ilo, 2-alquil sulfenil- 1 , 3 - imidazol - 1 -ilo inferior de (C1-C4) , piridinilo, tiazolilo, 1,2, 4-triazol-4-ilo o fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de halógeno (cloro, flúor, bromo o yodo) , perhalo alquilo inferior de (Ci-C4) , alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (d-C4) , alquilo inferior de (Ci-C,) sustituido por uno o más del grupo hidroxi , alcoxi inferior de (C1-C4) , nitro, ciano, hidroxi, 1 , 2 , 4 - riazolilo, 1,3- imidazolilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazolilo . que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV como se muestra posteriormente, en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente. Fórmula

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, para preparar un compuesto de la Fórmula II (Fórmula I, en donde Az es 1 , 2 , 4 -triazol-1 -ilo; R es H o CH3; Ar es fenilo 2,4-dihalo sustituido, Hal es Cl , F, Br o 1 ; y Rx es caracterizado porque A es el mismo como se define en la reivindicación 1, que comprende condensar tetrahidrofurano 2 , 2 , 4-trisus i uido de la Fórmula V con triazolona -sustituida de la Fórmula VI como se muestra posteriormente : la VI - Formula II

10 . Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, para preparar un compuesto de la Fórmula II, caracterizado porque A se representa por Z es un hidrógeno, alcanoilo de (Ci-C8) , alquilo inferior, perhaloalcanoilo de (Ci-C8) o fenilo, fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halógeno, (cloro, flúor, bromo, yodo) perhalo alquilo inferior de (Ci-C4) , perhalo alcoxi inferior de (Ci-C4) ; alcanoilo de (C2-C8) , alquilo inferior de (C1-C4) , alquilo inferior de (C1-C4) sustituido por uno o más del grupo hidroxi , alcoxi inferior de (C1-C4) , 1 , 3-imidazolilo, 1,2, 4-triazolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazolilo, u OCH2Y; en donde Y es fenilo o fenilo sustituido por uno o más de los grupos independientemente seleccionados de nitro, ciano, halo, perhalo alquilo inferior, alcanoilo alquilo inferior de (C2-C8) , hidroxi, alquilo inferior sustituido por uno o más del grupo hidroxi, alcoxi inferior, 1, 3-imidazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1 , 2 , 3 , 4 - tetrazolilo .

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción del compuesto de la fórmula ??G y la fórmula IV se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, alcohol isopropí lico , tetrahidrofurano , etilenglicol, dimetiléter, y mezclas de los mismos.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción del compuesto de la fórmula III y la fórmula IV se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de sodio.