MXPA04009455A - Aumento de produccion endogena de gonadotropina. - Google Patents

Abstract

Provisto en la presente hay un metodo para aumentar la produccion de gonadotropina y androgeno endogenos que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de por lo menos un agonista de GnRH. a un paciente que necesita tal tratamiento.

Description

AUMENTO DE PRODUCCION ENDOGENA DE GONADOTROPINA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un método para aumentar la producción de hormona sexual endógena que utiliza agonistas de hormona liberadoras de gonadotropina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hormona liberadora de gonadotropina nativa (GnRH), conocida también como LH-RH, es una hormona que es secretada por el hipotálamo en una manera pulsante. La liberación de GnRH resulta en una cascada de eventos hormonales que conducen a la producción de testosterona. Específicamente, la liberación de GnRH estimula la glándula pituitaria para producir hormona leutinizante (LH) y hormona de estimulación de folículo (FSH), las cuales se consideran "gonadotropinas". La LH y FSH son importantes para mantener las funciones reproductivas normales en machos y hembras y actúan sobre las células de Leydig en el testículo para producir testosterona, un "andrógeno" así llamado. La LH, FSH, y la testosterona se aluden algunas veces como "hormonas del sexo". La testosterona producida por las células de Leydig se convierte posteriormente a dihidrotestosterona (DHT) mediante una enzima 5a-reductasa. La DHT es afectada por una enzima llamada aromatasa que la convierte en estradiol. Aproximadamente el 98% de la testosterona presente en la sangre está disponible en una forma aglutinada principalmente a la proteína de aglutinación de hormona del sexo (SHBG) y, en un grado menor, a globulina que aglutina albúmina y cortisol. La testosterona y el estradiol causan la inhibición de la retroalimentación al nivel de la pituitaria y del hipotálamo, y por lo tanto cuando su concentración está en un nivel suficiente, inhiben la liberación de GnRH del hipotálamo. Se ha encontrado que la administración de GnRH nativa incrementa la producción de hormona del sexo. Belchetz PE, y colaboradores; Respuestas a la Entrega Continua e Intermitente de Hormona Liberadora de Gonadotropina Hipotalámica, Science 1978; 202:631-633, demostró que la administración de GnRH intermitente, pero no continua, resultó en incrementos en niveles de LH y FSH en plasma. En otro estudio (Rommler, y colaboradores; Técnica de Estimulación Doble de LH-Rh en la Diagnosis Diferencial de Amenorrea, Acta Endocr. (kbh) Supl. 1973; 177-292) se llevaron a cabo pruebas de estimulación doble con 25 mcg de LH-RH cada una en 3 días consecutivos en 12 hembras menstruando normalmente. Se encontraron incrementos en niveles de LH en suero después de cada una de las dos estimulaciones. El segundo incremento de LH fue tan alto como el primer incremento cuando el intervalo entre las inyecciones fue de 6 horas o más. El segundo aumento fue distintivamente mayor que el primero cuando el intervalo entre inyecciones fue de 1 a 4 horas. Schneider y colaboradores; Evidencia de Refractividad Parcial de la Pituitaria Humana. Acta. Endocr. (Kbh) Supl. 1973; 173-86, reportó hallazgos similares. A la luz de estos y otros hallazgos similares, se ha empleado terapéuticamente GnRH para aumentar la producción de gonadotropina que, a su vez estimula la producción de testosterona. Desafortunadamente, la GnRH nativa generalmente se administra en una posición de paciente externo y no está disponible para administración conveniente o autoadministración. Las agonistas de GnRH (aludidas variadamente como "agonistas de LH RH") son compuestos que mimetizan en estructura con la GnRH nativa, pero no necesariamente en función. Inicialmente, las agonistas GnRH se consideraron como terapia potencial para la infertilidad en machos y hembras. Se postuló que debido a la similitud estructural entre agonistas de GnRH nativa y GnRH, que las agonistas incrementarían las concentraciones de la hormona de sexo de manera similar a la GnRH nativa. Desafortunadamente, estudios en animales y seres humanos mostraron que la administración crónica de agonistas de GnRH resultó en la supresión de concentraciones de hormona del sexo. Por ende, se encontró que las agonistas de GnRH tienen el efecto opuesto de la GnRH nativa. En consecuencia, las agonistas de GnRH se han empleado tradicionalmente para reducir los niveles de hormonas del sexo tales como estrógeno, progesterona y testosterona. De hecho, las agonistas de GnRH se han usado terapéuticamente, por ejemplo, para privar de andrógeno a los tumores dependientes debido a su potente habilidad de reducir concentraciones de testosterona a niveles cercanos a la castración. Puede haber involucrado un número de mecanismos diferentes en la reducción de niveles de gonadotropina y andrógeno asociados con agonistas de GnRH. Se ha postulado que la terapia continua con agonistas de GnRH resulta en una disminución en el número de receptores de GnRH de pituitaria y/o LH testicular que resulta en desensibilización de pituitaria y/o testicular, respectivamente. Se ha sugerido también que las moléculas de LH secretadas como resultado de la estimulación de agonistas de GnRH tienen una actividad biológica alterada. Sin embargo, no se ha aceptado universalmente ninguna teoría. Hay por lo tanto una necesidad de una terapia capaz de aumentar niveles de gonadotropina y/o andrógeno durante períodos extendidos que puedan ser entregados relativamente con facilidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para aumentar o disminuir la producción, o de otra manera incrementar los niveles de, gonadotropina y/o andrógenos endógenos. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de GnRH a un paciente en necesidad de tal terapia para incrementar por eso los niveles de, por ejemplo, hormona de estimulación folicular (FSH), hormona leutinizante (LH), y testosterona. Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada.

DESCRIPCIO N DETALLADA DE LA I NVENC I ON Como se mencionó previamente, las agon istas de GnRH han sido usadas h istóricamente de manera terapéutica para disminuir concentraciones de la llamada hormona del sexo tal como LH , FSH y testosterona . Ahora se ha descubierto que mediante dosificación apropiad a, se pueden emplear agonistas de Gn RH para aumentar o incrementar los niveles de hormona del sexo. Por lo tanto, se proporcionan terapias para enfermedades asociadas con deficiencias en gonadotropina , and rógeno o una combinación de ambos. Los métodos pa ra a umentar n iveles de gonadotropina , niveles de andrógeno , o ambos comprenden administrar u na cantidad terapéuticamente efectiva de un agon ista de GnRH a un paciente en necesidad de tal terapia . Las enfermedades que son apropiadas para tal terapia incl uyen, pero no están limitadas a, h ipogonadismo en machos de edad , criptoqu idismo, infertilidad de machos, amenorrea e infertilidad de hembras, así como también libido disminuida, particu larmente en pacientes machos. Adicionalmente, los métodos en la presente pueden ser empleados para mejorar las terapias existentes. Por ejemplo, disfunción sexual , tal como disfu nción eréctil, se tratan normalmente con inh ibidores de fosfodiesterasa y agonistas de dopamina que alivian los aspectos fisiológ icos de la enfermedad . Sin embargo, se ha encontrado q ue la disfunción sexual tiene u n componente psicológico también. Además, los niveles incrementados de testosterona tienen un impacto en el componente psicológ ico de la disfu nción sexual. Por lo tanto, los métodos proporcionados en la presente beneficiarían a la terapia existente para la disfunción sexual . U na "cantidad terapéuticamente efectiva" , como se usa en la presente , significa una cantidad de u n agonista de GnRH dada a un paciente en u na frecuencia que aumente los niveles de LH , FSH o testosterona en un paciente sin dismin uir los niveles normales de esas hormon as en el paciente q ue recibe tal terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva específica para cualq uier paciente en particu lar dependerá de u na variedad de factores que incluyen el desorden que se va a tratar; la severidad del desorden ; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad , peso corporal, estado general de salud , sexo y d ieta del paciente; el tiempo de adm inistración ; ruta de administración ; el rég imen de excreción del compuesto específico empleado; la du ración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos por aquellos de pericia ord ina ria en la técnica médica . Por ejemplo , dentro de la pericia de la técn ica está iniciar con dosis del compuesto en niveles menores a los requeridos para log rar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se alcanza el efecto deseado. Los n iveles de las hormonas cuyas concentraciones se busca incrementar se miden también fácilmente usando ensayos de diagnóstico dispon ibles comercialmente q ue pueden emplearse para establecer un nivel de hormona fundamental, un incremento en el nivel de hormona fundamental y una disminución en el nivel de hormona por debajo de la línea fundamental. Estos parámetros se pueden emplear para dosificar apropiadamente un paciente en particular de manera que el paciente reciba el efecto deseado. Se ha encontrado que un régimen de dosificación pulsante de un agonista de GnRH incrementa los niveles de hormona del sexo sin experimentar una disminución en niveles de hormona del sexo vista con regímenes típicos de dosificación de GnRH. En particular, una "dosificación pulsante" es una donde hay un período de administración de GnRH y un período entre el siguiente período de administración suficiente en tiempo para permitir que un paciente libere el agonista de GnRH de su cuerpo. En un período de administración típico, se proporcionan al paciente entre una y cuatro dosis de un agonista de GnRH. Más típicamente, se proporcionan de una a dos dosis del agonista de GnRH en un período de administración. El período entre dosis individuales en un período de administración puede ser de entre una hora y ocho horas, más típicamente entre una hora y cuatro horas. Típicamente, la GnRH permanece en los seres humanos durante aproximadamente 48 horas. En consecuencia, el período entre períodos de administración es de preferencia de entre 36 horas y 60 horas, dependiendo del individuo. Adicionalmente, el curso de la terapia puede ser durante tanto tiempo como un paciente requiera un incremento en los niveles de hormona del sexo. Típicamente tal terapia será durante más de una semana, de preferencia de dos o más semanas y lo más preferible un mes. Los niveles de dosificación para el agonista de GnRH pueden ser de entre 5 mcg y 1500 mcg mediante un modo parenteral de administración, de entre 500 mcg y 15 mg mediante un modo sublingual de administración y de 125 mcg a 3.75 mg mediante una ruta de administración por inhalación. Tales dosis se proporcionan de preferencia dos veces por día cada tercer día con las dosis en un día particular siendo de entre una hora y 8 horas de separación. Las agonistas de GnRH son bien conocidas e incluyen, pero no están limitadas a, acetato de leuprolida, buserelina, naferelina, desloreina, histerelina, goserelina, cetrorelix. Las agonistas de GnRH pueden estar en una variedad de formulaciones bien conocidas y administrarse usando cualquiera de una variedad de métodos de administración bien conocidos. Así, las agonistas de GnRH pueden ser, por ejemplo, parte de una formulación de tipo líquido, gel, sólido, polvo o suspensión que puede ser administrada mediante inyección, inhalación, transdérmicamente, oralmente o similares. De preferencia, las agonistas de GnRH se administran en una manera "no invasiva" (es decir, sin pinchar al paciente tal como cuando se administran fármacos mediante inyección). Por lo tanto, se prefieren formulaciones no inyectables y son particularmente preferidas las formulaciones inhaladas. Las agonistas de GnRH se pueden incluir en composiciones farmacéuticas que comprenden portadores no tóxicos fisiológicamente tolerables o aceptables, auxiliares o vehículos que se aluden colectivamente en la presente como diluyentes. Los auxiliares incluyen agentes de conservación, humectantes, emulsificantes y de dispersión; los portadores aceptables incluyen solventes, formadores a granel, y cargas; y los vehículos aceptables incluyen aguas, elíxires, jarabes, hidroalcoholes, mucílagos, aceites, éteres de glicol y sus derivados. Puede ser deseable también la prevención de la acción de microorganismos en una formulación de un agonista de GnRH y se puede asegurar mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser deseable también incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares y cloruro de sodio, entre otros. En casos donde se incluye el agonista de GnRH en una suspensión, la formulación puede contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas substancias, entre otros. Las formulaciohes intranasales útiles de un agonista de GnRH pueden contener estabilizadores y tensoactivos. Entre los tensoactivos farmacéuticamente aceptables están el aceite de polioxietileno ricino (CREMOPHOR EL), o aceite de ricino hidrogenado poloxyl 40 (CREMOPHOR RH40) ambos disponible de BASF Corp.; ésteres de ácidos mono-grasos de polioxietilén (20) sorbitán, tales como monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (TWEEN 80), polioxietilén monoestearato (TWEEN 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (TWEEN 40) , o monolau rato de polioxietilén 20 sorbitán (TWEEN 20) (todos disponibles de ICI S urfactans de Wilmington, D E) ; ésteres de poliglicerilo, tales como oleato de poliglicerilo; y aceite de almendra polioxietilado (LABRAFI L, dispon ible de Gattefosse Corp.) . De preferencia , el tensoactivo estará entre aproximadamente 0.01 % y 1 0% en peso de la composición farmacéutica . Entre los estabilizadores farmacéuticamente útiles están los antioxidantes tales como sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio , su lfoxilato de sod io formaldeh ído, dióxido de azufre, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, tioglicerol , ácido tioglicólico, hidrocloruro de cisteína , acetil cistéína, palmitato de ascorbilo , hidroquinona, gallato de propilo, ácido nordihidroguayarético, hidroxitolueno butilado, alfa-tocoferol y lecitina. De preferencia , el estabilizador estará entre aproximadamente 0.01 % y 5% en peso de la composición farmacéutica. Las suspensiones pueden inclu ir también agentes quelantes tales como ácido etilén diam in tetraacético, sus derivados y sales del m ismo, d ihid roxieti I g licina , ácido cítrico y ácido tartárico , entre otros. Adicionaimente, se puede mantener la fluidez apropiada de una suspensión , por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de d ispersiones y mediante el uso de tensoactivos, tales como aquellos mencionados previamente . Las formas sólidas para dosificación para administración oral incluyen cápsu las, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación , el compuesto activo puede estar mezclado con por lo menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable , tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) cargas o extendedores tales como almidones , lactosa , sacarosa, g lucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes tal como glicerol ; (d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca , ácido alg ínico, ciertos sil icatos y carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de solución tal como parafina; (f) aceleradores de absorción tales como compuestos cuaterna rios de amonio ; (g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietileng licoles sólidos, lau ril sulfato de sodio y sus mezclas . En caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes amortiguadores. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina con cargas suaves y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas sólidas de dosificación de tabletas , cápsulas, pildoras y g ránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimiento entérico y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica . Pueden contener opcionalmente agentes q ue imparten opacidad y pueden ser también de u na composición tal que liberan solamente el (los) ingred iente(s) activo(s) , o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera prolongada . Ejemplos de compos iciones embebidas q ue pueden usarse incluyen substancias poliméricas y ceras . Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, sol uciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica , tales como, por ejemplo, agua u otros solve ntes, agentes de solubilizacíón y emu lsificantes tales como alcohol etí lico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo , acetato de etilo, alco hol bencílico, benzoato de bencilo, propilengl icol , 1 ,3-butilenglicol, dímetil formamida, aceites (en particular, aceites de algodón , cacahuate, ma íz, germen, oliva , ricino y ajonjolí) , glicerol , alcohol tetrahid ro furfurílico, polietilenglícoles y ésteres de ácidos g rasos de sorbitán y sus mezclas.

Ejemplos Ejemplo 1 Los objetivos de este estudio fueron evaluar la farmacocinética, el perfil de seguridad y la respuesta hormonal de acetato de leuprolida fija (5 mg q.d,5 mg b.i.d. y 10 mg q.d.) oral administrado durante 28 días a voluntarios masculinos saludables. Esta fue un estudio de etiqueta abierta de dosis fija, de centro sencillo, de fase 1, donde se administraron 3 dosis de acetato de leuprolida a 60 voluntarios masculinos saludables durante 28 días. Se asignaron 20 sujetos a cada grupo de dosificación. Los grupos de dosificación fueron dosificados de manera secuencial, empezando con 5 mg q.d. por grupo (Grupo A). La dosificación para el grupo de 5 mg b.i.d. (Grupo B) comenzó dos semanas después de la iniciación del Grupo A y la dosificación para el grupo de 10 mg q.d. (Grupo C) comenzó dos semanas después de la iniciación del grupo de 5 mg b.i.d. La formulación usada para dosificar los pacientes consistió de 5 mg/ml de agua, etanol, ácido oléico, acetato de leuprolida y tween 80. La formulación final a ser dosificada se preparó en el sitio de la investigación mediante un farmacéutico. Para todas las mediciones, el valor final obtenido antes del comienzo del estudio de administración de fármaco se usó como el valor fundamental para esa variable. Cuando fue aplicable, se usaron solamente valores de hormona de pre-dosis (antes de la dosis matinal para el grupo de 5 mg b.i.d. de acetato de leuprolida). Los niveles de testosterona en plasma observados durante los primeros 10 días del estudio se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Niveles de Testosterona, ng/dL Los niveles de testosterona para el Grupo B fueron mayores que la línea de base hasta el día 7 del estudio. Los niveles de testosterona para el Grupo C fueron mayores que la línea de base hasta el día 6 del estudio. Cuando se administró acetato de leuprolida en una dosis de 5 mg q.d. (Grupo A) salió para elevar los niveles de testosterona arriba de la línea de base, la administración de 5 mg b.i.d. (Grupo B) resultó en elevación más significativa de testosterona en plasma en comparación con la dosis de 10 mg q.d. (Grupo C). En los Grupos B y C, los niveles de testosterona declinaron por debajo de la línea de base en el día 7 y día 6 en adelante. Esto se debió probablemente a la respuesta de la pituitaria exhausta subsiguiente a múltiples estímulos.

Ejemplo 2 Aquí se proporcionan dos ejemplos de formulación de acetato de leuprolida para administración sublingual.

TABLA 2 Agregar cantidad apropiada de Agua Purificada Saturada con Nitrógeno a un recipiente limpio, seco, pesado y de tamaño adecuado. Agregar el alcohol al agua purificada con agitación. Agregar la hidroxipropil celulosa al agua/alcohol con agitación hasta disolver. Agregar el ácido benzóico con agitación hasta disolver. Agregar el aceite de menta, si está incluido en la formulación, y mezclar bien. Agregar cuidadosamente el acetato de leuprolida mientras se agita lentamente hasta disolver. Agregar agua purificada saturada con nitrógeno para llegar al volumen final.

Ejemplo 3 Se condujo un estudio para determinar la biodisponiblidad del acetato de leuprolida cuando se administró por la ruta sublingual. Ei estudio se condujo en 15 voluntarias femeninas post-menopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente, saludables. Este estudio se condujo de acuerdo con un diseño aleatorizado, de una sola dosis, en ayunas, de cuatro períodos, etiqueta abierta. Cada paciente recibió una sola dosis sublingual de acetato de leuprolida: 1.1.25 mg, 2.25 mg, 4.5 mg o 1 mg de dosis subcutánea. Se utilizó la formulación A descrita en el Ejemplo 2 para todas las dosis sublinguales de acetato de leuprolida. Se utilizó inyección de Lupron (TAP Pharmaceuticals Inc., Lake Forest, IL) conteniendo 1 mg de acetato de leuprolida, cloruro de sodio para ajuste de tonicidad y 1.8 mg de alcohol bencílico como conservador para la dosis subcutánea en todos los sujetos. Se recolectaron muestras de plasma de 5 mililitros mediante punción en la vena antes del estudio y en intervalos de tiempo adecuados después de la dosificación. La información de las concentraciones de acetato de leuprolida en plasma se tabuló y se calcularon las estadísticas descriptivas. Aproximadamente 1% de la dosis de administración sublingual se absorbió en comparación con la referencia subcutánea después del ajuste para la diferencia en dosis.

Ejemplo 4 Se condujo un estudio para determinar el grado de absorción después de la administración por inhalación de acetato de leuprolida en tres formulaciones en aerosol, una solución de 10 mg/ml, una suspensión de 10 mg/ml y una suspensión de 20 mg/ml. El grado de absorción obtenido con cada formulación en aerosol se comparó con la absorción obtenida después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg. El estudio fue un estudio cruzado de etiqueta abierta, dosis sencilla, aleatorizado, de 4 períodos que involucró 24 voluntarios masculinos adultos normales. Los sujetos se asignaron aleatoriamente en 4 grupos cada uno de los cuales tubo un distinto tratamiento de secuencia de régimen. Al final del estudio, cada sujeto recibió cada uno de los cuatro diferentes regímenes de acetato de leuprolida.

TABLA 3 A = aerosol para inhalación (solución) de 1 mg de acetato de leuprolida. B = aerosol para inhalación (suspensión) de 1 mg de acetato de leuprolida. C = aerosol para inhalación (suspensión) de 2 mg de acetato de leuprolida. D = inyección ¡v de 1 mg de acetato de leuprolida.

Para cada períod o de dosificación, se sacaron muestras de sangre justo antes de la dosificación y en intervalos específicos a través de 24 horas de post-dosificación . El plasma se separó de estas muestras, se etiquetó en tubos y se congeló. Al final del estud io, se determinaron los niveles de acetato de leuprolida en plasma mediante ensayo radioinmune. Las biodispon ibilidades absolutas para las formas de dosificación en aerosol para inhalación fueron aproximadamente: 4% , 1 8% y 14% para la solución de 1 mg , la suspensión de 1 mg, y la suspensión de 2 mg, respectivamente. Aunque la invención se ha descrito en detalle con referencia a modalidades específicas, será aparente para alg u ien experto en la técn ica que se pueden hacer varios cambios y mod ificaciones a tales modalidades sin apartarse del espí ritu y alcance de la invención .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un método para aumentar la producción de gonadotropina y andrógeno endógenos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de GnRH a un paciente que necesita tal tratamiento.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se administra de manera no invasiva.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el agonista de GnRH se administra con una forma de dosificación oral, nasal o inhalada.

4. Un método como en la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se usa para tratar hipogonadismo.

5. Un método como en la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se usa para tratar criptoquirismo.

6. Un método como en la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se usa para tratar infertilidad masculina.

7. Un método como en la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se usa para tratar infertilidad femenina.

8. Un método como en la reivindicación 1, en donde el agonista de GnRH se usa para tratar amenorrea.

9. Un método para aumentar la producción de testosterona endógena que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de GnRH a un paciente que necesita tal tratamiento.

10. Un método para tratar la disfunción eréctil que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de GnRH a un paciente que necesita tal tratamiento.

11. El método de la reivindicación 10, en donde el método comprende además administrar un inhibidor de fosfodiesterasa o un agonista de dopamina.