[go: up one dir, main page]

MXPA04009243A - Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6. - Google Patents

Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6.

Info

Publication number
MXPA04009243A
MXPA04009243A MXPA04009243A MXPA04009243A MXPA04009243A MX PA04009243 A MXPA04009243 A MX PA04009243A MX PA04009243 A MXPA04009243 A MX PA04009243A MX PA04009243 A MXPA04009243 A MX PA04009243A MX PA04009243 A MXPA04009243 A MX PA04009243A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
ethyl
phenyl
amino
halo
Prior art date
Application number
MXPA04009243A
Other languages
English (en)
Inventor
Taniguchi Kana
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA04009243A publication Critical patent/MXPA04009243A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un ligando para el receptor EP4 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vinculadas a IL-6. Tambien se refiere al ensayo que comprende: cultivar sangre completa periferica con un compuesto de ensayo; y determinar el efecto del compuesto sobre la activacion de celulas de sangre completa inducida por PGE-2.

Description

USO DE LIGANDOS PARA EL RECEPTOR EP4 EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VINCULADAS A IL-6 Campo de la invención La presente invención presenta nuevos usos para los ligandos del receptor EP4. La invención también incluye métodos para identificar agentes que afectan a la activación de las células de sangre completa periférica y, de modo específico, ensayos para identificar compuestos que afectan a la secreción de IL-6 a partir de estas células de sangre completa periférica por modulación de la actividad mediada por PGE2. La presente invención también presenta nuevos usos para antagonistas .de los receptores de -EP4. Los ensayos de la invención incluyen ensayos para probar la activación de células de sangre completa periférica al entrar en contacto con compuestos y PGE2, que se pueden identificar por actividad celular al medir la producción de IL-6.
Antecedentes La prostaglandina E2 (PGE2) es un potente modulador involucrado en la patogénesis de la artritis. PGE2 se une al menos a cuatro subtipos del receptor de PGE, designados EP1, EP2, EP3 y EP4. Estudios moleculares han revelado que todos los subtipos son receptores que presentan 7 dominios transmembrana que pertenecen a la super-familia de receptores acoplados a proteínas G (Robert et al., Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 46: 205-29, 1994). La activación de EP1 estimula la liberación de calcio intracelu-lar vía un mecanismo mediado por proteínas G; tanto EP2 como EP4 activan adenilato ciclasa vía proteínas G estimuladoras, pero difieren en su respuesta a ciertos ligandos; y EP3 inhibe adenilato ciclasa vía proteínas G inhibidoras (Robert et al., supra, Negishi et al., Biochimica Biophys. Acta 1259: 109-20, 1995). . .
Se ha sugerido que el aumento en los niveles de interleuquina-6 (IL-6), una citoquina inflamatoria pleiotrópica, contribuye a ciertos trastornos patológicos tales como la artritis reumatoide, las enfermedades autoinmunes y la aterosclerosis. La Interleuquina-6 (IL-6) es una citoquina clave, necesaria para la inducción de células plasmáticas, la secreción de anticuerpos, la propagación de células B, la activación de la síntesis de proteínas en fase aguda, la activación de células T, la propagación de las células madre hematopoyéticas y el mantenimiento de la función inmunoló-gica óptica. Su acción garantiza que el sistema inmunológico es activado y nutrido durante las infecciones y en respuesta a otros estímulos inflamatorios. Está bien descrito que la IL-6 desempeña un papel crítico en el desarrollo y mantenimiento de enfermedad inflamatoria crónica, tal como artritis reumatoide en mamíferos. En el estudio clínico reciente, el anticuerpo anti-(receptor de IL-6) mejoró la rigidez, el dolor de articulaciones y el edema en pacientes con artritis reumatoide (Yoshizaki et al., Springer Semin Immunopathol. vol. 20, 247-259, 19989. Esta evidencia, que implica a la regulación de la producción de IL-6, es una estrategia alentadora para las enfermedades inflamatorias crónicas. La aterosclerosis es una enfermedad compleja que se caracteriza por el depósito de colesterol y la infiltración de monocitos en el espacio subendotelial, dando como resultado formación de células espumosas (Ross R. (1993) Nature 362:801-809). La presencia de macrófagos y de linfocitos T en la lesión aterosclerótica sugiere un importante papel del sistema inmunológico y el proceso inflamatorio en la patogénesis de la aterosclerosis (Libby et al. (1993) Curr. Opin. Lipidol.4 355-363). Se han detectado los transcritos de ARNm de IL-6 en lesiones ateroscleróticas humanas (Seino et al. Cytokine 1994, 6, 87-91). Esta observación ha sido confirmada y ampliada por estudios inmunohistoquímicos que han demostrado la localización conjun- ta de expresión de la proteína IL-6 con macrofágos así como células de músculos lisos en placas ateroscleróticas humanas (Kishikawa H. et al., Virchows. Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992, 423, 433-442). Además, Se ha demostrado que IL-6 tiene efectos importantes sobre los tipos de células que son componentes de las lesiones ateroscleróticas. IL-6 puede cebar células macrófagos THP-1 para producir mayores cantidades de factor de necrosis tumoral-D en respuesta a lipopolisacáridos (LPS) (Cochran FR et al., Immunopharmacology, 1992, 23, 97-103), lo que sugiere que IL-6 puede desempeñar un papel en la estimulación de macrófagos para obtener su potencial inflamatorio completo. Se ha demostrado que IL-6 estimula la propagación de células de los músculos lisos vasculares de manera dependiente del factor de crecimientos derivado de plaquetas (Ikeda U. et al, Am. J. Physiol. 1991, 260, H1713-H1717). Datos recientes demostraron que el ratón con el gen de la apolipoproteína E inactivado (apoE-KO) presentó aterosclerosis, lo cual es aplicable a la patología humana (Bourassa P-A et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1996, 93, 10022-10027; auser K. et al., J. Vasa Res. 1996, 33 (Suppl 1)48, Abstract). La secreción de IL-6 a partir de aorta aislada de ratones apoE-KO presentó correlación positiva con el área de lesión de la misma aorta de apoE-KO y por tinción inmunohistoquímica se observó que los macrófagos producían predominantemente IL-6 (Sukovich D.A. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. 1998, 18, 1498-1505). Así pues, parece ser que IL-6 desempeña un papel importante en el padecimiento de ateroclerosis. Por otro lado, los datos actuales avalan la hipótesis de que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria (Ross, R., et al., Nature, 1993, 362, 801-809; Alexander, R.W., et al., N.Engl. J. Med., 1994, 331, 468-469), y estudios en los que se examinan marcadores de inflamación demuestran una relación entre inflamación en aumento y riesgo de infarto de miocardio (Rider, P.M. et al., N. Engl. J. Med., 1997, 336, 973-979; Liuzzo, G. et al., N. Engl. J. Med., 1994, 331, 417-424). La ruptura de la placa, que desemboca en trombosis, es el acontecimiento clave en el infarto y se ha demostrado su relación con el aumento de inflamación dentro de la placa (van der Wl., A.C., et al., Circulation, 1994, 89, 36-44). Más aún, la disminución en la respuesta inflamatoria puede asociarse a una disminución del riesgo de padecer episodios isquémicos subsiguientes (Rider, P.M. et al., N. Engl. J. Med., 1997, 336, 973-979), y se ha sugerido que el efecto beneficioso de la aspirina, un inhibidor de ciclooxigenasa, de reducir el riesgo de infarto de miocardio se debe en parte a su acción antiinflamatoria. Esta evidencia implica que, además de las citoquinas y los factores de crecimiento, las prostaglandinas también parecen desempeñar un papel esencial en la aterosclerosis. Las prostaglandinas normalmente son producidas por la ciclooxigenasa- 1 (COX-1), que es expresada constitutivamente por el endotelio vascular, las plaquetas, los ríñones y diversos lugares más (Monkada, S. et al., Nature, 1976, 263, 663-665). Además, se ha detectado una ciclooxigenasa inducible por citoquinas, COX-2, en varios tipos de células diferentes. La expresión de COX-2 está restringida en condiciones iniciales y desajustada durante la inflamación, tal como en la artritis reumatoide (Needeleman, P. et al, J. Rheumatol., 1997, 24(Suppl 49), 6-8). En lesiones ateroscleróticas humanas, se encontró COX2 en macrófagos, en algunas células de los músculos lisos y en células endoteliales (Chris-tropher, S.R., et al., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol.. 1999, 19, 646-655; Stemme, V. et al., Eur. J. Vasc. Surg., 2000, 20, 146-152). Como la activación de COX2 produce pros-taglandina E2 e I2, que son bien conocidas como factores cruciales y positivos en la inflamación, tales PGE2 y/o PGI2 podrían desempeñar un papel importante en los trastornos ateroscleróticos. Varios indicios sugieren que la producción de prostaglandinas e IL-6 a partir de macrófagos en el sitio inflamatorio o en la lesión aterosclerótica está asociada a la manifestación y el mantenimiento de la enfermedad. De hecho, ya se dio a conocer que cuando se coestimulaban monocitos de sangre periférica humana con PGE2 y partículas de titanio, PGE2 aumentó la producción de IL-6 en gran medida (Blaine, T.A. et al., J. Bone Joint Surgery, 1997, 10, 1519-1528). En el presente estudio, se demuestra también que PGE2 aumenta la producción de IL-6 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) tratadas con Concanavalina A (ConA) . También se ha encontrado ahora sorprendentemente que los antagonistas selectivos del subtipo EP4 inhiben la producción de IL-6 tanto en PBMC como en sangre completa periférica que fue coestimulada con PGE2 y ConA (véase la DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN).
Compendio de la invención La presente invención presenta el uso de un ligando para el receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vinculadas a IL-6. Preferiblemente, la enfermedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiopatías tales como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones en el transplante de órganos. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades vinculadas a IL-6 en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un ligando de un receptor EP4. Preferiblemente, la enfermedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiopatías tales como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones en el transplante de órganos.
En un aspecto adicional, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un ligando para el receptor EP4 destinado a usarlo en el tratamiento de las enfermedades vinculadas a IL-6. Preferiblemente, la enfermedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiópatas tales como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones en el transplante de órganos. Preferiblemente, el ligando para el receptor EP4 utilizado en esta invención es un antagonista selectivo del receptor EP4. En otro aspecto preferido, el ligando (antagonista) para el receptor EP4 es un compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo, de la Fórmula I siguiente (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L); R1 es H, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-8, alcoxi C] .8 sustituido con halo, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidini-lo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-s)amino, alquil o alquil Ci-4-S(0)m-NR3-, en donde dicho alquilo Ci-8, alquenilo C2.8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo Ci-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquil C|.4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(=0), Q'-O-, Q'-S(0)m-, Q'-alquil C1-4-0-, Q'-alquil Cu-S(0)m-, Q'-alquil C,-4-C(0)-N(R3)-, Q'-alquil C1-4-N(R3)- o alquil Cu-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo CM, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Cu, alcoxi C1 -4 sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_ 4)amino, ciano, HO-alquilo C , alcoxi Cu-alquilo Ci-4, alquil Cu-sulfonilo, aminosul-fonilo, alquil C -C(=0), HO(0=)C-, alquil Cu-0(0=)C-, R3N(R4)C(=0-)-, alquil Q. 4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cu, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Cu, alcoxi C sustituido con halo, alquil Cu-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_ 4)amino, ciano, HO-alquilo Cu, alcoxi Cu-alquilo Cu, alquil Cu-sulfonilo, aminosul-fonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0-)-, HO(0=)C-, alquil C -0(0=)C-, alquil CM-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; B es alquileno Ci-e sustituido con halo, cicloalquileno C3-7, alquenilenbo C2-6, alquinile-no C2.6, -O-alquileno C1-5, alquileno C]-2-0-alquileno Ci-2 o alquileno C]-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo Ci-3; W es NH, N-alquilo C , O, S, N-OR5 o un enlace covalente; R2 es H, alquilo Cu, OH o alcoxi Cu; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcio- nalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1 -4, alquilo Ci-4 sustituido con halo, alquenilo CM, alquinilo Ci-4, hidroxi, alcoxi C] - , alcoxi C14 sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono-o di-(alquil ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi Cu, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C1 -4-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0)C-, alquil C -0(0=)C-, alquil cicloalquilo C3.7, NH2(HN=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo Ci^, alquilo C14 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Ci_4, alcoxi C1-4 sustituido con halo, alquil ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi C!-4-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci _ 4-C(=0)-, HO(0=)C-, alquil C|.-4-0(0=)C-, alquil C1-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R )S(0)m-, Q2-, Q -C(=0)-, Q2-O-, Q2-alquil Ci-4-0-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar uña cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están reemplazados opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cu; R5 es H, alquilo C s alquil C -(0=)C- o alquil CM-0-(0=)C-; y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricícli-co de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C14, alquilo d_4 sustituido con halo, alquenilo Ci-4, alquinilo C|4, hidroxi, alcoxi Cu, alcoxi CM sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)amino, ciano, HO-alquilo C1 -4, alcoxi Ci.4-alquilo C1 -4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-4-(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalqui-lo C3-7, alquil En otro aspecto preferido, el ligando (antagonista) para el receptor EP4, que está descrito en WO 00/16760, es un compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo, de la Fórmula II siguiente (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R' es alquilo inferior sustituido con hidroxi, carboxi protegido o carboxi; carboxi; car-boxi protegido; carbamoílo; un grupo heterocíclico; ciano; haloalquil(inferior)-sulfoniloxi; alcoxi inferior sustituido con hidroxi o carbamoílo; arilo sustituido con carboxi, carboxi protegido, carbamoílo o un grupo heterocíclico; o amino opcionalmente sustituido con carboxi protegido o alquil(inferior)sulfonilo, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, R4 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, que -A - es un enlace sencillo o alquileno inferior es cicloalqueno C¡. cicloalcano C3-9, bicicloalqueno C6-9 o bicicloalcano C5-9, y -A3- es un enlace sencillo o alquileno inferior], y X es O, NH o S. En otro aspecto, la invención proporciona un ensayo que implica cultivar sangre completa periférica con un compuesto de ensayo; y determinar el efecto del compuesto sobre la activación de las células de sangre periférica inducida por PGE2. Preferiblemente, el cambio mensurable de actividad celular es un aumento en la liberación de citoquinas. Preferiblemente, el efecto del compuesto se determina comparando el efecto con un cultivo de control en ausencia del compuesto. En otro aspecto, la invención proporciona un ensayo que implica activar células de sangre completa periférica por combinación con PGE2 y otros estimulantes tales como concanavalina A, CD3 o titanio. Los expertos en la técnica entenderán perfectamente los términos utilizados aquí en la descripción y las reivindicaciones anejas para describir la presente invención. No obstante, salvo indicación en contrario, los siguientes términos significan lo descrito seguidamente. Por "enfermedad vinculada a IL-6" se entiende la enfermedad causada por IL-6, en la que IL-6 activa el sistema inmune y lo nutre durante las infecciones. Ejemplos de tales enfermedades vinculadas a IL-6 incluyen cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiopatías tales como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones en el transplante de órganos. Por "ligando para el receptor EP4" se entiende un compuesto que se une a un receptor EP4, incluido un estereoisómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, un profármaco del compuesto o estereoisómero o una sal farmacéuticamente del pro fármaco. También se contempla que cualquier compuesto farmacéuticamente activo adicional utilizado en combinación con un ligando para el receptor EP4 puede ser un estereoisómero del compuesto activo adicional, una sal del compuesto activo adicional o un estereoisómero del mismo, un profármaco del compuesto adicional o un estereoisómero del mismo, o una sal del profármaco. Por "antagonista del receptor EP4" se entiende una sustancia química que reduce o atenúa la actividad biológica de un receptor EP4. Tales antagonistas pueden incluir proteínas tales como anticuerpos anti-EP4, ácidos nucleicos, aminoácidos, péptí-dos, carbohidratos, moléculas pequeñas (orgánicas o inorgánicas), o cualquier otro compuesto o composición que disminuye la actividad de un receptor EP4 ya sea por reducir la cantidad de receptor EP4 presente en una célula, o por disminuir la actividad de unión o de señalización del receptor EP4. El término "alquilo", según se utiliza aquí, significa un radical hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, incluidos, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, fórc-butilo, neopentilo y similares. El término "alquenilo", según se utiliza aquí, significa un radical hidrocarbonado que tiene al menos un doble enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. El término "alquinilo", según se utiliza aquí, significa un radical hidrocarbonado que tiene al menos un triple enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares. El término "halo", según se utiliza aquí, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. El término "cicloalquilo", según se utiliza aquí, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
El término "alcoxi", según se utiliza aquí, significa un grupo O-alquilo en el que "alquilo" se ha definido anteriormente. La terminología "anillo aromático monocíclico", según se utiliza aquí, significa un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático, monocíclico (y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S), incluidos, pero sin limitarse a ellos, fenilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tctrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridi-lo, pirimidinilo, pirrolillo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo y similares. La terminología "anillo aromático bicíclico", según se utiliza aquí, significa un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático, monocíclico o bicíclico (y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S), incluidos, pero sin limitarse a ellos, naftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxa-zolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimídazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y similares. El término "alquileno", según se utiliza aquí, significa hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificado) en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales tales como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. El término "cicloalquileno", según se utiliza aquí, significa grupos cicloalquilo divalentes, incluidos, pero sin limitarse a ellos, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopenti-leno, ciclohexileno y cicloheptileno y similares. El término "alquenileno", según se utiliza aquí, significa un radical espaciador de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que tiene al menos un doble enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3)-, y similares.
El término "alquinileno", según se utiliza aquí, significa un radical espaciador de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3)-, y similares. La terminología "anillo tricíclico", según se utiliza aquí, significa un radical carbocíclico saturado incluido, pero sin limitarse a ellos, adamantilo, trici-clo[5.2.1.02'6]decano, y similares. La terminología "dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alquileno con 3 o 4 miembros en que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes" están reemplazados opcionalmente por átomos de oxígeno", según se utiliza aquí, significa, pero sin limitarse a ellos, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-0-, -OCH2CH2-0-, CH2CH2CH2-0-, 0-CH2CH2CH2-, -CH2-0-CH2CH2-, CH2CH2-0-CH2-, y similares. El término "arilo", según se utiliza aquí, significa radicales aromáticos incluidos, pero sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo y similares. La terminología "grupo protector", según se utiliza aquí, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona a partir de grupos típicos que protegen a hidroxi o amino, descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). El término "tratar", según se utiliza aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o la condición a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", según se utiliza aquí, se refiere al acto de tratar, entendiendo por "tratar" lo que se acaba de definir.
Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguien- te descripción detallada y de las reivindicaciones. Si bien la invención se describe en relación con realizaciones específicas, se entenderá que otros cambios y modificaciones que se pueden realizar son también parte de esta invención y también están dentro del alcance de las reivindicaciones anejas. Esta solicitud pretende abarcar todos los equivalentes, variaciones, usos o adaptaciones de la invención que siguen, en general, los principios de la invención, incluidos aspectos que se salen de la presente descripción que entran dentro de la práctica conocida o convencional dentro de la técnica. En textos clásicos de biología molecular, ciencia de proteínas e inmunología se encuentran guías adicionales para preparar y utilizar ácidos nucleicos y polipéptidos (véase, por ejemplo, Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Sciences Publishing, Inc. New York, NY, 1986; Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, compilado por Ausubel et al., Jun Wiley and Sons; Current Protocols in Human Genetics, compilado por Dracopoli et al., John Wiley and Sons; Current Protocols in Protein Science, compilado por John E. Coligan et al., John Wiley and Sons; y Current Protocols in Immuno-logy, compilado por John E. Coligan et al, John Wiley and Sons). Todas las publicaciones mencionadas aquí se incorporan íntegramente como referencia.
Descripción de las Figuras La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra la secreción de IL-6 estimulada por PGE2 en PBMC humanas tratadas con ConA (barra sombreada) y en PBMC humanas no tratadas con ConA (barra rellena). La Figura 2 es una gráfica que muestra que la estimulación de la secreción de IL-6 por PBMC es dependiente de la concentración de PGE2, sin y con estimulación con ConA, y muestra también el efecto inhibidor del Compuesto A (N-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)feml]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida) antagonista de EP4. El PBMC tratadas con ConA, el Compuesto A inhibió significativamente la secreción de IL-6. La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra los efectos del Compuesto A antagonista de EP4 y del Compuesto B (ácido 3- {[(lS)-2-(4,5-difenil-l,3-oxazol-2-il)-2-ciclohexen-l-ii]rnetil}benzoico) inhibiendo la secreción de IL-6 en PBMC tratadas con ConA. La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto de la aplicación de PGE2 a la sangre completa humana sobre la producción de IL-6. La Figura 5 es una gráfica que muestra los efectos de agonistas de EP2 (buta-prost), EP4 (11-desoxi-PGEl) y EP1/EP3 (sulprostona) sobre la producción de IL-6 en HWB (sangre completa humana). La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto de Compuesto B (320-40.000 nM) sobre la producción de IL-6 en HWB estimulada con PGE2. La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto de PGE2 sobre la producción de IL-6 en HWB estimulada con ConA. La Figura 8 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto C (N-[({2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida) (16-50.000 nM) sobre la producción de IL-6 en HWB coestimulada con ConA y PGE2.
Descripción detallada La presente invención se refiere al uso de un ligando para el receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades vinculadas a IL-6. Esta invención se basa en el descubrimiento de que los ratones con el gen de EP4 inactivado son relativamente resistentes a presentar síntomas de artritis tras la inducción de la enfermedad por administración de un anticuerpo anti-(colágeno de tipo II) (un modelo experimental para artritis reumatoide). La invención también se refiere a métodos de selección para identificar agentes que inhiben la actividad de RP4 in vivo para uso, por ejemplo, como agentes terapéuticos contra la artritis reumatoide.
Métodos terapéuticos Los agentes identificados como ligandos para el receptor EP4 se administran en una dosis eficaz para tratar enfermedades vinculadas a IL-6 seleccionadas del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiopatías tales como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple, y reacciones en el transplante de órganos. Tales cantidades terapéuticamente eficaces se determinarán utilizando técnicas de optimización que son dependientes del proceso particular que se ha de tratar, el estado del paciente, la ruta de administración, la formulación, la opinión del médico y otros factores de los que son conscientes los expertos en la técnica a la luz de esta descripción. Un agente que inhibe actividad de EP4 se puede incorporar en una composición terapéutica. Tales ligandos para el receptor EP4 pueden incluir moléculas pequeñas, ácidos nucleicos, por ejemplo, ácidos nucleicos antisentido para EP4, aminoácidos, péptidos hidratos de carbono y anticuerpos anti-EP4. Preferiblemente, tales agentes se combinan con un vehículo o portador de administración farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de anticuerpos contra EP4 incluyen, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, humanizados, anti-idiotípicos, quiméricos o de una sola cadena, fragmentos de bancos de expresión de Fab, F(ab')2, y Fab, moléculas de scFV y fragmentos de los mismos que se unen a epítopos. Un oligonucleótido antisentido dirigido al gen de EP4 o a su ARNm para inhibir su expresión se prepara por técnicas clásicas (véase, por ejemplo, Agrawal et al. Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides andAnalogs, vol. 20 (1993)). Según se utiliza aquí, un vehículo de administración farmacéuticamente aceptable incluye disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos y retardantes de la absorción que son compatibles con la administración farmacéutica. El vehículo también puede incluir otros componentes activos o inertes, y/o puede encaminarse directamente al tejido articular en virtud de su composición. Una composición terapéutica se formula para que sea compatible con la ruta planificada para su administración. Ejemplos no limitantes de rutas de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, por ingestión o inhalación), transdérmica (tópica), transmucosal y rectal. Se pueden preparar soluciones o suspensiones como se describe en Reminglon's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)). La eficacia terapéutica de tales inhibidores de EP4 se pueden determinar a la luz de esta descripción por procedimientos terapéuticos clásicos en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). Los datos obtenidos a partir de los ensayos con cultivos celulares y de los estudios con animales se pueden utilizar para formular un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la formulación y la ruta de administración. Para cualquier inhibidor de EP4, utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos con cultivos celulares. Se puede formular una dosis en modelos animales para obtener un intervalo de concentraciones en plasma circulante que incluya la CI50 que se ha determinado en cultivo celular. Puede utilizarse dicha información para determinar con más exactitud las dosis útiles en seres humanos. Se pueden medir los niveles en plasma, por ejemplo, por cromatografía de líquidos de alta resolución. Los expertos en la técnica serán conscientes de que ciertos factores pueden influir en la dosificación y el tiempo requerido para tratar eficazmente a un mamífero, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, el estado general de salud y/o la edad del mamífero, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de EP4 puede incluir un solo tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. Para los anticuerpos anti-EP4, la dosificación preferida es generalmente 10 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal. En general, los anticuerpos parcialmente humanizados y los anticuerpos íntegramente humanos tienen una semi-vida más larga dentro del cuerpo humano que otros anticuerpos. Por consiguiente, son posibles dosificaciones más bajas y una administración menos frecuente. Se puede hacer uso de modificaciones tales como lipidación para estabilizar los anticuerpos y aumentar su absorción y penetración en el tejido. Un método para lipidación de anticuerpos está descrito en Cruiks-hank et al. (J. Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol. 14: 193, 1997). Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) que se pueden administrar incluyen los incluidos dentro de la Fórmula I, que se describen mejor más abajo, y los descritos en la solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/241.285, presentada el 19 de Octubre de 2000, y en Akiyoshi et al., una solicitud no provisional de patente de EE.UU. presentada en torno al 10 de octubre de 2001, y titulada "Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compounds as Anti-Inflamatory and Analgesic Agents,", incorporada aquí por referencia. Se ha publicado como WO 02/32900. Todo lo divulgado en WO 02/32900 se incorpora como referencia en la presente solicitud. Otros inhibidores de EP4 que se pueden administrar incluyen los descritos en los documentos EP 0985663, WO 00/15608, WO 00/03980, WO 98/55468, WO 01/62708, WO 01/42281, WO 01/02855, WO 01/10426, WO 99/47497, WO 00/16760, WO 00/18744, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 00/18405, EP 0855389, GB 2330307, GB 2342799 y GB 2075503. La invención incluye descripciones tanto generales como específicas de las referencias mencionadas anteriormente.
EJEMPLO A Estimulación con PGE2 de la secreción de IL-6 en PBMC humanos tratados con ConA La incubación de PBMC con 5 µg/ml de ConA durante 24 h aumentó la secreción de IL-6 (Figura 1). Cuando las células PBMC se estimularon conjuntamente con ConA y diversas concentraciones de PGE2 durante 24 h, la secreción de IL-6 aumentó adicionalmente 3,5, 5,7 y 10,1 veces por PGE-2 10, 100 y 1.000 M, respectivamente, cuando se comparó con la secreción de IL-6 por estimulación con ConA sin PGE2 (Figura 1). En cambio, en las PBMC no estimuladas con ConA, la aplicación de PGE2 10-1.000 nM no afectó a la secreción de IL-6. Se estimularon PBMC con 5 g ml de ConA a solas o con PGE2 10 nM a 1.000 nM a 37°C durante 24 h. La IL-6 secretada en medio de cultivo se midió por ELISA. Los datos se expresan como valor medio ± d.t. (Figura 1).
Efecto de los antagonistas de EP4 sobre la secreción de IL-6 en PBMC La estimulación de la secreción de IL-2 por PBMC humanas, sin y con estimulación con ConA, en función de la concentración de PGE2, y el efecto inhibidor del Compuesto A. Se estimularon PBMC con 5 de Concanavalina A a solas o con PGE2 10 nM a 1.000 nM a 37°C en C02 al 5% durante 24 h. Para ver el efecto del Compuesto A, se añadió una concentración 50 µ? de Compuesto A simultáneamente con ConA y PGE2, y se incubó durante 24 h. Los datos entre paréntesis se expresan como % de control de actividad deshidrogenasa mitocondrial. (Figura 2). El Compuesto A inhibió la producción de IL-6 intensificada por todo el intervalo de concentración de PGE2 (10-10.000 nM) (Figura 2). Simultáneamente, para garantizar que una concentración 50 µ? de Compuesto A es no tóxica para las PBMC, se verificaron las células viables después de 24 h de incubación de PBMC por el método colorimétrico con el kit de recuento de células. Las células tratadas con Compuesto A mostraron viabilidad similar a la de las células no tratadas, lo que sugería que el efecto inhibidor del Compuesto A sobre la secreción de IL-6 no se debe a citotoxicidad. La Figura 3 muestra la curva de dosis-respuesta de Compuesto A y Compuesto B cuando se estimularon PBMC con 5 µg/ml de ConA y concentración 100 nM de PGE2 durante 24 h. Tanto el Compuesto A como el Compuesto B inhibieron la producción de IL-6 en función de la dosis, con valores de CI50 de 13 y 32 nM, respectivamente. El Compuesto A y el Compuesto B inhibieron la secreción de IL-6 en PBMC tratadas con ConA. (Figura 3). Se incubaron PBMC con 5 µg/ml de ConA, PGE2 100 nM y diversas dosis de antagonistas de EP4 a 37°C durante 24 h. La IL-6 secretada en medio de cultivo se midió por ELISA. Los datos se expresan como valor medio ± d.t.
EJEMPLO B: Preparación de cultivos de sangre completa humana (HWB) y activación con PGE2.
Métodos: Se recogió sangre periférica humana (HWB) a partir de voluntarios sanos en los tubos de muestra (nueve volúmenes en un volumen de citrato trisódico al 3,8%, Bec-ton Dickinson), y se enfriaron a 4°C hasta el experimento. Se puso HWB (50 µ?) en la placa de ensayo y se mezcló durante 10 s con un mezclador de placa (intensidad al nivel 4, TAITAC, Micromixer). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente, después se añadieron 45 µ? de medio AIM y se mezcló durante 10 s con el mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente. La mezcla (100 µ?) de PGE2 10-10.000 nM y argatroban 100 µ? se añadieron a las muestras, y se mezclaron durante 10 s con el mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se incubaron en atmósfera con 5% de C02 a 37°C durante 24 h. Después, las muestras se agitaron y centrifugaron a 200 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y la concentración de IL-6 se midió por ELISA Kit (Cyto screen).
Resultados: En este experimento, los autores han establecido el ensayo de producción de IL-6 inducida por PGE2 utilizando sangre completa humana (HWB). Para impedir la síntesis de fibrina, se añadió argatroban, un inhibidor de trombina, a las muestras de los cultivos. La adición de argatroban 100 µ? inhibió la formación de fibrina en las muestras de sangre durante 24 h de incubación y no afectó a la cantidad de producción de IL-6. En esta situación, Cuando las muestras de sangre se estimularon con concentraciones 10, 100 y 1.000 nM de PGE2, las concentraciones de IL-6 en las mezclas de ensayo fueron 1,5-10 ng/ml, 3-15 ng/ml y 4,5-20 ng/ml, respectivamente (Figura 4). Las muestras diluidas de sangre humana completa se estimularon con concentraciones 10-10.000 nM de PGE2 y se incubaron a 37°C durante 24 h. La concentración de IL-6 en el sobrenadante se determinó por ELISA. Los resultados representaron el valor medio ± d.t. de un experimento representativo realizado por triplicado.
EJEMPLO C: Efectos de los agonistas de EP sobre la producción de IL-6 en HWB.
Métodos: Se recogió sangre periférica humana (HWB) a partir de voluntarios sanos en los tubos de muestra (nueve volúmenes en un volumen de citrato trisódico al 3,8%, Bec-ton Dickinson), y se enfriaron a 4°C hasta el experimento. Se puso HWB (50 µ?) en la placa de ensayo y se mezcló durante 10 s con un mezclador de placa (intensidad al nivel 4, TAITAC, Micromixer). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente, después se añadieron 45 µ? de medio AIM y se mezcló durante 10 s con el mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente. La mezcla (100 µ?) de PGE2 10-10.000 nM y argatroban 100 µ? se añadieron a las muestras, y se mezclaron durante 10 s con el mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se incubaron en atmósfera con 5% de C02 a 37°C durante 24 h. Después, las muestras se agitaron y centrifugaron a 200 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y la concentración de IL-6 se midió por ELISA_Kit (Cyto screen).
Resultados: La aplicación de Butaprost ?-??µ?, un agonista de EP2, aumentó la producción de IL-6 (Figura 5). l l-Desoxi-PGEl (1-10 µ?), un agonista de EP4, aumentó la producción de IL-6, mientras que sulprostone (agonista de EP1/EP3) no lo hizo a una concentración de 10 µ? (Figura 5). Se midieron los efectos de los agonistas de EP2 (butaprost), de EP4 (1 1-desoxi-PGEl) y de EP1/EP3 (sulprostona), respectivamente, sobre la producción de IL-6 en HWB. Cada agonista se añadió a la HWB e incubó en atmósfera con 5% de C02 a 371C durante 24 h. Los resultados representaron el valor medio ± d.t. de los resultados por triplicado. Este experimento se realizó para las muestras de 3 personas, y se obtuvieron resultados similares para las 3 personas.
EJEMPLO D: Efectos del antagonista de EP4 sobre la producción de IL-6 en HWB estimulado con PGE-2.
Materiales y métodos: Se recogió sangre completa humana periférica (HWB) de voluntarios sanos en tubos de muestra (nueve volúmenes en un volumen de citrato de sodio al 3,8%, Becton Dickinson), y se enfriaron a 4°C hasta el experimento. Se añadió Compuesto B (5 µ?) o vehículo (medio ATM conteniendo 0,2% de DMSO) en placas de cultivo de 96 pocilios. Se puso FRVB (50 µ?) en la placa de ensayo y se mezcló durante 10 s con un mezclador de placa (intensidad al nivel 4, TAITAC, icromixer). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente y después se añadieron 45 µ? de medio AIM y se mezclaron durante 10 s con un mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se pusieron durante 3 min a temperatura ambiente. La mezcla (100 µ?) de PGE2 100 nM y argatroban 100 µ? se añadió a las muestras y se mezcló durante 10 s con el mezclador de placa (intensidad al nivel 4). Las muestras se incubaron en atmósfera con 5% de C02 a 37°C durante 24 h. Después, las muestras se agitaron y centrifugaron a 200 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y la concentración de IL-6 se midió por ELISA-Kit (Cyto screen).
Resultados: El Compuesto B inhibió la producción de IL-6 estimulada por PGE2 de manera dependiente de la dosis (Figuras 6). Efecto del Compuesto B (320-40.000 nM) sobre la producción de IL-6 en HWB estimulado con PGE2. Muestras de sangre completa humana diluida que contenían el Compuesto B se estimularon con concentraciones 10-10.000 nM de PGE2 y se incubaron a 37°C durante 24 h. La concentración de IL-6 en el sobrenadante se determinó por ELISA. Los resultados representaron el valor medio ± d.t. de un experimento representativo realizado por triplicado.
EJEMPLO E: La producción de IL-6 en sangre completa humana coestimulada con ConA y PGE2 Métodos: Se diluyeron Compuesto B (50 µ?), ConA y PGE2 (50 µ?, 1 :1) con el medio AIM (Gibco) en las concentraciones apropiadas (conc.) y se pusieron en placas de cultivo de 96 pocilios (placas de ensayo). Se extrajo sangre periféricas de voluntarios sanos (nueve volúmenes en un volumen de citrato trisódico al 3,8%, Becton Dickinson). Las muestras de sangre completa humana se diluyeron con el mismo volumen de medio AIM y se pusieron sobre las placas 100 µ? de muestras de sangre diluida. La conc. final de DMSO de las mezclas de ensayo fue 0,25%. Las mezclas de ensayo se incubaron en atmósfera con 5% de C02 a 37°C durante 24 h. Después, las mezclas de ensayo se agitaron y centrifugaron a 200 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes se recogieron, y la cantidad de conc. de IL-6 se midió por ELISA-Kit (Cyto screen).
Resultados: PGE2 aumentó la producción de IL-6 dependiendo de la dosis en el intervalo de 10 a 1.000 nM (Figura 7). Cuando se estimularon muestras de sangre con PGE2 10, 100 y 1.000 nM, las concentraciones de IL-6 en las mezclas de ensayo fueron 1,810,8 ng/ml, 420 ng/ml y 5,823 ng/ml, respectivamente. Las concentraciones de PGE2 (10-1.000 nM) dio suficiente producción de IL-6 para determinar las CI5o de los antagonistas de EP4. Entre estos hallazgos, tiene una principal importancia el hecho de que el Compuesto C presentara inhibición dependiente de la dosis (Figura 8). El Compuesto C inhibió la producción de IL-6 competitivamente con PGE2. Los valores de pA2 del Compuesto C en las tres personas fueron 6,3, 6,4 y 7,1. Las muestras diluidas de sangre completa humana se estimularon con 5 g/ml de ConA y tres concentraciones diferentes de PGE2 (10-1.000 nM). La conc. de IL-6 en el sobrenadante se determinó después de 24 h de incubación a 37°C. La sangre completa humana diluida se co-estimuló con 5 pg/ml de Con A y PGE2 100 nM y se incubó a 37°C durante 24 h. La conc. de IL-6 en el sobrenadante se determinó por ELISA.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionadas en esta invención incluyen las sales de adición de ácidos y las sales con bases (incluyendo disales) de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfa- to, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, ibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduxo, hidróge-nofosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oro tato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succina-to, sulfato, D- y L-tartrato, y tosilato. Las sales con bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales con aluminio, argini-na, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumi-na, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión de sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se puede preparar fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención y el ácido o la base que se desee, lo que resulte más apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, acetona-dó, DMSO-d6. También están dentro del alcance de la invención los clatratos, complejos de inclusión fármaco-anfitrión en donde, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el anfitrión están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm. Sci. 64 (8), 1269-1288 por Hale-blian (Agosto 1975).
Aquí en lo sucesivo, todas las referencias a ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención incluyen referencias a sus sales y a solvatos y clatratos de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, tal como se han definido aquí anteriormente. También están dentro del alcance de la invención los llamados "profármacos" de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención. Así, ciertos derivados de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, que tienen poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismo, pueden generar, una vez metabolizados tras su administración al interior o sobre el exterior del cuerpo, a ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención con la actividad deseada. Tales derivados se conocen como "profármacos". Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo las funcionalidades apropiadas presentes en los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", según se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por Bundgaard (Elsevier, 1985).
Finalmente, ciertos ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención. Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Cuando los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención contienen un grupo alquenilo o alque-nileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención contienen, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomería"). Sucede que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención, están incluidos todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautomeras de los ligandos para el receptor EP4 (v.g. antagonistas) mencionados en esta invención, incluidos los compuestos que presentan más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de ellos. Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cro-matografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisó-meros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido tartárico. La presente invención también incluye variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los ligandos del receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención. Una variación isotópica se define como una en la que al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, como 2H y 3H, de carbono, como 13C y 14C, de nitrógeno, como 15N, de oxígeno, como O y O, de fósforo, como P, de azufre, como S, de flúor, como 18F, y de cloro, como 36C1.
La sustitución de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, prolongación de semivida in vivo o disminución de la necesidad de dosificación, por lo que puede preferirse en algunas circunstancias. Ciertas variaciones isotópicas de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono- 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios cómodos de detección. Las variaciones isotópicas de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden preparar en general por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, en que se utilizan variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden liofilizar, secar por pulverización, o secar por evaporación, para proporcionar un tapón sólido, un polvo o una película de material cristalino o amorfo. Para este propósito, se puede utilizar secado en microondas o por radiofrecuencia. Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden administrar a solas o en combinación con otros fármacos y, generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales fármacos son un AI E (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) selectivo para COX-2, selectivo para COX-1 o no selectivo, un opiáceo, anticonvulsionante, antidepresivo, anestésico local, un fármaco anti-reumatoide modificador de la enfermedad o un esteroide. La combinación con un ?G?? selectivo para COX-2 es particularmente favorable para uso en la profilaxis y el tratamiento de dolor, artritis, cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, cardiopatía tal como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple y reacciones en el trasplante de órganos. Ejemplos de AINES selectivos para COX-2 son nimesulida, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. El término "excipiente" se utiliza aquí para describir cualquier ingrediente distinto de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención.
ADMINISTRACIÓN ORAL Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual por la que el compuesto entre en la circulación sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen materiales en partículas, líquidos o polvos, caramelos (incluidos los rellenos de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, películas (incluidas las muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, metilce-lulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspen- sión. También se pueden preparar formulaciones líquidas por reconstitución de un sólido, por ejemplo, contenido en un sobre. Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención también se pueden utilizar en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Pa-tents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001). La composición de un comprimido típico de acuerdo con la invención puede comprender: * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco.
Un comprimido típico se puede preparar utilizando procedimientos clásicos conocidos para un químico especializado en formulación, por ejemplo, por prensado directo, granulación (por vía seca, por vía húmeda o a partir de masa fundida), congelación de masa fundida, o extrusión. La formulación de comprimidos puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir. Ejemplos de excipientes adecuados para administración oral incluyen vehícu- los tales como, por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, manitol y citrato de sodio, aglutinantes de la granulación, por ejemplo polivinilpirroli-dona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo, sal sódica de glicolato de almidón y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, conservantes, antioxidantes, saborizantes y colorantes. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva y programada. Se pueden encontrar detalles de las tecnologías adecuadas de liberación modificada tales como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y revestidas en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada están descritas en la patente de EE.UU. n° 6.106.864.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención también se pueden administrar directamente en la circulación sanguínea, en músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen los intravenosos, intraarteriales, intraperitoneales, intratecales, intraventri-culares, intrauretrales, intraesternales, intracraneales, intramusculares y subcutáneos. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluidas micro agujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes tampón (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa, estéril, o como una forma seca que se utilizará conjuntamente con un vehículo adecuado, tal como agua apirógena, estéril. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentar por procesamiento adecuado, por ejemplo, por el uso de dispersiones secadas por pulverización, de alta energía, (véase WO 01/47495) y/o por el uso de técnicas apropiadas de formulación, tales como el uso de agentes que aumentan la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen las de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva y programada.
ADMINISTRACIÓN TÓPICA Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención también se pueden administrar tópicamente a la piel o las mucosas, ya sea dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreables, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, sellos, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden utilizar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina y pro- pilenglicol. Se pueden incorporar mejoradores de la penetración -véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre 1999). Otros modos de administración tópica incluyen administración por iontofore-sis, electroporación fonoforesis, sonoforesis e inyección sin agujas o con microagujas. Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva y programada. Así, los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden formular en una forma más sólida para administración como un "depósito" implantado, que proporciona liberación en el tiempo del compuesto activo.
ADMINISTRACIÓN INHALAD A/INTRANASAL Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención también se pueden administrar intranasalmente o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea a solas, como una mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mezclados, por ejemplo, en mezcla con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o como un aerosol a partir de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utiliza electrohidrodinámica pára producir una niebla fina), o nebuliza-dor, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como diclorofluorometano. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubi-lizar o extender la liberación del agente activo, el o los propelentes como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico. Antes de utilizar el producto farmacológico en una formulación de polvo seco o suspensión, se micronizará a un tamaño adecuado para ser administrado por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto se puede conseguir por cualquier método adecuado de trituración, tal como un molino de chorro en espiral, un molino de chorro de lecho fiuidizado, procesamiento con un fluido supercrítico para formar nanopartícu-las, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Una formulación adecuada en solución para uso en un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 10 mg de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención por actuación y el volumen de cada actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Disolventes alternativos que se pueden utilizar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Las cápsulas, los envases-burbuja y los cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insufiador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvos de ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del comportamiento tal como /-leucina, manitol o es-tearato de magnesio. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Típicamente, las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas para administrar una dosis medida o "puff. / Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva y programada.
ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se pueden utilizar diversas alternativas cuando sean apropiadas.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen las de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva y programada.
ADMINISTRACIÓN OCULAR/ÓTICA Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril, isotónica y con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de un gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), sellos, lentes y sistemas en partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, puede ser incorporado junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/ótica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, doble, selectiva o programada.
TECNOLOGÍAS PERMISIVAS Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden combinar con entes macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, su velocidad de disolución, enmascarar el sabor, mejorar su biodisponibilidad y/o su estabilidad. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, encuentran utilidad general para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Se pueden utilizar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la com-plejación directa con el fármaco, se puede utilizar ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. La mayoría de las ciclodextrinas utilizadas para estos fines son alfa-, beta- o gamma-ciclodextrinas, y se pueden encontrar ejemplos de ellas en solicitudes internacionales de patentes núms.. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
DOSIFICACIÓN Los ligandos para el receptor EP4 (por ejemplo, antagonistas) mencionados en esta invención se pueden administrar vía cualquiera de las rutas oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran muy deseablemente a seres humanos en dosis en el intervalo de 0,1 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis divididas a lo largo del día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso y el estado del individuo que se está tratando, la enfermedad que se está tratando y la ruta particular de administración elegida. Estas dosificaciones se basan en un individuo de complexión media, con un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico será capaz de determinar sin dificultad las dosis para individuos cuyo peso salga fuera de este intervalo, como es el caso de los niños y de las personas mayores. Por ejemplo, para el tratamiento de dolor asociado a inflamación muy deseablemente se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día.
Antagonistas de EP4: Compuestos de imidazol condensado con arilo y heteroarilo, de Fórmula I Los compuestos de imidazol condensados con arilo y heteroarilo de Fórmula I tienen la fórmula siguiente: a) o una farmacéuticamente aceptable. En los compuestos de Fórmula I, Y1, Y2, Y3 e Y4, preferiblemente se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L); L es halo, alquilo Ci-4, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C , mono- o di-(alquil Ci_4)amino, alcoxi C1 -4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo CM, alcoxi C1 -4-alquilo Ci_4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-4-C(=0)-, HO(0=)C-, alquil C -0(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)-. R3N(R4)C(=0)-, R3N(R )S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q2-0-, Q'-alquil C -0-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alqui-leno con 3 o 4 miembros, en que no o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxígeno; m es 0 o 2; R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-4; y Q2 es un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, o un anillo tricí-clico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci_4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo Ci-4, alquinilo CH, hidroxi, alcoxi ? , alcoxi C1 sustituido con halo, alquil C]-4-tio, mono- o di-(alquil Ci-4)-amino, ciano, HO-alquilo ?µ, alcoxi Cu-alquilo C] -4, alquil C)-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil HO(0=)C-, alquil alquil cicloalquilo C3-7 o alquil más preferiblemente Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y (L); L es halo, alquilo Ci-4, alquilo Ci^ sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil HO(0=)C-, alquil Ci-4-0(0=)C-, alquil C, .4-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3(=0)N(R4)-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q -C(=0)-, Q2-0-, Q2-alquil Ci-4-?-, o dos grupos L adyacentes se unen opcional-mente entre sí para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están reemplazados opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0 o 2; R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-4; y Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente Y1, Y2, Y3 e Y4, independientemente, se seleccionan entre N, CH y C(L); m es 0 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo, más prefe- riblemente Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L); L4es halo, alquilo C1 - , alquilo C1 -4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi C\. 4sustituido con halo, ciano, HO-alquilo Ci-4, acetilo, R3N(R )C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q -C(=0), Q2-0-, Q2-alquil C M-O-, O dos grupos L adyacentes están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-4; y 2 1 2 Q es un anillo aromático monociclico de 5 o 6 miembros, más preferiblemente Y , Y , Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L; L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfoniloxi o 1-hidroxi-l-metiletilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi, más preferiblemente Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan del grupo formado por a) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N; b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; c) Y1 , Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH; e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 e Y4 son CH; f) Y1 , Y3 e Y4 son CH e Y2 es C(L); g) Y1, Y2, e Y3 son CH e Y2 es C(L); h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH; 1) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH; j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L); k) Y1 e Y2 son CH, Y3 es C(L) e Y4 es N; 1) Y1 e Y3 son CH, Y2 es C(L) e Y4 es N; m) Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH; n) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es CH e Y4 es N; 0) Y1, Y2 e Y4 son CH, e Y3 es C(L); p) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es N e Y4 es CH; q) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son N; r) Y1 es C(L), Y2 e Y3 son CH, e Y4 es N; s) Y2 es C(L), Y1 e Y3 son CH, e Y4 es N; y t) Y1, Y2 e Y3 son C(L), e Y4 es CH L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfoniloxi, o 1-hidroxi-l-metiletilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi, lo más preferiblemente Y 1 , Y2 , Y 3 e Y4 se seleccionan del grupo formado por a) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N; b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; c) Y1, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH; e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 e Y4 son CH; f) Y1 , Y3 e Y4 son CH e Y2 es C(L); g) Y1, Y2, e Y3 son CH e Y2 es C(L); h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH; 1) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH; j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L); y k) Y1, Y2 e Y3 son C(L), e Y4 es CH L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-l-metiletilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi.
En los compuestos de Fórmula I, R1 es preferiblemente H, alquilo Ci-8, alquenilo C2-s, alquinilo C2_8, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-8, alcoxi C2-8 sustituido con halo, alquil Ci.g-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperi-dilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-8)amino, alquil C1-4-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci-4-S(0)m-NR3-, en donde dicho alquilo Ci.8, alquenilo C2.8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1.3, hidroxi, oxo, alcoxi C1.4-, alquil Ci_4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1 ,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(=0), Q'-O-, Q'-S(0)m-, Q'-alquil Ci-4-?-, Ql-alquil C1-4-S(0)m-, Q'-alquil Ci-4-C(0)-N(R3)-, Q'-alquil C -N(R3)- o alquil Ci-4-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci_4 sustituido con halo, alquil Ci^-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil C\. 4)amino, ciano, HO-alquilo C1 -4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci^, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosul-fonilo, alquil CM-C(=0), HO(0=)C-, alquil C,^-0(0=)C-, R3N(R )C(=0)-, alquil C^-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; ra es 0 o 2; y R3 es H o alquilo C1-4, más preferiblemente R1 es H, alquilo Ci_8, alquenilo C2.8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-8)amino, en donde dicho alquilo Ci.8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cí , hidroxi, oxo, alcoxi Ci , alquil Ci_4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(O)-, Q'-O-, Q'-S- O Q'-alquil C1 -4-0- o alquil C -C(0)-N(R3); Q1 es un anillo aromático monocíclico, de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4, alquil Ci-4-sulfonilo y alquil CM-C(=0)-; y m es 0 o 2, más preferiblemente R1 es H, alquilo Cj.g, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ci-cloalquilo C3-7, Q1 , o mono- o di-(alquil Ci_g)amino, en donde dicho alquilo Q_8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cí , hidroxi, oxo, alcoxi alquil Ct-4--S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxo-piperidilo, Q1-, Ql-C(=0)-, Q'-S-, Q'-alquil CM-0-, o alquil C!-4-C)(0)-N(H)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S; y m es 0 o 2, más preferiblemente R1 es alquilo C1-5, cicloalquilo C3.7, o Q1-, mono- o di-(alquil Ci -s)amino, en donde dicho alquilo Cío, está opcionalmente sustituido con alquilo C 1 -3, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, o alquil C1 -C(0)-N(H)-; y Q1 es un sistema de anillo aromático monocíclico, de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, más preferiblemente R1 es alquilo C1-5, mono- o di-(alquil Ci_8)amino, pirrolidinilo, o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo Cío, hidroxi, oxo, un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o alquil lo más preferiblemente R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilmetila-mino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo, o 1-acetilamino-l-metiletilo. En los compuestos de Fórmula I, R es preferiblemente H o alquilo C1 , lo más preferiblemente H. En los compuestos de Fórmula I, A es preferiblemente un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico, de 5-6 miembros, está opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-4, alquilo C sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C y alcoxi C sustituido con halo, más preferiblemente un anillo aromático monocíclico, de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4 o alcoxi C|_4, más preferiblemente un sistema de anillo aromático monocíclico, de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con halo o alquilo C , más preferiblemente un sistema de anillo aromático monocíclico, de 5-6 miembros, lo más preferiblemente feni-lo o piridilo. En los compuestos de Fórmula I, B es preferiblemente cicloalquileno C3.7 o alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C¡ .3, más preferiblemente alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-3, más preferiblemente alquileno Ci_2 opcionalmente sustituido con metilo, lo más preferiblemente etileno o propileno. En los compuestos de Fórmula I, W es preferiblemente NH, N-alquilo C , O o N-OH, más preferiblemente NH, N-alquilo Ci.2 u O, lo más preferiblemente NH, N-CH3 u O. En los compuestos de Fórmula I, Z es preferiblemente un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo Ci-4, hidroxi, alcoxi C , nitro, amino, ciano, HO-alquilo C , alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Cu-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil CM-0(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, alquil CM-C(=0)NH-, Q2-S(0)m, Q2-0-, Q2-N(R3)- o Q2-; m es O o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C ; y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, o un anillo tricí-clico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cu, alquilo Ci-4 sustituido con halo, alquenilo C1-4, alquinilo CM, hidroxi, alcoxi C , alcoxi CM sustituido con halo, alquil Ci_4-tio, mono- o di-(alquil C^amino, ciano, HO-alquilo C , alcoxi ?µ-alquilo C , alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-4-(0=)C-, R3(R4)C(=0)N-, HO(0=)C-, alquil Cu-0(O=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7 o alquil más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 tttiembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo CM, alquilo CM sustituido con halo, alquenilo CM, alcoxi CM, nitro, amino, ciano, R3C(=0)N(R4)-, alquil C -0(0=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q -N(R3)- o Q2-; m es 0 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo CM; y Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, está opcionalmente sustituido con halo, alquilo CM, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo C1-4, alcoxi Ci-4, nitro, amino, ciano, R3C(=0)N(R4)-, alquil Ci^-0(Ó=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-N(R3)- o Q2-; m es 0 a 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo y Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroatomos seleccionados ente N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1 -4, nitro, R3C(0=)N(R4)- o Q2-; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci_4; y Q2 es un sistema de anillo aromático monocíclico, de 5 o 6 miembros, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH3C(=0)NH-, tBuC(=0)NH- o fenilo, lo más preferiblemente Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotieno, estando dicho fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo. Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en que Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L); R1 es H, alquilo Q.s, alquenilo C2-8, alquinilo C2-g, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-8,alcoxi Ci-g sustituido con halo, alquil C)-8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidini- lo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci^amino, alquil Cu-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci-4-S(0)m-N(R3)-, en donde dicho alquilo Cus, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi Cu-, alquil Ci-4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(=0)-, Q ' -S(0)m-, Q'-alquil CM-O-, Q'-alquil CM-S(0)m-, Q'-alquil C,-4-C(0)-N(R3)-, o alquil Ci-4-C(=0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, alcoxi C 1 -4 sustituido con halo, alquil Cu-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Cu)amino, ciano, HO-alquilo Cu, alcoxi Ci-4-alquilo Cu, alquil Cu-sulfonüo, aminosulfonilo, alquil C -C(=0)-, HO(0=)C-, alquil C -0(0)C-, R3N(R4)C(=0)-, alquil C,-4-sulfomlamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido hasta con 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cu, alquilo C sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C y alcoxi C sustituido con halo; B es cicloalquileno C3-7 o alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo Ci-3; W es NH, N-alquilo Cu, O o N-OH; R2 es H o alquilo Cu; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromá- tico monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo Ci-4 sustituido con halo, alquenilo C1 , hidroxi, alcoxi Ci-4, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C , alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci.4-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil C1 -4-0(0=)C-, alquil C1 -4-sulfonilamino, alquil C[-4-C(=0)NH-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo CM, alquilo C sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Ci-4, mono- o di-(alquil C]_4)amino, alcoxi C sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil HO(0=)C-, alquil Ci.4-0(0-)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7> R3C(=0)N(R4)-, R3N(R4)C(=0)-, R N(R4)S(0)m-, Q2-, Q -C(=0)-, Q -0-, Q2-alquil Cu-O-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alqui-leno que tiene 3 o 4 miembros en que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxígeno; m es 0 o 2; R3 y R4 independientemente se seleccionan entre H y alquilo C ; y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, o un anillo tricí-clico de 8-12 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C sustituido con halo, alquenilo C1 -4, alquinilo CM, hidroxi, alcoxi C » alcoxi Ci-4 sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, mono- o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, HO-alquilo CM, alcoxi CM-alquilo Ci-4, alquil Ci- -sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-4-(0=)C-, R3(R4)C(=0)N-, HO(0=)C-, alquil C|4-(0=)C-, alquil CM-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7 o alquil Un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula I incluye compuestos en donde Y1, Y2 , Y3 e Y4 independientemente se seleccionan entre N, CH y C(L); R1 es H, alquilo Ci-8, alquenilo C2. , alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-g)amino, en donde dicho alquilo Ci-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-3, hidroxi, oxo, alcoxi Ci-4-, alquil Ci-4-S(0)m-, cicloalquil C3.7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(O)-, Q'-O-, Q'-S-, Q'-alquil Cu-O-, o alquil Ci.4-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquil Cu-sulfonilo y alquil CM-C(=0)-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con halo, alquilo C| _4 o alcoxi Cu; B es cicloalquileno C3-7 o alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo Ci-3; W es NH, N-alquilo CM, O o N-OH; R2 es H o alquilo Cu; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo Cu sustituido con halo, alquenilo Cu, alcoxi C , nitro, amino, ciano, R3C(=0)N(R4)-, alquil C,_4-0(0=)C- Q2-0-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q -N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo Cu, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Cu, alcoxi C sustituido con halo, mono- o di-(alquil Cu)amino, ciano, HO-alquilo Cu, alquil Cu-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Cu-C(=0)-, HO(0=)C-, alquil Cu-0(0=)C-, alquil C-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)NR4-, R3N(R4)C)=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q2-0-, Q2-alquil Ci-4-?-, o dos grupos L adyacentes están opcional-mente unidos entre sí para formar una cadena de alquileno con 3 o 4 miembros en que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxígeno; m es 0 a 2; R3 y R4 independientemente se seleccionan entre H y alquilo C 1 -4; y Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo. Un grupo preferido adicional de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en que Y 1, Y2, Y3 e Y4 independientemente se seleccionan entre N, CH y C(L); R1 es H, alquilo Ci.g, alquenilo C2_g, alquinilo C2^ o cicloalquilo C3-7, en donde dicho alquilo Ci-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci_3, hidroxi, oxo, alcoxi C 1.4-, alquil C| -4-S(0)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C(=0)-, Ql-0-, Q'-S-, Q1 -alquil C1.4-O-, o alquil C1 -4-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S; A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con halo o alquilo Ci-4; B es cicloalquileno C3-7 o alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C]-3; W es NH, N-alquilo CMl O o N-OH; R2 es H o alquilo C 1 -4; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cu, alquilo C]^ sustituido con halo, alquenilo C , alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, R3C(=0)N(R4)-, alquil C -0(O)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo C1-4, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi Cu sustituido con halo, ciano, HO-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil HO(0=)C-, alquil Ci-4-0(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)NR4-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q -0-, Q2-alquil C|_4-0-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alquileno con 3 o 4 miembros en que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxígeno; m es 0 a 2; R3 y R4 independientemente se seleccionan entre H y alquilo Cu; Q es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contienen opcionalmente un átomo de azufre, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo. Un grupo preferido adicional de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en que Y1 , Y2, Y3 e Y4 independientemente se seleccionan entre N, CH y C(L); R1 es alquilo Ci-5 o cicloalquilo C3-7, en donde dicho alquilo C1.5 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxo-piperidilo, Q1- o alquil C -C(0)-NH(H)-; Q1 es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S; A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros B es alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con alquilo Ci.3; W es NH, N-alquilo C1-2 u O; R2 es H; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, nitro, R3C(=0)N(R4)- o Q2-; L es halo, alquilo Ci_ , alquilo sustituido con halo, hidroxi, alcoxi G_4, alcoxi G-4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C , acetilo, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, 2 2 Q -, Q -C(=0)-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi; R3 y R4 independientemente se seleccionan entre H y alquilo Ci-4; y Q2 es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros. Un grupo preferido adicional de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en que Y1, Y2, Y3 e Y4 independientemente se seleccionan entre N, CH y C-L; R1 es alquilo C1.5 opcionalmente sustituido con alquilo G-3, hidroxi, oxo, anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N y S o alquil Ci-4-C(0)-N(R3)-; A es fenilo; B es alquileno G- opcionalmente sustituido con metilo; W es NH, N-alquilo G-2 u O; R2 es H; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene opcio-nalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH3C(=0) H-, tBuC(=0)NH- o fenilo; y L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi- 1-metil-etilo o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi. Un grupo preferido adicional de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en que Y1, Y2, Y3 e Y4 independientemente se seleccionan entre N, CH y C-L; R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metílamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-l-metiletilo; A es fenilo; B es etileno o propileno; W es NH, N-CH3 u O; R2 es H; Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, en donde dicho fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi- 1-metil-etilo o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi. Un grupo adicional preferido de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan del grupo formado por a) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N; b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; c) Y1, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH; e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 e Y4 son CH; f) Y1 , Y3 e Y4 son CH e Y2 es C(L); g) Y1, Y2, e Y3 son CH e Y2 es C(L); h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH; i) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH; j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L); k) Y1 e Y2 son CH, Y3 es C(L) e Y4 es N; 1) Y1 e Y3 son CH, Y2 es C(L) e Y4 es N; m) Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH; n) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es CH e Y4 es N; o) Y1, Y2 e Y4 son CH, e Y3 es C(L); p) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es N e Y4 es CH; q) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son N; r) Y1 es C(L), Y2 e Y3 son CH, e Y4 es N; y s) Y2 es C(L), Y1 e Y3 son CH, e Y4 es N; R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-l-metiletilo; A es fenilo; B es etileno o propileno; W es ??, N-CH3 u O; R2 es H; Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, en donde dicho fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y L es cloro, metilo, trifmorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, trifluo-rometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-l-metil-etilo o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi. Un grupo preferido adicional de compuestos de Fórmula I incluye compuestos en donde Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan del grupo formado por a) Y' e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N; b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; c) Y1, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N; d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH; e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 e Y4 son CH; f) Y1 , Y3 e Y4 son CH e Y2 es C(L); g) Y1 , Y2, e Y3 son CH e Y2 es C(L); h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH; i) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH; y j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L); R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-l-metiletilo; A es fenilo; B es etileno o propileno; W es ??, N-CH3 u O; R2 es H; Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, en donde dicho fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=0)NH2, trifluo-rometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi- 1-metil-etilo o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar un grupo metilendioxi. Compuestos individuales preferidos de Fórmula I son los siguientes: 3-(4- {2-[({[(5-cloro-l ,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil} fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3 -(4- {2- [( {[(2,4-dimetil- 1 ,3-tiazol-5 -il)sulfonil]amino } carbonil)amino] etil} -fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; N-[5-( {[( {2 4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etil}-amino)carbonil]amino}sulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida; 6-etil-5-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil)-5H-[l ,3]dioxolo[4,5-fjbencimidazol; 6-cloro-5-ciano-2-etil-l-(4-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-lH-bencimidazol; 2-etil-5,7-dimetil-3-(4- {2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-propil}fenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo; 5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-3H-imidazo[4,5-&]piridina; 2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-rnetilfenil)sulfonil]amino}carboml)-amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenü)-3H-imidazo[4,5-í>]piridina; 2- isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina; 5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-2-[2-(l,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3- {4-[2-({[(4-biferiilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-diiiietil-3H-imidazo[4,5-6]piridina; 2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(l-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]-fenil}-3H-imidazo[4,5-6]piridina; 2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)-etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-ó]piridina; 2- etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-tienilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]-fenil} -3H-imidazo[4,5-6]piridina; 3 - (4- {2-[( {[( -cloro-2-tienil)sulfonil]amino} carbonil)amino]etil} fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridina; 3-(4- {2-[( {[(4,5-dicloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil)-2- etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3-{4-[2-({[(l-benzotien-2-ilsulfonil)amino]carbonil]amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina; 3- (4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 2-etil-5,6-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfcnil)sulfonil]amino}carbonil)arnino]-etil } fenil)-3H-imidazo [4,5 -ó]piridina; 5,6-dicloro-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-3H-imidazo [4,5 -6]piridina; 5- cloro-2-etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino] etil } fenil)-3H-imidazo [4,5 -¿]piridina; 6- ciano-2-etil-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino] etil } fenil)-3H-imidazo [4,5 -6]piridina; 2-etil-4,6-dimetil-l-(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carboníl)amino)-etil } fenil)- 1 H-imidazo [4, 5 -c]piridina; 4- metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 7- cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 5- metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenü)sulfonil]araino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 5-ciano-2-etil-l -(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)- lH-bencimidazol; 2-etil-5 -hidroxi- 1 -(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)- lH-bencimidazol; 2-etil-4,5-dimetil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil}fenil)-lH-bencimidazol; 4,6-dimetil-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfoml]amino}carbonil)amino]-eli 1 } fenil)bencimidazol; 5,6-dimetil-l-(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-lH-bencimidazol; 5,6-dicloro-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil } fenil)- lH-bencimidazol; (4-metilfenil)sulfoniIcarbamato de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)fenil]etilo; 6-cloro-5-trifluorometil-l-(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil} fenil)- lH-bencimidazol; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil- 1H-bencimidazol- 1 -il)fenetilo; 5- cloro-6-metil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)- lH-bencimidazol; 6- cloro-2-etil-l-(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)araino]etil}-fenil)- lH-bencimidazol-5-carboxamida; 2- etil-3- {4-[2-({[({3-[hidroxi(óxido)amino]fenil} sulfonil)amino]carbonil}-amino)etil]fenil} -5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-&]piridina; 3- (4- {2-[( {[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridina; n-[4-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-Z>]piridin-3-il)fenil]etil}- amino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida; 3-(4- {2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3-(4- {2-[({[(3-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-fe]piridina; 3 (4- {2-[( {[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino} carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3-(4- {2-[({[(5-bromo-2 ienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridina; 3-(4- {2-[( {[(2-bromofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 3- {4-[2-( {[( {4-cloro-3-nitrofenil} sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil} -2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetiUH-imidazo[4,5-c]piridin- l-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[5,7-din etil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il]fenil}etilo; N- {[(2- {4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-^ etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; N- {[(2- {4-[2-etil-5-(l-hidroxi-l-metiletil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil} etil)-am ino] carboni 1 } -4-meti lbencenosulfonamida; 2-etil-4,6-dimetil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil}fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1H-bencimidazol- 1 -il]-2-piridinil} etilo; (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol- 1 -iljfenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo ; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluoro-metil)- IH-bencimidazol- 1 -iljfenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil- 1H-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo ; ^- {[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol -il]fenil} etil)-araino]carbonil}-4-metilbencenósulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- (4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)- 1H-bencimidazol-l-il]fenil}etilo; N ({3-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)fenil]etil} amino)-carbonil]-2-tiofenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo; (5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- lH-bencimidazol- 1 -il] fenil } eti lo ; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- (4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)- 1H-imidazo [4,5 -c]piridin- 1 -iljfenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluoro- metil)-lH-bencimidazol-l -il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (l<S)-2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} - 1 -metiletilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-3-piridinil} etilo; N- {[(2- {4-[6-cloro-2-(l-hidroxi-l-metiletil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etiI)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y r- {[(2- {4-[5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H midazo[4,5-6]piridin-3-il]-fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonílcarbamato de 2- {4-[2-(l,l -dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin- 1 -il]fenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[2-[l-(acetilamino)-l-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo; 6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[metil-({[(4-metilfenil)sulfoml]amino}carbonil)amino]-etil} feml)-lH-bencimidazol-5-carboxamida; y sales de los mismos. Compuestos individuales sumamente preferidos de Fórmula I son los siguientes: 6-etil-5-(4- {2-[({[(4-metilferdl)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil)-5-H-[l ,3]dioxolo[4,5-/Jbencimidazol; 6-cloro-5-ciano-2-etil- 1 -(4- {2-[( { [(4-metilfenilsulfonil] amino } carbonil)-amino]etil} fenil)- lH-bencimidazol; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]-piridin-3-il)fenil]- 1 -metiletilo; 5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}- fenil)-2-[2-(l ,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-é]piridina; 2- etil-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(2 ienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-3H-imidazo [4, 5 -6]pirídina; 3- (4- {2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etiI}-fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 2-etil-5,6-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridina; 5,6-dicloro-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina; 2-etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-metoxi-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 5-acetil-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)bencimidazol; 5- ciano-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-lH-bencimidazol; 2-etil-5-hidroxi-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)- 1 H-bencimidazol ; 2-etil-4,5-dimetil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)- 1 H-bencimidazol; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil- 1H-bencimidazol-l-il)fenetilo; y 6- cloro-2-etil -(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-piridin- 1 -il) fenil] etilo ; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il]fenil}etilo; N-{[(2- {4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-0]piridin-3-il]feni etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; AT-{[(2-{4-[2-etil-5-(l-hidroxi-l-metiletil) H-bencimidazol -il]fenü amino]carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; 2-etil-4,6-dimetil-l -(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino} carbonil)amino]-etil} fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-piridinil} etilo; (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluoro-metil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo ; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(lH-pirazol3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol- 1 -il]fenil} etilo; ^-{[(2-{4 6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil) H-bencimidazol-l-il]fenil}etil)-amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH- bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo ; ^-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etil}am carbonil]-2-tiofenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil- lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo; (5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil} etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (l5)-2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol- 1 -iljfenil} - 1 -metiletilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-3-piridinil} etilo; N-{[(2- {4-[6-cloro-2-( 1 -hidroxi- 1 -metiletil)-5 -(trifluorometil)- 1H-bencimidazol-l-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y N-{[(2- {4-[5,7-dimetil-2-(lH^irazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il]-fenil} etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[2-(l ,l-dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[2-[l-(acetilamino)-l-metiletil]-6-cloro-5 -(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il]fenil } etilo ; 6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[metil-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbordl)amino]-etil}fenil)- lH-bencimidazol-5-carboxamida; y sales de los mismos.
Síntesis de los compuestos de Fórmula I En los siguientes Ejemplos 1-380 se describen compuestos de Fórmula I representativos, y métodos para sintetizar compuestos de Fórmula I. En la solicitud provisional de EE.UU. 60/241.825, presentada el 19 de Octubre de 2000, y en Akiyoshi et al, una solicitud no provisional presentada aproximadamente el 10 de Octubre de 2001 y titulada "Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compounds as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents" se describen esquemas adicionales de síntesis genéricas. Salvo indicación en contrario, todas las operaciones descritas en los Ejemplos siguientes se llevaron a cabo a la temperatura del laboratorio, o temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones se vigilaron por cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción tan sólo son ilustrativos; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuesto aislados se garantizaron por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas para TLC precubiertas con gel de sílice Merck 60 F254), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (NMR), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos tan sólo son ilustrativos. La cromatografía instantánea en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (maya 230-400 ASTM). Los datos espectrales de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos espectrales de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quattro II (Micro-mass) o un ZMD (Micromass). Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL J M-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) utilizando cloroformo deuterado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido deuterado (99,9%) como disolvente, salvo indicación en contrario, respecto de tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; quint = quíntete, m = multiplete, br = ancho, etc. Los espectros IR se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shi-mazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), 1 (litro(s)), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (mili-gramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO 1 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-K{í(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO)-CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA ETAPA 1. 4,6-Dimetil-3-nitro-2(lH)-piridinona Se agitó una mezcla de nitroacetato de etilo (80,0 g, 601 mmol) en hidróxido de amonio (??3 al 25% en agua, 400 mi) a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró la solución secándola al aire. El residuo se disolvió en agua (450 mi). A la solución se añadió 2,4-pentanodiona (73,1 g, 730 mmol), piridina (16,2 mi, 200 mmol) y ácido acético (11,4 mi, 200 mmol), y la mezcla se agitó durante 7 días más. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 35,0 g (35%= del compuesto del título en forma de sólido amarillo: ?-NMR (DMSO-d6) d 12,44 (1?, s ancho), 6,06 (1?, s), 2,19 (3?, s), 2,13 (3?, s).
ETAPA 2. 2-Cloro-4,6-dimetü-3-nitropiridina Se agitó una mezcla de 4,6-dimetil-3-nitro-2(lH)-piridinona (etapa 1 , 10,0 g, 29,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (35 mi, 187,6 mi) a 95°C durante 3 h y después se enfrió a 45°C. La cantidad sobrante de oxicloruro de fósforo se separó por destilación a presión reducida a 45°C. El residuo se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (75 mi). La solución resultante se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2N (50 mi) a la solución. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 2N (4x25 mi), NaOH acuoso 2N (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida para dar 10,0 g (90%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s). ETAPA 3. 2-{4-r(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil)etanol Una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2, 1,3 g, 7,0 mmol) y alcohol 4-aminofeniletílico (1,4 g, 10,2 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 150°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) para dar 1,6 g (80%) del compuesto del título en forma de sólido anaranjado: 1H-NMR (CDC13) d 9,55 (1H, s ancho), 7,57 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s). ETAPA 4. 2- {4-f(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridiriil)aminolfeniUetanol A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) en acetato de etilo (15 mi) se añadió Pd al 10% sobre C (160 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se separó por filtración y se lavó con etanol (100 mi). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,3 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido: ?-NMR (CDC13) d 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s). ETAPA 5. Propionato de 2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-ü)fenü~letilo A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 4, 1,3 g, 5,1 mmol) en tolueno (30 mi) se añadió gota a gota cloruro de propionilo (990 mg, 10,7 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (50 mi) y salmuera (50 mi) y después se secó (MgS04). La separación del disolvente dio 1,8 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido pardo: ?-NMR (CDCI3) d 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J - 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-61piridin-3-il)fenil1etanol A una solución de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-3-ii)fenil]etilo (etapa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) en metanol/THF (v/v, 1 :1, 20 mi) se añadió LiOH acuoso 4N (4,6 mi, 18,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 0:1) dio 1,3 g (86%) del compuesto del título en forma de sólido pardo pálido: ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 347 (1H, s ancho), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (2H, q, J - 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 3-r4-(2-Cloroetil)fenil1-2-etil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridina A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6, 2,2 g, 7,4 mmol) en tolueno (40 mi) se añadió cloruro de tionilo (2,0 mi, 23,6 mmol), y la mezcla resultante se enfrió a 80°C durante 3 h. Los componentes volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradien- " te de 2: 1 a 1 : 1) para dar 2,1 g (90%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,41 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1 ,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 2 4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿lpirídin-3-il)fenil1etil-azida A una solución agitada de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridina (etapa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) y KI (1,5 g, 9,0 mmol en DMF (50 mi) se añadió azida sódica (1,2 g, 19,0 mmol) y después la mezcla resultante se agitó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 : 1) para dar 2,35 g (85%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,41 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J - 7,6 Hz). ETAPA 9. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿)1piridin-3-il)fenilletilamina A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3- il)fenil] etil-azida (etapa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) en metanol (50 mi) se añadió Pd al 10%/C (200 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometa-no/metanol/trietilamina (100:5: 1) para dar 2,01 g (94%) del compuesto del título como sólidos blancos: ?-NMR (CDC13) d 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfoninamino)carbonil)-amino1etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-6~lpiridina A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9, 1,2 g, 4,0 mmol) en diclorometano (15 mi) se añadió isocia-nato de p-toluenosulfonilo (805 g, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) para dar 1, 10 g 56%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDCI3) d 7,85 (2H,d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, s ancho), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 2 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[(U(4-METILFENIL)- SULFONIL1AMINQlCARBONIL)AMINOIETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5- ¿1PIRIDINA A una solución de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}- carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridina (Ejemplo 1, 5,0 g, 10,2 mmol) en metanol (20 mi) se añadió NaOH acuoso 2N (5,1 mi, 10,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se concentró. El sólido residual se recogió por filtración y se secó a presión reducida a 50°C para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (DMSO-de) d 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 -7,39 (4H, m), 7, 14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, s ancho), 2,66-2,75 (4H, m), 2, 3 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 3 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO-[4,5-¿1PIRIDIN-3-IL)FENILlETILO A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6 del Ejemplo 1 , 300 mg, 1 ,0 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (237 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de separar el disolvente, el sólido residual se recristalizó en acetato de etilo para dar 454 mg (92%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,93 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, s ancho), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,7 Hz). EJEMPLO 4 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(-{2-|({METIL[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIDAMINOl ETIL}FENIL)-3H-IMID AZO \4¿-b] PÍRIDINA A una solución agitada de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}carboml)amino}carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-¿j]piridina (Ejemplo 1, 200 mg, 0,41 mmol) en THF (10 mi) se añadió gota a gota una solución de diisopropilamiduro de litio (LDA) (2,0 N en heptano/hexano/etilbenceno, 0,8 mi, 1,6 mmol) enfriando con hielo a lo largo de un período de 10 min. Una vez terminada la adición, se continuó la agitación durante 20 min más a la misma temperatura. A la mezcla resultante se añadió gota a gota Mel (0,5 mi) a 0°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se vertió en una solución de tampón fosfato (100 mi) y se extrajo con diclorometano (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10:1) para dar 10 mg (5%) del compuesto del título como un aceite incoloro: ?-NMR (CDC13) d 7,64 (2H,d, J = 8,3 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 6,89 (1H, s), 3,65-3,55 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 5 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[METIL-({f(4-METILFENIL)SULFONIL|-AMIN0iCARB0NIL)AMIN01ETIL)FENIL)-3H-IMIDAZ0r4,5-¿»lPIRIDINA ETAPA 1. N- {2-r4-(2-Etil-5,7-dimetü-3H-imidazo[4,5-¿lpiridin-3-il)fenil1etil}-N-meti lamina Una mezcla de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿jpiridina (etapa 7 del Ejemplo 1, 627 mg, 9,0 mmol), una solución de metilamina (al 40% en metanol, 6 mi) y agua (6 mi) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 130°C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (Na2S04). Después se separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con di- clorometano/metanol (5: 1) para dar 523 mg (85%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ?-NMR (CDC13) d 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, s ancho), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, q), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-rmetil-({f(4-metilfenil)sulfoninamino)carbonil -aminoletil)fenil)-3H-imidazo 4,5-¿lpiridina A una solución de N- {2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etil}-N-metilamina (etapa 1, 523 mg, 1,7 mmol) en diclorometano (10 mi) y trietilamina (2 mi) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (400 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10: 1) para dar 358 mg (42%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) 5 7,93 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). EJEMPLO 6 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({K4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01PROPIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-6]PIRIDINA ETAPA 1. l -(4-Aminofenil)-2-propanol Una mezcla de l-(4-nitrofenil)-2 -propanol (Schadt, F.L.; et al. J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 228, 2,2 g, 12,3 mmol), hierro en polvo (3,3 g, 59,1 mmol), cloruro de amonio (370 mg, 6,9 mmol), etanol (48 mi) y agua (24 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó (MgSC ) y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano(acetato de etilo (1 : 1) proporcionó 1,45 g (78%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo: ?- MR (CDC13) d 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3.60 (2H, s ancho), 2,72-2,52 (2H, m), 1 ,22 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. l- {4-r(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1feniU-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1) y 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2 del Ejemplo l). ?-NMR (CDCI3) d 9,59 (1H, s ancho), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, ¡d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m), 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3 : l- {4- (3-Amino-4,6-dimetil-2-pirídinil)aminolfenil} -2 -propanol Una mezcla de l -{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol (etapa 2, 500 mg, 1 ,66 mmol), hierro en polvo (440 mg, 7,88 mmol), cloruro de amonio (80 mg, 1 ,5 mmol) en etanol/agua (v/v, 31 :8, 39 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (200 mi) y se lavó con agua (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó (MgSC^) y se concentró. La separación del disolvente dio 450 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido pardo: TLC Rf 0,10 (hexa-no/acetato de etilo =1 : 1). ETAPA 4. Propionato de 2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenil1-l-metüetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-{4-[(3-arnino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}- 2- propanol (etapa 3) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,30 (hexano/acetato de etilo = 1 : 1). ETAPA S. l-r4-(2-Etil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenil1-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]- l-metiletilo (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 4, 16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1 ,32-1 ,22 (6H, m). ETAPA 6. 3-r4-(2-Cloropropil)fenill-2-etil-5J-dimetil-3H-imidazo[4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de °l-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿?]piridin- 3- il)fenil]-2-propanol (etapa 5). TLC Rf = 0,50 (hexano/acetato de etilo = 1 : 1). ETAPA 7. 2-r4 (2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenil1-l-metiletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloropropil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridina (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,40 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1 ,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1 ,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. l-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿1piridin-3-il)fenil1-2-propanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]-l-metiletil-azida (etapa 7).
?-NMR (CDC13) d 7,40-7,31 (4H, m), 6,90 (1H, s), 3,31-3,20 (1H, m), 2,87-2,77 (3H,m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz). ETAPA 9. 2-E 1-5 ,7-dimetil-3 -(4- (2-G( ( r(4-metilfenil)sulfonillamino } carbonil aminol -propil} fenil)-3H-imidazo[4,5-¿>1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]-2-propanamina (etapa 8). p.f. 128°C; MS (ESI) m/z 506,19 (M + H)+; 'H-NMR (CDC13) d 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7, 19 (6H, m), 6,90 (1H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1 ,20-1,13 (6H, m). EJEMPLO 7 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-14-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO-|4,5-¿lPIRlDIN-3-IL)FENILl-l-METILETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-íl)fenil]-2-propanol (etapa 5 del Ejemplo 6). p.f. 108°C; MS (ESI) m/z 507,18 (M + H+); ?-NMR (CDC13) d 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (4H, s), 6,91 (1H, s), 5,10-5,04 (1H, m), 2,95-2,76 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m). EJEMPLO 8 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-K{í(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)ETILFENIL)-2-PROPIL-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA ETAPA 1. Butirato de 2-r4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazor4,5-¿»lpiridin-3-il)fenill-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del Ejemplo 1) y cloruro de butirilo. ?- MR (CDC13) d 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77, (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,32 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,81-1,58 (4H, m), 1,00-0,86 (6H, m). ETAPA 2. 2-[4-(5J-Dimetil-2-propil-3H-imidazof4,5-¿lpiridin-3-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de butirato de 2-[~- (5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,43 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 3. 3-r4-(2-Cloroetil)fenill-5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenill-etanol (etapa 2). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2). MS (El) m/z 327 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (etapa 3). MS (El) m/z 334 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,75-1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazor4,5-álpiridin-3-iDfenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 4). 1H-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,89 (2H, s ancho), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,78-1,63 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 6. 5,7-Dimetil-3-(4-{2-r( {[(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminoletil}-fenil)-2-propil-3H-imidazof4,5-¿lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,86 (2?, d, J - 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J -8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,10 (1H, s ancho), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1 ,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz). EJEMPLO 9 2-ISOPROPIL-5J-DIMETIL-3-(4-i2-f({f4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-¿>lPIRIDINA ETAPA 1. 5-Bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinol A una solución de 5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinilamina (Heitsch, H.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673; 2,0 g, 8,1 mmol) en ácido trifluoroacético/agua (v/v, 2: 1 , 30 mi ) se añadió nitrito de sodio (1,1 g, 16 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se levaron con agua, y se secaron a presión reducida para dar 2,2 g (cuant.) del compuesto del título: ?-NMR (CDCI3) d 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s). ETAPA 2. 3-Bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s). ETAPA 3. 2-{4-r(5-Bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de alcohol 3-bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina (etapa 2) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?- MR (CDCI3) d 8,66 (1H, s ancho), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s). ETAPA 4. 2-{4-[(3-Amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, s ancho), 3,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s). ETAPA 5. 2-metilpropanoato de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-álpiridin-3-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-[(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4) y cloruro de isobutirilo. MS (El) m/z 457 (M+) ETAPA 6. 2-[4-(6-Bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-álpiridin-3-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-[4-(-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,45 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J -7,3 Hz), 3,15-3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz). ETAPA 7. 6-Bromo-3-[4-(2-cloroetil)fenin-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-iI)fenil]etanol (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,43 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3,19 (2H, t, J - 7,3 Hz), 3,15-3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1 ,33 (6H, d, J = 6,9 Hz). ETAPA 8. 2-r4-(6-Bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-á1piridin-3-il)fenil1-etilazida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-broino-3-[4-(2-doroetil)fenil]-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (etapa 7). MS (El) m/z 412 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, .1 = 8.4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J - 6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz). ETAPA 9. f4-(2-Isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 8). ?-NMR (CDC13) d 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, s ancho), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz). ETAPA 10. 2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4- (2-r({r(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)-aminoletil} fenil)-3H-imidazo[4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de [4-(2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etil-amina (etapa 9). ?-NMR (CDCI3) 5 7,87 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,3 1 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, s ancho), 3,56-3,43 (2H, m), 3 ,02-2,89 (1H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz). EJEMPLO 10 SAL SÓDICA DE 2-ISOPROPIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO)CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-¿>l- PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (Ejemplo 9). MS (ESI) m/z 506 (M+H)+. EJEMPLO 11 2-BUTIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-l({|(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-61PIRIDINA ETAPA 1. Pentanoato de 2-[4-r6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenil)1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del Ejemplo 9) y cloruro de pentanoílo. MS (El) m/z 485 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). ' ETAPA 2. 2-[4-(6-Bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-Z>]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1). MS (El) m/z 401 (M+). ETAPA 3. 6-Bromo-2-butil-3-r4-(2-cloroetil)fenil1-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]-etanol (etapa 2). MS (El) m/z 419 (M+). ETAPA 4. 2-[4-(6-Bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridm-3-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-bromo-2-butil-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (etapa 3).
MS (El) m/z 426 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1 ,60 (2H, m), 1 ,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Butil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-ó1piridin-3-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil]-azida (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,59 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, s ancho), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1 ,62 (2H, m), 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J - 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-Butil-5J-dimetil-3-(4-{2-f((r(4-metilfeninsulfonillamino}carbonil)-aminoletil}fenil)-3H-imidazo[4,5-ó1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5). ?-???? (CDC13) d 7,86 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, s ancho), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 12 SAL SÓDICA DE 2-BUTIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-¿>l- PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}- carbonil)aminoJetil}fenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridina (Ejemplo 11). MS (ESI) m/z 520 (M + ?)+. EJEMPLO 13 2- ISOBUTIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO)-CARBQNIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA ETAPA 1. 3-Metilbutanoato de 2-r4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1pirídin- 3- il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 4 del Ejemplo 1) y cloruro de isovalerilo. MS (El) m/z 407 (M+). ETAPA 2. 2-r4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3-metilbutanoato de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1). MS (El) m/z 323 (M+). ETAPA 3. 3 4-(2-Cloroetil)fenil1-2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-¿1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2). MS (El) m/z 341 (M+); ^-NMR (CDC13) d 7,41 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 4. 2 4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-á1piridin-3-infenil1etilazida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (etapa 3). MS (El) miz 348 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,08-1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J = 6,7 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazor415-61piridin-3-il)fenilletilarnina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, s ancho), 2,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J = 6,8 Hz). ETAPA 6. 2-Isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfomllamino}carbonil)-amino1etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-á]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,85 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7, 12 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,14 (1H, s ancho), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m), 0,81 (6H, d, J = 6,6 Hz). EJEMPLO 14 SAL SÓDICA DE 2-ISOBUTIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({r(4-METILFENIL)-SULFONIL1AMINO}ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-. amino } carbonil)amino] etil} fenil)-3H-imidazo[4,5 -ójpiridina (Ej emplo 13). MS (ESI) m/z 520 (M + H)+. EJEMPLO 15 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONrL)-AMINOl ETIL) FENID-2-NEOPENTIL-3H-IMID AZQ f 4,5-¿I PIRIDINA ETAPA 1. 3,3-Dimetilbutanoato de 2-F4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-51piridin-3-il)femlletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 4 del Ejemplo 1) y cloruro de íerc-butilacetilo. MS (El) m/z 435 (M+). ETAPA 2. 2 4-(2-Neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3,3-dimetilbutanoato de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1). MS (El) m/z 337 (M+). ETAPA 3. 3-r4-(2-Cloroetil)fenil1-2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-irnidazo[4,5-¿]piridin-3-il)íenil]etanol (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 7,41 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s). ETAPA 4. 2 4-(2-Neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (etapa 3). MS (El) m/z 362 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,78 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s), 0,88 (9H, s). ETAPA 5. 2-r4-(2-Neopentil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-¿>lpiridin-3-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 4). MS (El) m/z 336 (M+). ETAPA 6. 2-Neopentil-5,7-dimetil-3-(4- {2-r({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-aminoletil} fenil)-3H-imidazo 4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,86 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7, 14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, s ancho), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s). EJEMPLO 16 SAL SÓDICA DE 5,7-DIMETIL-3-(4-(2-r({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CAttBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-NEOPENTIL-3H-IMIDAZOf4,5-¿1PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5,7-dimetil-3-(4-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-6]piridina (Ejemplo 15). MS (ESI) miz 534 (M + H)+. EJEMPLO 17 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)CARBONIL)- AMIN01ETIL)FENIL)-2-f2-(l,3-TIAZOL-2-IL)ETIL|-3H-IMIDAZOÍ4,5- 61PIRIDINA ETAPA l. N-r4-(2-Cloroetil)fenin-N-(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 3 del Ejemplo 1). ?-NMR (CDC13) d 9,46 (1H, s ancho), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 2. N2-f4-(2-Cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-2,3-piridinodiamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de N-[4-(2-cloroetil)fenil]-N-(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinü)amina (etapa 1). MS (El) m/z 383 (M+). ETAPA 3. 3-r4-(2-Cloroetil)fenill-5,7-dimetil-2-r2-(l,3-tiazol-2-il)etill-3H-imidazo-r4,5-¿lpiridina A una mezcla de N2-[4-(2-cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-2,3-piridinodiamina (etapa 2, 276 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-(l,3-tiazol-2-il)propanoico (157 mg, 1 ,0 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (192 mg, 1,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agi- tó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en tolueno (20 mi) y se calentó a 150°C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mi), la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice elu-yendo con hexano/acetato de etilo (1:1) para dar 210 mg (53%) del compuesto del título: MS (El) m/z 396 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,93 (1H, s), 3,78 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3,69-3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66 (3H; s), 2,53 (3H, s). ETAPA 4. 2-(4-{5,7-Dimetil-2-r2-(l,3-tiazol-2-il)etill-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il}fenil)etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-[2-(l ,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-6]piridina (etapa 3). MS (El) m/z 403 (M1); ?-NMR (CDC13) d 7,63 (1?, d, J = 3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s). ETAPA 5. 2-(4 - { 5 ,7-Dimetil-2-r 2-( 1 ,3 -tiazol-2-il)etill-3H-imidazo [4,5 -61piridin-3-il}fenil)etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{5,7-dimetil-2-[2-(l,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-¿>]píridin-3-il}fenil)etil-azida (etapa 4). MS (El) m/z 377 (M+).
ETAPA 6. 5,7-Dimetil-3-(4- í2-rr([r4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)aminoletil}-fenil)-2-í2-( 1 ,3 -tiazol-2-il)etill -3H-imidazo G4,5 -frlpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{5,7-dimetil-2-[2-(l,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il}fenil)etilamina (etapa 5). MS (ESI) m/z 575 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, s), 6,21 (1H; s ancho), 3,52-3,40 (4H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s). EJEMPLO 18 3-{4-r2-({f(4-BIFENILSULFONIL)AMINQlCARBONIL}AMINO)ETILlFENIL}-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOf4,5-¿>]PI IDINA ETAPA 1. 2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-álpiridin-3-il)fenil1etilcarbamato de fenilo A una solución agitada de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-é]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9 del Ejemplo 1, 1,55 g, 5,3 mmol) y trietilamina (0,80 mi, 5,8 mmol) en diclorometano (26 mi) enfriada en un baño de hielo, se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,69 mi, 5,5 mmol)y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mi) y diclorometano (30 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en diclorome-tano/hexano para dar 1,90 g (87%) del compuesto del título como cristales de color pardo pálido: ?-NMR (CDC13) 6 7,43-7,11 (9?, m), 6,91 (1?, s), 5,50 (1?, s ancho), 3,57 (2?, pseudo q, J = 6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. 3-{4-G2-({G(4-?? €???3?1¾??1¼G????1?3????1} ¾G???? 6??11G€??)-2-e??1-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿1piridina A una solución agitada de 4-bifenilsulfonamida (Greenlee, W. J.; Wals , T.F.; et al. Eur. Pat. Appl, EP 617001 (1994)., 56 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 mi) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-carbamato de fenilo (etapa 1, 100 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron (MgS04). La separación del disolvente dejó un sólido blanco oleoso. La purificación por TLC preparativa (acetato de etilo) dio 66 mg (50%) del compuesto del título como un aceite incoloro: MS (ESI) m/z 554 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, t ancho, J = 5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J = 5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 19 2- ETIL-5,7-DIMETIL-3-{4-r2-({f(Í-NAFTILSULFONIL)AMIN01CARBONIL}-AMINO)ETILlFENIL}-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 1-naftilsulfonamida (Ams-wald, M.; Neumann, W.P. Chem. Ber., 1991, 724,1997; Khorgami, ?.?. Synthesis, 1972, 574).
MS (ESI) miz 528 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,1, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, 8,3 Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,63-7,50 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 6,32 (1H, t ancho, J = 5,7 Hz), 3,50 (2H, dt, J = 5,9, 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 20 2- ETIL-5,7-DIMETIL-3-{4-f2-({r(2-NAFTILSULFQNIL)AMINQlCARBONIL}-AMI O)ETILlFENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 2-naftilsulfonamida. MS (ESI) m/z 528 (M + H)+; ?-NMR (CDClj) d 8,60 (1H, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64- 7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J = 6,1 Hz), 2,84-2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J = 6,6 Hz). EJEMPLO 21 2- ETIL-5,7-DIMETIL-3-H-[2-({[(2-TIENILSULFONIL)AMIN01CARBONIL)-AMINO)ETILlFENIL}-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 2-tiofenosulfonamida (Huang, H.C.; Reinhard, E.J.; Reitz, D.B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S.L.; Scholz, T.H. Synthesis, 1986, 1031). ?-NMR (CDC13) d 8,01 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J = 1,3, 4,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J - 1,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,05 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,2 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1 ,20 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 22 3-(4-{2-[((K5-CLQRO-2-TIENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINO|-ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOÍ4,5-¿lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 5-cloro-2-tiofenosulfonamida. MS (ESI) m/z 518 (M + H)+; ?-NMR (CDC ) d 7,99 (1H, s), 7,58-7,56 (1H, ni), 7,23-7,15 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,04 (1H, ancho), 3,53-3,51 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1 ,21 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 23 3-(4-{2-[({[(4,5-DICLORO-2-TIENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)-AMIN01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO|4,5-61PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 5,6-dicloro-2-tiofenosulfonamida. MS (ESI) m/z 552 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,49 (1H, s), 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, ancho), 2,75 (2H, ancho), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1 ,22 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 24 3-|4-r2-({f(l-BENZOTIOFEN-2-ILSULFONIL)AMIN01CARBONIL)AMINO)- ETILlFEINIL}-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-I IDAZO[4,5-¿lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-Z>]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y l-benzotiofeno-2-sulfonamida (Chern, J.; Leu, Y.; et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276; Graham, S.L.; Shepard, K.L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). p.f. 128,0-130,0°C; MS (ESI) m/z 534 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 8,05-8,00 (3H, m), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36 (2H, d, j = 7,4 Hz), 7,32 (2H, d, j = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s), · 6, 1-6,56 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), * 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 25 3-(4-{2-[({K2-CLOROFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}-FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO(4,5-¿lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)feml]etilcarbamato de fenilo (etapa 9 del Ejemplo 1) e isocianato de 2-clorobencenosulfonilo. MS (ESI) m/z 512 (M + ?)+?; ?-NMR (CDC13) d 8,21-8,17 (1?, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m), 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H), 6,34 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28-1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 26 2-ETIL-5-METIL-3-(4-{2-KIK4-METILFENIL)SULFONILlAMINQl-C ARBONIL) AMINOl ETIL) FENIL)-3H-IMID AZO f 4,5-¿>] PIRIDIN A ETAPA 1. 2-{4-r(6-Metil-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (Takayama, K.; Iwa-ta, M.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 11292877 (1999).; Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S.; et al. Solicitud Internacional PCT WO 9730992 (1997)) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 8,24 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J - 6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,81 (3H, s). ETAPA 2. 2-{4-r(3-Amino-6-metil-2-piridinil)aminolfenil}etanol A una solución de 2-{4-[(6-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 4,6 g, 16,9 mmol) en metanol (100 mi) se añadió Pd al 10%/C (300 mg). 'La mezcla resultante se agitó durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1 :2 a 1:5) para dar 3,8 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo: ?-NMR (CDCI3) 5 7, 10-7,16 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,35 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-S-metil-3H-imidazor4.5-¿>1piridin-3-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-6-metil-2-piridinil)amino]fenil} -etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 337 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-5-metil-3H-imidazor4,5-¿lpiridin-3-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-é]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-[4-(2-Etil-5-metil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenilletil-azida A una mezcla de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]-etanol (etapa 4, 217 mg, 0,77 mmol) en THF (20 mi) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,3 mi, 1,5 mmol), trifenilfosfina (380 mg, 1,5 mmol) y difenilfosforila-zida (DPPA) (0,4 mi, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. Después de separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 1 : 1 a 1 :2) para dar 70 mg (30%) del compuesto del título como un aceite pardo: ?-NMR (CDC13) d 7,90 ( 1H, d, J = 8, 1 Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (IH, d, J = 8,1 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1 ,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-5-metil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-¿)]piridin-3-il)fenil]etilazida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,91 (1 ?, d, J = 8, 1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 3, 13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,34 (3H, l, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-5-metil-3-(4- {2- ( (r(4-metilfenil)sulfoniHamino)carbonil)aminoletil}-fenil)-3H-imidazor4,5-¿?lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3- il)fenil]etilamina (etapa 6). MS (ESI) m/z 476 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,95 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,17 (1H, s ancho), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J - 7,5 Hz). EJEMPLO 27 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5-METIL-3-(4-{2-[({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINOIETILlFENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-¿>lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridina (Ejemplo 26). ?-NMR (DMSO-d6) 5 7,91 (1?, d, J =7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7, 1 1-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, s ancho), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,21-1 ,24 (3H, m). EJEMPLO 28 2-ETIL-5-METOXI-3-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONIL]AMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-¿>lPIRIDINA ETAPA 1. 2- {4-r(6-Metoxi-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de alcohol 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 10,59 (1H, s ancho), 8,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-{4-[(3-Amino-6-metoxi-2-piridinil)aminolfenil}etanol Una mezcla de 2-{4-[(6-metoxi-3-riitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 3,52 g, 12, 17 mmol), hierro en polvo (3,4 g, 60,84 mmol) y cloruro de amonio (325 mg, 6,08 mmol) en etanol/agua (v/v, 2: 1, 90 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar, el catalizador se separó y el filtrado se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar 3,41 g (cuant.) del compuesto del título como un aceite negro: ?-NMR (CDC13) d 7,48 (2H, d, J = 8,4. Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 ( 1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, s ancho), 6,13 (1H, d, J - 8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-á1piridin-3-il')fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-6-metoxi-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 2) u cloruro de propionilo. TLC Rf=0,50 (hexano/acetato de etilo = 2: 1). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-á1piridin-3-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,91 (1 ?, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Etil-5-metoxi-3H-imidazor4,5-¿?1piridin-3-il fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-(4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)fenil)etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,78 (hexano/acetato de etilo = 1/1). ETAPA 6. 2 4-(2-Etil-5-metoxi-3H midazor4,5-¿lpiridin-3-il)ferul1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-¾]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,92 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3, 13-3,10 (2H, m), 3,00-2,97 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-5-metoxi-3-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-etil}fenil)-3H-imidazof4,5-¿lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,95 (1?, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = .8,4 Hz), 7,34-7,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 29 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5-METOXI-3-(4-{2-r(U(4-METILFENIL)SULFONILÍ-AMI O} C ARBONIL) AMINOl ETIL)FENIL)-3H-IMID AZO \4¿-b] PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metoxi-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etilfenil)-3H-imidazo[4,5-&]piridina (Ejemplo 28). ?-NMR (DMSO-d6) 5 7,94 (1?, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 2,75-2,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1 ,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 cm'1. EJEMPLO 30 6-CLORO-2-ETIL-(4-{2-f((f(4-METILFENIL)SULFONIL]AMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿>lPIRIDINA ETAPA 1. 2- (4-r(5-Metil-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina y alcohol 4-amino feruletí lico . ?-NMR (CDC13) d 9,96 (1?, s ancho), 8,32-8,31 (2?, m), 7,55 (2?, d, J = 8,3Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). ETAPA 2. 2-{4-r(3-AMnsrO-5-METIL-2-PIRIDINIL)AMIN01FENIL}ETANOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1). ?-???? (CDC13) d 7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t, J = 6,6. Hz): 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazor4,5-á1piridin-3-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-metil-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf=0,74 (diclorometano/metanol = 10: 1). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazor4,5-&1piridin-3-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-G 4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-álpiridin-3-il')fenillctil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 8,13 (1?, s), 7,84 (1?, s), 7,44 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazor4,5-¿?lpiridin-3-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 8,12 (1?, s), 7,84 (1?, s), 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-Etil-6-metil-3-(4-{2-r( {[(4-metilfenil)sulfonil1amino)carbonil)amino1etil)-fenil)-3H-imidazor4,5- ?lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 8,04 (1?, d, J = 1,8 Hz), 7,86-7,82 (3H, m), 7,33-7,21 (6H, m), 6,27 (1H, m), 3,52-3,49 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLO 31 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFQNILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina (Ejemplo 30). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,04 (1?, m), 7,84 (1?, m), 7,60 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm*1. EJEMPLO 32 6-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-[(H(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-6]PIRIDINA ETAPA 1. 2-{4-r(5-Cloro-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (Marfat, A.; Robinson, R.P. Solicitud de Patente de EE.UU. US 5811432 (1998); Haessig, R.; Siegrist, U. Solicitud de Patente Europea EP 483061 (1992)) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 10,00 (1H, s ancho), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-{4-r(3-Amino-5-cloro-2-piridinil)amino1feniUetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5-cloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1).
?-NMR (CDC13) d 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7, 19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,12 (1H, s ancho), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2 4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fedl1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-cloro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 2). TLC Rf = 0,43 (hexaho/acetato de etilo = 2: 1 ). ETAPA 4. 2-G 4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazor4,5-¿lpiridin-3-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 8,23 (1?, d, J = 2, 1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,3 1 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,36 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazor415-¿lpiridin-3-il)fenilletü-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5^¿]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 8,25 (1?, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-¿1piridin-3-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 5).
?-NMR (CDC13) d 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,13-3,08 (2H, m), 2,95-2,78 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 6-Cloro-2-etil-3-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 8,20 (1?, d, J = 2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), '7,38-7,27 (6H, m), 6,51-6,48 (1H, m), 3,57-3,50 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 33 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-í({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMIN0}CARB0NIL)AMIN01ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZ0[4,5-¿1PIRIDINA . El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina (Ejemplo 32). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,24-8,21 (2?, m), 7,60 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,42-7,34 (4H, ra), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR ( Br) vmax 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm"1. EJEMPLO 34 2-ETIL-5,6-DIMETIL-3-(4-(2-í({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARBONIL)AMINQlETIL}FEML)-3H-IMIDAZO|4,5-6|PIRIDINA ETAPA 1. 2- (4- G(5 ,6-Dimetil-3 -nitro-2-piridini Daminol fenil) etanol Una mezcla de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitrop indina (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25; Rocca, P.; Marsais, F:; Godard, A:; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937, 3,3 g, 17,5 mmol), alcohol 4-aminofeniletílico (3,6 g, 26,3 mmol) y 2,6-lutidina (3,7 mi) en tolueno (80 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 19 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con NaOH acuoso 1N (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1: 1) dio 1,8 g (37%) del compuesto del título en forma de sólido anaranjado: ?-NMR (CDC13) d 8,24 (1H, s ancho), 7,68 (2H, d, j = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,88 (2H, dt, J = 6,1, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, j = 6,1 Hz). ETAPA 2. 2- {4-[(3-Amino-5,6-dimetil-2-piridinil)amino1fenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 28 a partir de 2- {4-[(5,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, 1 = 8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, s ancho), 3,67 (2H, t, j = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, j = 6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2- 4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿ lpiridin-3-il)fenin-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-5,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?- MR (CDCI3) d 7,75 (1?, s ancho), 7,42 (2?, d, j = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,37 (2H, t, j = 6,6 Hz), 3,05 (2H, t, j = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ETAPA 4. 2 4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imidazor4,5-¿lpiridin-3-infeninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3). MS (ESI) m/z 296 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,75 (1H, s ancho), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,92 (2H, t ancho, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 3-G 4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazor4,5-¿lpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,75. (1?, s ancho), 7,43 (2?, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2 4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imio^zoí4,5-61piridin-3-il)femlletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dimetil-3H imidazo[4,5-6]piridina (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,75 (1?, s ancho), 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J - 8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2 4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-d1piridin-3-infenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 6).
?-NMR (CDC13) d 7,76 (1H, s ancho), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-5,6-dimetil-3-f4- (2-f ( {r(4-metilfenil)sulfonillamino)carbonil)aminol-etil)fenil)-3H-imidazo 4,5-¿]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]-etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 492 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 35 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5,6-DIMETIL-3-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)-SULFONILlAMINO}CARBO L)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-¿1 PIMPINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridina (Ejemplo 34). p.f. 156,0-1 8,5°C; 'H-NMR(DMSO-d6) 5 7,58 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,01 (1H, s ancho), 3,15-2,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 36 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(2-ETIL-5,6-DIMETIL-3H- IMIDAZO-[4,5-61PIRIDIN-3-I FENILlETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]-etanol (etapa 4 del Ejemplo 34). MS (ESI) m/z 493 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,16 (4H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 37 5,6-DICLORO-2-ETIL-3-(4-{2-K{f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-C ARBONIL) AMIN O] ETIL} FENIL)-3H-IMID AZO [4,5-¿>l PIRIDIN A ETAPA 1. 2-{4-[(5,6-dicloro-3-nitro-2-piridinil)aminolfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 3-nitro-2,5,6-tricloropiridina (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) y alcohol 4-aminofeniletílico. MS (El) m/z 327 (M+); 1H-NMR (CDC13) d 10,11 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz).
ETAPA 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dicloró-2-piridinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5,6-dicloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1). MS (El) m z 297 (M+). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazof4,5-61piridin-3-il)fenill-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5,6-dicloro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,63 (acetato de etilo/hexano= 1 :1). ETAPA 4. 2-í4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazof4,5-&1piridin-3-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etü-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3). MS (El) m/z 33S (M+); ?-NMR (CDC13) d 8,11 (1?, s), 7,46 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,36 (3H, t, J =7,5 Hz). ETAPA 5. 3-r4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazof4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 8,13 (1?, s), 7,45 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2 4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-&]piridina (etapa 5). MS (El) m/z 360 (M+); ?-NMR (CDCI3) d 8,11 (1?, s), 7,44 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-irmdazor4,5-á1piridin-3-il)fenilletilamina A una solución de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 6, 69 mg, 0,2 mmol) en metanol (10 mi) se añadió catalizador de Lindlar (5 mg). La mezcla resultante se agitó durante 6 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por TLC preparativa (diclorometano/metanol = 10:1) dio 60 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro: MS (El) m/z 334 (M+); 1H-NMR (CDC13) d 8,1 1 (1?, s), 7,43 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,1 1 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8: 5,6-Dicloro-2-etil-3-(4-{2-r({[(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)aminol-etil } fenil)-3H-imidazof 4,5 -¿Ipiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etü-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7). p.f. 188,0-189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M + H)+; 1H-NMR (CDCI3) d 8,12 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, t ancho, J = 5,9 Hz)', 3,54 (2H, dt, J = 5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 38 5-CLORO-2-ETIL-6-METIL-3-(4-{2-[({r(4-METILFEML)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿>lPIRIDINA ETAPA 1. 2- {4-r(6-Cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 2,6-dicloro-5-metil-3-nitropiridina (Horn, U.; Mut-terer, F.; Weis, C.D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-???? (CDC13) d 10,05 (1H, s ancho), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,33 (3H, s). ETAPA 2. 2- (4-[(3-Amino-6-cloro-5-metil-2-piridinil)amino1fenil)etanol El compuesto del título se preparó de'acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2- {4-[(6-cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenü} etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, s ancho), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-f4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazor4,5-¿?lpiridin-3-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(3-amino-6-cloro-5-metil-2-piridinil)amino]-fenil} etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 371 (M+). ETAPA 4. 2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazor4,5-¿)lpiridin-3-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-Z>]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3). MS (El) m/z 315 (M+); ?-NMR (CDCI3) d 7,87 (1?, s), 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H d, J = 8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1 ,34 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 5. 3-r4-(2-Cloroetil)fenin-5-cloro-2-etil-5-metil-3H-imidazor4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). MS (El) m/z 333 (M+); ?-NMR (CDCI3) d 7,88 (1?, s), 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J - 7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1 ,35 (3H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenü]-5-cloro-2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,87 (1?, s), 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazor4,5-61piridin-3-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,88 (1?, s), .7,40 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 8. 5-Cloro-2-etil-6-metil-3-(4-{2-[( {r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-aminoletil}fenil)-3H-imidazo[4,5-álpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7). p.f. 205-206°C; MS (ESI) m/z 512 (M + B.†; ?-NMR (CDC13) d 7,90 (1?, s), 7,79 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H, m), 6,46 (1H, s ancho), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLQ 39 5-CLORO-2-ETIL-7-METIL-3-(4-í2-í({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINOIETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿>lPIRIDINA ETAPA 1. 2- {4-r(6-Cloro-4-metil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 2,6-dicloro-4-metil-3 nitropiridina (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; et al. Solicitud de Patente Internacional PCT, WO 9802442 (1998)) y alcohol 4-aminofeniletílíco. ?-NMR (CDC13) d: 9,56 (1?, s), 7,49 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,55 (3H, s). ETAPA 2. 2- {4-r(3-Amino-6-cloro-4-metil-2-piridinil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2- {4-[(6-cloro-4-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 1). MS (El) m/z 277 (M+). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-¾1piridin-3-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-6-cloro-4-metil-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,46 (acetato de etilo/hexano= 1 :1). ETAPA 4. 2-f4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-^1piridin-3-il)fenil]etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
MS (El) m/z 315 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 3-[4-(2-Cloroetinfenill-5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-¿]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-¿]-piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, s), 3,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-á1piridin-3-infenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-6]piridina (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2 4-(5-Cloro-2-etil-7-metil H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenil1etilamina A una solución agitada de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-ó]-piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 6, 57 mg 0,2 mmol) en THF (5 mi) se añadió trifenil-fosfína (47 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. Una vez terminada la adición, se continuó agitando durante 3 h más a la misma temperatura. A la mezcla resultante se añadió agua (0,1 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró para dar un sólido incoloro. La purificación por TLC preparativa (diclorometano/metanol/trietilamina = 10:1 :1) dio 13 mg (25%) del compuesto del título como un sólido incoloro: MS (El) m/z 313 (M+). ETAPA 8. 5 -Cloro-2-etil-7-metil-3-(4- {2- [( { r(4-metilfeni Dsulfonillamino) carbonil)-amino1etil|fenil)-3H-imidazo 4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-¿]-piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 512 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d: 7,80 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,34-7,23 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,37 (1H, s ancho), 3,56-3,52 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 40 2-ETIL-7-METIL-3-(4-{2-K{K4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMIN01-ETILFENIL)-6-KMETILSULFONIL)AMIN01-3H-IMIDAZO [4,5-61 PIRIDINA ETAPA 1. 2- {4-r(4-Metil-3,5-dinitro-2-piridinil)amino1feniU etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-4-metil-3,5-dinitropiridina. (Czuba, Rocz. Chem. , 1967, 41, 479) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-???? (CDC13) d 8,90 (1?, s), 8,50 (1?, s ancho), 7,40 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62 (3H, s). ETAPA 2. 2- {4-r(3-Amino-4-metil-5-nitro-2-piridinil)aminolfenil}etanol A una solución agitada de 2- {4-[(4-metil-3,5-dinitro-2-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1 , 4,2 g, 13,1 mmol), trietilamina (9,6 mi, 68,9 mmol), Pd al 10%/C (624 mg, 0,59 mmol) en acetonitnlo (14 mi) se añadió gota a gota una solución de ácido fórmico (2,3 mi, 61,0 mmol) en acetonitrilo (6,2 mi) a 0°C a lo largo de un período de 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla se separó por filtración a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi). La solución se lavó con NaOH acuoso 1N (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (MG2SÜ4) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 1 : 1 a 1 :2) dio 2,2 g (60%) del compuesto del título como cristales rojos: ?-NMR (CDCI3) d 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,7 (1H, s ancho), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,47 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-7-metil-6-nitro-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-íl)fenil]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4-metil-5-nitro-2-piridinil)amino]-feniljetanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-???? (CDC13) d 9,03 (1?, s), 7,48 (2?, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J - 8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 4. Propionato de 2-r4-(6-amino-2-etil-7-metil-3H-imidazor415-ólpiridin-3-il)feni!1 -etilo Una suspensión de propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-6-nitro-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-3-il)fenil]etüo (etapa 3, 2,5 g, 6,6 mmol), Pd al 10%/C (250 mg, 0,23 mmol) en metanol (100 mi) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró para dar 2,4 g (99%) del compuesto del título como un aceite pardo: ?-NMR (CDC13) d 7,82 (1?, s), 7,41 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s ancho), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ETAPA 5. Propionato de 2-(4-{2-etil-7-metil-6-[(metilsulfonil)aminol-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il}fenil)etilo A una solución de propionato de 2-[4-(6-amino-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 4, 1,0 g, 3,0 mmol) y piridina (280 mg, 3,5 mmol) en diclorometano (18 mi) se añadió cloruro de metanosulfonilo (372 mg, 3,3 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se paró por adición de agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgSC^), y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo (elusión en gradiente de 1: 1 a 1:2) dio 890 mg (70%) del compuesto del título como un aceite ambarino: ?-NMR (CDC13) d 8,26 (1?, s), 7,43 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, s ancho), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. N- {2-Etil-3-r4-(2-hidroxietil)fenin-7-metil-3H-imidazo[4,5-álpiridin-6-il} metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-(4-{2-etil-7-metil-6-[(metilsulfonil)amino]-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-3-il}fenil)etilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 8,22 (1?, s), 7,46 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s ancho), 3,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 7. N- { 3-r4-(2-Cloroetil)fenil1 -2-eti l-7-metil-3H-imidazo G4, 5 -b] piridin-6-i 1 } metano-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1 a partir de N- {2-etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 6). TLC Rf = 0,40 (acetato de etilo). ETAPA 8. N- {3-r4-(2-Azidoetinfenin-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-¿]piridin-6-il}-metanosulfonamida · El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-&]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d 8,26 (1?, s), 7,44 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 6,65 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,75 (3H, s), 1 ,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 9. N- {3-r4-(2-Annnoetil)fenill-2-etil-7-metil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-6-il}-metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de N- {3-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 8). TLC Rf = 0,05 (acetato de etilo). ETAPA 10. 2-Etil-7-metil-3-(4- {2-í( {f(4-metilfenil)sulfoniÍ1amino}carbonil)amino1-etil}fenil)-6-[(metilsulfonil)amino1-3H-imidazo[4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{3-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 9). p.f. 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) 6 8,16 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, s ancho), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz).
EJEMPLO 41 6-CIANO-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-r4-(2-[({K4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA ETAPA 1. 6-Hidroxi-2,4-dimetilnicotinonitrilo A una solución agitada de 6-amino-2,4-dimetiInicotinonitrilo (Sato, K.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn.. 1969, 42, 2319, 22,4 g, 152 mmol) en ácido sulfúrico acuoso al 5% (600 mi) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (25,2 g, 365 mmol) en agua (100 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar 10,2 g (45%) del compuesto del título: ?-NMR (DMSO-d6) d 12,27 (1H, s ancho), 6,17 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s). ETAPA 2. 6-Hidroxi-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo A una mezcla agitada de ácido nítrico (fumante, 36 mi) y ácido sulfúrico, se añadió 6-hidroxi-2,4-dimetilnicotinonitrilo (etapa 1, 9,0 g, 60,8 mmol) de una vez, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se vertió en agua ( 100 mi) y se neutralizó con NaOH acuoso 2N. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar 3,2 g (27%) del compuesto del título: ?-NMR (DMSO-d6) d 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s). ETAPA 3. 6-Cloro-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo Una mezcla de 6-hidroxi-2,4-dimetil-5-nicotinonitrilo (etapa 2, 3,2 g, 16,6 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 mi) se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 mi). La mezcla resultante se extrajo con dicloro-metano (3 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó ( gS04), y se concentró para dar 2,3 g (66%) del compuesto del título en forma de sólido pardo: ?-???? (DMSO-d6)) d 2,82 (3H, s), 2,52 (3H, s).
ETAPA 4. 6-f4-(2-Hidroxietil)anilino1-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo (etapa 3) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,37 (1H, s ancho), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1 ,46 (1H, t, J = ¦5,8 Hz). ETAPA 5. 5-Amino-6-r4-(2-hidroxietil)anilinol-2,4-dimetilnicotinonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 6-[4-(2-hidroxietil)anilino]-2,4-dimetil-5-nicotinonitrilo (etapa 4). ?-NMR (CDCb) 6 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s ancho), 3,89-3,82 (2H, m), 3,1 1 (2H, s ancho), 2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J = 5,6 Hz). ETAPA 6. Propionato de 2-f4-(6-Ciano-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-¿1piridin-3-il)fenil"l -etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-6-[4-(2-hidroxietil)anilino]-2,4-dimetil-nicotinonitrilo (etapa 5) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,4 (hexano/acetato de etilo 1 :1). ETAPA 7. 2-Etil-3 - r4-(2-hidroxietil)fenin-5 ,7-dimetil-3H-imidazo G4, 5 -¿>1piridin-6-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-ciano-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 6).
?-NMR (CDC13) d 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,01-3,94 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,00 (2H, t, J - 6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 1 ,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 3-r4-('2-Cloroetil)fenil1-2-etil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-61piridin-6-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-carbonitrilo (etapa 7). TLC Rf = 0,8 (hexano/acetato de etilo = 1 :1). ETAPA 9. 3-r4-(2-Azidoetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-&lpiridin-6-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-carbonitrilo (etapa 8). ?-NMR (CDCI3) d 7,46 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. 3-r4-(2-Aminoetil)fenil1-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4;5-¿?lpiridin-6-carbonitrilo El'compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-6-carbonitrilo (etapa 9). TLC Rf=0,05 (hexano/acetato de etilo=l : l). ETAPA 1 1. 6-Ciano-2-etil-5;7-dimetil-3-(4- (2-r( (4-metilfenil)sulfonil1amino}-carbonil)amino1etil}fenil)-3H-imidazor4,5-61piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-carbonitrilo (etapa 10). p.f. l33°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, s ancho), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 2,76 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,2 Hz). EJEMPLO 42 2-ETIL-4,6-DIMETIL-l-(4-{2-f((f(4-METILFENIL9SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-lH-IMIDAZO-í4,5-clPIRIDINA ETAPA 1. 2-{4-r(2,6-Dimetil-3-nitro-4-piridinil)aminolfeniUetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41 , 4408) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 8,74 (1?, s ancho), 7,31 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s). ETAPA 2. 2- (4-f(3-Amino-2,6-dimetil-4-piridinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}-etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, s ancho), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2H, s ancho), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,44 (3H, s), 2,35 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-clpirídin-l-il)fenin-etilo Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (eta- pa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhídrido propiónico (13 mi, 101 mmol) y ácido propiónico (13 mi, 174 mmol) se agitó a 120°C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con NaOH acuoso 2N (150 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (MgSC ) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (elusión en gradiente de 20: 1 a 10: 1) dio 2,3 g (69%) del compuesto del título como un aceite pardo: ?-NMR (CDC13) d 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-clpiridin-l-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 7,46 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1 ,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 1 -r4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin- l-il)fenil]etanol (etapa 4). TLC Rf=0,l (acetato de etilo). ETAPA 6. 1 -r4-(2-Azidoetil fenill-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazor415-c1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH- imidazo[4,5-c]piridina (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,46 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1 ,29 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-G4-( 2 -Etil-4,6-dimetil- 1 H-imidazof 4,5-clpiridin- 1 -il)fenil1 etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 6), ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,S6 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfonillamino|carbonil)amino1-etü}fenil)-lH-imidazoT4,5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin- 1- il)fenil]etilamina (etapa 7). p.f. 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M + H)+; ?-NMR (CDCI3) d 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 43 2- ETIL-l-(4-{2-í({[(4-METILFENIL)SULFQNILlAMIN01CARBONIL)AMIN01-ETIL} FENIL)-1H-BENCIMIDAZQL ETAPA 1. 2-r4-(2-Nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,47 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Aminoanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-mtroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?- MR (CDCI3) d 7,15-6,96 (4H, m), 6,82-6,66 (4H, m), 5,14 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, s ancho), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-aminoanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) miz 322 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,79 (1?, d, J = 7,7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 2-[4-(2-Etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). 'H-NMR(CDC13) d 7,81-7,75 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-[4-(2-Etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (eta- pa 4). MS (El) m/z 291 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,80-7,74 (1?, m), 7,45-7,06 (7?, m), 3,06 (2?, t, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J - 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-Etil- 1 -(4- f 2-[( { í(4-metilfenil)sulfonil1amino} carbonil)aminoletil } fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,75 (1?, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, s ancho), 3,62-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz). EJEMPLO 44 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(2-ETIL-lH- BENCIMIDAZOL-l-ID-FENILETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EL Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 43). ?-NMR (CDCI3) d 7,93 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m), 7,40-7,15 (7H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,77 (1H, s ancho), 4,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1 ,32 (3H, t, J = 7,0 Hz). EJEMPLO 45 4-METIL-2-ETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-C ARBQNIL) AMINQ] ETIL} FENIL)- 1H-BENCIMID AZOL ETAPA 1. 2T4-(3-MetÜ-2-mtroanilino)fenil1etanol Una mezcla de 2-nitro-3-metilanilina (Newman, M.S.; Kannan R. J. Org. Chem.. 1976, 41, 3356, 1,9 g, 12,4 mmol), alcohol 4-bromofeniletílico (2,5 g, 12,4 mmol), K2CO3 (1,7 g, 12,4 mmol) y Cul (230 mg, 1,24 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 200°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) dio 700 mg (21%) del compuesto del título como un aceite naranja: ?-NMR (CDCI3) d 7,77 (1H, s ancho), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (3H, s). ETAPA 2. 2-[4-(2-Amino-3-metilanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(3-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). 1H-NMR (CDCI3) 5 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J -7,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,15 (1H, s ancho), 3,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(2-etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf=0,6 (hexano : acetato de etilo= 1 :1). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-???? (CDC13) d 7,41-7,43 (2?, m), 7,29 (2?, d, J = 6,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,91-6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. l-f4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil-4-metil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-???? (CDC13) d 7,43 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)feniHetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4-rnetil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,43 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-[4-(2-Etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-iQfenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, 8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1 ,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-4-metil-l -(4- (2-IY {r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminoleti -fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etüamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 477 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,65 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7, 15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3, 19 (2H, s ancho), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7, 1 Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm 1. EJEMPLO 46 SAL SÓDICA DE 4-METIL-2-ETIL-3-(4-(2-f({r(4-METTLFENIL)SULFONIL]-AMIN01CARB0NIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZ0L El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 de 2-etil-4-metil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil} fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 45). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,65 (2?, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, s ancho), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,21 (3H, t, J = 7,1 Hz); IR (KBr) ?™? 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1 130, 1085 cm"1.
EJEMPLQ 47 2-ETIL-5-METIL-l-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r(4-Metil-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 4-metil-2-nitroanilina y alcohol 4-yodofeniletílico. 1 H-NMR (CDC13) d 9,35 (1H, s ancho), 8,00 (1 H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s). ETAPA 2. 2-r(2-AMINO-4-METILANILINQ)FENILlETANOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). 1 H-NMR (CDCI3) d 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J - 7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,58-6,55 (1H, m), 5,06 (1H, s ancho), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,28 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-f4-(2-etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf=0,33 (hexano/acetato de etilo=2: l) ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). 1 ?-NMR (CDCI3) d 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1 ,32 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 5. 2-í4-(2-Etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). TLC Rf=0,74 (Hexano/acetato de etüo=l : l). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,55 (1?, s), 7,43 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, s ancho), 3,30-3,25 (2H, m), 3,16-3,1 1 (2H, m), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1 ,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-5-metil-l-(4- {2-f({ (4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)amino1etil) -fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 6). 1H-NMR (DMSO-d6) d 7,76 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 48 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5-METIL-l-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO)CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 47). ?-NMR (DMSO-d6) S 7,60 (2?, d, J = 7,7 Hz), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm"1. EJEMPLO 49 2-BUTIL-5-METIL-l-(4-{2-[({|(4-METILFENIL)SULFQNILlAMINO}-CARBONIL)AMINQ1BUTILFENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. Pentanoato de 2-f4-(2-butil-5-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 47) y cloruro de pentanoílo. 'H-NMR(CDC13) d 7,56-7,55 (1H, m), 7,43-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,02-6,94 -i (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,80-1 ,55 (4H, m), 1,41-1 ,23 (4H, m), 0,94-0,83 (6H, m). ETAPA 2. 2-[4-(2-Butil-6-metil- lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-metil-lH-bencimidazol- l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,55 (1?, s), 7,44 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(2-Butil-6- metil-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-l-H-bencimidazol-l -il)fenil]etanol (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(2-Butil-6-melil-lH-bencimidazol-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) 6 7,55 (1?, s), 7,40 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,46 (3H, s), 1 ,77-1,67 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 4. 2-Butil-5-metil-l-(4-{r({f(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)amino1etil}-fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,76 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, m), 7,31-7,21 (6H,m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m), 1,36-1,28 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 50 SAL SÓDICA DE 2-BUTIL-5-METIL-l-(4-?2-[({f(4-METILFENIL)SULFONIL1-AMINO) C ARBONIL) AMINO] BUTIL} FE IL)-1H-BENCIMID AZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-5-metil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} feníl)-lH-bencimidazol (Ejemplo 49). p.f. 130- 140°C; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,59 (2H,d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,31 (5H,m), 7,1 1 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,71 -2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1 ,31-1 ,21 (2H, m), 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1514, 1400, 1 130, 1086 cm"1. EJEMPLO 51 6-METIL-2-ETIL-3-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-f4-(5-Metil-2-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-metilnitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,51 (1H, s ancho), 8, 10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (t, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-5-metilanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,07 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,61 (2H, s ancho), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,22 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenill etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDCI3) d 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) 6 7,64 (1?, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J - 8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1 ,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. l-r4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,65 (1?, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. l-r4-(2-Etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,64 (1?, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,64 (1?, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, s ancho), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 6-Metil-2-etil-3-(4- {2 ({r(4-metilfenil)sulfonil1amino)carbonil)aminoletil)-fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-eti lamina (etapa 7). ?-NMR (CDCb) d 7,73 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27-7,38 (6H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 3,59-3,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 52 SAL SÓDICA DE 6-METIL-2-ETIL-3-(4-(2-f({f(4-METILFENIL)SULFONIL1-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-metil-2-etil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 51). p.f. 151- 165°C; ?-NMR (DMSO-d6) 6 7,64 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J - 8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1 ,4 Hz, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,18 (2H, s ancho), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 53 7-METIL-2-ETIL-3-(4-{2-r({f(4-METILFE IL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r4-(2-Metil-6-nitroanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 6-metil-2-nitroanilina y alcohol 4-bromofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 8,28 (1?, s ancho), 7,96 (1?, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7, 12 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,08 (3H, s). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-6-metilanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-metil-6-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). 1 H-NMR (CDCI3) d 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1H, s ancho), 3,86 <2H, s ancho), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2, 16 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-7-metil-2H-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-6-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rr=0,6 (hexano: acetato de etilo=l : l). ETAPA 4. 2-[4-(2-Etil-7-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenii1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-lH-bencimidazol- l-il)fenil] etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. l-r4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil-7-metil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplol a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-lH-bencimidazol-l -il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,64 (1?, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,39 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-[4-(2-Etil-7-metil-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,64 (1?, d, J = 7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-7-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,64 (1?, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-7-metil-l-(4-{2-r r(4-rnetilfenil)sulfoninamino)carbonil)amino1-etil} fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 477 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, = 7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, s ancho), 3,58 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 54 SAL SÓDICA DE 7-METIL-2-ETIL-3-(4-(2-í({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL)FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-7-metil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 53). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,63 (2?, d, J = 7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,99 (1H, s ancho), 3,16 (2H, s ancho), 2,76 (2H, s ancho), 2,52 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 cm"1. EJEMPLO 55 4-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBO IL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r4-(3-Cloro-2-nitroanilino)fenilletanol Una mezcla de 2,6-dicloronitrobenceno (Norman, M.H.; Chen, N.; et al. solicitud internacional PCT WO 9940091 (1999), Spada, A.P.; Fink, C.A.; Myers, M.R. solicitud internacional PCT WO 9205177 (1992), 6,3 g, 32,8 mmol), alcohol 4-aminofeniletílico (4,9 g, 36 mmol) y acetato de sodio (3,2 g, 39,3 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 160°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 : 1) dio 4,57 g del compuesto del título como un aceite rojo: ?-NMR (CDC13) d 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J = 2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-3-cloroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(3-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,06-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, s ancho), 4,14 (2H, s ancho), 3,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,1 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(4-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,5 (hexano: acetato de etilo=l :l). ETAPA 4. 2-r4-(4-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-infeninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(4-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) 5 7,45 (2?, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J - 7,5 Hz), 1 ,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). . . ETAPA 5. 4-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,45 (2?, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 3, 19 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2 4-(4-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol- l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,45 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7, 10 (1H, dd, J = 8, 1 Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(4-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8, 1 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 4-Cloro-2-etil-l-(4-(2 ((r(4-metilfenil)sulfonil1amino) carbonil)aminol-etil) fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 498 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 3,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 56 SAL SÓDICA DE 4-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-í(U(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBO IL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 4-cloro-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 54). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,62 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (4H, s), 7,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7, 12-7, 18 (3H, m), 7,02-7,04 (IH, m), 3,18 (2H, s ancho), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1 ,23 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm"1. EJEMPLO 57 5-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-[(íf(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETILFENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-[4-(4-Cloro-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. 1 H-NMR (CDC13) d 9,42 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-4-cloroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). 1 H-NMR (CDCI3) d 7,30-7,05 (4H, m), 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, s ancho), 3,86-3,75 (2H, m), 3,75 (2H, s ancho), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2- 4-(5-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. 1 H-NMR (CDCI3) d 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1, 15 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). 1 H-NMR (CDCI3) d 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-f 4-( -Cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol- 1 -il)feniUetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). MS (El) m/z 325 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,75 (1?, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feml1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,75 (1?, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz),' 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 5-Cloro-2-etil-l-(4-{2-r(U(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)amino1-eti 1 } feni I)- 1 H-benc imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir2-[4-(5-cloro-2-etil-lH-bencímidazol-l-il)fenil]-eti lamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,76 (1?, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, s ancho), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 58 (4-METILFENIL)SULFONILCA B AMATO DE 2-f4-(5-CLORO-2-ETIL-lH- BENCIMIDAZOL-l-IDFENILIETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 57). ?- MR (CDC13) d 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,74 (1H, s ancho), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 59 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-í((f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETI FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-f5-Cloro-2-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDCI3) d 9,52 (1?, s ancho), 8,16 (1?, d, J = 9,2H), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J - 6,4 Hz). ETAPA 2. 2-[(2-AMINO-5-CLOROANILINQ)FENILlETANOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?- MR (CDCI3) d 7, 12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, s ancho), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-cloroanilino)fenil]etanol (etapa (2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDCI3) d 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J ¦ = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1, 15 (3H, t, J - 7,5 Hz)., ETAPA 4. 2-f4-(6-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,67 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,26 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,72 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1 ,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(6-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)fenil]-etanol (etapa 4). MS (El) m/z 325 (M+). ETAPA 6. 2-f4-(6-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,67 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,66 (2H, s ancho), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 6-Cloro-2-etil- 1 -(4- (2-G( { r(4-metilfenil)sulfonill amino } carbonil)amino1 -etil } fenil)- 1 H-bencimid azol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a . partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,74 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 60 SAL SÓDICA DE 6 CLORO-2-ETIL-l-(4-?2-[({r(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfoml]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 59). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,64 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J - 2,0 Hz), 3,15 (2H, m), 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR ( Br) vmax 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm"1. EJEMPLO 61 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 4-(6-CLORO-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IDFENETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 59). p.f. 183-1 87°C; ?-NM (DMSO-d6) d 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1 ,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 cm"1. EJEMPLO 62 2-BUTIL-6-CLORO-l-(4-{2-[({K4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINO]BUTILFENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. Pentanoato de 2-r4-(2-butÍl-6-cloro- lH-bencimidazol- l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 59) y cloruro de pentanoílo. ?-NMR (CDC13) d 7,66 (1?, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,81-1 ,70 (2H, m), 1 ,66-1,56 (2H, m), 1,40-1 ,28 (4H, m), 0,94-0,84 (6H, 'm). ETAPA 2. 2-f4-(2-Butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,66 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,24-2,19 (1H, m), 1,81- 1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(2-Butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 7,66 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), / 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(2-Butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 2). ?-NM (CDC ) d 7,66 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 4. 2-Butil-6-cloro-l-(4-{2-[( { (4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)aminó1-etil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 7,75 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,77-6,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m), 2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 63 SAL SÓDICA DE 2-BUTIL-6-CLORO-l-(4-{2-K{f(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINOICARBONIDAMINOIBUTILFENID-IH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-6-cloro-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 62). p.f. 137-145°C; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,65-7,63 (1?, m), 7,59 (2?, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66- 1,61 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 era"1. EJEMPLO 64 7-CLORO-2-ETIL-3-(4-[2-r({ 4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIDAMINOIETILFENI -IH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-[4-(2-Cloro-6-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,3-dicloronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 8,1 1 (1?, s ancho), 8,00 (1?, dd, J ¦ = 1,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 7, 12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-[4-(2-Amino-6-cloroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(2-cloro-6-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,04 (2H, d, J - 7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1 ,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,36 (1H, s ancho), 3,94 (2H, s ancho), 3,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(7-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-6-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,6 (hexano: acetato de etilo = 1 : 1). ETAPA 4. 2-[4-(7-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato 2-[4-(2-amíno-6-cloroan ino)fenil]etilo (etapa 3). ?- MR (CDC13) d 7,68 (1?, dd, J = 1,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7, 1 1-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 7-Cloro-l-í4-(2-cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,69 (1?, dd, J = 2,2 Hz, 7, 1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7, 1 1-7, 17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-[4-(7-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilazida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo L a partir de 7-cloro-l-[4-(2-cloroetil)feml]-2-etil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,69 (1?, dd, J = 1,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,1 1-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
ETAPA 7. 2-r4-(7-Cloro-2-etil-lH-bencimidazol- l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,69 (1?, d, J - 7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,1 1-7, 19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. 7-Cloro-2-etil-l-(4- (2-r( {r(4-metilfenil)sulfonillamino)carbonil)amino1-etil)fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 498 (M +H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1 ,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,3 1 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 65 SAL SÓDICA DE 7-CLORO-2-ETIL-3-(4-{2-f({|(4-METILFENÍL)SULFONIL|-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 7-cloro-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 64). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,62-7,64 (3?, m), 7,31-7,39 (4?, m), 7,14-7,20 (4?, m), 6,00 (1?, s ancho), 3,17 (2?, s ancho), 2,75 (2?, s ancho), 2,55 (2?, q, J = 7,8 Hz), 2,29 (3H, s), 1 ,21 (3H, t, J = 7,8 Hz); IR (KBr) Vmax 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1 126, 1075, 798 cm"1. EJEMPLO 66 5-FLUORO-2-ETIL-3-(4-{2-f({r(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARB0NIL)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZ0L ETAPA 1. 2-r4-(4-Fluoro-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-difluoronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?- MR (CDC13) d 9,32 (1H, s), 7,88-7,93 (1H, m), 7,1 1-7,30 (5H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-4-fluoroanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(4-fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-???? (CDC13) d 6,98-7,06 (3H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,49 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, s ancho), 3,94 (2H, s ancho), 3,79 (2H, s ancho), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-fluoroanilino)fenil]etanol (etapa 2 y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 340 (M+). ETAPA 4. 2-f4-(2-Etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-4-fluoroanilino)fenil]-etilo (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d 7,40-7,47 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. l-r4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,42-7,46 (3?, m), 7,31 (2?, d, J = 8,1 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,43-7,45 (3?, m), 7,31 (2?, d, J = 8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,40-7,46 (3?, m), 7,27-7,29 (2?, m), 6,87-6,99 (2?, m), 3,06 (2?, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. 5-Fluoro-2-etil-3-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfonillamino)carbonil)aminol-etil} fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 481 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, s ancho), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 67 SAL SÓDICA DE 5-FLUORO-2-ETIL-3-(4-{2-|({|(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO)ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-fluoro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 66). p.f. 135- 146°C; MS (ESI) m/z 481 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) ó 7,62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, s ancho), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, s ancho), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 68 2-BUTIL-6-FLUORO-l-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARB0NIL)AMIN01-ETIL-1H-BENCIMIDAZ0L ETAPA 1. 2-r4-(5-Fluoro-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-difluoronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDCI3) d 9,61 (1H, s ancho), 8,26 (1H, dd, J = 6,1, 9,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,6, 11,3 Hz), 6,47 (1H, ddd, J = 2,2, 7,2, 9,7 Hz), 3,91 (2H, dt, J = 6,2, 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J = 5,7 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-5-fluoroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(5-fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. Pentanoato de 2-f4-(2-butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-fluoroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de pentanoílo. ?-NMR (CDCI3) d 7,67 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1 ,81-1 ,55 (4H, m), 1 ,42-1 ,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 4. 2- 4-(2-Butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-???? (CDC13) d 7,67 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,4, 9,0, 9,5 Hz), 4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). MS (El) miz 337 (M+); ?-NM (CDC13) d 7,68 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04-6,94 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m), 1,41-1 ,2 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 5). ?- MR (CDCI3) d 7,67 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,05-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J - 2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41- 1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 7. 2-Butil-6-fluoro-3-(4-{2-r({[(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-eti 1 } fenil) - 1 H-b encimidazo 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4(2-butil-6-fluoro-lH-bencimidazol-lil)fenil]-etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,73 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 69 SAL SÓDICA DE 2-BUTIL-6-FLUORO-l-{2-f({r(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 2 a partir de 2-butil-6-fluoro-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 69). ?- MR (DMSO-d6) d 7,70-7,57 (3H, m), 7,39 (4H, ancho), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7, 1 1-7,02 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J =2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m), 3, 17 (2H, ancho), 2,80-2,65 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1 ,72- 1,55 (2H, m), 1 ,35-1,20 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7, 1 Hz); IR (KBr) vmax 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm"1. E JEMPLO 70 2-ETIL-6-FLUORO-l-(4-{2-r(|f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. Propionato de 2-r4-(6-fluoro-2-etil-lH-bencimidazol- l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-fluoroaniíino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 68) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 340 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,67 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,14 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 2. 2-f4-(6-Fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l-ü)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) 5 7,67 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 3. 6-Fluoro-l-[4-(2-cloroetil)feniH-2-etil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)feml]-etanol (etapa 2). MS (El) m/z 302 (M+). ¦ ETAPA 4. 2-f4-(6-Fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-fluoro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etiUlH-bencimidazol (etapa 3). MS (El) m/z 309 (M+); ?-NMR (CDC13) 5 7,68 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,34 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(6-Fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,68 (1?, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, .1 = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J = 2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, s ancho), 3,18 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 3,01 (2H, t, J - 7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-Etil-6-fluoro-l-(4- {2-r( { r(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)aminol- etil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,73 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,7, 4,9 Hz), 7,37 (2H, d, . J = 8,4 Hz), 7,32-7,23 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 9,5, 8,7, 2,5 Hz), 6,79-6,69 (2H, m), 3,63-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J - 7,5 Hz). EJEMPLO 71 5-METOXl-2-ETIL-3-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARBONIDAMINOIETILIFENID-IH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-†4-(4-Metoxi-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-metoxinitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDCI3) d 9,33 (1 ?, s ancho), 7,63 (1 ?, d, J = 3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 3,88 (2H, s ancho), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-[4-(2-Amino-4-metoxianilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(4-rnetoxianilino)fenil]etanol (etapa 1 ). ' H-NMR (CDCI3) 5 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m), 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2- 4-(2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol- l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-metoxianilino)fenil]etanol (etapa 2)· ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 7,43 (2?, d, J - 8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 1-G 4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz): 6,82 (1H, dd, J - 2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,18 (2H, t; J = 7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ' ETAPA 6. l-r4-(2-Azidoetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-15-il metil éter El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) 6 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il metil éter (etapa 6). ?-NM (CDC13) d 7,39 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 5-Metoxi-2-etil-3-f4-{2-rC {r(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil aminol-etil } fenü)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 7). ?-NMR (CDCI3) d 7,74 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,34 (7H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1 ,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, s ancho), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 72 SAL SÓDICA DE 5-METOXI-2-ETIL-3-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFONIL]-AMI 0}CA B0NIL)AMIN01ETIL}FEML)-1H-BENCIMIDAZ0L El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 72). p.f. 163-175°C; ?-NMR (DMSO-de) d 7,60 (2?, d, J = 7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,12-7,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,66- 2,76 (4H, m), 2,50 (2H, s ancho), 2,78 (3H, s), 1 ,22 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm"1. EJEMPLO 73 (4-METILFE IL)SULFONILCARB AMATO DE 2-í4-(2-ETIL-5-METOXI-lH-BENCIMIDAZOL-l-IDFENILlETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 71). p.f. 95-98°C; MS (ESI) m/z 494 (M + H)+: ?-NMR (CDC13) d 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1 159, 1074, 813 cm"1. EJEMPLO 74 ' 2-ETIL-6-METOXI-l-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINÓ}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r(5-Metoxi-2-nitroanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-4-metoxinitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,74 (1H, s ancho), 8,18 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J - 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2- (2-Amino-5-metoxianilino)fenil etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-metoxi-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,76-6,73 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-ammo-5-metoxianilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 352 (M+). ETAPA 4. 2-f4-(2-Etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-???? (CDC13) d 7,63 (1?, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Etil-6-metoxi-l H-bencimidazol-l-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-(4(2-etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil)-etanol (etapa 4). TLC Rf = 0,50 (hexano/acetato de etilo = 1 :1). ETAPA 6. 2-f4-(2-Etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 5).
?-NMR (CDC13) d 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-6-metoxi-l-(4-{2 íí[(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)aminol-etil) fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,75 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t", J = 7,6 Hz). EJEMPLO 75 SAL SÓDICA DE 2-ETrL-6-METOXI-l-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONIL]-AMI O)CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-metoxi-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 74). ?-NMR (DMSO-d6) d 7,59 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz); IR (KBr) vimx 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm"1. EJEMPLO 76 3-TRIFLUOROMETIL-2-ETIL-3-(4-{2-[í({f(4-MET[LFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-[2-Nitro-4-(trifluorometil)anilinolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-trifluorometilnitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,68 (1H, s ancho), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,3 Hz). ETAPA 2. 2- 2-Amino-4-(trifluorometil)anilino1feniUetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]fenil}etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,10-7,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-{4-r2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de cloruro de 2-[2-amino-4-(trifluorometil)anilino]-fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDC13) d 8,05 (1?, s), 7,42-7,47 (2?, m), 7,27-7,31 (2?, m), 7,13 (2?, d, = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 2- (4-[2-Etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1feníl}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil} etilo (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d 8,05 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2- {4-r2-Etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil|etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l -il]fenil}etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) 5: 8,05 (1?, s), 7,22-7,48 (5?, m), 7,15 (1?, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2- {4-r2-Etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil)etilamina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l -il]fenil}etil-azida (etapa 5). ?-???? (CDC13) d 8,05 (1?, s), 7,44 (3?, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J - 7,6 Hz), 1 ,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 5-Trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[( ([(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-amino1etil|fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil} etilamina (etapa 6). MS (ESI) m/z 533 (M + H)+; ?-NMR (CDCI3) d 8,03 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, s ancho), 3,57 (2H, t, 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1 ,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLO 77 SAL SÓDICA DE 5-TRIFLUOROMETIL-2-ETIL-3-(4-{2-í({f(4- METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH- BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 76). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,02 (1?, s), 7,61-7,66 (4?, m), 7,48-7,51 (1?, m), 7,24-7,28 (3??, m), 7,14 (2?, d, 7,9 Hz), 3,09 (2H, s ancho), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 78 5-ACETIL-2-ETIL-3-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO)-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. l-{4-r4-(2-Hidroxietil)anilinol-3-nitrofenil>etanona Una mezcla de 2-cloro-5-acetilnitrobenceno (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O. Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81, 2 g, 10 mmol), alcohol 4-aminofeniletílico (1,64 g, 12 mmol) y NaHC03 (1 g, 12 mmol) en DMF (60 mi) se calentó a 1 0°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 : 1) dio 1,36 g (45%) del compuesto del título como un aceite anaranjado; lH-NMR (CDC13) d 9,83 (1H, s ancho), 8,20 (1H, d, J =2,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 9,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,57 (3H, s).
ETAPA 2. l-{3-Amino-4- 4-(2-hidroxietil)anilinolfenil}etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 de l-{4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-3-nitrofenil}etanona (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,72 (1H, s ancho), 3,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (2H, s ancho), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,52 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-(4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-{3-amino-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]fenil}etanona (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,4 (hexano/acetato de etilo = 1 :1). ETAPA 4. Propionato de l-{2-etil-l-r4-(2-hidroxietil)fenin-lH-bencimidazol-l-il}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-(4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-ü)fenil)etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 8,39 (1?, d, J = 1,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1 ,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA . 1 - { 1 -r4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-il} etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de l-{2-etiU-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il} etanona (etapa 4). ?-NMR (CDC 3) 5 8,40 (1?, d, J = 1 ,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7.6 Hz). ETAPA 6. l-{l-r4-(2-Azidoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-l-il}etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l- {l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 8,40 (1?, d, J =1 ,5 Hz), 7,90 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7.4 Hz). ETAPA 7. 1- {1 -G4-(2- Arninoetil)fenil1-2-etil- lH-bencimidazol- 1 -il) etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-{ l -[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il} etanona (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 8,40 (1?, d, J = 1 ,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1 ,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 5-Acetil-2-etil-l-(4- {2-f( {r4-metilfenil sulfonillamino}carbonil)aminoletil}-fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l- { l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 7). MS (ESI) m/z 505 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,40 (1H, d, J =1,1 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 1 ,1 Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 79 SAL SÓDICA DE 5-ACETIL-2-ETIL-3-(4-(2-f({í(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-acetil-2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 78). p.f. 155-160°C; ?-NMR (DMSO-d6) d 8,32 (1?, d, J = 1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (4H, s), 7,12-7,17 (3H, m), 3,18 (2H, s ancho), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t; J = 7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm"1. EJEMPLO 80 2-ETIL-5-METILSULFONILl-(4-{2-[({r(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FEML)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2- (4-r4-(Metilsulfonil)-2-nitroanilino1feni etanol Una mezcla de 2-cloro-5-metilsulfonilnitrobenceno (Kavalek, J.; et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, 36, 209, 2 g, 8,5 mmol), alcohol 4-aminofeniletílico (1,4 g, 10,2 mmol) y Na2C03 (1,4 g, 12,7 mmol) en etanol se agitó a 100°C durante 16 h. La materia insoluble se separó por filtración y se lavó con etanol (100 mi). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :4) para dar 960 mg (34%) del compuesto del título como sólido amarillo: ?-NMR (CDC13) d 9,84 (1H, s ancho), 8,82 (IH, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22- 7,38 (3H, m), 3,94 (2H, s ancho), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2- (4-r2-Amino-4-(metilsulfonil)anilinolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2- {4-(metilsulfonil)-2-nitroanilino]fenil}etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7, 16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,56 (1H, s ancho), 3,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (2H, s ancho), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2- {4-r2-Etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l -il1fenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[2-amino-4-(metilsulfonil)anilino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,8 (diclorometano/metanol = 10:1 ). ETAPA 4. 2- {4-r2-Etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-infenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2- {4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 8,38 (1?, d, J = 1,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,01 (t, J = 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. l-[4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1 a partir de 2- {4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 8,38 (1?, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. l-r4-(2-Azidoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-il metilsulfona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l -[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 8,38 (1?, d, J = 1 ,5 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 1 ,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J =" 7,6 Hz). ETAPA 7. 2- {4-f2-Etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il metilsulfona (etapa 6). ?-NMR (CDClj) d 8,38 (1?, d, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1 ,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-5-(metilsulfonil)- 1 -(4- {2-G( ( 4-metilfenil)sulfonil1amino } carbonil)-amino 1 eti 1 } fenil)- 1 H-bencimidazo 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil]etilamina (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d 8,37 (1?, d, J = 1 ,6 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 1 ,6 Hz, 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 81 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-5-METILSULFONIL-3-(4-}2-[({f(4-METILFENIL)-SULFONIL] AMINO } C ARBONIL) AMINO] ETIL}FENIL)-1H-BENCIMID AZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-(metilsulfonil)-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 80). p.f. 171-178°C; ?-NMR (DMSO-d6) d 8,08 (1?, s ancho), 7,51-7,62 (3?, m), 7,32 (4?, s), 7, 16 (1?, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,3 Hz),-3,09-3,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz); IR ( Br) vmax 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1 128, 1085, 962, 887 cm"1. EJEMPLO 82 5-CIANO-2-ETIL-l-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r(4-Ciano-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,80 (1 ?, s ancho), 8,54 (1?, d, J = 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9, 1 , 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J - 9, 1 Hz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1 ,81 (1H, m). ETAPA 2. 2-[(2-Amino-4-cianoanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
?-NMR (CDC13) d 7, 18-7,10 (3H, m), 7,01-6,95 (4H, m), 6,09 (1H, m), 3,97 (2H, s ancho), 3,83-3,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,31 (1H, m). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-cianoanilino)femTjetanol (etapa 2). MS (El) m/z 347 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(5-Ciano-2-etil- lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 8,09 (1 ?, s), 7,50-7,43 (3?, m), 7,32-7,28 (2?, m), 7, 15 (1?, d, J = 8,2 Hz), 4,00 (2H, q, H = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(5-Ciano-2-etil- lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)fenil]-etanol (etapa 4). TLC Rf = 0,83 (diclorometano/metanol = 10: 1). ETAPA 6. 2-f 4-(5-Ciano-2-etil- lH-bencimidazol- 1 -il)fenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 8,09 (1?, s), 7,47-7,42 (3?, m), 7,29-7,26 (2?, m), 7,15 (1?, d, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
ETAPA 7. 5-Ciano-2-etil-l- 4-{2 ( {r(4-metilfenil)sulfonillarnino}carbonil)amino1-etil } fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 8,05 (1?, d, J = 0,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43-7,40 (3H, m), 7,30-7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, m), 3,60-3,58 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 83 SAL SÓDICA DE 5-CIANO-2-ETIL-l-(4-{2-r({f(4-METILFE L)SULFONIL1-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENClMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-ciano-2-etil-l-(4- {2-[({[4-metilfenil)sulfonil]amino]etil}-fenil)- lH-bencimidazol (Ejemplo 82). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,19 (1H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz), 7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3, 14 (2H, m), 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1 ,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 84 2-ETIL-l-(4-?2-[({r(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQl-ETIL} FENIL)- 1H-BENCIMID AZOL-5-C ARBOXAMID A ETAPA 1. 2-Etil- l -r4-(2-hidroxietil')fenil1-lH-bencimidazol-5-carboxamida A una mezcla de 2-[4-(5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 82, 200 mg, 0,68 mmol), DMSO (0,06 mi, 0,82 mrnol) y metanol (10 mi) se añadió solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0,12 mi, 1 ,0 mmol) y NaOH acuoso 0,2 M (0,06 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 4 h y después se en- frió. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (50 mi) y salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido: ?-NMR (CDC13) d 8,23 (1H, d, J = 1 ,1 Hz), 7,96 ( 1H, s ancho), 7,76 (1H, dd, J = 1, 1 Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,25 (1H, s ancho), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 2. l -[4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazo -5-carboxamida (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 8,17 (1?, d, J = 1 ,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1 ,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. 1 -[4-(2-Azidoetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d 8,17 (1?, d, J = 1 ,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 1 -r4-(2-Aminoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d 8,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J - 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2-Etil-l-(4-(2-r({rí4-metilfenil sulfonillamino>carbonil)amino1etil|fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4). MS (ESI) m/z 506 (M + H)+; ?-NMR (CD3OD) d 8,13 (1H, s), 7,65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 85 6-ClANO-2-ETIL-l-(4-{2-[(ff(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIPAZOL ETAPA 1. 3-[4-(2-HidiOxietil)anilinol-4-nitrobenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-cloro-4-nitrobenzonitrilo (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull.1992, 40, 2399) y alcohol 4-ammofeniletílico. ¦ MS (El) m/z 383 (M+). ETAPA 2. 3-r4-(2-Cloroetil)anilinol-4-nitrobenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-hidroxietil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 9,46 (1H, s ancho), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7). ETAPA 3. 4-Amino-3-r4-(2-cloroetil)anilino1benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo (etapa 2) . MS(EI) m/z 383 (M+). ETAPA 4. 1 -r4-(2-Cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-6-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 4-amino-3-[4-(2-cloroetil)anilino]benzonitrilo (etapa 3) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 309 (M+); ?-N R (CDCU) d 7,82 (1?, d, J - 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 2-[4-(6-Ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-6-carbonitrilo (etapa 4). MS (El) m/z 316 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,83 (1?, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 6. 2-f4-(6-Ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil- azida (etapa 5). ?- MR (DMSO-d6) d 8,11 (2H, s ancho), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 7. 6-Ciano-2-etil-l-(4-{2-[({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)amino]-etil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-ciano-2-etil-lH-bencimidazol- l-il)fenil]-etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,83 (1?, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J -8,4, 1 ,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1 ,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, s ancho), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 86 2-ETIL-l-(4-{2-K{[(4-METILFENIL)SULFONIHAMINO}CARBONIL)AMIN01-ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL-6-CARBOXAMIDA A una solución de 6-ciano-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metiIfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}-fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 85, 162 mg, 0,33 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 mi) se añadió KOH en polvo (66 mg, 1 ,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Después de separar el disolvente, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 mi) y tampón fosfato (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron. El sólido residual se recristalizo en acetato de etilo para dar 105 mg (63%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDCI3) d: 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (2H, s ancho), 6,55 (1H, s ancho), 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 87 5-r(fórc-BUTILAMINO)SULFONILl-2-ETIL-l-(4-{2-[({r(4-METILFENIL)-SULFONIL1A INQ}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. N-{terc -Butil-)-4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida A una solución agitada de fórc-buti lamina (5,1 g, 70 mmol) en diclorometano (200 mi) se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (17,9 g, 70 mmol) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente a lo largo de un período de 30 min, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 21,3 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido amarillo: ?-NMR (CDC13) d 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,95 (1H, s ancho), 1,28 (9H, s). ETAPA 2. N-(?grc-Butil)-4-[4-(2-hidroxietil)anilinol-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de N-(/erc-butil)-4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (etapa 1) y alcohol 4-aminofeniletílico. MS (El) m/z 393 (M+); ?-NMR (CDC13) d 9,76 (1H, s ancho), 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, s ancho), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 (9H, s).
ETAPA 3. N-(½rc-Butil)-4-r4-(2-cloroetil)anilino1-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de N-(Zerc-butil)-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-3-nitrobencenosulfonamida (etapa 2). MS (El) m/z 41 1 (M+); ?-NMR (CDC13) d 9,77 (1H, s ancho), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (1H, s ancho), 3,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3, 13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1 ,28 (9H, s). ETAPA 4. 3-Ammo-N-(?erc-butil)-4- 4-(2-cloroetil)amlinolbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de N-(tórc-butil)-4-[4-(2-cloroetil)anilino]-bencenosulfonamida (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 7,3 1 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7, 15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7, 14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,49 (1H, s ancho), 4,64 (1H, s ancho), 3,77 (2H, s ancho), 3,69 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,02 (2H; t, J = 7,4 Hz), 1 ,24 (9H, s). ETAPA 5. N-(terc-Butil)-l-r4-(2-cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-N-(terc-butil)-4-[4-(2-cloroetil)anilino]-bencenosulfonamida (etapa 4) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 419 (M+); ?-NMR (CDC13) d 8,34 (1?, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, s ancho), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz) 1 ,24 (9H, s). ETAPA 6. l-r4-(2-Azidoetil)fenil1-N-(fó c-butil)-2-etil-lH-bencimidazol-5- sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5 -sulfonamida (etapa 5). MS (El) m/z 426 (M+); ?-NMR (CDC13) d 8,33 (1?, d, J - 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (1H, s ancho), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,24 (9H, s). ETAPA 7. l-r4-(2-Aminoetil)feniH-N-(terc-butil)-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 6). 'H-NM (CDC13) d 8,34 (1 H, d, J = 1 ,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,88 (1H, s ancho), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz) 1,23 (9H, s). ETAPA 8. 5-r(fórc-Butilamino)sulfonin-2-etil-l-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonill-amino}carbonil)amino1etil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-( erc-butil)-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 7). MS (ESI) m/z 598 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s ancho), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1 ,36 (3H, t, J = 7,6 Hz) 1,23 (9H, s). EJEMPLO 88 5-(AMINOSULFONIL)-2-ETIL-l-(4-{2-f(jf(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL Una solución de 5-[( erc-butilamino)sulfonil]-2-etil-l-(4- {2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}carbonil)amino]etil} fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 87, 330 mg, 0,55 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice elu-yendo con diclorometano/metanol (10: 1 ) para dar 215 mg (73%) del compuesto del título: MS (ESI) m/z 542 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,1 1 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s ancho), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1 ,36 (3H, t, J = 7,6 Hz) 1,23 (9H, s). EJEMPLO 89 2-ETIL-l-{2-K{ (4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMIN ]- , ETIL}-5-f(METILSULFONIL)AMINQl-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-f4-(2,4-Dinitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de alcohol 2-cloro-l,5-dinitrobenceno y alcohol 4-aminofeni letí lico . ?-NMR (CDC13) d 9,95 (1?, s), 9,18 (1?, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,7, 9,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,93 (2H, dt, J = 5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J = 5,7 Hz). ETAPA 2. 2- 4-(2-Amino-4-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-[4-(2.,4-dinitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,73-7,67 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt, J = 5,7, 6,0 Hz), 3,69 (2H, s ancho), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,48 (1H, ancho). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDCI3) d 8,68 (1?, d, J = 2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,97 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,38 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. Propionato de 2-r4-(5-amino-2-etil-lH-bencimtdazohl-il)fenilletilo A una solución agitada de propionato de 2-[4-(2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l -il)fenil]etilo (etapa 3, 1, 12 g, 3,0 mmol) en etanol/agua (v/v, 2: 1, 15 mi) se añadió cloruro de amonio (80 mg, 1,5 mmol) y hierro en polvo (840 mg, 15 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mi) y después se secó (MgS04). La separación del disolvente dio 0,84 g (83%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo: 1H-NMR (CDC13) d 7,41 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J =1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 ( 1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 82 H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,50 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 5. Propionato de 2-(4- {2-etil-5-r(metilsulfonil)amino1-lH-bencimidazol-l -il}fenil)etilo A una solución agitada de propionato de 2-[4-(5-amino-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 4, 1,18 g, 3,50 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,40 mi, 5,25 mmol) y piridina (0,42 mi, 5,25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 h, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 10% (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa acuosa se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (MgS04) y se concentró para dar 1,28 g (88%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo pardo: ?- MR (CDC13) d 8,47 (1?, s), 7,66 (1?, d, J = 1 ,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-Etil-l -r4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-(4- {2-etil-5-[(metilsulfonil)amino]-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etilo (etapa 5). " > ?-NMR (CDC13) d 7,63 (1?, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, ancho), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. N-{l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-il)metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-ü}metanosulfonamida (etapa 6). ?-???? (CDC13) d 7,74-6,85 (7?, m), 3,83 (2?, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ETAPA 8. N- {1 4-(2-Azidoetinfenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N- { l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d 7,64 (1?, ancho), 7,45 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7, 19 (1H, dd, J = 1 ,8, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 9. N-{ l-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil- lH-bencimidazol-5-il}metano-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de N- {l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 8). MS (El) m/z 358 (M+). ETAPA 10. N-{l-r4-(2-aminoetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N- {l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 9). MS (ESI) m/z 556 (M +H)+; ?-NMR (CDC13) d 9,49 (1H, s), 7,76 (2H, d3 J = 7,1 Hz), 7,51 (1H, ancho), 7,42-7,34 (6H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (1H, ancho), 3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,81-2,66 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 cm-1. EJEMPLO 90 2-ETIL-5-HIDROXI-l-(4-{2-K{ r4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARBONIDAMINOIETILFENID-IH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. l-r4-(2-Bromoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol Una mezcla de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-metoxi-lH-bencimidazol (etapa 5 del Ejemplo 71, 600 mg, 1,9 mmol) en ácido bromhidrico al 48% (60 ml) se agitó a 100°C durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con NaOH acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2S04) y se concentró para dar 890 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido: ?-NMR (CDC13) d 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,8 Hz). ETAPA 2. l- 4-(2-Bromoetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-il terc-butil(dimetilsilil) éter Una mezcla de l-[4-(2-bromoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ol (etapa 1 , 200 mg, 0,58 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (100 mg, 0,7 mmol) e imidazol (47 mg, 1 ,45 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml). y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml, después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 : 1) para dar 119 mg(45%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,20 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s). ETAPA 3. l-[4-(2-Azidoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-il ferc-butil(dimetil)silil éter El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplol a partir de l-[4-(2-bromoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il erc-butil(dimetil)silil éter (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 7,20 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 , 13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s). ETAPA 4. 2-r4-(5- {r¿grc-Butil(dimetil)silil1oxi)-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenill-etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il tórc-butil(dimetil)silil éter (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,18 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,02-7,08 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s). ETAPA 5. {rterc-Butil(dimetil)silil1oxi)-2-etil-l-(4- {2-f((r(4-metilfenü)sulfomll-amino}carbonil)aminoletil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-{[(tórc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil] etilamina (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,53 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7, 13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, s ancho), 3,37 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,1 1 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s). ETAPA 6. 2-Etil-5-hidroxi-l-(4-{2-[((r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-etil) fenil)- lH-bencimidazol Una solución de 5-{[tórc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-l-(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (etapa 5, 78 mg, 0,13 mmol) en THF (5 mi) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 0,16 mi, 0, 16 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 h y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (30 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se secó (Na2SC>4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometa-no/metanol (elución en gradiente de 20: 1 a 10: 1) para dar 57 mg (92%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo: MS (ESI) m/z 479 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,76 (2H, d, J - 7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,96 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, s ancho), 3,17 (2H, s ancho), 2,76 (2H, t, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1 ,20 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 91 2-ETIL-4,5-DIMETIL-l-(4-(2-r({r(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-C ARBONIL) AMINQ1 ETIL} FENIL)- 1H-BENCIMID AZOL ETAPA 1 . 2-[(3,4-Dimetil-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 3,4-dimetil-2-nitroanilina y 4-bromofeniletil-etanol. ?-NMR (CDC13) d 7, 16 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,89-3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s). ETAPA 2. 2-[(2-Amino-3,4-dimetilanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[3,4-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (1H, s ancho), 3,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-Etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-3,4-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 350 (M+). ETAPA 4. 2[4-(2-Etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NM (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, d, .1 = 8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ' ETAPA 5. 2-r4-(2-Etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)feninetil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-i])fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC ) d 7,42 (2?, d, J = 8,6Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,00 (1?, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,39 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1 ,27 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-4,5-dimetil-l-(4-{2-r({r(4-metilfeml)sulfonillamino}carboninaminol-etil } fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,76 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J - 8,2 Hz), 6,65 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,38 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 92 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-4,5-DIMETIL-l-(4-{2-f({í(4-METILFENIL)-SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-4,5-dimetil-l-(4-{2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)- lH-bencimidazol (Ejemplo 91). ?- MR (DMSO-d6) d 7,59 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,13 (2H, m), 2,74-2,67 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1 ,19 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1425, 1227, 1 128, 1086 cm"1. EJEMPLO 93 4,6-DIMETIL-2-ETIL-3-(4-{2-f({K4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-l -BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r4-(3,5-Dimetil-2-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de alcohol 4,6-dimetil-2-fluoronitrobenceno y 4-aminofeniletílico. 1 H-NMR (CDC13) d 8,08 (IH, s ancho), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (IH, s), 6,51 (IH, s), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,22 (3H, s). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-3,5-dimetilanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1 ) . 1 H-NMR (CDC13) d 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (IH, s), 6,74 (IH, s), 6,59-6,67 (IH, s), 5, 15 (IH, s ancho), 3,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2, 18 (3H, s), 2,17 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3,5-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,7 (hexano/acetato de etilo = 1 :1). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-3,5-dimetilanilino)-feniljetilo (etapa 3). 1 H-NMR (CDCI3) d 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (IH, s), 6,71 (IH, s), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 5. 1 -r4-(2-Cloroetil)fenil1-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etanol (etapa 4). ?- MR (CDC13) d 7,42 (2?, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(2-Etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1 ,25 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina- El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,40 (2?, d, J - 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77-2,89 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1 ,25 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 2-Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-r( (r(4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)amino]-etil) fenil)- lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etü-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 7). p.f. 108-1 12°C; MS (ESI) m/z 491 (M + H)†; ?-NMR (CDC13) d 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7, 18-7,29 (6H, m), 6,89 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,62 (1H, s ancho), 3,51 (2H, s ancho), 2,86 (2H, s ancho), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1 ,20 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 94 5,6-DIMETIL-l-(4-{2-[({f(4-METILFENIL)SULFQNIL]AMINO}CARBO IL)-AMINOl ETIL} FENIL)-1H-BENCIMID AZOL ETAPA 1. 2-f(4,5-Dimetil-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 4,5-dimetil-2-nitroanilina y alcohol 4-bromofeniletñico. '?-NMR (CDC13) d 9,39 (1 ?, s ancho), 7,96 (1?, s), 7,27 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 3,91 (2H, q, H = 6,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s). ETAPA 2. 2-[(2-amino-4,5-dimetilanilino)fenir|etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4,5-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1). ?-???? (CDC13) d 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4,5-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 350 (M+).
ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-infenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dirnetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 7,52 (1?, s), 7,44 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-EtiI-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4). TLC Rf = 0,70 (hexano/acetato de etilo = 1: 1). ETAPA 6. 2 4-(2-Etil-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,53 (1?, s), 7,40 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-5,6-dimetil-l-(4-{2-í( (4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-eti 1 ) fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-l H-bencimidazol- 1-il)fenil]etilamina (etapa 6). 'H-NMR(CDC13) d 7,79 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, s ancho), 3,57-3,55 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 95 SAL SÓDICA DE 5,6-DIMETIL-l-(4-{2-[({f(4-METILFEML)SULFONIL1-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-lH.BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5,6-dimetil-l-(4-{2-[({[4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 94). ?-NMR (DMSO-d6) 6 7,60 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J - 8,1 Hz), 6,86 (1H, s), 3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR ( Br) vmax 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm-1. EJEMPLO 96 5,6-DICLORO-2-ETIL-l-(4-{2-[({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. MS (El) m/z 327 (M+). ETAPA 2. 2-|"4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1)- ?-NMR (CDCI3) d 7,16 (1?, s), 7,1 1 (2?, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, s ancho), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 390 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,84 (1?, s), 7,45 (2?, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1, 16 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 2-í4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5,6-dicloro-2-e ü-l H-bencimidazol- l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-MMR (CDC13) d 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4). MS (El) m/z 359 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,85 (1?, s), 7,46 (2?, d, J - 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,17 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,84 (1?, s), 7,43 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3, 14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,10 (2H, s ancho), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 5,6-Dicloro-2-etil-l-(4- {2-r((r(4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)ammo1-etil)fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 8,01 (1?, s), 7,70 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36-7,29, (3H, m) 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1H, s ancho), 3,57-3,46 (2H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1 , 43 (3H, t, J = 6,9 Hz). EJEMPLO 97 (4-METlLFENlL)SULFQ ILCARB AMATO DE 2-[4-(5,6-DICLORO-2-ETIL-1H-BENC1M1DAZOL-1-IL)FENIL|ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 96). ?-NMR (CDCI3) d 7,92 (2?, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 4,72 (1H, s ancho), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 98 5,6-DICLORO-2-ETIL-l-(4-{2-fHIDROXI({r(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL)FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. l-[4-(2- ((rgrc-Butoxicarbonilir grc-butoxicarboninoxilaminoletiQfenill-S^-dicloro-2-etil- lH-bencimidazol A una mezcla agitada de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (Ejemplo 96, 100 mg, 0,3 mmol), ?,?-bis-terc-butoxicarbonil-hidroxilamina (Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471, 140 mg, 0,6 mmol) y trifenilfosfma (158 mg, 0,6 mmol) en THF (10 mi) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,1 mi, 0,6 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se separó y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :1) para dar 174 mg (cuant.) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo: H-NMR (CDC13) d 7,84 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. N-{2-r4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletiUhidroxilamina Una mezcla de l-[4-(2-{(terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)oxi]-amino}etil)fenil]-5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol (etapa 1, 174 mg, 0,3 mmol) y ácido clorhídrico 2 N (3 mi) en acetato de etilo (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi), se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar 162 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite amarillo: ?-NMR (CDCI3) d 10,35 (2?, s ancho), 7,89 (1?, s), 7,46-7,50 (2?, m), 7,29 (2?, d, J = 6,8 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, m).
ETAPA 3. 5,6-Dicloro-2-etil-l-(4 2-rhidroxi({r(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)-aminol etil } fenil)- lH-bencimidazol La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil}hidroxilamina (etapa 2). MS (ESI) m/z 547 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,13-7,18 (4H, m), 3,85 (1H, s ancho), 3,05 (2H, s ancho), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) vmax 1654, 1517, 1452, 1164, 1095, 869 cm'1. EJEMPLO 99 5,6-DICLORO-2-ETIL-l-(4-{cis-3-f({í(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlCICLOBUTIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. Benzoato de trans-3-fenilciclobutilo A una solución agitada de cis-3-fenilciclobutanol (Eckehard, V.D.; et al. Chem. Ver., 1993, 126, 2759, 4,6 g, 30,2 mmol), trifenilfosfina (3,3 g, 59,1 mmol) y ácido benzoico (7,6 mg, 62,3 mmol) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, y después la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) dio 6,52 g (86%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: 'tí-NMR (CDCI3) d 7,71-7,20 (10H, m), 5,49-5,41 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 2,78-2,64 (4H, m). ETAPA 2. trans-3-Fenilciclobutanol A una solución de benzoato de trans-3-fenilciclobutilo (etapa 1, 6,5 g, 26,0 mmol) en metanol (100 mi) se añadió LiOH acuoso 4N (20 mi, 80 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexa-no/acetato de etilo (5:1) dio 3,65 g (93%) del compuesto del título como un aceite incoloro: 1 H-NMR (CDC13) d 7,34-7,16 (5H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m). ETAPA 3. trans-3-(4-Nitrofenil)ciclobutanol A una mezcla de ácido nítrico (fumante, 2,3 mi) y anhídrido acético (25 mi) se añadió gota a gota una mezcla de benzoato de trans-3-fenilciclobutilo (etapa 2, 3,7 g, 24,6 mmol) y ácido sulfúrico en anhídrido acético (25 mi) a -23°C. La mezcla resultante se agitó en un baño de hielo durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (200 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (2 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (100 mi), después se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo oleoso se disolvió en metanol (100 mi) y se añadió LiOH acuoso 4 N (50 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 82:1) dio 2,7 g (56%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: MS (El) m/z 193 (M+); ?-NMR (CDCI3) d 8,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
ETAPA 4. trans-3-(4-Aminofenil)ciclobutanol A una solución agitada de trans-3-(4-nitrofenil)ciclobutanol (etapa 3, 1,0 g, 4,9 mmol) en metanol (20 mi) se añadió Pd al 10%/C (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 2,5 h. El catalizador de paladio se separó por filtración y se lavó con metanol (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 0,9 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido: MS (El) m/z 163 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J - 8,3 Hz), 4,56-4,47 (IH, m), 3,58-3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (IH, d, J = 5,1 Hz). ETAPA . trans-3-[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenillciclobutanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y trans-3-(4-aminofenil)-ciclobutanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 9,40 (IH, s ancho), 8,27 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (IH, s), 4,63-4,55 (IH, m), 3,73-3,63 (IH, m),.2,57-2,43 (4H, m), MS (El) m/z: 352 (M+). ETAPA 6. trans-3-r4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenillciclobutanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de trans-3-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]-ciclobutanol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,16 (IH, s), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (IH, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,08 (IH, s ancho), 4,58-4,49 (IH, m), 3,77 (2H, s ancho), 3,62-3,52 (IH, m), 2,50-2,34 (4H, m). ETAPA 7. Propionato de trans-3-f4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feniil-ciclobutilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de trans-3-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]-ciclobutanol (etapa 6) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,56 (acetato de etilo/hexano = 1 :1). ETAPA 8. trans-3-r4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenillciclobutanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de trans-3-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]ciclobutilo (etapa 7). MS (El) m/z: 360 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,85 (1H, s ancho), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, s ancho), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,63-2,48 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 9. cis-3-r4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenillciclobutil-azida A una solución agitada de trans-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]ciclobutanol (etapa 8, 572 mg, 1,6 mmol), trifenüfosfma (623 mg, 2,4 mmol) y difenilfosforil-azida (DPPa) (655 mg, 2,4 mmol) en THF (8 mi) se añadió azodicarboxi-lato de dietilo (415 mg, 2,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó (IN^SC ) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2: 1) dio 506 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólido incoloro: MS (El) m/z: 385 (M+); ?-NMR (CDC13) d 7,84 (1H, s ancho), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s ancho), 3,98-3,88 (1H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. cis-3-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenillciclobutilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de cis-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]ciclobutil-azida (etapa 9). MS (El) m/z 359 (M+); 1H-NMR (CDC13) d 7,84 (1H, s ancho), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s ancho), 3,55-3,43 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m),. 2,87-2,73 (4H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 11. 5 ,6-Dicloro-2-etü- 1 -(4- (cis-3 - \( {r(4-metilfenil)sulfonil1 amino } carbonil)-ammolciclobutil} fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de cis-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)feml]ciclobutilamina (etapa 10). MS (ESI) m/z 557 (M + H)+; ?-NMR (CDCl3) d 7,85 (1H, s ancho), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s ancho), 4,35-4,26 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2, 19-2,07 (2H, m), 1 ,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 100 5,6-DICLORO-l-(4-{l,l-DIMETIL-2-K{[(4-METILFENIL)SULFONILlA]VlINO}-CARBONIL)AMINQ]ETIL}FENIL)-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenill-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitroanilina y 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo (Axton, C.A.; et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 17, 2203). ?-???? (CDC13) d 9,38 (1H, ancho), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,58 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 1,75 (6H, s). ETAPA 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenill-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]-2-metilpropanonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s). ETAPA 3. 2-r4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4,5-dicloroamlino)fenii]-2-metilpropanomtrilo (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDCI3) d 7,91 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 4. 5,6-Dicloro -(4-{ l ,l-dimetil-2-f({r(4-metilfenil)sulfonil1amino)carboni amino1etil}fenil)-2-etil-lH-bencimidazol Una mezcla de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-2-metüpropanonitrilo (etapa 3, 102 mg, 0,28 rnmol), Pt02 (una porción), cloroformo (0,5 mi) en etanol (15 mi) se agitó en atmósfera de hidrógeno (4,5 kg/cm2) a temperatura ambiente. Después de 8 h, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en diclorometano (10 mi). A la suspensión se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (0,3 mi, 1,96 mmol) y trietilamina (0,3 mi, 2,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 mi), agua (50 mi), y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó (MgSC ) y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo/hexano = 2:1) para dar 62 mg (37%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d 7,83 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38-7,22 (4H, m), 7,18 (1H, s), 3,45 (1H, ancho), 2,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,34 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,31 (3H, t, J = 8,2 Hz). EJEMPLO 101 ETAPA 1. [4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenillacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y acetato de 4-aminofenilo. ?-NMR (CDC13) d 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 2. [4-(2-Amino-4,S-dicloroanilino)fenillacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de [4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]acetato de etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,16 (1H, s), 7, 15 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 7, 1 Hz), 5,12 (1H, s ancho), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,79 (2H, ancho), 3,54 (2H, s), 1 ,26 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 3. 4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 1 a partir de [4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]acetato de etilo (etapa 2) y cloruro de propionilo. ?-NMR (CDC ) d 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (m, t, J = 7,l Hz). ETAPA 4. Ácido r4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimida2ol-l-il)fenil1acético A una solución agitada de [4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l- il)fenil]acetato de etilo (etapa 3, 1,30 g, 3,4 mmol) en metanol, se añadió NaOH acuoso 2N (3,4 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó en agua (200 mi) y la mezcla se lavó con éter dietílico (100 mi). La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo/THF (v/v, 1: 1, 300 mi). El extracto orgánico se lavó con agua (200 mi), salmuera (200 mi), y se secó (MgS04). La separación del disolvente dio 1,02 g (86%) del compuesto del título como un polvo blanco: ?-NM (CDC13) d 7,94 (1H, s), 7,56-7,45 (4H, m), 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-f4-(5,6-Dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1acetamida Una mezcla de ácido 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-acético (etapa 4, 0,81 g, 2,3 mmol) y cloruro de tionilo (10 mi) se agitó durante 0,5 h, y se concentró. Al residuo se añadió hidróxido de amonio (NH3 al 28% en agua, 50 mi) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con dicloro-metano/metanol (20: 1) para dar 349 mg (44%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo: ?-NMR (CDC13) d 7,93 (1H, s), 7,58 (1H, ancho), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, ancho), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-G4-(5 ,6-Dicloro-2-etil- lH-bencimidazol- 1 -il)fenil1 -N-( { r(4-metilfenil)-sulfonil1amino}carbonil)acetamida Una mezcla de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]acetamida (etapa 5, 105 mg, 030 mmol), isocianato de p-toluenosulfonilo (0,07 mi, 0,45 mmol), tolueno (10 mi) y THF (5 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Después de 6 h, se añadieron 0,1 mi más de isocianato de p-toluenosulfonilo y la mezcla se calentó durante 3 h. La mezcla se enfrió y dejó estar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo) para dar 150 mg (92%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo incoloro: lH-NMR (CDC13) d 9,78 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 102 5,6-DICLORO-l-(4-{2-f({r(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)-AMINQ1ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZQL ETAPA 1. Formiato de 2-[4-(5,6-dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etílo Una mezcla de 2-[(4,5-dicloro-2-anilino)fenil]etanol (450 mg, 1,42 mmol) y ácido fórmico (7 mi) se agitó a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse, la mezcla se alcalinizó con NaOH acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Los extractos se secaron (MgSC^), para dar 480 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite pardo: ?-NMR (CDCI3) d 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(5,6-Dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de formiato de 2-[4-(5,6-dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil] etilo (etapa 1). ?- MR (CDCI3) d 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,40 (4H, m), 3,97 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(5,6-Dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 2).
MS (El) m/z 332 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(S,6-Dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,62 (1 H, s), 7,45-7,38 (4H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 5. 5,6-Dicloro-l-(4-{2-r({[(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminoletil}-1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-l H-bencimidazol- l-il)fenil]-etilamina (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 8,11 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,38 (3H, s). EJEMPLO 103 SAL SÓDICA DE 5,6-DICLORO-l-(4-{2-r({í(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO } C ARB O IL) AMIN01 ETIL } FENIL)- 1 H-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5,6-dicloro-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 102). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,55 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s); IR CKBi max 1601, 1516, 1487, 1450, 1 128, 1084 cm"1. EJEMPLO 104 6-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-l-(4-{2-r({f(4-METILFENI SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL1FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r(5-Cloro-4-trifluorometil-2-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-5-trifluorometilnitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,69 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 2. 2-r(2-Amino-5-cloro-4-trifluorometilanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-cloro-4-trifluorometil-2-nitroanilino)fenil]-etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7, 17-7,15 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, s ancho), 3,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-cloro-4-trifluorometilanilino)fenil]-etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) 424 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 8,11 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 4,03-3,98 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-l-H-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 8,1 1 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 6. 2-[4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 8, 11 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,1 1 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz),* 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-6-cloro-5-trifluorometil-l-(4-{2-r( ír(4-metilfenil)sulfonil1amino}-carbonil)aminol etil I fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 6). ?-???? (CDC13) d 8,09 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 105 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-l-(4-{2-f((r(4- METILFENIL)SULFONILlAMINOCARBONIL)AMINQlETILFENIL)-lH- BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-cloro-5-trifluorometil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 104). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7, 12 (2H, d, J - 8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vniax 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm"1. EJEMPLO 106 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 4-(6-CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL-1 H-BENCIMID AZOL-1 -IL)FENETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 104). p.f. 170-173°C; ?-NMR (CDC13) d 8,12 (1H, s), 7,94-7,91 (2H, m), 7,41-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (m, t, J ='7,6 Hz); IR (KBr) vmax 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 crn 1. EJEMPLO 107 SAL SÓDICA DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 6 (6- CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL-1H-BENCIMIDAZOL-1-ILV FENETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de [4-(6-cloro-2-etil-5- trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenetilo (Ejemplo 106). ?-NMR (DMSO-d6) d 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1 ,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 108 5-CLORO-6-METIL-l-(4-{2-[({K4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-[(4-cloro-5-metil-2-nitroanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloro-4-metilnitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-???? (CDC13) d 9,40 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,29 (3H, s). ETAPA 2. 2-[(2-Amino-4-cloro-5-metiIanilino)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-cloro-5-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (eta-pa l). ?- MR (CDC13) d 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-cloro-5-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. MS (El) m/z 370 (M+). ETAPA 4. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 7,74 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-ü)fenil]etanol (etapa 4).' ?-NMR (CDCI3) d 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilamma El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) 5 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2-Etil-5-cloro-6-metil-l-(4- {2-r(rr(4-metilfenil)sulfonillammo1carbonil)-amino]etil}feml)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-íl)fenil]etilamina (etapa 6).
?-NMR (CDC13) d 7,75-7,72 (3H, m), 7,38-7,23 (6H, m), 6,91 (1H, s), 6,73-6,69 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz). ' EJEMPLO 109 SAL SÓDICA DE 5-CLORQ-6-METIL-l-(4-{2-f(U(4-METILFENIL)-SULF0NIL1AMIN0}CARB0N1L)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZ0L El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-cloro-6-metil-l-(4-{2-[([[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 108). ?- MR (DMSO-d6) d 7,68 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 3,17-3,15 (2H, m), 2,75-2,65 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR ( Br) vmax 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cm"1. EJEMPLO 110 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-r({r(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}- CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-5-r(METILSULFONIL)AMINQ1-lH- BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-r4-(5-Cloro-2,4-dinitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-l,5-dinitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 9,81 (1H, s ancho), 9,07 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Amino-5-cloro-4-nitroanilino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 40 a partir de 2-[4-(5-cloro-2,4-dinitroanilino)fenil]etanol (etapa I)- ?-NMR (CDC13) d 7,54 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 1 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,76 (1H, s ancho), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65 (2H, s ancho), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1 ,28 (1H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-cloro-4-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,8 (hexano/acetato de etilo = 1 :2). ETAPA 4. 2-f4-(6-CloiO-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-5-cloro-4-nitiOanilino)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,62 (1H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4). ?- MR (CDCI3) d 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETA A 6. 6-Cloro- 1 -r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil- 1 H-bencimidazol-5 -ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 89 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, s ancho), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. N-{6-Cloro-l-f4-(2-cloroetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-in-metano-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 40 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilamina (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. N- { 1 -r4-(2-Azidoetil)fenill-6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5-il) -metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 7). ?-NMR (CDCI3) d 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (l'H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 9. N-{l-f4-(2-Aminoetil)fen1ll-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il)-metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-metanosulfonamida (etapa 8). ?-NMR (CDC13) d 8,03 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, s ancho), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. 6-Cloro-2-etil-l-(4- {2-r({[(4-metilfenil)sulfoninamino|carbonil)amino1-etil)fenil)-5-r(metilsulfonil)amino1-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N- {l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 9). p.f. 101-123UC; MS (ESI) m/z 590 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,04 (1 H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, s ancho), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm"' . EJEMPLO 111 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-r(([(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBQNIL)AMINQlETILFENIL)-lH-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA ETAPA 1. 2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilinol-5-nitrobenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzonitrilo (Grivsky, E.M.; Hit-chings, G.H. Ind. Chim. Beige., 1974, 39, 490) y alcohol 4-aminofeniletílico. ?-NMR (CDCI3) d 9,81 (1H, s ancho), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,62 (1H, s ancho).
ETAPA 2. S-Amino-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilinolbenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobenzonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 7,23 (4H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J - 6,1 Hz), 3,56 (1H, s ancho), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l -il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-berizonitrilo (etapa 2) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,5 (hexano/acetato de etilo = 1 :2). ETAPA 4. 6-Cloro-2-etil-l-r4-(2-hidroxietil)fenil1-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d 8,04 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 6-Cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenill-lH-bencimidazol-5-carboxamida A una mezcla de 6-cloro-2-etil-l -[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 4, 2,4 g, 7,4 mmol), DMSO (0,7 mi, 8,8 mmol) y metano! (100 mi) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1,3 mi, 11 mmol) y NaOH acuoso 0,2 M (0,7 mi, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. El disolvente se separó y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar 1,9 g (76%) del compuesto del título en forma de sóli- do roda pálido: 1 H-NMR (DMSO-d6) d 7,69 (1H, s ancho), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,1 1 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 6. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5). 1 H-NMR (DMSO-d6) d 7,71 (1H, s ancho), 7,62 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, s), 3,85 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. l-f4-(2-Azidoetil)fenil1-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 6). 1 H-NMR (DMSO-d6) d 7,80 (1 H, s ancho), 7,71 (1H, s), 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. l-[4-(2-Aminoetil)fenill-6-cÍoro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etíl-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 7). 1 H-NMR (CDCU) d 7,80 (1 H, s), 7,71 (1H, s), 7,39-7,50 (5H, m), 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 9. 6-Cloro-2-etil-l -(4-{2-IY {r(4-metilfenii)sulfonil1amino)carbonil)aminol-etil}fenil)- H-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)ferúl]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 8). p.f. 152-163°C; MS (ESI) m/z 540 (M + H)+; ?- MR (DMSO-d6) d 7,81 (1H, s ancho), 7,72-7,75 (3H, m), 7,51 (1H, s ancho), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, s ancho), 2,68-2,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax 3395, 1664, 1519, 1396, 1 161, 1089,991 cm'1 EJEMPLO 112 ÁCIDO 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-r(( r(4-METILFENIL)SULFONILlAMlNO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO Una mezcla de 6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfeníl)suIfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, 140 mg, 0,26 mmol) y KOH (63 mg, 0,8 mmol) en metanol (10 mi) se agitó a 10Q°C durante 1 día. La mezcla se vertió en agua, se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en .columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10:1) para dar 36 mg (25%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: p.f. 145-150°C; MS (ESI) ' m/z 541 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 8,10 (III, s), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (1H, s), 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1 ,24 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) vmax: 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm"1. EJEMPLO 113 -f6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-r(([(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENÍL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1ACET AMIDA ETAPA 1. N- {6-Cloro-l- 4-(2-cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}acetamida A una solución de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ílamina (etapa 6 del Ejemplo 110, 100 mg, 0,3 mmol) en piridina (7 mi) se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,03 mi, 0,33 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (30 mi), salmuera (30 mi), después se secó (Na2SC>4). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:3) para dar 110 mg (98%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: ?-NMR (CDC13) d: 8,66 (1H, s), 7,56 (1H, s ancho), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. N- { 1 - G4-(2- Azidoetil)fenill -6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5 -il ) acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il} acetamida (etapa 1). ?-NMR (DMSO-dó) d 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, s ancho), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. N- {l-[4-(2-Aminoetil)fenil1-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il|acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}acetamida (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, s ancho), 7,42 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 4. N-r6-Cloro-2-etil-l-r4-{2 r{r(4-metilfeninsulfoninamino}carboninaminol-etil } fenil)- 1 H-bencimidazol-5 -illacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}acetamida (etapa 3). p.f. 125-133°C; MS (ESI) m/z 554 (M + H)+; ?-NMR (CDC13) d 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s ancho), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm"1. EJEMPLO 114 6-ETIL-5-(4-{2-[({r(4-METILFENIL)SULFONILIAMINO}CARBONIL)AMIN01-ETIL}FENIL)-5H-[l,31DIOXOLO[4,5-FlBENCIMIDAZOL ETAPA 1. 2-{4-r(6-Nitro-l,3-benzodioxol-5-il)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxol y alcohol 4-bromofeniletílico . ?-NMR (CDC13) d: 10,07 (1H, s ancho), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. 2-{4-[(6-Amino-l,3-benzodioxol-5-il)aminolfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 20 a partir de 2-{4-[(6-nitro-l,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}-etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, s ancho), 3,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, s ancho), 2,76 (2H, t, J - 6,4 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-f4-(6-etil-5H-ri,31dioxolor4,5-f|bencimidazol-5-il)fenill-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[(6-amino-l ,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}-etanol (etapa 2) y alcohol propionílico. TLC Rf = 0,5 (hexano/acetato de etilo = 1 :2). ETAPA 4. 2-í4-(6-Etil-5H-ri ,31dioxolor4,5-f|bencimidazol-5-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[(6-amino-l,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) 5 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, í = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 5-r4-(2-Cloroetil fenill-6-etil-5H-ri,31dioxolor415-f]bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-4-(6-Etil-5H-ri,31dioxolor4,5-f]bencimidazol-l-il)fenilletil-azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 5-[4-(2-cloroetil)fenil]-6-etil-5H-[l,3]dioxolo[4,5- fjbencimidazol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d 7,42 (2?, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7,1 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), ,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 2 4-í6-Etil-5H 1 1dioxolor4,5-flbencimidazol-l-il)fenil1etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[l,3]dioxolo[4,5-í]bencimidazol-5-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-N R (CDCI3) d 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 6-Etil-5-(4-{2- {r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminoletil) fenil)-5H-[ 1 ,31-dioxolo[4,5-f|bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etilamina (etapa 7). MS (ESI) m/z 507 (M + H)+; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,50 (2H, s ancho), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 115 SAL SÓDICA DE 6-ETIL-5-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-5H-H,31DIOXOLO|4,5-flBENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil} fenil)-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol (Ejemplo 114). p.f. 140-155°C; IR (KBr) vmax 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085, 1037, 945, 813 cm"1. EJEMPLO 116 2-ETIL-l-(4-[({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINQ|CARBONIL)AMINQl-ETIL} FENIL)-6,7-DIHIDRO- 1 H-fl ,41DIOXINO [2,3- | BENCIMID AZOL ETAPA 1. 7-Nitro-2,3-dihidro-.l,4-benzodioxin-6-amina A una mezcla de 6,7-dinitro-2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxina (Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M: J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 625, 13 g, 587,8 mmol) y ácido acético (150 mi) se añadió hierro en polvo (9,6 g, 172,5 mmol) a temperatura ambiente, y después la mezcla se mantuvo a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 1 :1 a 1 :2) para dar 3,22 g (28%) del compuesto del título como un sólido naranja: ?-NMR (CDC13) d 7,67 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,85 (2H, s ancho), 4,19-4,33 (4H, m). ETAPA 2. 2- {4-[(7-Nitro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 7-nitro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-amina (etapa 1) y alcohol 4-bromofeniletílico. ?-NMR (CDC13) d 7,77 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. 2- (4-r(7-Amino-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)amino1fenil}etanoÍ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(7-nitro-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol (etapa 2).
?-NMR (CDCb) d 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (1H, s), 5,00 (1H, s ancho), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (2H, s ancho), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 4. 2-r4-(2-Etil-6,7-dihidro-lH-ri,41dioxino[2,3-f1bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(7-amino-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol (etapa 3) y cloruro de propionilo. TLC Rf = 0,5 (hexano: acetato de etilo = 1 :2). ETAPA 5. 2 4-(2-Etil-6J-dihidiO-lH 1,41dioxinor2,3-f|bencim1dazol-l-il)fenilletanol ¦ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[(7-amino-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil} etilo (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,28 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 6. l-r4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-6,7-dihidro-lH-ri,41dioxinor2,3-f1-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-fj-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,39 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETA A 7. 2 - [4-(2 -Etil-6,7-dihidro - lH-[l,41dioxino [2,3 -flbencimidazol- 1 -il)feni H eti 1 -azida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-6,7-dihidro-lH-[l,4]-dioxino[2,3-f]bencimidazol (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (IH, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 8. 2-[4-(2-Etil-6,7-dihidro-lH-[l,41dioxino[2,3-flbencimidazol-l-il)fenill-etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]-bencimidazol-l-il)fenil]etil-azida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d 77,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (IH, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,1 1 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J - 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 9. 2-Etil-Í-(4-{2-r({f(4-metilfenil)sulfoninamino)carbonil)amino1etil)fenil)-6,7-dihidro-lH-[l,41dioxino[2,3-f|bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]-bencimidazol-l-il)fenil]etilamina (etapa 8). MS (ESI) m/z 521 (M + H)+; ?-NMR (CDCI3) d 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (IH, s ancho), 6,56 (IH, s ancho), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 117 SAL SÓDICA DE 2-ETIL-l-(4-f2-r({r(4-METILFENIL)SULFONILlAMINQl-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-6,7-DIHIDRO-lH-íl,41DIOXINOr2,3-f|- BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil}fenil)-6,7-dihidro-lH-[l,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol (Ejemplo 116). p.f. 162-173°C; ?-NMR (DMSO-d6) d 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, s ancho), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3360, 2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm"' . EJEMPLO 118-EJEMPLO 161 Los compuestos descritos aquí en lo sucesivo se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de la sulfonilamida indicada, disponible en el mercado, (0,05 mmol) en DMF (1 mi) se añadió una suspensión de NaH (0,1 mmol) en DMF (0,5 mi) y la mezcla se sacudió durante 5 min. A esta mezcla se añadió una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)fenil]etilcarbarnato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18, 7 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 mi) y la mezcla se sacudió a temperatura ambiente durante 30 min. Después de separar la DMF por purga de nitrógeno, el residuo se disolvió en agua (3 mi) y se cargó en BondElute SCX, 0,5 g/3 mi. La fase sólida se lavó con MeOH (5 mi) y después se eluyó con HCl al 10%/MeOH (3 mi). El eluato se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. EJEMPLO 118 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f( {f(3,4-DICLOROFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[^,5-¿l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 546,6 (M + H)+.
EJEMPLO 119 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-3-{4-f2-({[({3-NITROFENIL)SULFONIL)- AMIN01CARB0NIL}AMIN0)ETIL1FENIL)-5,7 DIMETIL-3H-IMIDAZ0[4,5- ¿IPIRIDINA MS (ESI) m/z 523,3 (M + H)+. EJEMPLO 120 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-r({r(4-CLOROFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBQNIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-61-PIR1DINA (ESI) m/z 512,5 (M + H)+. EJEMPLO 121 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-3-{4-r2-({[({4-NITROFE IL}SULFONIL)- AMIN01CARBONIL}AMINO)ETIL1FENIL}-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5- ¿1PIRIDINA MS (ESI) m/z 523,3 (M + H)+. " EJEMPLO 122 HIDROCLORURO DE N-[4-({r({2-|4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-61PIRIDIN-3-IL)FENILjETIL}AMIIVO)CARBONILlAMINO}SULFONIL)-FENILl-2,2-DIMETILPROPAN AMIDA MS (ESI) m/z 577,5 (M + H)+. EJEMPLO 123 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-r({f(2-CLOROFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQ1ETIL)FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOf4,5-61-PIRIDINA MS (ESI) m/z 512,4 (M + H)+.
EJEMPLO 124 HIDROCLORURO DE 3-f4-{2-r({f(3-CLOROFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENILV2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-¿1-PIRIDI A MS (ESI) m/z 512,5 (M + H)+. EJEMPLO 125 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-r({f(5-CLORO-2-TIENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-¿l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 518,6 (M +H)+. EJEMPLO 126 HIDROCLORURO DE 3-(4-(2-K{f(5-BROMO-2-TIENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOf4,5-¿>l-PIRIDI A MS (ESI) m/z 564,2 (M + H)+. EJEMPLO 127 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-3-{4-[2-({K{2-METIL-5-NITROFENIL}-SULFONIL)AMINQlCARBONIL}AMINO)ETILlFENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-¿l PIRIDINA MS (ESI) m/z 537,3 (M + H)+. EJEMPLO 128 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-[({f(3,4-DIMETOXIFENIL)SULFONIL1AMINO)-CARBO IL)AMINQ1ETILlFENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-¿>l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 538,4 (M + H)+.
EJEMPLO 129 HIDROCLORURO DE 3-(4-(2-f({f(4-BUTILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENILV2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO [4,5-¿>l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 534,5 (M + H)+. EJEMPLO 130 HIDROCLORURO DE 2^ETIL-3-(4-{2-(f({K4-METOXIFENIL)SULFONIL1- AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5- ¿1-PIRIDINA MS (ESI) m/z 508,4 (M + H)+. EJEMPLO 131 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-r4-(2-{[({[5-(FENILSULFANIL)- 2-TIENILlSULFONIL}AMINO)CARBONILlAMINO}ETIL)FENILl-3H- IMIDAZOf4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 592,4 (M + H)+. EJEMPLO 132 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f({r(3,5-DICLOROFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO 5-¿l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 546,6 (M + H)+. EJEMPLO 133 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-r({[(2-BROMOFENIL)SULFONILlAMINOt-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-¿>l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 558,0 (M + H)+.
EJEMPLO 134 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f({r(4,5-DICLORO-2-TIENIL)SULFONIL1-AMINO)CARBQNlL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 552,6 (M + H)+. EJEMPLO 135 HIDROCLORURO DE 3-f4-(2-{[(?[2-(2,4-DICLOROFENOXI)FENILl-SULFONIL)AMINO)CARBONIL1AMINO}ETIL)FENILl-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-¿>l PIRIDIN A MS (ESI) m/z 638,8 (M + H)+. EJEMPLO 136 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-i({f(5-CLORO-l,3-DIMETIL-lH-PIRAZOL-4-IL)SULFONIL1AMINO)CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO G4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 530,3 (M + H)+. EJEMPLO 137 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-[(([(2,4-DIMETIL-l,3 -TIAZOL-5-IL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL|FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO- f 4,5-6] PIRIDINA MS (ESI) m/z 523,2 (M + H)+. EJEMPLO 138 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f({i(4-CIANOFENIL)SULFONIL|AMINO}-CARBONIL)AMI 01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-61-PIRIDINA MS (ESI) m/z 503,2 (M + H)+.
EJEMPLO 139 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2- ÍK3,4-DIFLUORQFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-6|-PIRIDI A MS (ESI) m/z 514,3 (M + H)+. EJEMPLO 140 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f({[(2,5-DICLORO-3-TIENIL)SULFOML1-AMINO)CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 552,3 (M + H)+. EJEMPLO 141 HIDROCLORURO DE N-r5-({[({2-f4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-¿>1-PIRIDIN-3IL)FENIL1ETIL}AMIN0)CARB0NIL1AMIN0}SULF0NIL>1,3,4-TI API AZOL-2-IL1 ACETAMID A MS (ESI) m/z 543,0 (M + H)+. ' EJEMPLO 142 HIDROCLORURO DE 3-{4-[2-({[({4-CLORO-3-NITROFENIL}SULFONIL)-AMIN01CARBONIL}AMINO)ETILlFENIL}-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO-f 4,5-¿l PIRIDINA MS (ESI) m/z 557,2 (M + H)+. EJEMPLO 143 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-í({f(4-BUTOXIFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOí4,5-¿l-PIRIDINA MS (ESI) m/z 550,4 (M + H)+.
EJEMPLO 144 HIDROCLORURO DE 3-[4-(2-U({[2,6-DICLORO-4-(TRIFLUQROMETIL)- FENTIL1SULFONIL)AMINO)CARBONILlAMINO|ETIL)FENILl-2-ETIL-5,7- DIMETIL-3H-IMIDAZQ[4,5-A1PIRIDINA MS (ESI) nVz 614,4 (M + H)+. EJEMPLO 145 HIDROCLORURO DE 3-f4-(2-(f({(4-(l-ADAMANTIL)FENILlSULFONIL}-AMINO)CARBONILlAMINO)ETIL)FENIL1-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 612,4 (M + H)+. EJEMPLO 146 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f{[(415-DIBROMO-2-TIENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO G4.5-6? PIRIDINA MS (ESI) m/z 642,0 (M + H)+. EJEMPLO 147 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-[4-(2-f K{i5-(2-(TIENIL- SULFANIL)-2-TIENILlSULFONIL)AMINO)CARBONILlAMINO}ETIL)- FENIL1-3H-IMIDAZOf4,5-Z»lPIRIDINA MS (ESI) m/z 598,2 (M + H)+. EJEMPLO 148 HIDROCLORURO DE 3-(4-(2-[(n(4-TERC-BUTILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBOML)AMI QlETIL}FENILl-2-ETIL-5,7-DlMETIL-3H- 1MIDAZQ[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 534,4 (M + H)+.
EJEMPLO 149 HIDROCLORURO DE 3-(4-(2-r(íf(4-AMINO-3-CLOROFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-6] PIRIDINA MS (ESI) m/z S27,3 (M + H)+. EJEMPLO 150 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({[(2,4,5- TRICLOROFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMID AZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESÍ) m/z 580,4 (M + H)+. EJEMPLO 151 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-[({[(2,5-DIMETOXIFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-61-PTRIDINA MS (ES1) m/z 538,3 (M + H)+. EJEMPLO 152 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-[({[(6-ETOXI-l,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 579,1 (M + H)+. EJEMPLO 153 HIDROCLORURO DE 3-(4-(2-[({[(2-AMINO-4-CLOROFENIL)SULFONILl- AMINO)CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA (ESI) m/z 527,2 (M + H)+.
EJEMPLO 154 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-r4-(2-{f((r5-(2- TIENILSULFONIL)-2-TIENILlSULFONIL)AMINO)CARBONILlAMINO)-ETIL)FENIL]-3H-IMIDAZOf4,5-¿>lPIRIDINA MS (ESI) m/z 630,2 (M + H)+ EJEMPLO 155 HIDROCLORURO DE 3-f4-(2-(f({r2-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENrLl-SULFOML}AMINO)CARBONILlAMINO}ETIL)FENILl-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOf4,5-¿l PIRIDINA MS (ESI) m/z 580,2 (M + H)+. EJEMPLO 156 HIDROCLORURO DE 3-{4-[2-(U((2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-6- ILSULFONIL)AMINQlCARBONlL}AMINO)ETILlFENIL}-2-ETIL-5,7- DIMETIL-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 536,2 (M + H)+. EJEMPLO 157 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-f4-(2-f r({[2-(FENILSULFANIL)- FENIL|SULFONIL}AMINO)CARBONILlAMINO)ETIL)FENILl-3H- IMID AZO f 4,5-¿>l PIRIDINA MS (ESI) m/z 586,3 (M + H)+. EJEMPLO 158 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f(U((4-CLORO-2,5-DIMETILFENIL)-SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FE IL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMID AZO[4,5-Al PIRIDI A MS (ESI) m/z 540,3 (M + H)+.
EJEMPLO 159 HIDROCLORURO DE 3-(4-{2-f({K3-BROMO-5-CLORO-2-TIENIL)-SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO-[4,5-¿lPIRIDINA MS (ESI) m/z 598,1 (M + H)+. EJEMPLO 160 HIDROCLORURO DE 2-ETIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({r(4-VINILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-61- PIRIDINA MS (ESI) m/z 504,4 (M + H)+. EJEMPLO 161 HIDROCLORURO DE 2,4-DICLORO-5-({ r({2-[4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOÍ4,5-¿>lPIRIDIN-3-IL)FENIL1ETIL}AMINO)CARBONILlAMINO}-SULFONIDBENZOATO DE METILO MS (ESI) m/z 604,5 (M + H)+. EJEMPLO 162-EJEMPLO 194 Los compuestos descritos aquí en lo sucesivo se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una mezcla del ácido carbónico indicado, disponible en el mercado, y diclorometano, se añadió hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) y luego se añadió a la mezcla de reacción una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4- {2-[( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}anilino)piridina* (0,038 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 día más a 40°C. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y la solución se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se purificó por LC preparativa/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) eluyendo con MeOH/0,1% de HCOOH (v/v, 20/80 a 90/10)) para dar el compuesto del título. *La 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-anilino)piridina se preparó como se indica a continuación: ETAPA 1. Acido 3-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}propanoico A una solución de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (17,9 g, 96 mmol) y 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo (19 g, 96 mmol) en DMSO (100 mi) se añadió N,N-diisopropiletilamina (26 g, 200 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua (400 mi) y acetato de etilo/tolueno (v/v, 2:1, 300 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (v/v, 2:1, 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron. A una solución de aceite residual en metanol (100 mi) se añadió NaOH acuoso 2N (150 mi, 300 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo (200 mi). La fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico (200 mi, 400 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Los extractos se lavaron salmuera (200 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 23,2 g (77%) del compuesto del título como sólidos de color pardo claro. ?-NMR (CDCI3) d: 9,57 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s). ETAPA 2. 2- {4-[4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)aminoTfenil}etilcarbamato de fenilo A una solución agitada de ácido 3-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}propanoico (etapa 1, 10 g, 31,7 mmol) en dioxano (200 mi) se añadió difenilfosfo- ril-azida (DOOA) (7,54 ml, 35 mmol) y trietilamina (4,87 ml, 35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió fenol (6,6 g, 70 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 3 h, a la mezcla de reacción se añadió una cantidad adicional de fenol (3,3 g, 35 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante una noche. El componente volátil se * separó y el residuo se repartió entre ácido cítrico acuoso al 10% (200 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), después se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexa-no/EtOAc (2:1) para dar 10,3 g (77%) del compuesto del título en forma de sólido naranja. ?-NMR (CDC13) d: 9,60 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, s ancho), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s). ETAPA 3. 4,6-Dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)aminoletil|-anilino)-3-nitropiridina A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-etilcarbamato de fenilo (etapa 2, 10,0 g, 24,6 mmol) y p-toluenosulfonamida (6,3 g, 36,8 mmol) en DMF (100 ml) se añadió hidruro de sodio (2,0 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo/tolueno (v/v, 2: 1, 2x 300 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (200 ml) y después se secaron (Na2S0 ). La separación del disolvente dio producto bruto. La recristalición en acetato de etilo dio 9,6 g (81%) del compuesto del título como sólido pardo. Las aguas madres se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantá-nea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1: 1) para dar 1,9 g (16%) del compuesto del título en forma de sólido pardo. ?-NMR (CDC13) 5: 9,75 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m), 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s). ETAPA 4. 3-Amino-4,6-dimetil-2-(4-(2-F( (r(4-metilfenil)sulfoml1aminocarboml)-aminoleti 1 } anilino)piridina A una solución de 4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}anilino)-3-nitropiridina (etapa 3, 11,4 g, 23,6 rnmol) en metanol (250 mi) se añadió Pd al 10%/C (2,0 g). La mezcla resultante se agitó a presión media de hidrógeno (4,0 kgf/cm2) durante 4 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar 9,0 g (85%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. ?-NMR (CDCI3) d: 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, s ancho), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s). EJEMPLO 162 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-|({[(4-METILFENIL)SULFONILl- AMlNO|CARBONIL)AMINOlETIL}FEML)-2-f3-0XQ-3-(2-TIENIL)PROPILl- 3H-IMIDAZOr4,5-¿>lPIRIDINA MS (ESI) m/z 602,48 (M + H)+. EJEMPLO 163 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO)CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-(FENOXIMETIL -3H- I MIDAZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 570,5 (M + H)+. EJEMPLO 164 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-r({K4-METILFENIL)SULFONIL]-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETILjFENIL)-2-f2-(3-PIRIDINIL)ETILl-3H-IMIDAZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) nVz 569,49 (M + H)+. EJEMPLO 165 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL|FENIL)-2-(3-OXO-3-FENILPROPIL)-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 596,28 (M + H)+. EJEMPLO 166 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-2-(3-FENILPROPrL)-3H-IMID AZO [4,5-61 PIRIDINA MS (ESI) m/z 582,52 (M + H)+. EJEMPLO 167 FORMIATO DE 2-(ETOXIMETIL)-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({f(4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETlL}FENlL)-3H-IMIDAZOr4,5-61- PIRIDINA MS (ESI) m/z 522,46 (M + H)+. EJEMPLO 168 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-[(FENILSULFANIL)METIL]- 3H-IMID AZO [4,5-61 PIMPINA MS (ESI) m/z 586,49 (M + H)+. EJEMPLO 169 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINQ}CA BONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-PENTIL-3H-IMIDAZO[4,5-61- PIRIDINA MS (ESI) m/z 534,51 (M + H)+. EJEMPLO 170 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO} C ARBONIL) AMINOl ETIL } FENIL)-2-( 2-FENILETID-3H-IMID AZO G4,5-?>1 PIRIDINA MS (ESI) m/z 568,51 (M + H)+. EJEMPLO 171 FORMIATO DE 2-(3-BUTINIL)-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f(U(4-METILFENIL)- SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-3H-IMIDAZOí4,5-¿>l- PIRIDINA MS (ESI) m/z 516,45 (M + H)+. EJEMPLO 172 FORMIATO DE 5J-DIMETIL-3-(4-{2-r({r(4-METILFENIL)SULFONIL|- AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-(3-TIENILMETIL)-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 560,44 (M + H)+. EJEMPLO 173 FORMIATO PE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[(U(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINOj C ARBONIL) AMINOl ETIL} FENIL)-2-(4-PENTINIL)-3H- IMIDAZO[4,5-¿1PIRIDINA MS (ESI) m/z 530,46 (M + H)+. EJEMPLO 174 FORMIATO DE 5 -DIMETIL-3-(4-{2-[({í(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-2-(2-TIENILMETIL)-3H- IMID AZO f4,5-¿l PIRIDIN A MS (ESI) m/z 560,44 (M + H)+. EJEMPLO 175 FORMIATO DE 5,7-DlMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-(3-PIRIDINILMETIL)-3H-IMID AZO \4,5-b] PIRIDIN A MS (ESI) m/z 555,48 (M + H)+. EJEMPLO 176 FORMIATO DE 5,7-DlMETIL-3-(4-{2-r({ r(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-[(2E)-2-PENTENILl-3H- I MID AZO r4,5-¿>! PIRIDINA MS (ESI) m/z 532,48 (M + H)+. EJEMPLO 177 FORMIATO DE 2-BENCIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)- SULFONIL|AMlNO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-6]- PIRIDINA MS (ESI) m/z 554,48 (M + H)+. EJEMPLO 178 FORMIATO DE 2-(CIA OMETIL)-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)-SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-f>l- PIRIDINA MS (ESI) m/z 503,41 (M + H)+. EJEMPLO 179 FORMIATO DE 2-(METOXIMETIL)-5,7-DlMETIL-3-(4-{2-f({[(4- METILFENIL)-SULFQNILlAMINO|CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H- IMIDAZCH4,5-61-PIRIDINA MS (ESI) m/z 508,44 (M + H)+. EJEMPLO 180 FORMIATO DE 2-HEPTIL-5,7-DlMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-Z>l- PIRIDINA MS (ESI) m/z 562,33 (M + H)+. EJEMPLO 181 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({r(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-2-OCTIL>3H-IMIDAZO[4,5-6|- PIRIDINA MS (ESI) m/z 576,37 (M + H)+. EJEMPLO 182 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-2-(4-METILPENTIL)-3-(4-{2-|({[(4- METILFENIL)SULFONILlAMINO)CARBONIL)AMINQlETIL}FE IL)-3H-IMIDAZO \4,5-b] PIRIDINA MS (ESI) mJz 548,53 (M + H)+. EJEMPLO 183 FORMIATO DE 2-f(BENCILOXI)METILl-5,7-DIMETIL-3-(4-(2-r({f(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-3H- IMID AZO [4,5-¿>l PIRIDINA MS (ESI) m/z 584,52 (M + H)+. EJEMPLO 184 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINQlETILlFENIL)-2-(2-FENQXIETIL)-3H- IMID AZO [4,5-¿>j PIRIDINA MS (ESI) m/z 584,33 (M + H)+. EJEMPLO 185 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-[(U(4-METILFENIL)SULFOML1-AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-2-[3-(2-TIENIL)PROPIL1-3H-IMID AZO f4,5-M PIRIDIN A MS (ESI) m/z 588,5 (M + H)+. EJEMPLO 186 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f((f(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINO|ETIL)FENIL)-2-(2-NAFTlLMETIL)-3H- IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA MS (ESI) m/z 604,37 (M + H)+. EJEMPLO 187 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-i({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-2-(4-FENILBUTIL)-3H-TMIDAZO f 4,5-b] PIRIDINA MS (ESI) m/z 596,42 (M + H)+. EJEMPLO 188 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-(2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-2-(5-FENILPENTIL)-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 610,45 (M + H)+. EJEMPLO 189 FORMIATO DE 2-(2-ETOXIETIL)-5,7-DIMETIL-3-)4-{2-f (( \ (4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-61- PIRIDINA MS (ESI) m/z 536,38 (M + H)+. EJEMPLO 190 FORMIATO DE 2-(2,3-DIHIDRO-lH-INDEN-2-ILMETIL)-5,7-DlMETIL-3-(4- {2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}- FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDINA MS (ESI) m/z 594,45 (M + H)+. EJEMPLO 191 FORMIATO DE 2-(CICLOPROPlLMETlL)-5,7-DlMETlL-3-(4-{2-l({|(4- METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-3H- IMIDAZO[4,5-61PIRIDINA MS (ESI) m/z 518,45 (M + H)+. EJEMPLO 192 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-(2-l({i(4-METILFENlL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-2-[2-(METILSULFANIL)ETILl- 3H-IMIDAZOf4,5-¿]PIRIDINA MS (ES!) m/z 538,44 (M + H)+. EJEMPLO 193 FORMIATO DE 2-HEXIL-5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)-SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-¿>l- PIRIDINA MS (ESI) m/z 548,44 (M + H)+. EJEMPLO 194 FORMIATO DE 5,7-DIMETIL-3-(4-(2-r(U(4-METILFENIL)SULFONIL1- AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL)FENIL)-2-(4-PENTENIL)-3H- IMID AZO \4,5-b] PIRIDINA MS (ESI) m/z 532,42 (M + H)+. EJEMPLO 195 6-CLORO-5-CIANO-2-ETIL-l-(4-{2-[({K4-METILFENILSULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETILFENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 6-Cloro- l-[4-(2-cloroetil)fenill-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 1 1 1 , etapa 4). ?-NMR (CDC13) d 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. l-[4-(l-Azidoetil)fenill-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. l-r4-(2-Aminoetil)ferül1-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 6-Cloro-5-ciano-2-etil-l-(4-{2-r((f(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-aminoletil}fenil)-lH-bencimidazol La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrüo (etapa 3). p.f. 219-224°C; IR (KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm"1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H)"; ?-NMR (DMSO-d6) d 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, s ancho), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz). PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE EJEMPLO 196-EJEMPLO 197 Los compuestos descritos aquí en lo sucesivo se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una mezcla del ácido carbónico indicado, disponible en el mercado, y diclorometano (DCM) se añadió hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) (0,05 mmol, 0,5 mi) seguido de una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-anilino)piridina (0,038 mmol) en DCM (0,5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y después se agitó durante un día más a 40°C. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y la solución se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se purificó por LC preparativa/MS {Shiseido capcell pack UG80 C18 (20 x 50 mm) eluyendo con MeOH/0,1% de HCOOH (v/v, 20/80 a 90/10) para dar el compuesto del título. EJEMPLO 196 FQRMIATO DE N-{f(2-{4-f5,7-DIMETIL-2-(4-METILPENTIL)-3H-IMIDAZO- [4,5-blPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMIN01CARBO L}-4-METILBENCENO- SULFONAMIDA MS (ESI) m/z 548,53 (M + H)+. EJEMPLO 197 FQRMIATO DE N-{[(2-{4-f5,7-DIMETIL-2-(3-OXO-3-FENILPROPIL)-3H-IMID AZO f4,5-¿l PIRIDIN-3-IL1 FENIL} ETIL) AMINOl CARBONILI-4-METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m z 596,28 (M + H)+. PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE EJEMPLO 198-EJEMPLO 216 Los compuestos descritos aquí en lo sucesivo se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: El ácido carboxílico (0,06 mmol) se disolvió con N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,106 mmol) y diclorometano (DCM) (0,3 ml). A esta mezcla se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT) (0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,02 ml). A la reacción se añadieron 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina (0,044 mmol) en DCM (0,3 ml) y DMF (0,08 ml), seguidos de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (0,13 mmol) en DMF (0,25 ml). La solución de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y después se calentó a 40°C durante una noche. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (0,8 ml). La solución se cargó en un cartucho Varían BondElute® SCX (500 mg/3 mi) que se preacondicionó con 2 mi de MeOH. La matriz en fase sólida se lavó con 5 mi de MeOH y después se eluyó con amoníaco 2N/MeOH (3 mi). Después de separar el disolvente, el producto se utilizó para la siguiente etapa de reacción. El producto intermedio de la Ia etapa se disolvió en EtOH (2 mi) y después se añadió NaOH acuoso 2N en exceso (1 mi) a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 40°C - 70°C durante una noche. Una vez terminada la reacción, se separó el disolvente. Al residuo se añadió HCl acuoso 2N (1 mi, ajustado con pH 7,0). La capa acuosa se extrajo con DCM (1 mi x 3). La capa orgánica se concentró para dar el residuo. El producto bruto se purificó por LC/MS preparativa (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) eluyendo con MeOH/0,1% de HCOOH (v/v, 20/80 a 90/10) para dar el compuesto del título como el formiato. EJEMPLO 198 FORMIATO DE V-{5-[5,7-DIMETIL-3-(4-(2-f(H(4-METILFENIL)SULFONIL1-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-f>lPIRIDIN-2-IL1 PENTIL} ACET AMIDA MS (ESI) m/z 591,33 (M + H)+. EJEMPLO 199 FORMIATO DE 7V-{f(2-{4-[5,7-DIMETIL-2-(5-OXO-5-FENILPENTIL)-3H- IMIDAZO[4,5-Z>lPIRIDIN-3-IL1FENIL)ETIL)AMINQlCARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 624,37 (M + H)+. EJEMPLO 200 FORMIATO DE N- (2-{4-r2-(2-CICLOPENTEN-Í-ILMETIL)-5,7-DIMETIL- 3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMINQ1CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 544,40 (M + H)+. EJEMPLO 201 FORMIATO DE 7V-{|(2-{4-[2-(l-CICLOPENTEN-l-ILMETIL)-5,7-DlMETIL-3H-lMIDAZOi4,5-61PIRIDlN-3-ILlFENIL}ETIL)AMlN01CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ES1) m/z 544,40 (M + H)+. EJEMPLO 202 FORMIATO DE (2Z)-3-r5,7-DlMETIL-3-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONIL'l- AMlNO)CARBONIL)AMlNQlETIL)FENIL)-3H-IMIDAZOÍ4,5-blPIRIDlN-2- IL1-N-PROPIL-2-PROPENAMIDA MS (ESI) m/z 575,44 (M + H)+. EJEMPLO 203 FORMIATO DE V-{f(2-{4-r5,7-DIMETIL-2-(l-METIL-3-OXO-3- FENILPROPIL)-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDlN-3-IL1FENIL}ETIL)AMlNQl-CARBONIL1-4-METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 610,49 (M + H)+. EJEMPLO 204 FORMIATO DE N-\ [(2-{4- r5,7-DIMETIL-2-(3,3,3-TRIFLUORO-2- METILPROPIL)-3H-IMIDAZO[4,5-¿lPIRIDIN-3-ILlFENIL)ETIL)AMlNOI-CARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 574,43 (M + H)+. EJEMPLO 205 FORMIATO DE N-({r2-(4-{2-f2-(DIETILAMlNO)ETILl-5,7-DlMETIL-3H- IMIDAZOr4,5¿lPIRIDlN-3-IL}FENIL)ETILlAMlNO}CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 563,49 (M + H)+. EJEMPLO 206 FORMIATQ DE N-({[2-(4-(2-r2-(4-FLUOROFENIL)ETILl-5,7-DIMETIL-3H- IMIDAZOf4,5-6IPIRIDlN-3-IL)FENIL)ETIHAMlNQ}CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 86,46 (M + H)+. EJEMPLO 207 FORMIATO DE 3-r5,7-DlMETIL-3-(4-{2-[({[(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO) C ARBONIL) AMINOl ETIL} FENID-3H-IMID AZO f 4,5-él PIRIDIN-2-ILl-A^,A^-DlETILPROPANAMIDA MS (ESI) m/z 591,50 (M + H)+. EJEMPLO 208 FORMIATO DE N-f({2-f4-(5,7-DIMETIL-2-TETRAHIDRO-3-FURANIL-3H- IMrDAZOr4,5¿>1PIRIDIN-3-IL)FENILlETIL}AMINO)CARBONILl-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 534,41 (M + H)+. EJEMPLO 209 FORMIATO DE N-{r(2-{4-i5,7-DIMETIL-2-(l-METILBUTIL)-3H-IMIDAZO-f^5-¿lPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMIN01CARBONIL}-4-METILBENCENO-S ULFON AMIDA MS (ESI) m/z 534,45 (M + H)+. EJEMPLO 210 FORMIATO DE A-{r(2-{4-r2-(CICLOPENTILMETIL)-5,7-DIMETIL-3H- IMIDAZOr4,5-¿lPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMIN01CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 546,46 (M + H)+. EJEMPLO 211 FORMIATO DE N-{f(2-{4-f5.7-DlMETIL-2-(2-METILCICLOPROPI -3H- IMIDAZOf4,5-61PIRIDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMIN01CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 518,41 (M + H)+. EJEMPLO 212 FORMIATO DE N-[({2-r4-(5,7-DIMETIL-2-{3-f4-(METILOXI)FENILl-3- OXOPROPIL}-3H-IMIDAZO[4,5-61PIRIDIN-3-IL)FENILlETILlAMINO> CARBONIL1-4-METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 626,45 (M + H)+. EJEMPLO 213 FORMIATO DE N-({[2-(4-{2-f3-(3,4-DIMETILFENIL)PROPILl-5,7-DIMETIL- 3H-IMIDAZO[4,5-6|PIRIDIN-3-IL}FENIL)ETILlAMINO)CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 610,28 (M + H)+. EJEMPLO 214 FORMIATO DE TV-H I2-(4-{2-KZ)-2- 4-FLUOROFENIL)ETENILl-5,7-DIMETIL- 3H-IMIDAZOr4,5-61PIRIDIN-3-IL)FENIL)ETIL1AMINO)CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 584,41 (M + H)+. EJEMPLO 215 FORMIATO DE jV-[({2-[4-(5,7-DIMETIL-2-{(Z)-2-f2-(METILOXI)FENILl- ETE IL}-3H-IMIDAZOf4,5-f>lPIRIPIN-3-IL)FENILlETILlAMINO> CARBONIL1-4-METILBENCENOSULFONAMIDA MS (ESI) m/z 596,29 (M + H)+. EJEMPLO 216 FORMIATO DE N-{f(2-{4-[2-(5-HEXINIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-¿l-PIRIDIN-3-IL1 FENIL} ETIL) AMINO] C ARBONIL}-4-METILBENCENO-SULFONAMIDA MS (ESI) m/z 544,33 (M + H)+. PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE EJEMPLO 217-EJEMPLO 220 Los compuestos descritos aquí en lo sucesivo se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina (0,044 mmol) en diclo-rometano (DCM) (0,2 mi) y DMF (0,05 mi) se añadió piridina (0,103 mmol) en DCM (0,2 mi) y exceso de cloruro de ácido (0,066 mmol-0,088 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareció el compuesto de partida (4-6 h). Una vez que la reacción cesó, se añadió MeOH (0,2 mi) a la mezcla de reacción y luego se agitó durante 1 h. El disolvente se separó por centrifugación a vacío. El residuo, que se disolvió con MeOH (0,8 mi), se cargó en un cartucho Varían BondElute® SCX (500 mg/3 mi) que se preacondicionó con 2 mi de MeOH. La matriz en fase sólida se lavó con 5 mi de MeOH y después se eluyó con amoníaco 2N/MeOH (3 mi). El eluato se concentró a vacío para dar el producto intermedio. El producto intermedio de la Ia etapa se disolvió con EtOH (2 mi), después se añadió NaOH acuoso 2 N en exceso (1 mi) a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante una noche. Después de separar el disolvente, al residuo se añadió HC1 ac. 2N para neutralizarlo. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 mi x 5 veces). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después se concentró. El producto bruto se purificó por LC preparativa/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) eluyendo con MeOH/0,1% de HCOOH (v/v 20/80 a 90/10) para dar el 50 mm) eluyendo con MeOH/0,1% de HCOOH (v/v 20/80 a 90/10) para dar el compuesto del título como el formiato. EJEMPLO 217 FORMIATO DE 4-METIL-N-f({2-f4-(2,5,7-TRIMETIL-3H-IMlDAZO[4,5-¿>l-PIR1DIN-3-IDFENIL1 ETIL} AM1NQ)C ARBONIL1 BENCENOSULFON AMIDA MS (ESI) m z 478,31 (M + H)+. EJEMPLO 218 FORMIATO DE /V-{[(2-{4-f2-(2,2-DlMETILPROPIL)-5,7-DIMETIL-3H- IMlDAZO-[4,5-¿>lPIRlDlN-3-ILlFENIL}ETIL)AMlNO]CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAM1DA MS (ESI) m/z 534,40 (M + H)+. EJEMPLO 219 FORMIATO DE N-í({2-[4-(2-CICLOBUTIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO [4,5-61- PIRIDIN-3-IL)FENIL]ETIL}AMINO)CARBONILl-4-METILBENCENO- S ULFON AMIDA MS (ESI) m/z 518,38 (M + H)+. EJEMPLO 220 FORMIATO DE N-[({2-[4-(2-CICLOPENTIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOf4,5-b] -PIRIDIN-3-IDFEML] ETIL) AMINO)CARBONILl -4-METILBENCENO-SULFONAMIDA MS (ESI) m/z 532,44 (M + H)+. EJEMPLO 221 P-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 4-(6-CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)- FENETILO Una mezcla de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenetilo (Ejemplo 106, 150 mg, 0,265 mmol), ácido p-toluenosulfónico (50,5 mg, 0,265 mmol) en acetona (3% de H20, 0,3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido cristalino precipitado ser separó por filtración, lavó con acetona (0,005 mi x 5) y secó a vacío a 40°C durante 2 h para dar 158 mg (81%) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 234,8°C ?- MR (CDC13) d: 8,66 (1H, s ancho), 8,35 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 222 BENCENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 4-(6-CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL - FENETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenetilo (Ejemplo 106). p.f.: 194,9°C. ?-NMR (CDCI3) d: 8,83 (1H, s ancho), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 223 METANOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 4- (6-CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL-1H-BENCIMIDAZOL-1-IL)-FENETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenetilo (Ejemplo 106). p.f.: 172,2°C. ?-NMR (CDC13) d: 9,03 (1H, s ancho), 8,52 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H,s), 1,45 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 224 P-TOLUENOSULFONATO DE 5-ACETIL-2-ETIL-3-(4-{2-|({[(4- METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL)-BENCIMIDAZOL Una mezcla de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 78, 43 mg, 0,085 mmol), ácido p-toluenosulfónico (16,2 mg, 0,085 mmol) en etanol (0,1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos cristalinos precipitados se filtraron, se lavaron con etanol (0,05 mi x 5) y se secaron a vacío a 40°C durante 2 h para dar 54 mg (91%) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 166,7°C. ?-NMR (CDC 3) d: 9,85 (1H, s ancho), 8,50 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, s ancho), 3,47-3,39 (2H, m) 3,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H,s), 2,34 (3H,s), 1 ,45 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 225 BENCENOSULFQNATO DE 5-ACETIL-2-ETIL-3-(4-{2-r((f(4-METILFENIL)-SULFONIL1 AMINO} C ARBONIL) AMINOl ETILjFENIDBENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 224 a partir de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}- « carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 78). p.f.: 1 17,7°C. ?-NMR (CDC13) d: 9,62 (1H, s ancho), 8,52 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48-3,42 (2H, m) 3, 17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (3H, s), 2,35 (3H,s), 1 ,49 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 226 4-CLORO-2-ETIL-6-METIL-l-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMINQlETILFENIL)-lH-IMIDAZOÍ4,5-c1PIRIDINA ETAPA 1. 2- {4f(2-cloro-6-metil-3-nitro-4-piridinil)aminolfenil}etilcarbamato de tere-butilo Una mezcla de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitro-p indina (Chorvat, Robert J. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833, 7,5 g, 36,2 mmol), éster terc-butílico de ácido [2-(4-aminofenil)-etil]-carbámico (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264, 1,14 g, 4,83 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con diclo-rometano (200 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi x 2). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) dio 310 mg (16%) del compuesto del título en forma de sólido naranja. ?-NMR (CDCI3) d: 8,19 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, s ancho), 3,43-3,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 1,44 (9H, s). ETAPA 2. 2- {4- r(3-Amino-2-cloro-6-metil-4-piridinil amino1fenil} etilcarbamato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 6 a partir de 2- {4-[(2-cloro-6-metil-3-nitro-4-piridinil)amino]-fenil} etilcarbamato de tere-butilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, s ancho), 4,61 (1H, s ancho), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s). ETAPA 3. 2-r4-(4-Cloro-2-etil-6-metil-lH-imidazor4,5-c1piridin-l-il)fenin-etilcarbamato de tere-butilo Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2-cloro-6-metil-4-piridinil)amino]fenil}-etilcarbamato de propionilo (etapa 2, 238 mg, 0,63 mmol), cloruro de propionilo (70 mg, 0,76 mmol) en tolueno (4,6 mi) y diclorometano (0,6 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y lavó con solución acuosa de NaOH ÍN (30 mi x 2) y salmuera (30 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró. El residuo y ácido p-toluenosulfónico monohi-dratado (5 g, 0,026 mmol) en tolueno (5,0 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 mi) y lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y salmuera (30 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró. La purificación por PTLC eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :1) dio 90 mg (34%) del compuesto del título como un aceite pardo.
?-NMR (CDC13) d: 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 4,75 (1H, s ancho), 3,52-3,44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 2-G4-( 4-Cloro-2-etil-6-metil- 1 H-imidazor4,5-c1piridin- 1 -il)fenil1 etanamina A una solución agitada de 2-[4-(4-cloro-2-etil-6-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilcarbamato de tere-butilo (etapa 3, 90 mg, 0,22 mmol) en dicloro-metano (8,5 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1,0 mi, 13,0 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró y diluyó con diclorometano (50 mi), se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró. La purificación por PTLC eluyendo con acetato de etilo dio 50 mg (73%) del compuesto del título como un aceite pardo. ?-???? (CDC13) 8: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 5. 4-Cloro-2-etil-6-metil-l-(4-{2-r( {[(4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)-amino1etil}fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 del 2-[4-(4-cloro-2-etil-6-metil-lH-imid2izo[4,5-c]piridin-l-il)fenil] etanamina (etapa 4). p.f.: 163°C. MS (ESI) m/z: 512 [(MH)+], 510 [(M-H)"]. ?-NMR (CDC13) d: 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 6,78 (1H, s), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
EJEMPLO 227 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(2-ETIL-4,6-DIMETiL-lH-IMIDAZO f4,5-cl PIRIDIN-1-IDFENIL1ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 42). p.f.: 158°C. MS (ESI) m/z: 493 [(MH)+], 491 [(M-H)"]. ?-NMR (DMSO-d6) d: 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 228 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(8-ETIL-2,6-DIMETIL-9H-PURIN-9-IDFENIL1 ETILO ETAPA 1. 2- {4-r(6-Cloro-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)amino1fenil}etanol A una solución agitada de 4,6-dicloro-2-metil-5-nitro-pirimidina (Albert et al. J. Chem. Soc, 1954, 3832, 7,5 g, 36,1 mmol) en THF (150 mi) se añadió alcohol 4-aminofeniletílico (2,47 g, 18,0 mmol), trietilamina (3,65 g, 36,1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivo por adición de agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 1:1 a 1 :2) dio 4,0 g (72%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo.
?-NMR (CDC13) d: 9,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,57 (3H, s). ETAPA 2. 2-(6-{r4-(2>Hidroxietil)fenil1amino)-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)-propanodioato de dietilo A una solución agitada de 2-{4-[(6-cloro-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]-fenil}etanol (etapa 1, 2,0 g, 6,48 mmol) en acetona (61 mi) se añadió malonato de dietilo (1,53 g, 9,54 mmol) a 0°C y después solución acuosa de NaOH (11N, 2 mi, 22 mmol) gota a gota a lo largo de 20 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivo con agua (120 mi), y el valor del pH se ajustó a 8,0 por adición de ácido acético. El conjunto se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgSC>4) y concentró. La separación del malonato de dietilo en exceso por destilación azeotrópica con tolueno dio 3,26 g (72%) del compuesto del título como un aceite pardo. MS (El) m/z: 432 (M+). ?- MR (CDC13) d: 10,15 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,36 (1H, s), 4,31 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,32 (6H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 3. 2- {4-[(2,6-Dimetil-5-nitro-4-pirimidinil)aminolfenil}etanol Una mezcla de 2-(6- {[4-(2- idroxietil)fenil]amino}-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)propanodioato de dietilo (etapa 2, 2,0 g, 6,48 mmol) en HC1 acuoso 2 N (15 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. después de enfriar, la reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) y el conjunto se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgSC>4) y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 1 :1 a 0:100) para dar 1,33 g (71%) del compuesto en forma de sólido amarillo. MS (El) m/z: 288 (M+). ?-NMR (CDC13) d: 9,81 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J - 6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s). ETAPA 4. 2-{4-f(5-Amino-2,6-dimetil-4-pirimidinil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 6 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]-feniljetanol (etapa 3). MS (El) m/z: 258 (M+). ?-NM (DMSO-d6) d: 8,14 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,67 (2H, s ancho), 3,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s). ETAPA 5. Propanoato de 2-f4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenílletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-amino-2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-fenil}etanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 2-r4-(8-Etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etilo (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 7. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenilletilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etanol (etapa 6). p.f.: 162°C. MS (ESI) m/z: 494 [(MH)+], 492 [(M-H) ]. ?-NMR (CDC13) d: 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d J = 8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 229 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(416-DIMETIL-2-FENIL-1 H-IMID A-ZO [4,5-cl PIRIDIN-1-IL)FENIL] ETILO ETAPA 1. Benzoato de 2-r4-(4,6-dimetil-2-fenil-lH-imidazo[4,5-clpiridin-l-il)fenin-etilo Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42, 500 mg, 1,94 mmol), ácido benzoico (4,45 g, 36,4 mmol), anhídrido benzoico (4,8 g, 21,2 mmol) se calentó a 120CC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 mi). La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo dio 813 mg (94%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (El) m/z: 447(M+). ?-NMR (CDC13) d: 8,02-7,2] (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
ETAPA 2. 2 4-(4,6-Dimetil-2-fenil H-imidazor4,5-clpiridin-l-infenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de benzoato de 2-[4-(54,6-dimetil-2-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?- MR (CDC13) d: 7,57-7,18 (9H, m), 6,87 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H, s). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(4,6-dimetil-2-fenil-lH-imidazor4,5-clpiridin-l-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]-etanol (etapa 2). p.f.: 194°C. MS (ESI) m/z: 541 [(MH)+], 539 [(M-H)"]. ?-???? (CDCI3) d: 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s). EJEMPLO 230 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(2-BUTIL-4,6-DIMETIL-1H-IMIDAZO[4,5-C1PIMDIN-1-IL)FENIL1ETILO ETAPA 1. Pentanoato de 2-r4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridin-l-il)fenill-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42). ?-NMR (CDCI3) d: 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,74-1,55 (4H, m), 1,41-1,24 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 2. 2-r4-(2-Butil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridin-l-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-butil-416-dimetil-lH-imidazor4,5-clpiridin-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]-etanol (etapa 2). p.f.: 162°C. MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+]; 519 [(M-H)"]. ?-???? (CD3OD) d: 7,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,03 (3H,s), 2,96 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,72-1,62 (2H, m), 1,36-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 231 p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-r4-(2-BUTIL-4,6-DIMETIL-lH-IMIDAZO[4,5-c1PIRIDIN-l-IL)FENILlETILO A una solución de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo (Ejemplo 230) en metanol se añadió TsOH (1,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se concentró. Los sólidos residuales se recogieron y secaron a presión reducida a 50°C para dar el compuesto del título como sólidos blancos: ?-NMR (CDCI3) 5: 7,89-7,86 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,12 (3H,s), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). EJEMPLO 232 (4-METILFENIL)SULFQNILCARB AMATO DE 2-f4-(4,6-DIMETIL-2-(l-METILETIL)-lH-IMIDAZO[4,5-clPIRIDIN-l-IL)FENILlETILO ETAPA 1. 2-Metilpropanoato de 2-(4-r4,6-dimetil-2-(l-metiletil)-lH-imidazor4,5-c1-piridin- 1 -illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42). ?- MR (CDCI3) d: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (lH, .s), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,61-2,48 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J = 7,0 Hz). ETAPA 2. 2-{4-[4,6-Dimetil-2-(l-metiletil)-lH-imidazor4,5-c]piridin-l-illfenil|etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(l-metiletil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil} etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz). ÉTAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4- 6-dimetil-2-(l-metiletil)-lH-imidazo[4,5-clpiridin- 1 -il] fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(l-metiletil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil}etanol (etapa 2). p.f.: 213°C. MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)"]. ?-NMR (CD3OD) 5: 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz). EJEMPLO 233 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r2-(l,l-DIMETILETIL)-4,6-DIMETIL-lH-IMIDAZO[4,5-c]PIRIDIN-l-ILlFENIL}ETILO ETAPA 1. 2,2-Dimetilpropanoato de 2-{4-r2-(l,l-dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo-[4,5-clpiridin- 1 -illfenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil} etanol (etapa 2 del Ejemplo 42). ?-NMR (CDCI3) d: 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s). ETAPA 2. 2- {4-G2-0, 1 -Dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridin- 1 -illfenil) -etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2,2-dimetilpropanoato de 2-{4-[2-(l,l-dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil}etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4- 2-(l ,l-diinetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo["4,5-clpiridm-l-il1fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-(l,l-dimetiletil)-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil}etanol (etapa 2). p.f.: 226°C. MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-HV]. ?-NMR (DMSO-d6) d: 7,71 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s). EJEMPLO 234 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-r4-(2-CICLOHEXIL-4,6-DIMETIL-lH-IMIDAZOr4,5-clPIRIDIN-l-IL)FENILlETILO ETAPA 1. Cíclohexanocarboxilato de 2^[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-clpiridin- 1 -il)fenü~]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42). ?-NMR (CDC13) d: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
ETAPA 2. 2-r4-(2-Ciclohexil-4,6-dimetil-lH-imidazo^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ciclohexanocarboxilato de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,72-2,70 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,30-1,15 (10H, m). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridin- 1 -il)feail]etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-fenil]etanol (etapa 2). p.f.: 168°C. MS (ESI) m/z: 547 [(MH)+], 545 [(M-H)"]. ?-NMR (CD3OD) d: 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,09 (3H,s), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H, m). EJEMPLO 235 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-?4-r4,6-DIMETIL-2-(3-FENILPROPIL)-lH-IMIDAZO[4,5-ClPIRIDIN-l-ILlFENILETILO ETAPA 1. 4-Fenilbutanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazo[4,5-cl-piridin- 1 -i ? fenil } eti lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
?-NMR (CDC13) d: 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m), 7,06 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,68-2,60 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,09-1,91 (4H, m). ETAPA 2. 2-{4-(4,6-Dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazor415-c1piridin-l-illfenil}-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 4-fenilbutanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]fenil}etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-r4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazo [4,5 -c~|píridin- 1 -i 1] fenil ) etilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il] fenil} etanol (etapa 2). p.f.: 175°C. MS (ESI) miz: 583 [(MH)+], 581 [(M-H)"]. ?-NMR (CDCI3) d: 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,14 (7H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,00 (3H,s), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m). EJEMPLO 236 p-TOLUENOSULFONATO DE 4-METIL-N-{K2-{4-[5-(METILOXIV2-(lH- PIRAZOL-3-IL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENILETIL)AMINQ1-CARBONILIBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 2- {4-r5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3^n-lH-bencimidazol-l-illfenil)etanol Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)etanol (etapa 2 del Ejemplo 71, 1,95 g, 7,56 mmol), pirazol-3-carbaldehído (726 mg, 7,56 mmol) en etanol (45 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró. Una mezcla del residuo, tetraacetato de plomo (4,61 g, 8,32 mmol) en benceno (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mi). El conjunto se extrajo con acetato de etilo (150 mi x 4). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi x 5), salmuera (50 mi), se secó (MgS04), y se concentro. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano(metanol (solución en gradiente de 2'0: 1 a 10: 1) dio 408 mg (16%) del compuesto del título como un sólido ámbar. MS (El) m/z: 334 (M+). ?-NMR (DMSO-de) d: 7,6 (1H, s ancho), 7,43 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H,m), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,34 (1H, s ancho), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 2. l-r4-(2-Cloroetil)fenil1-5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). MS (El) m/z: 352 (M+). ?-NMR (CDC3) d: 8,96 (0,5H, s), 8,1 1 (0,5H, d, J = 2,9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J = 16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J = 1,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J = 2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 3. 1 -f 4-(2- Azidoetil)fenin-5-(metiloxi)-2-( 1 H-pirazol-3 -il - 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)- 1 H-bencimidazol (etapa 2). MS (El) m/z: 359 (M+). ?-NMR (CDC13) d: 14,05 (1H, s ancho), 7,53-7,50 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz). ETAPA 4. 2- (4-r5-(Metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}-etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3 -i 1)-1 H-bencimidazol (etapa 3). MS (El) m/z: 333 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz). ETAPA 5. 4-Metil-N- {r(2-{4-r5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-in-fenil}etil)aminolcarbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-ü]fenil}etilamina (etapa 4). MS (ESI) m/z: 531 [(MH)+], 529 [(M-H)"]. ?-NMR (CDCI3) d: 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (lH,s), 7,24 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,10 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,35 (3H, s). ETAPA 6. Mono-p-toluenosulfonato de 4-metil-N-{r(2-{4-f5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l -illfenil|etil)aminolcarbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 4-metil-N-{[(2-{4-[5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d: 12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz),7,50 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7, 18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-6,93 (5H, m), 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s). EJEMPLO 237 p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2- {4- r5-METILOXI-2-(l H-PIRAZOL-3-ID-1 H-BENCIMID AZOL- 1 -IL1 FENIL} -ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-f5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 236). MS (ESI) m/z: 532 [(MH)+], 530 [(M-H)"]. ?-NMR (DMSO-d6) d: 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,26-4,24 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s). ETAPA 2. Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-?4-G5- (metiloxi)-2-( 1 H-pirazol-3-??- 1 H-bencimidazol- 1 -illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,88 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,26 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s). EJEMPLO 238 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-(l,5-DIMETIL-lH-PIRAZOL-2-IL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-1-IL1FENIL} ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4- {r5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]amino} fenil)etilo A una solución agitada de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)etanol etapa 2 del Ejemplo 104, 1,0 g, 2,77 mmol) en diclorometano (45 mi) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (574 mg, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua (100 mi). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y concentró. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (elusión en gradiente de 2:1 a 1 : 1) dio 1,51 g (98%) del compuesto del título como un sólido naranja. ?-NMR (CDCI3) d: 9,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,45 (3H, s).
ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbarnato de 2-r4- {r2-amino-5-cloro-4-(trífluorometil)fenillamino}fenil)etilo A una solución agitada de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorornetil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1, 1,51 g, 2,71 mmol) en metanol (250 mi) se añadió platino al 5% sobre carbono (600 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (4 atm). El catalizador se paladio se separó por filtración y se lavó con diclorometano (100 mi). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 1 ,46 g (99%) del compuesto del título en forma de aceite pardo. ?-NMR (CDC13) d: 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (IH, s), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{fS-cloio-2- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)carbonil1amino}-4-(trifluorometil)fenillamino}fenil)etilo A una solución agitada de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-{ [( 1 , 5 -dimetil- 1 H-pirazol-3 -il)carbonil] amm^ (etapa 2, 200 mg, 0,379 mmol) en diclorometano (1,7 mi) se añadió una solución de ácido l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (63,8 mg, 0,455 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (118 mg, 0,909 mmol) en diclorometano (1,7 mi) y después se añadió a la mezcla una solución de HOBt (61,5 mg, 0,455 mmol) y HBTU (431 mg, 1,14 mmol) en DMF (2,5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivo con agua (100 mi). El conjunto se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mi x 3), salmuera (50 mi), se secó (MgSC y se concentró. La purificación por PTLC eluyendo con hexa-no/acetato de etilo (1:1) dio 145 mg (59%) del compuesto del título como un sólido ro- jo. ?-NMR (CDCh) d: 8,70 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,30 (3H, s). ETAPA 4. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-f6-cloro-2-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfeml}etilo Una mezcla de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[(l,5-dimetil-lH^irazol-3-il)carbonil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 3, 145 mg, 0,223 mmol) en NaOH 2N (1 mi) y etanol (2 ml)se agitó a 50°C durante 85 h. Después de enfriar, el valor del pH se ajustó a 4,0 por adición de HCl 2N. La mezcla se diluyó con agua (80 mi) y se extrajo con diclorometano (80 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgSCu) y concentró. La purificación por PTLC eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :3) dio 30 mg (21%) del compuesto del título como un sólido rojo. MS (ESI) m/z: 632 [(MH)+], 630 [(M-H)"]. ?-???? (CDC13) d: 8,15 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,20 (3H, s). EJEMPLO 239 N-f({2-í4-(2-BUTIL-4,6-DIMETIL-lh-IMIDAZO[4,5-ClPIRIDIN-l-IL)FENILl-ETIL}AMINO)CARBONILl-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 2-Butil-l-[4-(2-cloroetil)fenil1-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-2,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin- l-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 230).
MS (El) m/z: 341 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 2. 1 -r4-(2-Azidoetil)fenil1-2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 2-butil-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 1). MS (El) m/z: 348 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1 ,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. 2-r4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazor4,5-cl iridin-l-il)feninetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 2). MS (El) m/z: 322 (M+). 1H-NMR (CDC13) d: 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,55 (3H, s), 1 ,74-1,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 4. N-r({2-r4-(2-Butil-416-dimetil-lH-imidazor4,5-c1piridin-l-il)fenilletil|-amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etilamina (etapa 3).
MS (ESI) m/z: 520 [(MH)+], 518 [(?-?')]. ?-NMR (CDC13) d: 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,76 (1H, s), 3,57-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1 ,36-1,23 (2H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 5. Mono-p-toLuenosulfonato de N-r({2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-clpiridin-l-il)fenilletil}amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-[({2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 9,85 (1H, s ancho), 7,78 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-343 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35- 1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz). EJEMPLO 240 MONOHIDROCLORURO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-blPIRIDIN-3-IL)FENILl-l- METILETILO A una solución de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l -metiletilo (Ejemplo 7, 694 mg, 1,37 mmol) en metanol (4 mi) se añadió HCl al 10% en metanol (2 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se concentró, y se trató con dietil-éter para dar 624 mg (90%) del compuesto del título como un sólido amarillento. ?-NMR (DMSO-d6) d: 11,92 (1H, s ancho), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, s ancho), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)"]. EJEMPLO 241 N-{[(2-f4-[5,7-DIMETIL-2-(3-FENILPROPIL)-3h-IMIDAZO[4,5-BlPIRIDIN-3-IL) FENILETIL) AMINOI FENILETIL) AMINOl C ARBONIL-4-METILBENCENOSULFONAMIDA Una mezcla de N-{[(2- {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)-amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4 del Ejemplo 162, 86 mg, 0,19 mmol), ácido 4-fenilbutírico (37 mg, 0,23 mmol) e hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40 mg, 0,21 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se concentró para dar un jarabe naranja. Este material se disolvió en tolueno (8 mi), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3 mg, 0,02 mol), después se agitó a temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se diluyó con dicloro metano y se lavó con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se concentró. La purificación por tic desarrollando con hexano/acetato de etilo (1:3) dio 32 mg (29%) del compuesto del título como un sólido incoloro. ?- MR (CDC13) d: 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (1H, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m). MS (ESI) m/z: 582 [(MH)+], 580 [(M-H)"]. EJEMPLO 242 N-{K2-(4-r5,7-DIMETIL-2-(3-OXO-3-FE ILPROPIL)-3h-IMIDAZOr4,5-bl- PIRIDIN-3-ILlFENIL}ETLL)AMIN01CARBONIL-4-METILBENCENO- SULFONAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 241 a partir de N-{[(2- {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil} -etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4 del Ejemplo 162) y ácido 3-benzoilpropiónico. 1H-NMR (CDC13) d: 8,04-7, 14 (1 1H, m), 6,90 (1H, s), 6,20-6,15 (1H, m), 3,50-3,38 (4H, m), 3,03-2,81 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s). MS (ESI) miz: 596 [(MH)+], 594 [(M-H)"]. EJEMPLO 243 3-PIRIDINILSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLQRO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-IH-BENCIMIDAZOL-I-ILIFENILIETILO ETAPA 1. Fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil) etilo A una solución agitada de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 104, 3,90 g, 10,6 mmol) en diclo-rometano (20 mi) y piridina (2 mi) se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,6 mi, 12,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (3: 1) dio 4,2 g (82%) del compuesto del título como un jarabe incoloro. 'HNMR(CDC13) d 8,12 (1 H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t, J - 6,8Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (El) m/z: 488 (M+). ETAPA 2. 3-Piridinilsulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 — í 1"| fenil) etilo A una solución agitada de 3-piridinsulfonamida (Rafik, Karaman; et al., J. Am.
Chem. Soc, 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) en DMF (3 mi) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 27 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1, 313 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó durante 9 h a 801 C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró. La purificación por TLC desarrollando con di-clorometano/metanol 810:1) dio 67 mg (19%) del compuesto del título en forma de sólido incoloro. ?-NMR (CDC13) d 9,18 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,32-8,29 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m), 4,33-4,29 (2H, m), 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m). MS (ESI) miz: 553 (MH+), 551 ([M-H] ). EJEMPLO 244 2-PIRIDINILSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLQRO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de 2-piridinosulfonamida (Naito, T.; et al., Chem. Pharm. Bull, 1955, 3, 38) y carbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1 del Ejemplo 243). p.f.: 127,0-130,0°C ?-NMR (CDCI3) d 8,76-8,73 (1H, m), 8,24-8,21 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 553 (MH+), 551 ([M-H]").
EJEMPLO 245 4-PIRIDINILSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de 4-piridinosulfonamida (Comrie, A. M.; et al, J. Chem. Soc. 1958, 3514) y carbamato de 2-[4-(2-eül-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1 del Ejemplo 243). ?-NMR (CDC13) d 8,82 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 553 (MH+), 551 ([M-H]"). EJEMPLO 246 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(5-ACETIL-2-ETIL-lH-BENCIMID AZOL- 1 -IL)FENIL1 - 1 -METILETILO ETAPA 1. l-(4-{[4-(2-Hidroxipropil)fenillamino)-3-nitrofenil)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de l-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona y l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1 del Ejemplo 6). ?-NMR (CDCI3) d: 9,85 (1H, s ancho), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, ra), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. l-(3-Amino-4-{r4-(2-hidroxipropil)fenil1amino}fenil)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de l-(4-{[4-(2-hidroxipropil)fenil]amino}-3-nitrofenil)-etanona (etapa 1).
MS (El) miz: 284 (M+). ETAPA 3. Propanoato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenin-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxipropil)fenil]amino}-fenil)etanona (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 1- {2-Etil- 1 -r4-(2-hidroxipropil)fenill-lH-bencimidazol- 1 -il) etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-)(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 8,39 (1H, s), 7,89-7,86 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenill - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-{2-etil-l -[4-(2-hidroxipropil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il} etanona (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]"). EJEMPLO 247 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-í4-r6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILIFENIL-l-METILETILO ETAPA 1. 1 -(4- { [5 -Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil1 amino } fenil)-2-propano 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y l-(4-aminofenil)-2 -propanol (etapa 1 del Ejemplo 6). ?-NMR (CDC13) d: 9,69 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. 1 -(4- {r2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenillamino}fenil)-2 -propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de l-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-2-propanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz). ETAPA 3. Propanoato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill fenil } - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-2-propanol (etapa 2). MS (El) m/z: 438 (M+). ETAPA 4. l-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-iHfenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il]fenil} -1 -metiletilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol- 1 -ill fenil} - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-fenil}-2-propanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J - 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]"). EJEMPLO 248 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE (lS)-2-[4-(5-ACETIL-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)FENIL1-l-METILETILO ETAPA 1. (2S)-l-(4-Nitrofenil)-2-propanol y Propanoato de (lR)-l-metil-2-(4-nitrofenil)etilo A una mezcla de l-(4-nitrofenil)-2-propanol (Schadt, F.L. et al., J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 228, 2,5 g, 13,8 mmol) y anhídrido propanoico (1,8 g, 13,8 mrnol) en benceno (34 mi) se añadió Lipasa PS/Celite (0,5 g, Bianichi, D. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 5531). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSC^) y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/éter dietílico (4: 1 a 1 :1) dio 1 ,91 g (58%) de propa-noato de (lR)-l -metil-2-(4-nitrofenil)-2-propanol como un sólido incoloro (93% e.e.). La recristalización de 1 ,14 g de (2S)-l-(4-nitrofenil)-2-propanol en hexano/éter dietílico dio 617 mg de agujas incoloras (99% e.e.). Propanoato de (lR)-l-metil-2-(4-nitrofenil)etilo ?-NMR (CDC13) d: 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J - 8,8 Hz), 5,22-5,1 1 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2, 19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz). (2S)- l -( 4-Nitrofenil)-2-propanol ?-NMR (CDCI3) 5: 8, 18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J - 8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6, 1 Hz). [a]23 D +31 ,0° (c 1 ,00, éter dietílico). ETAPA 2. (2S)- l-(4-Aminofenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-l-(4-nitrofenil)-2-propanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, s ancho) 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3. 1 -G4-( (4-r(2S)-2-Hidroxipropinfenilamino)-3-nitrofenil1etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de l-(4-cloro-3-nitrofenil} etanona y (2S)-l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 9,85 (1H, s ancho), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 4. 1 -f 3-Amino-4-( {4-r(2S)-2-hidroxipropil1fenil) amino)fenil1etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-nitrofeniljetanona (etapa 3). MS(EI) m/z: 284 (M+). ETAPA 5. Propanoato de (lS)-2T4-(4-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-[3-amino)fenil]etanona (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. l-(2-Etil-l-{4-r(2S)-2-hidroxipropillfenil}-lH-bencimidazol-5-il)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (2S)-2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 8,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 1 ,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, s ancho), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 7. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2 4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol- 1 -il)fenil"l- 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-(2-etil-l-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-lH-bencimidazol-5-il)etanona (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, ra), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]"). [a]2 D -3,09° (c 0,120, metanol). EJEMPLO 249 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE (lR)-2-[4-(5-ACETIL-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)FENILl-l-METILETILO ETAPA 1. (2R)-l-(4-Nitrofenil)-2-propanol A una solución de propanoato de (lR)-l-metil-2-(4-nitrofenil)etilo (etapa 1 del Ejemplo 248, 1,91 g, 8,05 mmol) en etanol (20 mi) se añadió NaOH acuoso 2N (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/éter dietílico (1:1) dio 1,16 g (80%) del compuesto del título como un sólido incoloro (79% e.e.). La recristalización en hexano/éter dietílico dio 717 mg de agujas incoloras (99% e.e.). ?- MR (CDCI3) d: 8,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J - 8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz). [<x]23D -32,6° (c 1,00, éter dietílico). ETAPA 2. (2R)-l-(4-Aminofenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (2R)-l-(4-nitrofenil)-2 -propanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, s ancho) 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3. l-r4-({4-r(2R)-2-Hidroxipropillfenil}amino)-3-nitrofenilletanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de l-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona y (2R)-l-(4-aminofenil)-2 -propanol (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 9,85 (1H, s ancho), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 4. l-r3-Amino-4-( {4-r2R)-2-hidroxipropillfenil}amino)fenilletanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del' Ejemplo 1 a partir de l-[4-({4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-nitrofenil]etanona (etapa 3). MS (El) m/z: 284 (M+). ETAPA 5. Propanoato de (lR)-2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-[3-amino-4-({4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}-amino)fenil]etanona (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. l-(2-Etil-l-{4-r(2R)-2-hidroxipropillfeniU-lH-bencimidazol-5-il)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (lR)-2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d: 8,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, s ancho), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 7. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (lR)-2-r4-(5-acetil-2-e.il-lH-bencimidazol-l-il)fenil1-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-(2-etil-l-{4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}-lH-bencimidazol-5-il)etanona (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) 5: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7, 17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+), 518 ([M-H]"). [a]24D +6,05° (c 0,118, metanol). EJEMPLO 250 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE (lS)-2-{4-r6-CLORO-2-ETIL-5-TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL]FENIL)-l-METILETILO ETAPA 1. (2S)-l-(4- {r5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometinfenil1amino)fenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y (2S)-l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248).
?-NM (CDC13) d: 9,69 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETA A 2. (2S)- 1 -(4- { \2- Amino-5 -cloro-4-(trifluorometil)fenil1 amino} fenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2S)-l-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-2-propanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz). ETAPA 3. Propanoato de (lS)-2-{4-r6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-1 -ill-fenil) - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-l-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino} fenil)-2-propanol (etapa 2). MS (El) m/z: 438 (M+). ETAPA 4. (2S)-l-(4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (lS)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil} - 1 -metiletilo (etapa 3) . ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (IH, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J - 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil) -1-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2S)-l-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-iljfenil} -2 -propanol (etapa 4). p.f.: 200,3°C ?-NMR (CDC13) d: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04- 2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]"). [ ]2 D +1,31° (c 0,398, metanol). ee: 98%. EJEMPLO 251 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONIL-CARB AMATO DE (lS)-2-(4-í6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMID AZOL-1 -IL1 FENILj-l-METILETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-l-metiletilo (etapa 5 del Ejemplo 250). ?- MR (DMSO-d6) d: 11 ,91 (1H, s ancho), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,97-4,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J - 7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]"). EJEMPLO 252 (4-METILFENIL) SULFONILCARB AMATO DE (lR)-2-{4-f(6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}-l-METILETILO ETAPA 1. (2R)-l-(4- {r5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil1amino)fenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y (2R)-l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 249). ?-NMR (CDC13) d: 9,69 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. (2R)-1 -(4- {r2-Amino-5-clQro-4-(trifluorometil)fenil1amino} fenil)-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2R)-l-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}feml)-2-propanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 <3H, d, J = 6,3 Hz). ETAPA 3. Propanoato de (lR)-2- (4-r6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-1 — í 11 fenil} - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2R)-l-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)-fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 2). MS (El) m/z: 438 (M+). ETAPA 4. (2R)-l-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil|-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de (lR)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il] fenil}- 1 -metiletilo (etapa 3). ?- MR (CDCI3) 5: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (lR)-2-{4-r6-cloro-2-etil-5-(tri fluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill fenil) - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2R)-l-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-2-propanol (etapa 4). p.f.: 199,9°C ?-NMR (CDC13) d: 10,70 (1H, s ancho), 8,10 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 5,32- 5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]'). [a]24D -2,19° (c 0,402, metano 1). ee: 97%. EJEMPLO 253 N-{f(2-{4-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- ILlFENIL}-l-METILETIL)AMINQlCARBONIL)-4-METILBENCE O- S ULFON AMIDA ETAPA 1. l-[4-(2-Azidopropil)fenil1-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol A una solución agitada de l-{4-[6-cloro-2-etil-4-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-2-propanol (etapa 8 del Ejemplo 247, 1,96 g, 5,12 mmol), tri-fenilfosfina (1,75 g, 6,66 mmol) y difenilfosforilazida (1 ,83 mg, 6,66 mmol) en tetrahi-drofurano (15 mi) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,16 mg, 6,66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después a temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) y TLC desarrollando con hexano/acetato de etilo (1 :1) dio 769 mg (37%) del compuesto del título como un jarabe amarillento. ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI) miz: 408 (MH+). ETAPA 2. 2- {4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-infenil}-l-metiletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-l H-bencimidazol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3. N- {r2- {4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil-l-metiletil)amino1carbonil-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenü}-l-metiletilamina (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m, 7,17 (1H, s), 4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 579 (MH+), 577 ([M-H]"). EJEMPLO 254 N-{[((lS)-2-{4-f6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)-l-METILETIL)AMINQlCARBONIL¾-4- METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 1 -r4-(2S)-2- Azidopropinfenin-6-cloro-2-etil-5 -(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 253 a partir de (2R-l-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-2-propanol (etapa 4 del Ejemplo 252). ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m). ETAPA 2. (lS)-2-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfeml)-l-metiletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-[(2S)-2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3. N- {r((lS)-2-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill-fenil}-l-metiletil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de (lS)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH- bencimidazol-l-il]fenil}-l-metiletilamina (etapa 2). p.f.: 141,0-143,0°C ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+), 691 ([M+CF3COOH-H]"). [a]24D -5,08° (c 0,394, metanol). ee: 99%. EJEMPLO 255 N-{[((lR)-2-{4-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)-l-METILETIL)AMINQlCARBONIL-4- METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 1 -r4-r(2R)-2-Azidopropil)fenil1-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 253 a partir de (2S)-l-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-2-propanol (etapa 4 del Ejemplo 250). ' H-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m). ETAPA 2. (lR)-2-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(trífluorometil)-lH-bencimidazol-l-infenil)-l-metiletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2R)-2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5- (trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1?, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, ni), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 3. N- { [ (( 1 R)-2 - {4- r6-cloro-2-etil-5-(trífluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill-fenil}-l-metiletil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de (lR)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometü)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-l-metiletilamina (etapa 2). p.f.: 138,0-141,0°C ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+), 691 ([M+CF3COOH-H] ). [a]24D +3,43° (c 0,408, metanol). ee: 99%. EJEMPLO 256 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-(lH- PIRAZOL-3-IL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl- FENILETILO ETAPA 1. 2-{4-f6-Cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill-femljetanol Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol (etapa 2 del Ejemplo 104, 2,28 g, 5,85 mmol) y lH-pirazol-3-carbaldehído (562 mg, 2,85 mmol) en etanol (35 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró y disolvió en benceno (40 mi). A esta solución se añadió tetraacetato de plomo (2,85 g, 6,44 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se añadieron a la mezcla hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano/metanol (20: 1 a 10:1), y después con diclorometano/2-propanol (5: 1) dio 979 mg (41%) del compuesto del título como un sólido pardo claro. ?-NMR (CDCI3/CD3OD = 4/1) d: 8,12 (1H, s ancho), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, s ancho), 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,34-7,30 (3H, m), 6,36 (1H, s ancho), 3,87 (2H, t ancho, J = 6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz). MS (ESI) m/z: 407 (MH+), 405 ([M-H]"). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-f6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill fenil ) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de 2-{4-[6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). 'H-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, s ancho), 4,40 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 604 (MH+), 602 ([M-H]'). EJEMPLO 257 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENID- SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-(lH-PIRAZOL-3-ILV5-(TRIFLUOROMETIL)-1H-BENCIMIDAZOL-1-IL1FENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 2 del Ejemplo 256). ?-NMR (DMSO-d6) d: 8,24 (1H, s), 7,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 (10H, m), 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,44 (1H, s ancho), 4,30-4,20 (2H, m), 2,98-2,93 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s). MS (ESI) m/z: 604 (MH+), 602 ([M-H]"). EJEMPLO 258 MONOHIDROCLORURO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE (lS)-2-f4-(2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO|4,5-b]PIRIDIN-3-IL)FENILl-l- METILETILO ETAPA 1. (2S)-l-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil|-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2 del Ejemplo 1) y (2S)-l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248). ?-NMR (CDC13) d: 9,58 (1H, s ancho), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz). ETAPA 2. (2S)-l-{4-(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino1fenil}-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2S)-l-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil} -2 -propanol (etapa 1). ?- MR (CDC13) d: 7,13-7,07 (4H, m), 6,60 (1H, s), 6,21 (1H, s ancho), 4,02-3,91 (1H, m), 3,26 (2H, s ancho), 2,77-2,57 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,1 Hz).
ETAPA 3. Propanoato de (lSV2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-i Qfenil] - 1 -metileti lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-l-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-fenil}-2-propanol (etapa 2). MS (El) m/z: 365 (M+). ETAPA 4. (2S)-l-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)fenil1-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (lS)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m). ETAPA 5. (4-Metilfeml)sulfonilcarbamato de (lS)-2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo- 4,5-blpiridin-3-il)fenill-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2S)-l-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m). MS (ESI) m/z: 507 (MH+), 505 ([M-H]"). ETAPA 6. Monohidrocloruro de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-2H-imidazor4,5-b1piridin-3 -il)fenil1 - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo. ?-NMR (DMSO-d6) d: 11,92 (IH, s ancho), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, s ancho), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)"]. [a]24D -12,49° (c 1,014, metanol). EJEMPLO 259 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(6-ACETIL-2-ETIL-3H-IMIDAZO[4,5-b1PIRIDIN-3-IL)FENlLl-l-METILETILO ETAPA 1. 1 -G6-( (4-f 2-Hidroxipropillfenil} amino)-5-mtro-3-piridinil1etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de l-(6-cloro-5-nitro-3-piridinil)etanona (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) y l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1 del Ejemplo 6). ?-NMR (CDC13) d: 10,37 (1H, s ancho), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J = 4,0 Hz) , 1 ,28 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS (El) m/z: 315 (M+). ETAPA 2. l-r5-Amino-6-({4- (2-hidroxipropillfenil}amino)-3-piridinil1etanona A una solución de l-[6-({4-[2-hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]-etanona (etapa 1, 1,54 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) y etanol (30 mi) se añadió paladio al 10% sobre carbono (150 mg). La mezcla resultante se agitó durante 19 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar 1,74 g (100%) del compuesto del título como un jarabe verde.
?-NMR (CDC13) d: 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (1H, s ancho), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, s ancho), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz). ETAPA 3. Propanoato de 2-r4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)fenin-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-[5-amino-6-({4-[(2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-piridinil]etanona (etapa 2). MS (El) m/z: 379 (M+). ETAPA 4. l-(2-Etil-3-{4-[2-hidroxipropil1fenil}-3H-imidazo[4,5-blpiridin-6-il)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 8,93 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b1-piridin-3 -il)fenill - 1 -metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-(2-etil-2-{4-[2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)"].
EJEMPLO 260 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE (lS)-2-[4-(6-ACETIL-2-ETIL-3H-IMIDAZOf4,5-b|PIRIDIN-3-IL)FENILl-l-METILETILO ETAPA 1. l-í6-( {4-r(2S)-2-Hidroxipropillfenil}amino)-5-nitro-3-piridininetanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de l-(6-cloro-5-nitro-3-piridinil)etanona (Paul, B. et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) y (2S)-l-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248). ?-NMR (CDC13) d: 10,37 (1H, s ancho), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J = 4,0 Hz) , 1 ,28 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 2. l- 5-Amino-6-( {4-f(2S)-2-hidroxipropil1fenil}amino)-3-piridinil1etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 259 a partir de l-[6-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]etanona (etapa 1 ). ?-NMR (CDC13) d: 8,46 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1 ,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (1H, s ancho), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, s ancho), 2,81-2,62 (2H, rri), 2,S3 (3H, s), 1 ,26 (3H, d, J = 6,1 Hz). ETAPA 3. Propanoato de (l S)-2-r4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)fenil1-1-metil-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-[5-amino-6-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-amino)-3-piridinil]etanona (etapa 2). MS(EI) m/z: 379 (M+).
ETAPA 4. l-(2-Etil-3-{4-r(2SV2-hidroxipropillfenil)-3H-imidazor4,5-blpiridin-6-il) etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (lS)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-ímidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 8,93 (1H, d; J = 1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,36 (2H, d, J - 8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2-r4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo-r4,5-blpiridin-3-il)fenil-l-metiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-(2-etil-3-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il)etanona (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1 ,28-1,24 (6H, m). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [( -H)"]. EJEMPLO 261 MONO-p-TQLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)- SULFONILCARB AMATO DE (lS)-2-[4-(6-ACETIL-2-ETIL-3H.IMIDAZO[4,5-blPIRIDIN-3-IL)FENIL-l-METILETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (lS)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-metiletilo (etapa 5 del Ejemplo 260). ?-NMR (DMSO-dfi) d: 11,93 (1H, s ancho), 8,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)"]. [<x]2 D -8,17° (c 1,020, metanol). EJEMPLO 262 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)- SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-(2-PIRIDINIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-l H-.BENCIMIDAZOL-1 -IL] FENILjETILO ETAPA 1. 2- {4-r6-Cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}-etanol Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol (1,83 g, 5,54 mmol), 2-piridincarboxaldehído (0,58 mi, 5,54 mmol) y EtOH (40 mi) se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó. El residuo se disolvió en benceno (50 mi) y trató con Pb(OAc)4 (3,38 g, 6,10 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y la solución se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y después se filtró. Después de evaporar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc = 5/2 para dar 1,20 g (52% del compuesto del título. ?- MR (CDC13) d: 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+Hf), 476 ([M+CF3CO2 ]"). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-(2-piridinii)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -illetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol. ?-NMR (CDCI3) d: 8,39-8,37 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m), 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H] ). EJEMPLO 263 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)- SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-(2-PIRIDINIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-l H-BENCIMID AZOL-1 -IL1 FENILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EL Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil} etilo. MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+) EJEMPLO 264 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE N-{K2-(4-f6-CLORO-2-(2-PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- IL1FENIL}ETIL)AMIN01CARB0NIL}-4 METILBENCEN0SULF0NAMIDA ETAPA 1. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 262). ?-NMR (CDCI3) d: 8,41-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,30-7,25 (3H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 2. l-r4-(2-Azidoetinfenill-6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 1). 1 H-NMR (CDC13) d: 8,40-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz). ETAPA 3. 2- {4-r6-Cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -?? fenil} -etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-l H-bencimidazol (etapa 2). 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,37-8,36 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,03-8,00 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,17 (2H, s ancho). ETAPA 4. N- {r(2-{4-f6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill-fenil) etil)amino1carbonil} -4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilamina (etapa 3). 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,42-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m), 6,72-6,69 (1H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 614 [(MH+)], 612 [(M-H)"]. ETAPA 5. N- ír(2-{4-r6-cloro-2-f2-piridiiiil -5-(trifluorometin-lH-bencimidazol-l-il1-fenil) etil)aminolcarbonil} -4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-1 -iljfenil} etil)amino]carbonil} -4-metilbencenosulfonamida (etapa 4). ?-NMR (DMSO-d6) d: 10,63 (1H, s ancho), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7, 10 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,61-6,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s). MS (ESI) m/z: 614 [(MH)+], 612 [(M-H)"]. EJEMPLO 265 MONO-p-TOLUENOSULFONATO DE N-{f(2-{4-r6-CLQRO-2-(lH-FIRAZOL-3- IL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETIL)- AMINOlCARBONILj-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenin-2-(l H-pirazol-2-il)-5-(trifluorometil)- lfí-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(lH-.pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1, Ejemplo 255). ?- MR (DMSO-d6) 8: 13,29 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 2. l-r4-(2-Azidoetil)fenil-6-cloro-.2-( lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 1). ?-NMR (DMSO-dó) d: 13,27 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz). ETAPA 3. 2-{ 4-r6-Cloro-2-( 1 H-pirazol-3 - ilV5-(trifluorometi 1)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill -fenil jetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil-6-cloro-2-(UH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 2). MS (El) m/z: 405 (M+). ETAPA 4. ?-(G(2- (4-r6-Cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-lH-.bencimidazol-l-il]fenil}etilamina (etapa 3) ?-NMR (CDC13) d: 8,17 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,82-6,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,39 (3H, s). ETAPA 5. Mono-p-toluenosulfonato de N- {r(2-{4-r6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil } etil)amino } carbonil) -4-metilbenceno-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(lH-pirazol-3-il)-5-trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il] fenil} etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4).
?-NMR (DMSO-d^) d: 10,64 (1H, s ancho), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,75 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s). MS (ESI) m/z: 603 [(MH)+], 601 [(M-H)"]. EJEMPLO 266 3-(3-CLORO-4-?2-f({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)CARBONIL)-AMIN01ETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-blPIRIDINA ETAPA 1. 2-(2-Cloro-4-nitrofenil)malonato de dietilo Se añadió malonato de dietilo (5,2 mi, 34,2 mmol) a la suspensión de NaH (1,4 g, 34,2 mmol) en 80 mi de 1,4-dioxano seguido por la adición sucesiva de CuBr (4,9 g, 34,2 mmol) y 3-cloro-4-fluoronitrobenceno(5,0 g, 28,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se separó por filtración a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite verde. Esta mezcla se purificó por cromatografía en columna de Si02 eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) para dar 7,6 g (85%) del compuesto del título como un aceite amarillo. ?-NMR (CDC13) d: 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 2. Ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético A una solución de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)malonato de dietilo (etapa 1, 7,6 g, 24,2 mmol) en metanol (18 mi) se añadió NaOH 6M (12 mi) y se agitó durante 1 h a 50°C. La reacción se inactivo por adición de una solución acuosa saturada de ácido cítrico (16 mi) y agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi), se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 4,52 g (87%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. ?-NMR (CDC13) d: 12,6 (1H, s ancho), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,90 (2H, s). ETAPA 3. 2-(2-Cloro-4-nitrofenil acetato de metilo A una solución de ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético (etapa 2, 4,5 g, 21 mmol) en dimetilacetal/metanol (4/1) se añadió cloruro de trimetilsililo (0,3 mi) y se agitó durante 7 h a temperatura ambiente. El disolvente se separó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 eluyendo con hexano/acetato de etilo (10/1) para dar 3,6 g (74%) del compuesto del título como un aceite amarillo. ?-NMR (CDCI3) d: 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,1 1 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s). ETAPA 4. (2-(4-Amino-2-clorofenil)acetato de metilo A una solución de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3, 3,6 g, 15,6 mmol) en etanol/agua (4/1) se añadieron Fe (4,4 g, 78,0 mmol) y NH4C1 (409 mg, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura de reflujo. El disolvente se separó y el residuo se diluyó con CH2C12. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 2,59 g (83%) del compuesto del título como aceite naranja. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s). ETAPA 5. {2-Cloro-4-r(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil}acetato de metilo A una mezcla de 2-(4-amino-2-clorofenil)acetato de metilo (etapa 4, 2,6 g, 13,0 mmol) y 4,6-dimetil-3-nitro-2-piridina (etapa 2del Ejemplo 1, 2,4 g, 13,0 mmol) en DMSO se añadió diisopropiletilamina. La mezcla resultante se agitó durante 9 h a 50°C. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite pardo. Este se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 eluyendo con hexano/acetato de etilo (10/1) para dar 1,4 g (29%) del compuesto del título como un sólido amarillo. ?-NMR (CDC13) d: 9,55 (IH, s ancho), 7,90 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (IH, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,24 (IH, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (IH, s), 3,76 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s). MS (El) m/z: 349 (M+). ETAPA 6. 2-Cloro-{4-r(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino1fenil}acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {2-cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil} acetato de metilo (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 7,26 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (IH, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,64 (IH, s), 6,37 (IH, s ancho), 3,70 (3H, s), 3,27 (IH, s ancho), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s). ETAPA 7. 2-[2-Cloro-4-(2-etil-5 -dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)feniletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-fenil} acetato de metilo (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d: 7,50 (IH, d, 8,3 Hz), 7,47 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,92 (IH, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M4 .
ETAPA 8. 2- [2-Cloro-4-(2-eti 1-5 ,7-dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3 -il)feniletanol A una solución de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletilo (etapa 7, 1,13 g, 3,15 rnmol) se añadió cuidadosamente LAH y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con agua y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi). A esta mezcla se añadió solución acuosa saturada de tartra-to de sodio y potasio (50 mi) y se agitó durante 2,5 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC ) y se concentraron para dar 1,0 g del compuesto del título como sólido blanco. ?-NMR (CDC13) d: 7,41-7,53 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,11(3H, t, J = 7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (El) m/z: 329 (M+). ETAPA 9. 3-r3-Cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,m7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol (etapa 8). ?-NMR (CDC ) d: 7,45-7,52 (2H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. 3-r4-(2-Azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5 J-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[3-cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9). ?-NMR (CDC13) d: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 11. 2 2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazoí4.5-b1piridin-3-il)fenil1-etanamina A una solución de 3-[4-(2-azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10, 430 mg, 1,2 mmol) en etanol/agua (4/1) se añadieron Fe (335 mg, 6,0 mmol) y NH4CI (409 mg, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura de reflujo. El disolvente se separó y el residuo se diluyó con CH2C12. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (MgSOzi) y se concentró para dar 390 mg del compuesto del título en forma de aceite naranja. ?- MR (CDCI3) d: 7,44 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, m), 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 12. 2-r2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)fenin-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina (Etapa 11). ?-NMR (CDCI3) d: 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,28 (1H, s ancho), 3,58 (2H, dt, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 526 (M+). EJEMPLO 267 3-(2-CLORO-4-{2-r(i[(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)-AMINQlETIL}FENIL)-2-ETIL-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-BlPIRIDINA ETAPA 1. 2- {3-Cloro-4-f(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil>etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4,6-dimetil-3-nitro-2-piridina (0,66 g, 3,8 mmol, etapa 2 del Ejemplo 1) y 4-amino-2-clorofeniletanol (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. CAem., 1996, 3 , 133). ?-NMR (CDC13) d: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J = 6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J = 6,2 Hz). MS (EI) m/z: 321 (M+). ETAPA 2. Metil 3-cloro-(4-f(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil}etanol (etapa 1). ?-NMR (CDC ) d: 7,26 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, s ancho), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, s ancho), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s). ETAPA 3. Propionato de 2-r2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)feniletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 3-cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil} etilo (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+). ETAPA 4. 2 3-Cloro-4-(2-etil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)feniletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)feniletilpropionato de metilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 7,51 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,91 (1H, s), 3,96 (2H, dd, J - 6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (1H, t ancho, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 329 (M+). ETAPA 5. 3-f2-Cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[3-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d: 7,49 (1H, d, J = 1 ,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,60-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1 ,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 347 [(M-H)-]. ETAPA 6. 3-[4-(2-Azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5). ?-NMR (CDCb) d: 7,49 (1H, m, J = 1,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2, 1 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 354 (M*). ETAPA 7. 2-[3-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)fenin-etanamina A una solución agitada de 3-[4-(2-azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 6, 149 mg, 0,4 mmol) en THF (4 mi) se añadió trife-nilfosfina (116 mg, 0,4 mmol) a temperatura ambiente. Una vez terminada la adición, la agitación se continuó durante 2,5 h a la misma temperatura y 3,5 h a temperatura de reflujo. La mezcla resultante se disolvió en CH2C12 (100 mi) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite amarillo. MS (El) m/z: 328 (M+). ETAPA 8. 2-r3-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)fenin-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[3-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d: 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,13 (1H, s ancho), 3,54 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,67 (3H, s), 2,63 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 526 (M+). EJEMPLO 268 2-ETIL-3-(3-METOXI-4-{2-[({f(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}- CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-bl- PIRIDINA ETAPA 1. 2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)malonato de dietilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 266 a partir de 4-bromo-3-metoxinitrobenceno. ?-NMR (CDC13) d: 7,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz).
ETAPA 2. Ácido 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 266 a partir de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)malonato de di etilo (etapa 1). ?- MR (CDC13) d: 12,4 (1H, s ancho), 7,82 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s). ETAPA 3. 2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)acetato de metilo A una solución de ácido 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acético (etapa 2, 1,2 g, 5,5 mmol) en metanol/diclorometano (11 mi, 1/1) se añadió trimetilsilildiazometano (2M, 5,6 mi, 11,8 mmol) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSC^) y se concentró para dar 1,2 g del compuesto del título en forma de sólido naranja. 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,83 (1 H, dd, J = 2,2,8,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s). ETAPA 4. 2-(4-Amino-2-metoxifeni0acetato de metilo A una solución de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3, 1,2 g, 5,5 mmol) en metanol (10 mi) se añadió Pd al 10%/C (130 mg, 0,12 mmol) y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite y se lavó bien con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar 1,1 g del compuesto del título en forma de aceite rosa. 1 H-NMR (CDCI3) 5: 6,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s). ETAPA 5. {4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1-2-metoxifenil}acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-amino-2-metoxifenil)acetato de metilo (etapa 4)· ?-NMR (CDC13) d: 9,60 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s). MS (El) m/z: 345 (M+). ETAPA 6. {4-r(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino1-2-metoxifenil) acetato de meti- 1° El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil} acetato de metilo (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 7,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35 (s ancho, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s). MS (El) m/z: 315 (M+). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)-2-metoxifeniletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil} acetato de metilo (etapa 6). ?-NMR (CDC13) 5: 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1 ,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 353 (M*). ETAPA 8. 2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-blpiridin-3-il)-2-metoxifeniletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm- 3-il)-2-metoxifeniletilo (etapa 7). ?-NMR (CDCI3) d: 7,33 (1?, d, J = 7,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 3,90 (2H, dt, J = 6,0, 6,2 Hz), 3,84 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,76 (1H, t ancho), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 324 [(M-H)"]. ETAPA . 3- r4-(2-Cloroetil)-3-metoxifenil-2-etil-5 ,7-dimetil-3H-imidazo [4,5 -bl-piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metoxifeniletanol (etapa 8). 4 ?-NMR (CDCI3) d: 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87-6,94 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), l.,30 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 10. 3-[4-(2-Azidoetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1-piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9). ?-NMR (CDCI3) d: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1 , 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 1 1. 2-r4-(2-Etil-5J-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il-2-metoxi)fenil1-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)-3-metoxifenil)-2-etil-5,7-dimetil- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10). ?-NMR (CDCI3) d: 7,30 (1?, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, s ancho), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, t ancho, J = 4,5 Hz), 2,85 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 12. 2-Etil-(3-metoxi-4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonil1amino}carbonil)amino1-etil)fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metoxi)fenil]etanamina (etapa 11). ?-NMR (CDCI3) d: 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (lH,dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, t ancho, J = 5,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J = 6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 522 [(M+H)+], 520 [(M-H)"]. EJEMPLO 269 2-ETIL-3-(3-METIL-4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}- CARBONIL)AMINQl-ETIL}FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-bl- PIRIDINA ETAPA 1. 2-(2-Metil-4-nitrofenil)malonato de dietilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 268 a partir de 4-bromo-3-metilnitrobenceno. ?-NMR (CDCI3) d: 8,10 (1H, s), 8,05-8,10 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,3Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 2. Ácido 2-(2-metil-4-nitrofenil)acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 266 a partir de 2-(2-metil-4-nitrofenil)malonato de dietilo (etapa 1)· ?-NMR (CDC13) d: 8,08 (1H, s ancho), 8,02 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s). ETAPA 3. 2-(2-Metil-4-nitrofenil)acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 266 a partir de 2-(2-metil-4-nitrofenil)acético (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) 6: 8,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s). ETAPA 4. 2-(4-Amino-2-metilfenil9acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 268 a partir de 2-(2-metil-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,48-6,52 (2H,m), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s ancho), 3,53 (3H, s), 2,22 (3H, s). ETAPA 5. {4- (4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)aminol-2-metilfenil}acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-amino-2-metilfenil)acetato de metilo (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 7,54 (1H, d ancho, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, s ancho), 7,17 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,52 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (El) m/z: 345 (M+). ETAPA 6. {4-r(3-Amino-4.,6-dimetil-2-piridiriil)ammo1-2-metilfenil}acetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metilfenil} acetato de metilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d: 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,91-6,93 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,36 (1H, s ancho), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,30 (s ancho, 2H), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,2 (3H, s). ETAPA 7. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)-2-metilfenil1-etilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metilfenil} acetato de metilo (etapa 6). ?- MR (CDCI3) d: 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (El) m/z: 337 (M+). ETAPA 8. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5~b1piridin-3-il)-2-metilfenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de acetato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-2-metilfeniletilo (etapa 7). ?-NMR (CDCI3) 8: 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J = 6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, t ancho), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (El) m/z: 324 [(M-H)']. ETAPA 9. 3-r4-(2-Cloroetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-2-metilfeniletanol (etapa 8). ?-NMR (CDCI3) d: 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 10. 3-r4-(2-Azidoetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9). 1H-NMR (CDCI3) d: 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 11. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il-2-metil)fenill-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10). ?-NMR (CDC13) d: 7,32 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, s ancho), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, t ancho, J = 7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 12. 2-Etil-(3-metil-4-{2-í( {r(4-metilfenil)sulfonillamino)carbonil)amino1etil)-fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil)fenil]etanamina (etapa 11). ?-NMR (CDC13) d: 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 506 [(M+H)+], 504 [(M-H)"]. EJEMPLO 270 6-CLORO-2-ETIL-l-(6-{2-r({r(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO)- CARBONIL)AMINQlETIL}-3-PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL ETAPA 1. (4-Amino-2-piridinil)acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (4-nitro-2-piridiniI)acetonitrilo (8,6 g, 52,9 mmol, Katz; R. B.; Voyle, M., Synthesis., 1989, 4, 314.). ?-NMR (CDC13) d: 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, s ancho). ETAPA 2. {5-[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino1-2^iridinil}acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de (5-aminopiridin-2-il)acetonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,66 (1H, s), 8,60 (2H,m), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s). MS (El) m/z: 356 (M+). ETAPA 3. {5-r2-AjTLÍno-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, s ancho), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, s ancho). ETAPA 4. {5 6-Cloro-2-etil-5-rtrifluorometil)-m-bencimidazol-l-il1-2-piridinil}-acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {5-[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridiiúl}acelonitrilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,73-7,83 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2- (5-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-2-piridinil-etanamina A una solución de {5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-piridinil}acetonitrilo (etapa 4, 1,0 g, 2,8 mmol) en amoníaco-etanol (30 mi) se añadió Ni Raney y se agitó durante 8 h en atmósfera de hidrógeno (3,0 kgf/cm2). El catalizador se separó por filtración y se separó el disolvente. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 813 mg del compuesto del título en forma de sólido negro. MS (El) m/z: 368 (M+). ETAPA 6. 6-Cloro-2-etil-l-(6-{2-r( {í(4-metilfenil)sulfonillamino|carbonil)amino1-ctil)-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-piridinil}etanamina (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21(1H, s), 3,73-3,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)+], 564 [(M-H)"]. EJEMPLO 271 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-2-ETIL-l-(6-(2-r(U(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINO]ETIL}-3-PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-l-(6-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 270). ?-NMR (DMSO-d6) d: 8,71 (1H, s ancho), 8,20 (1H, s ancho) 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, s ancho), 6,09 (1H, s ancho), 3,39 (2H, s ancho), 2,92 (2H, s ancho), 2,73 (2H, s ancho), 2,28 (3H, s ancho), 1 ,27 (3H, s ancho). MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)+], 564 [(M-H)"]. EJEMPLO 272 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{5-f6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl-2-PIRIDINIL}ETILO ETAPA 1. (5-Amino-2-piridinil)acetato de etilo A una solución de ácido (5-amino-2-piridinil)acético (1,46 g, 9,6 mmol, Dais-ley; R. W.; Hanbali, J.R., Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743) en etanol se añadió H2S0 concentrado y se agitó durante 16,5 h en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se separó el disolvente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 1,2 g del compuesto del título en forma de aceite pardo. ?-NMR (CDC13) d: 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2A' 8,2 Hz), 4,71(2H, q, J = 7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, s ancho), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 2. (5-r5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino1-2-piridinil}acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de (5-amino-2-piridinil)acetato de etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,66 (III, s), 8,60 (2H,m), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,60 (III, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s). MS (El) m/z: 356 (M+). ETAPA 3. {5-[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino1-2-piridinil}acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil} acetato de etilo (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 7,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,47 (1H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, s ancho), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 4. {5-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-2-piridinil|-acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {5-[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil} acetato de etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (lH,s), 4,27 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,01 (2H,s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 5. 2-{5-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-2-piridinil}-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de {5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-piridinil} acetato de etilo (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 8,57 (1H, d, J = 2,50 Hz), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (lH,s), 4, 15 (1H, q, J = 5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J - 5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-r6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill-2-piridinil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-piridiniljetanol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 8,59 (1H, d, J - 2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J - 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 4,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+]. EJEMPLO 273 HIDROCLORURO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{5-f6- CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl-2- PIRIDINILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- (5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-2-p dinil}etilo (Ejemplo 273). ?-NMR (DMSO-d6) d: 11,9 (1H, s ancho), 8,72 (1H, s ancho), 8,18 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,39 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)"]. EJEMPLO 274 2- ETIL-3-(4-{2-í({f(4-PIRIDINILSULFONIL]AMINO}CARBONIL)AMINQl-ETIL}FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOr4,5-blPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b3piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-4-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). p.f. 227,9-228,7°C. ?-NMR (CDC13) d: 8,63 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, s ancho), 2,75 (s ancho, 2H), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+], 477 [(M-H)-]. EJEMPLO 275 2- ETIL-3-(4-{2-f({f(2-PIRIDINILSULFONIL1AMINO}CARBONIL)AMINQ1-ETIL}FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZO[4,5-blPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-2-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). ?-NMR (CDCI3) d: 8,51 (1H, s ancho), 8,08 (1H, s ancho), 7,94 (1H, s ancho), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, s ancho), 6,91 (1H, s), 2,81 (2H, s ancho), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+], 477 [(M-H)"]. EJEMPLO 276 2- ETIL-3-(4-{2-f({í(3-PIRIDINILSULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINOj-ETIL|FENIL)-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZQ[4,5-b1PIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-2-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). 1H-NMR (CDC13) d: 9,15 (1H, d, J - 1,9 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 1,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92 (1H, s ancho), 3,51 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,86 (2H, m), 2,69 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1 ,27 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+]. EJEMPLO 277 (2-CLOROFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUORO-METIL)-1H-BENCIMIDAZOL-1-IL1-2 FENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descnto en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo y 2-clorofenilsulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (ÍH, d, J = 3,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 4,3, 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). p.f. 202,4-202,8°C MS (ESI) m/z: 586 [(M+H)+], 584 [(M-H)"]. EJEMPLO 278 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(2-ETIL-517-DIMETIL-3H-IMIDAZO-f 4,5-bl PIRIDIN-3-IDFENIL1-1 ,1-DIMETILETILO ETAPA 1. 2-Metil-l-(4-nitrofenil)-2-propanol A una solución de acetato de l,l-dimetil-2-(4-nitrofenil)etilo (52 mrnol) en MeOH (50 mi) se añadió LiOH 4N (40 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. Después de separar el disolvente, esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. Este producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 elu-yendo con hexano/acetato de etilo (5/1), para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (3,3 g, 33%). ?-NMR (CDC13) d: 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, s ancho), 1,25 (6H, s). ETAPA 2. l-(4-Aminofenil)-2-metil-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-metil-l-(4-nitrofenil)-2-propanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,00 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4Hz), 3,61 (2H, s ancho), 2,65 (2H, s), 1,39 (1H, s ancho), 1,20 (6H, s). ETAPA 3. l-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil-2-metil-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de l-(4-aminofenil)-2-metilpropanol (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,52 (1H, s), 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s). ETAPA 4. l-{4-r(3-Arnino-4,6-dimetil-2-piridinil)aminolfenil)-2-metil-2 -propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de l-{4-[(4,6-dimetil-2-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, s ancho), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s). ETAPA 5. 2-r4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il)fenin-2-metil-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l -{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,47 Hz), 6,91 (1H, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s),' 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-iI)fenin- 1 , 1 -dimetiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-metil-2-propanol (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) d: 7,94 (2H, t, J = 8,6Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (IH, s), 3,10 (2H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz). p.f. 173,5-174,0°C. MS (ESI) m/z: 521 [(M+H)+], 519 [(M-H)"].
EJEMPLO 279 6-CLQRO-2-ETIL-l-(6-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}- CARBONIL)AMIN01ETIL}-3-PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL ETAPA 1. (6- {r5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil1amino)-3-piridinil)metanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de l-(6-amino-3-piridinil)metanol. ?-NMR (CDC13) d: 10,51 (1H, s ancho), 9,26 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,75 (2H, s). ETAPA 2. (6- {r2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenillammo-3-piridinil}metanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-3-piridinil}metanol (etapa 1). MS (EI) m/z: 317 (M+). ETAPA 3. Propionato de {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-3-piridinil} metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (6-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}-3-piridinil}metanol (etapa 2). MS (EI) m/z: 411 (M+). ETAPA 4. {6 6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-3-piridinil}-metanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)-anilino]-3-piridinil} metilo (etapa 3).
?-NMR (CDC13) d: 8,67 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz). ETAPA 5. 6-Cloro-2-r5-(clorometil)-2-piridinil1-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-3-pindinil}metanol (etapa 4). ?-NMR (CDClj) d: 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. {6-rCloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-3-piridinil}-acetonitrilo A una solución de 6-cloro-l-[5-(clorometil)-2-piridinil]-2-etil-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol (de la etapa 5, 550 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 mi) y agua se añadió KCN (470 g, 7,2 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con solución de acetato de etilo/tolueno (4/1) (3 x 30 mi). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 eluyen-do con hexano/acetato de etilo (1/) para dar 198 mg (37%) del compuesto del título en forma de aceite naranja. ?-NMR (CDCI3) 6: 8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. 2- {6-r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-3-piridinil>-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 270 a partir de {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-il]-3-piridinil}acetonitrilo (etapa 6). MS(EI) m/z: 368 (M+). ETAPA 8. 6-Cloro-2-etil-l-(6-{2-r( (r(4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)amino1-etil}-2-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencirnidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-3-piridinil}etanamina (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d: 8,50 (1H, s), 8,12 (IH, s), 7,817 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21 (1H, s), 6,77 1, s ancho), 3,60 (2H, dt, J = 6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)+], 564 [(M-H) EJEMPLO 280 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-[5-CLQRO-2-ETIL-5- (TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENILi-l,l-DIMETIL- ETILO ETAPA 1. l-(4-{f5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenillamino}fenil)-2-metil-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de l-(4-aminofenil)-2-metil-2-propanol. ?-NMR (CDCI3) d: 9,70 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,25 (3H, m), 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s). MS (El) m/z: 388 (M+). ETAPA 2. 1 -(4- {r2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil1amino} fenil)-2-metil-2- propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de l-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-2-metil-2-propanol (etapa 1). 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, s ancho), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s). MS (El) 388 (M+). ETAPA 3. 1- {4- r6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -] fenil} -2-metil-2-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino } fenil)-2-metil-2-propanol (etapa 2). 1 H-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J - 7,3 Hz) 1,32 (6H, s). MS (El) m/z: 396 (M+). ETAPA 4. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol- 1 -ill fenil} -1,1 -dimetiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-metil-2-propanol (etapa 3). 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,94 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3,16 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). p.f. 174,6-175,3°C. MS (ESI) m/z: 594 [(M+H)+], 592 [(M-H)'].
EJEMPLO 281 (2,4-DIMETIL-l,3-TIAZOL-5-IL)SULFONILCARBAMATO DE 2-{4-f6- CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y de 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-ilsulfonamida. ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz). p.f. 168,3-169,0°C. MS (ESI) m/z: 587 [(M+H)+], 585 [(M-H) ]. EJEMPLO 282 (5-CLORO-l,3-DIMETIL-lH-PIRAZOL-4-IL)SULFONILCARBAMATO DE 2- {4-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- IL1FENILIETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y de 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilsulfonamida. ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz). p.f. 192,0-192,7°C.
MS (ESI) m/z: 604 [(M+H)+], 602 [(M-H)']. EJEMPLO 283 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-r5-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILIFENIL}PROPILO ETAPA 1. 2-(4-Aminofenil)-l -propanol A una solución agitada de éster etílico de ácido 2-(4-aminofenil)propiónico (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I. et al. Heterocycles 1996, 43, 2343-2346) en tetrahidro-furano (200 mi) se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,96 g, 51,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivo con solución de amoníaco al 25% (50 mi) enfriando con un baño de hielo. El precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 3,88 g (99%) del compuesto del título como un jarabe pardo claro. ?-NMR (CDC13) d: 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz). MS (El) m/z: 151 (M+). ETAPA 2. 2-(4- {r5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenillamino}fenil)-l -propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 2-(4-aminofenil)-l -propanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,69 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 1,41 (1H, t, J = 5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz). ETAPA 3. 2-(4- {r2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenillamino|fenil lamino} fenil)-!-propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-l-propanol (etapa 2).
?-NMR (CDC13) d: 7,21-7,26 (3H, m), 7,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,41 (1H, s ancho), 3,68-3,69 (2H, s ancho), 2,93 (1H, m), 1,38 (1H, s ancho), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz). ETAPA 4. 2- (4- Í 6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -illfenil > - 1 -propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-l -propanol (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz) 1,57 (1H, m), 1,33-1,40 (6H, m). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfomlcarbamato de 2-{4-r5-trifluorometil)-lH-bencimidazol-1 -illfenil) - 1 , 1 -dimetiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-l-propanol (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 8,11 (1H, s), 7,904 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz). p.f. 179,9-180,5°C. MS (ESI) m/z: 581 [(M+H)+], 579 [(M-H)"]. EJEMPLO 284 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(5-ACETIL-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)FENILl-l,l-DIMETILETILO ETAPA 1. l-(4-{r4-Hidroxi-2-metilpropil)fenil1amino}-3-nitrofenil)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de l-(4-aminofenil)-2-metil-2 -propanol. 1H-NMR (CDC13) d: 9,85 (IH, s ancho), 8,83 (IH, s), 7,97 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,10- 7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, s). ETAPA 2. l-(3-Ammo-4-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenillamino}fenil)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de l-(4-{[4-hidroxi-2-metilpropil)fenil]amino}-3- nitrofenil)etanona (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,4 " Hz), 5,62 (2H, s ancho), 3,60 (IH, s ancho), 2,73 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,39 (IH, s ancho), 1,24 (6H, s). ETAPA 3. 1- {2-Etil- 1 -r4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenü~l- 1 H-bencimidazol-5-il} etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]- amino} fenil)etanona (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 8,40 (IH, s), 7,90 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (IH, d, J = 8,6 Hz), 2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (IH, s ancho), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32 (6H, s). ETAPA 4. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l- il)fenill- 1 , 1 -dimetil etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-{2-etil-l-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-lH-bencimidazol- 5-il} etanona (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 8,41 (IH, s), 7,88-7,95 (3H, m), 7,09-7,35 (7H, m), 3,14 (2H, s), 2,80 (2H, q, J =7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,45 (6H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz). p.f. 103,4-104,2°C. MS (ESI) m/z: 534 [(M+H)+], 532 [(M-H)"]. EJEMPLO 285 MONOHIDROCLORURO DE (5-METIL-2-PIRIDINIL)SULFONIL- CARBAMATO DE 2-?4-16-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUQRQMETIL)-lH-BENCIMID AZOL- 1 -IL1 FENIL} ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y fenilo. ?-NMR (CDC13) d: 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m,), 4,36 (2H, t, J - 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz). p.f. 205,8°C. MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)-]. EJEMPLO 286 MONOHIDROCLORURO DE MONOHIDROCLORURO DE (5-METIL-2-PIRIDINIL)-SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)ETILO El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo. ?-NMR (CDC13) d: 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,53 (2H, s ancho), 7,41 (3H, s ancho), 4,38 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,21 (2H, s ancho), 3,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, s ancho). p.f. 200,2°C. MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H) ]. EJEMPLO 287 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{5-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUORO-METIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1-3-PIRIDINIL}ETILO ETAPA 1. 2-(6-Nitro-3-piridinil)malonato de bencilo y etilo A una mezcla de 5-bromo-2-nitropiridina (8,66 g, 42,7 mmol) y malonato de bencilo y etilo (9,50 g, 42,7 mmol) en tetrahidrofurano (160 mi) y dimetilformamida (40 mi) se añadió K2C03 (5,90 g, 42,7 mmol) y se agitó a temperatura de reflujo durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (1 litro) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (MgSO^ y concentró para dar 5,26 g del compuesto del título en forma de aceite naranja. ?-NMR (CDC13) d: 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2, 1, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 2. (6-Nitro-3-piridinil)acetato de etilo A una solución de 2-(6-nitro-3-piridinil)malonato de bencilo y etilo (5,26 g, 15,3 mmol) en etanol se añadió paladio sobre carbono (530 mg) y se agitó durante 6 h en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró para dar un compuesto del título en forma de aceite pardo amarillento. ?-NMR (CDCI3) d: 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,42 (2H, s ancho), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz). ETAPA 3. 2-(6-Amino-3-piridinil")etanol A una solución de (6-nitro-3-piridinil)acetato de etilo (468 mg, 2,60 mmol) en tetrahidrofurano se añadió LiAlH4 y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NH3 al 25% y el precipitado se separó. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo. ?-NMR (CDC13) d: 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, s ancho), 3,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz). MS (El) m/z: 138 (M+). ETAPA 4. (6- {r5-2-Nitro-4-(trifluorometil)feninamino-3-piridinil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(6-amino-3-piridinil)etanol (etapa 3) ?-NMR (CDC13) d: 8,49 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,36 (lHs), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz). MS (El) m/z: 361 (M+). ETAPA 5. (6- { [2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenillamino} -3-piridinil) etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (6-{[5-cloro-l-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3 -piridinil} etanol (etapa 4). MS (El) m/z: 331 (M+). ETAPA 6. Propionato de {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1-3-piridinil} etilo A (6- {[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)feiül]amino}-3^iridinil}etanol (787 mg, 2,37 mmol, de la etapa 5) se añadió ácido propiónico y anhídrido propiónico y se agitó a 120°C durante 15 h. La mezcla se inactivo con NaOH y se extrajo con dicloro- metano (3 x 30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar 5,26 g del compuesto del título en forma de aceite naranja. ?-NMR (CDCI3) d: 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6Hz). ETAPA 7. {6-r6-Cloro-2-eti 1-5 -(trifluorometil)- lH-bencimidazol- 1 -ill-3 -piridinil} -etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de propionato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometi 1)- 1 H-bencimidazol- 1 -il]-3-piridinil} etilo (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d: 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,01 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), 2,94-3,04 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 8. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de {6-r6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -ill -3-piridinil } etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-3-piridinil} etanol. ?-NMR (CDCI3) d: 8,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,20 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)"]. EJEMPLO 288 MONOHIDROCLORURO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{5-r6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl-3-PIRIDINILIETILO ETAPA 1 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-3-piridinil}etilo (Ejemplo 287). ?-NMR (CDC13) d: 8,40 (1H, s ancho), 8,49 (1H, s ancho), 8,12 (1H, s ancho), 7,82 (2H, s ancho), 7,65 (1H, s ancho), 7,25-7,28 (2H, m), 4,40 (2H, s ancho), 3,35 (1H, s), 3,12 (2H, s ancho), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, s ancho). MS (ESI) miz: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)"]. EJEMPLO 289 5-ISOQUINOLINILSULFONILCARBAMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y fenilo y 5-isoquinolinilsulfonamida. 1H- MR (CDCI3) d: 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J = 6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 603 [(M+H)+], 601 [(M-H)-]. EJEMPLO 290 5-QUINOLINILSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-l H-BENCIMID AZOL-1 -IL1 FENILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2- etil-5-trifluorometil- 1 -bencimidazol- 1 -il)fenetilo y 5-quinolinilsulfonamida. ?-NMR (CDC13) d: 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,12-7,16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)"]. EJEMPLO 291 |5-DIMETILAMINO)-l-NAFTINILISULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6- CLORO-2-ETIL-5-CTRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y fenilo y 5-(dimetilamino)-l-naftinil-sulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d: 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,2, 7,5 Hz), 8,12 (III, s), 87,58 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). p.f. 203,4°C. MS (ESI) m/z: 645 [(M+H)+], 643 [(M-H)"]. EJEMPLO 292 (l-METIL-lH-IMIDAZOL-4-IL)SULFONILCARBAMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL]FENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y fenilo y l-metil-lH-imidazol-4- ilsulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d: 8,13 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3.78 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J - 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). p.f. 204,3°C. MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+], 554 [(M-H)"]. EJEMPLO 293 MONOHIDROCLORURO DE (l-METIL-lH-IMIDAZOL-4-IL)SULFONIL-CARB AMATO DE 2-{4-t6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (Ejemplo 292). MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H)"]. EJEMPLO 294 (1 ,2-DIMETIL-l H-IMIDAZOL-4-IL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6- CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de carbonato de 2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo y fenilo y l,2-dimetil-lH-imidazol-4-ilsulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d: 8,12 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). p.f. 221,2°C. MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+], 568 [(M-H)"]. EJEMPLO 295 DIHIDROCLORURO DE (l,2-DIMETIL-lH-IMIDAZOL-4-IL)SULFONIL-CARBAMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-ETIL-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZQL-1-IL1FENIL}ETILQ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (l,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (Ejemplo 294). MS (ESI) m/z: 570 [(M+H)+], 568 [(M-H)-]. EJEMPLO 296 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[5,7-DIMETIL-2-(lH-PIRAZOL-3-ID-3H-IMID AZO [4,5-Bj PIRIDIN-3-IL1 FENIL } ETILO ETAPA 1. 2-14 5 J-Dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazor4,5-b1pirídin-3-il1fenil}-etanol El compuesto del título' se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 236 a partir de 4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-feniletanol. ?-NMR (DMSO-d6) d: 13, 15 (1H, s ancho), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (IH, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s). ETAPA 2. (4-Metüfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5 J-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo f4,5 -blpiridin-3-ill fenil } etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]fenil}etanol (etapa 1). ?-NMR (DMSOd6) d: 13,14 (1H, s ancho), 7,69-7,78 (3H, m), 7,21-7,43 (6H, m), 7,02 (1H, s), 6,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Efe), 2,58 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (ESI) m/z: 531 (MH+), 529 ([M-H]"). EJEMPLO 297 SAL SÓDICA DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[5,7- DIMETIL-2-(lH-PIRAZOL-3-IL)-3H-IMIDAZOf4,5-blPIRIDIN-3-IL1FENIL}- ETILO ETAPA 1. 2-{4^5,7-Dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H midazor4,5-b1piridin-3-ilÍfenil}-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (4-metilfenil)sulfotiücarbamato de 2- {4-[5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo (Ejemplo 296). ?-NMR (CDC13) d: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J = 6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J = 6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 53 1 (MH+), 529 ([M-H]"). EJEMPLO 298 N-{[(2-{4-f5,7-DIMETIL-21-(lH-PIRAZOL-3-IL)-3H-IMIDAZOf4,5-blPIIUDIN-3-ILlFENIL}ETIL)AMINQlCARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 3-r4-(2-Cloroetil)fenill-5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazor4,5-b1-piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo- [4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanol (Ejemplo 297, etapa 1). 1 H-NMR (CDC13) d: 13,15 (1H, s), 7,77 (2H, s ancho), 7,43 (2H, s ancho), 7,20 (2H, s ancho), 7,04 (1H, s), 6,54 (1H, s ancho), 3,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,15 (2H, tm, J = 6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,30 (3H, s). ETAPA 2. 3-r4-(2-Azidoetil)fenil1-5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazor4,5-bl-piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)imidazo[4,5-b]piridina (etapa 1). 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 13,15 (1H, s ancho), 9,85 (1H, s ancho), 7,76 (1H, s ancho), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s). MS (El) m/z: 358 (M+). ETAPA 3. 2-{4-r5,7-Dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazor4,5-blpiridin-3-il1fenil|-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 2). 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 9,83 (1H, s ancho), 7,68 (2H, s ancho), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s), 5,75 (1H, s), 2,68-2,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s). MS (El) m/z: 332 (M+). ETAPA 4. N-(r(2- {4-F5,7-Dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il1-fenil}etil)amino1carbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2- {4-[5,7-dimetil-2-(lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo- [4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanamina (etapa 3). ?-NMR (CD3OD) d: 7,80 (2?, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s ancho), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, s ancho), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,34 (3H, s). MS (ESI) m/z: 530 (MH+), 528 ([M-H]"). EJEMPLO 299 (4-METILFENI SULFONILCARB AMATO DE 2-[4-(5-CIANQ-2-ETIL-6-METIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IDFENILlETILO ETAPA 1. 4-Cloro-2-metil-5-nitrobenzonitrilo A una solución de 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzonitrilo (10 g, 66 mmol) en H2SO4 concentrado se añadió KNO (7,0 g, 69, 3 mmol) a 0°C en pequeñas porciones, y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se vertió en hielo y se extrajo con AcOEt. Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron sobre gS04 y se concentraron. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a presión reducida para dar 5,5 g (42%) del compuesto del título. ?-NMR (CDCI3) d: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 2,64 (3H, s). ETAPA 2. 4- { 4-(2-Hidroxietil)fenil]amino}-2-metil-5-nitrobenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 9,76 (1H, s ancho), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J = 11,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,42 (3H, s). ETAPA 3. 5-Amino-4- {[4-(2-Mdroxietil)femllamino}-2-metilbertzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil}etanol (etapa 3). ?-NMR (CDClj) d: 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, s ancho), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, s ancho), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s). ETAPA 5. Propanoato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)-amino]fenil}etanol (etapa 4). MS (EI) m/z: 361 (M+). ETAPA 6. 2-Etil- 1 -r4-(2-hidroxietil)fenil1-6-metil- lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d: 8,00 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- 4-(5-ciano-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-1 -il)fenil~letilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-6-metil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d: 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5Hz). EJEMPLO 300 N-f({2-[4-(5-CIANO-2-ETIL-6-METIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)FENILl-ETIL}AMINO)CARBONILl(4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 1 4-(2-Cloroetil)fenil1-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6). ?-NM (CDC13) d: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,58 (3H, s), 1 ,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. l-[4-(2-Azidoetil)fenil1-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-bromo-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7). MS (El) m/z: 412 (M+). ?-???? (CDC13) d: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz). ETAPA 3. l-r4-(2-Aminoetil)fenil1-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil-azida (etapa 8). ?-???? (CDC13) d: 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, s ancho), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz). ETAPA 4. N-r((2-r4-(5-Ciano-2-etil-6-metil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etil}amino)-carbonill-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de [4-(2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9). ?-NMR (CDC13) d: 8,00 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95 (1H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 301 DIHIDROCLORURO DE 2-AMINO-5,7-DIMETIL-3-(4-(2-r((r(4-METILFENIL)-SULFONIL1 AMINO) C ARBONIL) AMINOI ETIL} FENID-3 H-IMID AZO [4,5-bl -PIRIDINA ETAPA 1. 2-Amino-5,7-dimetil-3-(4-(2-[( (r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-aminoletil}fenil)-3H-imidazo[4,5-blpiridina A una solución agitada de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)-amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (300 mg, 0,66 mmol) en THF (6 mi) se añadió una solución de BrCN (175 mg, 1,65 mmol) en agua (2 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH= 10/1) para dar 224 mg (71%) del compuesto del título. ?-NMR (DMSO-d6) 8: 10,82 (1H, s), 8,54 (2H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,80-2,76 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ([M-H]"), ETAPA 2. Dihidrocloruro de 2-amino-5 J-dimetil-3-(4- {2-r((r(4-metilfenil)sulfonill-amino}carbonil)aminoletil}fenil)-3H-imidazof4,5-blpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de 2-amino-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino} carbonil)amino]etil} fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ([M-H]") EJEMPLO 302 5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f(íf(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)-AMINQlETIL)FENIL)-2-(METILSULFA IL)-3H-IMIDAZOr4,S-b1PIRIDINA Una mezcla de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)-amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (110 mg, 0,24 mmol), tiocarbonato de di-2-piridilo (68 mg, 0,29 mmol),y THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HCl 0,1M y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El disolvente se separó para dar N-[({2-[4-(5,7-dimetil-2-sulfanil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil} -4-metilbencenosulfonamida [MS(ESI) m/z: 496 ([M+H]+), 494 ([M-H]"). Ésta se disolvió con THF (2 mi), después se añadieron NaOMe 1 M en MeOH (0,49 mi) y Mel (45 µ?, 0,73 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 10/1) para dar 31 mg (25%) del compuesto del título. ?- MR (CDCI3) d: 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,22-7, 16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,2Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s). MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+), 508 ([M-H]").
EJEMPLO 303 5,7-DIMETIL-2-(METILAMINQ)-3-(4-{2-fr{f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOr4,5-blPIRIDINA Una mezcla de N-{[(2- {4 (3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)-amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (300 mg, 0,66 mmol), isotiocianato de metilo (56 µ?, 0,86 mmol) y THF (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se separó para dar N-[({2-[4-(4,6-dimetil-{[(metilamino)carbonotioil]-amino-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida [MS (ESI) m/z: 527 ([M+H]+), 525 ([M-H]")]. Ésta se disolvió con MeCN (4 mi) y se trató con Mel (54 µ?) a 0°C durante 20 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/EtOH = 20/1) para dar 170 mg (52%) del compuesto del título. 'NMR (CD3OD) 5: 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (4H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s). MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]-). EJEMPLO 304 MONOHIDROCLORURO DE 5,7-DIMETIL-2-(METILAMINO)-3-(4-{2-f(U(4- METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQ1ETIL}FENIL-3H- IMIDAZOf4,5-blPIRIDINA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de hidrocloruro de 5,7-dimetil-2-(metüamino)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil) -3H-imidazo[4,5-b]piridina. MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]4), 491 (M-H]"). EJEMPLO 305 N-í5,7-DIMETIL-3-(4-{2-f({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINQ)- CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZO[4,5-b1PIRIDIN-2-ILl- ACETAMIDA Se trató 2-amino-5,7-dimetil-3-(4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino} -carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (73 mg) con piridina (1 mi) y Ac20 (0,2 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporar a vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (hexano/acetona = 1/1) para dar 4 mg (5%) del compuesto del título. ?-NMR (CDC13) d: 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m), 7,04 (1H, s), 6,30 (1H, s ancho), 3,51-3,48 (2H, m), 2,87-2,83 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,26 (3H, s). MS (ESI) m/z: 521 ([M+H]+), 519 ([M-H]"). EJEMPLO 306 5,7-DIMETIL-2-(DIMETILA]VHNO)-3-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-3H-IMIDAZOf4,5-blPIRIDINA A una solución agitada de 2-amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg) en THF (1 mi) se añadió NaH (21 mg, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadió Mel (27 µ?) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2C12, y la fracción orgánica se secó sobre MgS04 y después se filtró. Después de separar el disolvente por evaporación, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 10/1) para dar 27 mg (36%) del compuesto del título. ?-NMR (CDCI3) 5: 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s). MS (ESI) m/z: 507 ([M+H]+), 505 ([M-H]"). EJEMPLO 307 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(2-AMINO-5,7-DIMETIL-3H-IMIDAZOÍ4,5-BlPIRIDIN-3-IL)FENILlETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)-aminolfenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol. ?-NMR (CDC13) d: 9,55 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 1 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (6H, s). MS (ESI) m/z: 485 ([M+H]+), 483 ([M-H]"). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)-aminolfeniljetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etilo. ' H-NMR (CDCI3) d: 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s). MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]+), 453 ([M-H]-). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfoni carbamato de 2-f4-(2-amino-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-blpiridin-3-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil} etilo. ?-NMR (DMSO-d6) d: 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hzj, 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, s ancho), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]+), 478 ([M-H] ). EJEMPLO 308 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f5,7-DIMETIL-2-(METILAMINO)-3H-IMIDAZOr4,5-BlPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EL Ejemplo 129 a partir de (4-metilfeml)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo. ?-NMR (DMSO-d6) d: 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, s ancho), 4,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,31 (3H, s). MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]+), 492 ([M-H]"). EJEMPLO 309 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[5,7-DIMETIL-2-(METILSULFANIL)-3H-IMIDAZOf4.5-blPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 128 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil} etilo. ?-NMR (CDC13) d: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,22 (6H, m), 6,88 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 511 ([?+?]"*), 509 ([?-?]")· EJEMPLO 310 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[5,7-DIMETIL-2-(METILSULFONIL)-3H-IMIDAZO[4,5-blPIRIDIN-3-ILlFENIL}ETILO A una solución agitada de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- {4-[5,7-dimetil-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil} etilo (100 mg, 0,20 mmol) en AcOH (1 mi) se añadió una solución de KMn04 (62 mg, 0,39 mmol) en agua (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en hielo y NHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH= 10/1) para dar 70 mg (66%) del compuesto del título. ?-NMR (CDCb) d: 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,7Hz), 3,45 (3H,s), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 543 ([M+H]+), 541 ([M-H]-). EJEMPLO 311 5-ACETIL-2-(METILAMINO)-l-(4-{2-f(([(4-METILFENIL)SULFONIL]-AMINO}CARBONIL)AMINQlETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 129 a partir de N-{[(2-{4-[(4-acetil-2-aminofenil)amino]fenil}etil)amino]-carbonil}-4-metil-bencenosulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d: 8,06 (1H, s), 7,75-7,66 (3H, m), 7,38-7,26 (6H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, s ancho), 3,55 (2H, dd, J = 12,5 y 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+), 504 ([M-H] ).
EJEMPLO 312 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-(3- PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETILVlH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)- ETILO ETAPA 1. 2-{4-r6-Cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil) H-bencimidazol-l-illfenil}-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol. ?-NMR (CDC13) d: 8,70 (1H, dd, J = 2,2 y 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 4,5 y 1,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J = 6,5 y 2,2 Hz), 7,37-7,24 (7H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz). MS (ESI) miz: 418 ([M+H]+), 476 ([M+CF3C02]")- ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-(3-piridínil)-5-(trifluoromeüT)- lH-bencimidazol- 1 — l"| fértil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il]fenil} etanol. ?-NMR (CDCI3) d: 8,73 (1H, dd, J = 4,9 y 1 ,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 2,2 y 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]*)-EJEMPLO 313 ( 4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-í4-r6-CLORO-2-(4-PIRIDINIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO ETAPA 1. 2- {4-r6-Cloro-2-(4-pirídinin-5-qrifluorometil)-lH-benciniidazol-l-illfenil}-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol. ?-NMR (CDC13) d: 8,60 (2H, dd, J = 4,6 y 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ([M+CF3C02]"). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} etanol. ?-NMR (CDC ) d: 8,60 (2H, dd, J = 4,8 y 1,5 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]"). EJEMPLO 314 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-(2- METILFENIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO ETAPA 1. 2- {4-r6-Cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-in-fenil} etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino} fenil)- etanol. 1 H-NM (CDCb) d: 8,22 (1?, s), 7,47 (1H, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 431 ([M+H]+). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- (4-r6-cloro-2-(2-metilfenil)-5-(tri fl uorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -iljfenil} etanol. 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,24 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,35-7,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2, 1 1 (3H,s). MS (ESI) m/z: 628 ([M+H]+), 489 ([M+CH3C02]"). EJEMPLO 315 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-(l,3- TIAZOL-2-IL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}- ETILO ETAPA 1. 2-{4-r6-Cloro-2-(l,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-in-fenil) etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol. 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,23 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 424 ([M+H]+), 482 ([M+CH3C02]").
ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulforülcarbamato de 2-(4-[6-cloro-2-(l,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol-1 -illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(l,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol. ?-NMR (CDC13) d: 8,23 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J - 6,8 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 621 ([M+H]+), 619 ([M-H]"). EJEMPLO 316 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4 6-CLORO-2-(lH-IMIDAZOL-4-IL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)-ETILO ETAPA 1. 2- (4-G 6-Cloro-2-(lH-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol. ?-NMR (CDCI3/CD3OD = 4/1) d: 8,09 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, s), 6,91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J - 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 407 ([M+H]+), 405 ([M-H]"). ETAPA 2. (4-Metilfeml)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-(lH-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil -lH-bencimidazol-l-infenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2 4^iridinil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil } etanol. MS (ESI) miz: 604 ([M+H]+), 602 ([M-H] ). EJEMPLO 317 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(5,6-DIMETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IDFENILlETILO ETAPA 1. Ácido '4-(2-hidroxietil)fenilborónico A una solución agitada de alcohol 4-bromofenetílico (5,00 g, 24,9 mmoles) en THF (80 mi) se añadió una solución de n-BuLi 1,5 M en hexano (39,8 mi, 59,7 mmol) a -78°C durante 30 min. Después de 1 hora, se añadió lentamente una solución de B(0'Pr)3 (8,61 mi, 37,3 mmol) en THF (20 mi) a la mezcla a -78°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo y se trató con HC1 2M (100 mi) durante 1 hora. Esta se extrajo con CH2Cl2 y se secó sobre MgS04 y después se filtró. Después de evaporar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con C¾Cl2/MeOH = 20/1 para dar 2,61 g (63%) del compuesto del título. ?-NMR (CD3OD) d: 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z: 165 ([M-H]-). ETAPA 2. Acido 4-{2- ({[(4-metilfenil)sulfonil1aminocarbonil)oxi1etil}fenilborónico Se trató ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico (1,00 g, 6,02 mmol) con pTsNCO (1,01 mi, 6,63 mmol) y piridina (90 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo-HCl 2M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró, después de separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH = 20/1 para dar 2,20 g (cuant.) del compuesto del título. 1 H-NMR (DMSO-d3) d: 11,95 (IH, s ancho), 7,97 (IH, s), 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 381 ([?+?¾]+), 362 ([M-H]"). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(5,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)-fenilletilo Una mezcla de ácido 4- {2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}-fenilborónico (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-dimetilbencimidazol (40 mg, 0,28 mmol), Cu(OAc)2 (60 mg, 0,33 mmol), trietilamina (115 µ?, 0,83 mmol), MS4A (100 mg) y CH2CI2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una semana. Después de filtrar a través de un lecho de celite, el filtrado se secó sobre MgS04 y se filtró. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó por TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) para dar 28 mg (22%) del compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (IH, s), 7,57 (IH, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7, 12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (IH, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s). MS (ESI) m/z: 464 ([M+Hf), 462 ([M-H]"). EJEMPLO 318 6-CLORO-5-CIANO-2-ETIL-l-(4-(2-[((í(4-METILFENILSULFONILlAMINO|-CARBONI AMINOlETIUFENI -l-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 111, etapa 4). ?-NMR (CDCI3) d 8,07 (IH, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. l-r4-(2-Azidoetil)fenill-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bcncimidazol-5-carbonitrilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. 1- G4-(2- Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5 -carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 6-Cloro-5-ciano-2-etil-l-(4-{2-f( {r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)-aminol etil) fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol- -carbonitrilo (etapa 3). p.f. 219-224°C; IR (KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm- 1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H)'; 1H-NMR (DMSO-dó) d 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, s ancho), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 319 6-CLORO-5-(DIMETILAMINO)-2-ETIL-l-(4-{2-r({[(4- METILFENIL)SULF0NIL1AMIN01CARB0NIL)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. N-{6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N-dimeti lamina Una mezcla de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilamina (Ejemplo 110, etapa 6, 100 mg, 0,3 mmol) y NaB¾ (153 mg, 4 mmol) en THF (5 mi) se añadió a la mezcla de formaldehído al 38% (0,5 mi, 5,6 mmol) y H2S04 acuoso 3M (0,4 mi, 0,12 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :2) para dar 48 mg (46%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (El) m/z: 361 (M+). ?-NMR (CDC13) d: 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. N-{l-r4-(2-Azidoetil)fenill-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N-dimeti lamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina (etapa 1).
?-NMR (CDC13) d: 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7.12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,34 (2H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. N-{l-r4-(2-Aminoetinfenin-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N,-dimetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N- {l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 7,54 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7.13 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. 6-Cloro-5-(dimetilamino)-2-etil-l-(4-{2-í(íí(4-metilfenil)sulfonil1amino)-carbonil)aminol etil } fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina (etapa 3). p.f.: 108-1 14°C. MS (ESI) miz: 540 (MH+), 538 ([M-H]"). ?-NMR (CDC13) d: 7,73 (2H, d, = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (1H, s), 6,73 (1H, s ancho), 3,58 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 320 6-CLORO-2-ETIL-5-(METILAMINO)-l-(4-{2-r({f(4-METILFENIL)SULFONILl-AMIN0}CARB0NIL)AMIN01ETIL}FENIL)-1H-BENCIMIDAZ0L ETAPA 1. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilformamida A una solución de anhídrido acético (0,14 mi) en THF (5 mi) se añadió ácido fórmico (0,06 mi, 1,65 mmol) a 0°C en nitrógeno y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se le añadió 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilamina (Ejemplo 110, etapa 6, 100 mi, 0,3 mmol) en THF (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se disolvió con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (50 mi), salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :10) para dar 68 mg (67%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. MS (El) m/z: 361 (M+). ?-NMR (CDC13) 5: 8,53-8,76 (1H, s ancho), 7,66 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m). ETAPA 2. N-{6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N-metilamina Una solución de (6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-ilformamida, etapa 1, 112 mg, 0,3 mmol) en THF 15 mi) se añadió Me2S. BH3 (0,07 mi, 0,77 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió metanol (3 mi) y HCl acuoso 2N (12 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 30 min. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se disolvió con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi), salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :4) para dar 93 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. MS (El) m/z: 347 (M+). ?-NMR (CDC13) d: 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETA A 3. N- { 1 -r4-(2-Azidoetil)fenil1 -6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5-il} -N-metil-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-l-[4-(2-cloroetü)fenü]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 2). ?-NMR (CDC ) d: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, s ancho), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 4. N- { 1 -r4-(2-Aminoetil)fenill-6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5-il} -N-metil-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N- {l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, s ancho), 3,1 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. 6-Cloro-2-etil-5-(metilamino)-l-(4-{2-[( (r(4-metilfenil)sulfonil1amino}-carbonil)amino1etil)fenil-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH- bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 4). p.f.: 95-100°C. MS (ESI) m/z: 526 (MH+), 524 ([M-H]"). ?-MMR (CDC13) d: 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,03 (1H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,89-2,94 (5H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 321 4-CIANO-2-ETIL-l-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. 3-Cloro-2-nitrobenzamida Una mezcla de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (1 g, 4,9 mmol) y cloruro de tionilo (9 mi) se agitó a 80°C durante 1 h. El cloruro de tionilo se separó a presión reducida y el residuo se disolvió con diclorometano (15 mi). La mezcla se enfrió a 0°1C y se añadió NH3 acuoso al 30% (2 mi) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 25 min. La mezcla de reacción se vertió en agua u se extrajo con acetato de etilo (300 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado (100 mi) y salmuera (100 mi). Esta fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para dar 1,2 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido naranja pálido. ?-NMR (CDCb) d: 7,68-7,92 (3H, m). ETAPA 2. 3-Cloro-2-nitrobenzonitrilo A una solución de 3-cloro-2-nitrobenzamida (etapa 1, 1,2 g, 4,9 mmol) en DMF (8 mi) se añadió cloruro de tionilo (2 mi, 24,8 mmol) en DMF (3 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 120°C durante 2,5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mi), salmuera (100 mi),, después se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con hexa- no/acetato de etilo (3:1/1:2) para dar 1 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. ?-NMR (CDC13) d: 7,61-7,68 (1H, m), 7,74-7,78 (2H, m). ETAPA 3. 2-r4-(3-Ciano-2-nitroanilino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-cloro-2-nitrobenzonitrilo (etapa 2) y alcohol 4-aminofeniletílico. MS (El) m z: 283 (M "). ?-NMR (CDCI3) d: 9,37 (1H, s ancho), 7,15-7,41 (7H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 4. 2-Amino-3-r4-(2-hidroxietil)anilino1benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-[4-(3-ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 3). MS (El) m z: 253 (M+). ?-NMR (CDCI3) 5: 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,69-6,75 (3H, m), 5,13 (1H, s ancho), 4,54 (2H, s ancho), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 5. Propionato de 2-[4-(4-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-amino-3-[4-(2-hidroxietil)anilino]benzonitrilo (etapa 4). TLC, Rf = 0,6, hexano: acetato de etilo (1 :1). ETAPA 6. 2-Etil-l-í4-(2-hidroxietil)fenil1-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(4-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 5).
MS (El) m/z: 291 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 7,58 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 1 -G 4-(2-Cloroetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencirnidazol-4-carbonitrilo (etapa 6). ?-NMR (DMSO-d6) 5: 7,72 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. l-[4-(2-Azidoetil)fenill-2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 7). ?-NMR (CDCI3) d: 7,59 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 9. l-f4-(2-Aminoetil)fenilV2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 8). ?-NMR (CDC13) d: 7,58 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19- 7.32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 10. 4-Ciano-2-etil-l-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfoninamino)carboninaminol- etil) fenil)- 1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 9). p.f.: 95-103°C. IR (KBr) v: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, 1 161, 1091, 794, 663 cm'1. MS (ESI) m/z: 488 (MH+), 486 ([M-H].). ?-NMR (CDC13) d: 7,72 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, s ancho), 3,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 322 2-ETIL-l-(4-{2-f({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMINQl-ETIL}FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL-4-CARBOXAMIDA ETAPA 1. 2-Etil- 1-(4- {2- ( {r(4-metilfenil)sulfonil]amino} carbonil)amino1etil} fenil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 4, 820 mg, 3,3 mmol) en tolueno (30 mi) se añadió gota a gota cloruro de propionilo (630 mg, 6,8 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se disolvió con THF (20 mi) y metanol (20 mi). A la mezcla se añadió LiOH acuoso 4N (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml( y se secó (Na2S04). Después de separar el disol- vente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :2/1:5/0: 1) para dar 260 mg (26%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (El) m z: 309 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 9,81 (1H, s ancho), 8,13 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 5,99 (1H, s ancho), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J - 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. 1- [4-(2-Cloroetil)fenin-2-etil- 1 H-bencimidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 1). ?-NMR (DMSO-d6) d: 9,29 (1H, s ancho), 7,81-7,91 (1H, m), 7,79 (1H, s ancho), 7,49-7,60 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J - 7,5 Hz). ETAPA 3. 1 -f4-(2- Azidoetil)fenill -2-etil- 1 H-bencimidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2). ?-NMR (DMSO-d5) 5: 9,29 (1H, s ancho), 7,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (1H, s ancho), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. l- 4-(2-Aminoetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3).
?-NMR (DMSO-d6) d: 9,30 (1H, s ancho), 7,89 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,81 (1H, s ancho), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,77-2,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 5. 2-Etil-l-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfomllamino|carbonil)amino1etil)fenil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4). p.f.: 208-214°C. I ( Br) v: 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1 168, 976 cm"1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+), 504 ([M-H]"). ?-NMR (DMSO-d6) d: 9,29 (1H, s ancho), 7,89 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, ni), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, s ancho), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, 1, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 323 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-C ARBQNIL) AMINOl ETIL) FENIL)-5-(METILSULFONIL)-l H-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. l,5-Dicloro-2-(metilsulfínil)-4-nitrobenceno Una mezcla de (2,4-diclorofenil)metilsulfona (Ono Mitsunori, Nakamura Yos-hisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett., 1988, 395-398; 3,33 g, 16 mmol) y ácido sulfúrico (concentrado, 14 mi) se añadió una mezcla de ácido sulfúrico (4 mi) y ácido nítrico (fumante, 2 mi) gota a gota en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 h. La mezcla se vertió sobre hielo-agua y se neutralizó con NaOH acuoso 6N y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04). El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1/1 :1) para dar 3 g (74%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ?-NMR (CDC13) d: 8,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 2,89 (3H, s). ETAPA 2. l,5-Dicloro-2-(metilsulfonil)-4-nitrobenceno A una solución de l,5-dicloro-2-(metilsulfínil)-4-nitrobenceno (1,0 g, 3,9 mmol) en diclorometano (50 mi) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,7 g, 9,8 mmol). La mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se añadió NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (2: 1) para dar 1 g (100%) del compuesto del título como sólidos blancos. MS (El) m/z: 269 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 8,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 3,30 (3H, s). ETAPA 3. 2-{4-r5-Cloro-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilinolfeniljetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de alcohol l,5-dicloro-2-(metilsulfonil)-4-nitrobenceno y alcohol 4-aminofeniletílico (etapa 2). MS (El) m/z: 370 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 9,81 (1H, s ancho), 8,99 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,2 Hz). ETAPA 4. 2- {4-r2-Amino-5-cloro-4-(metilsulfonil anilino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-{4-[5-cloro-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilino]-fenil}etanol (etapa 3).
MS (El) m/z: 340 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,50 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, s ancho), 3,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,67 (2H, s ancho), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J - 6,4 Hz). ETAPA 5. Propionato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-ill-fenilj etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-amino-5-cloro-4-(metilsulfonil)anilino]-feniljetanol (etapa 4). TLC, Rf = 0,7, hexano: acetato de etilo (1 :2). ETAPA 6. 2-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-iHfenil>etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonii)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 5). MS (El) m/z: 378 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 8,60 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 3,97-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)feniIl-2-etil-lH-bencimidazol-5-il-metilsulfona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,29 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
ETAPA 8. l-r4-(2-Azidoetil)fenill-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il-metilsulfona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il-metü-sulfona (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 9. 2-{4-r6-Cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-illfenil>etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-il-metil-sulfona (etapa 8). ?-NMR (CDCI3) d: 8,61 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1 ,37 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 10. 6-Cloro-2-etil-l-(4-(2-í( {r(4-metilfenil)sulfoml1amino}carbonil)aminol-etil}fenil)-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanamina (etapa 9). p.f.: 105-118°C. IR ( Br) v: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1 142, 1089, 993 cm'1. MS (ESI) m/z: 575 (MH+), 573 ([M-H]'). ?-NMR (CDCI3) d: 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, s ancho), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (3H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EJEMPLO 324 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-[m(4-METILFENIL)SULFONILl- AMINO}CARBONIL)AMINO]ETIL}FENIL)-5-(METILSULFONIL)-lH- BENCIMIDAZOL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil} fenil)-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol (Ejemplo 323). p.f.: 175-183°C. IR (KBr) v: 3375, 1604, 1516, 1458, 1 139, 1083, 993 cr EJEMPLO 325 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-í6-CLORO-2-ETIL-5-(METILSULFONIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-í6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencnmdazol- 1 -ü ] fenil } etüo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-lH-bencimidazol-l-il]-fenil}etanol (Ejemplo 323, etapa 6). p.f.: 105-1 10°C. IR (KBr) v: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm"1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+), 574 ([M-H]').. ?-NMR (CDC13) d: 8,60 (1H, s), 7,91-7,94 (2H, m), 7,21-7,43 (7H, m), 4,40 (2H, s ancho), 3,31 (3H, s), 3,05 (2H, s ancho), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 326 5-(AMINOSULFONIL)-6-CLORO-2-ETIL-l-(4-(2-[({[(4-METILFE IL)- SULFONILIAMINOICARBONI AMINOIETILIFENILVIH-BENCIMIDAZOL ETAPA 1. Cloruro de 2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonilo A 2,4-diclorodinitrobenceno (10 g, 52 mmol) se añadió CISO3H (8 mi, 120 nimol) gota a gota en un baño de hielo y agua. La mezcla se agitó a 130°C durante 26 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar 9 g (60%) del compuesto del título en forma de sólido pardo. MS (El) m/z: 290 (M+). ?-NMR (CDCI3) d: 8,70 (1H, s), 7,90 (1H, s). ETAPA 2. N-(terc-Butil)-2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 87 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonilo y terc-butilamina (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, s ancho), 1,27 (9H, s). ETAPA 3. N-(terc-Butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino1-5-nitrobenceno-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de N-(terc-butil)-2,4-dicloro-5-nitrobenceno-sulfonamida y alcohol 4-aminofeniletílico (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 9,72 (1H, s ancho), 8,95 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, s ancho), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,26 (9H, s). ETAPA 4. 5-Amino-N-(terc-butil)-2-cloro-4-r4-(2-hidroxietil)anilino1benceno-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de N-(terc-butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobencenosulfonamida (etapa 3). MS (El) m/z: 397(?? ). ?-NMR (CDC13) d: 7,51 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (1H, s ancho), 4,89 (1H, s ancho), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,23 (9H, s). ETAPA 5. Propionato de 2-r4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-N-(terc-butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]bencenosulfonamida (etapa 4). t TLC, Rf = 0,8, hexano: acetato de etilo (1:2). ETAPA 6. N-(terc-Butil)-6-cloro-2-etil-l-r4-r2-hidroxietil)fenil1-lH-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 5). ?-NMR (CDC13) d: 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, s ancho), 4,00 (2H, s ancho), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s). ETAPA 7. (N-terc-Butil)-6-cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-2-etü-l-[4-(2-hidroxietil)-fenil]-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d: 8,58 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, s ancho), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,37 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,22 (9H, s). ETAPA 8. 1 - \4-( 2- Azidoetil)fenill-N-f terc-butil)-6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-l- [4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d: 8,57 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7.19 (1H, s), 4,96 (1H, s ancho), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,21 (9H, s). ETAPA 9. l-r4-(2-Aminoetil)fenil1-N-("terc-butil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 8). ?-NMR (CDCI3) d: 8,57 (1H, s), 7,44 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7.20 (1H, s), 5,03 (1H, s ancho), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 (9H, s). ETAPA 10. 5-r(terc-Butilamino)sulfonill-6-cloro-2-etil-l-(4-(2-r((í(4-metilfenil)-sulfonil1amino}carbonil)amino1etil) fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 9). ?-NMR (CDCI3) d: 8,54 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, s ancho), 5,21 (1H, s ancho), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1 ,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s). ETAPA 11. 5-(Aminosulfonil -6-cloro-2-etil-l(4-{2^({r(4-metilfenil)sulfonillamino}-carbonil)amino1etil}fenil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 88 a partir de 5-[(terc-butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol (etapa 9). p.f.: 163-170°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+), 574 ([M-H]"). ?-NMR (DMSO-d6) d: 8,25 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, s ancho), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 (1H, s ancho), 3,27 (2H, s ancho), 2,71-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 327 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r5-(AMINOSULFONIL)-6-CLORO-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENILjETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{5-[(terc-butilamino)sulfonill-6-cloro-2-etil- 1 H-bencimidazol- 1 -il} fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-sulfonamida (Ejemplo 326, etapa 6). ?-NMR (CDC13) d: 8,58 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 5,07 (1H, s ancho), 4,38 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-r5-(aminosulfonil)-6-cloro-2-etil-1 H-bencimidazol- 1 -ill fenilj etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 88 a partir de 2-(4-{5-[(terc-butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etilo (etapa 1). p.f.: 110-1 15°C. IR ( Br) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm"1. MS (ESI) m/z : 576 (MH+), 574 ([M-H]"). ?-NMR (DMSO-d6) d: 8,25 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, s ancho), 7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,29 (2H, t, L = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J =7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 328 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-í4-(6-CLORO-5-CIANO-2-ETIL-1 H-BENCIMID AZOL- 1 -IDFENILl ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 11 1, etapa 4). p.f.: 85-98°C. IR (KBr) v: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 cm"1. MS (ESI) m/z: 523 (MH+), 521 ([M-H]"). ?-NMR (CDC13) d: 8,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLO 329 N-[({2-r4-(5-CIANO-2-ETIL-4,6-DIMETIL-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL)FENILl-ETIL}AMINO)CARBONILl-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. Trifliuorometanosulfonato de 4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenilo A una solución de 4-hidroxi-2,6-dimetil-3-nitrobenzonitrilo (v.Auwers; Saur-wein, Fortsch. Ch. Phys.; 18; Heft 2, S. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) en diclorometano (150 mi) se añadió anhídrido tríflico (3,4 mi, 20 mmol) y piridina (1,5 mi, 20 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexa-no/acetato de etilo (2:1) para dar 3 g (69%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. MS (El) m/z: 324 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 7,34 (1H, s), 2,68 (3H, s), 2,61 (3H, s). ETAPA 2. Acetato de 2- {4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)amino1fenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de trifluorometanosulfonato de 4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,08 (1H, s ancho), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s). ETAPA 3. Acetato de 2- {4-r(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)aminolfenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)- amino]fenil} etilo (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 5,50 (1H, s ancho), 4,26 (2H, t, J - 7,1 Hz), 3,54 (2H, s ancho), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s). ETAPA 4. Acetato de 2-r4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)-amino] fenil } etilo . 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (1H, s ancho), 4,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83-2,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, s ancho). ET PA 5. 2-Etil- 1 -f 4-(2-hidroxietil)fenill -4,6-dimetil- 1 H-bencimidazol-5 -carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 4). MS (EI) m/z: 319 (M+) 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,40-7, 1 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,68-2,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 6. 1^4-(2-Cloroetil)feniÍ1-2-etil-4,6-dirnetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 5). 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
ETAPA 7. 1 -r4-(2-Azidoetil)fenill-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 6). MS (EI) m/z: 412 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. l-r4-(2-Aminoetil)fenill-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 7). ?-NMR (CDC13) d: 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 9. ?-G({ 2 - G4-(5 -Ciano-2-etil-4,6-dimetil- 1 H-bencimidazol- 1 -il)fenil1etil ) -amino)carbonin-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 8). p.f.: 140-145°C. IR (KBr) v: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 crn 1. MS (ESI) m/z: 516 (MH+), 514 ([M-H]'). ?-NMR (CDCI3) d: 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, s ancho), 3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLO 330 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f5-(AMINOCARBONIL)-6-CLORO-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZQL-l-IL1FENIL)ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, etapa 5). p.f.: 170-175°C. IR (KBr) v: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 crn'1. MS (ESI) m/z: 541 (MH+), 539 ([M-H]"). ?-NMR (CDC13) d: 8,13 (1 H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, s ancho), 4,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 331 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(5-CIANO-2-ETIL-4,6-DIMETIL- 1 H-BENCIMID AZOL-1 -IL)FENIL1 ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-F4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329, etapa 5). p.f.: 208-213°C. IR (KBr) v: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 crn 1.
MS (ESI) m/z: 517 (MH+), 515 ([M-H]*). ?-NMR (DMSO-de) 5: 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m), 6,91 (1H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,67-2,73 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 332 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(5-ACETIL-2-ETIL-lH-BENCIMIDAZOL-1 -IL)FENIL1 ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenill etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-{2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}-etanona (Ejemplo 78, etapa 4). p.f.: 188-190°C. IR (KBr) v: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm'1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+), 504 ([M-H]"). ?-NMR (DMSO-d6) d: 8,33 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (4H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 333 6-CLORO-2-ETIL-N-METIL-l(4-{2-í({f(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO}-CARBONIL)AMIN01ETIL)FENIL)-lH-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA ETAPA 1. 2,4-Dicloro-N-metil-5-nitrobenzamida A una solución de ácido 2,4-dicloro-5-nitrobenzoico (8 g, 33,9 mmol) en tolueno (200 mi) se añadió cloruro de tionilo (12,4 mi, 169 mmol) a temperatura ambien- te. La mezcla se agitó a 80°C durante 5 h. El disolvente se separó y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (60 mi). A la mezcla se añadió metilamina al 40% (1,4 mi, 33,9 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), salmuera (100 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1/1:1/1 :2) para dar 5,3 g (63%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. ?-NMR (CDC13) d: 8,27 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s). ETAPA 2. 2-Cloro-4- {[4-(2-hidroxietil)fenillamino}-N-metil-5-nitrobenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-N-metil-5-nitrobenzamida (etapa' 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,62 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,95 (1H, s), 3,60-3,67 (2H, m), 2,73-2,79 (5H, m). ETAPA 3. 5-Amino-2-cloro-4-{r4-(2-hidroxietil)fenil1amino}-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N-metil-5-nitrobenzamida (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 7,28 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, s ancho), 5,41 (1H, s ancho), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, s ancho), 3,00 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 4. 6-Cloro-2-etil-l-r4-(2-hidroxietinfenin-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-{[(4-(2-hidroxietil)fenil]amino}- N-metilbenzamida (etapa 3). MS (El) m/z: 357 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7.09 (1H, s), 6,23 (1H, s ancho), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-2-etil-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4). ?-NMR (CDCI3) 8: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7.10 (1H, s), 6,35 (1H, s ancho), 3,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. 1 - G4-(2- AzidoetiDfenill -6-cloro-2-etil-N-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5). MS (El) m/z: 382 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,94 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 7. l-r4-(2-Aminoetil)fenin-6-cloro-2-etil-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 6). ?-NMR (CDC13) d: 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, s ancho), 3,03-3,10 (5H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 8. 6-Cloro-2-etil-N-metil-l-(4-{2-í({r(4-metilfenil)sulfoninamino)carbonil)-amino1etil}fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 7). p.f.: 122-135°C. IR (KBr) v: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 cm"1. MS (ESI) m/z: 554 (MH+), 552 ([M-H]"). ?-NMR (CDCI3) d: 7,79-7,84 (3H, m), 7,28-7,33 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8;2 Hz), 6,96 (1H, s), 6,80 (1H, s ancho), 6,70 (1H, s ancho), 3,48-3,54 (2H, m), 3,08 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 334 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-(4-{6-CLORO-2-ETIL-5-KMETILAMINO)CARBONIL1-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL}FENIL)ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-r(metilamino)-carbonill- 1 H-bencimidazol- 1 -il } fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 333, etapa 4). p.f.: 201-204°C MS (ESI) m/z: 555 (MH+), 553 ([M-H]"). ?-NMR (DMSOd6) d: 8,27-8,29 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m), 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 335 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-(4-r6-CLORO-5- [(DIMETILAMINO)CARBONIL1-2-(l-METILETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- IL1FENILIETILO ETAPA 1. 2,4-Dicloro-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida A una solución de ácido 2,4-dicloro-5-nitrobenzoico (4 g,17 mmol) en tolueno (50 mi) se añadió cloruro de tionilo (6 mi, 84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 días. El disolvente se separó y el residuo se disolvió con te-trahidrofurano (30 mi). A la mezcla se añadió dimetilamina al 50% (760 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :1) para dar 3,6 g) (82%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. ?-NMR (CDC13) d: 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s). ETAPA 2. 2-Qoro-4- {[(2-hidroxietil)fenil1amino}-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida (etapa 1). MS (El) m/z: 363 (M+) ?- MR (CDC13) d: 9,52 (1H, s ancho), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m). ETAPA 3. 5-Amino-2-cloro-4- {r(2-hidroxietil)fenillamino}-N,N-dimetil1benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-{[(2-hidroxietil)fenil]amino}-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 7,05-7,11 (3H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,63 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 4. Propanoato de 2-{4-r6-cloro-5-r(dimetilamino)carbonil1-2-(l-metiletil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-?,?-dimetilbenzamida (etapa 3). ETA A 5. 6-Cloro- 1 -r4-(2-hidroxietil)fenin-N,N-dimetil-2-( 1 -metiletil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[6-cloro-5-[(dimetilamino)-carbonil]-2-(l -metiletil)- lH-bencimidazol-l-il]fenil} etilo (etapa 4). MS (EI) m/z: 371 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-5-f(dimetilamino)-carbonil1-2-(l-metiletil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N,N-dimetil-2-(l-metiletil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5). p.f.: 173-176°C. IR (KBr) v: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm"1. MS (ESI) m/z: 569 (MH+), 567 ([M-H]"). ?-NMR (CDC13) d: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 336 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-(4-{6-CLORO-2-ETIL-5-r(METILOXI)METILl-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL}FENIL)ETILO ETAPA 1. l,5-Dicloro-2-r(metiloxi)metil1-4-nitrobenceno A una solución de l,5-dicloro-2-(clorometil)-4-nitrobenceno (Hagmann, Wi-lliam K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR; J. Med. Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 g, 44 mmol) en metanol (30 mi) se añadió metóxido de sodio (44 mi, 66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 21 h. El componente volátil se separó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), después se secó (Na2S0 ). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:1/4:1) para dar 2,8 g (27%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. ?-N R (CDCI3) d: 8,01 (lH,s), 7,09 (1H, s), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s). ETAPA 2. 2-f4-( {5-Cloro-4-r(metiloxi)metin-2-nitrofenilamino)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de l,5-dicloro-2-[(metiloxi)metil]-4-nitrobenceno (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,45 (1H, s ancho), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s), 3,91 (1H, s ancho), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. 2- 4-({2-Amino-5-cloro-4-r(metiloxi)metillfenil}amino)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-({5-cloro-4-[(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}-amino)fenil]etanol (etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 7,07-7,01 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,16 (1H, s ancho), 4,47 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (2H, s ancho), 3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 4. 2-(4- (6-Cloro-2-etil-5-r(metiloxi)metill-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-({2-amino-5-cloro-4-[(metiloxi)metil]fenil}-amino)fenil]etanol (etapa 3). MS (El) m/z: 344 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,82 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, s ancho), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil1-1 H-bencimidazol- 1 -il} fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etanol (etapa 4). p.f.: 174,5°C.
IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm"1 MS (ESI) m/z: 542 (MH+), 540 ([M-H]") ?- MR (CDCl3) d: 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1H, s), 7,08-7,33 (7H, m), 4,64 (s, 2H), 4,37 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,46 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1 ,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 337 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-ETIL-5-(HIDROXIMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1FENIL}ETILO ETAPA 1. 2- {4-r6-Cloro-5-(clorometil)-2-etil-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-({2-amino-5-cloro-4-[(metiloxi)metil]fenil}-amino)fenil]etanol (Ejemplo 336, etapa 3). MS (El) m/z: 348 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,83 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7, 15 (1H, s), 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J -7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. 6-Cloro-5-(clorometil)- 1 -\4-(2- (f ( 1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silinoxi} etil)fenill-2-etil-l H-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 90 a partir de 2- {4-[6-cloro-5-(clorometil)-2-etil-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). MS (El) m/z: 405 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,83 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,1 1 (1H, s), 4,85 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
ETA A 3. Propanoato de {6-cloro-l-r4-(2- {r(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}etil)-fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}metilo A una solución de 6-cloro-5-(clorometil)-l-[4-(2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)-silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol (etapa 2, 403 mg, 0,86 mrnol) en N,N-dimetilformamida (10 mi), se añadió agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:1/4: 1) para dar 235 mg (53%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido. ?- MR (CDC13) d: 7,81 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, s), 5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s). ETAPA 4. Propanoato de {6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil1-lH-bencimidazol-5-ilmetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 90 a partir de propanoato de (6-cloro-l-[4-(2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi } etil)fenil] -2-etil- 1 H-bencimidazol-5 -il} metilo (etapa 3). MS (El) m/z: 386 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,70 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 5. Propanoato de [6-cloro-2-etil-l-(4-{2-r({[(4-metilfenil)sulfoninamino}-carboni^oxileti fenil^-lH-bencimidazol-S-illmetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de propanoato de {6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il} metilo (etapa 4). ?-???? (CDC13) 6: 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,32-7,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-etil-5-(hidroximetil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de [6-cloro-2-etil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenil)-lH-bencimidazol-5-il]metilo (etapa 5). p.f.: 172,7°C. IR ( Br) v: 1745, 1 19, 1240, 1160, 1089, 1058 cm"1 MS (ESI) m/z: 528 (MH*), 526 ([M-H]") ?-NMR (DMSO-de) d: 7,74-7,77 (3H, m), 7,39-7,46 (6H, m), 7,03 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 2H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 338 N-((f2-(4-{6-CLORO-2-ETIL-5-r(METILOXI)METILl-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL} FENIL)ETIL] AMINO} CARBONIL)-4-METILBENCENOSULFON AMIDA ETAPA 1. l-r4-(2-Azidoetil)fenin-6-cloro-2-etil-5-r(metiloxi)metil1-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-(4- {6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etanol (Ejemplo 336, etapa 4).
MS (El) m/z: 369 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,82 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 2. 2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-r('rnetiloxi')metill-lH-bencimidazol-l-il)fenil)-etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)-metil]-lH-bencimidazol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,82 (1H, s), 7,42 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. N-({r2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-r(metiloxi)metill-lH-bencimidazol-l-il}fenil)-etillamino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4- {6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-lH-bencimidazol-l-il}fenil)etanamina (etapa 2). p.f.: 134,6°C. IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm"1 MS (ESI) m/z: 541 (MH+), 539 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) d: 7,82 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,72 (1H, s ancho), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 339 ( 4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-[3-(4- PIRIDINIL)PROPIL1-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILIFENIDETILO ETAPA 1. Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil1amino}fenil)etilo A una mezcla de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-etanol (Ejemplo 104, etapa 1 , 8,1 g, 22,4 mmol) y piridina (1,8 mi, 22,45 mmol) en di-clorometano (200 mi) se añadió cloruro de acetilo (1,6 mi, 22,4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 45 min. A la mezcla se añadió agua (50 mi) y se extrajo con di-clorometano (300 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) para dar 8,6 g (95%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ?-NMR (CDC13) d: 9,68 (1H, s ancho), 8,57 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,06 (3H, s). ETAPA 2. Acetato de 2-(4-{[(2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil1amino}fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,13-7,16 (3H, m), 7,06 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,43 (1H, s ancho), 4,26 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s ancho), 2,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,04 (3H, s). ETAPA 3. Acetato de 2-(4- (r5-cloro-2-{[4-(4-piridinil)butanoil1amino)-4-(trifluorometil)fenillamino)fenil)etilo Una mezcla de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)etilo (etapa 2, 250 mg, 0,67 mmol), ácido 4-(4-piridinil)butanoico (200 mg, 1 mmol) y WSC (191 mg, 1 mmol) en diclorometano (7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla, se añadió agua (5 mi) y se extrajo con diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mi), después se secó (Na2S04). El disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de sólido amorfo pardo pálido. MD (El) m/z: 519 (M+). ETAPA 4. 2- {4-r6-Cloro-2-r3-(4-piridinil)propill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l -illfenil}etanol Una mezcla de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(4-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 3, 220 mg, 0,42 mmol) y NaOH 2N (15 mi) en etanol (20 mi) se agitó a 40°C durante 7 h. El disolvente se separó y al residuo se añadió agua (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano:metanol (20: 1) para dar 105 mg (54%) del compuesto del título en forma de aceite pardo pálido. ?-NMR (CDC13) d: 8,40-8,42 (2H, m), 8,10 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16-7,19 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-r3-(4-piridinil)propin-5-(tnfluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil|etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(4-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 4). p.f: 80-87°C.
IR (KBr) v: 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 cm'1 MS (ESI) m/z: 657 (MH+), 655 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 8,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94-7,02 (4H, m), 4,48 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m). EJEMPLO 340 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-f3-(3- PIRIDINIL)PROPIL1-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl- FENILjETILO ETAPA 1. Acetato de 2-(4-{r5-cloro-2- (r4-(3-piridinil)butanoillamino)-4-(trifluorometil)fenil1amino}fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2). 1 H-NMR (CDCI3) d: 8,43 (2H, s ancho), 7,50-7,71 (2H, m), 7,15-7,28 (6H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,43 (1H, s ancho), 4,26 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m). ETAPA 2. 2- {4-r6-Cloro-2-r3-( 3 -piridinil)propil1-5-( trifluorometil-1 H-bencimidazol- 1 -il1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(3-piridinil)-butanoil]amino}-4-(trifluorometil)feml]amino}fenil)etilo (etapa 1). MS (El) m/z: 459 (M÷) 1 H-NMR (CDCb) 6: 8,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,04-2,13 (2H, m). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-r6-cloro-2-r3-(3-piridinil)propil1-5-(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 — í 11 fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 2). p.f.: 90-95°C. IR (KBr) v: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm"1 MS (ESI) m/z: 657 (MH+), 655 ([M-H]') ?-NMR (CDC13) d: 8,59 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91 (2H, m). EJEMPLO 341 (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[6-CLORO-2-f3-OXO-3-(3-PIRIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl-FENIL} ETILO ETAPA 1. Acetato de 2-(4-{r5-cloro-2-{[4-oxo-4-(3-piridinil)butanoillamino)-4-(trifluorometil)fenillamino)fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 9,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, s ancho), 7,44 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (1H, s ancho), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,05 (3H, s). ETAPA 2. 3-r6-Cloro-l-f4-(2-hiajoxietil)fenill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il1-l-(3-piridinil)-l-propanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(3-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 9,05-9,06 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m), 8,24-8,28 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3, 19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-r3-oxo-3-(3-piridinil)-propil1-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]-l-(3-piridinil)-l-propanona (etapa 2). p.f.: 89-95°C. IR (KBr) v: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm'1 MS (ESI) m/z: 671 (MH+), 669 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 8,91 (1H, s), 8,83-8,85 (1H, m), 8,23-8,27 (IH, m), 8,05 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21 (1H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,43 (3H, s). EJEMPLO 342 Í4-METILFENIL)SULFQNILCARB AMATO DE 2-{4-r6-CLORO-2-r3-OXO-3-(2-PIRIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl- FENIDETILO ETAPA 1. Acetato de 2-f4- (r5-cloro-2-{r4-oxo-4-(2-piridinil)butanoillamino)-4-(trifluorometil)fenil1amino}fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2). MS (El) m/z: 533 (M+). ETAPA 2. 3-r6-Cloro-l-r4-(2-hidroxietil')fenin-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-ill- 1 -(2-piridinil)- 1 -propanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(2-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 8,67-8,69 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,96-7,99 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,39-7, 1 (5H, m), 7,23 (1H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-G6-?1?G?-2-[3-???-3-(2-???????1)-propill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]-l-(2-piridinil)-l-propanona (etapa 2). p.f. 233,6°C. IR (KBr) v: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cmrl MS (ESI) m/z: 671 (MH+), 669 ([M-H]") ?-???? (DMSO-d6) d: 8,74-8,76 (1H, m), 8,13 (1H, S), 7,90-8,03 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66-7,70 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,50 (3H, s). EJEMPLO 343 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-(4-í6-CLORO-2-[3-(2- PIRIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl- FENILjETILO ETAPA 1. Acetato de 2-(4- {r5-cloro-2- {r4-(2-piridinil)butanoillamino}-4-(trifluorometil)fenill amino } feniQetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2). ?-NMR (CDCI3) d: 9,26 (1H, s ancho), 8,39-8,41 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,69-7,72 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,25-7,28 (1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (2¾ t, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s). ETAPA 2. 2- {4-r6-Cloro-2-r3-(2-piridinil)propil1-5-(trifluorometil)-lH-bencírriidazol-l-illfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(2-piridinil)-butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino} fenil)etilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,43-8,45 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,53-7,59 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,25 (3H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,84 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,18-2,22 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r6-cloro-2-r3-(2-.piridinil)propill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-infenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 2). p.f.: 193°C. IR (KBr) v: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm-1 MS (ESI) m/z: 657 (MH+), 655 ([M-H]') ?-NMR (CDC13) d: 8,47-8,49 (1H, m), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m). EJEMPLO 344 p-TOLUENOSULFQNATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-|6-CLORO-2-r3-(2-PIRIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-IL]FENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (Ejemplo 343). p.f.: 108-110°C. IR (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1 163, 1010 cm"!. EJEMPLO 345 N-{f(2-{4-[2-ETIL-5-(l-HIDROXIETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)-ETIL)AMINO]CARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. N- {r2-{4-r2-Etil-5-(l-hidroxietil)-lH-bencimidazol-l-illfenil>etil)amino1-carbonil}-4-metilbencenosulfonamida Una mezcla de N-[({2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil}-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 78, 238 mg, 0,47 mmol) y NaOH 2N (0,1 mi) en etanol (10 mi) se añadió una mezcla de NaBfti (178 mg, 0,47 mrnol) y NaOH 2N (0,1 mi) en etanol (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se añadió agua (10 mi) y se neutralizó con NH4CI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :4/1 :6)/CH2Cl2:metanol 810:1) para dar 198 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f : 190°C. IR (KBr) v: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1 159, 1087 cm"1 MS (ESI) m z: 507 (MH+), 505 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) 5: 7,73-7,76 (3H, m), 7,21-7,34 (7H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (1H, s ancho), 5,02 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz). EJEMPLO 346 p-TOLUENOSULFONATO DE N-{f(2-{4-[2-ETIL-5-(l-HIDROXIETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-IL|FENIL)ETIL)AMIN01CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[2- {4-[2-etil-5-(l-hidroxietil)-lH-bencimidazol-l-il]-fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 345). p.f.: U0-115°C. IR (KBr) v: 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 era! EJEMPLO 347 N-(([2-(4-{2-ETIL-5-[l-(METILOXI)ETIL1-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)- ETILlAMINO)CARBONIL)-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. N-({r2-(4- {2-Etil-5-ri-(metiloxi)etil1-lH-bencimidazol-l-il)fenil)etin-amino)carbonil)-4-metilbencenosulfonamida Una solución de N- {[2-{4-2-[etil-5-(l-hidroxietil)-lH-bencimidazol-l-il]-fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 345, 151 mg, 0,3 mmol) en CH2CI2 (15 mi) se añadió cloruro de tionilo (0,1 mi, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó y el residuo se disolvió con metanol (15 mi). A la mezcla se añadió trietilamina (0,08 mi, 0,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se separó y el residuo se extrajo con CH2C12 (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (l:6)/CH2Cl2:metanol(10:l) para dar 139 mg (89%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z: 521 (MH+), 519 ([M-H]"). ?-NMR (CDCI3) d: 7,65-7,75 (3H, m), 7,27-7,37 (6H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 4,42 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,49 (3H; d, J = 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 348 p-TOLUENOSULFONATO DE N-(U2-(4-|2-ETIL-5-H-(METILOXI)ETILl-lH- BENCIMIDAZOL-l-IL}FENIL)ETIL]AMrNO}CARBONIL)-4- METILBENCENOSULFONAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-({[2-(4-{2-etil-5-[l-(metiloxi)etil]-lH-bencimidazol-l- il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 347). p.f.: 110-115°C. I ( Br) v: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm'1. EJEMPLO 349 N-{[(2-{4-[2-ETIL-5-(l-HIDROXI-l-METILETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL]-FENIL)ETIL)AMINQlCARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. N- { G(2- (4 - r2-Etil-5-( 1 -hidroxi- 1 -metiletil)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill fenil) etil)-aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida A una solución de N-[({2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etil}-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 78, 100 mg, 0,19 mmol) en te-trahidrofurano (15 mi) se añadió MeMgl (1,2 mi, 0,99 mmol) gota a gota en nitrógeno a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió agua (10 mi) y se extrajo con CH2Cl2 (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), después se secó (Na2SC>4). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con CH2Cl2:metanol (30:1/20:1/10: 1) para dar 100 mg (97%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z: 521 (MH+), 519 ([M-H]") ?-NMR (CDCb) d: 7,87 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 3,52 (2H, s ancho), 2,88 (2H, s ancho), 2,73 (2H, s ancho), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m). ETAPA 2. p-Toluenosulfonato de N-{f(2-(4-r2-etil-5-(l-hidroxi-l-metiletil)-lH-bencimidazol-l-illfenil|etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(l-hidroxi-l-metiletil)-lH-benciraidazol- 1- il]fenil} etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 1). p.f. : 146-150°C. IR ( Br) v: 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1 124 cm 1. EJEMPLO 350 2- ETIL-4,6-DIMETIL-l-(4-{2-[({r(4-METILFENIL)SULFONILlAMINO)-CARB0NIL)AMIN01ETIL)FENIL)-1H-BENCIMIDAZ0L-5 CARB0XAMIDA ETAPA 1. l-[4-(2-Cloroetil)fenil1-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida Una solución de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329, etapa 6, 997 mg, 2,95 mmol) en H2SO4 concentrado (50 mi) se agitó a 80°C durante 15 h. La mezcla se vertió sobre hielo y se neutralizó con NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (600 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 mi), después se secó (Na2S04). El disolvente se separó para dar 871 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (El) m/z: 355 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,56 (1H, s ancho), 5,88 (1H, s ancho), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3, 19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. 1 - \4-( 2-Azidoetil)fenill-2-etil-4,6-dimetil- 1 H-bencimidazol-5 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazo 1-5 -carboxamida (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 6,73 (1H, s), 5,97 (1H, s ancho), 5,72 (1H, s ancho), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 3. l-r4-(2-Aminoetil)fenill-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2). ?-NMR (CDC13) d: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J - 8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, s ancho), 5,76 (1H, s ancho), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J - 7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. 2-Etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-r( {r(4-metilfenil)sulfonil1amino)carbonil')aminol-etil} fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3). MS (ESI) m/z: 534 (MH+), 532 ([M-H]") ?-NMR (CD3OD) d: 7,88 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, s ancho), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
ETAPA 5. p-Toluenosulfonato de 2-etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonill-amino}carbonil)amino1etil} fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 2-etil-4,6-dimetil-l-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4). EJEMPLO 351 p-TOLUENOSULFONATO DE N-(f(2-{4-|2-ETIL-5-(TRIFLUOROACETI -lH- BENCIMIDAZOL-l-IHFENIL}ETIL)AMIN01CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 2,2,2-Trifluoro -(4-{f4-(2-hidroxietil)femllamino)-3-nitrofenil)etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de l-(4-amino-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
?-NMR (CDC13) d: 9,47 (1H, s ancho), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J = 5,6 Hz). ETAPA 2. 1 -(3-Amino-4- {[4-(2-hidroxietil)fenillamino} fenil)-2,2,2-trifluoroetanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2,2,2-trifluoro-l-(4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}- 3-nitrofenil)etanona (etapa 1). ?-NMR (CDCh) d: 7,05-7,09 (3H, m), 6,57-6,70 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. Propanoato de 2- (4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-lH-bencimidazol-l-illfenil)-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de l-(3-amino-4-{[(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 2). ?- MR (CDCI3) d: 7,65 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,14 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 4. l-(2-Etil-l-r4-(2-hidroxietil)feniH-lH-bencimidazol-5-il)-2,2.2-trifluoroetanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d:7,65 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J - 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. l- {l-r4-(2-Cloroetinfenill-2-etil-lH-bencimidazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de l-{2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. l-{l-r4-(2-Azidoetil)fenin-2-etil-lH-bencimidazol-5-il)-2,2,2-trifluoro-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de l- {l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 5). ?-NMR (CDCI3) 5: 7,65 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 7. l-{l-r4-(2-Aminoetil)fenil1-2-etil-lH-bencimidazol-5-i -2,2,2-trifluoro-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de l-{l-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 6). ?-NMR (CDCI3) d: 7,65 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7.07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1 ,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 8. N-{r(2- {4-f2-Etil-5-(trifluoroacetin-lH-bencimidazol-l-infenil)etinamino1-carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de l-{l-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-lH-bencimidazol-5-il} -2,2,2-trifluoroetanona (etapa 7). MS (ESI) m/z: 547 (MH+), 545 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,29 (4H, m), 7,02-7,04 (2H, m), 6,75 (1H, s ancho), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 9. p-Toluenosulfonato de N-{r(2- {4-r2-etil-5-(trifluoroacetil)-lH-bencimidazol- l-illfenil}etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231, a partir de N- {[(2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 8). p. : 194, 1°C. IR ( Br) v: 3589, 1701 , 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm"1. EJEMPLO 352 P-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f2-ETIL-5-(TRIFLUOROACETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1FENIL)- ETILO ETAPA 1 . (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(trifluoroacetil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-{2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (Ejemplo 351, etapa 4). MS (ESI) m/z: 548 (MH+), 546 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64(1H, s), 7,28-7,35 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)- 1 H-bencimidazol- 1 -illfenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 4-(metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-trifluoroacetil)-l H-bencimidazol- l-il]fenil} etilo (etapa 1). p.f.: 92-97°C. IR (KBr) v: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1 163, 1122 cm"1. EJEMPLO 353 P-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-|5-ACETIL-2-(lH-PIRAZOL-3-IL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL]FENIL}- ETILO ETAPA 1. 1 -f 1 -r4-(2-Hidroxietil)fenill-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-5-il1-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 236 a partir de l-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-fenil)etanona (Ejemplo 78, etapa 2). MS (El) m/z: 345 (?G) ?-NMR (CDC13) d: 8,53 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,03 (1H, s ancho), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,69 (3H, s). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r5-acetil-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol- 1 -illfenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de l-[l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-5-il]etanona (etapa 1). MS (ESI) m/z: 544 (MH+), 542 ([M-H]") 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 8,41 (IH, s), 7,77-7,89 (4H, m), 7,38-7,42 (7H, m), 7,12 (IH, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (IH, s ancho), 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,35 (3H, s). ETAPA 3. p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-( lH-pirazol-3-il)- 1 H-bencimidazol-l-illfenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-(lH-pirazol-3-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 2). p.f.: 204°C. IR ( Br) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm"1. EJEMPLO 354 P-TOLUENOSULFONATO DE N-f rq-H^-CLORO-Z-ri-fMETILOXDETILl-S- MFLUOROMETILHH-BENCIiynDAZOL- LlFENILIETIL)^ CARBONILl-4-METILBENCENOSULFQNAMIDA ETAPA 1. Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-r(2-hidroxipropanoil)amino1-4-(trifluorometil)-fenil] amino } feniQetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2). MS (El) m/z: 444 (M+) ETAPA 2. Acetato de 2-{4-r6-cloro-2-(l-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -ill fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-[(2-hidroxipropanoil)-amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 8,14 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.24 (1H, s), 4,88-4,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J - 7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 3. l-r6-Cloro-l-r4-(2-hidroxietil)fenil1-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-illetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-(4-[6-cloro-2-(l-hidrox1etil)-5-trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]feniletilo (etapa 2). MS (ESI) m/z: 384 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7.25 (1H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,54 (3H, m). ETAPA 4. 1 -f 6-Cloro- 1 -G4-(2- { \( 1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silil1oxi) etil)fenill-5-(trifluoro-metil)- 1 H-bencimidazol-2-illetanol Una mezcla de l-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etanol (etapa 3, 461 mg, 1,19 mmol), cloruro de terc-butildifenilsililo (0,35 mi, 1,3 mmol), trietilamina (0,2 mi, 1,4 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (11 mi) se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente du- rante 4 h. Se añadió agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1/1 :1) para dar 590 mg (80%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo blanco. ?-NMR (CDC13) d: 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 4,87-4,96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (9H, s). ETAPA 5. 6-Cloro-l-r4-(2-{r(l,l-dimetiletil)(difenil)silinoxietil)fenil1-2-ri-(metiloxi)-etill -5 -(trifluorometil)- 1 H-bencimidazol A una solución de l-[6-cloro-l-[4-(2-{[(l,l-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)-fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etanol (etapa 4, 590 mg, 0,95 mmol) en DMF (10 mi), se añadió NaH (45 mg, 1,13 mmol). Después, se añadió a la mezcla Mel (0,08 mi, 1,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante l h. A la mezcla se añadió agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y después se secó (NA2SO4). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar 550 mg (91%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ?-NMR (CDCI3) d: 8,17 (IH, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (9H, s). ETAPA 6. 2- {4-r6-Cloro-2-[ 1 -(meti loxi)etill-5 -( trifluorometil)- 1 H-bencimidazol- 1 -ill -feniletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 90 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-{[(l,l-dimetiletil)(difenil)silil]-oxi}etil)fenil]-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 5). MS (ESI) m/z: 398 ?-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,58 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,00 (2H, s ancho), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,55-1,60 (3H, m). ETAPA 7. 6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenin-2-ri-(metiloxi)etin-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 6). MS (ESI) m/z: 416 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, s), 5,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19-3,24 (5H, m), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 8. l-r4-(2-Azidoetil)fenil1-6-cloro-2-ri-(metiloxi)etill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 7). MS (ESI) m/z: 423 (M+) ?-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 4,57 (1H, q, = 6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1 ,56 (3H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 9. 2- {4-r6-Cloro-2 1-(metiloxi)etil1-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill- feniüetanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de l-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol (etapa 8). ?-NMR (CDC13) d: 8,18 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, s ancho), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 10. N- {2-{4-r6-Cloro-2-ri-(metiloxi)etill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1- il1fenil)etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanamina (etapa 9). MS (ESI) m/z: 595 (MH+), 593 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) d: 8,18 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, s ancho), 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz). ETAPA 11. p-Toluenosuifonato de N-{2-{4-r6-cloro-2-[l-(metiloxi etin-5-(trifluoro-metil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{2-{4-[6-cloro-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1-il] fenil} etil)amino]carbonil} -4-metilbencenosulfonamida. IR (KBr) v: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1 122, 1033, 1010 cm 1. EJEMPLO 355 P-TOLUENQSULFONATO DE (4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2- {4-[2-ETIL-5-(l-HIDROXIETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETILO ETAPA 1. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(l-hidroxietir)-lH-bencimidazol- 1 — ill fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 345 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (Ejemplo 332). MS (ESI) m/z: 508 (MH+), 506 ([M-H]") 1 H-NMR (CDC13) d: 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,03-7,35 (8H, m), 5,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 2. p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(l-hidroxietil)- 1 H-bencimidazol-1 -il]fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(l-hidroxietil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 1). p.f.: 96-1 10°C. IR (KBr) v: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm 1. EJEMPLO 356 P-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r2-ETIL-4-METIL-5-METILOXI)-lH-BENCIMIDAZOL-l- ILlFENILjETILO ETAPA 1. 2-(4- {r3-Metil-4-(metiloxi)-2-nitrofenillamino}fenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de l-cloro-3-metil-4-(metiloxi)-2-nitrobenceno. MS (El) m/z: 302 (M+) 1 H-NMR (CDCI3) d: 7,11-7,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (1H, s ancho), 3,83 (5H, s ancho), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,25 (3H, s). ETAPA 2. 2-(4- {r2-Amino-3-metil-4-(metiloxi)fenil1amino}fenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[3-metil-4-(metiloxi)-2-nitrofenil]amino}-fenil)etanol (etapa 1). MS (El) m/z: 272 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,01 (1H, s ancho), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,09 (3H, s). ETAPA 3. Propanoato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-lH-bencimidazol-l-illfenil}-etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[2-amino-3-metil-4-(metiloxi)fenil]amino}-fenil)etanol (etapa 2). MS (El) m/z: 366 (M+) ETAPA 4. 2- {4-[2-Etil-4-metil-5-metiloxi)-lH-bencimidazol-l-il1fenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 3). ?-NMR (CDC13) d':7,42 (2H, d, = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz). ETAPA 5. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-í2-etil-4-metil-5-(metiloxí)-lH-bencimidazol- 1 -illfenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-etanol (etapa 4). MS (ESI) m/z: 508 (MH+), 506 ([M-H]") 1H-NMR (CDC13) d: 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz). ETAPA 6. p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiIoxi)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 5). p.f.: 94-103°C. IR (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1 120 cm"1. EJEMPLO 357 (4-METILFENIL) S ULFONILCARB AMATO DE 2-f4-(2-ETIL-5-FENIL-lH-BENCIMID AZOL- 1 -IL)FENIL1 ETILO ETAPA 1. 2-{4-[(4-Bromo-2-nitrofenil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,5-dibromonitrobenceno. ?-NMR (CDC13) d: 9,43 (1H, s ancho), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J = 6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J = 5,7 Hz). ETAPA 2. 2- {4-r(2-Amino-4-bromofenil)aminolfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{]4-[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]fenil}etanol (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 6,84 (IH, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (1H, s ancho), 3,80 (2H, s ancho), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz). ETAPA 3. Propionato de 2-[4-(5-bromo-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2-amino-4-bromofenil)amino]fenil}etanol (etapa 2). MS (EI) m/z 401 (M+) ETAPA 4. 2-r4-(5-Bromo-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-bromo-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etilo (etapa 3). ?-NMR (CDCI3) d: 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 5. 2-r4-(2-Etil-5-fenil-lH-bencimidazol-l-il)feninetanol A una solución de 2-[4-(5-bromo-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 4, 1 16 mg, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6ml) se añadió PhB(OH)2 (141 mg, 1,16 mmol), K2C03 (240 mg, 1,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol). Esta mezcla se agitó a 95°C durante 11 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con CH2Cl2 (4 c 10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite pardo. Esta mezcla se purificó por TLC preparativa sobre Si02 (hexa-no/acetato de etilo = 1/5) para dar 52 mg (27%) del compuesto del título. MS (El) m/z 342 (M+) 1H-NMR (CDCI3) d: 8,00 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, t ancho), 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5-fenil-lH-bencimidazol-l-il)fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fenil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (etapa 5). MS (ESI) m/z 540 [M + H]+, 538 [M - H]". ?- MR (CDCI3) d: 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,29-7,36 (7H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J - 7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 358 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[2-ETIL-5-(5- PIRIMIDINIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1FENIL}ETILO ETAPA 1. 2-{4-r2-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-bencimidazol-1-illfeniljetanol A una solución de 2-[4-(5-bromo-2-etil-lH-bencimidazol-l-il)fenil]etanol (Ejemplo 357, etapa 4, 2,5 g, 7,24 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,84 g, 7,24 mmol) en DMSO se añadió KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), l, -bis(difenilfosfino)ferroceno (241 mg, 0,43 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (362 mg, 0,44 mmol). Esta mezcla se agitó a 80°C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite negro. Esta mezcla se purificó por cromatografía sobre S1O2 neutra eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:4) para dar 1,38 mg (35%) del compuesto del título en forma de sólido rosa.
MS (EI) m/z 391 [M - H]+ ?-NMR (CDCI3) d: 8,25 (1H, s), 7,64 (2H, dd, J = 0,8, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,8 Hz). ETAPA 2. 2-(4-r2-Etil-5-(5-pirimidmil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil}etanol A una solución de 2-{4-[2-etil5-(4,4,5,5'tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1, 100 mg, 0,26 mmol) y 5-bromopirimidina (45 mg, 0,28 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,5 mi) se añadió NaHC03 acuoso saturado (1,2 mi) y Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mol). Esta mezcla se agitó a 701C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi).- La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró para dar un aceite pardo claro. Esta mezcla se purificó por TLC preparativa sobre Si02 (CH2Cl2/metanol=10/l) para dar 45 mg (50%) del compuesto del título. MS (El) m/z 344 (M+) ?-NMR (CDC13) 6: 9,19 (1H, s), 9,00 (2H, s), 7,99 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J - 6,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(5-pirimidinil)-lH-bencimidazol- 1 -ill fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(5-pirimidinil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}-etanol (etapa 2). MS (ESI) m/z 542 [M + H]+, 540 [M - H]". ?-NMR (CDCI3) d: 9,20 (1H, s), 8,97 (2H, s), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 359 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-[2-ETIL-5-(4-PIRIDINIL)-1H-BENCIMIDAZOL-1-IL1FENIL1ETILO ETAPA 1. 2-{4-r2-Etil-5-(4-piridinil)-lH-bencimidazol-l-illfenil)etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de hidrocloruro de 4-bromopiridina (etapa 2). MS (El) miz 343 (M)+. ?-NMR (CDC13) d: 8,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, s ancho), 3,03 (2H, t, J - 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J - 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r2-etil-5-(4-piridinil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil } etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(4-piridinil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). MS (ESI) m/z 541 [M + H]+, 539 [M - H]\ ?-NMR (CDCI3) d: 8,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 360 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f2-ETIL-5-(3-PIRIDINIL)-lH-BE CÍMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETILO ETAPA 1. 2- (4-r2-Etil-5-(3-piridinil)-lH-bencimidazol-l-il1feniUetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 3-bromopiridina. MS (El) m/z 343 (M)+. ?-NMR (CDC13) d: 8,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,55-8,61 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,90-7,97 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J - 8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(3-piridinil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etilo El Compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(3-piridinil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). MS (ESI) m/z 541 [M + H]+, 539 [M - H]". ?-NMR (CDCI3) d: 8,76 (1H, s), 8,63 (1H, m), 7,87-8,01 (4H, m), 7,22-7,50 (6H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,42 (2H, s ancho), 3,01 (2H, s ancho), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 361 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-í2-ETIL-5-(2-PIRIDINIL)-1H-BENCIMIDAZQL-1-IL1FENIL}ETILQ ETAPA 1. 2-{4-r2-Etil-5-(2-piridinil)-lH-bencimidazol-l-infenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 2-bromopiridina. MS (El) m/z 343 (M)+. ?-NMR (CDCI3) d: 8,70 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(2-piridinil)-lH-bencimidazol- 1 —111 fenil} etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2- {4-[2-etil-5-(2-piridinil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}ctanol (etapa 1). MS (ESI) m/z 541 [M + H]+, 539 [M - H]\ ?-NMR (CDC13) d: 8,68 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J - 6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 362 (4-METILFENIL)SULFONILCAKB AMATO DE 2-{4-[2-ETIL-5-(4-PIRIDINIL)-1H-BENCIMIDAZOL-1-IL1FENI ETILO ETAPA 1. 2-{4-r2-Etil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 4-bromo-l-metil-lH-pirazol (Huettel et al., Lie-bigs Ann. Chem., 1955, 593, 179). MS (El) m/z 343 (M+) ?-NMR (CDCI3) 5: 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. ("4-MetilfeniDsulfonilcarbamato de 2- (4-r2-etil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-ifl-1 H-bencimidazol- 1 -ilj fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etanol (etapa 1). MS (ESI) m/z 544 [M + H]+, 542 [M - H]\ ?-NMR (CDC13) d: 7,95 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,24-7,40 (7H, m), 7,06 (21H, d, J = 7,7 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 363 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-[3-OXO-3-(l- PIRROLIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- ILlFENILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)etüo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-oxo-4-(l -pirro lidinil)butanoico (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22, 122). p.f.: 98-105°C. IR (KBr) v: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm"1 MS (ESI) m/z: 663 (MH+), 661 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) d: 8,08 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m). EJEMPLO 364 ( 4-METILFENIDSULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f6-CLORO-2-r3-OXO-3-(l- PIPERIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILl- FENILIETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-ammo-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-oxo-4-(l-piperidinil)butanoico (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877). p.f.: 210°C. IR (KBr) v: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm"1 MS (ESI) m/z: 677 (MH+), 675 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 8,14 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37-3,40 (4H, m), 2,92-2,99 (6H, m), 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m), 1,35-1,36 (2H, m). EJEMPLO 365 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-í6-CLORO-2-[3-(2-QXO-l-PIRROLIDINIL)PROPILl-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL1 FENIL}ETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trífluorometil)fenil]-amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)butanoico (Mi-yano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). p.f.: 85-90°C. IR (KBr) v: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1 161, 1130, 1085 cm-1 MS (ESI) m/z: 663 (MH+), 661 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) d: 8,09 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m). EJEMPLO 366 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-(4-r6-CLORO-2-r3-(2-OXO-l- PIPERIDINIL)PROPIL1-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- ILlFENILjETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-(2-oxo-l-piperidinil)butanoico (Mi-yano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). p.f.: 98-105°C. IR (KBr) v: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm"1 MS (ESI) m/z: 677 (MH+), 675 ([M-HD ?-NMR (CDC13) d: 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, j = 5,9 Hz), 3,35 (2H, t, j = 7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, j = 5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,73 -1,76 (4H, m). EJEMPLO 367 N- { [(2-{4-[6-CLORO-2-(l-HIDROXIETIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL)ETIL)AMrNQlCARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. 1 -r6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-ill-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y Ejemplo 1, etapa 5, a partir de ácido 4-cloro-N2-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-trifluorometil)-l,2-bencenodiamina y ácido láctico. ?-NMR (CDCI3) d: 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,90-4,96 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,75 (1H, d, H = 8,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,9 Hz). ETAPA 2. N- {r(2-{4-r6-Cloro-2-(l-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-lH-bencirnidazol-l-illfenil}etil)amino1carbonin-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de l-[6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]etanol (etapa 1). p.f.: 220 °C. IR (KBr) v: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm'1 MS (ESI) m/z: 581 (MH+), 579 ([M-H]") ?-NMR (CDC13) d: 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-7,50 (7H, m), 6,58 (1H, s ancho), 5,66 (1H, s ancho), 4,78 (1H, s ancho), 3,30-3,32 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz). EJEMPLO 368 N-{r(2-{4-f2-ACETIL-6-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-IL|FENIL}ETIL)AMINQlCARBONIL}-4-METILBENCENOSULFON AMIDA ETAPA 1. l-[6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-ill-etanona A una solución de l-[6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etanol (Ejemplo 367, etapa 1, 400 mg, 1 mmol) en CH2C12 se añadió Mn02 (2,7 g, 32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Ésta se puriñcó directamente por cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexa-no/acetato de etilo (4:1) para dar 350 mg (88%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ?-NMR (CDCI3) d: 8,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,28 (3H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (3H, s). ETAPA 2. N-{[2-(2- {4-r2-Acetil-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -ill-fenil}etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de l-[6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etanona (etapa 1). p.f.: 225°C. IR (KBr) v: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1 134, 1083 cm"1 MS (ESI) m/z: 579 (MH+), 577 ([M-H]-) ?-NMR (CDC13) d: 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, s ancho), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s). EJEMPLO 369 N-{f(2-{4-í6-CLORO-2-HIDROXI-l-METILETIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH- BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETIL)AMINQ1CARBONIL}-4- METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. l-r6-Cloro-l-r4-(2-cloroetil)fenil1-5-qrifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il1-2 -propanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y Ejemplo 1, etapa 5, a partir de ácido 2-hidroxiisobutírico y 4-cloro-N2-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-l ,2-bencenodiamina. ?-NMR (CDC13) d: 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J - 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,00 Hz), 1 ,53 (6H, s). ETAPA 2. N- {r(2-{4-r6-Cloro-2-mdroxi-l-metiletil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-ill- fenil}etil)amino1carbonil-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de l-[6-cloro-l-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]-2 -propanol (etapa 1). ?-NMR (CDC13) d: 8,13 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, s ancho), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J = 6,2 Hz). EJEMPLO 370 MONO-P-TOLUENOSULFONATO DE N-{[(2-{4-t6-CLORO-2-HIDROXI-l- METILETIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- ILlFENIL}ETIL)AMINQ1CARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-hidroxi-l-metiletil)-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol- 1 -il] fenil} etil)amino]carbonil-4-metilbenceno-sulfonamida (Ej emplo 369). p.f..: 146-150°C. IR (KBr) v: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 cm"1. EJEMPLO 371 N-{l-f6-CLORO-l-(4-(2-f(U(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}CARBONIL)-AMIN01ETIL}FENIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-2-ILl-ETIL} ACET AMIDA ETAPA 1. l-["6-Cloro-l-f4-(2-hidroxietil)fenill-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-illetilcarbamato de 1,1-dimetüetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y Ejemplo 1, etapa 5, a partir de N-(terc-butoxicarbonil)alanina y acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) MS (El) m/z: 483 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 8,12 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, s ancho), 4,92-4,98 (1H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s). ETAPA 2. N-f l-r6-Cloro-l-(4-{2-r({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-etil}fenil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il1etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de l-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,13 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 6,50 (1H, s ancho), 5,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s). ETA A 3. N-{|"(2- {4-G 2-(l -Aminoetil) -6-cloro-5-(trifluorometil)- lH-bencimidazol- 1-illfenilj etil) aminolcarbonil-4-metilbencenosulfonamida A una solución de l-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (etapa 2, 190 mg, 0,28 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se añadió agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea elu-yendo con CH2Cl2/MeOH (10: 1/5:1) para dar 160 mg (99%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H] ) ETAPA 4. N- { 1 -f 6-Cloro-l -G4- {2-r({r(4-metilfenil)sulfonillamino}carbonil)aminol-etil}fenil)-5-(trifluorornetil)-lH-bencimidazol-2-illetil}acetamida A una mezcla de N- {[(2-{4-[2-(l-aminoetil}-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etil) amino]carbonil-4-metilbencenosulfonamida (etapa 3, 100 mg, 0,17 mmol) en CH2C12 (12 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,01 mi, 0,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla se añadió agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (20 mi). A la capa orgánica se añadió agua (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y después se secó con (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con CH^C^/MeOH (10:1) para dar 59 mg (53%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z: 622 (MH+), 620 ([M-H]") ?-NMR (CDCI3) d: 8,14 (1H, s), 7,80 (2H, d: J = 8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (1H, s ancho), 6,03 (1H, s ancho), 5,15-5,20 (1H, m), 3,43-3,68 (2H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz). EJEMPLO 372 P-TOLUENOSULFONATO DE N-{l-r6-CLORO-l-(4-{2-r({[(4-METILFENIL)- SULFONILlAMINO}CARBONIL)AMIN01ETIL}FENIL)-5- (TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-2-ILlETIL}ACETAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{l-[6-cloro-l-(4-{2-[({[(4-metilfeml)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]etil}acetamida (Ejemplo 371). p.f : 135-142°C.
IR (KBr) v: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 cm"1. EJEMPLO 373 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-[2-ETIL-5- (FENILCARBONIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL}ETILO ETAPA 1. (3-Amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil1amino)fenil)(fenil)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir de (4-cloro-3-nitrofenil)(fenil)metanona. ?-NMR (CDC13) 5: 7,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,14-7,25 (4H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,64 (1H, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, s ancho), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,47 (1H, s ancho). ETAPA 2. (2-Etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenill-lH-bencimidazol-5-ill(fenil)metanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de (3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)(fenil)-metanona (etapa 1). ?-NMR (CDCI3) d: 8,21 (1H, s), 7,80-7,84 (3H, m), 7,44-7,57 (5H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7, 18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, = 6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r2-etil-5-(fenilcarbonil)-lH-bencimidazol-l-illetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de {2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}(fenil)-metanona (etapa 2). MS (ESI) m/z: 568 (MH+), 566 ([M-H]') ?- MR (CDC ) d: 8,21 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79-7,84 (3H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,23-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, í, J = 6,6 ??), 2,79 (2?, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz). EJEMPLO 374 MONO-P-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)- SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-f2-ETIL-5-(FENILCARBONIL)-lH-BENCIMIDAZOL-1-IUFENILIETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-lfí-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (Ejemplo 373). p.f.: 102-107°C. IR ( Br) v: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 crn 1. EJEMPLO 375 N-{f(2-(4-[2-ETIL-5-(FENILCARBONIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILlFENIL|-ETIL)AMINQ1CARBONIL}-4-METILBENCENOSULFONAMIDA ETAPA 1. N-{r(2-{4- 2-Etil-5-(fenilcarbonil)-lH-bencimidazol-l-illfenil}etil¼minol-carbonil} -4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir de (2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-il}(fenil)-metanona (Ejemplo 373, etapa 2). MS (ESI) m/z: 567 (MH+), 565 ([M-H]") 1 H-NMR (CDC13) d: 8,20 (1H, s), 7,72-7,83 (5H, m), 7,28-7,60 (9H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (1H, s ancho), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz). EJEMPLO 376 MONO-P-TOLUENOSULFONATO DE N-{[(2-{4-[2-ETIL-5- (FENILC ARBONIL)- 1 H-BENCIMID AZOL-1-IL1 FENIL } ETIL) AMINOl - CARBONILI-4-METILBENCENOSULFONAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 375). p.f.: 198°C. IR (KBr) v. 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm'1. EJEMPLO 377 (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-{4-r2-[l-(ACETILAMINO)-l- METILETILl-6-CLORO-5-(TMFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l- IL1FENILÍETILO ETAPA 1. Acetato de 2-{4-r6-cloro-2-(l-cloro-l-metiletil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo A una solución de acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(l-hidroxi-l-metiletü)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (300 mg, 0,68 mmol) en diclorometa-no (15 mi) se añadió' cloruro de tionilo (0,07 mi, 1,02 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua /10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y después se secó (Na2S04). El disolvente se separó para dar 273 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo blanco. MS (El) m/z: 458 (M+). ETAPA 2. Acetato de 2-{4-f2-(l-azido-l-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -il] fenil} etilo Una mezcla de acetato de 2-{4-[6.-cloro-2-(l-cloro-l-metiletil)-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 1, 273 mg, 0,68 mg) , azida sódica (88 mg, 1,36 mmol), KI (112 mg, 0,68 mmol) en DMF (8 mi) se agitó en nitro- geno a temperatura ambiente durante 5,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (10 mi) y después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea elu-yendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para dar 133 mg (42%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (El) m/z: 465 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 8,17 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6H, s). ETAPA 3. Acetato de 2- {4-[2-(l-amino-l-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol- 1 -illfenil) etilo Una mezcla de acetato de 2-{4-[2-(l-azido-l-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 2, 133 mg, 0,28 mmol) y catalizador de Lindlar (13 mg) en metanol (5 mi) se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2,5 h. El catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite y los filtrados se concentraron para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (121 mg, 98%). MS (El) m/z: 439 (M+). ETAPA 4. Acetato de 2-(4-f2- l-(acetilamino)-l-metiletill-6-cloro-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 -ill fenil) etilo A una solución de acetato de 2-{4-[2-(l-amino-l-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 3, 121 mg, 0,27 mmol) en diclo-rometano (5 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,02 mi, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea, eluyendo con CH2Cl2/metanol (10/1) para dar 76 mg (57%) del compuesto del título en forma de sólido blanco amorfo. MS (EI) m/z: 481 (M+) ?-NMR (CDC13) d: 8,14 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6.91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s). ETAPA 5. N-[l-[6-Cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil1-5-(trífluorometil)-lH-bencimidazol-2-il1-metiletil}acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-{4-[2-[l-(acetilamino)-l-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 4). ?-NMR (CDC13) d: 8,13 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6.92 (1H, s), 5,95 (1H, s ancho), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,68-1 ,75 (9H, m). ETAPA 6. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-í2-ri-(acetilamino)-l-metiletill-6-cloro-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il1fenil) etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de N- {l-[6-cloro-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-2-il]-l-metiletil}acetamida (etapa 5). MS (ESI) m/z: 637 (MH+), 635 ([M-H]~) ?-NMR (CD3OD) d: 8,04 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,53 (3H, s).
EJEMPLO 378 p-TOLUENOSULFONATO DE (4-METILFENIL)SULFONILCARB AMATO DE 2-f4-[2-[l-(ACETILAMINO)-l-METILETILl-6-CLORO-5- (TRIFLUOROMETIL)-lH-BENCIMIDAZOL-l-ILIFENILlETILO El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-[l-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etil)amino]carboniI}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 377). IR ( Br) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm"1. EJEMPLO 379 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-rMETIL({[(4-METILFENIL)SULFONIL1AMINO}-CARBONIDAMINOl ETIL)FENIL)-1 H-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA ETAPA 1. Metanosulfonato de 2- {4-f5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo Una mezcla de 6-cloro-2-etil-l-[4-(2-hidroxietil)fenil]-lH-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, etapa 4, 500 mg, 1,45 mmol), trietilamina (293 mg, 2,90 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (322 mg, 2,9 mmol) en diclorometano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por TLC con hexano/acetato de etilo (1 :1) para dar 304 mg (50%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z: 422 ([M+H] * . ?-NMR (CDC13) d: 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 2. 6-Cloro-2-etil-l-{4-r2-(metilamino)etil1fenil-lH-bencimidazol-5-carboxamida Una mezcla de metanosulfonato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-lH-bencimidazol-l-il]fenil}etilo (etapa 1, 304 mg, 0,72 mmol), una solución de metilamina (40% en metanol, 10 mi) y agua (5 mi) en un tubo sellado se calentó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (Na2S04). Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por CCF con diclorome-tano/metanol (10: 1) para dar 154 mg (60%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. ?-NMR (CDClj) d: 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1 ,34 (2H, t, J = 7,6 Hz). ETAPA 3. 6-Cloro-2-etil-l-(4-{2-[metil-( {[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-aminoletil) fenil)-lH-bencimidazol-5-carboxamida La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-l-(4-[2-(metilamino)etil]fenil}-lH-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2). MS (ESI) m/z: 554 (MH+), 552 ([M-H]") 'H-NMR(CDC13) d: 8,09 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, ancho), 3,52 (2H, ancho), 2,98 (2H, ancho), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34-1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EJEMPLO 380 SAL SÓDICA DE 6-CLORO-2-ETIL-l-(4-{2-fMETIL({K4-METILFENIL)-S ULFONIL1 AMINO } C ARBONIL) AMINOl ETIL1 FENIL)-! H-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 de 6-cloro-2-etil-l-(4- {2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)- aminojetil} fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 379). MS (ESI) m/z: 554 (MH+), 552 ([M-H]").
Antagonistas de EP4: Compuestos de azol de fórmula II Las realizaciones preferidas de los compuestos de azol (II) son las siguientes: R1 es alquilo inferior sustituido con carboxi; carboxi; carboxi protegido; carba- maoílo; un grupo heterocíclico; alcoxi inferior sustituido con carbamoílo; arilo sustituido con carboxi, carbamoílo o un grupo heterocíclico; o amino opcionalmente sustituido con (alquil inferior)sulfonilo (más preferiblemente alquilo inferior sustituido con carboxi; carboxi; carbamoílo; tetrazolilo; alcoxi inferior sustituido con carbamoílo; arilo sustituido con carboxi o carbamoílo), R2 es hidrógeno o alquilo inferior, Q es [en el que -A - es un enlace sencillo o alquileno inferior (más preferiblemente metileno), es ciclo(alqueno C5-Cc,), ciclo(alcano C3-C9) o bi(cicloalqueno Ce-Cg), bi(cicloalcano C5-C9) (más preferiblemente ciclo(alqueno C5-C9), ciclo(alcano C3-C9), biciclo[2.2.1]hepteno o biciclo[2.2.1]heptano), y -A3- es un enlace sencillo o alquileno inferior (más preferiblemente enlace sencillo)], y X es O.
Ensayos de la presente invención Diversos datos sugieren que la interacción de citoquinas y prostaglandinas son críticos para la aparición de los trastornos ateroscleróticos. Sin embargo, no están definidos los mecanismos precisos por los que se forman las placas ateroscleróticas y la relación de la formación de las placas con las prostaglandinas y las citoquinas. Hasta ahora, la relación con la producción de citoquinas y con PGE2 ha sido estudiada utilizando células aisladas o líneas celulares, es decir, macrófagos, monocitos y células T in vitro (Seng, L.I. et al., J. Pharmacol. Exp. .Ther., 1998, 286, 1420-1420; Blaine, T.A. et al., 1997, J. Bone Joint Surg., 79-A, 1519-1528). Por ejemplo, la producción de IL-6 por células T leucémicas humanas de la línea cultivada HSB.2 se intensifica por PGE2. Las células HSB.2 coexpresan los subtipos EP2, EP3 y EP4 de receptores de PGE2. En estas células, el agonista misoprostol selectivo del receptor EP4 EP2/EP3 indujo incrementos en la producción de IL-6, cosa que no hizo el agonista M&B28767 selectivo del receptor EP3 (Zeng et al., 1998). La inducción intensificada de la producción de IL-6 por PGE2 fue imitada por dibutiril-cAMP, e inhibida por el inhibidor de proteína quinasa A, lo que sugiere que los receptores EP4 y/o EP2 parecen mediar en los incrementos inducidos por PGE2 de la producción de IL-6 por células HSB.2 T a través de un mecanismo dependiente de cAMP. Por el contrario, los agonistas de EP4 y EP2 inhibieron la producción de IL-6 inducida por IL-1 en linfocitos sino viales de rata con artritis (Ku-rihara, Y et al., Clin. Exp. Immunol. vol. 123, 323-330, 2001). Así, la modulación de la producción de citoquinas por PGE2 en células mono-nucleares periféricas parece ser diversa en cada situación, en lesiones ateroscleróticas, se detectan macrófagos y células T en la placa (van der Wal, A.C., et al., Circulation, 1994, 89, 36-44). sin embargo, la interacción de citoquinas y PG en lesiones de placa aterosclerótica no está clara. Por lo tanto, existe necesidad de un sistema de guiado terapéutico más específico para controlar los monocitos y la activación de las células T. En esta invención, se ha encontrado recientemente que la aplicación de sólo PGE2 a las células de sangre completa humana intensificó la producción de IL-6 en buena medida. Esta invención es un sistema de guiado terapéutico más específico para controlar la producción de IL-6. Además, este sistema es un método útil para la detección de una diana molecular de la aterosclerosis y trastornos relacionados con IL-6. Los agentes de ensayo empleados en ensayos de escrutinio de la presente invención se pueden seleccionar individualmente u obtener a partir de un banco de compuestos. Tales agentes incluyen péptidos, bancos moleculares obtenidos por química combinatoria hechos de aminoácidos de configuración D y/o L, u pequeños compuestos orgánicos e inorgánicos. Los bancos incluyen bancos biológicos, bandos de compuestos naturales, bancos de peptoides (bancos de moléculas que tienen las funciones de péptidos, pero con nuevos esqueletos no peptídicos que son resistentes a la degradación en-zimática pero que siguen siendo bioactivos) (véase, por ejemplo, Zuckermann, J. Med. Chem. 37:2678-85, 1994), bancos dirigibles espacialmente paralelos en fase sólida o en fase de solución, métodos con bancos sintéticos que requieren desconvolución, el método del banco "una bolita un compuesto" y métodos con bancos sintéticos que utilizan selección por cromatografía de afinidad. Pueden encontrarse en la técnica ejemplos de métodos para la síntesis de bancos moleculares, por ejemplo, en DeWitt et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 90: 6909, 1993; Erd et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 91: 11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37: 2678, 1994; Cho et al, Science, 261 : 1303, 1995; Carrell et al, Angew. Chem. Int. ed.
Engl. 33: 2061, 1994; y Gallop et al., J. Med. Chem. 37: 1233, 1994. Los bancos de compuestos se pueden presentar en solución (v.g., Houghten, Biotechniques 13: 412-421, 1992), o sobre bolitas (Lam, Nature 354: 82-84, 1991), sobre chips (Fodor, Nature 364: 555-556, 1993), bacterias o esporas (Ladner, patente de EE.UU. n° 5.223.409), plásmidos (Culi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 89: 1865-1869, 1992) o sobre fagos (Scott et al., Science 249: 386-390, 1990; Devlin, Science 249: 404-406, 1990; Cwiria et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 87: 6378-6382, 1990; Felici, J. Mol. Biol.. 222: 301-310, 1991 ; Ladner, supra).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un ligando para el receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad vinculada a IL-6.
  2. 2. Uso de un ligando para el receptor EP4 según la reivindicación 1, en el que la enfemiedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, esclerosis y reacciones en trasplante de órganos.
  3. 3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho ligando para el receptor EP4 es un antagonista de EP4.
  4. 4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho antagonista del receptor EP4 es un compuesto de fórmula I: (i) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L); R' es H, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-8, alcoxi Ci_s sustituido con halo, alquil Ci_8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidini-lo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-8)amino, alquil Ci-4-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci_4-S(0)m-NR3-, en donde dicho alquilo Ci-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo Cu, hidroxi, oxo, alcoxi Ci-4-, alquil Ci-4-S(0)m-, cicloalquil C3.7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q'-C^O), Q'-O-, Q'-S(0)m-, Q'-alquil C1-4-0-, Q'-alquil Ci -S(0)m-, Q'-alquil C1-4-C(0)-N(R3)-, Q'-alquil C -N(R3)- o alquil Ci-4-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci_4, alquilo C sustituido con halo, hidroxi, alcoxi CM, alcoxi Ci-4 sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Cj, 4)amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi Ci.4-alquilo Ci-4, alquil aminosul-fonilo, alquil C,.4-C(=0), HO(0=)C-, alquil C,.4-0(0=)C-, R3N(R4)C(=0-)-, alquil C,. 4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Ci-4, alcoxi sustituido con halo, alquil C -ÍÍO, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_ 4)amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi Cu, alquil aminosul-fonilo, acetilo, alquil C -sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; B es alquileno Ct-6 sustituido con halo, cicloalquileno C3-7, alquenilenbo C -6, alquinile- no C2-6, -O-alquileno C1.5, alquileno Ci_2-0-alquüeno Ci-2 o alquileno Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo Ci-3; W es NH, N-alquilo C1-4, O, S, N-OR5 o un enlace covalente; R2 es H, alquilo Ci_4, OH o alcoxi CM; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo CM sustituido con halo, alquenilo C1-4, alquinilo Ci-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono-o di-(alquil ciano, HO-alquilo Ci.4> alcoxi C1-4-alquilo CM, alquil C1-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C,^-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil C -0(0=)C-, alquil C,.4-sulfomlamino, cicloalquilo C3.7, NH2(HN=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N( 3)- o Q2-; L es halo, alquilo Ci-4, alquilo C sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C , alcoxi C sustituido con halo, alquil Cn-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil ciano, HO-alquilo C , alcoxi Ci-4-alquilo Q-4, alquil Ci_4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci. 4-C(=0)-, HO(0=)C-, alquil CM-0(0=)C-, alquil CM-sulfonilamino, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q2-C(0)-, Q2-O-, Q2-alquil CM-O-, O dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están reemplazados opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo CM; R5 es H, alquilo CM, alquil CM-(0=)C- o alquil CM-0-(0=)C-; y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricícli-co de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo Ci_4 sustituido con halo, alquenilo Ci_4, alquinilo C1 -4, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil C^amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci-4-(0=)C-, R3(R4)C(=0)N-, HO(0=)C-, alquil C1-4-0(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalqui-lo C3-7, alquil CM-C(=0) H- o NH2(HN=)C-.
  5. 5. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho antagonista para el receptor EP4 es un compuesto de Fórmula II: (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo inferior sustituido con hidroxi, carboxi protegido o carboxi; carboxi; car-boxi protegido; carbamoílo; un grupo heterocíclico; ciano; haloalquil(inferior)-sulfoniloxi; alcoxi inferior sustituido con hidroxi o carbamoílo; arilo sustituido con carboxi, carboxi protegido, carbamoílo o un grupo heterocíclico; o amino opcionalmente sustituido con carboxi protegido o alquil(inferior)sulfonilo, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, R4 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, [en que -A1- es un enlace sencillo o alquileno inferior, es cicloalqueno C5-9, cicloalcano C3-9, bicicloalqueno C6-9 o bicicloalcano C5-9, y -A3- es un enlace sencillo o alquileno inferior], y X es O, ?? o S.
  6. 6. Un método para tratar una enfermedad vinculada a IL-6 en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un ligando para el receptor EP4.
  7. 7. El método para tratar una enfermedad vinculada a IL-6 según la reivindicación 6, en el que la enfermedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, esclerosis y reacciones en el trasplante de órganos.
  8. 8. El método según la reivindicación 6 ó 7, en el que dicho ligando para el receptor EP4 es un antagonista de EP4.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un ligando para el receptor EP4, para uso en el tratamiento de enfermedades vinculadas a IL-6 y un dilu-yente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la enfermedad vinculada a IL-6 se selecciona del grupo formado por cirrosis etílica, ami-loidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca, esclerosis y reacciones en el trasplante de órganos.
  11. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10, en la que dicho ligando para el receptor EP4 es un antagonista de EP4.
  12. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que dicho antagonista para el receptor EP4 es un compuesto de Fórmula I: (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y1 , Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L); ' es H, alquilo C]-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-8, alcoxi C| .g sustituido con halo, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidini-lo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-8)amino, alquil Ci_4-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci-4-S(0)m-NR3-, en donde dicho alquilo Q.g, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo Ci-3, hidroxi, oxo, alcoxi Ci.4-, alquil Ci-4-S(0)m-, cicloalquil C3.7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2- dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=0), Q'-O-, Q'-S^m-, Q'-alquil CM-0-, Q'-alquil C -S(0)m-, Q'-alquil C]-4-C(0)-N(R3)-, Q'-alquil C1-4-N(R3)- o alquil Cu-C(0)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene op-cionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-4, alquilo Ci_4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_ 4)amino, ciano, HO-alquilo C1 -4, alcoxi Cu-alquilo Cu, alquil Cu-sulfonilo, aminosul-fonilo, alquil C1-4-C(=0), HO(0=)C-, alquil CM-0(0=)C-, R3N(R4)C(=0-)-, alquil Q. 4-sulfonüamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o H2(HN=)C-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido hasta con 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Cu, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi Cu, alcoxi C sustituido con halo, alquil Cu-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil 4)amino, ciano, HO-alquilo Cu, alcoxi Cu-alquilo Cu, alquil Cu-sulfonilo, aminosul-fonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0-)-, HO(0=)C-, alquil C -0(0=)C-, alquil C1-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-; B es alquileno Cu sustituido con halo, cicloalquileno C3-7, alquenilenbo C2-6, alquinile-no C2-6, -O-alquileno C1.5, alquileno Ci-2-O-alquileno Ci-2 o alquileno Cu opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1-3; W es NH, N-alquilo Cu, O, S, N-OR5 o un enlace covalente; R2 es H, alquilo Cu, OH o alcoxi Cu; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C14, alquilo C sustituido con halo, alquenilo C1-4, alquinilo C , hidroxi, alcoxi alcoxi C1-4 sustituido con halo, alquil nitro, amino, mono-o di-(alquil ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C -alquilo ?µ, alquil C14-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C1-4-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil CM-0(0)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3-7, NH2(HN=)C-, Q2-S(0)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo CM, alquilo Cu sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C sustituido con halo, alquil Ci_4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_4)amino, ciano, HO-alquilo C , alcoxi Ci-4-alquilo C , alquil Ci- -sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Cj. 4-C(=0)-, HO(0=)C-, alquil Ci_4-0(0=)C-, alquil Ci-4-sulfonilamino, cicloalquilo C3_7, R3C(=0)N(R4)-, H2(HN=)C-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R )S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0>, Q2-O-, Q2-alquil CM-O-, o dos grupos L adyacentes están opcionalmente unidos entre sí para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están reemplazados opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-4; R5 es H, alquilo C1-4, alquil Cu-(Q=)C- o alquil CM-0-(0=)C-; y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricícli-co de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C , alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo Ci-4, alquinilo CM, hidroxi, alcoxi C , alcoxi CM sustituido con halo, alquil Ci-4-tio, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, HO-alquilo CM, al- coxi Ci-4-alquilo Ci^, alquil Ci-4-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil Ci_4-(0=)C-, R3( 4)C(=0)N-, HO(0=)C-, alquil C1-4-0(0=)C-, alquil C -sulfonilamino, cicloalqui-lo C3-7, alquil C -C(=0)NH- o NH2(HN=)C-.
  13. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 , en la que dicho antagonista para el receptor EP4 es un compuesto de Fórmula II: (?) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo inferior sustituido con hidroxi, carboxi protegido o carboxi; carboxi; car-boxi protegido; carbamoílo; un grupo heterocíclico; ciano; haloalquil(inferior)-sulfoniloxi; alcoxi inferior sustituido con hidroxi o carbamoílo; arilo sustituido con carboxi, carboxi protegido, carbamoílo o un grupo heterocíclico; o amino opcionalmente sustituido con carboxi protegido o alquil(inferior)sulfonilo, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, R4 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, que -A1- es un enlace sencillo o alquileno inferior, es cicloalqueno Cs-9, cicloalcano C3.9, bicicloalqueno C6-9 o bicicloalcano Cs-9, y -A3- es un enlace sencillo o alquileno inferior], y X es O, NH o S.
  14. 14. Un método de ensayo, que comprende: cultivar sangre completa periférica con un compuesto de ensayo; y determinar el efecto del compuesto sobre la activación de las células de sangre completa inducida por PGE-2.
  15. 15. Un método de ensayo que comprende: activar células de sangre completa periférica por combinación con PGE2 y otros estimulantes tales como concanavalina A, CD3 o titanio.
MXPA04009243A 2002-04-12 2003-04-03 Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6. MXPA04009243A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37236402P 2002-04-12 2002-04-12
PCT/IB2003/001310 WO2003086371A2 (en) 2002-04-12 2003-04-03 Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04009243A true MXPA04009243A (es) 2005-06-08

Family

ID=29250846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04009243A MXPA04009243A (es) 2002-04-12 2003-04-03 Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7148234B2 (es)
EP (1) EP1499305A2 (es)
JP (1) JP2005533756A (es)
KR (1) KR100592007B1 (es)
CN (2) CN101023946A (es)
AU (1) AU2003214525B2 (es)
BR (1) BR0309200A (es)
CA (1) CA2481535C (es)
IL (1) IL164263A0 (es)
MX (1) MXPA04009243A (es)
MY (1) MY140867A (es)
NO (1) NO20044462L (es)
NZ (1) NZ535748A (es)
PL (1) PL373246A1 (es)
RU (1) RU2285527C2 (es)
TW (1) TW200409636A (es)
WO (1) WO2003086371A2 (es)
ZA (1) ZA200407795B (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017121B2 (en) * 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
CZ296979B6 (cs) * 1994-10-21 2006-08-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci
US20020187150A1 (en) * 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
ES2299241T3 (es) * 1998-03-17 2008-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventivos o remedios para enfermedades intestinales inflamatorias que contienen anticuerpos antagonistas del receptor il-6.
AU2000279625A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient
UA80091C2 (en) * 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
US7851071B2 (en) * 2003-03-13 2010-12-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivative and organic electroluminescent element using the same
EP1757591A4 (en) * 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
WO2006095268A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Pfizer Japan Inc. Crystal forms of an imidazole derivative
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
AU2007331471C1 (en) 2006-12-15 2013-07-25 Glaxo Group Limited Benzamide derivatives as EP4 receptor agonists
KR20090115749A (ko) 2007-02-26 2009-11-05 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20100305098A1 (en) * 2007-11-15 2010-12-02 Qian Chen Methods of use
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
CA2733648A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrrole derivative having, as substituents, ureide group, aminocarbonyl group and bicyclic group which may have substituent
WO2011008785A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Novozymes A/S A method of analyzing cellulose decay in cellulosic material hydrolysis
US20120190637A1 (en) 2009-10-14 2012-07-26 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
EP2518066B1 (en) * 2009-12-18 2016-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel anti-platelet agent
CN102884197A (zh) 2010-01-29 2013-01-16 诺维信公司 具有酶预处理的沼气生产方法
US9457084B2 (en) * 2010-02-22 2016-10-04 Raqualia Pharma Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of IL-23 mediated diseases
EP2553111B1 (en) 2010-03-30 2016-05-11 Novozymes A/S Methods for enhancing by-products from fermentation processes
CA2807312A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Novozymes North America, Inc. Process of producing a fermentation product
MX2013003640A (es) * 2010-09-29 2013-05-22 Procter & Gamble Metodos para sintetizar 2-metoximetil-1,4-bencenodiamina.
CN103797125B (zh) 2010-11-19 2016-12-07 诺维信北美公司 用于在氨基酸氧化酶、精氨酸酶和/或天冬酰胺酶的存在下产生发酵产物的方法
KR101952981B1 (ko) 2011-07-07 2019-02-27 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 니트로벤젠 화합물의 제조방법
PL2792667T3 (pl) 2011-12-14 2018-05-30 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Związek difenyloaminowy i sposób jego wytwarzania
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
CN105189447B (zh) 2013-06-25 2017-12-05 组合化学工业株式会社 制造硝基苯化合物的方法
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
US12109218B2 (en) 2014-12-09 2024-10-08 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
ES2907285T3 (es) 2014-03-06 2022-04-22 Elanco Animal Health Incorporated Composiciones de grapiprant y procedimientos de uso de las mismas
WO2015143144A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Novozymes A/S Method for enhancing activity of an x143 polypeptide
US9343949B2 (en) * 2014-09-22 2016-05-17 Texas Instruments Incorporated Control circuit to detect a noise signal during a state change of a switch
EP3072943B1 (en) 2015-03-26 2018-05-02 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Dibenzofuran/carbazole-substituted benzonitriles
TWI734776B (zh) 2016-05-09 2021-08-01 日商組合化學工業股份有限公司 硝基苯化合物的製造方法
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CN113135920A (zh) 2016-06-30 2021-07-20 株式会社大熊制药 吡唑并嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
WO2019245590A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
WO2020014465A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
SI3860998T1 (sl) 2018-10-05 2024-06-28 Annapurna Bio Inc. Spojine in sestavki za zdravljenje stanj, povezanih z aktivnostjo apj-receptorja
CA3128346A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
WO2020160075A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合
EP4103192A4 (en) 2020-02-12 2024-02-21 Cytoagents, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CORONAVIRUS INFECTIONS
CN116478155B (zh) * 2022-01-17 2025-06-13 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法
TW202430152A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 美商纜圖藥品公司 野生型ｋｉｔ抑制劑
CN116496274A (zh) * 2023-05-10 2023-07-28 江苏天和制药有限公司 一种ep4受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536507A (en) * 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU703263B2 (en) * 1994-08-08 1999-03-25 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Triazine derivative and medicine
TW401408B (en) * 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
AUPP608898A0 (en) * 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
CN1304318A (zh) * 1999-03-16 2001-07-18 东丽株式会社 前列腺素ep4受体作用药和治疗方法
HN2001000224A (es) * 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
GB0031295D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004130320A (ru) 2005-06-10
IL164263A0 (en) 2005-12-18
US20030236260A1 (en) 2003-12-25
US7928119B2 (en) 2011-04-19
TW200409636A (en) 2004-06-16
US20070066618A1 (en) 2007-03-22
ZA200407795B (en) 2007-01-31
HK1076737A1 (en) 2006-01-27
AU2003214525B2 (en) 2008-09-25
RU2285527C2 (ru) 2006-10-20
US7148234B2 (en) 2006-12-12
MY140867A (en) 2010-01-29
KR100592007B1 (ko) 2006-06-21
WO2003086371A3 (en) 2004-06-03
EP1499305A2 (en) 2005-01-26
WO2003086371A2 (en) 2003-10-23
CA2481535A1 (en) 2003-10-23
CN1658847A (zh) 2005-08-24
KR20040105864A (ko) 2004-12-16
AU2003214525A1 (en) 2003-10-27
JP2005533756A (ja) 2005-11-10
CA2481535C (en) 2010-08-17
BR0309200A (pt) 2005-02-22
CN101023946A (zh) 2007-08-29
NZ535748A (en) 2007-06-29
CN100579518C (zh) 2010-01-13
NO20044462L (no) 2005-01-11
PL373246A1 (en) 2005-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04009243A (es) Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6.
JP4060182B2 (ja) 抗炎症剤及び鎮痛剤としてのアリール又はヘテロアリール縮合イミダゾール化合物
HK1107765A (en) Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases
HK1076737B (en) Use of ep4 receptor ligands in the manufacture of a medicament for the treatment of il-6 involved diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration