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MXPA04008803A - Antagonistas de neuroquinina-1. - Google Patents

Antagonistas de neuroquinina-1.

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Publication number
MXPA04008803A
MXPA04008803A MXPA04008803A MXPA04008803A MXPA04008803A MX PA04008803 A MXPA04008803 A MX PA04008803A MX PA04008803 A MXPA04008803 A MX PA04008803A MX PA04008803 A MXPA04008803 A MX PA04008803A MX PA04008803 A MXPA04008803 A MX PA04008803A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
alkyl
ring
independently selected
compound
Prior art date
Application number
MXPA04008803A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory A Reichard
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

Un antagonista de NK1 que tiene la formula (I), con las variables aqui definidas, que es util para el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen vomito, depresion, ansiedad y tos. (ver formula I).

Description

ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA-1 ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a antagonistas del receptor neuropeptido neuroquinina-1 (NKi o NK-1 ) Las taquiquininas son ligandos peptidicos para los receptores de neuroquinina Los receptores de neuroquininas tales como ??t NK2 y NK3 están involucrados en una variedad de procedimientos biológicos Pueden encontrarse en los sistemas nervioso y circulatorio de un mamífero asi como también en tejidos periféricos Por consiguiente la modulación de estos tipos de receptores ha sido estudiada para tratar o prevenir potencialmente vanos estados u enfermedades de mamíferos Por ejemplo se ha informado que vanos receptores de NKi están involucrados en los derrames microvasculares y en la secreción mucosa Tipos representativos de antagonistas del receptor de neuroquinina y de los trastornos que pueden tratarse con los mismos incluyen por ejemplo sueño dolor migraña vomito nocicepcion e inflamación véase por ejemplo las patentes norteamericanas US 6 329 401 patente norteamericana N° 5 760 018 patente norteamericana N° 5 620 989 WO 95/19344 WO 94/13639 y WO 94/10165 Los compuestos heterociclicos ciclobutilo pueden encontrarse en WO 99/52848 y WO/21824 y WO 98/57940 Sena beneficioso proveer un antagonista de ??? que sea potente selectivo y que posea propiedades terapéuticas y farmacológicas beneficiosas y buena estabilidad metabolica Seria ademas beneficiosos proveer un antagonista de NKÍ eficaz para tratar una variedad de trastornos fisiológicos síntomas y enfermedades que minimizaran al mismo tiempo los efectos secundarios Esta invención provee dichos antagonistas NKi BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención esta dirigida a compuestos de formula (I) o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables en los cuales Ar1 y Ar2 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (a) heteroarilo (b) heteroarilo sustituido con (R21)r y (c) X1 esta seleccionado del grupo que consiste en O- S -SO-S02- -NR20 -N(COR20)- y -N(SO2R17) y cuando X1 esta seleccionado del grupo que consiste en -SO-S02 -N(COR20)- y -N(S02R17)- entonces R y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C C6 hidroxi(alquilo d C3)- cicloalquilo de C3 C8 -CH2F CHF2 y CF3 o R1 y R2 conjuntamente con un átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C6 y cuando X1 esta seleccionado del grupo que consiste en O- -S y NR20 entonces R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C1-C6 hidroxi(alquilo C1 C3) cicloalquilo de C3-C8 CH2F CHF2 y CF3 o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo cicloalquilo de C3 Ce o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de C , C6 hidroxi(alquilo C1 C3) cicloalquilo de C3 C8 -CH2F CHF2 y CF3 R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C1 C6 halógeno -OR20 -O C(0)NR 3R16 -NR15R16 NR15S02R17 NR15C(0)R14 NR20C(O)NR15R16 y SR20 o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0)- o -C(=NR13)- (ejemplos de R7 incluyen pero no están limitados a (CH2)N6 J y C(CH3)2 J) con la condición de que (a) cuando R6 es -(CH2)ni G donde n1 es 0 entonces G esta seleccionado del grupo que consiste en -OH 0-{alquilo Ci C6) O (cicloalquilo C3 C8) O C(0)NR15R16 NR15R16 NR15SOzR17 NR1oC(0)R14 NR20C(O)NR15R16 R6 es (CH2)ni G donde p-? es 0 a 5 donde G esta seleccionado del grupo que consiste en H -OH O (alquilo C Ce) 0-(cicloalquilo C3-C8) 0-C(0)NR15R16 -NR15R16 NR15S02R17 NR15C(0)R14 NR20C(O)NR15R16 C(0)NR15R16 -C(0)OR20 cicloalquilo de C3-C8 X esta seleccionado del grupo que consiste en O- S- y R20 I — N — R7 es -(CR40R41)n6 J donde R40 y R4 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci-C2 y n6 es 0 a 5 y J esta seleccionado del grupo que consiste en -H -CF3 CHF2 CH2F OH O-(alquilo d C6) SO2R15 O-(cicloalquilo C3 C8) -O- C(O)NR15R16 -NR 5R16 -SO2NR15R16 NR 5SO2R17 -NR15C(O)R14 NR20C(O)NR15R16 -C(O)NR15R16 C(O)OR20 cicloalquilo de C3 C8 (b) R7 es (CR40R41)n6 donde ?ß es 0 entonces J esta seleccionado del grupo que consiste en H CF3 CHF2 C(0)NR15R16 C(0)OR20 (c) cuando ni para R6 es 0 y n6 para R7 es 0 y uno de R6 y R7 esta unido a través de un heteroatomo (por ejemplo O o N) al carbono de anillo del anillo ciclobutano entonces el otro de R6 y R7 esta unido a través de un átomo de carbono al carbono de anillo del anillo ciclobutano (es decir únicamente uno de R6 o R7 puede estar unido a través de un heteroatomo al átomo de carbono del anillo ciclobutano es decir el átomo de carbono del anillo al cual R6 y R7 están unidos no tiene dos heteroatomos unidos a dicho carbono de anillo) o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0)- C(=CH2) o C(=NR13)- o R5 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman (a) un anillo de carbono de 4- a 7 miembros (por ejemplo un anillo cicloalquilo C4 a C7) (b) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o (c) un anillo heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprende de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en -O S- -SO- -S(O)- -SO2- N= y -NR20 (en el cual R20 es tal como se define a continuación) con la condición de que un anillo S en dicho heterocicloalquilo y dichos anillos heterocicloalquenilo no estén ligados al otro anillo S- o anillo S(O) o anillo O y con la condición de que un anillo O en dicho heterocicloalquilo y dichos anillos heterocicloalquenilo no estén ligados a otro anillo O dichos anillos de 4- a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con desde 1 a 4 sustituyentes R45 donde cada sustituyente R45 esta independientemente seleccionado R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de d-C6 halógeno -OR20 O C(0)NR15R'6 NR15R16 NR15SO2R17 -NR15C(0)R14 NR20C(O)NR 5R16 y -SR20 o R8 y R9 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=O)- R10 R11 y R 2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci Ce cicloalquilo de C3 C8 halógeno cicloalquilo C3-C8 OR20 halógeno CN NO2 CF3 CHF2 CH2F CH2CF3 OCF3 -OCHF2 OCH2F -OCH2CF3 -CÍOJOR20 C(O)NR23R24 NR23C(O)R20 NR23CO2R17 NR23C(O)NR23R24 NR23SO2R17 NR 3R24 SO2NR 3R24 S(O)n5R17 anlo anlo sustituido con (R2 )r donde cada sustituyeme R2 esta independientemente seleccionado heteroanlo y heteroarilo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 esta independientemente seleccionado cada R13 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-(alquilo de Ci C6) cada R14 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de C1-C6 cicloalquilo de C3 Ce alquilo de C1 NH2 y alquilo de CrC6NHC(O)0 alquilo de d C6 R15 y R 6 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H bencilo alquilo de C1 C6 y cicloalquilo de C3 Ce o R15 y R 6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que esta opcionalmente sustituido con -OR20 y donde uno de los átomos de carbono en dichos anillos de 4 a 7 miembros esta opcionalmente reemplazado con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en -O S y NR20 cada R 7 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C C6 cicloalquilo de C3-C8 y -CF3 cada R20 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de Ci-C6 cicloalquilo de C3 C8 alquilo^ C6)NH2 (por ej CH2CH2NH2) alcoxi(d C6)alquilo(C2-C6) e hidroxialquilo de (C2 C6) cada R21 es un sustituyente en el anillo anlo o heteroanlo al cual esta adherido y esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1 C6 cicloalquilo de C3 C8 OH halógeno -CN NO2 CF3 CHF2 CH2F OCF3 OCHF2 -OCH2F O (alquilo Ci C6) O (cicloalquilo C3 CB) -C(0)OR20 -C(0)NR23R24 NRZ3R24 NRZJC(0)RZO NRZdC02R^ NR23C(0)NR23R24 N R23S02R17 y S(0)N5R17 R22 esta seleccionado del gaipo que consiste en H alquilo de Ci-C6 cicloalquilo de C3 C8 y -(CH2)n4 heterocicloalquilo R23 y R24 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci-C6 cicloalquilo de C3 C8 y bencilo o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4- a 7 miembros el cual esta opcionalmente sustituido con OR20 donde uno de los átomos del carbono en el anillo esta opcionalmente reemplazado con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O S y NR20 R25 y R26 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci Ce o R25 y R26 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) o un grupo ciclopropilo R27 y R28 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C6 o R27 y R28 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) o un grupo ciclopropilo cada R29 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de Ci-C6 y cicloalquilo de C3 Ce R30 y R31 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C6 (por ejemplo alquilo de Ci C2) - CH2F CHF2 CF3 OH y Oalquilo(Ci a C3) o R30 y R31 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) R38 y R39 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci Ce o R38 y R39 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo ciclopropilo cada R45 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 (por ejemplo alquilo de C1-C2) CH2F -CHF2 CF3 OH y O alquilo(Ci a C3) o dos sustituyentes R45 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) X2 esta seleccionado del grupo que cosiste en CH2 NR22-N(C(0)NR15R1S) N(C02R15)- -N(S02R '7)- -N(C(0)R20) N(S02NHR20) O S -S(O)- S02 -CF2 y -CR20F r es de 1 a 3 n2 es de 1 a 4 n3 es de 0 a 2 n4 es de 0 a 3 n5 es de 0 a 2 n8 es de 0 a 4 y n9 es de 1 a 3 con la condición de que cuando n3 es 0 y R27 y R28 son cada uno H entonces X2 esta seleccionado del grupo que consiste en CH2 S(O)-S02- CF2 y CR20F Esta invención esta también dingida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos (por ejemplo uno) compuesto de formula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable Esta invención esta también dirigida a un método para efectuar un receptor NKi en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método para tratar una enfermedad intermediada por un receptor NKi (por ejemplo una enfermedad asociada con un receptor NK-? o una enfermedad que involucra un receptor NKi en parte del proceso de la enfermedad) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método para tratar una enfermedad (o desorden o trastorno) en un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad esta seleccionada del grupo que consiste en enfermedades respiratonas (por ejemplo enfermedad crónica pulmonar bronquitis neumonía asma alergia tos y broncoespasmo) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis y psoriasis) trastornos de la piel (por ejemplo dermatitis atopica y dermatitis de contacto) trastornos oftalmológicos (por ejemplo retinitis hipertensión ocular y cataratas) trastornos del sistema nerviosos central tales como depresiones (por ejemplo depresión neurótica) ansiedades (por ejemplo ansiedad general ansiedad social y trastornos de ansiedad de pánico) fobias (por ejemplo fobia social) y trastorno bipolar adicciones (por ejemplo dependencia del alcohol y abuso de substancia psicoactiva) epilepsia nocicepcion psicosis esquizofrenia enfermedad de Alzheimer demencia relacionada con SIDA enfermedad de Towne trastornos relacionados con estrés (por ejemplo trastorno de estrés post traumático) trastornos obsesivos/compulsivos trastornos de la alimentación (por ejemplo bulimia anorexia nerviosa y ansiedad de comida) trastornos del sueño mama síndrome premenstrual trastornos gastrointestinales (por ejemplo síndrome de intestino irritable enfermedad de Crohn colitis y vomito) aterosclerosis trastornos fibrosantes (por ejemplo fibrosis pulmonar) obesidad diabetes de Tipo II trastornos relacionados con dolor (por ejemplo dolores de cabeza tales como migrañas dolor neuropaticos dolor post-operativo y síndromes de dolor crónico) trastornos genitourinarios y de la vejiga (por ejemplo cistitis intersticial e incontinencia urinana) vomito (por ejemplo inducido por quimioterapia (por ejemplo cisplatina doxorubicina y taxano) inducido por radiación enfermedad del movimiento inducida por etanol y vómitos y nauseas post operativas) y nauseas que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad (o desorden o trastorno) en un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicha enfermedad esta seleccionada del grupo que consiste en enfermedades respiratorias (por ejemplo tos) depresión ansiedad fobia y trastorno bipolar dependencia del alcohol abuso de substancia psicoactivas nocicepcion psicosis esquizofrenia trastornos relacionados con estrés trastorno obsesivo/compulsivo bulimia anorexia nerviosa y ansiedad de comida trastornos del sueño manía síndrome pre menstrual trastornos gastrointestinales obesidad trastornos relacionados con el dolor trastornos de la vejiga trastornos genitourinarios vomito y nauseas que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad en la cual existe derrame microvascular y secreción mucosa en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de trastornos de asma vomito nausea depresiones ansiedades tos y dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de vomito depresión ansiedad y tos en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método para antagonizar un efecto de una Substancia P en un sitio receptor de neuroquinma-1 en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método para el bloqueo de receptores de neuroquinina 1 en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) Esta invención esta también dirigida a un método para el tratamiento de depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) compuestos de formula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) agentes anti depresivos y/o uno o mas (es decir uno) agentes anti ansiohticos Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad intermediada por receptor NK en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) compuestos de formula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) inhibidores selectivos de re absorción de serotonina ( SSRIs ) Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) compuestos de formula (I) en combinación con una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) inhibidores selectivos de re absorción de serotonina Esta invención esta también dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad intermediada por receptor NKi en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) en combinación con por lo menos un (es decir uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en otros tipos de antagonistas del receptor de NKi (por ejemplo aquellos que han sido descritos en patentes de antagonistas del receptor de neuroquinina citados en la sección de antecedentes precedente) prostanoides antagonistas del receptor de Hi antagonistas del receptor a-adrenergicos agonistas receptores de dopamina agonistas receptores de melanocortina antagonistas del receptor de endotelina inhibidores de enzima de conversión de endotehna antagonistas del receptor de angiotensina II inhibidores de enzima de conversión de angiotensina inhibidores neutros de metaloendopeptidasa antagonistas de ETA inhibidores de reniña antagonistas del receptor de serotonina 5 HT3 (por ejemplo ondansetron) agonistas receptores de serotonma 5-HT2c agonistas receptores de nociceptina glucocorticoides (por ejemplo dexametasona) inhibidores de rho cmasa moduladores del canal de potasio e inhibidores de la proteina 5 de resistencia multi fármacos Esta invención esta también dirigida a un método para tratar una enfermedad intermediada por NK¾ en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) en combinación con por lo menos un (es decir uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en prostanoides tales como prostaglandina E agonistas a adrenergicos tales como mesilato de fentolamma agonistas receptores de dopamma tales como apomorfina antagonistas de angiotensina II tales losarían irbesartan valsarían y candesartan antagonistas de ETA tales como bosentan y ABT 627 antagonistas del receptor de serotonina 5 HT3 tales como ondansetron y glucocorticoides tales como dexametasona Esta invención esta también dirigida a un método para el tratamiento de una enfermedad intermediada por NKi en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en otros tipos de antagonistas del receptor de IMK1 SSRIs agonistas receptores de dopamma antagonistas del receptor de serotonma 5-HT3 agonistas receptores de serotonma 5-HT2c agonistas receptores de nociceptina glucocorticoides e inhibidores de la proteina 5 de resistencia a multi fármacos Esta invención esta también dirigida a un método para el tratamiento de vomito nausea y/o vómitos en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto de formula (I) en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 (por ejemplo ondansetron) y/o por lo menos un glucocorticoide (por ejemplo dexametasona) DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se indique lo contrario las siguientes definiciones se aplican a través de toda la memona y reivindicaciones Los nombres químicos nombres comunes y estructuras químicas pueden usarse intercambiablemente para describir la misma estructura Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un termino por si mismo o si se usa en combinación con otros términos a menos que se indique lo contrario Por lo tanto la definición de alquilo se aplica a alquilo asi como también a las porciones alquilo de hidroxialquilo haloalquilo alcoxi etc A menos que se indique lo contrario cuando un sustituyente puede estar presente mas de una vez en una formula cada selección para ese sustituyente se efectúa independientemente de cualquier otra selección (por ejemplo para (R21)r cada sustituyente R2 esta independientemente seleccionado) Por lo menos uno ejemplos incluyen 1-3 1-2 o 1 Heteroatomo se refiere a un átomo de nitrógeno azufre u oxigeno Los heteroatomos múltiples en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes Uno o mas ejemplos incluyen 1 3 o 1 2 o 1 Pacientes significa un mamífero tal como un ser humano y preferiblemente un ser humano Alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada substituida o no substituida que tiene preferiblemente de uno a veinticuatro átomos de carbono mas preferiblemente de uno a doce átomos de carbono e incluso mas prefenblemente de uno o seis átomos de carbono Cicloalquilo o cicloalcano se refiere a un anillo carbociclico no aromático estable saturado no sustituido o sustituido que tiene preferiblemente de tres a quince átomos de carbono mas preferiblemente de tres a ocho átomos de carbono mas preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono El anillo cicloalquilo puede estar fusionado con uno a dos anillos cicloalquilo aromáticos (por ejemplo un anillo benzofusionado) heterociclicos o hete roa romat icos El anillo cicloalquilo puede estar adherido en cualquier átomo de carbono endociclico que proporciona una estructura estable Ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclohexilo cicloheptilo y similares Anlo se refiere a un sistema de anillo carbociclico aromático sustituido o no sustituido que comprende por ejemplo de uno a dos anillos aromáticos La porción anlo generalmente comprende de 6 a 14 preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono con todos lo átomos de carbono substituibles disponibles de la porción anlo destinados a posibles puntos de adhesión Entre los ejemplos representativos se incluyen fenilo tolilo xililo cumenilo naftilo tetrahidronaftilo mdanilo indenilo y similares El anillo carbocichco puede estar opcionalmente sustituido con desde uno a cinco preferiblemente uno a tres porciones tales como mono a través de pentahalo alquilo trifluorometilo fenilo hidroxi alcoxi fenoxi amino monoalquilammo dialquilamino y similares estando dichas porciones independientemente seleccionadas Heteroanlo significa un sistema de anillo aromático que comprende por ejemplo uno o dos anillos aromáticos y por lo menos un heteroatomo de nitrógeno oxigeno o azufre en un anillo aromático El grupo heteroanlo comprende típicamente 5 a 10 átomos de anillo (por ejemplo 5 6 o 9 10) Los grupos heteroanlo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes preferiblemente uno a cinco sustituyentes mas preferiblemente uno dos o tres sustituyentes (por ejemplo mono a través de pentahalo alquilo trifluorometilo fenilo hidroxi alcoxi fenoxi amino monoalquilamino dialquilamino y similares) Entre los grupos heteroanlo representativos (heteroaromaticos) están los grupos pindmilo pinmidinilo pirazinilo pindazinilo furanilo benzofuranilo tiendo benzotienilo tiazolilo tiadiazolilo imidazolilo pirazohlo tnazolilo isotiazolilo benzotiazolilo benzoxazolilo oxazohlo pirrolilo isoxazolilo 1 3 5 tnazinilo e mdolilo Heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo cíclico saturado no sustituido o sustituido que comprende de tres a quince átomos de anillo preferiblemente de tres a ocho átomos de anillo y que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroatomo como parte del anillo Heterocicloalquenilo se refiere a un sistema de anillo cíclico no aromático sustituido o no sustituido que comprende por lo menos un (es decir uno) doble enlace y dicho sistema de anillo comprende de tres a quince átomos de anillo preferiblemente de tres a ocho átomos de anillo y comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroatomo como parte del anillo Anillo heterociclico o heterociclo se refiere a un anillo monocichco o pohcichco saturado msaturado o aromático no sustituido o sustituido que comprende átomos de carbono y uno o mas heteroatomos en el anillo Los anillos monocichcos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos en la estructura de anillo mas preferiblemente cinco a siete átomos Los sistemas de anillo policiclicos comprenden dos anillos que comprenden preferiblemente de seis a dieciseis átomos mas preferiblemente diez a doce átomos Los sistemas de anillo policiclico comprenden tres anillos que comprenden preferiblemente desde trece a diecisiete átomos mas preferiblemente catorce a quince átomos Cada anillo heterocichco tiene por lo menos un heteroatomo A menos que se indique lo contrario los heteroatomos son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno azufre y oxigeno Anillo carbociclico o carbociclo se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado o aromático (por ejemplo anlo) sustituido o no sustituido Los carbociclos pueden ser monocichcos o policiclicos Los anillos monocichcos contienen preferiblemente de tres a ocho átomos mas preferiblemente cinco a siete átomos Los anillos policichcos que tienen dos anillos contienen preferiblemente de seis a dieciseis átomos mas preferiblemente de diez a doce átomos y aquellos que tienen tres anillos preferiblemente contienen de trece a diecisiete átomos mas prefenblemente catorce a quince átomos Alcoxi significa un átomo de oxigeno ligado al grupo alquilo ( O alquilo) Grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi etoxi e isopropoxi Hidroxialquilo significa un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que comprende por lo menos un sustituyente hidroxi ( alquilo OH) También pueden estar presentes sustituyentes adicionales para el grupo alquilo Grupos hidroxialquilo representativos incluyen grupos hidroximetilo hidroxietilo e hidroxipropilo Halo halógeno o haluro significa un radical de un átomo de cloro bromo flúor o yodo Los cloruros bromuros y fluoruros son los haluros preferidos Sulfonilo representa un grupo que tiene la formula -S(O) 2 Profarmaco representa compuestos que son precursores de fármacos los cuales después de la administración al paciente liberan el fármaco ?? vivo a través de un proceso químico o fisiológico (por ejemplo cuando un profarmaco es llevado a un pH fisiológico o través de una acción enzimatica se convierte a la forma de fármaco deseada) Una discusión de los profarmacos se provee en T Higuchi y V Stella Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol 14 of A C S Symposium Senes (1987) y en Bioreversible Carners in Drug Design E B Roche ed Amencan Pharmaceutical Ass n and Pergamon Press (1987) cada uno de las cuales se incorpora aquí como referencia Cantidad Eficaz se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar en forma significativa y positiva los síntomas y/o los trastornos que es necesario tratar (es decir proveen una respuesta clínica positiva) La cantidad eficaz de ingrediente activo que se usa en una composición farmacéutica variara según el trastorno particular que se trate la gravedad del trastorno la duración del tratamiento la naturaleza de la terapia concurrente y los ingredientes activos particulares que se empleen y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del medico de cabecera Esta invención esta dirigida a los compuestos que tienen la formula (I) o la (definida en lo que sigue) incluyendo cualquier y todos lo isómeros tales como enantiomeros estereoisomeros diastereoisomeros rotomeros y tautomeros y profarmacos de los compuestos que tienen la formula (I) o (la) y los isómeros de los mismos y sus correspondientes sales solvatos (por ejemplo hidratos) esteres y similares La invención esta también dirigida a las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o mas compuestos de formula (I) o (la) y uno o mas excipientes/portadores farmacéuticamente aceptables o sales solvatos y esteres de los mismos Los compuestos de la formula (I) o (la) pueden ser útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades síntomas trastornos fisiológicos tales como vomito depresión ansiedad y tos Por lo tanto la invención esta también dirigida a métodos para el tratamiento de dichos tipos de enfermedades síntomas y trastornos mediante la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto que tiene la formula (I) o (la) y por lo menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable Otro aspecto de la invención es el de proveer un equipo que comprende envases separados en un solo paquete donde los compuestos farmacéuticos composiciones y/o sales de los mismos de la presente invención se usan en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar una variedad de trastornos fisiológicos síntomas y enfermedades Los compuestos que tienen la formula (I) o (la) pueden tener por lo menos un átomo de carbono asimétrico Todos los isómeros incluyendo los estereoisomeros diastereomeros enantiomeros tautomeros e isómeros rotacionales están contemplados como formando parte de la invención Los profarmacos sales solvatos esteres etc derivados de los compuestos que tienen la formula (I) o (la) o los precursores de los mismos están también dentro del alcance de la invención La invención incluye los isómeros de d- y I en forma pura y mezcla incluyendo mezclas racemicas Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales ya sea por reacción de los materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros de un compuesto que tiene la formula (I) o (la) Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada asi como también en forma solvatada incluyendo las formas hidratadas En general las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua etanol y similares son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención Los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sal son acido clorhídrico sulfúrico fosfórico acético cítrico malonico salicihco malico fumanco succinico ascorbico maleico metansulfonico y otros ácidos minerales y carboxilicos que son bien conocidos por los expertos en la técnica Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado para producir una sal de manera convencional Las formas de base libre pueden regenerarse por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada tal como hidroxido de sodio acuoso diluido carbonato de potasio amoniaco o bicarbonato de sodio Las formas de base libre pueden diferir en cierto modo de sus respectivas formas salinas en cuanto a las propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares pero las sales son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención Los compuestos ácidos de la invención (es decir aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo) forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas Ejemplos representativos de dichos tipos de sales son sales de sodio potasio calcio aluminio oro y plata Asimismo se incluyen sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco alquilaminas hidroxialquilaminas N-metilglucamina y similares Son conocidos en la técnica muchos de dichos tipos de sales por ejemplo aquellos que han sido descritos en WO 87/05297 que se incorpora aquí en su totalidad como referencia Las sales cationicas preferidas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalino ferreos (por ejemplo magnesio y calcio) Las sales amónicas preferidas incluyen haluros (por ejemplo cloruros) acetato y sales de fosfato Para los compuestos de la formula (I) n8 es preferiblemente 0 2 y mas prefenblemente 0 1 Para los compuestos de formula (I) t es preferiblemente 1 2 Para los compuestos de formula (I) R30 y R3 están preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de (C,-C6) y mas preferiblemente H y CH3 Para los compuestos de formula (I) R45 esta preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de (Ci C5) y mas preferiblemente H y CH3 Para los compuestos de formula (I) R20 es preferiblemente H en el sustituyente -NR20 Ejemplos de porciones formadas como resultado de R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos incluyen en las cuales t es de 1 a 4 y X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O S- o -NR20- (donde R20 R30 R3 R45 y n8 son tal como se han definido para la formula (I)) Ejemplos de porciones formadas como resultado de R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos incluyen también en los cuales t es 1 a 4 Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en en los cuales t es 1 a 4 Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo en la cual X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O -S o NR20 y en la cual R20 R30 y R31 son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo en la cual t es 1-4 y R R y n8 son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo donde X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O -S- o NR20 y donde R20 R45 y n8 son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dingida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo donde R20 R30 y R31 son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman el anillo donde R30 es tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman el anillo en el cual t es 1 a 4 Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en la cual R5 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman el anillo Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo H Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 es donde n8 es 0-1 y R esta seleccionado del grupo que consiste en OH y Oalquilo(Ci C3) y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman el anillo donde R esta seleccionado del grupo que consiste en OH y Oalquilo(Ci C3) y R31 es H y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R4 es H y R5 es OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 es donde n8 es 0-1 R esta seleccionado del grupo que consiste en OH y Oalquilo(Ci C3) R4 es H y R5 es OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman el anillo donde R esta seleccionado del grupo que consiste en -OH y -Oalquilo(Ci C3) R3 es H y R4 es H y R5 es OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R8 es H y R9 es -OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 es donde n8 es 0 1 R45 esta seleccionado del grupo que consiste en OH y Oalquilo(Ci C3) y R8 es H y R9 es OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Una modalidad de la invención esta dirigida a los compuestos de la formula (I) en los cuales R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman el anillo donde R esta seleccionado del grupo que consiste en OH y OalquiloíCi C3) y R31 es H R8 es OH y todos los otros sustituyentes son tal como se han definido para la formula (I) Las modalidades preferidas de esta invención están dirigidas a los compuestos de la formula (I) que comprenden uno de o cualquiera de dos o mas de los grupos de sustituyentes definidos en (1 ) a (7) siguientes (1 ) Ar1 y Ar2 son cada una independientemente (es decir Ar son un grupo igual o diferente) donde R10 R11 y R12 son tal como se han definido para la formula (1 ) mas preferiblemente R10 R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci Ce cicloalquilo de C3 C8 OR20 halógeno CN N02 CF3 -CHF2 CH2F CH2CF3 -OCF3 OCHF2 -OCH2F OCH2CF3 heteroarilo y heteroarilo sustituido con (R2 ) f incluso mas preferiblemente R 0 R1 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C Ce halógeno -CF3 CHF2 y CH2F y aun mas preferiblemente cuando X1 es O- R10 R1 y R12 cada uno esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H halógeno -CF3 OH alquilo de C C6 y -Oalquilo(Ci C6) (2) X1 esta seleccionado del grupo que consiste en O- y NR20 y mas preferiblemente X1 es -O- (3) R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de d C6 hidroxi(alquilo Ci-C3) cicloalquilo de C3 C8 CH2F CHF2 CF3 mas preferiblemente R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de C C6 y aun mas preferiblemente R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 (4) R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de C1 C6 -CH2F CHF2 CF3 mas prefenblemente R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de C1 C6 y aun mas preferiblemente R3 es H (5) R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C1-C6 OH y halógeno (por ejemplo Cl) mas preferiblemente R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci-C6 y aun mas preferiblemente R4 y R5 son cada uno independientemente H (6) ?1 es 0 1 o 2 para R6 G para R6 esta seleccionado del grupo que consiste en H -NR15R16 -NR15S02R17 -NR 5C(0)R'4 NR20C(O)NR15R16 -C(0)NR15R16 C(0)OR20 cicloalquilo de C3 C8 en las cuales R14 R15 R 6 R17 R20 R25 R26 R27 R28 R29 X2 R45 n2 n3 y n8 son tal como se han definido en la formula (I) y (7) R7 es -(CH2)n6-J (es decir R40 y R41 son H) donde n6 es 0 1 o 2 y J esta seleccionado del grupo que consiste en -H -CF3 CHF2 CH2F -NR15R16 NR15S02R17 -NR 5C(0)R14 -NR20C(O)NR15R16 -C(0)NR15R16 C(0)OR20 cicloalquilo de C3 C8 -O C(0)NR 5R16 en las cuales R14 R15 R16 R17 R20 R25 R26 R27 R28 R29 X2 R45 n2 n3 y ne son tal como se han definido en la formula (I) En otra modalidad preferida de la invención R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4- a 7- miembros que comprende desde preferiblemente 0 a 2 heteroatomos que están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en O S S(O)- S02 N= y NR20- estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con desde 1 a 4 sustituyentes R43 donde cada sustituyente R45 esta independientemente seleccionado Mas preferiblemente el anillo esta seleccionado del grupo que consiste en donde t es de 1 a 4 y X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O S y NR20- y R20 R30 R31 R45 y n8 son tal como se han definido para la formula (I) Aun mas preferiblemente el anillo esta seleccionado del grupo que consiste en donde t es 1 a 4 Aun mas preferiblemente el anillo esta seleccionado del grupo que consiste en donde t es 1 a 4 En otra modalidad preferida de la invención R6 es tal como se ha definido para la formula (I) (y mas preferiblemente ni para R6 es 0 a 3 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en -NR15R16 (por ejemplo NH2) NR 5C(0)R14 y -NR20C(O)NR15R16 donde R14 R15 R16 y R20 son tal como se han definido para la formula (I) En aun otra modalidad preferida de la invención R6 esta seleccionado del grupo que consiste en -CH3 CF3 CHF2 -CH2F -OH O (alquilo d-C6) -O-(cicloalquilo C3 Ca) NR 5R16 NR 5(O)R14 NR20C(O)NR15R16 -C(O)NR15R16 y -C(O)OR20 donde R14 R15 R16 y R20 son tal como se han definido para la formula (I) En aun otra modalidad preferida de la invención R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=O) -C(=CH2) o -C(=NR13)- Prefenblemente R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H OH alquilo de Ci C6 y halógeno (por ejemplo F o Cl) o R8 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos adheridos forman un grupo C=(0) Mas preferiblemente R y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C$ Aun mas preferiblemente R8 y R9 son cada uno H Prefenblemente cada R13 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en OH y OCH3 Preferiblemente cada R14 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H y alquilo de C6 (por ejemplo metilo etilo n-propilo isopropilo n butilo sec butilo tert butilo etc ) alquilo C6NH2 y alquilo C-i C6NHC(O)OalquiloC-i-C6 Mas preferiblemente cada R 4 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente R15 y R 6 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci y cicloalquilo de C3 C8 o R15 y R 6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7- miembros que esta opcionalmente sustituido con OR20 donde uno de los átomos de carbono en el anillo esta opcionalmente reemplazado con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en -O- S y NR20 y donde R20 es tal como se ha definido para la formula (I) En una modalidad prefenda de la invención R13 y R16 esta cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente cada R17 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci C6 y -CF3 Mas preferiblemente cada R 7 es alquilo de Ci C6 (por ejemplo CF3) Preferiblemente cada R esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C6 Mas preferiblemente R20 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente cada R21 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de Ci C6 -CF3 CHF2 CH2F -OCF3 -OCHF2 y OCH2F Mas preferiblemente cada R21 esta seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de CrC6 Preferiblemente R22 esta seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de C1 C6 Mas preferiblemente R22 esta seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente R23 y R24 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de C1 C6 Mas preferiblemente R23 y R24 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente R25 y R26 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C6 Mas preferiblemente R25 y R26 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente R27 y R28 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de C1 C6 Mas preferiblemente R27 y R28 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y CH3 Cuando n3 es 0 y R27 y R28 son H y n3 es 0 entonces X esta seleccionado del grupo que consiste en CH2 CF2- y -CR20F donde R20 tiene la misma definición que anteriormente en la breve descripción de la invención Preferiblemente R29 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de C& Mas preferiblemente R29 esta seleccionado del grupo que consiste en H y CH3 Preferiblemente R30 y R31 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de Ci C2 (por ejemplo -CF3) o R30 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) Preferiblemente R38 y R39 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de d C2 o R38 y R39 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo ciclopropilo Preferiblemente cada R45 es independientemente alquilo de Ci C2 (por ejemplo CH3) o ambos sustituyentes R45 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(O)- Preferiblemente X2 esta seleccionado del grupo que cosiste en NR22 O S- S(O) S02- CH2- -CF2 y CR 2F Mas preferiblemente X2 esta seleccionado del grupo que consiste en -NR22 O y CH2 Preferiblemente r es 1 o 2 y mas preferiblemente 1 Preferiblemente n2 es 2 o 3 Preferiblemente n3 es 0 1 o 2 y mas preferiblemente 1 Preferiblemente n4 es 1 2 o 3 y mas preferiblemente 1 Preferiblemente ns es 0 o 1 Preferiblemente n8 es 0-2 y mas preferiblemente 0-1 Las modalidades preferidas de la invención están también dirigidas a los compuestos de la formula (I) que tienen uno o una combinación de dos o mas de los grupos de sustituyentes definidos en (1 ) a (8) siguientes (1 ) X es -O o -NR20 (2) Ar1 y Ar2 son cada una independientemente decir Ar1 y Ar2 son un grupo igual o diferente) donde (a) R10 R11 y R12 son tal como se han definido para la formula (1 ) o (b) Para Ar1 (i) R10 R11 y R12 son cada uno H o (??) por lo menos uno (es decir 1 ) de R10 R 1 y R'2 es halógeno preferiblemente F o (c) Para Ar2 (i) por lo menos dos (es decir 2) de R10 R11 y R12 son cada uno - CF3 o (II) por lo menos dos (es decir 2) de R10 R y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en F y Cl (3) (a) R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C1 C6 (por ejemplo CH3) o (b) Uno de R1 y R2 es alquilo de C1 C6 preferiblemente CH3 (4) R3 es H (5) (a) R4 y R5 son cada uno H o (b) R4 y R5 son cada uno Cl o (c) R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) (6) (a) R8 y R9 son cada uno H o (b) R8 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0)- (7) (a) R6 es NH2 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H -CH3 C(0)NH2 C(0)NHCH3 C(0)N(CH3)2 y -C(0)OH (b) R6 es -NH2 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo de d C6 (por ejemplo -CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 y CH2CH2CH2CH2CH3) -C(0)NR15R16 y C(0)OR20 donde R15 R16 y R20 son tal como se han definido para la formula (I) (c) R6 es H y R7 esta seleccionado del grupo que consiste NHC(0)CH3 -NHC(0)C(NH2)(CH3)2 (d) R6 es H y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en NR15N16 NR15C(0)R14 y NR20C(O)NR15R16 donde R14 R15 y R16 son tal como se han definido para la formula (I) (e) R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 6 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en donde t es de 1 a 4 X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O- S o -NR20- y R20 R30 R31 R45 y n8 son tal como se han definido para la formula (I) (f) R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionados del en las cuales t es de 1 a 4 o (g) R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionados del grupo que consiste en donde t es de 1 a 4 y (8) X1 es O- o -NR20 Ar1 y Ar2 están cada uno independientemente representados por la formula (es decir Ar1 y Ar2 son un grupo igual o diferente) en la cual R10 R1 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H F Cl alquilo de Ci C5 CF3 CHF2 CH2F OR20 -OCF3 OCHF2 heteroanlo y heteroarilo sustituido con (R21)r R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci C6 e hidroxi (alquilo C1-C3) o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos adheridos forman un grupo C(=0) R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo de C1 C6 R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H OH alquilo de C1 Ce y halógeno o R4 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) y R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H OH alquilo de C C6 y halógeno o R8 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0)- y Otra modalidad preferida de la invención esta dirigida a un compuesto de formula (I) que tiene la formula (la) (la) o sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables donde esta representado por la siguiente formula en la cual R10 R y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H halógeno OH O alquilo (Ci-Ce) alquilo de Ci-C6 y -CF3 (preferiblemente R10 R11 y R12 son cada uno H) Ar23 esta representado por las siguientes formulas en la cual R10 R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de Ci CQ cicloalquilo de C3 Ce OR20 (donde R20 es tal como se ha definido para la formula(l)) halógeno CN -N02 -CF3 -CHF2 -CH2F CH2CF -OCF3 OCHF2 OCH2F OCH2CF3 heteroanlo y heteroanlo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 esta independientemente seleccionado y R2 es tal como se ha definido para la formula (I) (preferiblemente R10 R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H halógeno OH O alquilo (C1 C6) alquilo de C-i C6 y -CF3) R1a y R2a están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo de C1 C6 e hidroxi(alquilo CrC3) R5 y R7 son tal como se han definido para la formula (I) R6 es -NR15R16 y R7 esta seleccionado del gixipo que consiste en H alquilo de Ci C6 (por ejemplo CH3 CH2CH3 -CH2CH2CH3 - CH2CH2CH2CH3 y H2CH2CH2CH2CH3) -C(0)NR 5R16 y -C(0)OR20 donde R15 R16 y R20 son tal como se han definido para la formula (I) Mas preferiblemente R6 es -NH2 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H -CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3 -C(0)NH2 C(0)NHCH3 -C(0)N(CH3)2 y -C(0)OH En otra modalidad preferida R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos adheridos forman un anillo de 4- a 7 miembros y preferiblemente un anillo de 4 a 7 miembros que tiene 0 a 2 heteroatomos y dicho anillo es tal como se ha definido para la formula (I) Mas preferiblemente el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en en el cual t es de 1 a 4 y X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O -S o NR20 y R20 R30 R31 R45 y n8 son tal como se han definido para la formula (I) Mas preferiblemente el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en en los cuales t es 1 a 4 Aun mas preferiblemente el anillo esta seleccionado del grupo que consiste en donde t es 1 a 4 Compuestos representativos de la invención incluyen pero no están limitados a los compuestos del cuadro 1 En la estructura en el cuadro I Me representa metilo CUADRO 1 5 10 20 5 15 20 5 20 45 5 46 H 47 MQ 48 Me ??' JL 5 10 20 1 1 Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de los ejemplos 7 8a 8b 9c 10a 1 1 a 1 1 b 12a 12b 14 16b 17a 17b 18 26b 27 36 39 43-54 57 63b y 64 en el cuadro I Compuestos mas preferidos de la invención son compuestos de los ejemplos 1 1a 1 1 b 12a 12b 27-29 39 43 44 50 en el cuadro I Son aun mas prefendos los compuestos de la invención que son los compuestos de los ejemplos 11 a 1 1 b 12b 27 28 46 y 49 en el cuadro I Ensayo Las actividades in vitro e in vivo de NKi NK2 y NK3 de los compuestos que tienen las formulas (I) y (la) pueden determinarse mediante vanos procedimientos conocidos en la técnica tal como un ensayo para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la Substancia P del agonista NKi El porcentaje de inhibición de la actividad agonista de la neuroquinina es la diferencia entre el porcentaje de adhesión especifica máxima ( MSB ) y 100% El porcentaje de MSB se define mediante la siguiente ecuación donde dpm representa desintegraciones por minuto (dpm de desconocido) - (dpm de adhesión no especifica % MSB = x 100 (dpm de adhesión total) - (dpm de adhesión no especifica) La concentración bajo la cual el compuesto que tiene la formula (I) o (la) produce un 50% de inhibición de adhesión se usa luego para determinar una constante de inhibición ( Ki ) usando la ecuación constante de Chang Prusoff Los valores K, pueden determinarse siguiendo el procedimiento de Duffy Ruth A et al Correlation of Neurokinm (NK) 1 Receptor Occupancy m Gerbil Stnatum with Behavioral Effects of NK1 Antagonists J Pharmacol Exp Ther 2002 301 536-542 cuya descripción se incorpora aquí como referencia La actividad m vivo puede medirse mediante la inhibición de un sacudimiento en el pie de un gerbo inducido por un agonista tal como ha sido descrito en Science 28J. 1640-1695 (1998) cuya descripción se incorpora aquí como referencia Los compuestos de los ejemplos 1 a 1 b 2-7 8a 8b 9a 9b 9c 10a 10b 11 a 11 b 12a 12b 13 14 15a 15b 16a 16b 17a 17b 18-20 21a 21 b 22a 22b 23a 23b 24 25 26a 26b 27-62 63a 63b y 64 en el cuadro I tenían un K, en la escala de 0 02 a 93 20 nM Los compuestos de los ejemplos 7 8a 8b 9c 10a 11a 1 b 12a 12b 14 16b 17a 17b 18 26b 27 36 39 43-54 57 63b y 64 en el cuadro I tenían un K, en la escala de 0 02 de 5 32 nM Los compuestos de los ejemplos 11a 1 1b 12a 12b 27 29 39 43 y 44 50 en el cuadro I teman una escala de 0 1 1 a 5 32 nM Los compuestos de los ejemplos 11 a 1 1 b 12b 27 28 46 y 49 en el cuadro I teman un K, en la escala de 0 13 a 1 78 nM El compuesto del ejemplo 49 tenia un K, de 0 2 nM Los compuestos que tienen la formula (I) o (la) pueden ser antagonistas eficaces del receptor Nh^ y de un efecto de su agonista endógeno la sustancia P en el sitio de NKi y por lo tanto pueden ser útiles para tratar los trastornos causados o agravados por la actividad de dicho receptor Los compuestos que tienen las formulas (I) o (la) tienen una variedad de utilidades Por ejemplo los compuestos la invención pueden ser útiles como antagonistas de los receptores de neuroquinina particularmente los receptores de NKÍ en un mamífero tal como un ser humano Como tales pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de una o mas de una variedad de enfermedades de los mamíferos (seres humanos y animales) (trastornos síntomas y enfermedades fisiológicas) en un paciente que necesita dicho tratamiento por ejemplo para enfermedades respiratorias (por ejemplo enfermedad pulmonar crónica bronquitis neumonía asma alergia tos y broncoespasmo) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis y psoriasis) trastornos de la piel (por ejemplo dermatitis atopica y dermatitis de contacto) trastornos oftalmológicos (por ejemplo retinitis hipertensión ocular y cataratas) trastornos del sistema nervioso central tales como depresiones (por ejemplo depresión neurótica) ansiedad (por ejemplo ansiedad general ansiedad social y trastornos de ansiedad de pánico) fobias (por ejemplo fobia social) y trastornos bipolares adicciones (por ejemplo dependencia del alcohol y abuso de sustancias psicoactivas) epilepsia nocicepcion psicosis esquizofrenia enfermedad de Alzheimer demencia relacionada con SIDA enfermedad de Towne trastornos relacionados con estrés (por ejemplo trastorno de estrés post traumático) trastornos obsesivos/compulsivos trastornos de la alimentación (por ejemplo bulimia anorexia nerviosa y exceso de comida) trastornos del sueño manía síndrome pre-menstrual trastornos gastrointestinales (por ejemplo síndrome de intestino irritable enfermedad de Crohn colitis y vomito) ateroesclerosis trastornos fibrosantes (por ejemplo fibrosis pulmonar) obesidad diabetes de Tipo II trastornos relacionados con el dolor (por ejemplo dolores de cabeza tales como migrañas dolor neuropatico dolor post operativo y síndrome de dolor crónico) trastornos de la vesícula y genitourinario (por ejemplo cistitis intersticial e incontinencia urinaria) y nauseas Preferiblemente los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de una de las siguientes enfermedades (por ejemplo de seres humanos) en un paciente que necesita dicho tratamiento enfermedades respiratorias (por ejemplo tos) depresión ansiedad fobia y trastorno bipolar dependencia del alcohol abuso de sustancias psicoactivas nocicepcion psicosis esquizofrenia trastornos relacionados con estrés trastorno obsesivo/compulsivo bulimia anorexia nerviosa y exceso de comida trastornos del sueño manía síndrome premenstrual trastornos gastrointestinales obesidad trastornos relacionados con dolor trastornos de la vejiga trastornos genitourinarios y nausea En particular los compuestos que tienen las formulas (I) y (la) son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con derrames microvasculares y secreción mucosa Por consiguiente los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento y prevención de asma vomito nausea depresiones ansiedad tos y trastornos relacionados con el dolor mas especialmente vomito depresión ansiedad y tos En otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto (por ejemplo uno a tres compuestos preferiblemente un compuesto) representado por la formula (I) o (la) y por lo menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable La invención se refiere también al uso de dichas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades de mamíferos (por ejemplo seres humanos) tales como los que se han enumerado previamente En otro aspecto de la invención se provee un método para antagonizar un efecto de una sustancia P en un sitio receptor de neuroqumina 1 o para el bloqueo de uno o mas receptores de neuroquinina 1 en un mamífero (es decir en un paciente por ejemplo en un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero administrar al mamífero una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto que tiene la formula (I) o (la) En otra modalidad de la invención puede combinarse una cantidad eficaz de uno o mas de los antagonistas del receptor de NKi de la invención con una cantidad eficaz de uno o mas agentes anti depresivos y/o uno o mas agentes anti ansioliticos por ejemplo gepirona (es decir clorhidrato de gepirona) y nefazodona (por ejemplo clorhidrato de nefazodona por ejemplo Serzone® para tratar depresión y/o ansiedad La patente Norteamericana 6 1 17 855 (2000) que se incorpora aquí como referencia describe un método para tratar o prevenir la depresión o ansiedad con una terapia de combinación de un antagonista del receptor de NK¾ especifico conjuntamente con un agente anti-depresivo y/o anti ansiohtico Por lo tanto los agentes anti depresivos y/o anti ansiohticos tales como los descritos en la patente Norteamericana 6 117 855 (2000) pueden combinarse con uno o mas (por ejemplo uno) compuestos que tienen las formulas (I) y/o (la) para tratar depresión y/o ansiedad en un mamífero preferiblemente en un ser humano En otra modalidad de la invención puede combinarse una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) antagonistas del receptor de NKi de la invención con una cantidad eficaz de uno o mas (por ejemplo uno) inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos ( SS Is ) para tratar una variedad de enfermedades de mamíferos tales como las descritas anteriormente Los SSRIs alteran la disponibilidad sinaptica de la serotonina a través de su inhibición de la reacumulacion presmaptica de serotonma neuronalmente relacionada a la serotonma La patente Norteamericana 6 162 805 (2000) que se incorpora aquí como referencia describe un método para el tratamiento de la obesidad con una terapia de combinación de un antagonista del receptor de NKi y un SSRI Un compuesto o compuestos de la invención que tienen la formula (I) o (la) pueden combinarse conjuntamente con un SSRI(s) en una única composición farmacéutica o pueden administrarse en forma simultanea concurrentemente o secuencialmente con un SSRI Esta combinación puede ser útil en el tratamiento y prevención de la obesidad o de otra de las enfermedades de humanos y animales previamente citadas En particular una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (es decir uno) que tiene la formula (I) o (la) solo o conjuntamente con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) inhibidor de reabsorción de serotonma selectivo puede ser útil en el tratamiento y prevención de vomito depresión ansiedad y/o tos Se conocen numerosas sustancias químicas que alteran la disponibilidad sinaptica de la serotonma a través de su inhibición de la reacumulacion presinaptica de serotonma neuronalmente liberada Entre los ejemplos representativos de SSRIs se incluyen sin limitación los siguientes fluoxetma (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina por ejemplo Prozac®) fluvoxamina (por ejemplo maleato de fluvoxamina por ejemplo Luvox®) paroxetina (por ejemplo clorhidrato de paroxetina por ejemplo Paxil®) sertralina (por ejemplo clorhidrato de sertralina por ejemplo Zoloft®) citalopram (por ejemplo bromhidrato de citalopram por ejemplo Celexa™) duloxetina (por ejemplo clorhidrato de duloxetina) y venlafaxina (por ejemplo clorhidrato de venlafaxina por ejemplo Effexor®) Otros SSRIs incluyen los descritos en la patente Norteamericana 6 162 805 (2000) Otros compuestos pueden ser fácilmente evaluados para determinar su capacidad para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonma Por lo tanto un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un antagonista del (es decir uno) receptor de NKi que tiene la formula (I) o (la) por lo menos uno de (es decir uno) SSRI y por lo menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de las enfermedades de mamíferos (por ejemplo seres humanos) previamente identificados donde dicho método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (es decir uno) antagonista del receptor de NKi que tiene la formula (I) o (la) en combinación con por lo menos un (es decir uno) SSRI tal como uno de los indicados mas arriba y por lo menos un excipiente/portador farmacéuticamente aceptable En un aspecto preferido la invención se refiere a un método para tratar vomito depresión ansiedad y/o tos donde dicho método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) antagonista del receptor de NK-\ que tiene la formula (I) o (la) en combinación con por lo menos un (es decir uno) SSRI tal como uno de los descritos mas arriba Cuando se combina un antagonista del receptor de NK^ de la invención con un SSRI para ser administrado a un paciente que necesita dicho tratamiento los dos ingredientes activos pueden administrarse simultáneamente consecutivamente (uno después del otro dentro de un periodo de tiempo relativamente corto) o secuencialmente (primero uno y luego el otro en un periodo de tiempo) En general cuando se administran los dos ingredientes activos consecutivamente o secuencialmente el antagonista del receptor de Nl^ de la invención se administra preferiblemente antes de la administración del SSRI Por lo tanto los compuestos de la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes activos La terapia de combinación incluye la administración de dos o mas ingredientes activos a un paciente que necesita dicho tratamiento Ademas de la terapia de combinación de antagonista del receptor de NKÍ/SSRI los compuestos que tienen la formula (I) y (la) pueden combinarse con uno o mas de otros ingredientes activos tales como los siguientes otros tipos de antagonistas del receptor de ??^ (por ejemplo los que han sido descntos en las patentes sobre antagonistas del receptor de neuroquinina citadas previamente en la sección de descripción de materia relacionada) prostanoides antagonistas del receptor de Hi agonistas del receptor alfa-adrenergicos agonistas del receptor de dopamina agonistas del receptor de melanocortina antagonistas del receptor de endotelina inhibidores de la enzima de conversión de endotehna antagonistas del receptor de angiotensina II inhibidores de enzimas de conversión de angiotensina inhibidores de metaloendopeptidasa neutra antagonistas de ETA inhibidores de reniña antagonistas del receptor de serotonina 5 HT3 (por ejemplo ondansetron (por ejemplo clorhidrato de ondansetron por ejemplo Zolfran®) palonosetron y granisetron (por ejemplo clorhidrato de granisetron por ejemplo Kytnl®)) agonistas del receptor de serotonina 5 HT 2 agonistas del receptor de nociceptma glucocorticoides (por ejemplo dexametasona) inhibidores de rho cinasa moduladores del canal de potasio y/o inhibidores de la proteina 5 de resistencia a multi-farmacos Los agentes terapéuticos prefenbles para la terapia de combinación con los compuestos de la invención son los siguientes prostanoides tales como prostaglandina E agonistas adrenergicos tales como mesilato de fentolamma agonistas del receptor de dopamma tales como apomorfina antagonistas de angiotensina II tales como losarían irbesartan valsartan y candesartan antagonistas de ETA tales como bosentan y ABT 627 antagonistas del receptor de serotonina 5 HT tales como ondansetron y glucocorticoides tales como dexametasona En modalidades preferidas de la invención los compuestos de la invención pueden combinarse con otros tipos de antagonistas del receptor de NKi SSRIs agonistas del receptor de dopamma antagonistas del receptor de serotonina 5 HT3 agonistas del receptor de serotonina 5 HT2c agonistas del receptor de nociceptina glucocorticoides y/o inhibidores de la proteina 5 de resistencia a multi fármacos La modalidad prefenda de la invención esta dirigida a una terapia de combinación que comprende la administración a un paciente de una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) compuesto que tiene la formula (I) o (la) en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir uno) antagonista del receptor de serotonina 5 HT3 (por ejemplo ondansetron) y/o por lo menos un (es decir uno) glucocorticoide (por ejemplo dexametasona) Las composiciones farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 0 1 hasta aproximadamente 99 9 por ciento en peso o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento o desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de ingrediente activo (compuesto que tiene la formula (I) o (la) Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser solidos o líquidos Las preparaciones de forma solida incluyen polvos pastillas granulos dispersables capsulas sellos y supositorios Los polvos y las pastillas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo Los portadores solidos apropiados son conocidos en el arte por ejemplo carbonato de magnesio estearato de magnesio talco goma azúcar o lactosa Las pastillas polvos sellos y capsulas pueden usarse como formas de dosificación solida apropiadas para administración oral Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y de los métodos de manufactura para vanas composiciones pueden encontrarse en A Gennaro (ed ) Remmgton The Science and Practice of Pharmacy 20a Edición (2000) Lippmcott Williams & Wilkins Baltimore MD Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones suspensiones y emulsiones Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua propilen ghcol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones suspensiones y emulsiones orales Las preparaciones de forma liquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y solidos en forma pulverulenta las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte por ejemplo nitrógeno Asimismo se incluyen preparaciones de forma solida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes del uso a preparaciones de forma liquida para administración oral o parenteral Dichas formas liquidas incluyen soluciones suspensiones y emulsiones Los compuestos de la invención pueden ser también liberables por vía transdermica Las composiciones transdermicas pueden tener la forma de cremas lociones aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un aposito transdermico del tipo de matriz o reservono que son convencionales en el arte para este proposito Prefenblemente el compuesto se administra por vía oral Prefenblemente la preparación farmacéutica esta en una forma de dosis unitaria En tal forma las preparaciones se subdividen en dosis de unidades de tamaño adecuado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo como por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el proposito deseado La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse desde aproximadamente 0 01 mg hasta aproximadamente 4000 mg preferiblemente desde aproximadamente 0 02 mg hasta aproximadamente 1000 mg mas preferiblemente desde aproximadamente 0 3 mg hasta aproximadamente 500 mg y aun mas preferiblemente desde aproximadamente 0 04 mg hasta aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación particular La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad tratada La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular esta dentro de la experiencia del experto en la matena Por razones de conveniencia la dosis diana total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularan de acuerdo con la opinión del medico de cabecera considerando factores tales como la edad el estado y el peso del paciente asi como también la gravedad de los síntomas tratados Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar en una escala de desde aproximadamente 0 02 mg/dia hasta aproximadamente 2000 mg/dia en dos a cuatro dosis divididas Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por día o alternativamente en forma de una infusión continua Dicha administración puede usarse como terapia crónica o agua La cantidad de antagonista del receptor de NKi en combinación con un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina ( SSRI ) en una dosis unitaria de preparación puede ser de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor de NKi combinado con desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de SSRI En otra combinación la cantidad de antagonista del receptor de ??? en combinación con un SSRI en una dosis de preparación unitaria puede ser de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg del antagonista del receptor de NK^ combinado con desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de SSRI En otra combinación la cantidad de antagonista del receptor de Ki en combinación con SSRI en una dosis de preparación unitana puede ser de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg del antagonista del receptor de NKÍ combinado con desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mg de SSRI La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad tratada La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular esta dentro de la experiencia del experto en la técnica Por razones de conveniencia la dosis diana total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesano Al mejorar el estado del paciente se administra si es necesario una dosis de mantenimiento de un compuesto composición o combinación de la invención Subsiguientemente la dosis o frecuencia de administración o ambas pueden reducirse como función de los síntomas hasta un nivel en el cual se retiene el estado mejorado Cuando los síntomas han sido aliviados hasta un nivel deseado debe cesar el tratamiento Los pacientes pueden requerir sin embargo un tratamiento intermitente en una base a largo termino si se observa una recidiva de los síntomas de la enfermedad La dosis y regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado la edad el peso corporal el estado de salud general el sexo y la dieta del paciente el tiempo de administración el régimen de excreción la combinación especifica de fármacos la gravedad y el curso de los síntomas que se tratan la reacción del paciente a la enfermedad que se esta tratando y la opinión del medico de cabecera La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular esta dentro de la experiencia del experto en la técnica Los compuestos que tienen la formula (I) o (la) pueden prepararse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica Los procedimientos típicos se describirán a continuación aunque un experto en la técnica reconocerá que pueden ser aplicables otros procedimientos y que los procedimientos pueden modificarse apropiadamente para preparar los mismos u otros compuestos dentro del alcance de las formulas (I) o (la) Las definiciones para las abreviaturas descritas en la sección experimental son las siguientes Me es metilo Bu es butilo OH es hidroxilo Ac es acetilo Et es etilo Ph es fenilo THF es tetrahidrofurano OAc es acetato Et20 es éter dietilico (Boc)20 es dicarbonato de di ter butilo (Boc) es ter butoxi carbonilo TLC es cromatografía de capa fina LDA es dnsopropil amina de litio DCC es 1 3-diciclohexilcarbodnmida HATU es hexafluorfosfato de 0-(7 azabenzotnazol 1 il) N N N N tetrametiluromo TFA es acido tnfluoracetico DIBAL o DIBAL H es hidruro de dnsobutilaluminio DIEA o i Pr2EtN es dnsopropiletil amina UNCA es Anhídridos de N carboxi protegidos con Urea IPA es 2 propanol DMF es dimetilformamida TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio TASF es tns(dimetilamino)azufre(tnmetilsililo)difluoruro y equiv es equivalentes Los compuestos que tienen la formula (I) o (la) pueden prepararse en general a partir de la correspondiente cetona A1 (descrita en la WO 01/44200 la cual se incorpora aquí como referencia) tal como se muestra bajo las siguientes condiciones en las cuales Ar1 Ar2 X1 R1 a R3 y R10 a R35 son tal como se han definido para la formula (I) R4 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H y -Cl R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) y R8 y R9 son cada uno -H La olefinacion de Wittig de la cetona A1 con el bromuro de metiltrifenilfosfomo y una base apropiada tal como amida de sodio o n butilhtio en THF provee el alqueno A2 La cicloadicion del alqueno con dicloroceteno que se genera m situ con cloruro de tncloroacetilo y el par zinc-cobre en un solvente apropiado tal como éter dietihco o éter dimetilico de etilen glicol ( D E ) proporciona la diclorociclobutanona A3 El ceteno puede prepararse también in situ con cloruro de dicloroacetilo tnetilamina y un solvente apropiado tal como hexano Ademas el par zinc cobre puede reemplazarse con zinc en polvo cuando se efectúa la cicloadicion usando ultrasonido La reducción de los dicloruros usando un agente reductor apropiado tal como loduro de sodio y zinc en polvo en acido acético la ciclobutanona A4 A4 Para los derivados en los cuales R1 hasta R5 y R9 son iguales a hidrogeno puede utilizar una síntesis alternativa de ciclobutano La desprotonacion del bencilo nitrilo A5 con hidruro de sodio en D F es seguida de adición de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno para proporcionar el ciclobutano A6 La reducción del nitnlo preferiblemente con DiBAL H en THF proporciona el aldehido A7 Los métodos adicionales para la reducción del nitnlo son con níquel Raney y con hipofosfato de sodio en acido acético acuoso pindina o acido fórmico y con otros agentes reductores de hidruro tales como L1AIH4 y NaAIH4 Los expertos en la técnica reconocerán que el aldehido puede convertirse a un alcohol (Q = OH) por reducción con un agente reductor de hidruro un sulfuro (Q = SH) por métodos de alquilacion convencionales a partir del alcohol o la amina (Q = NH2) por aminacion reductiva La alquilacion de A8 con un electrofilo que contiene la segunda porción anlo Ar2 funcionaliza adicionalmente la cadena lateral para proveer ciclobutano A9 La ozonohsis del alqueno en diclorometano es el método de elección para la formación de cetona A10 La derivación adicional de ciclobutanona A4 puede efectuarse a través de desprotonacion con una base apropiada tal como LDA o KHMDS seguido de adición de un electrofilo para proveer la ciclobutanona sustituida A11 Los electrofilos apropiados pueden ser pero no están limitados a haluros de alquilo reactivos de peróxido tnsilazida y disulfuros Los expertos en la técnica pueden elaborar estos derivados para preparar compuestos en los cuales R4 R5 R8 y R9 están independientemente seleccionados de H alquilo >14 Ci C6 OR20 O C(0)NR15R16 NR15R16 -NR15S02R17 NR15COR1 NR14CONR15R16 o -SR20 o R4 y R5 conjuntamente son =0 o =NR13 Al l Para los expertos en la técnica la manipulación de la porción cetona en A12 para los grupos funcionales mencionados representados en R6 y R7 puede requerir ciertas etapas de protección y desproteccion adicionales Por consiguiente el orden de operaciones de síntesis puede ser diferente para mantener la compatibilidad del grupo funcional con las etapas operacionales en la síntesis Las siguientes modificaciones para la cetona A12 pueden proveer compuestos del tipo A13 en los cuales RS es H y R7 es -OH O (alquilo Ci C6) -SO2R15 -O (cicloalquilo C3 C8) -O C(O)NR15R16 NR1OR16 S02NR15R16 NR15S02R17 NR15COR14 NR14CONR15R16 o una de las estructuras siguientes La reducción de la cetona A12 con un agente reductor de hidruro tal como hidruro de litio aluminio o borohidruro de sodio proporcionara un alcohol secundario La conversión del alcohol a éteres tioeteres sulfonas carbamatos y sulfonamidas tal como se definió anteriormente puede efectuarse por métodos convencionales Preferiblemente la aminacion reductiva de la cetona A12 con una amina primaria o secundaria y con triacetoxiborohidruro de sodio provee rápidamente aminas Alternativamente las animaciones reductivas pueden llevarse a cabo con cianoborohidruro de sodio borohidruro de sodio zinc/HCI o BH3 pindina como agente reductor La funcionahzacion adicional de las aminas mediante alquilacion convencional acilacion sulfonilacion adición a isocianatos o acoplamiento con un acido carboxilico apropiado a los análogos anteriores puede ser reconocida por los expertos en la técnica A12 La síntesis de los compuestos en los cuales R6 o R7 conjuntamente son =CH2 =NR13 o =NR15 se origina con la cetona A12 La olefinacion Wittig de A12 con bromuro de tnfenilfosfonio y con n butillitio provee el alqueno A14 Las oximas y éteres de oxima A1 5 son fácilmente obtenidas a partir de la reacción de la cetona con una sal de clorhidrato de hidroxil o alcoxil amina en pindina como solvente Preferiblemente las iminas se forman a partir de cetonas y aminas primarias en presencia de acido catalítico tal como acido para-toluensulfonico con remoción de agua mediante un aparato Dean Stark AU A 2 En casos en los cuales R6 o R7 no es hidrogeno puede generarse un centro cuaternario a partir de la cetona A12 para proveer el compuesto A17 en el cual R7 es -(CH2)n6 J donde n6 es 0 5 J es H -CF3 CHF2 -CH2F cicloalquilo-C3 C8 y R6 es -OH 0-(alquilo C C6) O (cicloalquilo C3 C8) -O C(0)NR15R16 NR15R16 -NR15S02R17 NR 5COR14 NR1 CONR15R16 o una de las estructuras siguientes La incorporación de un grupo alquilo en la posición R7 de A12 para obtener un alcohol terciario puede completarse con la adición de un reactivo de Girgnard a la cetona Los reactivos organometálicos tales como alquillitios y alquilzincs pueden emplearse también para esta transformación Para las porciones -CF3 y -CHF2 en las cuales no puede generarse el reactivo organometálico se aplica el siguiente protocolo El método de elección para introducir un grupo tnfluormetilo a una cetona es con tnmetilsililtrifluormetano (Reactivo de Ruppert) y fluoruro de tetrabutilamonio catalítico en THF La subsiguiente adición de acido acuoso débil h id rol iza el éter silihco al carbinol A16 deseado En los casos en los que esta presente funcionalidad sensible al acido puede usarse hidrólisis básica con carbonato de potasio y metanol o TBAF en THF El grupo difluormetilo puede incorporarse de manera similar usando (difluormetil)fenildimetilsilano y TASF catalítico o fluoruro de potasio en DMF seguido de hidrólisis acida suave La funcionalizacion del alcohol A16 a éteres tioeteres sulfonas y sulfonamidas puede llevarse a cabo con métodos convencionales A12 A16 A 7 Ademas la incorporación de grupos alquilo particularmente -CH2F podría obtenerse a través de la conversión de la cetona a un epoxido A18 con metiluro de dimetiloxosulfonio o con diazometano La adición nucleofila al epoxido proporcionaría una vía alternativa para el denvado A16 del alcohol terciario Preferiblemente la formación de un centro cuaternario en R y R7 donde R6 es una mina comienza con la conversión de la cetona a una nitrona Por lo tanto la formación de la nitrona con N hidroxilbencilamina y la subsiguiente adición de un reactivo de Gngnard genera la hidroxilamina A19 protegida con bencilo La reducción a la amina secundaria con zinc en polvo en acido acético provee la bencilamina con la cual se deriva a análogos que contienen nitrógeno mediante los métodos previamente enumerados Los expertos en la técnica reconocerán que una imina una sal de imino o una sulfoxilimina quiral también es un intermediario viable Se agregan a las sales de iminio reactivos de Gngnard pero sin embargo cuando se usa una sufoxilimina o una imina los alquillitios son los reactivos de elección La química previamente descrita para incorporar un -CF3 o -CHF2 puede aplicarse a las iminas con adición de trimetilsilihmidazol a la reacción y mediante uso de una cantidad estequiometrica de fluoruro de cesio Análogos a la química descrita con el epoxido A18 la porción -CH2F junto con otros análogos de alquilo son accesibles a través de una aziridina A20 La aziridmacion del alqueno A8 puede llevarse a cabo con cloramina-T o con (N-(p toluensulfonil)imino feniliodmano La adición nucleofilica a A20 seguida de funcionahzacion adicional proporcionara los derivados que contienen nitrógeno previamente mencionados A20 Pueden prepararse análogos espirociclicos en los cuales R6 y R7 conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de cuatro a siete miembros que incluye pero que no esta limitado a hidantoinas ureas lactamas imidazolonas imidazolidinonas piperazinas morfolinas y aminas cíclicas La cetona A12 se convierte a la hidantoina A21 con cianuro de potasio y con carbonato de amonio en etanol acuoso con calentamiento La reducción de la hidantoma a la urea cíclica A22 ocurre con adición de hidruro de litio aluminio y tricloruro de aluminio en THF La transformación precedente de la cetona A12 a una hidantoina puede llevarse también a cabo a través de un procedimiento en etapas usando la reacción de Strecker La formación inicial de un aminonitrilo a partir de la cetona A12 se obtiene con cianuro de sodio y con una amina primaria apropiadamente protegida tal como bencilamina tal como en metanol y acido acético La hidrólisis básica preferencial del nitrilo con peróxido de hidrogeno y con hidroxido de sodio en etanol provee la amino amida A23 La desproteccion de la amina puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica La adición de tnfosgeno a la amino amida provee la hidantoina A21 espirociclica Pg g o protec or A23 A21 La beta lactama espirociclica se sintetiza a partir de alqueno A14 mediante una adición de [2+2] con /V-clorosulfonilisocianato para obtener la lactama A24 La expansión del anillo de la beta a gam/na-lactama puede lograrse a través de la siguiente vía en la cual el nitrógeno de la lactama se protege preferiblemente como carbamato de t butilo La apertura del sistema imida con tnmetilsilildiazometano una alternativa mas segura que el diazometano genera una diazocetona El reordenamiento de Wolff de la diazocetona se lleva a cabo fotoliticamente en benceno o en presencia de una cantidad catalítica de benzoato de plata y trietilamina en THF La desproteccion del nitrógeno de la lactama con TFA en diclorometano provee la lactama A25 deseada Tal como se representa con beta lactama A26 la reducción de una lactama al derivado amina cíclico A27 se completa con hidruro de litio aluminio y con tricloruro de aluminio Un método alternativo para la preparación de la lactama A25 involucra la hidrólisis de la hidantoina A21 mediante protección de la hidantoina con Boc anhídrido y la subsiguiente adición de una solución de hidroxido de litio para formar el amino acido A28 Un método alternativo para la hidrólisis básica de la hidantoma es con hidroxido de sodio en etanol acuoso a temperaturas elevadas La protección del nitrógeno con carbamato de ter-butilo A29 seguido de ciclizacion con tnfosgeno provee entonces el derivado UNCA A30 La reducción de hidruro del UNCA al alcohol preferiblemente con borohidruro de litio y la subsiguiente oxidación al aldehido con el protocolo de Swern genera el Boc-amino aldehido A31 La homologación del aldehido por condensación a aldol o preferiblemente por olefmacion Horner-Wadsworth Emmons provee el ester A32 La subsiguiente hidrogenacion y remoción del grupo protector Boc con acido tnfluoracetico proveerá la lactama deseada A25 El isómero posicional espirociclico gamma lactama se prepara a partir de ciclobutanona A12 Una reacción inicial de Horner Wadsworth- Emmons con un fosfonato de ester es seguida de adición de Michael con nitrometano en presencia de una base apropiada tal como TBAF en THF a reflujo para proveer el ester nitro A23 El grupo nitro se reduce por hidrogenacion en presencia de níquel Raney a la amina la cual se cicla espontáneamente para proporcionar la lactama A34 La siguiente vía puede aplicarse en los casos en los cuales R7 es (CH2)n6 J donde n6 es 0 J es -C(0)NR15R16 o -C(0)OR14 y R6 es NR1°R16 NR15S02R17 -NR15COR14 o NR14CONR15R16 A partir del derivado A30 de UNCA protegido con Boc la adición de un alcoxido o amina proporcionaría un análogo de ester o amina Preferiblemente el grupo protector Boc es removido con acido trifluoracetico en diclorometano para proveer A35 La funcionahzacion de la amina mediante alquilacion acilacion sulfonilacion estándar adición a isocianatos o acoplamiento con un acido carboxilico apropiado puede ser reconocida por los expertos en la técnica nufcjnid ut¡ id lurriiduun ue diniriu diruudb a irdvtü» uei uenvduu A30 de UNCA la siguiente vía puede aplicarse en los casos en los cuales R7 es -(CH2)n6 J donde n6 = O J es -C(0)NR15R16 y R6 es -NR15R16 -NR 5S02R17 NR15COR14 o -NR 4CONR15R16 El amino acido A29 Boc protegido puede sufrir una reacción de acoplamiento con amoniaco aminas primarias o secundarias preferiblemente en presencia PyBOP para activar el acido carboxihco para proveer la Boc amino amida A37 Los expertos en la técnica reconocerán que pueden usarse otros reactivos de acoplamiento tales como CDI DCC EDC/HOBt y HATU en la conversión de ácidos carboxilicos a amidas La remoción del grupo protector Boc preferiblemente con TFA en diclorometano puede estar seguida de elaboración de la amina mediante los métodos previamente descritos para proveer los derivados de tipo A36 A29 A37 A36 Los análogos sustituidos con nitrógeno de la hidantoina A21 pueden prepararse a partir de las amino amidas secundarias A38 en las cuales R20 es alquilo Ci C§ cicloalquilo C3 Ce hidroxi(alquilo C2 Ce) o alcoxi(Ci C6)alquilo(Ci-C6) La adición de tnfosgeno en presencia de una base amina provee la hidantoina sustituida A39 Ademas del método previamente mencionado las hidantoinas N alquilo sustituidas pueden prepararse a partir de la hidantoina A21 mediante condiciones de alquilacion convencionales con carbonato de potasio y un bromuro de alquilo en DMF para obtener A39 La alquilacion del nitrógeno menos reactivo de la hidantoina para proveer el análogo A40 pudo llevarse a cabo a través de protección del nitrógeno mas reactivo alquilacion estándar y subsiguiente remoción del grupo protector A21 A O Pueden prepararse imidazolonas e imidazolidinonas espirocichcas a partir de amino amidas A41 primarias y secundarios en las cuales R15 es tal como se ha definido en el compendio de la invención La condensación de la amino amida con un ortoformiato preferiblemente ortoformiato de trietilo en tolueno a reflujo con acido acético catalítico provee la imidazolona A42 La reducción a la imidazolona se lleva a cabo preferiblemente con borohidruro de sodio en metanol para proporcionar la imidazohdinona A43 La imidazolona puede reducirse también por hidrogenacion sobre oxido de platino níquel Raney o paladio sobre carbono de un ortoester en lugar de un ortoformiato a una amino amida proporcionara a imidazolonas alquilo o anlo sustituidas A44 Asimismo la condensación de la amino amida con acetona en metanol con acido tal como acido para toluensulfonico proporcionaría la imidazohdinona A45 dimetilo sustituida A4, - 1 (Q ei alquilo o arito) Para los derivados en las cuales R7 es (CH2)n6 J donde n6 = 1 5 J es -C(0)NR15R16 o -C(0)OR14 y R6 es NR15R16 NR 5S02R17 NR15COR14 o NR14CONR15R16 puede usarse la siguiente ruta Puede obtenerse una homologación de carbono del aldehido A31 usando reactivos Wittig tales como bromuro de metoximetiltrifenilfosfonio o bromuro de cianometiltnfenilfosfonio Ademas la formación de un cloruro acido seguido del protocolo de Amdt Eistert proporcionara los análogos de ester o amida homologados Pueden obtenerse extensiones de cadena adicionales a través de química de Wittig y Horner-Wadsworth-Emmons La funcionalizacion de la amina para proveer los derivados de tipo A47 es análoga a los procedimientos previamente mencionados J es -NR15R16 -NR15S02R17 NR15COR14 o NR 4CONR15R16 y R6 es -NR15R16 NR15S02R17 NR15COR14 o -NR14CONR15R16 puede usarse la siguiente ruta Se obtiene la formación inicial de un amino nitnlo a partir de la cetona A12 con cianuro de sodio y una amina primaria protegida apropiada tal como bencilamina en metanol y acido acético La reducción del nitnlo preferiblemente con hidruro de litio aluminio en éter proporciona la diamina A48 protegida Los expertos en la técnica reconocerán otros métodos para reducir nitnlos a aminas con otros agentes reductores de hidruro o por hidrogenacion con un catalizador La desproteccion de la amina o la funcionahzacion adicional seguida de desproteccion proporcionara derivados con la estructura A49 Ademas de los análogos A49 R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos pueden formar un anillo piperazina La desproteccion de la diamina A48 seguida de ciclizacion con cloruro de cloroacetilo proporcionara el derivado ceto piperazina A50 Pueden prepararse carbamatos cíclicos y análogos morfolina a partir del amino acido A28 La reducción del acido carboxilico con borohidruro de litio en presencia de cloruro de trimetilsihlo en THF proporciona el amino alcohol A51 La cichzacion al carbamato A52 y ceto morfohna A53 se lleva a cabo con adición de tnfosgeno o bromoacetato de fenilo respectivamente respectivamente al amino alcohol en presencia de dusopropiletilamina Para los derivados en los cuales R7 es (CR40R1 1 )n6 J donde R40 y R4 no son hidrogeno y n6 = 1 J es OH 0-(alquilo C C6) O (cicloalquilo C3 C8) O C(0)NR15R16 y R6 es NR 5R16 NR15S02R17 NR15COR14 o NR14CONR15R16 puede usarse la siguiente ruta La esterificacion del Boc amino acido A29 con trimetilsilildiazometano una alternativa que es mas segura que el diazometano seguida de adición de bromuro de metil magnesio proporciona una mezcla del Boc-amino alcohol A54 y el carbamato cíclico A55 El derivado A54 puede proporcionar un amino alcohol mediante desproteccion de la porción Boc con TFA o con funcionahzacion adicional del alcohol seguido de desproteccion lo cual proporciona los amino éteres o amino carbamatos Puede prepararse un derivado cetomorfolina análogo a A53 mediante las condiciones previamente definidas En los ejemplos en los cuales R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo C(=0) y R6 a través de R9 es hidrogeno la siguiente preparación de la ciclobutanona de núcleo emplea la cetona A1 Usando un protocolo descrito por Trost B Bogdanowicz M J J Am Chem Soc 95 5321 (1973) el cual se incorpora como referencia en su totalidad la adición de lluro de difenilciclopropilo a la cetona A1 provee imcialmente un oxaespiropentano Este intermediario se reordena a la ciclobutanona mediante tratamiento con perclorato de litio o tetrafluorborato de litio La química descrita para la elaboración de la ciclobutanona A4 es aplicable a la funcionalizacion de la ciclobutanona A57 La invención descrita aquí se ejemplifica mediante los ejemplos siguientes los cuales no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultaran aparentes para los expertos en la técnica Preparación de los ejemplos 1 a y 1 b Ejemplo la Ejemplo I b Etapa 1 Los procedimientos para la preparación del compuesto 1 y compuesto 2 se muestran en la WO 01/44200 Etapa 2 agrego THF anhidro (210 mL) a bromuro metiltnfenilfosfonio/amida de sodio (reactivo Instant Ylide ) (20 9 g 50 1 mmol 1 3 equiv) en un RBF de 500 mL bajo N2 La suspensión de color amarillo se calentó y se dejo bajo agitación durante 20 minutos El compuesto 2 (14 5 g 38 5 mmol 1 0 equiv) en forma de una solución en THF anhidro (50 mL) se agrego a través de una cánula durante 20 minutos La mezcla de reacción se dejo bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas La solución se filtro a través de un tapón de 2 54 cm de gel de sílice y se enjuago con 1 L de 5% de EtOAc/hexano La solución se concentro al vacio para proveer una mezcla de solido/aceite El material crudo se purifico usando un tapón de sílice de 12 7 cm en un embudo de vidrio fritado eluyendo con 2% de EtOAc/hexano para proporcionar el alqueno puro compuesto 3 (13 2 g 92 2%) en forma de un aceite de color amarillo brillante Etapa 3 Al compuesto 3 (5 2 g 13 9 mmol 1 0 equiv) en 200 mL de RBF se le agrego Et20 anhidro (50 mL) y DME anhidro (7 mL) bajo N2 Se agrego el par zinc cobre (2 7 g 41 3 mmol 3 0 equiv) a la mezcla de reacción seguido de adición por goteo de cloruro de tricloroacetilo (4 7 mL 42 mmol 3 0 equiv) durante 5 minutos La mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante 48 horas Después de transcurrido ese tiempo se agrego el par zinc cobre adicional (2 0 g) y cloruro de tncloroacetilo (2 0 mL) Después de 65 horas se agrego hexano (100 mL) y la suspensión de color castaño se dejo enfriar a temperatura ambiente Al cabo de 2 horas la suspensión se filtro a través de cehte y se lavo con 5% de Et20/hexano (3 x 200 mL) La solución se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color castaño (9 6 g) El material crudo se purifico usando un tapón de S1O2 eluyendo con un gradiente de solvente de hexano a 5% de EtOAc/hexano hasta 10% EtOAc/hexano para proporcionar los isómeros deseados ejemplo 1 a y 1 b (5 8 g 86% de rendimiento) La relación del isómero A B es 1 1 EM por electro-rocío [M+Na]+ 507 1 ejemplo 1 a EM por electro-rocío [M+Na]+ 507 1 ejemplo 1 b Preparación del ejemplo 2 Fjemplo 2 Al dicloroceteno del ejemplo 1a y 1b (4 3 g 8 86 mmol 1 0 equiv) en acido acético (39 mL) se le agrego zinc en polvo (4 46 g 70 9 mmol 8 0 equiv) seguido de Nal (2 65 g 17 7 mmol 2 0 equiv) La mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante 48 horas La solución se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a través de un tapón de celite lavándolo con EtOAc Se recogió la mezcla de reacción en EtOAc y se lavo con NaHC03 saturado (1 x 100 mL) seguido de salmuera (1 x 100 mL) Se combinaron las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con un gradiente de solvente de 5% de EtOAc/hexano a 10% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 2 en forma de un aceite de color amarillo (3 0 g 82% de rendimiento) EM por electro rocío [M+1]+ 417 1 para el ejemplo 2 Preparación del ejemplo 3 Ejemplo 3 Al compuesto 2 (1 17 g 3 1 mmol 1 0 equiv) en DMSO anhidro (10 mL) se le agrego tetrafluorborato de ciclopropildifenilsulfonio (1 07 g 3 4 mmol 1 1 equiv) La mezcla de reacción se desgasifico bien con N2 y se le agregaron escamas de hidroxido de potasio (0 37 g 7 0 mmol 2 25 equiv) Después de 18 horas la mezcla de reacción de color rojo se vertió en hexano El aceite rojo no era soluble en hexano y se diluyo con éter (100 mL) La capa acuosa se extrajo con (3 x 50 mL) de éter Los orgánicos combinados se enjuagaron con una solución saturada de NaHC03 (2 x 50 mL) se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar 1 8 g de aceite de color naranja El aceite se diluyo con benceno (8 mL) y se le agrego perclorato de litio (14 mg) La suspensión se calentó a reflujo durante 4 horas La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente se lavo una vez con H20 y con una solución saturada de NaHC03 se seco sobre a2S04 se filtro y se concentro al vacio El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 3% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 3 (0 65 g 52% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo EM por electro-rocío [M+1]+ 417 1 para el ejemplo 3 Preparación del ejemplo 4 Ejemplo 4 Al ejemplo 2 (0 091 g 0 22 mmol 1 0 equiv) en pindina (1 ml_) se agrego clorhidrato de metoxilamina (0 22 g 0 26 mmol 1 2 equiv) y la mezcla de reacción se dejo bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas La reacción se apago con H20 y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo dos veces con H20 y una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 5% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado del ejemplo 4 (0 10 g 100% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por electro rocío [M+1 ]+ 446 1 para el ejemplo 4 Preparación del ejemplo 5 Fjemplo 5 Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al descrito para el ejemplo 4 usando clorhidrato de hidroxilamina en lugar de clorhidrato de metoxilamina E por electro rocío [M+1]+ 432 1 para el ejemplo 5 Preparación del ejemplo 6 Ejemplo 6 Al ejemplo 2 (2 9 g 7 0 mmol 1 0 equiv) en 1 2 dicloroetano (28 ml_) bajo N2 se le agrego bencilamina (6 0 g 56 mmol 8 0 equiv) Después de 20 minutos se agrego tnacetoxiborohidruro de sodio (3 0 g 14 mmol 2 0 equiv) seguido de acido acético (0 5 g 8 4 mmol 1 2 equiv) La reacción se monitoreo mediante TLC y mostró la presencia de material de partida después de 6 horas Se agregaron 1 5 g adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante 18 horas adicionales La reacción se apago con una solución saturada de NaHC03 y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo una vez con H2O y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El material crudo se punfico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 40% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 6 una mezcla de 1 1 de diastereomeros en forma de un aceite de color amarillo claro (3 33 g 94% de rendimiento) EM por electro-rocío [M+1 ]+ 508 1 para el ejemplo 6 Preparación del ejemplo 7 Ejemplo 7 Al ejemplo 6 (1 9 g 3 7 mmol 1 0 equiv) en EtOH (30 mL) bajo N2 se le agrego 20% de Pd(OH)2 sobre carbono La mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante la noche bajo H2 La TLC indico la presencia de material de partida y se agregaron 0 3 g adicionales de Pd(OH)2 al 20% sobre carbón Después de 36 horas la mezcla de reacción se filtro a través de celite y se lavo con EtOAc El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con 5% de Et3N/EtOAc para proporcionar el ejemplo 7 una mezcla de diastereomeros de 1 1 en forma de un aceite de color amarillo pálido (1 25 g 81 % de rendimiento) EM por electro rocío [M+1]+ 418 1 para el ejemplo 7 Preparación de los ejemplos 8a y 8b Fjemplo 8a Ejemplo 8b A bromuro de metiltrifenilfosfomo (0 86 g 2 4 mol 2 0 equiv) en THF anhidro (50 mL) a 0 C se le agrego butil litio (1 5 mL 2 4 mmol 2 0 equiv) por goteo Después de 30 minutos se extrajo el baño de hielo y se agrego ejemplo 2 (0 51 g 1 2 mmol 1 0 equiv) en THF (5 mL) a través de una cánula en un periodo de 5 minutos Después de 1 hora se enfrio la solución a O C se apago con una solución saturada de NH4CI y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un residuo de color naranja El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con un gradiente de solvente de 5% EtOAc/hexano a 10% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 4 (0 036 g 77% de rendimiento) Etapa 2 Al compuesto 4 (0 49 g 1 2 mmol 1 0 equiv) en éter anhidro (2 6 mL) a 0°C se le agrego isocianato de clorusulfonilo (0 018 g 1 3 mmol 1 1 equiv) por goteo Después de 1 hora la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente Después de 19 horas se agrego isocianato adicional (55 µ?) Después de 4 horas la mezcla de reacción se concentro al vacio El residuo se diluyo con éter (12 mL) y se agrego a un matraz que contenía una solución de sulfato de sodio al 25% (12 mL) y éter (6 mL) La solución se ajusto a pH 8 con una solución de KOH 2 0 M La mezcla bifásica se dejo bajo agitación durante 1 5 horas La capa orgánica se lavo dos veces con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el producto crudo en forma de una mezcla de aceite/solido El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con un gradiente de solvente de 15% de EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado (0 033 g rendimiento 60%) en forma de una mezcla de dos isómeros Los isómeros se separaron por HPLC sobre una columna de Chiralcel AD usando 9/1 de hexano/IPA para proporcionar los ejemplos 8a y 8b EM por electro rocío [ +1]+ 536 2 para el ejemplo 8a EM por electro rocío [ +1]+ 536 2 para el ejemplo 8b Preparación de los ejemplos 9a 9b y 9c E Ejemplo 9a, 9b \ 9c 9c Al ejemplo 7 (0 1 g 0 24 mmol 1 0 equiv) en 1 2 dicloroetano (2 mL) bajo N2 a 0°C se le agrego amina (0 61 g 0 6 mmol 2 5 equiv) seguido de cloruro de acetilo (0 020 g 0 26 mmol 1 1 equiv) Después de 2 horas a 0°C la solución se concentro al vacio para proporcionar el producto crudo en forma de un solido blanco El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con 70% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 9a en forma de una mezcla de isómeros diastereomenca 1 1 (0 102 g 93% de rendimiento) Se separaron 0 90 g del ejemplo 9a mediante HPLC en una columna Chiralcel OD usando 9/1 de hexano/IPA Se obtuvieron el Isómero A como ejemplo 9b (0 042 g) y el Isómero B como ejemplo 9c (0 041 g) EM por electro-rocío [M+1 ]+ 460 1 para el ejemplo 9a EM por electro-rocío [M+1]+ 460 1 para el ejemplo 9b EM por electro-rocío [M+1]+ 460 1 para el ejemplo 9c Preparación de los ejemplos 10a y 10b Ejemplo 10a Ljemplo 10b Al ejemplo 7 (0 097 g 0 23 mmol 1 0 equiv) en 1 2 dicloroetano (1 7 mL) bajo N2 a 0 C se le agrego trietil amina (0 81 ml_ 0 58 mmol 2 5 equiv) seguido de cloruro de 4 clorobutinlo (0 035 g 0 25 mmol 1 1 equiv) Después de 3 horas a 0°C la mezcla de reacción se apago con una solución saturada de NH4CI y se diluyo con CH2CI2 Se extrajo la capa acuosa dos veces con CH2CI2 se seco sobre Na2SÜ4 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro El aceite se diluyo con THF anhidro (2 mL) y se enfrio a 0°C Luego se agrego a la solución hidruro de sodio en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral (0 019 g 0 46 mmol 2 0 equiv) La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 14 horas La reacción se apago con una solución saturada de NH CI y se diluyo con EtOAc Se lavo la capa orgánica una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio par proporcionar un aceite incoloro El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 80% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros (0 090 g 80% de rendimiento) Se separaron 0 90 g de la mezcla mediante HPLC sobre una columna Chiralcel AD usando 9/1 de hexano/IPA Se obtuvieron el isómero A en forma del ejemplo 10a (0 034 g) y el Isómero B en forma del ejemplo 10b (0 035 g) E por electro rocío [M+1 ]+ 486 1 para el ejemplo 10a EM por electro rocío [ +1]+ 486 1 para el ejemplo 10b Preparación de los ejemplos 11a y 1 1 b Ejemplo l ia Ejemplo i Ib Al ejemplo 2 (1 35 g 3 2 mmol 1 0 equiv) en 50% de EtOH (20 mL) se le agrego KCN (0 42 g 6 4 mmol 2 0 equiv) y carbonato de amonio (1 25 g 13 mmol 4 0) La mezcla de reacción se calentó en una bomba de acero a 90°C Después de 36 horas la bomba se dejo enfriar a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (200 mL) La capa orgánica se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar una espuma blanca El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con un gradiente de solvente de 30% de EtOAc/hexano a 40% EtOAc/hexano para obtener el ejemplo 11a (0 71 g 46% de rendimiento) en forma de una espuma blanca y el ejemplo 1 1b (0 66 g 43% de rendimiento) en forma de una espuma blanca EM por electro-rocío [M+1 ]+ 487 1 para el ejemplo 11a E por electro-rocío [M+1 ]+ 487 1 para el ejemplo 11 b Preparación del ejemplo 12a Ejemplo 12a Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al ejemplo 12b usando el ejemplo 1 1 a en lugar del ejemplo 1 1 b EM por electro rocío [M+1 ]* 473 1 para el ejemplo 12a Preparación del ejemplo 12b Ejemplo 12b 50 ml_ de RBF secado a llama bajo N2 se cargo con AICI3 (0 45 g 3 4 mmol 4 0 equiv) Se enfrio el solido a 0°C en un baño de hielo y se agrego por goteo en Et20 durante 3 minutos una solución 1 M de L1AI H4 (2 6 mL 2 6 mmol 3 0 equiv) Después de 30 minutos se agrego a través de una cánula en un periodo de 2 minutos una solución del ejemplo 1 1 b (0 42 g 0 86 mmol 1 0 equiv) en THF seco (8 mL) Al cabo de 1 hora la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y luego se la dejo bajo agitación durante 24 horas adicionales La mezcla de reacción se enfrio a 0°C y se apago lentamente con una solución saturada de sodio/tartrato de potasio Después de 1 hora se diluyo la solución bifásica con EtOAc y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo en forma de un solido blanco El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con 90% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado (0 34 g 84% de rendimiento) en forma de un solido blanco EM por electro rocío [ +1 ]+ 473 1 para el ejemplo 12b Preparación del ejemplo 13 Ejemplo ? A una solución del ejemplo 6 (0 4 g 0 79 mmol 1 0 equiv) y carbonato de potasio (0 12 g 0 87 mmol 1 1 equiv) en DMF (1 0 mL) a 0°C se le agrego una solución de la clorotnazohnona (0 1 g 0 79 mmol 1 0 equiv) en DMF (1 7 mL) Después de 5 horas se agrego a la reacción una cantidad adicional (0 01 g) de diclorotnazolinona Después de 4 horas la solución se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con el gradiente de solvente al 50% de EtOAc/hexano (2% Et3N) a 75% EtOAc/hexano (2% Et3N) para obtener una mezcla diastereomenca de los isómeros del ejemplo 13 (0 3 g 77% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por electro rocío [M+1 ]+ 605 1 para el ejemplo 13 Preparación del eiemplo Ejemplo 14 Al ejemplo 13 (0 31 g 0 51 mmol 1 0 equiv) en MeOH (5 0 mL) bajo N2 se le agrego 10% de Pd/C (0 3 g) seguido de formiato de amonio (0 16 g 2 6 mmol 5 0 equiv) La mezcla de reacción es refluida durante una hora y luego se dejo enfriar a temperatura ambiente La suspensión se filtro a través de celite y se lavo con EtOAc La solución se concentro al vacio para proporcionar un solido blanco (0 24 g 92% de rendimiento) del ejemplo 1 EM por electro-rocío [M+1 ]+ 515 1 para el ejemplo 14 Preparación de los ejemplos 15a y 15b Ejemplo 15a Ejemplo l;>b A una solución del ejemplo 7 (0 47 g 1 1 mmol 1 0 equiv) en CH2CI2 (5 5 mL) bajo N2 se le agrego Boc a metilalanina (0 1 g 0 79 mmol 1 0 equiv) seguido de DCC (0 23 g 1 1 mmol 1 0 equiv) La reacción se completo después de 18 horas La suspensión se diluyo con CH2CI2 (20 mL) y se filtro a través de un embudo de vidrio fritado La mezcla de reacción se concentro para proporcionar 0 74 g de un solido de color amarillo El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 25% de EtOAc/hexano hasta 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado (0 56 g 85% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro Se separaron los isómeros (0 56 g) mediante HPLC sobre una columna Chiralcel OD usando 9/1 de hexano/IPA Se obtuvieron el isómero A como ejemplo 15a (0 028 g) e isómero B como ejemplo 15b (0 021 g) EM por electro rocío [M+1 ]+ 603 1 para el ejemplo 15a EM por electro rocío [M+1 ]+ 603 1 para el ejemplo 15b Preparación del ejemplo 16a Ejemplo 16a A una solución del ejemplo 15a (0 26 g 0 43 mmol 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (5 0 ml_) bajo N2 a 0°C se le agrego TFA (0 1 mL) La mezcla de reacción se monitoreo mediante TLC y mostró que quedaba una pequeña cantidad de material de partida después de 4 horas Se agrego una cantidad en exceso de TFA (0 4 mL) y la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente Después de 2 horas la enfrio la mezcla de reacción a 0°C y se apago con una solución saturada de NaHCC»3 La mezcla bifásica se diluyo con EtOAc se lavo una vez con H20 y con salmuera se seco sobre Na2SOa se filtro y se concentro al vacio para obtener el ejemplo 16a (0 22 g 100% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por electro rocío [M+1 ]+ 503 2 para el ejemplo 16a Preparación del ejemplo 16b Ejemplo 16b Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al ejemplo 16a usando el ejemplo 15b EM por electro-rocío [M+1 ]+ 503 3 para el ejemplo 16b Preparación de los ejemplos 17a y 17b Ejemplo 17a Ejemplo 17b Se prepararon los compuestos del titulo mediante un método análogo al ejemplo 12b usando los ejemplos 8a y 8b Los isómeros se separaron mediante HPLC sobre una columna Chiralcel AD usando 9/1 de hexano/IPA para proporcionar los ejemplos 1 a y 17b EM por electro rocío [M+1 ]+ 444 2 para el ejemplo 17a EM por electro rocío [M+1 ]+ 444 2 para el ejemplo 17b Preparación del ejemplo 18 Ejtmplo 18 Etapa 1 Al compuesto 4 (0 5 g 1 2 mmol 1 0 equiv) en tolueno anhidro (2 mL) se le agrego bicarbonato de sodio (0 092 g 1 1 mmol 0 95 equiv) clorhidrato de N bencil hidroxilamina (0 18 g 1 1 mmol 0 95 equiv) y sulfato de magnesio (0 05 g) La suspensión de color amarilla se dejo bajo agitación durante 4 horas antes de filtrarla y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El aceite de color amarillo se diluyo con éter anhidro (4 mL) y se enfrio la solución a 78 C Se agrego durante 1 minuto bromuro de metil magnesio (0 43 mL 1 3 mmol 1 1 equiv) La solución de color amarillo resultante se dejo calentar a temperatura ambiente después de 10 minutos La mezcla de reacción se monitoreo mediante TLC y después de 45 minutos indico la presencia de material de partida La solución se enfrio nuevamente a -78°C y se agregaron (0 43 ml_) de eMgBr Se extrajo el baño frío después de 10 minutos y la mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante 2 horas La mezcla de reacción se enfrio a 0 C y se apago con una solución saturada de NH4CI y se diluyo con EtOAc Se lavo la capa orgánica una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 5% de EtOAc/hexano hasta 40% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 5 (0 25 g 38% de rendimiento) EM por electro rocío [M+1 ]+ 538 1 para el compuesto 5 Etapa 2 A una solución del compuesto 5 (0 29 g 0 54 mmol 1 0 equiv) en acido acético (3 mL) bajo N2 se le agrego zinc en polvo (0 35 g 5 4 mmol 10 0 equiv) La mezcla de reacción se calentó a 70°C Después de 30 minutos la mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente se filtro a través de cehte se neutralizo con una solución al 10% de NaOH y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2SO4 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 25% de EtOAc/hexano hasta 75% de EtOAc/hexano hasta 10% de eOH/EtOAc para proporcionar el compuesto 6 (0 28 g 100% de rendimiento) EM por electro rocío [M+1 ]+ 522 1 para el compuesto 6 Etapa 3 A una solución del compuesto 6 (0 13 g 0 25 mmol 1 0 equiv) en MeOH (5 ml_) bajo N2 se le agrego 10% de Pd/C (0 12 g) y formiato de amonio (0 082 g 1 3 mmol 5 0 equiv) La mezcla de reacción se calentó a reflujo Después de 1 5 horas la mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y la suspensión se filtro a través de celite lavando con EtOAc La solución se concentro al vacio para proporcionar el ejemplo 18 (0 097 g 92% de rendimiento) EM por electro-rocío [M+1 ]+ 432 1 para el ejemplo 18 Preparación del ejemplo 19 Ejemplo 19 Etapa 1 Al ejemplo 2 (0 21 g 0 5 mmol 1 0 equiv) en MeOH anhidro (1 5 mL) bajo N2 se le agrego cianuro de sodio (0 03 g 0 6 mmol 1 2 equiv) y bencilamma (0 07 g 0 65 mmol 1 3 equiv) La mezcla de reacción se enfrio a 0°C y se agrego por goteo acido acético (70 µ?) El baño de hielo seco se extrajo después de 30 minutos y la reacción se calentó a reflujo Después de 19 horas se apago la mezcla de reacción con una solución saturada de NaHC03 y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo dos veces con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto 7 (0 26 g) una mezcla de 1 1 de diastereomeros en forma de un aceite de color amarillo Al compuesto 7 crudo (0 26 g 0 49 mmol 1 0 equiv) en EtOH (8 mL) se le agrego una solución de NaOH 1 M (5 ml_) seguido de adición por goteo de una solución al 30% de H2O2 durante 10 minutos Después de 4 horas se apago la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo dos veces con salmuera se seco sobre a2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto 8 (0 14 g 50% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo EM por electro rocío [ +1 ]+ 551 1 para el compuesto 8 Etapa 2 Al compuesto 8 (0 1 14 g 0 21 mmol 1 0 equiv) en MeOH (4 mL) se le agrego 10% Pd/C (0 1 1 g) seguido de formiato de amonio (0 069 g 1 1 mmol 5 0 equiv) Después de 3 horas la suspensión se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a través de celite para proporcionar un aceite incoloro (0 1 g) El material crudo se purifico sobre biotage eluyendo con 95 5 de CH2CI2/MeOH para proporcionar una mezcla diastereomerica de 1 1 del ejemplo 19 (0 044 g 45% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por electro rocío [M+1 ]+ 446 1 para el ejemplo 19 Etapa 1 Compuesto 9 Se preparo el compuesto 9 usando un procedimiento similar al del compuesto 2 usando alcohol 3 5 difluormetilbencilico en lugar de alcohol 3 5 bistnflurometilbencilico Etapa 2 Al compuesto 9 (1 73 g 6 3 mmol 1 0 equiv) en un RBF de 100 mL secado a llama en Et2Ü anhidro (45 mL) se le agrego zinc en polvo (0 83 g 12 6 mmol 2 0 equiv) Un embudo de adición que contenía una solución de cloruro de tncloroacetilo (1 1 ml_ 9 46 mmol 1 5 equiv) en Et20 anhidro (20 ml_) se agrego a la parte superior del matraz de reacción el cual emergía en el baño de agua de un sonicador a un nivel en el cual experimentaba la agitación máxima La solución se agrego por goteo en un periodo de 50 minutos Una vez completada la adición la mezcla de reacción se sónico vigorosamente durante 5 horas adicionales La TLC (EtOAc/Hexano=10%) indico la presencia de material de partida y se agrego en 10 minutos una porción adicional de cloruro de tncloroacetilo (0 8 mL 7 17 mmol 1 1 equiv) La mezcla de reacción se sónico durante 6 horas mas Cuando por TLC se observo que la reacción estaba casi completa y el solvente se evaporo al vacio El producto crudo principalmente el compuesto 10 y el zinc en polvo se trataron con HOAc (30 mL) zinc en polvo (3 3 g 50 5 mmol 8 equiv) y Nal(1 88 g 12 5 mmol 2 0 equiv) Se calentó la mezcla negra a 90°C durante 1 hora La TLC (EtOAc/Hexano=10%) mostró que el compuesto 10 se había consumido casi completamente Se diluyo la mezcla de reacción con EtOAc y la solución de color castaño oscuro se filtro a través de un embudo fritado que contenía cehte y luego se lavo concienzudamente con EtOAc El filtrado se enfrio a 0°C y se neutralizo cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NaHCOs se separo y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo El material crudo de se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage para proporcionar el ejemplo 20 (0 43 g rendimiento 21 %) Ejemplo 20 1H RMN (500 Hz CDCI3) d 1 37 (d J = 6 305 Hz 3H) 3 35 3 43 (m 4H) 3 48 (s 2H) 4 25 (q J = 6 305 Hz 1 H) 6 62-6 68 (m 3H) 7 25 7 39 (m 5H) Preparación de los ejemplos 21 a y 21 b Eiemplo 21a Eiemplo 21 b Una solución del ejemplo 20 (0 38 g 1 2 mmoles 1 0 equiv) en EtOH/H20 (v/v=1/1 ) (2 25 mi) se trato con (NH4)2C03 (0 34 g 4 43 mmoles 3 7 equiv) y KCN (0 12 g 1 90 mmoles 1 58 equiv) Se calentó la solución de color naranja resultante a 60°C durante 36 horas La mezcla de reacción se diluyo con agua y se extrajo cuidadosamente con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo El material crudo se purifico en un biotage eluyendo con el gradiente de solvente al 10% de EtOAc/hexano hasta 30% EtOAc/hexano para obtener una mezcla de diastereomeros que se purifico adicionalmente en una columna de Chiracel OD (IPA/hexano 10/90) para obtener los ejemplos 21a y 21 b E por electro rocío [M+1]+ 387 1 ejemplo 21 a EM por electro rocío [M+1]+ 387 1 ejemplo 21 b Preparación de los ejemplos 2a y 22b Eiemplo 22a Eiemplo 22b Etapa ? Compuesto 11 Se cargo un RBF de tres cuellos bajo N2 con DMF anhidro (1 L) 1 3 dicloro 2-buteno (30 mi 0 259 mmoles) y una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (30 6 g) A la suspensión precedente bajo agitación vigorosa se le agrego por goteo cianuro de bencilo (30 45 mi) en DMF anhidro (30 mi) durante 15 minutos Después de 30 minutos la reacción se apago con NH4CI saturado y se extrajo con éter La capa orgánica se lavo con agua salmuera se seco con Na2S04 se filtro y se concentro al vacio El producto crudo se purifico usando una columna de gel de sílice instantánea para obtener el compuesto 11 (10 15 g 23 35% de rendimiento) Compuesto 11 Compuesto 12 Etapa 2 Un matraz de 250 mi secado a llama que contenía una solución 1 0 M de Dibal H en hexano (60 mi 60 mmoles 2 0 equiv) se diluyo con THF anhidro (15 mi) y se enfrio a 50°C A esta solución se le agrego a través de una cánula una solución del compuesto 1 1 (5 g 30 mmoles 1 0 equiv) en THF seco (10 mi) Después de 3 horas a 50°C la reacción se apago con NH4CI saturado y se dejo bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc Las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacio El producto crudo se purifico usando un tapón de sílice eluyendo con EtOAc para obtener el compuesto 12 (4 31 g rendimiento 83%) Etapa 3 Compuesto 12 Una solución del compuesto 12 (4 31 g 25 mmoles 1 0 equiv) en EtOH absoluto (50 mi) se enfrio a 0°C y se trato con NaBH4 (1 89 g 50 mmoles 2 0 equiv) La mezcla de reacción se apago con MeOH después de agitar durante una hora y luego se concentro al vacio hasta sequedad El residuo se recogió en éter y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera Se combinaron las capas orgánicas se secaron sobre a2SO¿, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo que se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage para obtener el compuesto 13 (3 81 g rendimiento 87%) Compuesto 13 Compuesto 4 Etapa 4 Una solución del compuesto 13 (2 5 g 14 4 mmoles) en DMF (50 mi) se enfrio a 0°C y se trato con una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (1 0 g 25 2 mmoles) Después de agitar durante 10 minutos se agrego por goteo bromuro de 3 5 bistnfluormetilbencilo (4 7 mi 23 mmoles) y la solución se dejo calentar a 23°C Después de 18 horas la reacción se apago con NH4CI saturado y se recogió en éter Las capas orgánicas se combinaron se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo el cual se purifico con cromatografía instantánea usando un biotage para proporcionar el compuesto 14 (5 45 g rendimiento 95%) Etapa 5 Compuesto 14 Compuesto 15 Una solución del compuesto 14 (1 7 g 4 25 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 (42 mi se enfrio a 78°C y se trato con O3 Después de 1 hora la mezcla de reacción se apago con loduro de loduro de tetrabutilamonio (1 88 g 5 1 mmoles) y se dejo calentar a 23°C La solución se concentro al vacio y el producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage para proporcionar el compuesto 15 (0 85 g 49%) A una solución del compuesto 15 (0 85 g 2 1 mmoles 1 0 equiv) en EtOH H20 (4 1 v/v) (10 mi) se le agrego (NH4)2C03 (0 7 g 7 3 mmoles 3 5 equiv) y KCN (0 25 g 3 8 mmoles 1 8 equiv) El recipiente de reacción se sello y se calentó a 90°C durante 12 horas Luego se extrajo el EtOH bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y EtOAc La capa orgánica se lavo con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio El producto crudo se purifico usando una columna de gel de sílice para proporcionar (0 62 g 62% de rendimiento) ejemplos 22a y 22b EM por electro rocío [M+1]+ 473 1 para el ejemplo 22a Em por electro-rocío [ +1]+ 473 1 para el ejemplo 22b Preparación de los ejemplos 23a y 23b Eiemplo 23a Eiemplo 23b Compuesto 16 Se preparo el compuesto 16 usando un procedimiento similar al del compuesto 2 usando alcohol 3 tnfluormetilbencilico en lugar de alcohol 3 5 bistrifluormetilbencihco Etapa 2 Compuesto 16 Ejemplo 23a Ejemplo 23b Se prepararon los ejemplos 23a y 23b usando un procedimiento similar al de los ejemplos 11a y 11b usando el compuesto 16 en lugar del compuesto 2 Ejemplo 23a 1H RMN (500 MHz CDCI3) d 747715 ( 9h) 569 (s 1H) 438 (dd 1H) 384 (d 1H) 354 (d 1H) 314 (m 1H) 303 (m 1H) 267(m 2H) 134 (d 1H) Ejemplo 23b 1H RMN (500 MHz CDCI3) d 754 (m 4H) 748 (m 3H) 700 (m 2H) 653 (s 1H) 453 (m 1H) 325 (m 2H) 310(m 2H) 276 (dd 1H) 265(dd 1H) 161 (d 1H) Preparación del ejemplo 24 Ejemplo 24 tubo sellado el ejemplo 22b (0 120 g 0 254 mmoles 1 0 equiv) se disolvió en MeOH (2 mi) y agua (3 mi) y se trato con una solución acuosa al 50% de NaOH (0 5 mi) La suspensión se sello y se calentó a 100 1 10°C durante 20 horas Los volátiles se expulsaron con N2 a 100°C El residuo se diluyo con MeOH (10 mi) y se neutralizo con HCI 1 con éter a pH 7 La mezcla se filtro y el residuo se lavo con MeOH El filtrado se concentro al vacio y el residuo resultante se diluyo con agua y con EtOAc La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto crudo El material se disolvió en DMSO y se sometió a Gilson (RP C18) para proporcionar el ejemplo 24 (0 064 g rendimiento 56%) EM por electro rocío [M+1]+ 448 1 para el ejemplo PREPARACION DEL EJEMPLO 25 Ejemplo 25 una solución del ejemplo 24 (0 056 g 0 123 mmoles equiv) en DMF (1 mi) se le agrego una solución 2 0 de metilamina en MeOH (0 135 mi 0 27 mmoles 2 2 equiv) seguido de adición de HATU (0 052 g 1 35 mmoles 1 1 equiv) La mezcla de reacción se dejo bajo agitación a 23°C durante la noche La mezcla de reacción se diluyo con DMF (1 mi) y se sometió a separación mediante Gilson (RP C18) para proporcionar el ejemplo 25 (0 001 g rendimiento 2%) EM por electroaspersion [M+1]+ 461 1 para el ejemplo 25 PREPARACION DE LOS EJEMPLOS 26A Y 26B Ejemplo 26a Eiemplo 26b A una solución del ejemplo 2 (0 39 g 0 93 mmoles 1 0 equiv) en éter seco (10 mi) a 78°C se le agrego bromuro de metilmagnesio (0 34 mi 1 005 mmoles 1 07 equiv) Después de 10 minutos a 78°C la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente Después de 16 horas no se observo ningún progreso en la reacción mediante TLC La solución se enfrio a 78°C y se agrego bromuro de metilmagnesio (1 0 equiv) La solución se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 horas La mezcla de reacción se templo con una solución saturada de aHC03 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacio El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con un gradiente de solvente 95 5 hexano/EtOAc hasta 9 1 hexano/EtOAc para proporcionar una mezcla de dos isómeros (0 2 g rendimiento 50%) Los isómeros se separaron por HPLC usando una columna de Chiracel OD preparativa (IPA/hexano=10/90) para obtener los ejemplos 26a y 26b EM por electroaspersion [M 17]+ 451 1 para el ejemplo 26a EM por electroaspersion [M+1]+ 433 1 para el ejemplo 26b PREPARACION DEL EJEMPLO 27 Ejemplo 27 Etapa 1 Ejemplo 11a Compuesto 17 Compuesto 18 A una solución del ejemplo 11a (7 5 g 15 4 mmoles 1 0 equiv) en THF anhidro (200 mi) bajo N2 se le agrego dicarbonato de di ter butilo (6 7 g 30 8 mmoles 2 0 equiv) y DMAP catalítico (50 mg 0 41 mmoles 0 03 equiv) Después de 3 horas se agrego una solución de LiOH 1 M (150 mi) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se dejo agitar durante 24 horas La mezcla de reacción se diluyo con agua (200 mi) y con EtOAc (700 mi) La capa orgánica se lavo con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto 17 (10 5 g rendimiento > 100%) en forma de una espuma de color amarillo [Nota el material crudo se llevo con base en un rendimiento cuantitativo de la primera etapa] A una solución del compuesto 18 (7 1 g 15 4 mmoles 1 0 equiv) en THF (80 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03 se le agrego dicarbonato de di ter butilo (8 4 g 38 5 mmoles 2 5 equiv) Después de 24 horas la solución se enfrio a 0°C y se acidifico con una solución de acido cítrico al 10% a pH 3-4 La solución se extrajo con EtOAc (700 mi) La capa se lavo una vez con agua y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar una espuma (1 1 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 7% de MeOH/CH2CI2 para obtener el compuesto 18 (7 6 g rendimiento 88%) en forma de una espuma solida blanca EM por electroaspersion [M+1]+ 562 1 para el compuesto 18 Etapa 2 Compuesto 8 Compuesto 19 A una solución del compuesto 18 (5 0 g 8 9 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (100 mi) bajo N2 a 0°C se le agrego diisopropiletilamina (4 6 mi 26 7 mmoles 3 0 equiv) y PyBOP (5 1 g 9 8 mmoles 1 1 equiv ) Después de 30 minutos se extrajo el baño de hielo y la solución se dejo bajo agitación bajo una hora a temperatura ambiente Se agrego una solución 2 de metilamina en THF (44 mi 89 mmoles 10 equiv) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se dejo bajo agitación durante 24 horas La reacción se templo con agua y se diluyo con EtOAc (400 mi) La capa orgánica se lavo dos veces con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar una espuma de color amarillo (8 5 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con el gradiente de solvente al 30% de EtOAc/hexano hasta 40% de EtOAc/hexano hasta 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 19 (4 2 g 82% de rendimiento) en forma de una espuma solida blanca EM por electroaspersion [M+1]+ 575 1 para el compuesto 19 Etapa 3 Compuesto 19 Ejemplo 27 A una solución del compuesto 19 (3 0 g 5 2 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (35 mi) bajo N2 a 0°C se le agrego un exceso de TFA (4 0 mi 52 mmoles 10 equiv) Después de 24 horas la mezcla de reacción se enfrio a 0°C y se templo con una solución de NaHC03 saturada La mezcla bifásica se diluyo con EtOAc se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el ejemplo 27 (2 4 g rendimiento 98%) en forma de una goma incolora EM por electroaspersion [M+1]+ 475 1 para el ejemplo 27 PREPARACION DEL EJEMPLO 28 Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al del ejemplo 27 a partir del compuesto 18 usando gas amoniaco en lugar de metilamina EM por electroaspersion [M+1]+ 461 1 para el ejemplo 28 PREPARACION DEL EJEMPLO 29 Ejemplo 29 Etapa 1 A una solución del compuesto 18 (0 15 g 0 27 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo N2 se le agrego diisopropiletilamina (0 14 mi 0 81 mmoles 3 0 equiv) y tnfosgeno (0 040 g 0 14 mmoles 0 5 equiv) Después de 3 horas se agrego una solución 2M de dimetilamina en THF (0 7 mi 1 4 mmoles 5 equiv) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se dejo bajo agitación durante 60 horas La reacción se templo con agua y se diluyo con EtOAc (25 mi) La capa orgánica se lavo dos veces con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar una espuma de color amarillo (0 094 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 20 (0 036 g rendimiento 23%) en forma de un solido blanco E por electroaspersion [M+1]+ 589 1 para el compuesto 20 Etapa 2 Se preparo el compuesto 29 a partir del compuesto 20 mediante un método análogo a del ejemplo 27 a partir del compuesto 19 EM por electroaspersion [M+1]+ 489 1 para el ejemplo 29 PREPARACION DEL EJEMPLO 30 Ejemplo 30 Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al ejemplo 29 a partir del compuesto 18 usando pirrolidina en lugar de dimetilamina EM por electroaspersion [M+1]+ 515 1 para el ejemplo 30 PREPARACION DEL EJEMPLO 31 Ejemplo 31 Se preparo el compuesto del titulo por un método análogo al ejemplo 29 a partir del compuesto 18 usando pipendina en lugar de dimetilamina EM por electroaspersion [M+1]+ 529 1 para el ejemplo 31 PREPARACION DEL EJEMPLO 32 Se preparo el compuesto del titulo mediante un método análogo al ejemplo 29 a partir del compuesto 18 usando morfolina en lugar de dimetilamina EM por electroaspersion [M+1]+ 531 1 para el ejemplo 32 PREPARACION DEL EJEMPLO 33 Ejemplo 33 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 11b mediante un método análogo al ejemplo 27 a partir del ejemplo 1 1 a EM por electroaspersion [M+1]+ 475 3 para el ejemplo 33 PREPARACION DEL EJEMPLO 34 Ejemplo 34 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 1 1 b mediante un método análogo al ejemplo 27 a partir del ejemplo 11a EM por electroaspersion [M+1]+ 461 3 para el ejemplo 34 PREPARACION DEL EJEMPLO 35 Ejemplo 35 Etapa 1 Se preparo el compuesto 21 a partir del ejemplo 1 1b mediante método análogo al compuesto 1 a partir del ejemplo 11 a EM por electroaspersion [M+1]+ 462 1 para el compuesto 21 Etapa 2 A una solución de borohidruro de litio 0 033 g 1 5 mmoles 2 0 equiv) en THF anhidro (1 0 mi) bajo N2 se le agrego TMSCI (0 39 mi 3 0 mmoles 4 0 equiv) Después de 10 minutos una solución del compuesto 21 (0 0035 g 0 76 mmoles 1 0 equiv) en THF anhidro (2 mi) se canulo dentro del matraz de reacción en el termino de 8 minutos Después de 4 horas la solución se enfrio a 0°C y se templo cuidadosamente con MeOH (1 mi) y una solución KOH 1 M (1 mi) La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (40 mi) se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el ejemplo 35 (0 31 g rendimiento 91 %) en forma de una goma incolora EM FAB [M+1]+ 448 3 para el ejemplo 35 Preparación del ejemplo 36 Ejemplo 36 A una solución del ejemplo 35 (0 12 g 0 27 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo N2 se le agrego dnsopropiletilamina (0 24 mi 1 4 mmoles 5 0 equiv) y tnfosgeno (0 042 g 0 14 mmoles 0 5 equiv) Después de 4 horas la mezcla de reacción se concentro al vacio para proporcionar una espuma de color amarillo (0 2 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 10% de EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano para obtener el ejemplo 36 (0 10 g rendimiento 78%) en forma de un solido blanco EM por electroaspersion [M+1]+ 474 1 para el ejemplo 36 PREPARACION DEL EJEMPLO 37 Ejemplo 37 A una solución del ejemplo 35 (0 14 g 0 31 mmoles 1 0 equiv) en CH3CN (3 mi) bajo N2 se le agrego dnsopropiletilamina (0 13 mi 0 78 mmoles 2 5 equiv) y una solución de bromoacetato de fenilo (0 073 g 0 34 mmoles 1 1 equiv) en CH3CN (1 mi) Después de 24 horas la mezcla de reacción se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro (0 2 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 20% de EtOAc/hexano a 80% EtOAc/hexano para obtener el ejemplo 37 (0 10 g rendimiento 68%) EM FAB [M+1]+ 488 2 para el ejemplo 37 PREPARACION DEL EJEMPLO 38 Ejemplo 38 Etapa 1 Compuesto 18 Compuesto 22 A una solución del compuesto 18 (0 20 g 0 36 mmoles 1 0 equiv) en MeOH (1 2 mi) y tolueno (3 0 mi) bajo N2 a 0°C se le agrego una solución 2 0 M de trimetilsihl diazometano en hexano (0 9 mi 1 8 mmoles 5 0 equiv) Después de 30 minutos se concentro Ja mezcla de reacción al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo (0 2 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 10% de EtOAc/hexano a 25% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 22 (0 10 g rendimiento 47%) EM por electroaspersion [M+1]+ 576 1 para el compuesto 22 Etapa 2 Compuesto 22 Ejemplo 38 A una solución del compuesto 22 (0 10 g 0 17 mmoles 1 0 equiv) en THF (2 mi) bajo N2 a 0°C se le agrego una solución 3 0 de MeMgBr en Et20 (0 14 mi 0 41 mmoles 2 4 equiv) La mezcla de reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente Después de 24 horas se enfrio la mezcla de reacción a 0°C y se templo con una solución saturada de NH4CI La solución se diluyo con EtOAc se lavo una vez con agua y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el producto crudo (0 093 g) en forma de un aceite de color amarillo El material crudo se sometió a purificación sobre un Gilson (RP C18) para proporcionar el ejemplo 38 (0 035 g 41 % de rendimiento) EM por electroaspersion [M+1]+ 502 1 para el ejemplo 38 PREPARACION DEL EJEMPLO 39 Ejemplo 39 Etapa 1 Compuesto 24 Se preparo el compuesto 24 a partir del compuesto 21 mediante álogo al compuesto 18 a partir del compuesto 17 EM por electroaspersion [M+1]+ 562 1 para el compuesto 24 Etapa 2 Se preparo el ejemplo 39 a partir del compuesto 24 mediante método análogo al ejemplo 38 a partir del compuesto 18 EM por electroaspersion [M+1]+ 502 1 para el ejemplo 39 PREPARACION DEL EJEMPLO 40 Ejemplo 40 Etapa 1 A una solución del compuesto 6 (0 14 g 0 27 mmoles 1 0 equiv) en 1 2 dicloroetano (1 mi) bajo N2 se le agrego dnsopropiletilamina (0 12 mi 0 68 mmoles 2 5 equiv) seguido de cloruro de 1 pirrolidincarbonilo (0 60 mi 0 54 mmoles 2 0 equiv) Al cabo de 60 horas la reacción no se había completado por TLC y se calentó a 60°C durante 36 horas La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se templo con agua La solución se diluyo con EtOAc se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo (0 17 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 25 (0 10 g 59 % de rendimiento) en forma de una goma incolora EM por electroaspersion [M+1]+ 619 1 para el compuesto 25 Etapa 2 A una solución del compuesto 25 (0 096 g 0 16 mmoles 1 0 equiv) en MeOH (4 mi) bajo N2 se le agrego 20% de Pd(OH)2 sobre carbón (0 2 g) y AcOH (4ml) La mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante 5 horas bajo H2 La suspensión se filtro a través de celite se lavo con EtOAc y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro (0 071 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 40% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 40 (0 040 g rendimiento 47%) en forma de un solido blanco EM por electroaspersion [M+1]+ 529 1 para el ejemplo 40 PREPARACION DEL EJEMPLO 41 Ejemplo 41 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 6 mediante un método análogo al ejemplo 40 a partir del compuesto 6 usando isocianato de tremetilsililo en lugar de cloruro de 1 pirrolidincarbonilo E por electroaspersion [M+1]+ 475 1 para el ejemplo 41 PREPARACION DEL EJEMPLO 42 Ejemplo 42 Etapa 1 A una solución del compuesto 6 (0 083 g 0 16 mmoles 1 0 equiv) y carbonato de potasio (0 029 g 0 21 mmoles 1 3 equiv) en DMF (1 0 mi) a 0°C se le agrego clorotriazohnona (0 026 g 0 19 mmoles 1 2 equiv) La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas La suspensión se filtro a través de un tapón de lana de vidrio y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro El material crudo se purifico en un Gilson (RP C18) para proporcionar el compuesto 26 (0 033 g rendimiento 33%) EM por electroaspersion [M+1]+ 619 1 para el compuesto 26 Etapa 2 Se preparo el ejemplo 42 a partir del compuesto 26 mediante método análogo al ejemplo 18 a partir del compuesto 6 EM por electroaspersion [M+1]+ 529 1 para el ejemplo 42 PREPARACION DEL EJEMPLO 43 Ejemplo 43 A una solución del ejemplo 34 (0 058 g 0 13 mmoles 1 0 equiv) en tolueno (1 6 mi) bajo N2 se le agrego ortoformiato de tnetilo (0 027 mi 0 16 mmoles 1 2 equiv) seguido de AcOH (0 010 mi) La solución se sometió a reflujo durante 4 5 horas La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se templo con agua La solución se diluyo con EtOAc se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2SO4 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro (0 058 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 2% de eOH CH2Cl2 para proporcionar el ejemplo 43 (0 038 g rendimiento 62%) en forma de una goma incolora EM por electroaspersion [M+1]+ 471 1 para el ejemplo 43 PREPARACION DEL EJEMPLO 44 Ejemplo 44 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 33 mediante un método análogo al ejemplo 43 a partir del ejemplo 34 EM por electroaspersion [M+1]+ 485 1 para el ejemplo 44 PREPARACION DEL EJEMPLO 45 Ejemplo 45 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 27 mediante un método análogo al ejemplo 43 a partir del ejemplo 34 EM por electroaspersion [M+1]+ 485 1 para el ejemplo 45 PREPARACION DEL EJEMPLO 46 Ejemplo 46 A una solución del ejemplo 28 (1 8 g 3 9 mmoles 1 0 equiv) en tolueno (96 mi) bajo N2 se le agrego ortoformiato de tnetilo (0 77 mi 4 68 mmoles 1 2 equiv) seguido de AcOH (0 3 mi) La solución se sometió a refluo durante 3 horas La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se templo con agua La solución se diluyo con EtOAc se lavo una vez con una solución saturada de NaHC03 y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro (1 89 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con un gradiente de solvente al 2% de MeOH/CH2CI2 a 5% de MeOH/CH2CI2 para obtener el ejemplo 46 (1 26 g 68% de rendimiento) en forma de una espuma blanca EM por electroaspersion [M+1]+ 471 1 para el ejemplo 46 PREPARACION DEL EJEMPLO 47 EJEMPLO 47 A una solución del ejemplo 45 (0 080 g 0 17 mmoles 1 0 equiv) en MeOH (1 0 mi) bajo N2 se le agrego borohidruro de sodio (0 013 g 0 34 mmoles 2 0 equiv) Después de 7 horas se neutralizo la solución con AcOH y se concentro al vacio El residuo se disolvió con EtOAc se lavo una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio agua y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite incoloro (0 076 g) El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con el gradiente de solvente al 60% de EtOAc/hexano a 90% de EtOAc/hexano hasta 5% de MeOH/EtOAc para proporcionar el ejemplo 47 (0 047 g 59% de rendimiento) EM por electroaspersion [M+1]+ 487 1 para el ejemplo PREPARACION DEL EJEMPLO 48 Ejemplo 48 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 34 mediante un método análogo al ejemplo 47 a partir del ejemplo 45 EM por electroaspersion [M+1]+ 487 1 para el ejemplo 48 PREPARACION DEL EJEMPLO 49 Ejemplo 49 A una solución del ejemplo 46 (1 21 g 2 57 mmoles 1 0 equiv) en MeOH (15 mi) bajo N2 a 0°C se le agrego borohidruro de sodio (0 19 g 5 14 mmoles 2 0 equiv) Después de 2 5 horas a 0°C la solución se neutralizo con AcOH (2 mi) y se concentro al vacio El residuo se disolvió con EtOAc se lavo una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio agua y salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un solido blanco El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con el gradiente de solvente al 80% de EtOAc/hexano a EtOAc a 5% de MeOH/EtOAc para obtener el ejemplo 49 (1 15 g 95% de rendimiento) en forma de un solido blanco EM por electroaspersion [M+1]+ 473 1 para el ejemplo 49 PREPARACION DEL EJEMPLO 50 EJEMPLO 50 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 43 mediante un método análogo al ejemplo 47 a partir del ejemplo 45 EM por electroaspersion [M+1]+ 473 1 para el ejemplo 50 PREPARACION DEL EJEMPLO 51 Ejemplo 51 A una solución del ejemplo 27 (0 054 g 0 1 14 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 anhidro (2 5 mi) bajo N2 se le agrego dnsopropiletilamina (0 044 mi 0 25 mmoles 2 2 equiv) y tnfosgeno (0 010 g 0 034 mmoles 0 3 equiv) Después de 2 horas la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 se lavo dos veces con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage y eluyendo con 75% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 51 (0 028 g 49% de rendimiento) en forma de un solido blanco EM por electroaspersion [M+1]+ 501 1 para el ejemplo 51 PREPARACION DEL EJEMPLO 52 Ejemplo 52 Se preparo el compuesto del titulo a partir del ejemplo 33 mediante un método análogo al ejemplo 51 a partir del ejemplo 27 EM por electroaspersion [M+1]+ 501 1 para el ejemplo 52 PREPARACION DEL EJEMPLO 53 Ejemplo 53 Etapa 1 A una solución del compuesto 7a el diaestereomero menos polar (1 4 g 2 7 mmoles 1 0 equiv) en éter seco (15 mi) a 0°C se le agrego hidruro de litio aluminio 1 0 M en éter (2 7 mi 2 7 mmoles 1 0 equiv) Después de 3 horas a 0°C la reacción se templo con una solución de sodio tartrato de potasio La solución se diluyo con EtOAc se lavo con una solución saturada acuosa de NaHC03 se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proveer el compuesto 27 crudo (1 3 g 90% de rendimiento) Etapa 2 Se preparo el ejemplo 53 a partir del compuesto 27 mediante un método análogo al ejemplo 18 a partir del compuesto 6 EM por electroaspersion [M+1]+447 1 para el ejemplo 53 PREPARACION DEL EJEMPLO 54 Ejemplo 54 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 7b el diaestereomero mas polar mediante un método análogo al ejemplo 53 a partir del compuesto 7a EM por electroaspersion [M+1]+ 447 1 para el ejemplo 54 PREPARACION DEL EJEMPLO 55 Ejemplo 55 Etapa 1 Compuesto 28 Se preparo el compuesto 28 a partir del compuesto 7b mediante un método análogo al compuesto 27 a partir del compuesto 7a Etapa 2 A una solución del compuesto 28 (0 105 g 0 20 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 (2 mi) a 0°C bajo N2 se le agrego diisopropiletilamina (0 052 mi 0 30 mmoles 1 5 equiv) seguido de cloruro de 1 pirrolidincarbonilo (0 024 mi 0 22 mmoles 1 1 equiv) La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente durante la noche La mezcla de reacción se templo con una solución saturada de cloruro de amonio y se lavo con EtOAc (3x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto 29 en forma de una espuma blanca El producto crudo se llevo sin purificación Etapa 3 Se preparo el ejemplo 55 a partir del compuesto 29 mediante método análogo al ejemplo 18 a partir del compuesto 6 EM por electroaspersion [M+1]+ 544 1 para el ejemplo 55 PREPARACION DEL EJEMPLO 56 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 28 mediante un método análogo al ejemplo 55 a partir del compuesto 28 usando cloruro de isobutinlo en lugar de cloruro de 1 pirrolidincarbonilo EM por electroaspersion [M+1]+ 517 1 para el ejemplo 56 PREPARACION DEL EJEMPLO 57 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 27 mediante un método análogo al ejemplo 55 a partir del compuesto 28 EM por electroaspersion [ +1]+ 544 1 para el ejemplo 57 PREPARACION DEL EJEMPLO 58 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 27 mediante un método análogo al ejemplo 55 a partir del compuesto 28 usando cloruro de isobutinlo en lugar de cloruro de 1 pirrolidincarbonilo EM por electroaspersion [M+1]+ 517 1 para el ejemplo 58 PREPARACION DEL EJEMPLO 59 Ejemplo 59 Etapa 1 A una solución del compuesto 27 (0 133 g 0 25 mmoles 1 0 equiv) en MeOH (2 mi) a 78°C bajo N2 se le agrego cloruro de 4 clorobutinlo (0 031 mi 0 27 mmoles 1 1 equiv) La solución se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 horas La mezcla de reacción se templo con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se lavo con EtOAc (3x) Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto 30 en forma de un aceite incoloro A una solución del aceite en THF anhidro (2 mi) se le agrego hidruro de sodio (0 01 1 g 0 27 mmoles 1 1 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral Después de 4 horas a reflujo la solución se dejo enfriar a temperatura ambiente La mezcla de reacción se templo con una solución saturada de cloruro de amonio y se lavo con EtOAc (3x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto 31 Etapa 2 Se preparo el ejemplo 59 a partir del compuesto 30 mediante un método análogo al ejemplo 18 a partir del compuesto 6 EM por electroaspersion [M+1]+ 515 1 para el ejemplo 59 PREPARACION DEL EJEMPLO 60 Ejemplo 60 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 27 mediante un método análogo al ejemplo 59 a partir del compuesto 27 usando cloruro de 2 cloroacetilo en lugar de cloruro de 4 clorobutinlo EM por electroaspersion [M+1]+ 487 1 para el ejemplo 60 PREPARACION DEL EJEMPLO 61 Ejemplo 61 Se preparo el compuesto del titulo a partir del compuesto 28 mediante un método análogo al ejemplo 59 a partir del compuesto 27 usando cloruro de 2 cloroacetilo en lugar de cloruro de 4 clorobutinlo EM por electroaspersion [M+1]+487 1 para el ejemplo 61 PREPARACION DEL EJEMPLO 62 Ejemplo 62 A una solución de una mezcla 1 1 diaestereomenca de los ejemplos 26a y 26b (0 060 g 0 14 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 (1 0 mi) bajo N2 se le agrego isocianato de tncloroacetilo (0 020 mi 0 17 mmoles 1 2 equiv) Después de 16 horas la solución se concentro al vacio Al residuo en MeOH (3 mi) y agua (3 mi) se le agrego carbonato de potasio (0 058 g 0 42 mmoles 3 equiv ) Después de 6 horas la mezcla de reacción se diluyo con agua y CH2CI2 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al vacio El producto crudo se purifico por cromatografía instantánea eluyendo con 30% de EtOAc/hexano para proporcionar el ejemplo 62 (0 054 g 81% de rendimiento) en forma de una mezcla 1 1 de diaestereomeros EM por electroaspersion [M+1]+476 1 para el ejemplo 62 PREPARACION DE LOS EJEMPLOS 63A Y 63B Ejemplo 63a Ejemplo 63b Draestereomero menor Diastereomero mayor Etapa 1 A una suspensión de hidruro de sodio (0 12 g 3 0 mmoles 1 5 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral en THF anhidro (8 mi) a 0°C se le agrego dietilfosfonoacetato de metilo (0 62 mi 3 4 mmoles 1 7 equiv) por goteo Después de 10 minutos se extrajo el baño de hielo y se agrego el ejemplo 2 (0 82 g 2 0 mmoles 1 0 equiv) en THF (8 mi) a través de una cánula en un periodo de 5 minutos Después de 4 horas la solución se enfrio a 0°C se templo con una solución saturada de NH4CI y se diluyo con EtOAc La capa orgánica se lavo una vez con salmuera se seco sobre Na2S04 se filtro y se concentro al vacio para proporcionar un aceite de color amarillo El material crudo se purifico por cromatografía instantánea usando un biotage eluyendo con 5% de EtOAc/hexano para obtener el compuesto 32 (0 53 g 55% de rendimiento) EM por electroaspersion [M+1]+ 473 1 para el compuesto 32 A una solución del compuesto 32 (0 063 g 0 13 mmoles 1 0 equiv) en THF anhidro (5 mi) se le agrego nitrometano (0 015 mi 0 27 mmoles 2 0 equiv) seguido de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0 20 mi 0 20 mmoles 1 5 equiv) Después de 20 horas a reflujo la solución se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con una solución de acido cítrico al 10% La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ se filtraron y se concentraron al vacio El material crudo se purifico por cromatografía instantánea eluyendo con 20% de Et20/hexano para proporcionar el compuesto 33 en forma de un aceite incoloro A una solución del compuesto 33 en MeOH (5 mi) se le agrego níquel Raney Después de 5 horas a 3 51 kg/cm2 de H2 la suspensión se filtro a través de cehte y se lavo con MeOH El material crudo se purifico por cromatografía instantánea eluyendo con un 80% de Et2OAc/hexano para proporcionar una mezcla de 1 4 de diasteromeros ejemplos 63a y 63b en forma de un aceite incoloro La mezcla se separo mediante HPLC en una columna Chiralcel OD usando 9/1 de hexano/IPA El ejemplo 63a que es el primer isómero eluido se obtuvo en forma de una espuma blanca y el ejemplo 63b que es el segundo producto eluido se obtuvo en forma de una espuma blanca EM por electroaspersion [M+1]+ 472 1 para el ejemplo 63a EM por electroaspersion [M+1]+ 472 1 para el ejemplo 63b PREPARACION DEL EJEMPLO 64 EJEMPLO 64 A una solución de una mezcla de diastereomerica 1 1 del compuesto 18 y el compuesto 24 (3 48 g 6 2 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 (50 mi) bajo N2 se le agrego diisopropiletilamina (0 32 ml 18 5 mmoles 3 0 equiv) y una solución de tnfosgeno (0 92 g 3 1 mmoles 0 5 equiv) en CH2CI2(10 ml) Después de 16 horas la mezcla de reacción se filtro a través de un tapón de gel de sílice y se lavo con CH2CI2 La solución se concentro al vacio para proporcionar el producto crudo en forma de un aceite amarillo (3 5 g rendimiento 100%) Etapa 2 A una solución del compuesto 34 (3 5 g 6 2 mmoles 1 0 equiv) en THF anhidro (50 mi) se le agrego borohidruro de litio (0 268 g 12 3 mmoles 2 0 equiv) en pequeñas porciones Después de 16 horas se templo la mezcla de reacción con una solución saturada de NaHC03 y se diluyo con EtOAc Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS0 se filtraron y se concentraron al vacio El material crudo se purifico por cromatografía instantánea eluyendo con 25% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 25 (1 5 g 44% del rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por Electroaspersion [M+1]+ 548 1 para el compuesto 35 Etapa 3 A una solución de DMSO (1 6 mi 22 mmoles 8 0 equiv) en CH2CI2 (50 mi) a 78°C bajo N2 se le agrego cloruro de oxalilo (0 96 mi 1 1 mmoles 4 0 equiv) por goteo Después de 15 minutos se agrego el compuesto 35 (1 5 g 2 7 mmoles 1 0 equiv) en CH2CI2 (10 mi) a la solución Después de 6 horas a 78°C se agrego tnetilamina (5 3 mi 38 mmoles 14 0 equiv) y la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente La reacción se templo con una solución saturada de NaHC03 y se diluyo con CH2CI2 Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron a través del tapón del gel de sílice y se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto 36 en forma de un aceite de color amarillo (1 47 g 100% del rendimiento) Etapa 4 A una suspensión de hidruro de sodio (0 342 g 8 1 mmoles 3 0 equiv) en forma de una dispersión al 60% en aceite mineral en THF anhidro (50 mi) a 0°C se le agrego dimetilfosfonoacetato de metilo (1 7 g 8 1 mmoles 3 0 equiv) por goteo Después de 15 minutos se agrego una solución del compuesto 36 (1 47 g 2 7 mmoles 1 0 equiv) en THF (10 mi) por goteo Después de completar la adición se extrajo el baño de hielo y la solución se dejo calentar a temperatura ambiente Al cabo de una hora la reacción se templo con una solución saturada de NH4CI y se diluyo con EtOAc Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentraron al vacio El material crudo se purifico por cromatografía instantánea sobre un biotage eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 37 (1 0 g 62% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro EM por electroaspersion [ +1]+ 602 1 para el compuesto 37 Etapa 5 BocHR «¾ Compuesto 38 A una solución del compuesto 37 (1 0 g 1 7 mmoles 1 0 equiv) en EtOH (20 mi) bajo N2 se le agrego 10% de Pd sobre carbón (0 177 g 0 17 mmoles 0 1 equiv) La mezcla de reacción se coloco bajo atmosfera de H2 o con un balón Después de 2 días se filtro la mezcla de reacción a través de cehte y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto 38 crudo (1 0 g 100% de rendimiento) Etapa 6 Se preparo el ejemplo 64 a partir del compuesto 38 mediante un método análogo al ejemplo 27 a partir del compuesto 19 E por electroaspersion [M+1]+ 472 1 para el ejemplo 64 Aunque la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las modalidades especificas establecidas en lo que antecede muchas alternativas modificaciones y variaciones de la misma resultaron aparentes para los expertos en la materia Todas las dichas alternativas modificaciones y variaciones están dentro del espíritu y alcance de la presente invención 193 comprende de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O- S S(O) S02- N= y NR20 (donde R20 es tal como se define mas adelante) con la condición de que un anillo S en dichos anillos heterocicloalquilo y dichos anillos heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo S o anillo S(O) o anillo O y con la condición de que un anillo O en dicho anillos heterocicloalquilo y dichos anillos heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo O dichos anillos de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes R45 en los cuales cada sustituyente R45 esta independientemente seleccionado R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci C6 halógeno OR20 O C(0)NR15R16 NR15R16 NR1°SO2R '7 NR15C(0)R14 NR20C(O)NR15R16 y SR20 o R8 y R9 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) R10 R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci Ce cicloalquilo C3 C8 -OR20 halógeno CN N02 -CF3 -CHF2 CH2F CH2CF3 -OCF3 OCHF2 OCH2F OCH2CF3 C(0)OR20 C(0)NR23R24 NR23C(0)R20 NR 3C02R17 NR23C(0)NR23R24 NR23S02R17 NR23R24 S02NR23R24 -S(0)n5R17 arilo anlo sustituido con (R2 )r donde cada sustituyente R21 esta independientemente seleccionado heteroarilo y heteroanlo substituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 esta independientemente seleccionado cada R 3 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en OH y O (alquilo C -C5) cada R esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo 245 trastornos del sueño mamas síndrome premenstrual trastorno gastrointestinal obesidad dolor de cabeza dolor neuropatico dolor post operativo síndrome de dolor crónico trastorno de la vejiga trastorno genitourinario tos vomito o nausea 32 El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno síntoma o enfermedad fisiológica en un paciente que necesita dicho tratamiento en donde dicho medicamento es administrable con al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en otros antagonistas del receptor de N ^ inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina agonistas del receptor de dopamma antagonistas del receptor de serotonina 5 HT3 agonistas del receptor de serotonina 5 HT2c agonistas del receptor de nociceptina glucocorticoides e inhibidores de proteina 5 de resistencia a múltiples fármacos y en donde dicho trastorno fisiológico síntoma o enfermedad es una enfermedad respiratoria depresión ansiedad fobia trastorno bipolar dependencia del alcohol abuso de sustancias psicoactivas nocicepcion psicosis esquizofrenia trastorno relacionado con estrés trastorno obsesivo/compulsivo bulimia anorexia nerviosa exceso de comida trastornos del sueño mamas síndrome premenstrual trastorno gastrointestinal obesidad dolor de cabeza dolor neuropatico dolor post operativo síndrome de dolor crónico trastorno de la vejiga trastorno genitourinario tos vomito o nausea

Claims (1)

189 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 Un compuesto que tiene la formula (1 ) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la cual Ar1 y están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste (a) heteroanlo (b) heteroanlo sustituido con (R21 )r y (c) X1 esta seleccionado del grupo que consiste en O S SO S02 NR20 N(COR20) y N(S02R17) y cuando X1 esta seleccionado del grupo que consiste en -SO -S02 N(COR20) y -N(S02R17) entonces R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci C6 hidroxi (alquilo C1-C3)- cicloalquilo C3 C8 CH2F CHF2 y CF3 o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo cicloalquilo C3 Ce y cuando X1 esta seleccionado del grupo que consiste en O S y NR20 entonces R1 y R2 están cada uno 190 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ce hidroxi (alquilo Ci C3) cicloalquilo C3 C8 CH2F CHF2 y CF3 o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo cicloalquilo C3 Ce o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo C C6 hidroxi (alquilo C C3)- cicloalquilo C3 C8 CH2F CHF2 y CF3 R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo C1 C6 halógeno OR20 O C(0)NR15R16 NR15R16 NR15S02R17 -NR15C(0)R14 NR 0C(O)NR,:,R s y SR20 o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=0) o C(=NR13) R6 es (CH2)ni G donde ni es 0 a 5 donde G esta seleccionado del grupo que consiste en H OH O (alquilo Ci-C6) O (cicloalquilo C3 C8) -0-C(0)NR15R16 -NR15R16 NR10S02R17 NR15C(0)R14 -NR20C(O)NR15R16 C(0)NR15R16 C(0)OR ° cicloalquilo C3 C8 191 X4 esta seleccionado del grupo que consiste en -O S y — R7 es (CR 0R41)n6 J donde R40 y R41 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci C2 y ?ß es 0 a 5 y J esta seleccionado del grupo que consiste en H CF3 CHF2 CH2F OH O (alquilo d C6) SO2R15 -O (cicloalquilo C3 C8) -O C(O)NR15R16 NR1=R16 SO2NR15R16 NR15SO2R17 NR15C(O)R14 NR20C(O)NR 5R16 C(O)NR15R16 C(0)OR20 cicloalquilo C3 C8 con la condición de que (a) cuando R6 es (CH2)ni G donde ni es 0 entonces G esta seleccionado del grupo que consiste en OH -O (alquilo C1 C6) O (cicloalquilo C3 Ca) -O C(O)NR15R16 -NR15R16 NR15SO2R17 NR1aC(O)R14 NR20C(O)NR15R16 192 (b) R7 es (CR40R4 )n5 J donde n6 es 0 entonces J esta seleccionado del grupo que consiste en H CF3 -CHF2 CH2F -C(0)NR15R16 C(0)OR20 (c) cuando ni para R6 es 0 y n& para R7 es 0 y uno de R6 y R7 están unidos a través de un heteroatomo al carbono del anillo del anillo ciclobutano entonces el otro de R6 y R7 esta unido a través de un átomo de carbono al carbono del anillo del anillo ciclobutano o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) C(=CH2) o C(=NR13) o R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman (a) un anillo de carbono de 4 a 7 miembros (b) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o (c) un anillo de heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo 194 d C6 cicloalquilo C3 C8 alquilo d C6NH2 y alquilo d C6NHC(0)0 alquilo Ci C6 R15 y R16 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H bencilo alquilo Ci C6 y cicloalquilo C3 C8 o R15 y R '6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que esta opcionalmente sustituido con OR20 y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente reemplazado con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O S- y NR20 cada R17 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo d Ce cicloalquilo C3 Ce y -CF3 cada R20 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo d C6 cicloalquilo C3 C3 alquilo(d C6)NH2 alcoxi C1 C6 alquilo C2 C5 e hidroxialquilo C2 C cada R21 es un sustituyente en el anillo anlo o heteroanlo al cual esta unido y esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 C6 cicloalquilo C3 C8 OH halógeno CN N02 -CF3 CHF2 -CH2F -OCF3 OCHF2 OCH2F O alquilo d C6 O cicloalquilo C3 C8 C(0)OR2° -C(0)NR23R24 NR 3R24 NR23C(0)R20 NR23C02R2° NR23C(0)NR23R24 NR2 S02R17 y S(0)n5R17 R22 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo d C6 cicloalquilo C3 C8 y (CH2)n4 heterocicloalquilo R23 y R24 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo C1-C6 cicloalquilo C3 C8 y bencilo o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que esta opcionalmente sustituido con OR20 donde uno de los átomos de carbono en el anillo esta 195 opcionalmente reemplazado con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O S y NR20 R25 y R26 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci C6 o R2° y R26 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0)- o ciclopropilo R27 y R28 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci C6 o R27 y R28 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) o ciclopropilo cada R29 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H alquilo Ci C6 y cicloalquilo C3 C8 R30 y R31 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci C6 (por ejemplo alquilo Ci C2) CH2F CHF2 CF3 OH y 0(alquilo C1 a C3) o R30 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo C(=O) R38 y R39 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci C6 o R38 y R39 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo ciclopropilo cada R45 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 C6 (por ejemplo alquilo C1 C2) -CH2F CHF2 CF3 OH y 0(alquilo C1 a C3) o dos sustituyentes R45 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0)- X2 esta seleccionado del grupo que consiste en CH2 NR22 N(C(0)NR 5R16) N(C02R15) -N(SO2R17) N(C(O)R20) N(SO2NHR20) O S S(O) S02 -CF2- y CR20F r es de 1 a 3 n2 es de 1 a 4 n3 es de 0 a 2 n4 es de 0 a 3 ns es de 0 a 2 n3 es de 0 a 4 y ng es de 0 196 a 3 con la condición de que cuando n3 es 0 y R27 y R28 son cada uno H entonces X2 esta seleccionado del grupo que consiste en CH2 S(O) S02 CF2 y CR20F- 2 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque (a) X1 es O o NR20 (b) Ar y Ar2 están cada uno independientemente representados por la formula en la cual R10 y R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H F Cl alquilo d C6 CF3 CHF2 CH2F OR20 OCF3 OCHF2 heteroanlo y heteroanlo substituido con (R21)r (c) R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo C1 Ce e hidroxi(alquilo C1 C3)- o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) (d) R3 esta seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1 Ce (e) R4 y R° están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H -OH alquilo C1-C6 y halógeno o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0)- y (f) R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H -OH alquilo C1 CQ y halógeno o R8 y R9 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) 197 3 El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado ademas porque R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C(=0) C(=CH2)- o C(=NR'3) 4 El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado ademas porque R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman (a) un anillo de carbono de 4 a 7 miembros (b) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o (c) un anillo heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprende de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O S S(O) S02- -N= y NR20 con la condición de que un anillo S en dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo S o anillo S(O) o anillo O y con la condición de que un anillo O en dichos anillos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo O dichos anillos de 4 a 7 miembros están opcionalmente substituidos con 1 a 4 sustituyentes R45 donde cada sustituyente R45 esta independientemente seleccionado 5 El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en 198 en las cuales t es de 1 a 4 y X4 esta seleccionado del grupo que consiste en O -S o NR20 6 El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en en las cuales t es 1 a 4 7 El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en 199 en las cuales t es 1 a 4 8 El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado ademas porque R6 es (CH2)ni G y R7 es (CR40R4 )n6 J 9 El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado ademas porque R5 es NH2 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo C C6 C(0)NR15R 6 y C(0)OR20 10 El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado ademas porque R6 es H y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en IMR15R16 NR15C(0)R14 y NR20C(O)NR 5R16 1 1 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque dicho compuesto tiene la formula (la) 200 (la) en la cual (A) Ar1a es en la cual R10 R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H halógeno -OH Oalquilo(Ci C6) alquilo Ci C6 y CF3 (BJ Ar^ es en la cual R10 R11 y R12 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci C6 cicloalquilo C3 C8 OR20 (donde R20 es tal como se define en la reivindicación 1 ) halógeno CN N02 CF3 CHF2 CH2F CH2CF3 OCF3 OCHF2 OCH2F OCH2CF3 heteroanlo y heteroarilo substituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 es tal como se define en la reivindicación 1 (C) R1a y R2a están cada uno independientemente 201 seleccionados del grupo que consiste en H alquilo Ci Ce e hidroxi (alquilo Ci C3) y (D) Rs y R7 son tal como se define en la reivindicación 1 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 caracterizado ademas porque R5 es NR 5R16 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H alquilo d C6 C(0)NR15R16 y C(0)OR20 13 El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado ademas porque R6 es NH2 y R7 esta seleccionado del grupo que consiste en H CH3 C(0)NH2 C(0)NHCH3 -C(0)N(CH3)2 y C(0)OH 14 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 caracterizado ademas porque R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman (a) un anillo de carbono de 4 a 7 miembros (b) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o (c) un anillo heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo comprende de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en -O S- S(O) S02 N= y NR20 con la condición de que un anillo S- en dicho anillo heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo S o anillo S(O) o anillo O y con la condición de que un anillo O en dicho anillo heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo no este unido a otro anillo O estando dichos anillos de 4 a 7 miembros opcionalmente substituidos con 1 a 4 sustituyentes R45 donde cada sustituyente R45 esta independientemente seleccionado 202 15 El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en en las cuales t es de 1 a 4 y X esta seleccionado del grupo que consiste en O -S o NR20- 16 El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en 203 en las cuales t es 1 a 4 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado ademas porque el anillo de 4 a 7 miembros esta seleccionado del grupo que consiste en en las cuales t es 1 a 4 204 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque se selecciona del grupo que consiste en 205 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 227 228 229 230 231 232 ?33 ??? ??? 236 20 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque se selecciona del grupo que consiste en ??? ??? ??? 240 241 242 22 El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado ademas porque tiene la formula 23 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque tiene la formula 243 24 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque tiene la formula 25 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque tiene la formula 27 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque tiene la formula 244 28 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado ademas porque tiene la formula 29 Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable por lo menos un inhibidor de reabsorción de serotonina y por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno síntoma o enfermedad fisiológica en un paciente que necesita dicho tratamiento donde dicho trastorno síntoma o enfermedad fisiológica es una enfermedad respiratoria depresión ansiedad fobia trastorno bipolar dependencia del alcohol abuso de sustancias psicoactivas nocicepcion psicosis esquizofrenia trastorno relacionado con estrés trastorno obsesivo/compulsivo bulimia anorexia nerviosa exceso de comida 33 El uso como el que se reclama en la reivindicación 32 en donde se trata vomito y dicho ingrediente activo es ondansetron y/o dexametasona 34 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 en donde el trastorno síntoma o enfermedad fisiológica es vomito depresión ansiedad o tos 35 El uso como el que se reclama en la reivindicación 34 en donde dicho medicamento es administrable con al menos un agente antidepresivo y/o por lo menos un agente antiansiolitico 36 El uso como el que se reclama en la reivindicación 34 en donde se trata depresión y dicho medicamento es admimstrable con al menos un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina 37 El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para antagonizar un efecto de una sustancia P en un sitio receptor de neuroquinina 1 o para bloquear por lo menos un receptor de neuroquinina 1 en un paciente que necesita dicho tratamiento
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