MXPA04008479A

MXPA04008479A - Derivados de semicarbazida.

Info

Publication number: MXPA04008479A
Application number: MXPA04008479A
Authority: MX
Inventors: Barnes Christopher
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2004-12-06
Also published as: KR20040095256A; CN1639115A; PL371214A1; WO2003074479A1; AU2003206852A1; AR038621A1; ZA200407903B; RU2004129594A; JP2005519114A; EP1480948A1; US20050119316A1; CA2478528A1; BR0308136A

Abstract

Los nuevos compuestos de la formula I(ver formula I)dondeR, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, son inhibidores del factor de coagulacion Xa y pueden aplicarse para la profilaxis y/o la terapia de afecciones tromboembolicas y para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE SEMICARBAZIDA PCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I donde R C(=NH)-NH2, que también puede estar monosusti uido por OH, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, OCOO (CH2 ) m-Het , COO (CH2) nN (A) 2 , COO (CH2)m-Het, CO-C (A) -R4, COOA, COSA, COOAr, COOAr' , R1 es X, Ar o Ar' , R2 es fenilo monosustituido por S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA o CH2NHA, R3 es H o Hal, R4 es -CHal3, 0(C=0)A o Ar es fenilo insustituido o mono, bi o trisustituido por A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hal, COA, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 , S (O) pA, S(0)PNH2, S (O) PNHA, S(O) PNA2, REF: 157434 Ar' es -(CH2)n-Ar, A es H, alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1- 20 átomos de C, X es alquilo no ramificado o ramificado con 1-20 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de 0 o S y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Het es un heterociclo mono o bicíclico saturado, no saturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono o disustituido por A, Hal es F, Cl , Br o I , n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, p es 0 , 1 ó 2 , así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . El objeto de la invención consistía en hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, sobre todo aquellas que pueden usarse para preparar medicamentos. Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con buena tolerancia. Presentan, sobre todo, propiedades inhibidoras del factor Xa y por ello pueden emplearse para combatir y prevenir afecciones tromboembólicas como trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia y claudicatio intermittens . Los compuestos de la invención de la fórmula I pueden ser, además, inhibidores de los factores de coagulación factor Vlla, factor IXa y trombina de la cascada de la coagulación sanguínea. Los derivados aromáticos de amidina con acción antitrombótica son conocidos, por ejemplo, de la EP 0 540 051 Bl, la WO 98/28269, la WO 00/71508, la WO 00/71511, la WO 00/71493, la WO 00/71507, la WO 00/71509, la WO 00/71512, la WO 00/71515 o la WO 00/71516. Por ejemplo, en la WO 97/08165 se describen guanidinas cíclicas para el tratamiento de afecciones tromboembólicas . Los heterociclos aromáticos con actividad inhibidora del factor Xa se conocen, por ejemplo, de la WO 96/10022. Las N- [ (aminoiminometil) fenilalquil] -azaheterociclilamidas sustituidas como inhibidores del factor Xa se describen en la WO 96/40679. Los compuestos regioisoméricos de los derivados de la invención se describen en la DE 10040783.8 (compuestos de la fórmula 7 en el esquema de reacción 1) . El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos de la invención se atribuye a la acción inhibidora frente a la proteasa de la coagulación activada, conocida bajo el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serina proteasas activadas como el factor Vlla, factor IXa o trombina . El factor Xa es una de las proteasas que participa en el complejo proceso de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la transformación de la protrombina en trombina. La trombina separa el fibrinógeno en monómeros de fibrina que, luego de un entrecruzamiento, contribuyen en forma elemental a la formación de trombos. Una activación de la trombina puede llevar a la aparición de afecciones tromboembólicas . Pero una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina que participa de la formación de trombos. La medición de la inhibición de la trombina puede realizarse, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712. De esta manera, una inhibición del factor Xa puede impedir que se forme la trombina. Los compuestos de la invención de la fórmula I y sus sales intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea con la inhibición del factor Xa, inhibiendo así la formación de trombos. La inhibición del factor Xa por medio de los compuestos de la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vitro o in vivo convencionales. Un procedimiento apropiado, por ejemplo, es descripto por J. Hauptmann et al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223. La medición de la inhibición del factor Xa puede realizarse, por ejemplo, según el método de T. Hará et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. El factor de coagulación Vlla inicia, luego de unirse con el factor tisular, la parte extrínseca de la cascada de la coagulación y contribuye a activar el factor X en el factor Xa. Una inhibición del factor VI la impide de esta manera la formación del factor Xa y así una formación posterior de trombina. La inhibición del factor Vlla por medio de los compuestos de la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada por métodos ín vítro o in vivo convencionales. Por ejemplo, H. F. Ronning et al. en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81, describe un procedimiento convencional para medir la inhibición del factor Vlla. El factor de coagulación IXa se genera en la cascada intrínseca de la coagulación y también participa de la actividad del factor X en factor Xa. Por ello, una inhibición del factor IXa puede impedir de otro modo que se forme el factor Xa. La inhibición del factor IXa mediante los compuestos de la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada por métodos in vi tro o in vivo convencionales. Por ejemplo, J. Chang et al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094, describe un procedimiento apropiado. Además, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales. T. Taniguchi y N. R. Lemoine en Biomed. Health Res. (2000) , 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cáncer) , 57-59, revelan una relación entre el factor tisular TF / factor VI la y el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Las publicaciones detalladas a continuación describen una acción antitumoral de los inhibidores del TF-VII y el factor Xa en diferentes tipos de tumores: . M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost . 1998; 79: 1041-1047; E. G. Fischer et al. en J. Clin. Invest . 104: 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998); M. E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.

Los compuestos de la fórmula I pueden usarse como ingredientes activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria, sobre todo para el tratamiento y la prevención de afecciones tromboembólicas como trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia, claudicatio intermittens, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, angina inestable y ataque apopléjico basado en una trombosis. Los compuestos de la invención también se aplican para el tratamiento o la profilaxis de afecciones ateroscleroticas como afección de las arterias coronarias, afección de las arterias cerebrales o afección arterial periférica. Los compuestos también se usan en combinación con otros trombolíticos en un infarto de miocardio, además para la profilaxis en caso de reoclusión luego de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (ATP) y operaciones coronarias de bypass. Los compuestos de la invención también se usan para prevenir una retrombosis en microcirugía, además como anticoagulantes en relación con órganos artificiales o en la hemodiálisis . Los compuestos también se emplean en la limpieza de catéteres e elementos médicos auxiliares para pacientes in vivo, o como anticoagulantes para conservar la sangre, el plasma y otros productos de la sangre in vitro. Los compuestos de la invención también se aplican en aquellas enfermedades en las que la coagulación de la sangre contribuye decisivamente con el curso de la enfermedad o representa una fuente patológica secundaria como, por ejemplo, en caso de cáncer, incluyendo metástasis, afecciones inflamatorias incluyendo artritis, así como la diabetes.

Los compuestos de la invención también se usan para el tratamiento de la migraña (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 4547) . En el tratamiento de las enfermedades descriptas también se usan los compuestos de la invención en combinación con otros compuestos de eficacia trombolítica como, por ejemplo, con el "activador de plasminógeno tisular" t-PA, t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos de la invención se administran con otras sustancias mencionadas ya sea al mismo tiempo o previa o posteriormente. Se prefiere en especial la administración simultánea con aspirina para impedir una reaparición de la formación de trombos. Los compuestos de la invención también se utilizan en combinación con los antagonistas del receptor de plaquetas-glicoproteína (Ilb/IIIa) que inhiben la agregación plaquetaria . Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizados porque a) se liberan de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante y/o hidrogenolizante , i) liberando un grupo amidino de su derivado de oxadiazol u oxazol idinona por hidrogenólisis o solvólisis, ii) reemplazando un grupo de protección amino convencional por hidrógeno por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, o liberando un grupo amino protegido por un grupo de protección convencional, b) se transforma un radical R en otro radical , i) convirtiendo un grupo ciano en un grupo amidino, ii) reduciendo un grupo amida a un grupo aminoalquilo, iii) reduciendo un grupo ciano a un grupo aminoalquilo, y/o se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enan iómeros , los racematos, los diastereómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción recíproca. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de uso farmacéutico se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de la invención como también los llamados compuestos prodroga. Por compuestos prodroga se entiende los compuestos de la fórmula I t ansformados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos que se separan en el organismo rápidamente para formar los compuestos activos de la invención. Aquí pertenecen también los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995).

También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I de la invención, por ejemplo, las mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo, en la relación de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. De preferencia especial, se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Para todos los radicales que aparecen varias veces como, por ejemplo, A, vale que sus significados son independientes entre sí. Previa y posteriormente, los radicales o parámetros R, R1, R2, R3 tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que se indique expresamente lo contrario. X significa alquilo, es no ramificado (lineal) , ramificado o cíclico, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C. X significa, de preferencia, metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, también pentilo, 1-, 2 ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trime ilpropilo , también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo . X significa, de preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, de preferencia, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, trifluorometilo, pentafluoretilo o 1 , 1 , 1-trifluoretilo . Alquilo cíclico significa, de preferencia, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. A significa alquilo, no ramificado (lineal), ramificado o cíclico, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C. A significa, de preferencia, metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, también pentilo, 1-, 2 o 3-metilbutilo, 1,1-, .1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo . A significa, de preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, de preferencia, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo. Alquileno significa, de preferencia, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, también alquileno ramificado . -COA (acilo) significa, de preferencia, acetilo, propionilo, también butirilo, pentanoilo, hexanoilo o por ejemplo, bensoilo. Hal significa, de preferencia, F, Cl o Br, pero también I . Sobre todo son objeto de la invención los compuestos -C(=NH)-NH2- de la fórmula I sustituidos por -COA, -COOA, -OH o por un grupo de protección amino convencional . R significa, de preferencia, amidino que también puede estar sustituido por OH, o CH2NH2. R1 significa, de preferencia, fenilo, bencilo o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, R2 significa, de preferencia, un radical fenilo monosustituido por alquilsulfonilo [S (O) 2A] o aminosulfonilo [S (O) 2NHA] , prefiriéndose sobre todo los sustituyentes S02CH3 o S02NH2. R3 significa, de preferencia, H o F.

Ar significa, por ejemplo, fenilo insustituido, también de preferencia, por ejemplo, fenilo mono, di o trisustituido por A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilarnino, dimetilamino, dietilamino, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o aminocarbonilo . Ar significa, de preferencia muy especial, fenilo insustituido.

Het significa por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5 oxazolilo, 3-, 4- o 5-iso-xazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo , también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o - 5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazol.ilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1, -benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1- , 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3-o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -'6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo , 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1.3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3.4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefiere 2,3- metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorome-tilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2, 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefiere 2,3-dihidro-benzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo . Het significa, de preferencia, un heterociclo monocíclico saturado o insaturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar insustxtuido o mono o disustituido por A. Het significa, de preferencia muy especial, piridilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-l-ilo u oxazolidin-3-ilo . Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales y, por ello, pueden presentarse en diversas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas. Conforme a ello, son objeto de la invención sobre todo aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno dé los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a le, que corresponden a la fórmula I y donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero donde en la R significa amidino, que también puede estar sustituido por OH, o CH2NH2 en Ib R1 significa fenilo, bencilo o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 6 7 átomos de C en Ic R3 significa H o F; en Id R2 significa un radical fenilo monosustituido por alquilsulfonilo o aminosulfonilo ; en le R2 significa un radical fenilo monosustituido por raetilsulfonilo o aminosulfonilo; así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen por lo demás mediante métodos conocidos en sí, tal como se describen en la bibliografía (p.ej., en las obras estándar como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las transformaciones . En este caso, también se pueden usar las variantes no mencionadas en la presente con mayor detalle conocidas per se. Las sustancias de partida también pueden formarse in situ, en caso de preferirlo, de modo de no aislarlas de la mezcla de reacción, sino transformarlas de inmediato para formar los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, de preferencia, liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante . Las sustancias de partida de preferencia para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I pero que, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, contienen los grupos amino y/o hidroxi protegidos correspondientes, de preferencia, aquellos que, en lugar de un átomo de H que está unido con un átomo de N, llevan un grupo de protección amino, sobre todo aquellos que, en lugar de un grupo HN, llevan un grupo R'-N, donde R' significa un grupo de protección amino, y/o aquellos que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, llevan un grupo de protección hidroxi, p. ej ., aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que, en lugar de un grupo -COOH, llevan un grupo -COOR" , donde R" significa un grupo de protección hidroxi. Las sustancias de partida de preferencia también son los derivados de oxadiazol que pueden convertirse en los correspondientes compuestos amidino. La liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol puede llevarse a cabo, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, níquel Raney) . Como solventes son apropiados los que se indican a continuación, sobre todo los alcoholes como el metanol o el etanol, los ácidos orgánicos como el ácido acético o el ácido propiónico, o las mezclas de ellos. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por lo general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, de preferencia, a 20-30° (temperatura ambiente) y 1-10 bar. La introducción del grupo oxadiazol resulta, por ejemplo, por reacción de los compuestos de ciano con hidroxilamina y reacción con fosgeno, dialquilcarbonato, éster del ácido clorofórmico, ?,?' -carbonildiimidazol o acetanhídrido. También pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos -iguales o distintos- en la molécula de la sustancia de partida. En caso de que los grupos de protección existentes sean diferentes entre sí, pueden olivarse en varios casos de modo selectivo. La expresión "grupo de protección amino" es conocida en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) a un grupo amino de reacciones químicas, pero que pueden separarse fácilmente luego que haber realizado la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos sobre todo los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Como los grupos de protección amino se eliminan luego de la reacción deseada (o secuencia de reacciones) , no son críticos por lo demás su forma y su tamaño; sin embargo, se prefieren aquéllos con 1-20, especialmente 1-8 átomos de C. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente método. Comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como especialmente grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo como POA alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butiloxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo como Mtr. Los grupos de protección amino de preferencia son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo . La expresión "grupo de protección hidroxi" también es de conocimiento general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger a un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero que pueden separarse fácilmente, luego de haber realizado la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son críticos, ya que pueden volverse a separar luego de la reacción química o secuencia de reacciones químicas deseadas; se prefieren aquellos grupos con 1-20, sobre todo 1-10 átomos de C. Los ejemplos para los grupos de protección hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, siendo de especial preferencia el bencilo y el ter-butilo. ' La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales resulta -según el grupo de protección usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclorico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p- toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como solventes inertes son apropiados, de preferencia, los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos como ácido acético, los éteres como tetrahidrofurano o dioxano, las amidas como DMF, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, también los alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como el agua. También se tienen en cuenta las mezclas de los solventes previamente mencionados. Se usa TFA, de preferencia, en exceso sin aditivo de otro solvente, ácido perclorico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclorico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje están convenientemente dentro de rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°, de preferencia, se trabaja entre los 15 y los 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden olivarse de preferencia, por ejemplo, con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo Fmoc con una solución aproximadamente al 5 - 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°. Los grupos de protección que pueden separarse hidrogenolíticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadíazol) ) pueden olivarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble como paladio, de modo conveniente en un vehículo como carbón) . Como solventes son apropiados los indicados con anterioridad, sobre todo por ejemplo los alcoholes como metanol o etanol, o las amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por lo general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, de preferencia, a 20-30° y a 1-10 bar. Resulta bien una hidrogenólisis del grupo CBZ, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, trifluorometilbenceno. cloroformo o diclorometano; los alcoholes como metanol, etanol , isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; los éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) las cetonas como acetona o butanona; las amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF) ,· los nitrilos como acetonitrilo; los sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) ; sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; los nitroderivados como nitrometano o n obenceno; los ésteres como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados. La transformación de un grupo ciano en un grupo amidino se produce por reacción con, por ejemplo, hidroxilamina y posterior reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como, por ejemplo, Pd/C. Para preparar una amidina de la fórmula I se puede incorporar amoníaco en un nitrilo. La incorporación se produce preferentemente en varias etapas, a) transformando de modo conocido en sí el nitrilo con ¾S en una tioamida, que se convierte con un agente de alquilación, por ejemplo, CH3I, en el correspondiente S-alquil-imidotioéster que, a su vez, reacciona con N¾ para formar amidina, b) transformando el nitrilo con un alcohol, por ejemplo, etanol en presencia de HC1 en los correspondientes imidoésteres y tratándolos con amoníaco (síntesis de Pinner) , o c) transformando el nitrilo con bis-(trimetilsilil) -amida de litio e hidrolizando finalmente el producto . Los esteres pueden saponificarse, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°. Además, se puede acilar grupos amino libres de manera convencional con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilarlos con un halogenuro de alquilo insustituido o sustituido, o transformarlos con CH3-C (= H) -OEt , convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30° . Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición ácida, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un solvente inerte como etanol y posterior evaporación. Para esta reacción se tienen en cuenta, sobre todo, ácidos que proporcionan sales de tolerancia fisiológica. De esta manera pueden usarse ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, especialmente ácidos carbónicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o eterocíclicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen-mono-y -disulfónicos, ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos sin tolerancia fisiológica, por ejemplo, los picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I . Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden transformarse con bases (por ejemplo, hidróxido o carbonato de sodio o potasio) en las correspondientes sales de metales, sobre todo sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las correspondiente sales de amonio. También pueden emplearse bases orgánicas de tolerancia fisiológica como, por ejemplo, etanolamina. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ende, pueden presentarse en diversas formas enantioméricas . Por ello, pueden estar presentes en forma racémica u ópticamente activa. Como se puede diferenciar la eficacia farmacéutica de los racematos o los estereoisómeros de los compuestos de la invención, es preferible usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios pueden separarse en compuestos enantioméricos con acciones químicas o físicas conocidas para el especialista, o también pueden aplicarse como tales en la síntesis. En el caso de las aminas racémicas,se forman diastereómeros de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, p.ej.,los ácidos ópticamente activos como las formas y S del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido mélico, el ácido láctico, grupos amino apropiadamente N-protegidos (p.ej., N-benzoilprolina o N-bencensulfonilpro-lina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. Es ventajosa también una resolución enantiómerica por cromatografía por medio de un agente de resolución ópticamente activo (p.ej., dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados fijados a gel de sílice) . Como eluyentes son apropiados para este fin las mezclas acuosas o alcohólicas de solventes como, .ej . , hexano/isopropanol/acetonitrilo, p. Ej . , en la relación de 82:15:3. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales de tolerancia fisiológica para obtener preparaciones farmacéuticas, sobre todo por una vía no química. Aquí pueden prepararse junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y opcionalmente en combinación con uno o varios ingredientes activos en una forma de dosificación apropiada. También son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como, opcionalmente, vehículos y/o excipientes. Estas preparaciones pueden usarse en la medicina humana o veterinaria. Como vehículos se tienen en cuenta las sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para aplicación enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo con agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven sobre todo los comprimidos, las pildoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral sirven las soluciones, de preferencia, las soluciones oleosas o acuosas, también las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica sirven los ungüentos, las cremas o los polvos o también como spray nasal. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden emplearse, por ejemplo, para obtener preparados inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener excipientes como deslizantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o varios otros ingredientes activos, por ejemplo, una o varias vitaminas . Los compuestos de la fórmula I y sus sales de tolerancia fisiológica pueden emplearse en el combate y la prevención de afecciones tromboembólicas como trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia y claudicatio intermittens, migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales. En este caso, las sustancias de la invención se administran, por lo general, preferentemente en dosis de entre aproximadamente 1 y 500 mg, sobre todo de entre 5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es, de preferencia, de entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los más diversos factores, p.ej., de la eficacia del compuesto especial usado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la alimentación, el momento y la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad en cuestión, a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación oral.

También es objeto de la invención un kit compuesto de envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sol atos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro medicamento. El kit contiene recipientes apropiados como estuches o cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede ^contener, por ejemplo, ampollas separadas en la cuales está presente una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro medicamento disuelto o en forma liofilizada. Además, es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para tratar trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro ingrediente activo medicamentoso. Previa y posteriormente, las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración convencional" significa: de ser necesario se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con. acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M* FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) * ESI (ionización por electronebulización) (M+H)* (si no se indica lo contrario) Ej emplo 1 Preparación de 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (3-fluoro-2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1-fenilsemicarbazida 8 1- (3-amidinofenil) -4- (3-fluoro-2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) - 1-fenilsemicarbazida 9 1- (3-aminometilfenil) -4- (3-fluoro- ' -metilsulfonilbifenil-4-il ) -1-fenilsemicarbazida 10 según el esquema de reacción 1 Condiciones de reacción para el esquema de reacción 1: Paso 1 : Se disuelven 20,0 g (75,384 mmol) de 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamina 2 en 300 mi de THF y se agregan por goteo agitando a temperatura ambiente 9,149 ral (75,384 mmol) de triclorometilcloroformiato . Luego se calienta la mezcla de reacción durante 3 hs a reflujo. De esta manera se obtiene el isocianato deseado 3. A esta mezcla de reacción se agregan 10,037 g (75,384 mmol) de 3-hidrazino-benzonitrilo 1 y se calienta durante 4 hs a reflujo. Posteriormente se elabora como es convencional, obteniendo de esta manera 28,3 g (88,4%) de 4 como cristales blancos; MS(EI) = 424. Paso 2: Se disuelven 9,2 g (21,674 mmol) de 4 en 40,0 mi de DCM, se mezcla con 4,33 g (23,842 mmol) de acetato de cobre (II) y 1,924 mi (23,842 mmol) de piridina y se agita durante 18 hs a temperatura ambiente. Se elabora como se hace convencionalmente, obteniendo de esta manera 9,0 g (98,2%) de 5 como cristales de color amarillo; MS (El) = 422. Paso 3 : Se disuelven 4,7 g (11,13 mmol) de 5 en 100 mi de THF, se enfrían hasta -70°C y en una atmósfera de nitrógeno y agitación se agregan por goteo 13,351 mi (13,351 mmol) de bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF) . Tras agitar otras 5 horas a -70°C,se deja enfriar durante toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se elabora como se hace de modo convencional . Se obtienen de esta manera 660 mg (11,9%) de , así como l,3g (23,3%) del regioisómero 7; MS (EI)=500. Paso 4 : [= hidroxiamidina] . Se disuelven 600 mg (1,199 mmol) de 6 en 30,0 mi de EtOH, se mezclan con 0,665 mi (4,796 mmol) de trietilamina y 0,333 g (4,796 mmol) de cloruro de hidroxilamonio y se calienta a reflujo durante 4 hs . Luego de la elaboración convencional se obtienen de esta forma 420 mg (65,6%) de cristales blancos 8; MS (El) = 533. Paso 5: [= amidina] . Se hidrogenan 300 mg (0,562 mmol) de 8 en 10 mi de metanol/THF (1:1), 0,5 mi de ácido acético glacial con 0,3 g níquel Raney (húmedo) con 12,6 mi de hidrógeno a temperatura ambiente. Luego de la elaboración convencional se obtienen de esta manera 170 mg (52,4%) de cristales ,· MS (ESI) = 518. Paso 6: [= bencilamina] . Se hidrogenan 410 mg (0,819 mmol) de 6 en 5 mi de una solución metanólica de amoníaco al 10% sobre 0,2 g de níquel Raney (húmedo) . Luego de elaborar de manera convencional se disuelve el producto crudo en 2 mi de metanol y se mezcla con 5 mi de HC1 en éter dietílico (c = 2 mol/1) . Luego de la elaboración convencional se obtienen de esta manera 310 mg de cristales 10; MS (ESI) = 505.

Esquema de reacción 1 Paso a] = -C=NH-OH(NH2) Paso b] = -C=NH2-NH2 Paso c) Esquema de reacción alternativo Ejemplo 2 Análogamente al ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos: 1- ( 3-aminometilfenil ) -4- (2' -metilsulfonilbifeni1-4-i1 ) -1- fenilsemicarbazida, 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (2' -metilsulfonilbifenil-4-il ) - 1-fenilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1- fenilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (2' -aminosulfonilbifenil-4-il) -1- fenilsemicarbazida, 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (2' -aminosulfonilbifenil-4-il ) - 1-fenilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2 ' -aminosulfonilbifenil-4-il) -1-fenilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (2 ' -aminosulfonilbifeni1-4 -il ) -1-bencilsemicarbazida , 1- (3-N-hidroxiamidinofenil ) -4- (2 ' -aminosulfonilbifeni1-4-il) 1-bencilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2 ' -aminosulfonilb feni1-4-il ) -1-bencilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (2 ' -aminosulfonilbifenil-4-il) -1-propilsemicarbazida, 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (2 ' -aminosulfoni lbi feni1-4 -il ) 1-propilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2 ' -aminosulfonilbifenil-4-il) -1-propilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifeni1-4-il ) -1-bencilsemicarbazida, 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) l-bencilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifenil-4-i1) -1-bencilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifeni1-4-il) -1-propilsemicarbazida, 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifeni1-4 -il ) 1-propilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1- propilsemicarbazida . Datos armacológicos Afinidad con los receptores Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos para inyectables Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 ¾0 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta a un valor de pH 6,8, se lleva hasta 1 litro y se esteriliza por radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ej emplo D : Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ej emplo E : Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E, los comprimidos se prensan y luego se recubren de manera usual con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante . Ejemplo G: Cápsulas 2 kg de un ingrediente activo de la fórmula I se introducen de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I se filtra en forma estéril en 60 1 de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizado porque R C(=NH)-NH2, que también puede estar monosustituido por OH, OC00A, OCOO(CH2)nN(A)2, 0C00 (CH2 ) B-Het , C00 (CH2) nN (A) 2, COO(CH2)m-Het, CO-C (A) 2-R4, COOA, COSA, COOAr, COOAr' , CH2NH2,
R1 es alquilo no ramificado o ramificado con 1-20 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar o Ar' , R2 es fenilo monosustituido por S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA o CH2NHA,
RJ es H o Hal,
R4 es -CHal3, 0(C=0)A o Ar es fenilo insustituido o mono, bi o trisustituido por A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hal, COA, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(0)PA, S(0)PNH2, S(0)PNHA, S(0)PNA2, Ar' -{CH2)„-Ar, A es H, alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1- 20 átomos de C, Het es un heterociclo mono o bicíclico saturado, no saturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono o disustituido por A, Hal es F, Cl, Br o I, n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, p es 0, 1 ó 2, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R significa amidino, que también puede estar sustituido por OH, o CH2NH2, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa fenilo, bencilo o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . . Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 significa H o F, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R2 significa un radical fenilo monosustituido por alquilsulfonilo o aminosulfonilo, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
R2 significa un radical fenilo monosustituido por metilsulfonilo o aminosulfonilo, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo 1- (3-N-hidroxiamidinofenil) -4- (3-fluoro-2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1-fenilsemicarbazida, 1- (3-amidinofenil) -4- (3-fluoro-2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1- enilsemicarbazida, 1- (3-aminometilfenil) -4- (3-fluoro-2 ' -metilsulfonilbifenil-4-il) -1-fenilsemicarbazida, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
8. Proceso para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-7, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizados porque a) se liberan de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante y/o hidrogenolizante , i) liberando un grupo amidino de su derivado de oxadiazol u oxazolidinona por hidrogenólisis o solvólisis, ii) reemplazando un grupo de protección amino convencional por hidrógeno por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante o liberando un grupo amino protegido por un grupo de protección convencional, b) se transforma un radical R1, R2 y/o Y en otro radical R1, R! y/o Y, i) convirtiendo un grupo ciano en un grupo amidino, ii) reduciendo un grupo amida en un grupo aminoalquilo, iii) reduciendo un grupo ciano en un grupo aminoalquilo, y/o se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados como inhibidores del factor de coagulación Xa.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados como inhibidores del factor de coagulación Vlla.
11. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como, opcionalmente , vehículos y/o excipientes.
12. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso .
13. Uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales y solvatos de tolerancia fisiológica para preparar un medicamento para tratar trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia, claudicatio intermittens, migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales.
14. Kit compuesto de envases separados caracterizado porque comprende (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, . incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .
15. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus derivados. solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para tratar trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis luego de angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro ingrediente activo medicamentoso.