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MXPA04008320A - Compuestos de cefemo que tienen un amplio espectro antibacteriano. - Google Patents

Compuestos de cefemo que tienen un amplio espectro antibacteriano.

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Publication number
MXPA04008320A
MXPA04008320A MXPA04008320A MXPA04008320A MXPA04008320A MX PA04008320 A MXPA04008320 A MX PA04008320A MX PA04008320 A MXPA04008320 A MX PA04008320A MX PA04008320 A MXPA04008320 A MX PA04008320A MX PA04008320 A MXPA04008320 A MX PA04008320A
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MX
Mexico
Prior art keywords
abq
amino
compound
optionally substituted
lower alkyl
Prior art date
Application number
MXPA04008320A
Other languages
English (en)
Inventor
Yamano Yoshinori
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of MXPA04008320A publication Critical patent/MXPA04008320A/es

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Abstract

Los compuestos representados por la formula general (I), esteres de los compuestos, derivados de los mismos obtenidos a traves de la proteccion del amino en el anillo de tiazol en la posicion 7, o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de ellos: (I) en donde T es S, SO, o O; X es halogeno, CN, carbamoilo, que puede estar substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es alquileno inferior substituido (en donde el substituyente es alquilo monoinferior opcionalmente substituido, alquilideno inferior opcionalmente substituido o alquileno inferior opcionalmente substituido); y Z+ es un grupo heterociclico de nitrogeno opcionalmente substituido que tiene un grupo cationico.

Description

COMPUESTOS DE CEFEMO QUE TIENEN UN AMPLIO ESPECTRO ANTIBACTERIANO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de cefemo que tienen un amplio espectro antibacteriano sobre bacterias patogénicas y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, asi como el método de producción e intermediarios de los mismos. Los compuestos de la presente invención son estables contra la ß-lactamasa y eficaces contra bacterias resistentes al cefemo que producen ß-lactamasa que incluye Pseudomonas aeruginosa.
Antecedentes de la Invención Los estudios de los llamados compuestos de cefemo de amplio espectro que tienen actividades antibacterianas potentes contra varias bacterias gram-positivas y gram-negativas, se han enfocado recientemente en los compuestos de cefemo en donde la cadena de 7 lados está substituida con aminotiazol o aminotiadiazol y la posición 3 con un grupo amoniometil cuaternario de tipo cíclico. Por ejemplo, los tipos 7-aminotiazol incluyen clorohidratos de cefepima (USP 4,406,899), sulfato de cefpirome (USP 4,609,653, JP (A) S57-192394), y sulfato de cefoselis (JP(A) H07-196665, 097/41128) , y los tipos 7-aminotiadiazol incluyen cefclidina Ref . : 158076 (USP 4,748,171), y clorohidrato de cefozopran (USP 4,864,022, JP (A) S62-149682, JP (A) H03-47189). Tales tipos de compuestos de cefemo también se reportan en la publicación de patente JP (Kokai) S- 58 -4789 que describe compuestos que tienen un "grupo catión heterociclo que contiene 2 o más de átomos N opcionalmente substituido" en la posición 3 y en la publicación de patente JP (Kokai) S-60- 155183 que describe comuestos que tienen "2 o más del grupo de catión heterocíclico condensado insaturado que contiene átomos N" en la posición 3. Los documentos tales como la publicación de patente JP (Kokai) S-60-97982, publicación de patente JP (Kokai) S-59-130294, publicación de patente JP (Kokai) S-60-34973, publicación de patente JP (Kokai) S-62-114990, publicación de patente JP (Kokai) S-64-42491, y W087/06232 etc. describen compuestos de cefemo que tienen un halógeno en un anillo de aminotiazol en la posición 7 o que están substituidos con COOH al final de la parte de oxima en la cadena de 7 lados. Estos documentos no describen un compuesto de cefemo que tenga ambas características estructurales. El compuesto de cefemo, que tienen un halógeno en un anillo aminotiazol en la posición 7 y está substituido con COOH al final de la parte de oxima en la cadena de 7 lados, se conoce en la publicación de patente JP (Kokai) S-60-231684. Sin embargo, un compuesto específicamente descrito es aquel en donde el grupo metileno enlaza la parte oxima en la cadena de 7 lados y no está substituido o es de el tipo substituido por dimetilo. La publicación de patente JP (Kokai) S-57-131794 y la publicación de patente JP (Kokai) H-1-308286, describen compuestos en donde el enlace del grupo metileno a la parte oxima en la cadena de 7 lados está substituido con monometilo, sin embargo, la configuración no se especifica y un grupo de amonio cuaternario no se describe como un substituyente posible en el grupo metileno en la posición 3. Además,. cualesquiera de las actividades antibacterianas contra la Pseudomonas aeruginosa resistente al cefemo no se describe ahí. 'El compuesto de cefemo tiene un grupo de amonio cuaternario en la posición 3 y una cadena lateral del tipo aminotiazol/oxima en la posición 7, también llamado ' cefemo del tipo antibacteriano de amplio espectro, se conoce como que · es eficaz contra las bacterias G(-) incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Por ejemplo, la ceftazidima se ha reportado como que es estable contra ß-lactamasa y posee una actividad relativamente potente contra la Pseudomonas aeruginosa que produce la ß-lactamasa (Acta Microbiologica Hungarica 35 (4), pp. 327-359 (1988)). Bajo las cirscunstancias anteriores, entre las bacterias G(-), el número de bacterias resistentes a algunos cefemos del tipo de amplio espectro antibacteriano se han incrementado recientemente. La frecuencia del aislado clínico de Pseudomonas aeruginosa resistentes al cefemo, que producen altamente ß-lactamasa, especialmente de ß-lactamasa de la clase del tipo C, se ha elevado, lo que se reconoce como un problema social a nivel mundial ( "Classification and Epidemiology of Recent ß-lactamase" . Clinic and Microorganism Vol.26 No.2 1999.3 P 103-109). Sin embargo, no se ha reportado un compuesto de cefemo con una potente actividad contra tales Pseudomonas aeruginosa resistente al cefemo. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un compuesto de cefemo novedoso con un amplio espectro antibacteriano, preferiblemente un compuesto que posea una actividad potente contra la Pseudomonas aeruginosa resistente al cefemo que produce ß-lactamasa. De preferencia, tal compuesto es útil como una inyección. Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores han encontrado que la estabilidad de un compuesto de cefemo contra la ß-lactamasa producida por Pseudomonas aeruginosa resistentes al cefemo puede mejorarse así como aumentar la actividad antibacteriana contra tal Pseudomonas aeruginosa, por medio de introducción de un átomo de halógeno o similar en el anillo de aminotiazol en la cadena de 7 lados, un grupo carboxilo al final del grupo oxima enlazados al átomos de carbono en la posición a, y un grupo heterocíclico que contiene N, preferiblemente un grupo de amonio cuaternario en la posición 3, respectivamente . Como una modalidad más preferible, los inventores han encontrado que la actividad antibacteriana puede además aumentarse al introducir un alquilo inferior, preferiblemnte metilo como configuración a en el grupo metileno, por lo cual se realiza la presente invención mostrada a continuación. 1. Un compuesto de la fórmula: (en donde, T es S, SO ó O; X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es alquileno inferior substituido (en donde el substituyente es alquilo inferior mono opcionalmente substituido, alquilideno inferior opcionalmente substituido, o alquileno inferior opcionalmente substituido) ; Z+ es un opcionalmente substituido, un catión y un grupo heterocíclico que contiene un átomo N) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéu icamente aceptable o solvato del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, en donde T es S, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, en donde T es O, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 4. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, en donde X es un halógeno o alquilo inferior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 5. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, en donde A es de la fórmula: (en donde, R1 y R2 son diferentes cada uno del otro e independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido, o al tomarse juntos pueden formar alquilideno inferior opcionalmente substituido o alquileno inferior opcionalmente substituido) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o sol ato del mismo . 6 . Un compuesto de conformidad con el 5 anterior , en donde A es un grupo divalente de cualquiera de las siguientes fórmulas , éster , un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anil lo de tiazol en la posición 7 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo . ( en donde . Me es metilo ; Et es eti lo ; i - Pr es isopropilo) 7 . Un compuesto de conformidad con el 5 anterior, en donde R1 y R2 son diferentes cada uno del otro y son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo . 8 . Un compuesto de conformidad con el 5 anterior, en donde R1 y R2 son diferentes cada uno del otro y son independientemente hidrógeno o metilo, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 9. Un compuesto de conformidad con el 5 anterior, en donde "-A-COOH" es un grupo de la fórmula: éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 10. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, en donde Z+ es un cíclico saturado o insaturado, monocíclico o condensado y al menos uno o más de grupos amonio cuaternarios que contienen átomos N de la fórmula: los cuales pueden tener 1 hasta 4 substituyentes , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 11. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o sales farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: (en donde, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, carbamoilo opcionalmente substituido, alquiloxi opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido.) 12. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: (en donde, R y R' cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, alquenilo inferior, amino alquilo inferior, alquilamino inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior alquilamino inferior, amino alquiloxiamino inferior, amino substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, hidroxi alquilo inferior, hidroxi alquilamino inferior alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, carbamoil alquilo inferior, carboxi alquilo inferior, alquilcarbonilamino inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior, el otro diferente alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior que tiene 2 tipos de substituyentes , o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido . ) 13. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlazas en un anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: (en donde, R es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, amino alquilo inferior, alquilamino inferior alquilo inferior, amino substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; R' es amino. ) 14. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: (en donde, Me es metilo.) 15. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismo, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en cualquiera de los 5 hasta 9 de arriba; Z+ es un grupo heterocíclico que se muestra en cualquiera del 10 hasta el 14 de arriba. 16. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en el anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en el 8 de arriba; Z+ es un grupo heterocíclico que · se muestra en el 12 de arriba. 17. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en el 9 de arriba; Z+ es un grupo heterocíclico que se muestra en el 13 ó 14 de arriba . 18. Un compuesto de conformidad con el 1 anterior de la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. (en donde, X es halógeno; Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas) (en donde, Me es metilo) 19. Un compuesto de la fórmula (en donde, T es S, SO o O; X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es alquileno inferior opcionalmente substituido (excluyendo que el substituyente sea monoalquilo inferior opcionalmente substituido, alquilideno inferior opcionalmente substituido, o alquileno inferior opcionalmente substituido) ; Z+ es opcionalmente substituido, un catión y un grupo heterocíclico que contiene un átomo N) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, excluyendo que T es S; X es halógeno y 1) A es metileno; Z+ es piridinio ó 2) A es dimetilmetileno; Z+ es imidazo [1,2 -a] piridinio) . 20. Un compuesto del 19 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S, X es halógeno o alquilo inferior; A es metileno opcionalmente substituido con di-alquilo inferior. 21. Un compuesto del 20 anterior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de cualquiera de la fórmula : 22. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto del 1 hasta el 21 anteriores, éster, un compuesto protector amino, en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 23. Una composición antibacteriana que contiene un compuesto del 1 hasta el 21 anteriores, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en el anillo de tiazol o en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato. 24. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula : (IV) (en donde, X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es de la fórmula: R5 es hidrógeno o un grupo protector carboxi ; R es hidrógeno o grupo protector amino; R7 es hidrógeno o un grupo protector carboxi) 25. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con el 24 anterior, en donde X es halógeno o alquilo inferior. 26. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del conformidad al 24 anterior, en donde X es halógeno. Además, la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos de la invención e intermediarios de los mismos, así como un método para prevención o tratamiento de la infección bacteriana por administración del compuesto de la invención y el uso del compuesto de la invención para preparar un agente antibacteriano.
Descripción Detallada de la Invención Los términos usados en la presente se explican a continuación. A menos que se mencionen de otra manera, cada término, por sí mismo o como parte de otro, tienen los siguientes significados.
Definición de T T es S, SO o O, preferiblemente S o 0, y más preferiblemente S. Definición de X X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior. •El Halógeno incluye F, Cl , y Br, preferiblemente Cl o Br, y más preferiblemente Cl . Los ejemplos de alquilo inferior incluyen Cl hasta C6 alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, y preferiblemente es Cl hasta C3 alquilo, y más preferiblemente es metilo. Los ejemplos de alcoxi inferior incluyen enlace oxi al alquilo inferior, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, y n-hexiloxi, preferiblemente Cl hasta C3 alcoxi, y más preferiblemente metoxi. Los ejemplos de alquiltio inferior incluyen enlaces tio al alquilo inferior, tal como metiltio, etiltio, n-propoxi, i-propiltio, t-butiltio, n-pentiltio, y n-hexiltio, preferiblemente Cl hasta C3 alquiltio, y más preferiblemente metiltio . X es preferiblemente halógeno (por ejemplo, Cl , Br) o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) , más preferiblemente halógeno . Definición de A A puede ser cualquiera de los grupos divalentes los cuales no traen un efecto negativo dentro de la actividad antibacteriana del compuesto (I) o compuesto (I-A) , y preferiblemente A es alquileno inferior opcionalmente substituido con R1, R2 o similares. En el compuesto (I), A es alquileno inferior substituido. El alquileno inferior es un grupo divalente derivado del alquilo inferior antes mencionado, preferiblemente Cl hasta C3 alquileno, más preferiblemente metileno (-CH2-) . A es más preferiblemente metileno substituido con los siguientes R1 y R2, y preferiblemente A es de la siguiente configuración.
Definición de R1, R2 R1 y R2 cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, o al tomarse juntos pueden formar un alquilideno inferior opcionalmente substituido o alquileno inferior opcionalmente substituido, con la condición de que en el compuesto (I) , R1 y R2 son diferentes cada uno del otro . El alquilo inferior incluye el alquilo inferior antes mencionado, preferiblemente Cl hasta C4 alquilo, más preferiblemente metilo, etilo, o propilo (por ejemplo, n-propilo, i-propilo) , y más preferiblemente metilo. El alquilideno inferior incluye un grupo divalente el cual se deriva del alquilo inferior anterior por deducir 2 hidrógenos que se enlazan al mismo átomo de carbono por ejemplo, =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)2, =CHC(CH3)3, preferiblemente =CH2, -CHCH3, o =C(CH3)2, y más preferiblemente =CH2. El alquileno inferior incluye -(CH2)n- (n es un entero desde 2 hasta 4, preferiblemente 2) . R1 y R2 al tomarse juntos pueden formar un alquileno inferior, el cual se toma junto con el átomo de carbono vecino puede formar el siguiente cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, y más preferiblemente ciclopropilo.
Cuando el alquilo inferior anterior, alquilideno inferior, o alquileno inferior es substituido, los substituyentes incluyen halógeno (por ejemplo, F, Cl) , hidroxi, alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi) , y preferiblemente hidroxi . La combinación de (R1, R2) es preferiblemente, (metilo, hidrógeno) , (hidrógeno, metilo) , o (metilo, metilo) o al tomarse juntos pueden formar =CH2, -(CH2)2-, etc. Un compuesto (I) , más preferido es hidrógeno y alquilo inferior, más preferiblemente es (R1, R2) = metilo, hidrógeno) , o (hidrógeno, metilo) . Particularmente preferido es (hidrógeno, metilo) . Un compuesto (I), preferido son los siguientes grupos divalentes. (en donde, Me es metilo; Et es etilo; i-Pr es isopropilo) Definición de Z+ Z+ es un opcionalmente substituido, un catión y un grupo heterocíclico que contiene N. A menos que la actividad farmacológica esté influenciada negativamente, el número y posición del substituyente , el tipo de catión, y el tipo de heterocíclico puede ser variable. Z+ incluye diversos tipos de los grupos los cuales son bien conocidos o se reconocen fácilmente por una persona experta en el campo de la invención como un grupo heterocíclico en la posición 3 de los compuestos cefemo. El catión preferiblemente se sitúa cerca del átomo N vecino al 3-metileno del compuesto (I) .
Z+ es preferiblemente de la fórmula: y un grupo amonio cuaternario monocíclico o condensado, saturado o insaturado el cual contiene 1 o más, preferiblemente 1 hasta 4, y más preferiblemente 1 hasta 3 de átomos N y opcionalmente substituido con 1 hasta 4, y preferiblemente 1 hasta 2 substituyentes. El heterociclo puede además contener 1 o más de O y/o S. El heterociclo es preferiblemente un ciclo de 5 hasta 10, preferiblemente un ciclo de 5 hasta 6 miembros. El heterociclo que contiene N saturado incluye pirrolidina, pirazolidina, tiazolidina, oxazolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y un anillo condensado que contiene el mismo. El heterociclo que contiene N insaturado incluye un monociclo (por ' ejemplo, pirrólo, pirazol, imidazol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, triazol) , y un biclico condensado que contiene el monociclo (por ejemplo, indol, indolizina, benzimidazol, benzpirazol, indolizina, quinolina, isoquinolina, naftilizina, ftalazina, quinazolina, quinuclidina, benzoisooxazol, benzpirazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzisotiazol, benzotiazol, benzotriazol, purina, indolina, pirazoloimidazol , piridazinimidazol , tiazoloimidazol, tetrahidropiranopiridina, oxazolo [4, 5-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, lH-pirrolo[3, 2-b]piridina, lH-pirrolo [2, 3-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, lH-pirrolo [2, 3-c]piridina, lH-pirazolo [4, 3-bjpiridina, lH-pirazolo [3, 4-b]piridina, lH-imidazo [4, 5-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, 1, 4-dihidro-pirido [3, 4-b]pirazina, 1, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]piridina, triazolopiridina) . En detalle, Z+ incluye grupos heterocíclicos opcionalmente substituidos que se muestran a continuación. un substituyente, los substituyentes incluyen 1 o más, preferiblemente 1 hasta 4, más preferiblemente 1 hasta 3, y más preferiblemente 1 hasta 2, mismos o diferentes substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, n-butilo) , alquilo inferior opcionalmente substituido (substituyente: amino, alquilamino inferior (por ejemplo, -NHCH3) , alquilamino inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, - HCH2CH2OH) , un grupo heterocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, 2-pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 5- (3-hidroxipirrolidinilo) ) , hidroxi, cicloalquilo, carboxi, alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi) , -OCOCH3, -OCO H2, OCONHOCH3, -OCONHOH, -OCONHCH3, -OCON(C¾)2, -OCONHN (CH3) 2 , -ONHCOOCH3, -CONH2, -CONHOCH3, -CONHOH, alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo, -NHCOOCH3) , alquilcarbonilamino inferior (por ejemplo, -NHCOCH3) , -NHCO H2 , -NHS02 H2, - HCHO, -N (CH3) C=NH (NH2) , halógeno, oxo); amino opcionalmente substituido (substi uyente : alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) , amino alquilo inferior (por ejemplo, -CH2CH2NH2, -CH2CH (NH2) CH3, -CH2CH2CH2NH2) , alquilamino inferior (alquilo) inferior (por ejemplo, -CH2CH2NHCH3 , CH2CH2CH2 HCH3) , un grupo heterocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, 3 -pirrolidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolilo, 5- (1- (2-hidroxietil) pirazol) , 5- (1- (2-aminoetil ) pirazol ) ) , alquilo inferior substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido (por ejemplo, (2 -pirrolidinil) metilo, 2- (5-amino-l- (pirazolil) etil) ) , guanidino alquilo inferior (por ejemplo, -CH2CH2NHC=MH (NH2) ) , hidroxialquilo (inferior) (por ejemplo, -CH2CH20H, CH2CH2CH2OH) , hidroxialquilamino (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo, -CH2CH2NHCH2CH2OH, aminoalquilo (inferior) xi (por ejemplo,. -OCH2CH2NH2) , alquilaminoalquilo (inferior) xi inferior (por ejemplo, OCH2CH2NHCH3 , -OCH2CH2CH2NHCH3) , -CHO, =CHN(CH3)2, -NHCHO, carbamoilo opcionalmente substituido (por ejemplo, -CONH2, -CONHCH2CH2NHCH3, CONHCH2CH2NHC=NH (NH2) ) , -COOCH2CH3, -CH2C0OH, acilo (por ejemplo, acetilo) , aminoacilo (por ejemplo, -COCH2CH (CH3) H2) ) ; carbamoilo opcionalmente substituido (substituyente ¡metilo, etilo, -NHCHO); alquileno inferior (por ejemplo, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ) ; alquenilo inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, -CH2CH=CH2) ; cicloalquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, ciclopropilo) ; hidroxi ; nitro; ciano; aldehido; alquiloxi opcionalmente substituido (por ejemplo, -OCH3, -OCH2CH3í OCH2CH2 HCH3 , -OCH2CH2CH2NHCH3) ; alqu ltio inferior (por ejemplo, -SCH3) ; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, COOCH2CH3) ; halógeno (por ejemplo, F, Cl , Br) , y un grupo heterocíclico opcionalmente substituido. El grupo heterocíclico opcionalmente substituido incluye el grupo Z antes mencionado y la posición de enlace es opcional. El preferido es un anillo que contiene N saturado de 4 hasta 6 miembros, por ejemplo, azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo) , pirrolidinilo (por ejemplo, 3 -pirrolidinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 4 -piperidinilo , 1- (4-aminopiperidinilo) , piperadinilo (por ejemplo, 1-piperadinilo, 1 - (3 -metilpiperadinilo) , pirrol.ilo (por ejemplo, 3-pirrolilo, 4- (2-carbamoilpirrolilo) ) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 4 -pirazolilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 2 -oxadiazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1-triazolilo) . El termino "inferior" mencionado arriba preferiblemente significa Cl hasta C6, y más preferiblemente Cl hasta C3. Los substituyentes en el grupo heterocíclico incluyen preferiblemente alquilo inferior opcionalmente substituido, alquénilo inferior opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido y un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, incluyendo los siguientes R3 y R4, "-R", y "-NHR".
Z+ es preferiblemente el siguiente grupo heterocíclico .
Z+ es más preferiblemente el siguiente grupo heterocíclico, y más preferiblemente un grupo mostrado por b, d, e o n.
R3 y R4 son cada uno seleccionados de los substi uyentes del heterocíclico antes mencionado, y preferiblemente es hidrógeno, el alquilo inferior opcionalmente substituido antes mencionado, alquenilo inferior opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, incluyendo el siguiente "-R", "-R"', "-NHR", " -NHR' " . R3 y R4 cada uno se pueden colocar en cualquier posición substituible. Z+ es preferiblemente el siguiente grupo heterocíclico, y más preferiblemente b-1, b-2, d-1, d-3, o e-1. (b-2) (b-3) (t ) (d-1) {<«) (d-ß) ( 2) (M) (g-1) <h-1) (i-1) 0<-1) (M> C1"1) Cada R y R' pueden ser seleccionados de los substituyentes del heterociclo .antes mencionado, y es preferido independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido. Más preferiblemente es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, amino alquilo inferior, aminohidroxi alquilo ( inferior) , alquilamino inferior alquilo ( inferior) , hidroxialquilo (inferior) , aciloxiaminoalquilo (inferior) , acilaminoalquilo ( inferior) , sulfonilaminoalquilo ( inferior) , carbamoiloxialquilo ( inferior) , alquilhidrazonoxi inferioralquilo (inferior) , carbamoilaminoalquilo ( inferior) , alcoxicarbonilaminoxialquilo (inferior) , alcoxialquilo (inferior) inferior, carbamoilalquilo ( inferior) , cicloalquilo opcionalmente substituido, alquilo inferior substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, carboxialquilo (inferior) , alcoxicarbonilaminoalquilo (inferior) inferior, halógenoalquilo (inferior) , alquilamino inferior, aminoalquilamino ( inferior) , alquilaminoalquilamino ( inferior) inferior, hidroxialquilamino (inferior) alquilamino (inferior) , carbamoiloxialquilamino (inferior) , guanidinoalquilamino (inferior) , carbamoilo opcionalmente substituido, alquiloxi opcionalmente substituido, carbonilamino opcionalmente substituido, amino substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, aminoálquilo alquiloxi (inferior) , o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido. R es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, cicloprópilo, -CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, -CH2CH2GH2NHCH3 , CH2CH2NHCH2CH2OH, CH2CH2CH2NHCH2CH2OH , -CH2CH2CH2NH2 , CH2CH (NH2) CH3/ CH2CH2CH (NH2) CH3, -CH2CH2CH (NH2) CH2OH, CH2CH2CH (NH2) CH2OCOCH3 , -CH2CH (NHCH3) CH3, -CH2CH2OH, CH2CH2OCONH2, -CH2CH20C0NH0CH3, -CH2CH2OCONHCH3 , CH2CH2OCON (CH3) 2, -CH2CH2OCONHN (CH3) 2 , CH2CH2OCONHOH, CH2CH2CH2OCONH2 , -CH2CH2ONHCOOCH3 , CH2CH2NHCOOH, -CH2CONH2/ -CH2CONHOCH3, -CH2C0NH0H, -CH2COOH, -CH2CH2NHCOCH3 , CH2CH2NHCONH2, -CH2CH2NHS02NH2 , -CH2CH2NHCOOCH3 , CH2CH2NHC(NH2) =NH, -CH2CH2CH2N (CH3) C (N¾) =NH, NH2, NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2NHCH3 , -NH (CH3) CH2CH2NHCH3 , N(CHO) CH2CH2NHCH3, -NHC0CH2CH (NH2) CH3 , -CONHCH2CH2NHCH3 , CONHCH2CH2NHC (NH2) =NH, -OCH2CH2NHCH3 , 3 -azetidinilo , 3-pirrolidinilamino, 3 -pirrolidinilo, 1 -pirazolilo , 5-(l-(2-hidroxietil) pirazolilo, 5- (1- (2-aminoetil) pirazolilo) , 2- (1- (5-aminopirazolil) ) etilo, 4 -pirazol ilo , 3-pirazolilo, 4- (2 -carbamoilpirolilo) , 2 -pirrolidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo, 5- (3-hidroxipirrolidinil) metilo, 2-tiazolilo, 2-oxadiazolilo, 1 -triazolilo, l-(3-metilpiperadinilo) , 1 - (4 -aminopiperidinilo) , o 4-piperidinilo . R' es preferiblemente hidrógeno o amino opcionalmente substituido. R' es preferiblemente hidrógeno, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N=CH (CH3)2, -N (CH3) CH2CH2 H2 , -NHCH2CH2NHCH3 , NHCOOCH2CH3, -NHOCH3, o -NHCH2COOH . Z+ es más preferiblemente el siguiente grupo. (en donde, cada R es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, amino alquilo inferior, alquilaminoalquilo (inferior) inferior, amino substituido con un grupo heterocíelico opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; R' es amino) Z+ es más preferiblemente el siguiente grupo.
El compuesto (I) preferiblemente incluye los siguientes compuestos . (a) un compuesto en donde T es S; X es halógeno o alquilo inferior; A es un grupo divalente se muestra en cualquiera del (5) hasta el (9) anteriores; Z+ es un grupo heterocíclico se muestra en cualquiera del (10) hasta el (14) antes mencionado. (b) un compuesto en donde T es S; X es halógeno o alquilo inferior; A es un grupo divalente se muestra en cualquiera de los antes mencionado (8 ) ; Z+ es un grupo heterocíclico se muestra en el (12) antes mencionado. Preferiblemente, X es halógeno y Z+ es el (b-1) , (b-2) , (d-1) , (d-3) , (e-1) , ó (e-2) antes mencionado. (c) un compuesto en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en el anterior (9) ; Z+ es un grupo heterocíclico se muestra en el (13) ó (14) antes mencionado . Las modalidades preferidas incluyen los compuestos de los ejemplos 1, 3, 4, 5, 8, 9, 18, 19, 20, 79, 98, 111, 112, 124, 128, 132, 161, 164, y 185, y más preferiblemente son compuestos de los ejemplos 8, 9, 18, 20, 79, 98, 124, 128, 132, 161, y 164. El método representativo para preparar el compuesto (I) se explica a continuación.
VIII (en donde, T es el mismo como se define anteriormente; 5 es hidrógeno o un grupo proctectór carboxi ; R6 es hidrógeno o un grupo protector amino; R7 es hidrógeno o un grupo protector carboxi ; R8 es hidrógeno o un grupo protector amino; Ra es hidrógeno o un grupo protector carboxi; Y es un grupo de partida (por ejemplo, hidroxi, halógeno (por ejemplo, Cl , Br, I), carbamoiloxi , carbamoiloxi opcionalmente substituido, aciloxi, metansulfoniloxi , toluensulfoniloxi) ; Q" es un contra ión tal como halógeno) . (1) Método de producción del compuesto (IV) , material de una cadena de 7 lados.
Método A El compuesto (II) y el compuesto (III) se hacen reaccionar para dar el compuesto (IV) . En este caso, preferiblemente R5 es hidrógeno; R6 es un grupo protector amino; R7 es un grupo protector carboxi. La cantidad del compuesto (III) es usualmente de alrededor de 1 hasta 10 mol, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 2 mol por compuesto (II) 1 mol. Los ejemplos del solvente de reacción incluyen éter (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, tert-butil metil éter, diisopropiléter) , éster (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo) , hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono) , hidrocarburo (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno), alcohol (por ejemplo, metanol , etanol, isopropanol) , amida (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidona) , cetona (por ejemplo, acetona, metil etil. cetona) , nitrilo (por ejemplo, MeCN, propionitrilo) , dimetil sulfóxido, agua. Estos solventes pueden usarse como simples o una mezcla. La temperatura de reacción es usualmente a alrededor de -20 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 5°C.
Método B El compuesto (V) es halogenado, opcionalmente seguido por desprotección para dar el compuesto (IV) . En este caso, preferiblemente R5 es un grupo protector carboxi en el compuesto (V) e hidrógeno en un compuesto (IV) ; R6 es un grupo protector amino; R7 es un grupo protector carboxi . Los ejemplos del agente halogenante incluyen N-clorosuccinimida, N-cloroftalimida, Cl2, N-bromosuccinimida, N-bromoftalimida, Br2, y F2. La cantidad del agente halogenante es usualmente de alrededor de 1 hasta 20 mol, preferiblemente alrededor de 1 hasta 2 mol por 1 mol del compuesto (V) . Los ejemplos del solvente de reacción son iguales como se mencionó arriba.
La temperatura de reacción es usualmente de alrededor de -10 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 50°C. (2) La acilación en la posición 7 y la formación de cadena de 3 lados; producción del compuesto (VII) y (VIII) 1) Acilación en la posición 7 El compuesto (VI) y el compuesto (IV) se hacen reaccionar para dar el compuesto (VII) . Pre eriblemente, Ra es un grupo protector carboxi; R5 es hidrógeno; Rs es un grupo protector amino; R7 es un grupo protector carboxi; R8 es hidrógeno. La cantidad del compuesto (IV) es usualmente desde alrededor de 1 hasta 5 mol, preferiblemente alrededor de 1 hasta 2 mol por 1 mol del compuesto (VI) . Los ejemplos de solventes usados en la reacción incluyen ásteres (por ejemplo, dioxano, THF, dietiléter, tert-butilmetiléter, y diisopropiléter) , ésteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, y acetato de n-butilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano , cloroformo, y tetracloruro de carbono) , hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, y tolueno), amidas (por ejemplo, formamida, N, -dimet ilformamida (D F) , , -dimetilacetoamid , y N-metilpirrolidona) , cetonas (por ejemplo, acetona y metiletilcetona) , nitrilos (por ejemplo, MeCN y propionitrilos) , dimetilsulfóxido , y agua.
La temperatura de reacción es usualmente desde alrededor de -40 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 30°C. El compuesto (VI, VII, VIII, T=S0) puede ser preparado por el compuesto oxidado (VI, VII, VIII, T=S) . Preferiblemente, el compuesto (VII, T=SO) puede ser preparado por el compuesto de oxidación (VII, T=S) .. Los ejemplos del agente de oxidación incluyen ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) , peróxido de hidrógeno y ácido peracético . El compuesto (VI) puede ser preparado de conformidad al método descrito en el publicación de patente JP (Kokai) S-60-231684, publicación de patente JP (Kokai) S-62-149682 o similares . La amidación anterior puede conducirse después de la conversión de la porción carboxilo dentro de un derivado reactivo. Los ejemplos de los derivados reactivos incluyen sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas, haluros ácidos, azidas acidas, anhídrido ácido, anhídrido ácido mixto, amida activa, éster activo, tioéster activo. La base inorgánica incluye metales alcalinos (por ejemplo, Na y K) y metales alcalino térreos (por ejemplo, Ca y Mg) ; la base orgánica incluye trimetilamina , trietilamina, tert-butildimetilamina, dibencilmetilamina y bencildimetilamina; el haluro del ácido incluye cloruro del ácido y bromuro del ácido; el anhídrido ácido mixto incluye una mezcla de anhídrido del ácido monoalquilcarbóxílico, mezcla de anhídrido de ácido alifático carboxilico, anhídrido de ácido aromático carboxilico, anhídrido del ácido orgánico sulfónico, la amida activa incluye amida formada con un compuesto heterocíclico que contiene átomos N, por ejemplo. Los ejemplos del éster activo incluyen ésteres de fosfatos orgánicos (por ejemplo, éster fosfato dietoxi y éster fosfato difenoxi, p-nitrofenil éster, 2 , 4 -dinitrofenil éster, cianometil éster, y el tioéster activo incluye ésteres formados con un compuesto heterociclictio aromático (por ejemplo, 2-piridiltio éster) . La reacción anterior puede llevarse a cabo al usar un agente condensante apropiado, si es necesario. Los ejemplos del agente condensante incluyen por ejemplo, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida · clorohidrato (WSCD-HC1) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida, ?,?' -carbonildiimidazol , ?,?' -tiocarbonildiimidazol , N-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, alcoxiacetileno, yoduro de 2-cloropiridiniometilo y yoduro de 2-fluoropiridiniometilo, anhídrido del ácido trifluoroacético . 2) Formación de cadena de 3 lados El compuesto (VII) y Z (heterociclo que contiene N opcionalmente substituido) se hace reaccionar para dar el compuesto (VIII) . Preferiblemente, RÉ es un grupo protector amino; R7 es un grupo protector carboxi ; Ra es un grupo protector carboxi . El compuesto (VIII) puede tener un grupo funcional como un substituyente en Z, el cual puede ser protegido . La cantidad de Z es usualmente alrededor de 1 hasta 10 mol, preferiblemente alrededor de 1 hasta 2 mol por 1 mol del compuesto (VII) . Los ejemplos de los solventes incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, dietil éter, tert-butil metil éter, y diisopropil éter) , ésteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, y acetato de n-butilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, dielorómetaño, cloroformo, y tetracloruro de carbono) , hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, y tolueno), amidas (por ejemplo, formamida, ?,?-dimetilformamida (DMF) , N, -dimetilacetoamida, y N-metilpirrolidona) , cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) , nitrilos (por ejemplo, MeCN y propionitrilo) , dimetil sulfóxido, y agua. La temperatura de reacción es usualmente alrededor de 0 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 50°C, y más preferiblemente alrededor de 10 hasta 30°C. Los ejemplos del agente de aceleración de la reacción incluyen Nal . El compuesto (VIII, T=S) se puede preparar al reducir el compuesto (VIII, T=SO) . El agente reductor incluye metales (por ejemplo, Zn, Sn) y yoduro (por ejemplo, KI) . (3) La formación de cadena de 3 lados y acilación a la posición 7; la producción del compuesto (IX) y (VIII) 1) La formación de cadena de 3 lados El compuesto (VI) y Z (heterociclo que contiene N opcionalmente substituido) se hace reaccionar para dar el compuesto (IX) . Preferiblemente, R8 es hidrógeno; Ra es un grupo protector carboxi . El compuesto (VIII) puede tener un grupo funcional como un substituyente en Z, el cual puede ser protector. La cantidad de Z es usualmente alrededor de 1 hasta 10 mol, preferiblemente alrededor de 1 hasta 2 mol por 1 mol del compuesto (VI) . Los ejemplos de solventes incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, dietil éter, tert-butil metil éter, y diisopropil éter) , ésteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, y acetato de n-butilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono) , hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, y tolueno) , amidas (por ejemplo, formamida, N, -dimetilformamida (DMF) , N, -dimetilacetoamida, y N-metilpirrolidona) , cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) , nitrilos (por ejemplo, MeCN y propionitrilo) , dimetil sulfóxido, y agua. La temperatura de reacción es usualmente alrededor de 0 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 50°C, y más preferiblemente alrededor de 10 hasta 30°C. Los ejemplos de agentes que aceleran la reacción incluyen Nal . El compuesto (IX, T=SO) puede ser preparado por el compuesto de oxidación (IX, T=S) . Los ejemplos de agente de oxidación incluyen ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) , peróxido de hidrógeno, y ácido peracético . 2) Acilación en la posición 7 El compuesto (IX) y el compuesto (IV) se hacen reaccionar para dar el compuesto (VIII) . Preferiblemente, Ra es un grupo protector carboxi ; Rs es hidrógeno; R6 es un grupo protector amino; R7 es un grupo protector carboxi; R8 es hidrógeno . La cantidad del compuesto (IV) es usualmente alrededor de 1 hasta 5 mol, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 2 mol por el compuesto (IX) 1 mol. Los ejemplos de solventes incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, dietil éter, tert-butilmetil éter, y diisopropil éter) , ésteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, y acetato de n-butilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono) , hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, y tolueno) , amidas (por ejemplo, formamida, N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetoamida, y N-metilpirrolidona) , cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) , nitritos (por ejemplo, MeCN y propionitrilo) , dimetil sulfóxido, y agua. La temperatura de reacción es usualmente alrededor de -40 hasta 100°C, preferiblemente 0 hasta 30°C, y más preferiblemente alrededor de 10 hasta 30 °C. La amidación anterior puede conducirse después de la conversión de la porción carboxilo dentro de un derivado de reacción o por el uso de un agente condensado apropiado. Los ejemplos de los derivados reactivos incluyen sales de base inorgánicas, sales de base orgánicas, haluros ácidos, azidas ácidas, anhídridos de ácidos, anhídridos de ácidos mixtos, amida activa, éster activo, tioéster activo. (4) Desprotección El compuesto (VIII) puede ser desprotegido por un método bien conocido por una persona experta en el arte para dar el compuesto (I) . Los ejemplos de solventes incluyen éteres (por ejemplo, dioxano, THF, dietil éter, tert-butilmetil éter, y diisopropil éter) , ésteres (por ejemplo, formato de etilo, acetato de etilo, y acetato de n-butilo) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, y tetracloruro de carbono) , hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, y tolueno) , amidas (por ejemplo, formamida, N, -dimetilformamida (DMF) , N, -dimetilacetoamida, y N-metilpirrolidona) , cetonas (por ejemplo, acetona y metil etil cetona) , nitrilos (por ejemplo, MeCN y propionitrilo) , dimetil sulfóxido, y agua. La temperatura de reacción es usualmente de alrededor de -30 hasta 100°C, preferiblemente alrededor de 0 hasta 50°C, y más preferiblemente alrededor de 0 hasta 10°C. Los ejemplos de catalizador incluyen ácido Lewis (por ejemplo, AlCl3, SnCl4í TiCl4) y ácido protónico (por ejemplo, HC1, H2S04, HCIO4, HCOOH, fenol). Así el compuesto (I) obtenido puede además ser modificado químicamente para dar el otro compuesto (I) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en el anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El compuesto del éster (I) preferiblemente incluye esteres los cuales se forman en una porción carboxilo en la cadena de 7 lados o en la posición 4. El compuesto del éster formado en la porción carboxilo en la cadena de 7 lados significa un compuesto que tiene una estructura de éster de la fórmula: (R7 es un residuo de éster tal como un grupo protector carboxi) El éster incluye un éster el cual se metaboliza rápidamente en el cuerpo al carboxi . El compuesto de éster formado en la porción carboxilo en la posición 4 significa un compuesto que tiene una estructura de éster de la fórmula: 1 (Ra es un residuo de éster tal como un grupo protector carboxi; Q- es un contra ión tal como halógeno) El éster incluye un éster metabolizado rápidamente en el cuerpo al carboxi . Los ejemplos del grupo protector carboxi anterior incluye alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo) , (substituido) aralquilo (por ejemplo, bencilo, benzidrilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo) , grupo sililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, difenil t-butilsililo) . El compuesto protector amino (I) en donde el amino se enlaza en el anillo de tiazol en la posición 7 significa un compuesto en donde el anillo de tiazol es de la fórmula: (R6 es un grupo protector amino) el grupo protector amino incluye aquel que es metabolizado rápidamente en el cuerpo a amino. El grupo protector amino anterior incluye alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxi carbonilo) , (substituido) aralcanoilo (por ejemplo, p-nitrobenzoilo) , acilo (por ejemplo, formilo, cloroacetilo) . Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluyen sales formadas con bases inorgánicas, amoniaco, bases orgánicas, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, ácidos básicos amino, iones de halógeno o similares, y sales interiores. Los ejemplos de las bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, Na y K) y metales alcalino térreos (por ejemplo, g) . Los ejemplos de bases orgánicas incluyen procaina, 2-feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, etanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, polihidroxialquilamina, y N-metil glucosamina. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácido orgánico incluyen ácido p-toluen sulfónico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido maléico. Los ejemplos de los aminoácidos básicos incluyen lisina, arginina, ornitina y histidina. Los ejemplos de solvato del compuesto (I) incluyen agua y alcohol . La presente invención además proporciona el compuesto mencionado anteriormente (I-A) . La definición de cada grupo en el compuesto (I-A) y el método de producción del mismo son de conformidad con aquellos para el compuesto mencionado anteriormente (I) . Además, la presente invención proporciona el compuesto mencionado anteriormente (IV) , (VII) y (IX) . Estos compuestos son útiles como intermediarios del compuesto (I) . En particular, el compuesto (IV) es un intermediario importante para la exhibición de la actividad antibacteriana del compuesto (I) . En el compuesto (IV) , X es preferiblemente halógeno o alquilo inferior y más preferiblemente halógeno (por ejemplo, Cl, Br) . Los compuestos de la invención con un espectro antibacteriano amplio son útiles para la prevención o tratamiento de varias enfermedades causadas por bacterias enteropatogénicas de mamíferos, incluyendo infecciones del tracto respiratorio, infección del tracto urinario, infección de tracto respiratorio, septicemia, nefritis, colecistitis, infección oral, endocarditis, neumonía, meningitis ósea, otitis media, enteritis, empiema, infección de herida, e infección oportunista. El compuesto de la invención exhibe una actividad antibacteriana potente, preferiblemente contra las bacterias gram negativas que incluyen Pseudomonas, E. coli, y Haemophilus influenzae. En particular, el compuesto es extremadamente estable contra ß-lactamasa, especialmente la ß-lactamasa de clase C, producida por Pseudomonas resistentes al cefemo, de esta manera siendo eficaz contra Pseudomonas. En consecuencia, el compuesto de la invención puede tener un excelente efecto clínico aun por el uso sencillo sin un inhibidor de la ß-lactamasa. Además, el compuesto de la invención posee una actividad antibacteriana contra la bacteria gram-positiva que incluye el Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a la meticilina y el Staphylococcus aureus (PRSE) resistente a la penicilina. Por otro lado, tiene algunas características excelentes en la farmacocinética, tal como concentración sanguínea, efecto continuo y transición en los tejidos. En otra modalidad, el compuesto de la invención tiene una alta solubilidad en agua y es particularmente apropiado para un agente de inyección. El compuesto (I) ó (I-A) puede administrarse parenteralmente u oralmente como un agente de inyección, cápsula, tableta o granulo. Preferiblemente, puede administrarse como un agente de inyección. La dosis diaria para un paciente o animal es usualmente de alrededor de 0.1 hasta 100 mg/kg, preferiblemente de alrededor de 0.5 hasta 50 mg/kg, opcionalmente en 2 hasta 4 divisiones. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados para inyecciones incluyen, por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, y agentes que ajustan el pH tales como bases.
Para preparar cápsulas, granulos, y tabletas, pueden usarse otros portadores farmacéuticamente aceptables, tales como exipientes (por ejemplo, almidón, lactosa, sucrosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio) , aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboxi metilcelulosa, droxipropil celulosa, celulosa cristalina) , y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco) . Los ejemplos de referencia y ejemplos se muestran a continuación . Abreviatura Me: metilo; Et : etil; iPr: isopropilo; Bu: butilo; Ac : acetilo; DMF : dimetilformamida ; THF: tetrahidrofurano; DMA: dimetilacetoamida: WSCD: l-dimetilaminopropil-3- etilcarbodiimida ; m-CPBA: ácido m-cloroperoxibenzoico; Boc: t-butoxicarbonilo; PMB : p-metoxibencilo; BH: benzhidrilo; TBS: t-butildimetilsililo; Ph: fenilo. Ejemplo de referencia 1 (Síntesis de cadena de 7 lados) 4-1 (1) A una solución del compuesto 1 (71.4g, 200mmol) en CH2Cl2 seco 714ml, se agregó a temperatura ambiente 4-'dimetilaminopiridina (DMAP) 2.44g (O.leq) y se agregó Boc20 95.2ml (2.1eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 hr, la cual se vació a una solución NH4C1 acuosa saturada que contiene 1N-HC1 19ml, luego la capa orgánica se. separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró al vacío para dar el compuesto 2 (112g) . Hí-RMN (CDC13) d : 1.35(3H, t, J = 6.9 Hz) , 1.43 (9H, s) , 1.5K6H, s) , 1.53(18H, s) , 4.36(2H, q, J = 6.9 Hz) , 7.38(1H, s) . IR (KBr) era"1: 2979, 2938, 1781, 1743, 1722, 1494, 1457, 1369, 1346, 1328,1284, 1135. EM(ESI) :558+( +H+) . Análisis elemental C25H39N309S. Cálculo: C,53.84; H,7.05; N,7.54; S,5.75 (%) . Encontrado : C, 53.70; H,6.91; N,7.49; 8,5.81 (%). (2) A una solución del compuesto 2,. lOlg (181mmol) en DMF 400 mi, se agregó a temperatura ambiente N-clorosuccinimida (NCS) 9.65g (0.4eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Se agregó NCS 9.65g (0.4eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, luego se agregó además NCS 9.65g (0.4eq) seguido por 4 hr, se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se permitió reposar a 4°C durante la noche, lo cual se vació a lOOOml de agua que contiene Na2S04 30g, seguido por extracción con AcOEt (500ml X 2) . La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró en vacío. La purificación con cromatografía de columna de gel de sílice, seguido por concentración bajo vacío, . da el compuesto 3 (104g) . 1H-RMN (CDC13) d : 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz) , 1.44 (9H, s) , 1.52 (6H, s) , 1.53 (18H, s) , 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz) . IR (KBr) cm"1: 2979, 2938, 1781, 1743, 1722, 1494, 1457, 1369, 1346, 1328,1284, 1135. EM(ESI) : 614+ (M+Na+) . Análisis elemental C25H38CIN3O9S · Cálculo: C.50.71; H,6.47; N,7.10; S,5.42; Cl,5.99 (%) . Encontrado: C,50.57; H,6.40; N,7.01; S,5.13; Cl,5.93(%). (3) A una solución del compuesto 3, 83.2g (140mmol) en MeOH 1600 mi, se agregó NaOH 8M 175ml gota a gota bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 0.5 hr y se agitó además a temperatura ambiente durante 5.5 hr. Se agregó HCl 5N 210ml gota a gota (el pH de la solución de reacción es 5.3) a ello y la mezcla se permitió reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida al remover MeOH, resultando en la precipitación de precipitados blancos, seguido por adición de lOOOml de agua y filtración. El sólido blanco obtenido, se lavó con agua con hielo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 4-1 60.9g. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46(9H, s) , 1.52 (9H, s) , 1.58(6H, s) , 5.20-6.20(2H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3426, 3220, 3081, 2981, 2937, 1720, 1556, 1455, 1394, 1369, 1249,1155. EM (ESI) :464+ (M+H+) . Análisis elemental Ci8H26ClN307S « 0.6 H20. Calculado: C,45.54; H,5.77; N,8.85; S,6.75; 01,7.47 (%) . Encontrado: C.45.38; H,5.59; N, 8.82 ; S,6.67; Cl,7.75(%). Ejemplo de referencia 2 (Síntesis de cadena de 7 lados) (1) Una solución del compuesto 5 (8.8ml, 60 mmol) y el compuesto 6 (6.52g 40 mmol) en CHC13 seco 180 mi, se agregó gota a gota trietilamina 6.12 mi bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
Después de agregar trietilamina 3.0 mi, la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 1 día, la cual se vació en una solución de NaHC03 acuoso saturado, seguido por extracción con CHC13. La capa orgánica obtenida, se lavó con una solución de H4C1 acuosa saturada, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 7 (10.5g) . 1H-R (CDC13) d: 1.49(9H, s) , 4.71(2H, s) , 7.70 - 7.90 (4H, m) . IR (KBr) cm"1: 2980, 2939, 1788, 1745, 1730, 1465, 1441, 1374,1247,1186,1160, 1137, 1043. EM(ESI) : 300+(M+Na+) . Análisis elemental Ci H15N05 · 0.2 H20. Calculado: C,59.87; H,5.53; N,4.99 (%) . Encontrado : C,60.04; H,5.55; N,5.13 (%) . (2) A una solución del compuesto 7 (1.67g 6mmol) en CH2C12 seco 16ml, se agregó metil hidrazina 0.32ml bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 15 min. Los precipitados blancos obtenidos se filtraron completamente para dar el compuesto 8 en el filtrado. Se agregó MeOH 6ml bajo enfriamiento en hielo, y se agregó el compuesto 9 (1.53g 5mmol) a ello. Después se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 10 min, la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se puso bajo reflujo durante 1 hora, luego se permitió reposar, a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado obtenido, se filtró y se lavó con agua par dar el compuesto 4-2 (1.36g) - 1H-R N (d6-DMSO) d: 1.42 (9H, s) , 1.46(9H, s) , 4.36(2H, s) , 6.0-9.0(lH, brs) , 11.9 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3429, 3136, 2982, 2936, 1739, 1715, 1626, 1557, 1458, 1392, 1381, 1370, 1249, 1157. EM(FAB) :434" (M-H") . HR-EM(FAB) : calculado para C16H21CI 1N3O7S 434.0789 encontrado 434.0782. La relación del substituyente , No. de compuesto y estructura de los compuestos del ejemplo se ejemplifican a continuación.
I-3f-5d cadena de 7 lados ~* ^ — cadena de 3 lados ?? La estructura del compuesto (I) de los ejemplos 1 hasta se muestran a continuación.
El método de síntesis y datos físicos se muestran a continuación. La síntesis se conduce de conformidad al método del ejemplo 2, 5, etc.
Ej emplo 1 I-2d-5d: 1H- MN (D20) d: 1.46(6H, s) , 2.27(3H, s) , 2.31(2H, m) , 2.69(3H, s) , 3.06(2H, m) , 3.18 y 3.39(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.52(2H, t, J = 7.2 Hz) , 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.82 <1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.04(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69(1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.65QH, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) cnf1: 3413, 2983, 2458, 1774, 1610, 1498, 1467, 1392, 1359, 1288, 1195, 1162, 1122. EM(ESI) : 671+ (M+H+) . Análisis elemental C29H3 N807S2 · 5.6 H20. Calculado: C,45.14; H,5.90; N,14.52; S,8.31 (%) . Encontrado: C45.15; H,5.32; N,14.36; S.8.49 (%). Ester de sal cuaternaria: 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.37(9H, s) , 1.38(6H, s), 1.42(9H, s) , 2.03(2H, m) , 2.41(3H, s) , 2.78(3H, brs) , 3.18 (2H, m) , 3.36 y 3.56(2H, m) , 3.75(3H, s) , 4.43(2H, m) , 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.2K2H, s), 5.22 y 5.29(2H, ABq, J = 11.4 Hz), 5.67 y 5.72(2H, ABq, J = 16.2 Hz) , 5.96(1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.90(2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.96(1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.33(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.34-7.45 (5H, 7.78(5H, m) , 7.78(1H, m) , 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.62(1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.88(1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.49(1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3423, 3089, 2973, 2933, 1791, 1724, 1685, 1556, 1515, 1496, 1454, 1390, 1365, 1299, 1247, 1222, 1174, 1145, 1062, 1027. EM(ESI): 1081+ (C54H65NB012S2+) . Compuesto 3 -clorometilo : 1H-RM (CDCI3) d: 1.42(9H, s) , 1.57(3H, s) , 1.58(3H, s) , 2.48(3H, s) , 3.47 y 3.64(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.81(3H, s) , 4.44 y 4.55(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.04(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.20 y 5.26(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.25(2H, s) , 6.04(1H, dd, J = 5.1 y 9.3 Hz) , 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.35(2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.30-7.40 (5H, m) , 7.90 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.38 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3386, 3283, 2979, 2937, 1789, 1726, 1692, 1613, 1557, 1515, 1455, 1383, 1367, 1300, 1247, 1224, 1142, 1094, 1061. EM(ESI) : 828+(M+H+) . Análisis elemental C38H42Cl 5OioS2 · 0.05 CHC13 · 0.7 H20. Calculado: C,53.96; H,5.17; N,8.27; S,7.57; Cl , 4.81 (%) . Encontrado: C,54.03; H,5.14; N,8.16; S,7.29; Cl,4.81 (%) . Cadena de 7 lados 1H-RMN (dg-D SO) d: 1.39(9H, s), 1.41(6H, s) , 2.43(3H, s) , 5.22(2H, s), 7..30-7.40 (5H, m) , 12.0(1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3430, 3193, 2981, 2937, 1731, 1614, 1596, 1562, 1455, 1392, 1369, 1299, 1228, 1187, 1141, 1062. EM(ESI) : 478+(M+H+) .
Ejemplo 2 lM<M.<5d) (1) Una solución del compuesto 11-2 (1.20g 1.53mmol) se enfrió en CH2C12 12ml a -50°C en una atmósfera de nitrógeno, a la cual se agregaron 2ml de una solución de 65% m-CPBA (366mg 0.9eq) y la mezcla se agitó a -50°C hasta -40°C durante 15 min. La mezcla de reacción se vació a una solución de Na2S203 saturada y se extrajo con CHC13. La capa orgánica obtenida, la lavó con una solución de NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El compuesto obtenido 15 (1.18g 1.47mmmol) se disolvió en DMF 2ml bajo una atmósfera de nitrógeno, el cual se agregó una solución de NaBr (303mg 2eq) y el compuesto 13 (627mg 1.55eq) en DMF 2ml . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr y se permitió reposar durante la noche a 4°C. Se agregó DMF 20ml y KI 1.7g a ello bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se enfrió a -50°C. Se agregó AcCl 0.523ml gota a gota y la mezcla se agitó a -50°C durante 1 hr y a -50°C hasta -10°C durante 1.5 hr. La solución de reacción se agregó gota a gota a una solución de 5% de NaCl que contiene Na2S203 lg bajo enfriamiento en hielo para dar los precipitados. Los precipitados se colectaron por filtración y se secaron usando P205 bajo presión reducida para dar el compuesto 14-2 (i.59g) como un polvo. El compuesto 14-2 1H-RMN (d6-DMS0) d: 1.40(9H, s) , 1.46(18H, s) , 2.03(2H, m) , 2.78(3H, brs) , 3.18(2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.27 y 3.43(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.75(3H, s) , 4.43(2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.55(2H, s) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.28(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.65 y 5.73(2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.95(1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.00(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.78(1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60(1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.65(1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1(1H, brs). IR (KBr) cm"1: 3427, 3058, 2976, 2933, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1080, 1063, 1022.
EM(ESI) : 1039+(C4BH6OCIN8012S2+) . El compuesto 11-2 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44 (9H, s) , 1.53 (9H, s) , 3.47 y 3.63(2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.45(2H, s) , 4.68 y 4.75(2H, ABq,' J = 16.8Hz) , 5.05QH, d, J = 4.8 Hz) , 5.20 y 5.27(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.98(1H, dd, J = 4.8 y 9.3 Hz) , 6.9K2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz) , 8.11(1H, brs) , 8.49(1H, d, J = 9.3 Hz) . IR (KBr) cm'1: 3382, 3277, 2979, 2935, 2837, 1791, 1722, 1613, 1551, 1515, 1455, 1369, 1302, 1246, 1157, 1085, 1062, 1036, 1021. EM(FAB) : 786+(M+H+) . HR-EM(FAB) : calculado para C32H38CI2N5O10S;, 786.1437 encontrado 786.1434. (2) El compuesto 14-2 (1.59g, alrededor de 1.47mmol) se desprotege de conformidad con el ejemplo 5(3) para dar el compuesto 16-2 (I-3a-5d, 270mg) . ^-R N (dg-DMSO) d: 1.40 (9H, s) , 1.46 (18H, s) , 2.03 (2H, m) , 2.78(3H, brs), 3.18 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.27 y 3.43(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.75Í3H, s) , 4.43(2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.55(2H, s) , 5.18(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.28 (2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.65 y 5.73 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.95 (1H, dd, J - 4.8 y 8.7 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (1H, brs) .
IR (KBr) era"1: 3427, 3058, 2976, 2933, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1080, 1063, 1022. EM(ESI): 1039+(C48H60ClMBO12S2+) · Ejemplo 3 I-3d-l : ¦"¦H-RM (D20) d: 1.54(6H, s) , 3.22 y 3.64(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 5.28(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.34 y 5.58(2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz) , 8.09(2H, t similar), 8.58 (1H, t similar), 8.96 (2H, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) enf1: 3417, 3058, 2989, 2938, 2524, 1778, 1673, 1625, 1536, 1486, 1386, 1340, 1157. EM(ESI) : 581+( +H+) . Análisis elemental C22H21CI 6O7S2 · 2.9 H20. Calculado: C,41.73; H,4.27; N, 13.27; Cl,5.60; S,10.13 (%) · Encontrado: C41.74; H.3.99; N,13.16; Cl,5.53 S, 10.20 Ester de sal cuaternaria: 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.37(9H, s) , 1.42(3H, s) , 1.44(3H, s) , 1.46(9H, s) , 3.5K2H, brs) , 3.77(3H, s) , 5.20 y 5.26(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.22(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.58(2H, brs), 5.98(1H, dd, J = 5.1 y 9.0 Hz) , 6.93(2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.35(2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.20(2H, t similar) , 8.66(1H, t similar), 8.99(2H, d, J = 5.7 Hz) , 9.57(1H, d," j = 9.0 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3428, 3054, 2979, 2935, 1791, 1718, 1629, 1614, 1548, 1515, 1481, 1455, 1392, 1369, 1299, 1247, 1153, 1064, 1029. EM(ESI) : 857+(C39H46Cl 6OioS2+ ) · Ejemplo 4 I-3d-2a: ^-RMN (D20) d: 1.40(6H, s) , 3.18 y 3.55(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.88 y 5.02(2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.23(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.84(1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.83 y 8.05(4H, A2B2q, J = 7.5) .
IR (KBr) cm"1: 3400, 3189, 2993, 1770, 1654, 1604, 1537, 1398, 1361, 1165. Análisis elemental · 5H20. Calculado: C.37.55; H,4.47; N, 13.93; S,9.11; Cl,5.04; Na, 2.61 (%) . Encontrado: C,37.34; H,4.28; N, 13.73; 8,9.07; Cl,4.97; Na, 2.70 (%) . Ester de sal cuaternaria: ""¦H-RMN (CDC13) d: 1.43 (9H, s) , 1.51 (9H, s) , 1.55 (9H, s) , 1.58 (3H, s) , 1.59(3H, s), 3.35 y 3.92(2H, ABq, J = 19.2 Hz) , 3.82 (3H, s) , 5.24 ~ 5.30(3H, m), 5.31 y 5.57(2H,Abq, J = 14.4 Hz) , 6.01(1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 6.90 y 7.36 (4H, A2B2q, J = 9 Hz) , 8.04 ~ 8.12 (3H, m) , 8.35 (1H, br s) , 8.63 (2H, J = 7.5 Hz) , 8.98 (1H, s) . IR (KBr) cm"1: 3422, 3274, 2979, 2934, 1794, 1719, 1641, 1530, 1457, 1369, 1299, 1246, 1146, 842. Ejemplo 5 12 íc-Ki-tt-sd) (1) A una solución del compuesto 4-1 (10.3, 22.2mmol) se obtiene en el ejemplo de referencia 1 y compuesto 10 (9.90g 24.4mmol) en DMA 100ml seco, se agregó WSCD · HC1 (5.11g, I.2eq) y piridina (1.80ml, l.Oeq) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se vació en 300ml de agua con hielo y se extrajo con AcOE (200ml X 2) . La capa orgánica obtenida, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró en vacío. Se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice, seguido por concentración al vacío para dar el compuesto 11-1 (13.7g) como una espuma. ^-RM (CDC13) d: 1.42 (9H, s) , 1.52 (9H, s) , 1.60(6H, s) , 3.48 y 3.65(2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.45 y 4.55(2H,ABq, J = II.7 Hz) , 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.20 y 5.27(2H, ABq, J = 12.0 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 5.1 y 9.3 Hz) , 6.91(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.35(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.13 (1H, brs) .
IR (KBr) cm"1: 3396, 3284, 2979, 2937,2836, 1791, 1722, 1614, 1550, 1515, 1455, 1384, 1369, 1301, 1247, 1155, 1035. EM(ESI) : 814+ (M+H+) . Análisis elemental C34H 1CI 2N5O10S2 · 0.2 CHC13 · 0.4 H20. Calculado: C,48.56; H,5.00; N,8.28; S,7.58; Cl,10.90 (%) - Encontrado: C,48.51; H,4.85; N,8.11; S,7.56; Cl,11.00 (%) · (2) A una solución del compuesto 11-1 (5.0g 6.14mmol) en THF 50ml el cual se enfrió a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó Nal 2.76g (3eq) y la mezcla se agitó a 15°C durante 30 min. La solución de reacción se vació en 150ml de agua con hielo y se extrajo con AcOE. La capa orgánica obtenida, se lavó con una solución de Na2S203 acuosa saturada y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 12 (5.51g) como una espuma. A una solución del compuesto 12 (2.72g 3.0mmmol) en DMF 12ml, se agregó una solución del compuesto 13 (868mg 1 eq) en DMF 3ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, la mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución de 5 % NaCl bajo enfriamiento en hielo para dar los precipitados amarillos pálidos, los cuales se colectan por filtración. Se secó con P205 bajo presión reducida para dar el compuesto 14-1 (3.26g) como un. polvo .
^-RMN (d6-DMSO) d: 1.37(9H, a) , 1.43 (6H, s) , 1.46(18H, s) , 2.03 (2H, m) , 2,78 (3H, brs) , 3.17 (2H, m) , 3.28 y 3.39(2H, ABq, J = 16.2 Hz) , 3.76(3H, s) , 4.43(2H, m) , 5.18(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.22 y 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz), 5.70(2H, brs) , 5.95(1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.90(2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.95(1H( d, J = 3.3 Hz) , 7.33(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.78(1H, dd, J = 5.7 y 8.4 Hz) , 8.43(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.63(1H, d, J = 5.7 Hz) , 8.88(1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.58(1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cra"1: 3423, 2977, 2935, 1789, 1718, 1685, 1629, 1612, 1550, 1515, 1496, 1455, 1392, 1367, 1299, 1249, 1153. EM(ESI) : 1067+(C5oH64ClN8012S2+) . (3) A una solución del compuesto 14-1 (3.20g) en MeN02 30 mi y anisol 30 mi, se agregó una solución de AlCl3-MeN02 (1.5 , 21 mi) en una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hr. Se agregó hielo, HCl 1N, CH3CN y Et20 a ello, y la capa de agua se separó y se concentró el vacío. Se purificó con HP-20 cromato, seguido por liofilización, para dar el compuesto 16-1 (I-3d-5d, como un polvo incoloro, 900 mg) . ¦"¦H-RMN (D20) d: 2.30(2H, m) , 2.68(3H, s) , 3.05(2H, m) , 3.15 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.52(2H, t ,. J = 6.9 Hz) , 4.54(2H, s) , 5.16(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.67(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.83(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.68(1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.12{1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.65(1H, d, J = 6.0 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3394, 2817, 1773, 1604, 1539, 1498, 1466, 1391, 1361, 1317, 1163, 1121., 1055,1033. EM(ESI) :663+(M+H+) . Análisis elemental C26H27C I 8O7S2 · 3.7 H20. Calculado: C,42.79 H,4.75; N,15.35; Cl,4.86; S,8.79 (%) . Encontrado: C,42.78; H.4.66; N, 15.42; Cl,4.81; S,9.02 Ejemplo 6 I-3d-6d: ^-RM (D6-DMSO-D20) d: 1.38 (6H, brs) , 2.23 (2H, brs) , 2.48(3H, s) , 2.92(2H, brs), 3.13 y 3.52 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.55(2H, brs), 5.06(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.59 y 5.70 (2H, ABq, J = 12.9 Hz) , 5.79(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.71(1H, t similares), 8.82(1H, d, J = 7.8), 9.04(1H, s) , 9.19(1H, d, J = 5.1 Hz) . IR (KBr) cm"1:3421, 2460, 1772, 1610, 1538, 1488, 1465, 1394, 1359, 1315, 1234, 1159. EM(ESI) :692+(M+H+) .
Análisis elemental C27H30CI 9O7S2 · 5.3 (H20). Cálculo: C,40.98; H,5.18; N,15.93; Cl,4.93; S,8.10 (%).
Encontrado: C,40.70; H.4.88; N, 15.74; Cl,4.94; S,7.97 (%) .
Ejemplo 7 I-3d-5c: 1H-RMN (D20) d: 1.48(6H, s) , 2.73(3H, s) , 3.17 y 3.40(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.61(2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.79(2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.57 y 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.8K1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.10(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70(1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.14(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.6K1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.69(1H, d, J = 6.3 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3401, 2987, 2451, 1772, 1606, 1538, 1500, 1467, 1396, 1361, 1288, 1159, 1120. EM(ESI) :677+ (M+H+) . Análisis elemental C27H29 1 807S2 · 6.5 H20. Calculado: C,40.83; H,5.33; N.14.11; Cl,4.46; S,8.07 (%) .
Encontrado: C,40.82; H,5.14; N, 14.12 ; Cl,4.57; S,8.03 (%) · Esteres de sal cuaternaria: XH-RM (d6-DMSO) d: 1.37(9H, s) , 1.39(3H, s) , 1.43(3H, s) , 1.46(18H, s) , 2.80(3H, brs) , 3.27 y 3.39(2H, m) , 3.59(2H, m) , 3.76(3H, s) , 4.60(2H, brs), 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.23 y 5.3K2H, Abq, J = 12.0 Hz) , 5.72(2H, brs), 5.96(1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.92(2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.02(1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.36(2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.82(1H, m) , 8.31(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.67 (1H, ra), 8.85(1H, m) , 9.58(1H, d, J = 8.7 Hz.) , 12.1 (1H, brs) .
Ej emplo 8 I-3e-5d: XH-RMN (D20) d: 1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.31 (2H, q similar), 2.68 (3H, s) , 3.05 (2H, t similar), 3.14 y 3.39 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.52 (2H, t similar), 4.61 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.57 y 5.67 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5.80 (1H, d, J =4.5 Hz), 7.06 ( 1H , d, J = 3.6), 7.69(1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6.0Hz) . IR (KBr) cm"1: 3411, 1774, 1606, 1539, 1498, 1392, 136-3, 1034, 759. ESIMS Positivo: m/z 677 [M+H] + . ESIMS Negativo: m/z 675 [M-H] - . Análisis elemental como C27H29N807S2C1 · 6.2H20 Calculado: C41.ll; H,5.29; N,14.20; S,8.13; Cl,4.49 .(%) · Encontrado: C,40.99; H,5.07; N, 14.15; S,8.21; Cl,4.76 (%) - Ester de sal cuaternaria: 1H-RMN (CDC13) d: 1.48(9H, s), 1.5K9H, s) , 1.60(3H, d, J =7.2 Hz) , 2.22(2H, t similar), 2.91(3H, s), 3.17 y 3.73(2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.37(2H, t similar), 3.81(3H, s) , 4.44(2H, t similar), 5.03(1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.24 y 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.63 y 5.75 (2H, ABq, J = 15 Hz) , 6.0K1H, dd, J = 5.1, 9 Hz) , 6.87 (2H, d, J =8.7 Hz) , 6.88(1H, s) , 7.24-7.35 (12H, m) , 7.59(1H, dd, J = 6,8.1 Hz) , 7.78(1H, d, J =9 HZ) , 8.24(1H, m) , 8.34(1H, br s) , 8.48(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.53(1H, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) CITl" 1 : 3430, 3091, 3060, 1793, 1718, 1684, 1630, 1549, 1516, 1367, 1247,1153, 1034, 754, 702. Compuesto 3 -clorometilo : XH-RMN (CDC13) d: 1.53(9H, s) , 1.65(3H, d, J =7.2 Hz) , 3.23 y 3.47(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.39 y 4.55(2H, ABq , J = 12 Hz) , 4.99(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.10(1H, q, J= 7.2 Hz) , 5.21 y 5.27(2H, ABq , J = 12 Hz) , 5.99(1H, dd, J =5.1, 9.9 Hz) , 6.91(3H, m) , 7.16 ~ 7.37 (12H, m) , 7.76 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 8.20(1H, br s) . IR (KBr) cm'1: 3373, 3286, 2979, 2937, 1791, 1720, 1612, 1550, 1515, 1248, 1155, 1035, 700. Cadena de 7 lados (sal NEt3) : 1H-RMN (CDCI3) d: 1.50(9H, s) , 1.51(3H, d, J = 7.2 Hz) , 4.94(1H, q, J = 7.2) , 6.89(1H, s) , 7.23 ~ 7.35(10H, m) . IR (KBr) cm"1: 3429, 2981, 2937, 1739, 1714, 1612, 1556, 1250, 1157, 1036, 964, 700, ESIMS positivo: m/z 560[M+H]+, m/z 582[M+Na]+. ESIMS negativo: m/z 558 [M-H]-, m/z 580 [M+Na-2H] - .
Ejemplo 9 I-3f-5d: ¦"¦H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.31(2H, q similar), 2.68(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8 Hz) , 3.18 y 3.37(2H, ABq, J = 18 Hz) , 4.53 (2H, t similar), 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.70(2H, ABq, J = 15 Hz) , 5.86Í1H, d, J =4.5 Hz) , 7.03(1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6, 8.4 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64(1H, d, J = 6 Hz) . IR (KBr) era"1: 3398, 1775, 1603, 1541, 1392, 1363, 1320, 1286, 1033, 762.
ESIMS positivo: m/z 677 [M+H] + . ESIMS negativo: m/z 675 [M-H] - . Análisis elemental como C27H29N807S2C1 · 6.2H20. Calculado: C41.ll; H,5.29; N, 14.20; 8,8.13; Cl,4.49 (%) . Encontrado: C,40.88; H,4.88; N, 14.23; S,8.05; Cl,4.57 (%) - Ester de sal cuaternaria: 1H-RM (CDC13) d: 1.48.(9H, s) , 1.51 (9H, s) , 1.62 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.21(2H, m) , 2.91(3H, s) , 3.24 y 3.82(2H, ABq, J = 18.9 Hz) , 3.36(2H, m) , 3.81(3H, s) , 4.43(2H, t similar) , 5.09(1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.16(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.24 y 5.3K2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.58 y 5.75 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.99 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.87(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.00 (1H, br s) , 7.24-7.38 (12H, m) , 7.55(1H, t similar) , 7.78(H, d, J = 8.7 Hz) , 8.25 (1H, br s) , 8.47(1H, d, J = 10.2 Hz) , 8.50(1H, d, J = 6 Hz) . Compuesto 3 -clorometilo : 1H-RMN (CDCI3) d: 1.53 (9H, s) , 1.64 (6H, d, J = 7.2 Hz) , 3.39 y 3.58 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.42 y 4.59 (2H, ABq, J = 12 Hz) , 4.97 (1H; d, J = 5.1 Hz) , 5.08 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 y 5.27 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 6.01 (1H, dd, J =5.1, 9.3 Hz) , 6.88-6.91 (3H, m) , 7.06-7.35 (12H, m) , 7.85 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.15 (1H, br s) .
IR (KBr) cm"1: 3281, 2980, 2935, 2836, 1790, 1719, 1612, 1552, 1515, 1454, 1369, 1247, 1155, 1035, 700. Cadena de 7 lados : 1H-RM (CDC13) d: 1.47(9H, s) , 1.49(3H, J = 7.2 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo 10 I-3g-5d: """H-RM (D20) d: 0.90(3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.79(2H, tipo quinteto), 2.31 (2H, tipo quinteto), 2.69(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.12 y 3.39 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.45(1H, t, J = 6.6 Hz) , 4.52(2H, t, J = 7.2 Hz), 5.19(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.58 y 5.66(2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.78(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.65(1H, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3397, 2967, 1774, 1604, 1537, 1497, 1459, 1390, 1361, 1315, 1159, 1120, 1051, 1031. EM (ESI) : 691+ (M+H+) . Análisis elemental como C28H31CIN8O7S2 « 4.9 H20. Calculado: C,43.15; H,5.28; N, 14.38; Cl.4.55; S,8.23 (%). Encontrado: C,43.02; H,5.01; N, 14.51; Cl , 4.54 ; S,8.27 (%) · Ester de sal cuaternaria: ¦"¦H-RMN (dg-DMSO) d: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (9H, brs) , 1.45 (9H, s) , 1.85 (2H, tipo quinteto), 2.03 (2H, tipo quinteto), 2.78 (3H, brs), 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.28 y 3.34 (2H, ABq, J = 15.9 Hz) , 3.75 (3H, s) , 4.43 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.71 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.30 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.66 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.6 Hz) , 5.99 (1H, dd, J = 4.8 y 9.0 Hz) , 6.84 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.20-7.44 (12H, m) , 7.76 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.69 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 12.1 (1H, brs) .
IR (KBr) cm"1; 3414, 3062, 3032, 2975, 2935, 1791, 1717, 1686, 1630, 1613, 1585, 1550, 1515, 1495, 1455, 1393, 1367, 1248, 1154, 1018. EM (ESI) : 924+ (M+H+) . Compuesto.3 -clorometilo : 1H-RMN (CDC13) d: 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.53 (9H, s) , 1.90-2.10 (2H, m) , 3.26 y 3.50 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82 (3H, s), 4.40 y 4.56 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 4.91 (1H, dd, J = 5.1 y 9.0 Hz) , 4.99 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.28 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.98 (1H, dd, J = 5.1 y 9.6 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.93 (1H, s), 7.25-7.32 (10H, m) , 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.01 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3378, 3291, 3063, 3032, 2975, 2935, 1791, 1721, 1613, 1550, 1515, 1455, 1384, 1368, 1301, 1246, 1155, 1109, 1058, 1032, 1003. Cadena de 7 lados ¦""H-RM (d6-DMSO) d: 0.89(3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.46(9H, s) , 1.78(2H, tipo quinteto), 4.52(1H, t, J = 6.9 Hz) , 6.84(1H, s) , 7.23-7.46 (10H, m) , 12.0(1H, brs). IR (KBr) cm"1: 3428, 3164, 3063, 3032, 2978, 2936, 1717, 1623, 1557, 1496, 1455, 1392', 1370, 1292, 1251, 1210, 1157, 1105, 1056, 1036. EM(ESI) : 574+( +H+) .
Ejemplo 11 I-3h-5d: ^-RM (D20) d: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.83 (2H, tipo quinteto), 2.30 (2H, tipo quinteto), 2.69(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.16 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.52(1H, t, J = 6.0 Hz) , 4.52(2H, t, J = 6.3 Hz), 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.68(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.03Í1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.0 y'8.4 Hz) , 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.58(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3388, 2970, 1775, 1602, 1539, 1498, 1463, 1392, 1362, 1316, 1160, 1121, 1061, 1032. EM(ESI) : 691+(M+H+) . Análisis elemental como C28H3iCl 807S2 · 5.6 H20. Calculado: C,42.46; H,5.37; N, 14.15; Cl,4.48; S,8.10 (%). Encontrado: C,42.38; H,5.02; N, 14.25; Cl,4.41; S,8.02 (%) · Ester de sal cuaternaria: 1H-RMN (d6-DMS0) d: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (9H, brs) , 1.46 (9H, s) , 1.83 (2H, tipo quinteto), 2.03 (2H, tipo quinteto), 2.77 (3H, brs), 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.29 y 3.39 (2H, ABq, J = 18.9 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.43 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.73 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.30 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.70 (2H, brs), 5.98 (1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.84 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.20-7.44 (12H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.74 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3423, 3061, 3032, 2974, 2934, 1791, 1718, 1686, 1630, 1613, 1585, 1549, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1154, 1123, 1060, 1029. EM(ESI) : 1177+ (CsgHgeCl sOisSz*) . Compuesto 3 -clorometilo : 1H-RMN (CDCI3) d: 1.02 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.53 (9H, s) , 1.96-2.08 (2H, m) , 3.40 y 3.59 (2H, ABq , J = 18.0 Hz) , 3.81 (3H, s)f 4.43 y 4.58 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 4.93 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 4.99 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.20 y 5.28 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 6.01 (1H, dd, J = 5.1 y 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.25-7.31 (10H, m) , 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.93 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3283, 3063, 3031, 2976, 2936, 2836, 1791, 1721, 1613, 1550, 1515, 1455, 1384, 1369, 1301, 1246, 1155, 1058, 1033, 1004. EM(ESI) : 924+ (M+H+) . Análisis elemental como C43H43Cl2N5O10S2 · 0.3 CHC13 · 0.8 H20. Calculado: C,53.33; H,4.64; N,7.18; S,6.58; Cl, 10.54 (%) · Cadena de 7 lados 1H-RMN (d6-DMSO) d: 0.89(3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.46(9H, s) , 1.78(2H, tipo quinteto), 4.52(1H, t, J = 6.9 Hz), 6.84(1H, s) , 7.23-7.46 (10H, m) , 12.0(1H, brs). IR (KBr) cm"1: 3431, 3180, 3064, 3033, 2978, 2934, 1736, 1715, 1621, 1557, 1496, 1455, 1391, 1370, 1295, 1250, 1211, 1158, 1118, 1064, 1034. EM(ESI) : 574+( +H+) .
Ejemplo 12 I-3i-5d: 1H-RMN (D20) d: 0.93 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.09 (1H, tipo sexteto), 2.31(2H, tipo quinteto), 2.68(3H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.13 y 3.39 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.27 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.53(2H, t, J = 6.9 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.58 y 5.66 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.3 y 8.7 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3396, 2965, 1775, 1604, 1538, 1498, 1466, 1391, 1364, 1223, 1121, 1062, 1027. EM(ESI) :705+(M+H+) . Análisis elemental como C29H33CIN8O7S2 · 4.28 H20. Calculado: C,44.52; H,5.35; N,14.32; Cl,4.53; S,8.20 (%). Encontrado: C,44.14; H,4.96; N,14.38; Cl , 4.53 ; S,8.14 (%) · Ester de sal de amonio cuaternaria: 1H-R N (d6-DMSO) d: 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.36 (9H, brs) , 1.45 (9H, s) , 2.02 (2H, tipo quinteto), 2.15 (1H, tipo sexteto), 2.77 (3H, brs), 3.17 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.26 y 3.40 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.75 (3H, s) , 4.42 (2H, t-similar) , 4.50 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.20 y 5.30 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.65 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.6 Hz) , 6.00 (1H, dd, J = 5.1 y 8.4 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.20-7.45 (12H, m) , 7.75 (1H, dd, J = 6.0 y 7.8 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.87 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 9.72 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 12.1 (1H, brs). IR (KBr) cm"1: 3393, 3061, 3031, 2972, 2933, 1791, 1719, 1686, 1630, 1613, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1175, 1155, 1125, 1029. Compuesto 3 -clorometilo : 1H-RMN ( CDCI3 ) d: 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.53 (9H, s) , 2.37 (1H, tipo sexteto) , 3.35 y 3.55 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82 (3H; s) , 4.42 y 4.54 (2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 4.76 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 4.99 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.28 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.95 (1H, dd, J = 5.1 y 9.3 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.94 (1H, s) , 7.25-7.32 (10H, ra) , 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.51 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.03 (1H, brs ) . IR (KBr) CTTT1: 3292, 3063, 3031, 2970, 2935, 2876, 2836, 1792, 1722, 1613, 1550, 1515, 1454, 1387, 1369, 1333, 1302, 1247, 1155, 1096, 1031. E (ESI) : 938+ (M+H+) . Cadena de 7 lados 1H-RM (D6-DMSO) d: 0.83 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.46 (9H, s) , 2.05 (1H, sex. , J = ca 6.9 Hz) , 4.28 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.86 (1H, s) , 7.24-7.31 (6H, m) , 7..43-7.45 (4H, ra) . IR (KBr) cm"1: 3431, 2971, 2934, 1740, 1715, 1619, 1555, 1371, 1251, 1157, 1034, 699.
Ejemplo 13 I-3j-5d: 1H-RMN (D20) d: 0.94(3H, d, J = 7.2 Hz) , 0.98(3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.13 (1H, tipo sexteto), 2.31 (2H, tipo quinteto), 2.68(3H, s) , 2.9K2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.15 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.35(1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.52(2H, t, j'= 6.9 Hz) , 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.67(2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.87(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.64(1H, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3389, 2965, 1777, 1601, 1539, 1498, 1466, 1391, 1364, 1223, 1120, 1062, 1019. EM(ESI) :705+(M+H+) . Análisis elemental como C29H33ClN807S2 · 6.5 H20. Calculado: C,42.36; H,5.64; N,13.63; Cl,4.31; S,7.80 (%) .
Encontrado: C.42.01; H,4.82; N,13.51; Cl,4.26; S,7.89 (%) . Cadena de 7 lados ^-RM (d6-DMSO) d: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.46(9H, s) , 2.07(1H,' tipo sexteto) , 4.35(1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.87(1H, s) , 7.1-7.5(11H, m) , 12.0(1H( brs) . IR (KBr) cm"1: 3422, 3207, 3064, 3032, 2976, 2933, 2876, 1717, 1629, 1555, 1495, 1455, 1393, 1370, 1295, 1248, 1156, 1055, 1032. EM(ESI) : 588+ (M+H+) . Análisis elemental como C28H3oCl 807Si · 1.04 H20 · 0.12 AcOEt . Calculado: C, 55.41; H,5.39; N,6.81; Cl , 5.74 ; S,5.19 (%) . Encontrado: C,55.44; H,5.11; N,7.20; Cl,5.67; S,4.80 (%) . Compuesto 3-clorometilo : ¦"¦H-RM (CDC13) d: 0.95(3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.53(9H, s) , 2.35(1H, m) , 3.43 y 3.59(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.81(3H, s) , 4.45 y 4.57(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 4.84(1H, d, J = 4.5 Hz) , 4.99(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.28(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.99(1H, dd, J = 4.8 y 9.0 Hz) , 6.91(2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.98(1H, s), 7.25 - 7.32 ( 10H , m) , 7.35(2H, d, J = 8.7Hz), 7.92 (1H, s) , 7.99(1H, d, J = 9.0 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3392, 3283, 3062, 3032, 2969, 2934, 2835, 1791, 1721, 1613, 1585, 1551, 1514, 1455, 1387, 1368, 1302, 1246, 1155, 1096, 1061, 1030. EM (ESI) : 938* (M+H+) . Análisis elemental como C44H45CI2 5O10S2 · 0.1 CHC12 · 0.4 H20 · 0.4AcOEt . Calculado: C, 55.26; H,4.98; N,7.05; S,6.46; Cl,8.21 (%) .
Encontrado: C,55.22; H,4.64; N,6.90; S,6.20; Cl,8.37 (%) . Ester de sal de amonio cuaternaria: 1H - RMN (d6-DMSO) d: 0.87 (3H, d, J 6.9 Hz) , 0.89 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.36 (9H, brs) , 1.46 (9H, a) , 2.03 (2H, tipo quinteto) , 2.15 (1H, tipo sexteto) , 2.78 (3H, brs) , 3.18 (2H, t-similar) , 3.27 y 3.43 (2H, ABq, J = 13.2 Hz) , 3.76(3H, s) , 4.43 (2H, t-similar) , 4.56 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.21 y 5.30 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.70 (2H, brs) , 6.00(1H, dd , J = 5.4 y 8.4 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.95 QH, d, J = 3.3 Hz) , 7.21-7.44 (12H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.87 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.74 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3423, 3061, 3032, 2972, 2933, 1792, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1154, 1061, 1028. E (ESI) :1191+(M-I + ) .
Ejemplo 14 I-3k-5d: Hi-RMN (D20) d: 2.31 (2H, tipo quinteto), 2.68(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.14 y 3.40 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.9K2H, m) , 4.53(2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.69(1H, m) , 5.20(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.58 y 5.67(2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.84(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06(1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3388, 1772, 1605, 1539, 1498, 1466, 1391, 1362, 1321, 1223, 1152, 1120, 1064, 1034. EM(ESI) :693+(M+H+) . Análisis elemental como C27H29CIN8O8S2 · 5.62 H20. Calculado: C,40.82; H,5.11; N.14.11; Cl,4.46; S,8.07(%).
Encontrado: C,40.41; H,4.70; N,14.05; Cl,4.27; S,8.03 (%) . Cadena de 7 lados 1H-RMN (dg-DMSO) d: -0.03(3H, s) , -0.01(3H, s) , 0.77(9H, s) , 1.46(9H, s) , 3.86-3.99 (2H, m) , 4.62(1H, t-similar), 6.83(1H, s) , 7.20-7.50 (11H, m) , 11.1(1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3450, 3159, 3078, 2956, 2795, 1772, 1698, 1428, 1418, 1373, 1294, 1240, 1190, 1002. EM(ESI) :690+(M+H+) . Compuesto 3 -clorometilo : 1H-RMN (CDCI3) d: 0.00Í6H, s) , 0.82(9H, s) , 1.49(9H, s) , 3.21 y 3.46(2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.77(3H, s) , 4.12(2H, t-similar) , 4.36 y 4.52 (2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 4.93 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.04(1H, m) , 5.16 y 5.24(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.93 (1H, dd, J = 4.8 y 9.3 Hz) , 6.85(2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.89 (1H, s) , 7.22-7.29 (10H, m) , 7.32(2H, d, J = 8.7Hz),, 7.6K1H, d, J = 9.3Hz), 8.22(1H, s). IR (KBr) cm"1: 3470, 3283, 2954, 2932, 1788, 1720, 1612, 1585, 1556, 1514, 1455, 1388, 1368, 1301, 1248, 1173, 1157, 1102, 1064, 1034. Ester de sal de amonio cuaternaria: IR(KBr) cm'1: 3421, 3062, 3032, 2930, 2855, 1791, 1718, 1686, 1630, 1612, 1585, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1175, 1154, 1102, 1064, 1029. EM(ESI) : 1293+(M-I+) .
E emplo I-31-5d: 1H- RMN (D20) d: 2.31 (2H, tipo quinteto), 2.68 (3H, s) , 3.05 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.17 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.94(2H, ra), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.70 (1H, m) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 y 5.68 ( 2H , ABq , J = 15.0 Hz) , 5.88 (1?, d, J = 4.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3398, 1774, 1603, 1538, 1498, 1466, 1392, 1362, 1320, 1064. EM(ESI) :693+(M+H+) . Análisis elemental como C27H29C1 808S2 · 9.0 H20. Calculado: C,37.92; H,5.54; N,13.10; Cl,4.15; S,7.50 (%) ¦ Encontrado: C, 37.77; H,4.42; N, 13.09; Cl,4.24; S,7.,49 (%) . Cadena de 7 lados 1H-RMN (d6-DMSO) d: -0.03(3H, s), -0.01 (3H, s), 0.77 (9H, s) , 1.46 (9H, s) , 3.87-3.99 (2H, m) , 4.63 (1H, t-similar) , 6.83 (1H, s) , 7.22-7.48 (11H, m) , 11.1 (1H, brs ) . IR(KBr) cm"1: 3450, 3159, 3078, 2955, 2794, 1772, 1697, 1428, 1417, 1373, 1294, 1240, 1191, 1002. EM(ESI) : 690+ (M+H+) . Ester de sal de amonio cuaternaria : IR(KBr) cm"1: 3423, 3062, 3032, 2930, 2855, 1792, 1718, 1687, 1630, 1613, 1585, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1174, 1154, 1102, 1064, 1030. EM(ESI) :1293+(M-I+) .
Ejemplo 16 I-3f-2a: ^-RMN (D6-dmso) d: 1.39(3H, J = 7.2 Hz) , 2.99 y 3.44(2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.56(1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.68 y 5.16Í2H, ABq, J = 13.2 Hz) , 5.05(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.71(1H, dd, J =4.8, 8.4 Hz) , 6.83 y 8.46(4H, A2B2q, J = 6.6 Hz) , 7.42(2H, s) , 8.19(2H, s) , 9.71(1H, d, J = 8.4Hz) . IR(KBr) cm"1: 3409, 3205, 1776, 1656, 1539, 1375, 1168, 1035, 842. ESI S positivo: m/z 582 [M+H] + . ESIMS negativo: m/z 580 [M-H] Ester de sal cuaternaria: 1H-RM (CDCI3-CD3OD) 6: 1.53 (9H, s) , 1.56 (9H, s) , 1.61 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.18 y 3.75 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.83 (3H, s) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.31 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.27 y 5.47 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.94 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.90 (2H, J = 9 Hz) , 6.91 (1H, s) , 7.3 1-7.36 (12H, m) , 7.96 (2H, m) , 8.73 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3401, 2978, 2935, 1793, 1741, 1719, 1642, 1587, 1532, 1247,1148, 1063, 701.
Ejemplo 17 I-3c-2a: ""•H-RM (D6-dmso) d: 1.28-1.36 (4H, m) , 3.03 y 3.44(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.72 y 5.12 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.05(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.71(1H, dd, J =4.8, 8.7 Hz) , 6.85 y 8.40(4H, A2B2q, J = 6.6 Hz) , 7.45(2H, s) , 8.27(2H, s) , 9.71 (1H, m) . IR(KBr) cm"1: 3349, 3199, 1776, 1656, 1538, 1376, 1170, 1035, 972. ESIMS positivo: m/z 594 [M+H]+. ESIMS negativo: m/z 592 [M-H] - . Ester de sal cuaternaria: 1H-RMN (CDCI3) d: . 1.35(9H, s), 1.41 - 1.54 (22H, m) , 3.22 y 3.89(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.83(3H, s) , 5.12(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.22 y 5.30(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.48 y 5.64(2H, ABq, J = 8.4 Hz) , 6.02(1H, dd, J = 5.1, 9 Hz) , 6.91 y 7.34(4H, A2B2q, J = 8.4 Hz)., 8.17(1H, br s) , 8.38 y 8.93(4H, A2B2q, J = 7.5 Hz) , 8.6K1H, d, J = 9 Hz) , 10.2(1H, s) . IR(KBr) cm"1: 3425, 3249, 2979, 2935, 1794, 1718, 1642, 1586, 1532, 1458, 1370, 1247, 1149, 1031, 838.
E emplo 18 I-3c-5d: ^-R N (D20) d: 1.26-1.32 (4H, m) , 2.31 (2H, q similar), 2.68(3H, s) , 3.06(2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.15 y 3.39(2H, ABq , J = 17.7 Hz) , 4.54(2H, t similar), 5.17(1H, d, J = 4.5 Hz) , 5.57 y 5.68(2H, ABq, J = 15 Hz) , 5.80(1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.05(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70(1H, t, J = ca7 Hz) , 8.13(1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.65(1H, d, J = 6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3398, 2820, 1773, 1608, 1540, 1395, 1225, 1033, 968, 761. ESIMS positivo: m/z 689 [M+H] + . ESIMS negativo: m/z 687 [M-H] - . Ester de sal cuaternaria: ^•H-RM (CDCI3) d: 1.41(9H, s) , 1.46 - 1.52 ( 22H, m) , 2.23(2H, m) , 2.92(3H, s) , 3.35 y 3.78(2H, ABq, J = 18 Hz) , 3.38(2H, m) , 3.8K3H, s) , 4.45(2H, t similares), 5.20(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.24 y 5.30(2H, ABq, J = 11.4 Hz) , 5.76 y 5.90(2H, ABq, J = 14.1 Hz) , 6.02(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz) , 6.87 y 7.33(4H, A2B2q, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, br s) , 7.64 (1H, t similares), 8.02 (1H, br s) , 8.30 (2H, m) , 8.51(2H, d similares), 8.61(1H, d, J = 9 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3424, 3253, 2976, 2932, 1793, 1716, 1685, 1632, 1613, 1549, 1516, 1455, 1392, 1367, 1248, 1152, 1031, 754. Compuesto 3-Cl metilo: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.41(9H, s) , 1.47 - 1.53 ( 13H, m) , 3.48 y 3.63(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.49(2H, s) , 5.06(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.21 y 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.99(1H, dd, J =5.1, 9.3 Hz) , 6.91 y 7.36Í4H, A2B2q, J = 8.7 Hz) , 8.13(1H, br s) , 8.59(1H, d, J = 9.3 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3378, 3268, 2979, 2935, 2838, 1793, 1719, 1613, 1550, 1517, 1457, 1369, 1248, 1154, 1032. Cadena de 7 lados 1H-RM (CDCI3) d: 1.40(9H, s) , 1. 3 - 1.55 ( 13H, m) . IR (CHC13) cm"1: 3405, 2983, 2935, 1719, 1626, 1550, 1153. Ejemplo 19 I-3b-5d: XH-RMN (D20) d: 2.31(2H, q similar, J = 7.5 Hz), 2.68(3H, s) , 3.04(2H, t similar), 3.17 y 3.31(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.53(2H, t similar), 5.10(1H, d, J = 2.1 Hz), 5.12(1H, d, J = 4.5 Hz), 5.27(1H, d, J = 2.1 Hz), 5.51 y 5.76(2H, ABq, J = 15 Hz) , 5.88(1H, d, J =4.5 Hz), 6.99(1H, d, J = 3.6), 7.67(1H, dd, J = 6.4, 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.63(1H, d, J = 6.4Hz) . IR(KBr) cm"1: 3398, 1774, 1606, 1539, 1498, 1468, 1392, 1203, 759. ESIMS positivo: m/z 675 [M+H] + . Análisis elemental como C27H27N8O7S2CI · 5.5H20. Calculado: C,41.89; H,4.95; N, 14.4.7; S,8.28; Cl,4.58 (%) . Encontrado: C,41.92; H,4.72; N, 14.49; S,8.38; Cl,4.66 (%) . Ester de sal cuaternaria: . ^-RM (CDCI3) d: 1.48(9H, s),1.53(9H, s) , 2.20(2H, m),2.90(3H, s) 3.19 y 3.64(2H, ABq, J = 18 Hz), 3.36(2H, t similar), 3.78(3H, s), 4.42(2H, t similar), 4.95(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.20 y 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.59(1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.75(1H, d, J =1.5 Hz), 5.84(1H, dd, J = 4.8, 8.6 Hz) , 6.83 (2H, d, J =8.7 HZ), 6.89(1H, s), 7.04(1H, br s), 7.23-7.36 (12H, m) , 7.62(1H, m) , 8.20(1H, m) , 8.46(1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.56(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H, m) . IR (CHC13) cm'1: 3403, 1793, 1720, 1685, 1632, 1613, 1551, 1517, 1154. Compuesto 3 -clorometilo : XH-RMN (CDC13) d: 1.53 (9H, s) , 3.23 y 3.43 (2H, ABq, J = 18 Hz) , 3.80 (3H, s) , 4.36 y 4.55 (2H, ABq, J = 12 Hz) , 4.75(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.16 y 5.25 (2H, ABq, J = 11.4 Hz) , 5.61 (1H, d, J =1.8), 5.81 (1H, d, J =1.8), 5.88 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz) , 6.87-6.92 (3H, m) , 7.16-7.39 (12H, m) , 8.56 (1H, br s) . IR (CHCI3) cm"1: 3403, 1793, 1725, 1613, 1550, 1517, 1248, 1215, 1155. Cadena de 7 lados: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 5.65 (1H, d, J = 2.4), 5.75 (1H, d, J = 2.4), 6.93 (1H, s), 7.27 - 7.34 (10H, m) . FABMS Positivo (Matriz :m-NBA) : m/z 558[M+H]+, 580[M+Na]+, 1115 [2M+ H]+. FABMS Negativo (Matriz :m-NBA) : m/z 556 [M-H]-, 1113 [2M H] -. IR (CHC13) cm"1: 3602, 3404, 1723, 1603, 1550, 1285, 1253, 1227, 1155.
Ejemplo 20 I-4d-5d: XH-R N (D20) d: 1.47 (6H, s) , 2.30 (2H, q similar) , 2.68 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J = 8 Hz) , 3.18 y 3.39 (2H, ABq , J = 17.7 Hz) , 4.52(2H, t similar) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.68(2H, ABq, J = 15 Hz) , 5.82(1H, d, J =4.8 Hz) , 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.68(1H, t similar), 8.12 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.58(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.64(1H, d, J = 6 Hz) .
IR(KBr) cm"1: 3405, 1772, 1608, 1535, 1394, 1362, 1160, 790, 760. ESIMS positivo: m/z 735 [M+H]+. ESIMS negativo: m/z 733 [M-H] - . Análisis elemental C28H3i 807S2Br · 5H20 Calculado: C.40.73; H,5.00; N.13.57; S,7.77; Br,9.68 (%) · Encontrado: C,40.67; H,4.91; N, 13.39; 8,7.50; Br, 9.64 (%) · Ester de sal cuaternaria: XH-RMN (CDCI3) d: 1.43(9H, s) , 1.48(9H, s) , 1.51(3H, s) , 1.59(3H, s) , 2.22(2H, ra), 2.91 (3H, s) , 3.37(2H, t similar), 3.31 y 3.80(2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.45(2H, t similar), 5.19(1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.23 y 5.30(2H, ABq, J = 11.4 Hz) , 5.64 y 5.79(2H, ABq, J = 15 Hz) , 6.07(1H, dd, J = 5.4, 9 Hz) , 6.87 y 7.33(4H, A2B2q, J = 8.7 Hz) , 7.04 (1H, br s) , 7.67(1H, t similar), 8.06 (1H, d, J = 9 Hz) , 8.26(1H, br s) , 8.39(1H, br s) , 8.52(1H, d, J = 9 Hz) , 8.58(1H, d, J = 6 Hz) . Compuesto 3 -clorometilo : ^-RM (CDCI3) d: 1.43 (9H, s) , 1.52 (9H, s) , 1.62 (6H, s) , 3.48 y 3.65(2H,ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.44 y 4.55(2H, ABq, J = 12 Hz) , 5.04(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.19 y 5.27(2H, ABq, J = 12 Hz) , 6.03 (1H, dd, J = 5.1, 9 Hz) , 6.91 y 7.35(4H, A2B2q, J = 8.7 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 9 Hz) , 8.17(1H, br s) .
IR(KBr) cnf1: 3280, 2980, 2935, 2837, 1789, 1720, 1614, 1549, 1516, 1369, 1248,1155. Cadena de 7 lados : 1H-RM (CDC13) d: 1.48(9H, s) , 1.49(9H, s) , 1.53(3H, s) , 1.56 (3H, s) . IR (CHCI3) era'1: 3406, 3019, 2983, 2937, 1724, 1544, 1369, 1226, 1151. ESIMS positivo: m/z 508[M+H]+, m/z 530[M+Na]+. ESIMS negativo: m/z 506 [M-H] - , m/z 528 [M+Na-2H] - . Los otros compuestos del ejemplo se muestran a continuación.
Ejemplo 22 XH-RM (D20) d: 2.31(2H, m) , 2.59(2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.69(3H, s) , 3.06(2H, m) , 3.21 y 3.35 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.39(2H, m) , 4.53(2H, t, J = 6.9 Hz) , 5.14(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.54 y 5.71(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.76(1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.03(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.66(1H, d, J = 6.3 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3397, 3132, 2458, 1775, 1615, 1540, 1499, 1466, 1389, 1223, 1164, 1122, 1063, 1027. EM(ESI) :677+ (M+H+) . Análisis elemental como C27H29C1N807S2 · 2.8 H0. Calculado: C,44.57; H,4.79; N, 15.40; Cl,4.87; S,8.81 (%) . Encontrado: C,44.51; H,4.57; N, 15.37; Cl,4.81; 8,8.66 (%) . Compuesto 3 -clorometilo : ¦""H-R N ( CDCl3 ) d: 1.52(9?, s) , 2.89(2?, m) , 3.28 y 3.53(2?, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.8K3H, s) , 4.22 y 4.54(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 4.59(3H, t, J = 6.6 Hz) , 4.95(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.17 y 5.26(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.90(1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.84(1H, s) , 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.24-7.38 (12H, m) , 7.48(1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.50(1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3283, 3062, 3031, 2978, 2836, 1789, 1721, 1613, 1549, 1515, 1454, 1386, 1369, 1302, 1246, 1158, 1096, 1063, 1031. EM(ESI) : 910+(M+H+) . Análisis elemental como C42H41CI2 5O10S2 · 0.3 CHC13 · 0.7 H20. Calculado: C,52.96; H,4.49; N,7.30; S,6.69; Cl , 10.72 (%) - Encontrado: 0,52.91; H,4.34; N,7.33; S,6.64; Cl,10.74 (%) · Ester de sal cuaternaria: XH - RMN (d6-D S0) d: 1.37 (9H, s) , 1.46 (9H, s) , 2.03 (2H, m) , 2.77 (3H, brs) , 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.18 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.28 y 3.35 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.36 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.43 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 5.15 Í1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.29 (2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.66 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.94 (1H, dd , J = 4.8 y 9.0 Hz) , 6.75 QH, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.20 - 7.40 ( 12H , m) , 7.78 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59(1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.72 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 12.1 (1H, brs) . IR (KBr) cnf1: 3424, 3061, 3031, 2975, 2934, 1791, 1719, 1685, 1630, 1613, 1548, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1247, 1156, 1029. EM(ESI) :1163+(C58H64C1N8012S2+) .
E emplo 23 ^-RM (D20) d: 1.90(2H, m) , 2.3K4H, m) , 2.44(2H, m) , 2.68(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.17 y 3.39 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.54(2H, t, J = 6.9 Hz) , 5.20(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.83(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.04(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(111, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.12(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3398, 2948, 1774, 1610, 1538, 1498, 1458, 1392, 1287, 1236, 1158, 1120, 1064, 1032. EM(ESI) :703+(M+H+) . Análisis elemental como C29H31CIN8O7S2 · 6.5 H20. Calculado: C,42.46; H.5.41; N,13.66; Cl,4.32; S,7.82 (%) .
Encontrado: C,42.34; H,4.87; N, 13.71; Cl,4.39; S.7.79 (%). Cadena de 7 lados ^-RMN (d6-DMS0) d: 1.47(9H, s) , 1.75-2.00 (2H, m) , 2.20-2.38(2H, m) , 2.44 -2.54 (2H, m) , 6.82(1H, s) , 7.1-7.5(10H, m) , 12.0 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3209, 3064, 3031, 2980, 2955, 1719, 1619, 1554, 1495,1454, 1394, 1370, 1295, 1249, 1204, 1155, 1067, 1037. EM(ESI) :586+(M+H+) . Análisis elemental como C28H30CIN8O7S1 · 1.3 H20. Calculado: C, 55.18; H,5.06; N,6.89; Cl,5.82; S,5.26(%). Encontrado: C,55.17; H,4.92; N,7.28; Cl,5.65; S,5.24 (%) . Compuesto 3 -clorometilo : ^-RM ( CDCI3 ) d: 1.53(9H, s) , 2.05-2.18 (2H, m) , 2.47-2.78(4H, m) , 3.26 y 3.51(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.40 y 4.56(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 4.96(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.24(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.27(2H, ABq, J = 12.0 Hz) , 5.97(1H, dd, J = 5.1 y 9.6 Hz) , 6.90(2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.92(1H, s) , 7.25-7.31 (10H, m) , 7.35(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.44(1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.00(1H, s) . IR(KBr) cm"1: 3378, 3285, 3063, 3031, 2978, 2836, 1790, 1722, 1613, 1585, 1549, 1515, 1454, 1385, 1368, 1300, 1247, 1203, 1156, 1112, 1098, 1063, 1034. EM(ESI) :936+{M+H+) . Ester de sal de amonio cuaternaria: ^-RMN (d6-DMSO) 5: 1.36(9H, brs) , 1.46(9H, s) , 1.79-2.09 (2H, m) , 2.03 (2H, tipo quinteto) , 2.30-2.61 (4H, tn) , 2.77(3H, brs), 3.17(2H, t-similar) , 3.30 y 3.42(2H, ABq, J = 13.2 Hz) , 3.76(3H, s) , 4.43(2H, t-similar) , 5.21(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.22 y 5.3K2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.71(2H, brs), 6.01(1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.82(1H, s) , 6.90(2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.96(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.21-7.44 (12H, m) , 7.78{1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.42(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.63(1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.88(1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.77(1H, d, J = 8.7Hz), 12.K1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3424, 3061, 2975, 1791, 1718, 1685, 1630, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1298, 1248, 1155, 1123, 1065, 1030, 1018. Ejemplo 24 BocH —( ^-RMN (D20) d: 1.50 (6H, br s) , 2.30(2H, q similar) , 2.69(3H, s) , 3.06(2H, t, J =7.8 Hz) , 3.38 y 3.63(2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 4.52(2H, m) , 4.98(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.63 y 5.75(2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 6.05 (1H, d, J =4.8 Hz) , 7.06(1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6.0 ,8.1 Hz) , 8.13(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.67(1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3412, 1784, 1618, 1535, 1396, 1361, 1159, 858, 760. Análisis elemental como C28H3iN808S2Br · 6.4H20 Calculado: C,38.79; H,5.09; N, 12.93; 8,7.40; Br,9.22 (%) . Encontrado: C,38.82; H,4.85; N, 12.90; 8,7.43; Br,9.02 (%) . Ester de sal de amonio cuaternaria (S-óxido) : IR (KBr) cm"1: 3427, 2978, 2935, 1802, 1722, 1687, 1549, 1516, 1458, 1390, 1367, 1250, 1153, 1030, 766. Compuesto 3 -clorometilo (S-óxido) : 1H-RM (CDCI3) d: 1.42(9H, s), 1.52 (9H, s) , 1.61(6H, br s) , 3.43 y 3.82(2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.82(3H, s) , 4.24 y 5.03(2H, ABq, J = 12.6 Hz) , 4.59(1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz) , 5.24 y 5.30(2H, ABq, J = 12 Hz) , 6.19(1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz) , 6.92 y 7.37(4H, A2B2q, J = 6.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 8.37 (1H, br a) .
Ejemplo 25 (1) A una solución del compuesto 17 (4.85g) en THF 38ml, se agregó trifenilfosfina (5.7 lg) e hidroxiftalimida (3.55g) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo. Se agregó diisopropil azodicarbonato (4.3 mi) gota a gota y la mezcla se permitió reposar a 4°C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, se purificó con cromatografía de gel de sílice, se cristalizó de éter/hexano para dar el compuesto 18 (7.6g). 1H-RM (CDC13) d: 1.67 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 5.05 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.22-7.32 (10H, m) , 7.70-7.79 (4H, m) . IR (KBr) cm"1: 1791, 1736, 1284, 700. FABMS: m/z 402 [M+H] + , 803 [2M+H] + . (2) A una solución del compuesto 18 (4.82g) en CH2C12 12 mi, se agregó a -25°C metil hidrazina 0.63ml y la mezcla se agitó durante 1.5 hr. El cristal obtenido se colectó por filtración y el filtrado se diluyó con MeOH 25ml. Se agregó ácido carboxílico 9 (3.7g) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 2 hr y se permitió reposar a 4°C durante la noche. La solución de reacción se concentró al vacío y se disolvió en AcOEt, el cual se lavó con NaHC03 agua, agua y ácido clorhídrico, y salmuera, luego se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar el compuesto 4-3 (4.74g) . XH-RM (d6-DMS0) d: 1.46 (3H, d, J = 6.9 H) , 1.47 (9H, s) , 5.00(1H, q, J = 6.9 Hz) , 6.85(1H, s) , 7.26-7.42 (10H, m) , 12.06 (1H, s) . IR(KBr) cnf1: 3422, 3193, 3062, 3032, 2983, 1740, 1719, 1602, 1554, 1453, 1370, 1250, 1155, 1096, 1038, 967, 744, 699. FABMS: m/z 560 [M+H]+, 1119 [2M+H] + . (3) A una solución de ácido carboxílico 4-3 (3.50g, 6.25mmol) y se agregó ACLE · HC1 10 (2.53g 6.25mmol) en CH2C12 21ml, WSCD · HCl (1.20 g 1 eq) y Piridina (0.51 mi, 1.0 eq) bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hr. La solución de reacción se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se concentró in vacuo, y se purificó con cromatografía de gel de sílice para dar un residuo similar a la espuma 11-3 (4.60g).
H-RMN (CDCI3) d: 1.53(9H, s) , 1.64(3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.39 y 3.58(2H( ABq, J = 18.3 Hz) , 3.81(3H, s) , 4.42 y 4.59(2H, ABq, J = 12 Hz) , 4.97(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.08(1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 y 5.27(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 6.0K1H, dd, J =5.1, 9.3 Hz) , 6.88-6.9K3H, m) , 7.06-7.35 (12H, m) , 7.85(1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.15(1H, br s) . IR (KBr) cm~l: 3281, 2980, 2935, 2836, 1790, 1719, 1612, 1552, 1515, 1454, 1369, 1247, 1155, 1035, 700. FAB S: m/z 910 [ +H]+. 14-3· (4) A una solución del compuesto-Cl 11-3 (4.60g, 5.05mmol) en THF se enfrió a 13 °C, se agregó Nal (2.65 g 3.5 eq) y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución de reacción se vació a Na2S203 acuoso - EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se concentró al vacío para dar un residuo similar a la espumas 20 (5.07g).
H-RMN (CDC13) d: 1.53(9H, s) , 1.65(3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.39 y 3.67(2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.81(3H, s) , 4.33 y 4.45(2H, ABq, J = 9.3Hz), 4.96(1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.08 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 y 5.28(2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.95(1H, dd, J =5.1, 9.0 Hz) , 6.88-6.92 (3H, m) , 7.23-7.39 (12H, m) , 7.78UH, d, J = 9.0 Hz) , 8.01 (1H, br s) . IR(KBr) cm"1: 3383, 3284, 2980, 2836, 1790, 1719, 1613, 1551, 1516, 1369, 1246, 1153, 1037, 700. ABMS: m/z 1002 [M+H] + (5) A una solución de un material para la cadena de 3 lados, 13 (174 mg, 0.60 mmol) en MeCN lml, se agregó yodo en el compuesto 20 (570 mg, 0.60 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr y a temperatura ambiente durante 2 hr. Una mezcla de Tolueno/Et20/n-Hexano (1:30:30) se agregó gota a gota a ello y el polvo precipitado se colectó por filtración para dar sal cuaternaria 14-3a (675mg) . ""¦H-RMN (CDC13) d: 1.46(9H, s) , 1.51 (9H, s) , 1.61(3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.21(2H, m) , 2.88(3H, s) , 3.19 y 3.89(2H, ABq, J = 18.9 Hz) , 3.33(2H, tn) , 3.80(3H, s) , 4.42(2H, t similar) , 5.04-5.15 (4H, m) , 5.22 y 5.30(2H, ABq, J = 12 Hz) , 5.84 y 5.75(2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.98(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz) , 6.89(3H,m), 7.25 - 7.36 ( 12H, m) , 7.5 (1H, t similar), 7.75(H, d, J = 7.8 Hz) , 8.25(1H, m) , 8.56(1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.95(1H, d, J = 5.7 Hz) .
IR( Br) cm'1: 3423, 2976, 2932, 1792, 1718, 1687, 1550, 1515, 1496, 1454, 1367, 1248 1154, 759, 701. 14-3 (6) A una solución del compuesto-Cl 11-3 (2.13 g, 2.33 mmol) en CH2C12 10ml, se agregó gota a gota una solución de m-CPBA (pureza: >65%, 495 mg 0.81 eq) en CH2C12 8 mi a -50°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se agregó 5% Na2S203 acuoso a ello y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre gS04 anhidro, luego se concentró al vacío. Al residuo similar de espuma obtenido se le agregó Et20/n-Hexano para dar un óxido 15 (alrededor de 2g) como un polvo. H-RMN (CDC13) d: 1.53(9H, s) , 1.64 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.29 y 3.70(2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.81(3H, s) , 4.23 y 4.99(2H, ABq, J = 12.6 Hz) , 4.44{1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.10 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.26 (2H, ra), 6.16(1H, dd, J =5.1, 9.6 Hz) , 6.88-6.94 (3H, m) , 7.25-7.375 (12H, m) , 7.90(1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.32(1H, br s) .
IR(KBr) era"1: 3425, 2979, 2937, 1804, 1720, 1613, 1553, 1516, 1454, 1369, 1249 1155, 1037, 701. (7-1) A una solución de un material para la cadena de 3 lados, se agregó 13 (324mg l.leq), en DMF 1.8ml, oxido 15 (1.22g, 1.31mmol) y NaBr (271mg 2eq) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 hr. Se agregó DMF 2ml y KI 1.28g a ello y la mezcla se enfrió a -40°C, a la cual se agregó gota a gota AcCI 0.40ml y la mezcla se agitó a -10 °C durante 3 hr. La solución de reacción se vació a una solución amortiguadora de fosfato de pH 6 que contiene NaCl y Na2S203, luego el precipitado se colectó por filtración, se disolvió en acetona, y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó Et20/n-Hexano para dar sal cuaternaria 14-3 (1.77g) . XH-RMN (CDC13) d: 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s) , 1.62 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.21(2H, m) , 2.91(3H, s) , 3.24 y 3.82(2H, ABq, J = 18.9 Hz) , 3.36(2H, m) , 3.81(3H, s) , 4.43(2H, t similar), 5.09(1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.24 y 5.3K2H, ABq, J = 11.7 Hz) , 5.58 y 5.75(2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.99(1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz) , 6.86(1H, s) , 6.87(2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.00(1H, br s) , .7.24-7.38 (12H, m) , 7.55(1H, t similar), 7.78(H, d, J = 8.7 Hz) , 8.25(1H, br s) , 8.47(1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50(1H, d, J = 6 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3423, 2976, 2932, 1792, 1718, 1687, 1613, 1248 1154, 759, 701. (7-2) A una solución del material para la cadena de 3-lados, 13 (174 mg, 0.60 mmol) en MeCN 1 mi , se agregó yodo en el compuesto 20 (570 mg, 0.60 mmol como reductor de pureza) bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr y a temperatura ambiente durante 2 hr. Una mezcla de Tolueno/Et20/n-Hexano (1:30:30) se agregó gota a gota a ello y el polvo precipitado se colectó por filtración para dar sal cuaternaria 1 -3a 675mg. (8) A una solución de sal cuaternaria 14-3 (alrededor de 1.3 mmol) en CH2C12 - MeN02 30ml y anisol 1.7 mi, se agregó una solución de AlCl3-MeN02 (1.5M, 7 mi) en una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 1 hr. Se agregó hielo, HC1 1N-CH3CN y Et20 a ello y la capa de agua se separó, se concentró al vacío y se sometió a un HP-20 cromatografía. El producto de elución recolectado se liofilizó para dar el compuesto 16-3 (450 mg) como un polvo. 1H-RM (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.31(2H, q similar), 2.68(3H, s) , 3.05(2H, t, J = 8 Hz) , 3.18 y 3.37(2H, ABq, J = 18 Hz) , 4.53(2H, t. similares) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17(1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.70(2H, ABq, J = 15 Hz) , 5.86(1H, d, J =4.5 Hz) , 7.03(1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69(1H, dd, J = 6, 8.4 Hz) , 8.13(1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64QH, d, J = 6 Hz). IR (KBr) era"1: 3398, 1775, 1603, 1541, 1392, 1363, 1320, 1286, 1033, 762.
ESIMS positivo: m/z 677 [M+H]+. ESIMS negativo: m/z 675 [M-H] - . Análisis elemental como C27H29 8O7S2CI · 6.2H20 Calculado: C,41.11; H,5.29; N,14.20; S,8.13; Cl,4.49(%). Encontrado: C,40.88; H,4.88; N, 14.23; S,8.05; Cl,4.57 (%) · Ejemplo 26 XE RM (D20) d: 1.51 (3H, d, J = 7.25 Hz) , 3.22 y 3.64 (Abq, J = 17.9 Hz) , 4.83 (1H, q, J = 7.2Hz), 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.35 y 5.58 (2H, ABq, J = 14.6 Hz) , 5.90 (1H; d, J = 4.8Hz) f 8.09 (2H, t-similar) , 8.57 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 8.95 (2H, d, J = 5.7 Hz) . IR (KBr) CTTT1: 3410, 3060, 1780, 1674, 1627, 1538, 1481, 1445, 1389, 1341, 1219, 1186, 1153, 1100, 1035. EM(ESI) :567+(M+H)+. Análisis elemental como C2iH19Cl E07S2 · 2.9 H20. Calculado: C,40.73; H,4.04; N,13.57; Cl,5.73; S, 10.36 (%) . Encontrado: C.40.67; H,3.87; N,13.45; Cl,5.50; S,10.36 (%) .
Ejemplo 27 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.97 y 3.25 (2H, Abq, J = 17.3 Hz) , 4.03 (3H, s) , 4.55 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.97 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.61-5.72 (3H, m) , 5.60 y 5.73 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.41 (1H, s) , 7.78 (1H, dd, J = 6.3, 8.2 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.74 (1H, d, J = 8.2), 9.16 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 9.61 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3423, 2986, 1778, 1674, 1618, 1538, 1500, 1469, 1416, 1368, 1324, 1281, 1222, 1187, 1154, 1094, 1062, 1032. EM(ESI) :620+(M+H)+. análisis elemental como C24H22CI 7O7S2 · 2.6 H20. Calculado: C,43.22; H.4.11; N,14.70; Cl,5.32; S.9.62 (%).
Encontrado: C,43.16; H,3.99; N,14.88; Cl,5.12; S,9.61 (%) .
Ejemplo 28 1H-RMN (D20) d: 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.20 y 3.58 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.80 y 4.84 (2H, ABq, J = 6.9 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.37 y 5.42 (2H, ABq , J = 16.2 Hz) , 5.87 (1?, d, J = 4.8 Hz) , 7.90 (1H, dd, J = 4.5, 9.4 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 8.94 (1H, dd, J = 1.5,4.5 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3416, 3136,· 2939, 1776, 1674, 1625, 1535, 1447, 1383, 1346, 1317, 1232, 1185, 1155, 1100, 1066, 1035. EM ( FAB) : 607+ ( +H) +. Análisis elemental como C22Hi9ClN807S2 · 2.8 H20. Calculado: . C, 40.19; H,3.77; N, 17.04; Cl , 5.39 ; S,9.75 (%) · Encontrado: C,40.10; H.3.56; N, 17.01; Cl,5.20; S,9.73 (%) - Ejemplo 29 brs) , 2.99 (3H, s) , 3.46 y 3.92 (2H, ABq, J = 17.0Hz), 3.53 (4H, m) , 3.99 y 4.74 (2H, ABq, J = 13.79 Hz) , 4.85 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.90 (1H, d, J = 5.1 Hz) .
IR(KBr) cm"1: 3416, 1780, 1676, 1616, 1538, 1459, 1345, 1285, 1236, 1180, 1097, 1068, 1036. E (FAB) :573+(M+H)+. Análisis elemental como C2iH25 lN607S2 · 4.0 H20. Calculado: C.39.10; H,5.16; N, 13.03; Cl,5.50; S,9.94 (%) · Encontrado: C,38.86; H.4.64; N, 13.00; Cl,5.30; S,9.90 (%) .
Ejemplo 30 XH-RMN (dg-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.15 y 3.50 (ABq, J = 17.6 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.96 y 5.58 (2H, ABq, J = 13.4 Hz) , 5.11 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.73 (1H, dd, J = 4.9, 8.9 Hz) , 7.41 (2H,s), 7.52 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.70 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 9.14 (1H, s) , 9.75 (1H, brs) . IR(KBr) cnf1: 3414, 3086, 1738, 1661, 1620, 1527, 1446, 1390, 1351, 1307, 1210, 1118, 1066, 1036. EM(ESI) :623+ (M+H) +. Análisis elemental como C22H19C1N808S2 · 3.7 H20. Calculado: C,38.31; H.3.86; N, 16.25; Cl , 5.14 ; S,9.30 (%) . Encontrado: C,38.18; H,3.51; N, 16.22; Cl,4.85; S,9.24 (%) .
Ejemplo 31 ^-RM (dg-DMSO) d: 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.03 y 3.32 (ABq, J = 17.6 Hz) , 4.29 (3H, s) , 4.55 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 5.0, 8.6 Hz) , 5.75 y 5.818 (2H, ABq, J = 14.1 Hz) , 7.42 (2H,s), 8.12 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz) , 9.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 9.15 (1H, s) , 9.46 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 9.56 (1H, d, J = 8.6 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3415, 1779, 1675, 1617, 1538, 1483, 1442, 1392, 1372, 1348, 1291, 1236, 1188, 1155, 1100, 1063, 1034. EM(ESI) : 621+(M+H)+. Análisis elemental como C23H2iCl 807S2 · 3.1 H20. Calculado: C,40.81; H,4.05; N,16.55; 01,5.24; S,9.47 (%) .
Encontrado: C,40.85; H,3.85; N,16.73; Cl,5.01; S,9.46 (%) .
Ejemplo 32 ""¦H-R N (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.01 y 3.46 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.56 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.00 y 5.55 (2H, ABq, J = 13.4 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 5.1 Hz) , 6.74 (2H, brs) , 7.42 (2H,brs), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 8.51 (1H, brs) , 9.67 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3351, 3208, 1777, 1629, 1538, 1512, 1445, 1391, 1346, 1232, 1190, 1155, 1098, 1065, 1034. EM(ESI) :582+( +H)+. Análisis elemental como C21H20CIN7O7S2 · 3.6 H20. Calculado: C.38.99; H,4.24; N, 15.16; Cl,5.48; 5,9.91 (%) . Encontrado: C,38.84; H,3.84; N, 15.23; Cl,5.34; S,9.67 (%) · Ejemplo 33 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.10 y 3.34 (2H, ABq, J = 17.3 Hz), 4.39 (3H, s), 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.01 <1H, d, J = 4.9 Hz), 5.60 y 5.73 (2H, ABq, J = 14.3 Hz), 5.68 (1H, dd , J = 4.9, 9.0 Hz) , 7.42 (2H, s) , 7.97 (1H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 9.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.59 (2H, brs) .
IR(KBr) cm"1: 3419, 1778, 1634, 1615, 1538, 1454, 1408, 1356, 1329, 1295, 1235, 1176, 1156, 1100, 1073, 1035, 1011. EM(ESI) : 621+(M+H) +. Análisis elemental como C23H21CI 8O7S2 · 3.2 H20. Calculado: C.40.70; H,4.07; N, 16.51; Cl,5.22; S,9.45 (%) - Encontrado: C.40.48; H,3.61; N, 16.42; Cl,5.16; S,9.46 Ejemplo 34 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.95 y 3.41 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.70 y 5.22 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 4.89 Hz) , 5.66 (2H, brs) , 5.71 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 7.42 (4H, brs) , 7.98 (2H, m) . IR (KBr) cm"1: 3379, 3213, 1775, 1645, 1577, 1542, 1446, 1360, 1308, 1235, 1184, 1156, 1065, 1035. EM(ESI) : 597+ (M+H)+. Análisis elemental como C2iH2iCl 80S2 · 3.1 H20. Calculado: C.38.63; H,4.20; N,17.16; Cl,5.43; S,9.82 (%) . Encontrado: C.38.51; H,3.83; N, 17.22; Cl,5.41; S,9.75 (%) .
Ejemplo 35 1H- M (ds-DMSO) d: 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.09 y 3.48 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.85 y 5.22 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.76 (1H, dd, J = 4.9 Hz) , 6.58 (2H( brs) , 6.95 (1H, d, J = 6.5 Hz) , 7.40 (2H, s), 7.96 (2H,brs), 8.28 (1H, d, J = 6.5 Hz) , 8.82 (1H, brs), 9.25 (1H, brs), 9.77 (1H, brs). IR (KBr) era'1: 3364, 3205, 1775, 1657, 1540, 1493, 1447, 1355, 1270, 1182, 1146, 1109, 1066, 1034. EM(ESI) : 640+( +H)+. Análisis elemental como C22H22 l 908S2 · 3.0 H20. Calculado: C.38.07; H.4.07; N,18.16; Cl,5.11; S,9.24 (%) .
Encontrado: C37.72; H,3.67; N,17.97; Cl,5.03; S,9.02 (%) .
Ejemplo 36 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.10 y 3.54 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.14 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.20 y 5.68 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.77 (1H, dd, J = 5.0, 9.1 Hz) , 7.40 (2H, brs) , 8.18 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.83 (1H, brs) , 8.87 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.68 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 9.80 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3412, 1777, 1614, 1539, 1444, 1377, 1305, 1187, 1108, 1066,1036. EM(ESI) :607+( +H)+. Análisis elemental como C22H19C1 807S2 · 2.7 H20. Calculado: C.40.30; H,3.75; N.17.09; Cl,5.41; S,9.78 (%) · Encontrado: C.40.22; H.3.55; N,17.05; Cl,5.35; S,9.57 Ejemplo 37 Hi-RMN (d6-DMSO) d: 1.38 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.07 y 3.49 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.09 (1H,. d, J = 4.8 Hz), 5.12 y 5.55 (2H, ABq, J = 13.5 Hz) , 5.75 (1H, dd, J = 4.8, 8.2 Hz) , 7.41 (2?, s) , 7.48 (1?, d, J = 6.2 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 8.90 (1H, brs), 9.62 (1H, d, J = 8.2Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3421, 3195, 3088, 2988, 1776, 1720, 1639, 1532, 1375, 1237, 1175, 1137, 1066, 1035. EM(ESI) : 651+ (M+H) +. Análisis elemental como C23Hi9ClN809S2 · 3.1 H20. Calculado: C.39.08; H,3.59; N, 15.85; Cl .5.02 ; S,9.07 (%) · Encontrado: C.39.05; H.3.44; N, 15.81; Cl , 4.84 ; S.8.83 (%) .
Ejemplo 38 ^-RMN (dá-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.06 y 3.49 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.51 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 5.04 y 5.61 (2H, ABq, J = 12.9 Hz) , 5.71 (1H, dd, J = 4.7, 8.9 Hz) , 7.42 (2H, s) , 8.40 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 8.64 (2H, s) , 8.91 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 9.39 (1H, s) , 9.60 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3399, 3191, 1775, 1638, 1537, 1478, 1391, 1317, 1273, 1236, 1187, 1089, 1035. EM(ESI) : 639+(M+H)+. Análisis elemental como C22Hi9ClN807S3 · 3.4 H20. Calculado: C.37.73; H,3.71; N,16.00; Cl,5.06; S, 13.74 (%). Encontrado: C.37.61; H,3.35; N, 16.12; Cl.4.92; S,13.56 (%) .
Ejemplo 39 1H-RM (dg-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.06 y 3.50 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.53 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 4.91 y 5.45 (2H, ABq, J = 12.5 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 4.7, 8.79 Hz) , 6.85 (1H, s) , 7.01 (1H, s) , 7.41 (2H, s) , 7.96 (1H, s) , 8.15 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 9.08 (2H, d, J = 5.7 Hz), 9.73 (1H, brs), 11.85 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3410, 1774, 1636, 1560, 1474, 1354, 1218, 1152, 1107, 1037. EM(ESI) :632+( +H)+. Análisis elemental como C2SH22 I 7O7S2 · 8.4 H20. Calculado: C.38.33; H.3.99; N,12.52; Cl , 4.53 ; S,8.19 (%) .
Encontrado: C, 37.89; H.3.62; N,12.41; Cl,4.41; S.7.93 (%) .
Ejemplo 40 ^-RMN (d6-DMS0) d: 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.96 y 3.26 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.02 (3H, s) , 4.50 (2H, brs), 4.98 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.67 (1H, brs) , 7.34 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.41 (2H, brs) , 7.78 (1H d, J = 6.0 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 3.0 HZ) , 8.75 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 9.13 (1H, d, J = 6.0, 7.9 Hz) , 9.75 (1H, brs) . IR(KBr) cra"1: 3412, 1775, 1673, 1613, 1538, 1501, 1470, 1392, 1368, 1324, 1281, 1221, 1152, 1063, 1035.. EM(ESI) : 620+(M+H)+. Análisis elemental como C23H2CI 7O7S2 · 2.1 H20. Calculado: C,42.90; H,3.79; N, 15.23; Cl,5.51; S,9.96 (%) . Encontrado: C,42.91; H,3.76; N, 15.34; Cl,5.47; S,9.90 (%) · Ejemplo 41 1H- RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.03 y 3.28 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.56 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.01 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.69 (3H, m) , 7.32 (lH,d, J = 2.9 Hz) , 7.41 (2H, s), 7.67 ( 1H t-similar) , 8.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.06 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.68 (1H, brs), 13.45 ( 1H, brs) .
IR (KBr) cm"1: 3410, 2938, 1777, 1673, 1613, 1537, 1457, 1385, 1361, 1225, 1185, 1156, 1114, 1033. EM(ESI) :606+(M+H) +. Análisis elemental como C23H20CI 7O7S2 · 2.5 H20. Calculado: C,42.43; H.3.87; N, 15.06; Cl.5.45; S.9.85 (%) - Encontrado: C,42.44; H,3.69; N, 14.90; Cl,5.24; S .9.94 (%) - Ejemplo 42 1H-RM (D20) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.19 (6H, similar a t) , 3.39-3.56 (7H, m) , 3.89 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 3.93 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 4.62 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 4.86 (1H, m) , 5.36 (lH,d, J = 5.0 Hz) , 5.90 (1H, d, J = 5.6 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3371, 1779, 1671, 1614, 1538, 1466, 1389, 1343, 1236, 1183, 1099, 1070, 1035. EM(ESI) :642+(M+H)+. Análisis elemental como C24H28CIN7O8S2 · 5.6 H20. Calculado: C,38.80; H.5.32; N,13.20; Cl,4.77; S,8.63 (%) . Encontrado: C,38.57; H,4.76; N, 13.24; Cl,4.56; S,8.32 (%) .
Ejemplo 43 'H-R N (dg-DMSO) d: 1.31 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.96 y 3.25 (2H, ABq, J = 17.1 Hz) , 4.32 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.93 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.68 (2H, t-similar) , 5.75 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz) , 7.31 (2H, s) , 7.39 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 6.1, 8.1 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.21 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 12.10 (1H, d J = 9.0 Hz) .
IR (KBr) cm"1: 3409, 2982, 1772, 1604, 1539, 1496, 1460, 1394, 1362, 1317, 1289, 1230, 1185, 1153, 1106, 1033. EM(ESI) :634+(M+H) +. Análisis elemental como C25H23Cl 7 a07S2 « 3.7 H20. Calculado: C,41.55; H,4.24; N,13.57; Cl,4.91; S,8.87; Na, 3.18 (%) . Encontrado: C,41.48; H,3.96; N,13.60; Cl,4.84; S,8.87; Na, 3.26 (%) .
Ejemplo 44 ^-RM (d6-DMSO) d: 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.12 y 3.49 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.57 y 5.68 (2H, ABq, J = 14.1 Hz) , 5.81 (1H, dd, J = 4.8, 8.9 Hz) , 7.42 (2H,s), 7.52 (1H, t-similar) , 8.55 (2H, brs) , 8.71 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.54 (1H, d, J = 8.9 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3416, 1777, 1674, 1608, 1538, 1449, 1387, 1311, 1230, 1187, 1158, 1102, 1072, 1032. EM(ESI) :607+(M+H)+. Análisis elemental como C2 Hi9Cl 807S2 2.3H20. Calculado: C,40.75; H,3.67; N,17.28; Cl,5.47; S.9.89 (%) . Encontrado: C.40.72; H.3.55; N, 17.35; Cl,5.51; S,9.90 (%) .
Ejemplo 45 1H-R N (de-DMSO) d: 1.34 (3H, d, J = 6.9 «z), 3.00 y 3.51 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.07 (3H, s) , 4.53 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.02 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.68-5.74 (3H, m) , 7.41 (2H,s), 7.97 (1H, t-similar) , 8.89 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 9.04 (1H, s) , 9.66 (2H, m) .
IR(KBr) cttf1: 3416, 1778, 1674, 1615, 1538, 1497, 1464, 1362, 1316, 1266, 1235, 1188, 1155, 1100, 1063, 1033. EM(ESI) :621+(M+H)+. Análisis elemental como C23H2iCl 807S2 · 2.3 H20. Calculado: C.41.70; H.3.89; N, 16.91; Cl.5.35; S,9.68 (%) - Encontrado: C,41.67; H,3.85; N,16.90; Cl.5.27; S,9.60 Ejemplo 46 ^-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.35 (2H, m) , 3.12 (2H, t-similar) , 3.19 y 3.68 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.61 (3H, q-similar) , 5.28 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.33 y 5.67 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.70 (1H, d, J =6.3 Hz) , 8.90 (1H, brs) , 9.71 (1H, s) . IR(KBr) cm"1: 3410, 1773, 1606, 1538, 1478, 1450, 1384, 1315, 1284, 1214, 1170, 1117, 1083, 1033. EM(ESI) :664+ (M+H) +. Análisis elemental como C25H26CI 9O7S2 · 3.6 H20. Calculado: C.41.19; H,4.59; N, 17.29; Cl.4.86; S,8.80 (%) .
Encontrado (%) Ejemplo 47 1H-RMN (D20) d: 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.34 (2H, m) , 3.10 (2H, t-similar) , 3.18 y 3.63 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.55-4.67 (3H, m) , 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.35 y 5.66 (2H, ABq, J = 14.3 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.79 (2H, d-similar) , 9.49 (1H, s) . IR(KBr) cm"1: 3410, 1773, 1606, 1539, 1515, 1458, 1395, 1363, 1310, 1216, 1185, 1137, 1107, 1066, 1033. EM(ESI) :664+(M+H)+. Análisis elemental como C2sH26ClN907S2 · 3.2 H20. Calculado: C.41.60; H,4.52; N, 17.47; Cl,4.91; S,8.89 (%) . Encontrado: C.41.63; H,4.48; N, 17.40; Cl.4.82; S,8.73 (%) .
Ejemplo 48 XH-RMN (dg-DMSO) d: 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.84 y 3.51 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.51 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.11 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 5.14 y 5.54 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.6, 9.0 Hz) , 6.59 (1H, brs) , 7.34-7.40 (3H, m) , 8.77 (2H, d, -similar), 9.58 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3414, 1774, 1638, 1574, 1538, 1446, 1391, 1367, 1334, 1227, 1182, 1078, 1036. EM(ESI) : 662+(M+H)+. Análisis elemental como C22H2oCl 907S2 · 2.4 H20. Calculado: C,39.72; H,3.76; N,18.95; Cl,5.33; S,9.649 (%) . Encontrado: C,39.77; H,3.69; N, 19.04; Cl,5.27; S,9.49 (%) - Ejemplo 49 -1H-RMN (de-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.09 y 3.51 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.54 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 4.99 y 5.51 (2H, ABq, J = 12.8 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.7, 8.7 Hz) , 7.42 (2H, s), 8.30 (2H, d, J = 6.5 Hz) , 8.59 (2H, brs) , 9.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.7 (1H, brs) .
IR (KBr) cm"1: 3314, 3194, 1777, 1671, 1637, 1570, 1538, 1470, 1391, 1344, 1285, 1221, 1156, 1100, 1065, 1034. EM(ESI) :633+(M+H) +. Análisis elemental como C24H2iCl 807S2 · 2.5 H20. Calculado: C,42.51; H,3.86; N,16.52; C'1,5.23; S,9.46 (%) · Encontrado: C,42.44; H,3.67; N,16.68; Cl,5.36; S,9.36 (%) · Ejemplo 50 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.09 y 3.51 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.76 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.94 y 5.49 (2H, ABq, J = 12.5 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.7, 8.6 Hz) , 7.27 (1H, brs) , 7.41 (2H, s) , 7.62 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.18 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 9.16 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 9.81 (1H, brs), 12.5 (1H, brs) . IR (KBr) cm"1: 3402, 1775, 1718, 1636, 1608, 1570, 1550, 1441, 1393, 1343, 1288, 1220, 1150, 1035. EM(ESI) :675+(M+H)+.
Análisis elemental como C26H23C1N808S2 · 5.1 H20. Calculado: C,40.72; H,4.36; N, 14.61; Cl,4.62; S/8.36 (%) - Encontrado: C40 56; H,3.97; N,14.44; Cl,5.09; S,8.05(%).
Ejemplo 51 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.05 y 3.61 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.52 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 4.82 y 5.37 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.14 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.76 (1H, dd, J = 5.0, 8.9 Hz) , 7.37 (2H, brs) , 7.43 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.40 (2H, brs), 8.42 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 9.63 (2H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3336, 3192, 1774, 1662, 1617, 1573, 1539, 1489, 1393, 1332, 1246, 1188, 1153, 1119, 1066, 1034. EM(ESI) :622+ (M+H) + . Análisis elemental como C22H20CIN9O7S2 · 1.9 H20. Calculado: C.40.26; H,3.66; N, 19.21; Cl,5.40; S,9.77 (%) . Encontrado: C,40.48; H,3.69; N, 19.26; 01,5.10; S,9.48 (%) .
Ejemplo 52 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.18 y 3.52 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.56 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.11 (2H, m) , 5.48 (1H, q, J = 13.8 Hz) , 5.81 (1H, q, J = 4.7, 8.8 Hz) , 7.12 (1H, rs) , 7.41 (2H, s) , 7.53 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.38 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 9.24 (1H, brs) , 9.63 (1H, d, J = 8.8Hz) . IR(KBr) cm"1: 3420, 1778, 1672, 1623, 1535, 1480, 1445, 1395, 1308, 1184, 1154, 1131, 1065, 1035. E (ESI) : 649+ (M+H) +. Análisis elemental como C25H2iClN609S2 · 2.1 H20. Calculado: C,43.71; H,3.70; N, 12.23; Cl,5.16; S,9.34 (%)'. Encontrado: C,44.06; H,3.69; N,12.31; Cl,5.00; S,9.94 (%) - Ejemplo 53 ^-RM (d6-DMSO) d: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.04 y 3.50 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.15 y 5.65 (2H, ABq, J = 13.7 Hz) , 5.73 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.42 (2H, s) , 7.94 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.71 (1H, brs), 13.4 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3395, 3009, 2937, 1777, 1673, 1632, 1537, 1484, 1445, 1378, 1359, 1227, 1187, 1153, 1117, 1065, 1034. EM(ESI) :606+(M+H)+. Análisis elemental como C23H2o l 707S2 · 2.2 H20. Calculado: C,42.78; H,3.81; N,15.19; Cl,5.49; S,9.93 (%) - Encontrado: C,42.87; H,3.81; N, 15.20; Cl,5.30; S,9.86 (%) · Ejemplo 54 ^-RMN (dg-DMSO) d :1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.97 y 3.21 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 3.58 (2H, brs), 4.58 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 y 5.23 (2H, ABq, J = 15.9 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 4.9, 8.6 Hz) , 5.83 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.26 (2H, s) , 7.43 (2H, s) , 8.08 (1H, d, J = 3.0Hz), 9.75 (1H, brs) .
I (KBr) cm"1: 3411, 2939, 1775, 1635, 1537, 1456, 1325, 1221, 1151, 1097, 1036. EM(ESI) :615+(M+H) +. Análisis elemental como C2iH23 l 808S2 · 2.6 H20. Calculado: C,38.11; H,4.29; N,16.93; Cl,5.36; S,9.69 (%) - Encontrado: C,38.04; H,3.93; N, 16.67; Cl,5.49; S,9.68 (%) .
Ejemplo 55 ¦"¦H-RMN (d6-DMSO) d: 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.76 y 3.57 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.48 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.24 y 5.90 (2H, ABq, J = 14.3 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.9, 8.4 Hz) , 6.89 (1H( d, J = 3.3 Hz) , 7.40 (2H, s) , 7.58 (1H, dd, J = 6.0, 7.8 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.71 (2H, m) , 9.54 (1H, d, J = 8.4 Hz) . IR (KBr) cnf1 : 3413, 2934, 2718, 1777, 1675, 1616, 1537, 1480, 1461, 1362, 1230, 1189, 1112, 1034. EM(ESI) : 606+(M+H) +. Análisis elemental como C23H20CIN7O S2 · 2.3 H20. Calculado: C,42.67; H,3.83; N, 15.14; Cl.5.48; S,9.90 (%) . Encontrado: C.42.65; H,3.82; N,15.18; Cl,5.40; S,9.74 (%) .
Ejemplo 56 1H-RMN (dg-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.15 y 3.52 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.56 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.36 (2H, brs) , 5.80 (1H, dd, J = 4.9, 8.6 Hz) , 7.11 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 8.42 (3H, m) , 9.84 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3352, 3151, 2712, 1772, 1665, 1607, 1583, 1543, 1490, 1443, 1408, 1390, 1368, 1341, 1300, 1211, 1160, 1106, 1083, 1060, 1031. EM(ESI) : 622+ (M+H) +. Análisis elemental como C22H20CIN9O7S2 · 3 0H2O. Calculado: C,39.08; H,3.88; N, 18.65 ; Cl,5.24; S,9.49 (%) Encontrado: C,39.26; H,3.83; N, 18.75 ; Cl,5.33; S,9.19 (%) Ejemplo 57 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.97 y 3.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 3.98 (3H, s) , 4.52 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.05-5.12 (2H, m) , 5.63-5.72 (2H, m) , 7.09 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.42 (2H, s) , 7.94 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 9.49 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 9.64 (1H, brs) , 9.7 (1H, brs) . IR(KBr) cnf1: 3406, 3073, 2945, 1778, 1675, 1631, 1538, 1447, 1361, 1324, 1254, 1227, 1184, 1132, 1106, 1065, 1033. E (FAB) :620 (M+H) +. Análisis elemental como C24H22CI 7O7S2 · 2.4H20. Calculado: C,43.46; H,4.07; N, 14.78; Cl,5.34; S,9.67 (%) . Encontrado: C,43.45; H,4.03; N,14.88; Cl,5.25; S,9.55 Ejemplo 58 ^-R N (d6-DMSO) d: 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.04 y 3.56 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.53 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.09-5.15 (2H, m) , 5.68-5.76 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.40 (2H, s) , 8.11 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 9.84 (2H, brs) , 14.7 (1H, brs) .
IR(KBr) cm"1: 3326, 3195, 2938, 1777, 1674, 1612, 1537, 1461, 1375, 1312, 1234, 1187, 1145, 1065, 1034. EM (ESI) : 606 (M+H) +. Análisis elemental como C23H2o lN707S2 · 2.5H20. Calculado: C,42.43; H.3.87; N, 15.06 Cl.5.45; S,9.85 (%) .
Encontrado: C,42.46; H.3.74; N,15.01; Cl,5.33; S,9.93 (%) · Ejemplo 59 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.08 y 3.49 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.04 (3H, s) , 4.52 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.05-5.12 (2H, m) , 5.66-5.72 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.42 (2H, brs) , 8.14 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 8.97 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.64 (1H, brs) , 9, 80 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3410, 1777, 1676, 1614, 1537, 1486, 1447, 1423, 1378, 1326, 1260, 1230, 1161, 1096, 1065, 1033. EM(ESI) : 620 (M+H) + . Análisis elemental como C24H22 IN7O7S2 · 2.4 H20. Calculado: C,43.46; H,4.07; N, 14.78; Cl,5.34; S,9.67 (%) .
Encontrado (%) Ejemplo 60 LH-RM (d6-DMS0) d: 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.15 y 3.34 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.56 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.47 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 5.72-5.78 (2H,m), 7.41 (2H, brs) , 7.84 (1H, dd, J = 5.9, 8.1 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.83 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 8.89 (2H, brs), 9.87 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3312, 3189, 1778, 1630, 1537, 1426, 1386, 1341, 1308, 1214, 1186, 1129, 1064, 1034. EM(FAB) :639+(M+H)+. Análisis elemental como C22H19CI 8O7S3 · 3.2H20. Calculado: C,37.92; H,3.67; N,16.08; Cl,5.09; S, 13.81 (%) .
Encontrado: C,37.95; H, 3.60; N, 16.04; 01,5.07; S, 13.60 (%) .
Ejemplo 61 ^-RMN (d6-DMSO) d: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.90 y 3.46 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 3.66 (3H, s) , 4.53 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 4.96 y 5.56 (2H; ABq, J = 13.7 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.69 (1H, dd, J = 4.9, 8.9 Hz) , 7.42 (2H, brs) , 7.73 (2H, brs) , 7.81 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 6.6Hz), 9.63 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3346, 3180, 1775, 1664, 1613, 1567, 1538, 1508, 1448, 1389, 1352, 1311, 1271, 1179, 1100, 1065, 1034. EM(FAB) : 636+ (M+H) +. Análisis elemental como C23H22 IN9O7S2 · 2.7H20. Calculado: C,40.35; H,4.03; N, 18.41; Cl,5.18; S,9.37 (%) · Encontrado: C,40.32; H,3.90; N,18.39; Cl .5.1 ; S,9.35 (%) .
Ejemplo 62 ^-RM (de-D SO) d: 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.03-3.09 (4H, m) , 3.61 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 4.52 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 4.83 y 5.40 (2H, ABq, J = 14.0 Hz) , 5.14 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.77 (1H, dd, J = 5.0, 8.7 Hz) , 7.36 (2H, brs) , 7.48 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.33 (1H, brs) , 9.59 (1H, brs) , 9.70 (1H, brs) .
IR(KBr) cm"1: 3370, 1775, 1644, 1579, 1538, 1479, 1394, 1329, 1239, 1188, 1121, 1066, 1034. EM(FAB) : 636+(M+H)+. Análisis elemental como C23H22CIN9O7S2 · 2.2 H20. Calculado: C,40.88; H,3.94; N,18.66; Cl,5.25; S,9.49 (%) . Encontrado: C,41.07; H,4.21; N, 18.30; Cl,4.86; S.8.86 (%) .
Ejemplo 63 ^-RMN (d6-DMSO) d:1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.16 (3H, s) , 3.10 (1H, d, J = 17.1 Hz) , 4.59 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.51 (2H, brs) , 5.76 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 6,87 (1H, s) , 7.33 (1H, t-similar) , 7.39 (2H, brs) , 8.01 (1H, brs) , 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 9.70 (1H, brs) , 12.7 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3325, 1776, 1653, 1609, 1561, 1470, 1416, 1369, 1352, 1236, 1183, 1158, 1100, 1065, 1032. EM(FAB) :663+(M+H)+. Análisis elemental como C25H23C1N808S2 · 3.2 H20. Calculado: C41.66; H.4.11; N, 15.55; Cl,4.92; S,8.90 (%) . Encontrado: C,41.79; H,4.14; N, 15.37; Cl,4.82; S,8.75 (%) .
Ejemplo 64 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.98 y 3.50 (2H, ABq, J = 17.3 Hz) , 3.21 (6H,s) , 4.54 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.00 y 5.48 (2H, ABq, J = 13.5 Hz) , 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz) , 7.39 (2H, brs) , 7.49 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 9.09 (1H, brs) , 9.85 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3413, 2938, 1777, 1639, 1557, 1538, 1440, 1391, 1335, 1247, 1190, 1150, 1121, 1065, 1034. EM(FAB) :650+(M+H) + . Análisis elemental como C24H24CIN9O7S2 · 3.2 H20. Calculado: C,40.73; H,4.33; N, 17.81; 01,5.01; S,9.06 (%) . Encontrado: C,40.73; H,4.24; N,17.75; Cl,5.08; S,9.10 (%) .
Ejemplo 65 ^-R (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.82 (3H, s) , 3.36 y 3.75 (2H, ABq, J = 18.5 Hz) , 4.72 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.40 y 5.86 (2H, ABq, J = 14.9 Hz) , 5.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.83 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.06 (1H, s) .
IR(KBr) cm"1: 3370, 3174, 1771, 1667, 1606, 1541, 1504, 1449, 1399, 1360, 1312, 1281, 1184, 1113, 1067, 1035. EM(FAB) :679+(M+H)+. Análisis elemental como C25H27 I 10O7S2 4.0 H20. Calculado: C,39.97; H,4.70; N,18.65; Cl , 4.72 ; S,8.54 (%) . Encontrado: C,40.02; H,4.64; N, 18.79; Cl,4.60; S,8.31 (%) - Ejemplo 66 XH-RM (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.29-3.45 (6H, m) , 3.69 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.98 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.28-5.35 (2H, m) , 5.70 (1H, s) , 5.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 4.6 Hz) , 8.73 (1H, d, J = 1.2 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3397, 1772, 1623, 1578, 1540, 1508, 1446, 1397, 1330, 1247, 1190, 1151, 1121, 1066, 1034. EM(FAB) :679+(M+H)+.
Análisis elemental como C25H27 1N1007S2 · 4.3 H20. Calculado: C,39.69; H,4.74; N,18.51; Cl.4.69 S,8.48 (%) - Encontrado: C,39.77; H,4.70; N, 18.43; Cl,4.59; S,8.48 (%).
Ejemplo 67 1H-RMN (D20 + DC1) d:1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.80 (3H, s) , 3.29 y 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.96 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.27-5.33 (2H, m) , 5.61 (1H, d, J = 14.8 Hz) , 5.93 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.71 (1H, s) . IR(KBr) cm"1: 3388, 1773, 1626, 1540, 1477, 1395, 1361, 1238, 1186, 1152, 1120, 1065, 1035. EM(FAB) : 6 9+ (M+H) + . Análisis elemental como C2sH27ClN10O7S2 · 3.7 H20. Calculado: C,40.26; H,4.65; N,18.78; Cl,4.75; S,8.60 (%) . Encontrado: C,40.23; H,4.60; N, 18.76; Cl,4.79; S,8.51 (%) .
Ejemplo 68 """H-RMN (D20) d: 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.74 (3H, s) , 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.56-3.61 (3H, m) , 4.61-4.76 (3H, m) , 5.23-5.31 (2H, m) , 5.54 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.56 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 9.086 (1H, S) . IR(KBr) cm"1: 3398, 2452, 1773, 1604, 1540, 1514, 1494, 1448, 1395, 1363, 1286, 1223, 1187, 1119, 1065, 1034. EM(FAB) :663+(M+H)+. Análisis elemental como C26H2-7CI 8O7S2 · 4.0 H20. Calculado: C,42.48; H,4.80; N, 15.24; Cl,4.82; S,8.72 (%) . Encontrado: C,42.45; H,4.57; N, 15.20; Cl,4.86; S,8.70 (%) .
Ejemplo 69 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.02 y 3.31 (2H ABq, J = 17.7 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.22 y 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.75 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz) , 5.87 (1H, s) , 6,84 (1H, t-similar) , 7.39 (2H, brs) , 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.82 (1H, brs) , 8.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.86 (1H, brs) , 12.9 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3338, 3198, 1773, 1640, 1581, 1540, 1497, 1427, 1364, 1329, 1285, 1239, 1192, 1159, 1099, 1034. EM (FAB) : 621+ (M+H) +. Análisis elemental como C23H2iClNa07S2 · 2.9 H20. Calculado: C,41.03; H,4.01; N, 16.64; Cl,5.27; S,9.52 (%) · Encontrado: C,41.01; H,3.90; N, 16-64; Cl,5.37; S,9.49 (%).
Ejemplo 70 1H-RM (dg-DMSO) d: 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 3.01 y 3.47 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.60 (3H, s) , 4.53 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.90 y 5.50 (2H, ABq, J = 13.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.69 (1H, dd, J = 4.9, 9.0 Hz) , 7.40 (2H, brs) , 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.14 (2H, brs) , 8.82 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.13 (1H, brs) , 9.68 (1H, brs) .
IR(KBr) cnf1: 3354, 3190, 1774, 1658, 1557, 1485, 1467, 1389, 1347, 1231, 1162, 1094, 1066, 1035. E (FAB) :636+(M+H)+. Análisis elemental como C23H22CIN9O7S2 · 3.2 H20. Calculado: C39.82; H,4.13; N, 18.17; Cl,5.11; S,9.24 (%) · Encontrado: C.39.85; H,4.07; N, 18.08; Cl,5.02; S,9.12 (%) · Ejemplo 71 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.33 y 3.59 (2H ABq, J = 18.5 Hz) , 3.67 (3H, s) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.22 y 5.65 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 6.5, 7.8 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 6.5 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3455, 3351, 3288, 3041, 2949, 2899, 1746, 1699, 1671, 1651, 1625, 1606, 1579, 1533, 1494, 1462, 1447, 1422, 1404, 1364, 1354, 1303, 1275, 1254, 1227, 1209, 1189, 1173, 1155, 1140, 1091, 1076, 1064, 1026. EM(FAB) :636+(M+H)\ Análisis elemental como C23H22C1 907S2 · 2.5 H20.
Calculado: C,42.82; H,3.59; N<19.54; Cl,5.50; S,9.94 (%) . Encontrado: C,42.84; H,3.55; N, 19.51; Cl,5.43; S,10.00 (%) - Ejemplo 72 ¦"¦H-RMN (d6-D SO) d: 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.00 y 3.49 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.02 y 5.63 (2H, ABq, J = 13.7 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 5.0, 8.7 Hz) , 7.41 (2H, brs) , 8.12 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 8.72 (2H, brs), 9.10 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 9.45 (1H, brs), 9.55 (1H, d, J = 8.7 Hz) . IR(KBr) era"1: 3385, 1776, 1692, 1617, 1538, 1492, 1363, 1287, 1223, 1188, 1150, 1103, 1066, 1036. EM(FAB) : 623+(M+H)+. Análisis elemental como C22Hi9Cl 808S2 · 2.9 H20. Calculado: C,39.13; H,3.70; N, 16.59; 01,5.25; S,9.50 (%) Encontrado: C,39.04; H,3.55; N, 16.69; Cl , 5.12 ; S,9.52 (%) Ejemplo 73 LH-RMN (d6-DMS0) d: 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3.15 y 3.50 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.11 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.65-5.74 (2H, m) , 7.41 (2H, brs), 8.24-8.31 (1H, m) , 8.62-8.68 (1H, m) , 9.46 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 9.52 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.89 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3411, 3068, 2943, 1778, 1673, 1616, 1538, 1503, 1446, 1390, 1345, 1275, 1189, 1137, 1097, 1065, 1035. EM(FAB) :585+(M+H)+. Análisis elemental como C2iHi8ClFNe07S2 « 2.9 H20. Calculado: C,39.58; H,3.76; N,13.19; Cl.5.56; S, 10.06 (%) . Encontrado: C, 39.52; H,3.59; N,13.24; Cl,5.65; S, 10.25 (%) ¦ Ejemplo 74 1H-RM (D20 +- DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.78 (3H( S) , 3.37 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 3.54-3.62 (3H, m) , 4.57 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 4.98 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.49 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.34 (1H, t-similar) , 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 6.6Hz) . IR(KBr) cm"1: 3398, 2451, 1771, 1666, 1603, 1562, 1493, 1396, 1362, 1315, 1387, 1224, 1165, 1090, 1034. EM(FAB) :679+(M+H) +. Análisis elemental como C2SH27CIN10O7S2 · 3.6 H20. Calculado: C,40.36; H, 4.63 ; N,18.83; Cl,4.77; S,8.62 (%) ¦ Encontrado: C,40.32; H,4.68; N,18.84; Cl,4.87; S,8.77 (%) .
Ejemplo 75 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.64 (3H, s) , 3.25 y 3.45 (2H ABq, J = 18.3 Hz) , 3.38 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.76 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 4.98 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.39 y 5.48 (2H, ABq, J = 15.5 Hz) , 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, t-similar) , 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 6.6 Hz) .
IR(KBr) cm"1: 3389, 1771, 1590, 1540, 1428, 1395, 1360, 1317, 1284, 1192, 1158, 1113, 1058, 1033. EM(FAB) :678+(M+H)+. Análisis elemental como C26H28CIN9O7S2 · 3.2 ¾0. Calculado: C,42.34; H,4.73; N,17.09; Cl,4.81; S,8.69 (%). Encontrado: C,42.11; H,4.67 N, 17.00; Cl , 4.94 ; S,9.09 (%) .
Ejemplo 76 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.26 (3H, s) , 3.12 y 3.45 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.59 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.78 (1H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz),.7.41 (2H, brs) , 8.12 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.39 (1H, brs) , 8.47 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 9.60 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 10.05 (1H, brs) . IR(KBr) cra'1: 3330, 1777, 1674, 1623, 1529, 1475, 1379, 1314, 1230, 1141, 1102, 1066, 1036. EM(ESI) : 640+(M+H)+. Análisis elemental como C23H22CIN7O9S2 · 2.8 H20. Calculado: C,40.01; H,4.03; N, 14.20; Cl,5.13; S,9.29 (%) . Encontrado: C,39.92; H,3.90; N, 14.32; Cl,5.27; S,9.31 Ejemplo 77 1H-RMN (d6-DMS0) d: 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.05 y 3.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz) , 4.53 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.64-5.73 (2H, m) , 7.40 (2H, brs) , 7.66 (1H, s) , 7.87 (1H, brs) , 7.94 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.51 (1H, brs), 8.97 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 9.62 (1H, brs) , 9.81 (1H, brs) . IR(KBr) era'1: 3327, 3195, 1775, 1677, 1613, 1540, 1375, 1335, 1240, 1182, 1152, 1116, 1066, 1036. EM(ESI) : 649+ (M+H) +. Análisis elemental como C24H2iClN808S2 · 2.4 H20. Calculado: C,41.64; H,3.76; N,16.19; Cl,5.12; S,9.26 (%) · Encontrado: C,41.70; H,3.71; N, 16.24; Cl,5.00; S,9.063 (%) .
Ejemplo 78 1H-RM (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.39 (2H, quinteto J = 7.8 Hz) , 2.72 (3H, s) , 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.26 y 3.62 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.59-4.69 (3H, m) , 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.62 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.70-5.75 (2H, m) , 7.89 (IH.dd, J = 6.3, 8.3 Hz) , 8.78 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.86 (1H, brs) , 8.88 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3397, 2464, 1773, 1602, 1541, 1490, 1463, 1389, 1313, 1287, 1237, 1187, 1159, 1115, 1064, 1034. EM (ESI) : 678+ (M+H) +. Análisis elemental como C26H28CI 9O7S2 · 3.7 H20. Calculado: C,41.93; H,4.79; N, 16.93; Cl,4.76; S,8.61 (%) - Encontrado: C,41.93; H,4.74; N,16.89; Cl,4.53; S,8.58 (%) .
Ejemplo 79 """H-R N (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.20 (2H, m) , 2.70 (3H, s) , 3.12 (2H, m) , 3.24 y 3.50 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.22 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.25 y 5.56 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.30 (1H, t-similares) , 7.89 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.6 Hz) .
IR(KBr) cm"1: 3363, 3181, 1772, 1651, 1600, 1565, 1494, 1394, 1364, 1315, 1288, 1223, 1163, 1091, 1034. EM(ESI) :693+(M+H)+. Análisis elemental como C2SH29CIN10O7S2 · 2.9 H20. Calculado: C,41.89; H,4.71; N, 18.79; Cl,4.76; S,8.60 (%).
Encontrado: C,41.93; H,4.73; N,18.81; Cl,4.51; S,8.51 (%) .
Ejemplo 80 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.35 y 3.63 (2H ABq, J = 18.9 Hz) , 5.39 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.98 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.03 y 6.24 (2H, ABq, J = 15.6 Hz) , 8.40 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 9.29 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.17-9.20 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3411, 3197, 1778, 1675, 1617, 1538, 1521, 1456, 1376, 1339, 1285, 1230, 1189, 1152, 1098, 1066, 1035. EM(ESI) : 618+(M+H)+. Análisis elemental como C24H20CIN7O7S2 · 3.0 H20. Calculado: C,42.89; H,3.90; N, 14.59; Cl,5.28; S,9.54 (%) · Encontrado: C,42.91; H,3.97; N, 12.66; Cl,5.18; S,9.51 Ejemplo 81 ^¦H-RM (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.80 (3H, s) , 3.38 y 3.77 (2H, ABq, J = 18.9 Hz) , 3.38 (3H, s) , 3.45 (3H, s) , 3.64 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.76 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.37 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.42 y 5.88 (2H, ABq, J = 14.6 Hz) , 5.95 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 8.68 (1H, brs) , 8.84 (1H, dd, J = 1.2,7.0 Hz) , 9.14 (1H, d, J = 1.2 Hz) . IR(KBr) cm"1; 3406, 1773, 1632, 1535, 1497, 1421, 1389, 1352, 1308, 1237, 1183, 1114, 1065, 1034. EM(FAB) :734+(M+H)+. Análisis elemental como C28H32CIN11O7S2 · 5.5 H20. Calculado: C,40.36; H,5.20; N, 18.49; 01,4.25; S,7.70 (%) Encontrado: C,40.38; H,5.03; N, 18.36; Cl,4.52; S,7.89 (%). Ejemplo 82 XH-RM (D20 + DC1) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.39 (2H, m) , 2.73 (3H, s) , 3.23 (2H, m) , 3.30 y 3.68 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.59-4.69 (3H, ra), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.67 y 5.93 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 8.09 (1H, dd, J = 8.2, 6.1 Hz), 8.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.12 (1H, d, J = 6.1Hz) . IR(KBr) cm"1: 3403, 2467, 1776, 1604, 1540, 1482, 1458, 1437, 1394, 1352·, 1317, 1269, 1195, 1155, 1121, 1096, 1065, 1034. E (FAB) : 7462+ (M+H) + . Análisis elemental como C27H27CIF3 9O7S2 · 3.7 H20. Calculado: C,39.90 H,4.27; N, 15.51; 01,4.36; S,7.89 (%) . Encontrado: C,39.98; H,4.33; N, 15.51; Cl , 4.12 ; S,7.73 Ejemplo 83 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.50 (2H, m) , 2.77 (3H, s) , 3.33 (2H, m) , 3.59 y 3.72 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 4.93-5.04 (3H, ra), 5.27 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.77 y 6.28 (2H, ABq, J = 14.9 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 6.3 Hz) , 8.99 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 6.3Hz) . IR(KBr) cm"1: 3400, 1776, 1604, 1539, 1450, 1392, 1350, 1321, 1287, 1224, 1159, 1063, 1033. EM(FAB) : 794+ ( +H) +. Análisis elemental como C27H27Cl4Ng07S2 · 3.3 H20. Calculado: C,37.93; H,3.96; N, 14.74 ; Cl , 16.59 ; S,7.50 (%) . Encontrado: C,38.26; H,4.00; N,14.96; Cl, 15.25; S,7.46 (%) .
Ejemplo 84 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 4.90 y 5.50 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz) , 7.41 (2H, brs) , 7.69 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.01 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 9.33 (2H, brs) , 9.58 (2H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3393, 1776, 1687, 1615, 1559, 1513, 1484, 1377, 1326, 1284, 1213, 1188, 1154, 1106, 1066, 1034. EM(FAB) :623+(M+H)+.
Análisis elemental como C22Hi9ClN808S2 «2.7 H20. Calculado: C, 39.34; 11,3.66; N, 16.68; Cl,5.28; S, 9.55 (%) · Encontrado: C,39.35; H,3.67; N, 16.61; Cl,5.26; S, 9.48 (%) .
Ejemplo 85 ^¦H-R (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.95 y 3.42 (2H ABq, J = 17.4 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.73 y 5.21 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.71 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 7.40 (2.H, brs) , 7.99 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.27 (1H, brs) , 9.79 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3343, 3202, 1776, 1644, 1546, 1446, 1370, 1309, 1258, 1179, 1147, 1065, 1036. EM(FAB) :598+{M+H)+. Análisis elemental como C21H20CIN7O S2 · 2.6 H20. Calculado: C,39.11; H, 3.949; N, 15.20; Cl,5.50; S,9.94 (%) . Encontrado: C,39.18; H,3.74; N, 15.14; 01,5.38; S,9.82 (%) .
Ejemplo 86 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.80 (3H, s) , 3.20 y 3.53 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.03 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 5.23 (1H, d( J = 5.0 Hz), 5.79 (2H, s) , 5.88 (1H, d; J = 5.0 Hz) , 8.07 (1H, dd, J = 8.7, 5.8 Hz) , 8.82 (1H, s) , 8.96 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.05 (1H, d, J = 5.8 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3408, 1773, 1604, 1540, 1476, 1447, 1394, 1352, 1316, 1289, 1222, 1187, 1159, 1080, 1034. EM(FAB) :664+(M+H)+. Análisis elemental como C25269CIN9O7S2 · 3.0 H20. Calculado: C,41.81; H,4.49; N, 17.55; Cl , 4.94 ; S, 8.93 (%) . Encontrado: C,41.86; H,4.45; N, 17.66; Cl,4.81; S,8.71 (%) · Ejemplo 87 1H-RM (D20 + DC1) d: 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.78 (3H, s) , 3.11 y 3.52 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 3.78 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.09 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.63 y 5.81 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.95 (1H, dd, J = 9.0, 5.4 Hz) , 8.97 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 9.07 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 9.21 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3408, 1773, 1603, 1540, 1476, 1447, 1394, 1352, 1316, 1289, 1223, 1187, 1159, 1080, 1034. EM(FAB) :664+(M+H)+. Análisis elemental como C2sH26Cl 907S2 · 3.1 H20. Calculado: C,41.71; H,4.51; N, 17.51; Cl,4.92; S,8.91 (%) · Encontrado: C,41.75; H,4.39; N, 17.57; Cl,4.64; S,8.71 (%) .
Ejemplo 88 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.85 (3H, s) , 3.53 y 3.80 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.40 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.07 y 6.29 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 8.28 (1H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz) , 9.25 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.34 (1H, d, J = 5.4 Hz) . IR(KBr) ctn'1: 3408, 2448, 1774, 1606, 1539, 1465, 1393, 1348, 1283, 1188, 1155, 1093, 1065, 1034. EM(ESI) :655 (M+H) +. Análisis elemental como C2 H25ClN10O7S2 · 3.6 H20. Calculado: C, 39.49; H,4.45; N,19.19; Cl,4.86; S,8.79 (%) - Encontrado: C,39.50; H,4.42; N, 19.21; Cl,4.80; S,8.67 (%) .
Ejemplo 89 1H-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.22 (2H, m) , 2.70 (3H, s), 3.08 (2H, m) , 3.27 y 3.51 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.36 (6H, s) , 4.36 (2H, t, -similar) , 5.16 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 5.22 y 5.67 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.83 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.26 (1H, t-similar) , 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 6.5Hz) . IR (KBr) cm"1: 3399, 1773, 1629, 1584, 1541, 1501, 1419, 1350, 1320, 1226, 1167, 1137, 1064, 1033. E (FAB) :721+(M+H)+.
Análisis elemental como C28H33CIN10O7S2 · 3.0 H20. Calculado: C,43.38; H,5.07; N, 18.07; Cl,4.57; S,8.27 (%) . Encontrado: C,43.43; H,5.05; N, 18.07; Cl,4.36; S,8.10 (%) .
Ejemplo 90 ¦"¦H-RM (D20 + DC1) d: 1.56 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 2.22 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.12-3.18 (5H, m) , 3.46 y 3.60 (2H, ABq, J = 18.5 Hz) , 4.22 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 5.01 (1H, q, J = 7.5 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.43 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.85-5.91 (2H, m) , 7.32 (1H, dd, J = "6.7, 7.6 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.10 (1H, d, J = 6.7 Hz) . IR (KBr) cnf1: 3398, 1773, 1642, 1596, 1541, 1496, 1412, 1392, 1366, 1316, 1222, 1165, 1139, 1099, 1064, 1034. EM(ESI) :707+(M+H) +. Análisis elemental como C27H31CIN1.0O7S2 · 3.5 H20. Calculado: C,42.10; H,4.97; N,18.18; Cl,4.60; S,8.33 (%) . Encontrado: C,42.09; H,4.97; N,18.19; Cl,4.44; S,8.18 (%) .
Ejemplo 91 1H-RM (D20+DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.33 (2H, d- similar) , 2.61 (2H, q-similar) , 3.25-3.39 (3H, m) , 3.60 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 3.72 (2H, d-similar) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.50 y 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 7.33 (1H, t-similar) , 8.14 (2H, m) . •IR (KBr) era'1: 3380, 3182, 1772, 1601, 1555, 1491, 1440, 1395, 1362, 1317, 1287, 1225, 1169, 1092, 1033. EM(ESI) :705+ (M+H) +. Análisis elemental como C27H29C1N1007S2 · 4.5 H20. Calculado: C,41.25; H,4.87; N, 17.81; Cl,4.51; S,8.16 (%) . Encontrado: C,41.38; H.4.79; N, 17.71; Cl,4.19; S,7.50 (%) . Ejemplo 92 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 1.55 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.38 (2H, d-similar), 2.62-2.72 (2H, m) , 3.27-3.35 2(2H m) , 3.44 (1H, d.( J = 18.6 Hz) , 3.68-3.74 (3H, m) , 4.37 (2H, q, J - 7.3 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.31 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 15.1 Hz) , 5.90-5.95 (2H, m) , 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 7.9 Hz), '8.63 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.69 (1H, d, J = 7.9 Hz) . IR (KBr) cnf1: 3409, 2982, 2527, 1775, 1607, 1538, 1468, 1385, 1283, 1223, 1174, 1094, 1033. EM (ESD: 777+ (?+?) +. Análisis elemental como C3oH33Cl 1009S2 · 4.8 H20. Calculado: C,41.72; H,4.97; N, 16.22; Cl,4.10; S,7.43 (%) · Encontrado: C,41.68; H,4.86; N, 16.33; Cl,4.08; S,7.46 (%) · Ejemplo 93 1H-R N (D20 + DC1) d : 1.56 (3H, d, J = 5.4 Hz) , 2.38 (2H, m) , 2.74 (3H, s) , 3.19 (2H, m) , 3.54 (2H, m) , 4.9 6 (3H, m) , 5.19 (1H, brs) , 5.62-6.32 (2H, m) , 5.87 (??,' brs) , 7.99 (1H, m) , 8.93 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 9.01 (1H, d, J = 5.7 Hz) . IR(KBr) cra"1: 3399, 1771, 1698, 1667, 1602, 1540, 1460, 1394, 1358, 1327, 1287, 1221, 1187, 1152, 1082, 1061, 1034. EM(ESI) : 721+(M+H+) .
Análisis elemental como C27H29ClNio08S2 · 5.0 H20. Calculado: C,39.97; H,4.85; N, 17.27; Cl,4.37; S,7.91 (%) . Encontrado: C,39.88; H,4.45; N, 17.07; Cl,4.40; S,7.99 (%) . Ejemplo 94 :H-R (D20 + DCL) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.79 (3H, s) , 3.35 y 3.54 (2H, ABq, J = 18.5 Hz) , 3.54 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.44 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 7.1 Hz) , 5.36 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.31 y 5.79 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.94 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 6.7 Hz) , 8.65 (1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz) , 8.72 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3395, 3086, 1748, 1660, 1611, 1528, 1448, 1396, 1353, 1313, 1288, 1212, 1188, 1156, 1136, 1111, 1106, 1035. EM(ESI) :680+(M+H) +. Análisis elemental como C25H2sCl 908S2 · 3.4 H20. Calculado: C,40.50; H,4.46; N, 17.00; Cl,4.78; S,8.56 (%) · Encontrado: C,40.73; H,4.45; N,17.10; Cl,4.65; S,8.35 (%) .
Ejemplo 95 1H- M (D20 + DC1) d: 1.56 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.79 (3H, s) , 3.31 y 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.85 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 4.96-5.03 (2H, m) , 5.33 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.41 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.93 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 7.2 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3368, 1773, 1627, 1556, 1455, 1395, 1349, 1321, 1287, 1190, 1158, 1093, 1065, 1034. EM(ESI) :654+(M+H) +. Análisis elemental como C24H28CIN9O7S2 · 3.1 H20. Calculado: C,40.60; H,4.86; N, 17.76; Cl,4.993; S,9.03 (%) . Encontrado: C,40.63; H,4.81; N, 17.74; Cl,4.891; S,8.88 (%) · Ejemplo 96 ^-RM (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.21-2.32 (2H, m) , 3.20-3.25 (4H, m) , 3.37 y 3.61 (2H, ABq, J = 18.5 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 4.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.99 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 5.50 y 5.68 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.34 (2H, t-similar) , 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3368, 1773, 1627, 1556, 1455, 1395, 1349, 1321, 1287, 1090, 1158, 1093, 1065, 1034. E (ESI) : 723+ (M+H) +. Análisis elemental como C27H3iClN10O8S2 · 2.8 H20. Calculado: C,41.92; H,4.77; N,18.11; Cl,4.58; S,8.29 (%) · Encontrado: C, 41.93; H,4.73; N, 18.06; Cl,4.46; S,8.17 (%) · Ej-emplo 97 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.78 (3H, s) , 3.40 y 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.83-3.95 (1H, m) , 4.39-4.60 (2H, m) , 5.00 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.51 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.34 (1H, dd, J = 6.9, 8.1 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 6.9 Hz) .
IR(KBr) cnf1: 3372, 3185, 1772, 1667, 1600, 1563, 1493, 1394, 1353, 1317, 1287, 1225, 1166, 1090, 1033. EM(ESI) :693 (M+H) +. Análisis elemental como C26H29ClN10O7S2 · 2.7 H20. Calculado: C,42.10; H,4.67; N, 18.88; Cl,4.78; S,8.65 (%) . Encontrado: C,42.15; H,4.72; N, 18.88; Cl,4.61; S,8.40 (%) . Ejemplo 98 ""lí-RMN (D20 + DC1) d: 1.44 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.38 y 3.59 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.96 (1H, m) , 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 4.98 (1H, q,. J = 7.2), 5.27 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 5.47 y 5.71 (2H, ABq, J = 14.6 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 7.35 (1H, m) , 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 6.9 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3358, 3184, 1771, 1651, 1563, 1494, 1396, 1365, 1317, 1288, 1225, 1166, 1090, 1034. EM (ESI) : 679+ ( +H+) . Análisis elemental como C25H27ClN10O7S2 · 2.9 H20. Calculado: C,41.06 ; H,4.52 ; N,19.15 ; Cl,4.85; S,8.77 Encontrado (%) . Ejemplo 99 XH-RMN (d6-DMS0) d: 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.96 y 3.47 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.26 (2H, brs) , 4.21 (2H, brs) , 4.53 (1H, q, J = 7.0 Hz) , 5.03 (1H, q, J = 5.1 Hz) , 5.26 y 5.38 (2H, ABq, J = 13.5 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz) , 6.67 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.30 (1H, t-similar), 7.41 (2H, brs), 7.93 (1H d, J = 7.5 Hz) , 8.51 (1H, brs), 8.81 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.80 (1H, brs) . IR(KBr) era"1: 3382, 3194, 1766, 1667, 1651, 1609, 1568, 1496, 1444, 1389, 1345, 1304, 1214, 1156, 1076, 1036. EM(ESI) :744+(M+H)+. Análisis elemental como C2 H26 IN11O9S3 · 3.0 H20. Calculado: C,36.11; H,4.04; N, 19.30; Cl,4.44; S, 12.05 (%) · Encontrado: C,35.88; H,3.93; N,19.18; Cl,4.54; S,12.17 Ejemplo 100 ¦"¦H-RM (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.36 y 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.97 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.30 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.68 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.34 (1H, t-similar) , 7.97 (1H d, J = 7.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 6.9 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3357, 3190, 1758, 1669, 1648, 1618, 1574, 1540, 1492, 1460, 1443, 1412, 1395, 1362, 1342, 1297, 1265, 1236, 1210, 1168, 1074, 1028. EM (ESI) : 666+ (M+H) +. Análisis elemental como C2 H24CI 9O8S2 · 1.7 H20. Calculado: C,41.37; H,3.96; N,18.09; Cl,5.09; S,9.20 (%) . Encontrado: C,41.53; H,3.80; N,18.19; Cl , 4.64 ; S,8.79 (%) . Ejemplo 101 -RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.20 (2H, m) , 3.37 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 3.50-3.64 (2H, m) , 3.77 (1H, dd, J = 6.0, 12.3 Hz) , 3.94 (1H, dd, J = 4.2, 12.3 Hz) , 4.30 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.51 y 5.68 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.35 (1H, t-similar) , 8.00 (1H d, J = 7.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3613, 3415, 3339, 3191, 1763, 1703, 1670, 1620, 1570, 1532, 1497, 1443, 1392, 1357, 1345, 1309, 1289, 1265, 1214, 1168, 1154, 1084, 1061, 1029. EM(ESI) : 709+(M+H) +. Análisis elemental como C26H29C1 10087S2 · 2.3 H20. Calculado: C,41.60; H,4.51; N,18.66; Cl , 4.72 ; S,8.54 (%) - Encontrado: C,41.66; H,4.19; N, 18.68; Cl,4.65; S,7.87 (%) · Ejemplo 102 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.13 (3H, s) , 2.17-2.35 (2H, m) , 3.38 y 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.24-4.44 (4H, m) , 4.99 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.51 y 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.36 (1H, dd, J = 6.6, 8.1 Hz) , 8.00 (1H d, J = 8.1 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) crrf1: 3371, 3182, 1773, 1651, 1604, 1562, 1495, 1393, 1367, 1317, 1285, 1229, 1166, 1035. EM(ESI) : 751+(M+H)+. Análisis elemental como C28H31CI 10O9S2 · 3.4 H20. Calculado: C,41.39; H,4.69; N, 17.24; Cl,4.36; S,7.89 (%) · Encontrado: C,41.23; H,4.31; N, 17.10; Cl,4.01; S,7.97 (%) - Ejemplo 103 ^-RM (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 3.37-3.57 (4H, m) , 3.67 (3H, s) , 3.93-1.02 (2H, m) , 5.00 (1H, sept , J = 7.5 Hz) , 5.25 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.46 Y 5.93 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 5.1), 7.53 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3309, 1773, 1636, 1598, 1539, 1501, 1452, 1390, 1357, 1317, 1285, 1142, 1093, 1072, 1034, 988. EM(ESI) : 693+(M+H)+. Análisis elemental como C2SH29 IN10O7S2 · 3.9 H20. Calculado: C.41.89; H,4.71; N, 18.79; Cl,4.76; S,8.60 (%) · Encontrado C,42.03; H,4.98; N, 18.70; Cl,4.60; S,8.57 (%) · Ejemplo 104 1H-RMN (D20+DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.17-2.30 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.11-3.20 (2H, m) , 3.36 y 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.94 (3H, s) , 4.18-4.27 (2H, m) , 4.97 (1H, sept, J = 7.2 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.60 y 5.73 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.44-7.50 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) crrf1 : 3398, 1775, 1599, 1490, 1393, 1315, 1223, 1162, 1095, 1063, 1035, 968. EM(ESI) :723+(M+H)+. Análisis elemental como C2 H3iCl io08S2 3.7 H20. Calculado: C,41.06; H,4.90; N,17.73; Cl,4.49; S,8.12 (%) · Encontrado: C,41.11; H,4.67; N, 17.59; Cl.4.59; S,8.01 (%) · Ejemplo 105 1H-RMN (D20 + DCl) d: 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.18 (3H, s) , 2.76 (3H, s) , 3.15 y 3.55 (2H, ABq , J = 18.0 Hz) , 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.80 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.68 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.89 y 5.09 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) ( 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 8.08 (1H, brs) , 8.22 (1H, d, J = 7.2 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3383, 1773, 1649, 1554, 1449, 1395, 1288, 1213, 1190, 1154, 1094, 1065, 1035. EM(ESI) : 653+(M+H) +. Análisis elemental como C25H29ClN807S2 · 3.0 H20. Calculado: C,42.46; H,4.99; N,1585; Cl,5.01; S,9.07(%) . Encontrado: C,42.47; H,4.77; N, 15.81; Cl,5.86; S,8.84 Ejemplo 106 ^-RMN (D20 + DCl) d: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.76 (3H, s) , 3.16 y 3.58 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.64-4.72 (3H, m) , 4.91 y 5.13 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.24 (1H, brs) , 8.29 (1H, d, J = 7.5 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3366, 1772, 1651, 1588, 1551, 1457, 1395, 1288, 1205, 1150, 1094, 1035. E (ESI) : 669+ (M+H) +. Análisis elemental como C25H29C1N808S2 · 3.3 H20. Calculado: C,41.21; H,4.93; N, 15.38; Cl,4.87; S,8.80 Encontrado: C,41.38; H,4.73; N, 15.53; Cl,4.77; S,8.51 (%) Ejemplo 107 XH-RMN (D20 + DC1) d: 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.18-2.31 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 3.11-3.19 (2H, m) , 3.43 y 3.51 (2H, ABq, J = 17.9 Hz) , 4.25-4.35 (2H, m) , 4.43 (2H, s) , 4.18 (1H, sept, J = 6.9 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.35 y 5.91 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.34-7.40 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR (KBr) cnf1: 3409, 1774, 1635, 1593, 1540, 1496, 1390, 1314, 1228, 1188, 1165, 1112, 1073, 1034, 984, 759.
EM(FAB) : 751+(M+H)+. Análisis elemental como C28H31CIN10O9S2 · 2.3 H20. Calculado: C,42.43; H,4.53; N,17.67; Cl,4.47; S,8.09 (%) ¦ Encontrado: C,42.50; H,4.16; N, 17.66; Cl,4.40; S,7.88 (%) .
Ejemplo 108 d, J = 7.1 Hz) , 2.17 (2H, m) , 3.35 y 3.59 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.51 (1H, m) , 4.28 (2H, t-similar) , 4.97 (1H, q, J = 7.1), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45 y 5.67 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.9 1(1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.3 (1H, t-similar), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 6.9 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3408, 1773, 1650, 1601, 1565, 1495, 1395, 1363, 1317, 1287, 1224, 1165, 1090, 1034. EM(ESI) : 693+(M+H+) . Análisis elemental como C26H29CI 10O7S2 · 3.7 H20. Calculado: C,41.10; H,4.83; N, 18.43; Cl,4.67; S,8.44 (%) . Encontrado: C,41.15; H,4.69; N,18.33; Cl,4.65; S,8.17 (%) .
Ejemplo 109 XH-RMN m) , 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.91 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.23 (2H, m) , 3.15 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.42 y 3.64 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.61 (1H, m) , 4.58 (2H, t similar) , 4.99 (1H, q, J = 7.2) , 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.73 y 6.02 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.79 (1H, t similar) , 8.67 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3399, 2959, 2872, 1776, 1601, 1540, 1465, 1396, 1349, 1318, 1224, 1161, 1093, 1064, 1033. EM(ESI) : 734+ (M+H+) . Análisis elemental como C30H36CI 9OS2 · 3.8 H20. Calculado: C,44.89; H,5.47; N,15.70; 01,4.42; S,7.99 (%) . Encontrado: C,44.79; H,5.22; N,15.82; Cl,4.32; S,7.89 (%) . Ejemplo 110 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.85 (3H, s) , 3.39 y 3.80 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.88 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.97 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.31 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 5.37 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 5.54-6.00 (2H, m) , 5.95 (1H, d, J = 4.7 Hz) , 8.50 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 8.96 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 10.16 (1H, s) . IR (KBr) cm"1: 3407, 1774, 1609, 1539, 1483, 1447, 13.94, 1359, 1287, 1190, 1155, 1104, 1066, 1034. EM(ESI) : 665+(M+H+) . Análisis elemental como C24H25Cl 10O7S2 · 3.2 H20. Calculado: C,39.88; H,4.38; N, 19.38; Cl,4.91; S,8.87 (%) . Encontrado: C,39.93; H,4.02; N, 19.34; Cl,4.76; S,8.64 (%) .
Ejemplo 111 ¦"¦H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.68 (2H, m) , 3.36 y 3.60 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 3.57 y 3.97 (4H, m) , 4.99 (1H, m) , 5.29 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.50 y 5.69 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.34 (1H, t similar), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 6.6 Hz) .
IR(KBr) cm"1: 3410, 1771, 1606, 1556, 1491, 1440, 1396, 1363, 1319, 1224, 1167, 1092, 1034. E (FAB) : 691+ ( +H+) . Análisis elemental como C26H27Cl 10O7S2 · 4.6 H20. Calculado: C, 40.35; H,4.71; N,18.10; Cl,4.58; S,8.29 (%) . Encontrado: C,40.39; H,4.17; N, 17.79; Cl,4.49; S,8.47 (%) .
Ejemplo 112 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 3.38 y 3.61 (2H, ABq, J = 18.6 Hz) , 4.59-4.68 (2H, m) , 4.92-5.03 (2H, m) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.51 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.67-5.78 (2H, m) , 5.92 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.40 (1H, dd, J = 6.6, 8.1 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3379, 1770, 1667, 1603, 1559, 1491, 1442, 1398, 1364, 1317, 1287, 1226, 1170, 1092, 1034. EM (ESI) : 677+ (M+H) +. Análisis elemental como C252H25CIN10O7S2 · 3.9 H20. Calculado: C, 40.18; H,4.42; N# 18.74; Cl,4.74; S,8.58 (%) . Encontrado: C,40.36; H,4.32; N, 18.37; Cl,4.76; S,8.39 (%) .
Ejemplo 113 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.83-2.37 (4H, m) , 3.29-3.62 (4H, m) , 4.07 (1H, m) , 4.58 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 4.97 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.46 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.35 (1H, t-similar), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3417, 1772, 1650, 1605, 1563, 1494, 1394, 1362, 1317, 1222, 1167, 1093, 1033. EM(ESI) : 705" (M+H+) . Análisis elemental como C27H29ClN10O7S2 · 4.1 H20. Calculado: C,41.63; H,4.81; N,17.98; Cl,4.55; S,8.23 (%) . Encontrado: C,41.73; H,4.66; N, 17.70; Cl,4.74; S,8.37 (%) . Ejemplo 114 1H-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.75 (3H, s) , 3.11 y 3.57 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.32 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.77 y 5.12 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.83 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 7.86-7.89 (2H, m) . IR(KBr) cnf1: 3371, 1773, 1600, 1546, 1492, 1457, 1394, 1358, 1284, 1185, 1157, 1093, 1066, 1034. EM(FAB) : 654+(M+H) +. Análisis elemental como C24H28C1N907S2 · 2.7 H20. Calculado: C.41.02; H,4.73; N,17.94; Cl,5.04; S,9.13 (%) . Encontrado: C,41.14; H,4.53; N,17.91; Cl,4.73; S,8.55 (%) · Ejemplo 115 ^-R N (ds-DMSO) d: 1.07-1.18 (2H, m) , 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.38-1.47 (2H, m) , 2.20-2.38 (1H, m) , 3.02 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.48 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.99 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.52 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 4.2, 8.4 Hz) , 7.37-7.57 (2H, m) , 7.82 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 9.19 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 9.58-9.73 (1H, m) .
IR(KBr) cm"1: 3409, 3053, 1778, 1674, 1637, 1538, 1475, 1453, 1389, 1353, 1215, 1185, 1158, 1100, 1034. EM(FAB) : 607+(M+H+) . Análisis elemental como C24H23C1 S07S2 · 1.9 H20. Calculado: C,44.95; H,4.21; N,13.10; 01,5.53; S, 10.00 (%) . Encontrado: C,44.93; H,4.35; N,13.09; Cl,5.44; S, 10.08 (%) . Ejemplo 116 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.11 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.53 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.07 (.1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz) , 5.77 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 7.41 (2H, s) , 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 9.51-9.82 (3H, m) . IR (KBr) cm"1: 3413, 1777, 1671, 1615, 1538, 1510, 1457, 1391, 1346, 1237, 1189, 1152, 1103, 1083,1035. EM(FAB) : 635+(M+H+) . Análisis elemental como C23HigClM808S2 · 3.1 H20. Calculado: C,39.98; H,3.68; N, 16.22; Cl,5.13; S,9.28 (%) - Encontrado: C,39.83; H,3.62; N, 16.25; Cl,5.25; S,9.78 (%) · Ej emplo 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.12 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.50 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.68-5.79 (2H, m) , 7.41 (2H, s) , 8.16 (1H, s) , 8.46 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 9.49-9.75 (3H, m) . IR(KBr) cm"1: 3287, 3196, 3055, 2988, 1779, 1673, 1618, 1538, 1457, 1345, 1242, 1188, 1119, 1065, 1035. EM(FAB) : 653+ (M+H+) . Análisis elemental como C23H2iClN809S2 · 2.1 H20. Calculado: C,39.98; H,3.68; N,16.22; Cl,5.13; S,9.28 (%) · Encontrado: C,39.97; H,3.75; N, 16.57; Cl,4.72; S,8.79 (%) · Ejemplo 118 -RM (d6-DMSO) d: 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.08 (1H, 17.7 Hz) , 3.50 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.99 (3H, s) , 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.62 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 5.71 (1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz) , 7.41 (2H, s) , 8.08 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz)., 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.11 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 9.41 (1H, s) , 9.54-9.66 (1H, m) . IR(KBr) cm"1: 3410, 2942, 1778, 1674, 1618, 1539, 1509, 1444, 1389, 1340, 1290, 1235, 1188, 1148, 1099, 1041, 1009. EM(FAB) : 597+ (M+H+) . /Análisis elemental como C22H21C1N608S2 · 2.7 H20. Calculado: C, 40.92; H,4.12; N,13.02; Cl,5.49; S,9.93 (%) · Encontrado: C,40.94; H,4.01; N, 13.12; Cl,5.36; S,9.91 (%) .
Ejemplo 119 1H-R N (dg-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.59 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.09 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.00 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.42 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.55-5.67 (1H, m) , 5.72 (1H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz) , 7.41 (2H, s) , 7.79 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 8.02-8.09 (2H, m) , 8.30-8.39 (1H, m) , 9.75 (1H, s) .
IR (KBr) cm"1: 3410, 2353, 1775, 1669, 1612, 1537, 1447, 1382, 1319, 1289, 1237, 1185, 1152, 1098, 1068, 1034. EM (FAB) : 683+ (M+H+) . Análisis elemental como C24H23C1N808S3 · 4.0 H20. Calculado: 0,38.17; H,4.14; N, 14.84; Cl,4.69; S, 12.74 (%) · Encontrado: C,38.05; ?,4.1?; N, 14.78; Cl,4.97; S,12.98 (%) - Ejemplo 120 ""¦H-RMN (d6-DMS0) d: 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.96-2.10 (2H, m) , 2.79-2.90 (2H, m) , 3.03 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.47 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.45-4.54 (2H, m) , 4.54 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 4.86 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.43 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz) , 7.38-7.48 (3H, m) , 9.04 (1H, s) , 9.08 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 9.64-9.82 (1H, m) . IR (KBr) cm"1: 3412, 3057, 1779, 1674, 1641, 1538, 1516, 1489, 1468, 1444, 1351, 1287, 1220, 1168, 1135, 1034, 1008. EM(FAB) : 623+(M+H+) . Análisis elemental como C24H23C1 608S2 · 2.0 H20.
Calculado: C,43.74; H,4.13; N,12.75; Cl,5.38; S,9.73 (%) · Encontrado: C,43.71; H,3.94; N,12.94; Cl,5.13; S,9.49 (%) .
¦"¦H-R (D20) d: 1.45 (3H, d, J = 7.2), 2.09 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.97 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.10 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.16 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.65 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5. 25 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 5.28 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.56 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.6, 7.5 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 8.93 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3398, 2822, 1776, 1674, 1605, 1539, 1507, 1469, 1393, 1351, 1286, 1238, 1191, 1149, 1094, 1066, 1033. EM(ESI) : 638 (M+H)+, 660 (M+Na)+. Análisis elemental como C25H28CIN7O7S2 · 4.0 H20. Calculado: C,42.28; H,5.11; N, 13.81; Cl,4.99; S,9.03 (%) · Encontrado: C,42.27; H,5.09; N, 13.80; Cl,5.00; S,9.08 Ejemplo 122 XH-RMN (D20) d: 1.36 (3H, d, J = 6.9), 2.04 (2H, m) , 2.64 (3H, s) , 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.11 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.55 (1H; d, J = 17.7 Hz) , 4.58 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5. 17 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.45 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 8.76 (2H, d, J = 6.9 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3397, 2821, 1776, 1606, 1538, 1467, 1394, 1350, 1287, 1231, 1187, 1152, 1094, 1066, 1033. E (ESI): 638 (M+H)+, 660 (M+Na)+. Análisis elemental como C25H28CI 7O7S2 · 3.8 H20. Calculado: C,42.50; H,5.08; N,13.88; Cl , 5.02 ; S,9.08 (%) · Encontrado: C,42.34; H, 5.10 ; ' N, 13.97 ; Cl,5.07; S,9.29 (%) -Ejemplo 123 1H-RM (d6-DMSO) d: 1.41 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.48 (3H, s) , 2.81 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.50 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 4.47 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.41 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 5.82 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz) , 7.35 (2H, s) , 7.58-7.74 (3H, m) , 8.23-8.32 (1H, m) , 9.11 (1H, s) , 11.10-11.23 (1H, m) . IR(KBr) cm"1: 3362, 3086, 1774, 1593, 1539, 1511, 1458, 1394, 1353, 1288, 1184, 1154, 1095, 1065, 1033. EM(ESI) : 639+(M+H+) . Análisis elemental como C2 H27C1 807S2 · 3.0 H20. Calculado: C,41.59; H,4.80; N,16.17; Cl,5.11; S,9.25 (%) . Encontrado: C,41.54; H,4.67; N, 16.18; Cl,5.17; S,9.45 (%) . Ejemplo 124 1H-RMN (D20) d: 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.76 (3H, s) , 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.58 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.89 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 8.04-8.35 (2H, m) . IR (KBr) cnf1: 3398, 3066, 1773, 1650, 1601, 1556, 1450, 1394, 1357, 1288, 1218, 1168, 1094, 1065, 1035. EM(FAB) : 639+(M+H+) . Análisis elemental como C24H27CIN8O7S2 · 3.4 H20. Calculado: C,41.16; H,4.86; N,16.00; Cl,5.06; S,9.16 (%) · Encontrado: C,41.14; H,4.69; N, 16.00; Cl,4.97; S,9.36 (%) · Ester de sal cuaternaria: ^H-R N (dg-DMSO) d: 1.15-1.40 (9H, m) , 1.43-1.50 (12H, m) , 1.54 (9H, s) , 2.75-2.86 (3H, m) , 3.20-3.38 (3H, m) , 3.45 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.00-4.16 (2H, m) , 4.90 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.21 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.21 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.28 (1H, d, J = 12.6 Hz) , 5.41 (2H, s) , 5.97 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz) , 6.83 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.20-7.44 (12H, m) , 8.09 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.73 (1H, d, J =8.1 Hz) , 12.08 (1H, s) . IR (KBr) cm"1: 3425, 2978, 2934, 1793, 1724, 1693, 1638, 1613, 1551, 1516, 1479, 1455, 1393, 1369, 1249, 1223, 1153, 1065, 1036. EM (FAB) : 1225+ (M+) . Ejemplo 125 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 3.15 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 3.40 (3H, d, J = 17.4 Hz) , 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.99-50.6 (2H, m) , 5.27 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.42 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 5.71 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz) , 7.41 (2H, br s) , 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 8.06 (1H, m) , 8.45 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 9.78 (1H, br s) .
IR(KBr) cm"1: 3394, 1773, 1670, 1613, 1537, 1446, 1354, 1183, 1152, 1094, 1066, 1035. EM(FAB) : 655 (M+H) +, 1309 (2 +H)+. Análisis elemental como C23H23C1 807S3 · 3.6 H20. Calculado: C,38.37; H,4.23; N, 15.56; Cl,4.92; S, 13.36 (%) . Encontrado: C,38.61; H,4.01; N,15.58; Cl,4.92; S, 13.08 (%) . Ejemplo 126 ^-RMN (D20) d: 1.38 (3H, d, J = 7.2), 2.89 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.17 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.33 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.70 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 4.62 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.00 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 7.58 (1H, br t , J = 7.5 Hz) , 7.64 (1H, s) , 8.50 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 7.5 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3396, 3184, 2821, 1772, 1598, 1539, 1445, 1384, 1361, 1288, 1219, 1188, 1157, 1093, 1061, 1035. EM(FAB) : 649 (M+H) +, 1297 (2M+H)+. Análisis elemental como C25H25ClN807S2 · 3.8 H20. Calculado: C,41.85; H,4.58; N, 15.62; Cl , 4.94 ; S,8.94 (%) · Encontrado: C,41.78; H,4.34; N, 15.66; Cl.4.98; S,8.77 (%) . Ejemplo 127 ^-RMN (D20) d: 1.46 (3H, d, J = 6.9), 2.76 (3H, s) , 3.18 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.23 (3H, s) , 3.36 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.58 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.68 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.91 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.24 (1H, d, J. = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.24 (2H, d, J = 7.5 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3408, 1775, 1650, 1606, 1556, 1450, 1359, 1286, 1235, 1164, 1106, 1064, 1034. EM(FAB) : 653 (M+H)+, 1305 (2M+H)+. Análisis elemental como C25H29C1N807S2 · 3.7 H20. Calculado: C,41.72; H,5.10; N, 15.77; Cl,4.93; S,8.91 (%) . Encontrado: C,41.79; H,4.94; N,15.48; 01,4.92; S,8.78 (%) . Ejemplo 128 Hl-RMN (D20) d: 1.45 (3H, d, J = 6.9), 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.45 (4H, m) , 3.58 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.97 (4H, m) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 8.27 (2H, d, J = 7.8 Hz) . IR(KBr) ctn"1: 3398, 1771, 1649, 1603, 1544, 1450, 1385, 1362, 1283, 1239, 1175, 1151, 1093, 1065, 1035. EM(ESI) : 651 (M+H) +, 673 (M+Na)+. Análisis elemental como C25H27C1 807S2 · 3.7 H20. Calculado: C, 41.83; H,4.83; N,15.61; Cl,4.94; S,8.93 (%) . Encontrado: C,41.79; H,4.72; N,15.71; Cl,4.97; S,8.96 (%) .
Ejemplo 129 ^?-? ? (D20) d: 1.52 (3H, d, J = 7.2), 2.89 (3H/2, s) , 3.04 (3H/2, s) , 3.18 (1H, br d, J = 18.0 Hz) , 3.52-3.62 (5H, m) , 4.84 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.90 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (2H, m) , 7.88 (1H/2, s) , 7.99 (1H/2, s) , 8.02-8.19 (2H,m) . IR(KBr) cm"1: 3406, 1778, 1650, 1554, 1446, 1391, 1352, 1219, 1170, 1096, 1064, 1034. EM(ESI) : 667 (M+H) +. Análisis elemental como C25H27C1 808S2 · 2.7 H20. Calculado: C,41.95; H,4.56; N,15.66; Cl,4.95; S,8.96 (%) . Encontrado: C41.93; H,4.40; N,15.73; Cl,5.12; S,8.93 (%) . Ejemplo 130 Hl-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.69-1.90 (2H, m) , 2.20-2.34 (2H, m) , 3.09-3.25 (3H, m) , 3.44-3.62 (3H, m) , 3.84-4.00 (1H, m) , 4.65 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 4.86 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.80-7.00 (2H, m) , 7.96-8.28 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3395, 2527, 1773, 1650, 1594, 1553, 1453, 1387, 1287, 1217, 1166, 1097, 1066, 1034. E (FAB) : 665+ ( +H+) . Análisis elemental como C26H29CIN8O7S2 · 6.2 H20. Calculado: C,40.20; H,5.37; N, 14.42; Cl,4.56; S,8.26 (%) - Encontrado: C,40.13; H,5.07; N, 14.45; Cl,4.81; S,8.37 (%) - Ejemplo 131 1H-RMN (D20) d: 1.56 (3H, d, J = 7.2Hz), 2.13-2.25 (1H, m) , 2.45-2.58 (1H, m) , 3.28 y 3.64 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.36-3.77 (4H, m) , 4.53-4.60 (1H, m, ) , 4.96 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.99 y 5.25 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.18 (1H, m) . IR(KBr) cm"1: 1773, 1650, 1597, 1551, 1446, 1391, 1286, 1217, 1167.
E (ESI): 651 (M+H)+, 673 (M+Na)+. Análisis elemental como C2sH27ClN807S2 · 2.7 H20. Calculado: C,42.91; H,4.67; N,16.01; Cl,5.07 Encontrado: C42.98; H/4.64; N,15.99; Cl,4.97 Ejemplo 132 ^-RMN (D20) d: 1.56 (3H, d( J = 7.2Hz), 2.16-2.24 (1H, m) , 2.46-2.58 (1H, m) , 3.29 y 3.64 (2H, ABq, J = 18.2 Hz) , 3.37-3.78 (4H, m) , 4.53-4.60 (1H, m, ) , 4.96 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.00 y 5.26 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.20 (1H, m) . IR(KBr) cm"1: 1774, 1650, 1595, 1551, 1446, 1391, 1286, 1218, 1167. EM(ESI): 651 (M+H) +, 673 ( +Na)+. Análisis elemental como C2sH27Cl 807S2 · 2.2 H20. Calculado: C,43.47; H,4.58; N, 16.22; Cl,5.13; S,9.28 (%) - Encontrado: C,43.40; H,4.60; N, 16.25; Cl,5.07; S,9.28 (%) · Ester de sal cuaternaria: XH-RM (DMSO) d: 1.41 (9H, s) , 1.46-1.48 (12H, m) , 1.78- 1.96 (1H, m) , 2.10-2.30 (1H, m) , 3.11-3.25 (1H, ra), 3.37, 3.49 (ABq, J = 18.9Hz), 3.54-3.76 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.19-4.36 (1H, m) , 4.90 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.04-5.15 (2H, m) , 5.20 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.21, 5.26 (2H, Abq, J = 11.7Hz), 5.96 (1H, dd, J = 4.8Hz, J = 8.1Hz), 6.84 (1H, s) 6.866.97 (4H, m) , 7.07 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.19, 7.48 (10H, m) , 8.07, 8.09 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.92, 8.94 (1H, m) , 9.74 (1H, J = 8.4Hz), 12.11 (1H, s) .
Ejemplo 133 1H-RM (D20) d: 1.45 (3H, d, J = 6.9), 2.04 (3H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.12 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.16 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.56 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.02-8.18 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3397, 1773, 1651, 1598, 1556, 1462, 1395, 1360, 1288, 1216, 1168, 1093, 1065, 1034. EM(ESI) : 653 (M+H) +, 675 ( +Na) + . Análisis elemental como C25H29CIN8O7S2 · 3.8 H20. Calculado: C,41.61; H,5.11; N, 15.53; Cl,4.9.1; S,8.89 (%) . Encontrado: C,41.47; H,5.08; N, 15.63; Cl,5.15; S,8.98 Ejemplo 134 1H-RMN (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9), 2.97 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.34 (2H, m) , 3.46 (1H, d, J= 18.0 Hz) , 3.59 (2H, t, J = 5.1Hz) , 4.56 (1H, q, J = 6.9Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.16 (1H, d, J = 13.5 Hz) , 5.70 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz) , 6.94 (2H, m) , 7.41 (2H, br s) , 8.44 (1H, d, J = 6.9 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.85 (1H, 5.4 Hz) , 9.65 (1H, br) .
IR (KBr) cm'1: 3398, 1776, 1651, 1555, 1450, 1378, 1350, 1218, 1171, 1097, 1063, 1035. EM(ESI): 626 (M+H)+, 1251 (2M+H)+. Análisis elemental como C23H24CIN7O8S2 · 2.3 H20. Calculado: C, 41.39; H,4.32; N, 14.69; Cl,5.31; S,9.61 (%) · Encontrado: C.41.39; H,4.34; N, 14.78; Cl,5.11; S(9.37 (%) . Ejemplo 135 1H-RMN (D20) d: 1.40 (3H, d, J = 6.3), 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.34 (1H, m) , 3.55-3.61 (4H, m) , 4.28-4.33 (2H, m) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.91 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.27 (2H, d, J = 7.2 Hz) . IR (KBr) cm"1 : 3408, 1773, 1649, 1605, 1546, 1449, 1386, 1360, 1284, 1239, 1158, 1107, 1065, 1036. EM (ESI): 665 (M+H)+, 687 (M+Na)+. Análisis elemental como C26H29C1N807S2 « 4.5 H20. Calculado: C,41.85; H,5.13; N, 15.02; Cl,4.75; S,8.59 (%) .
Encontrado Ejemplo 136 """H-RM (D20) d: 1.32 (3H, d, J = 6.9), 1.57 (2H, m) , 2.08 (2H, m) , 3.04 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 3.15 (2H, m) , 3.48 (1H, m) , 4.14 (2H, m) , 4.53 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.74 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 4.94 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.02 (2H, d, J = 7.2 Hz) . IR(KBr) cnf1 : 3398, 1772, 1650, 1600, 1549, 1451, 1389, 1362, 1286, 1238, 1174, 1095, 1065, 1035. EM(ESI): 665 (M+H)+, 687 (M+Na)+. Análisis elemental como C26H29C1N807S2 · 4.3 H20. Calculado: C,42.05; H, 5.10 ; N, 15.09; Cl,4.77; S,8.64 (%) . Encontrado: C.42.12; H,5.16; N,14.95; Cl,4.68; S,8.50 (%) - Ejemplo 137 1H-RM (D20) 6: 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.58-3.72 (3H, m) , 4.65 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 4.87 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 8.05-8.38 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3294, 2983, 1774, 1650, 1592, 1555, 1456, 1395, 1360, 1287, 1218, 1167, 1092, 1065, 1034. EM(ESI) : 639+(M+H+) . Análisis elemental como C24H27C1N807S2 · 2.8 H20. Calculado: C,41.80; H,4.77; N,16.25; Cl , 5.14 ; S,9.30 (%) · Encontrado: C, 41.83; H,4.64; N, 16.29; Cl,4.96; S,9.22 (%) · Ejemplo 138 1H-RMN (D20) d: 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.45 (3H, = 6.6 Hz) , 1.82-2.13 (2H, m) , 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.35-3.50 (3H, m) , 3.55 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 4.83 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.05 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.22 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 7.95-8.25 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3415, 3067, 2982, 1772, 1650, 1597, 1557, 1447, 1395, 1360, 1288, 1216, 1169, 1094, 1065, 1034. EM(FAB) : 653+(M+H+) . Análisis elemental como C25H29C1N807S2 · 3.6 H20. Calculado: C,41.82; H,5.08; N, 15.61; Cl , 4.94 ; S,8.93 (%) · Encontrado: C.41.89; H,4.95; N, 15.54; Cl,4.57; S,8.60 (%) - Ejemplo 139 XH-RM (D20) d: 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.88-3.02 (2H, m) , 3.17 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.63 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.88 (1H, m) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.40 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.07 (2H, d, J = 7.2 Hz)\ 8.71 (2H, d, J = 7.2 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3388, 1775, 1716, 1607, 1537, 1517, 1464, 1394, 1328, 1287, 1182, 1159, 1101, 1066, 1035. . EM(FAB) : 667 (M+H) +, 1333 (2M+H)+. Análisis elemental como C25H27CI 8O8S2 · 3.7 H20. Calculado: C,40.92; H,4.73; N,15.27; Cl,4.83; S,8.74 ( Encontrado: C,41.15; H,4.46; N,15.52; Cl,4.57; S,8.45 Ejemplo 140 Hí-RMN (D20) d: 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.06 (1H, d, J = 18.1 Hz) , 3.50 (1H, d, J = 18.1 Hz) , 4.20 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.52 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.03 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.14 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.75 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.63 (2H, d, J = 7.2 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3398, 1775, 1730, 1612, 1538, 1516, 1466, 1397, 1356, 1327, 1288, 1197, 1158, 1110, 1066, 1035. EM (ESI) : 653 (M+H) + . Análisis elemental como C24H25CIN8O8S2 · 2.7 H20. Calculado: C,41.08; H,4.37; N,15.97; Cl,5.05; S,9.14 (%) · Encontrado: C,41.13; H,4.44; N, 15.94; Cl,4.96; S,8.94 (%) · Ejemplo 141 'H-R N (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 1.70-1.88 (1H, m) , 1.98-2.20 (2H, m) , 2.22-2.38 (1H, m) , 3.17 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.30-3.42 (2H, m) , 3.57 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.70 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 3.82-3.94 (1H, m) , 4.66 (1H, q, J = 7.5 Hz) , 4.87 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 8.05-8.30 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3398, 3065, 2983, 1774, 1650, 1602, 1556, 1447, 1394, 1360, 1287, 1218, 1168, 1096, 1064, 1034. E (FAB) : 665+( +H+). Análisis elemental como C26H29CI 8O7S2 · 4.1 H20. Calculado: C,42.26; H,5.07; N,15.16; Cl,4.80; S,8.68 (%) . Encontrado: C,42.29; H,4.82; N, 15.26; Cl,4.67; S,8.53 (%) . Ejemplo 142 X , 2.73 (3H, 3.17 y 3.38 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 y 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85 (1H( d, J = 4.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.73 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.15(1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.62(1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1; 3407, 2452, 1773, 1603, 1539, 1500, 1467, 1392, 1364, 1287, 1184, 1120, 1089, 1063, 1032. EM (FAB) : 663+ (M+H+) . Análisis elemental como C26H27CIN8O7S2 · 5.2 H20. Calculado: C,41.26; H,4.98; N,14.81; Cl,4.68; S,8.47 (%) · Encontrado: C,41.41; H,4.90; N, 14.55; Cl , 4.54 ; S,8.46 (%) . Ester de sal cuaternaria: ^-RM (dg-DMSO) d : 1.04 (9H, brs), 1.43 (3H, d, = 7.2 Hz) , 1.46 (9H, s) , 2.78 (3H, brs), 3.21 y 3.40(2H, Abq, J = 18.6 Hz) , 3.60 (2H, m) , 3.76 (3H, s), 4.60 (2H, t-similar) , 4.89 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.23 y 5.31 (2H, Abq, J = 11.7 Hz) , 5.71 (2H, brs), 5.97 (1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.92 (2H, d , J = 8.7 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.22-7.42 (12H, m) , 7.83 (1H, brs) , 8.30 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.65 (1H, brs) , 8.84 (1H, brs) , 9.77 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR(KBr) cm"1: 3422, 3061, 3032, 2977, 2935, 1791, 1717, 1690, 1631, 1613, 1584, 1550, 1515, 1495, 1455, 1392, 1367, 1248, 1155, 1118, 1100, 1065, 1032, 1018. EM(FAB) : 1149+ ( siae2Cl¥¡8012S2+) .
Ejemplo 143 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.21 y 3.35 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.01 (2H, s) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.53 y 5.74 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR( Br) cm"1; 3415, 2989, 2527, 1778, 1725, 1672, 1630, 1537, 1500, 1467, 1373, 1328, 1229, 1162, 1129, 1063, 1035. EM(ESI) : 664+ (M+H+) . Análisis elemental como C25H22 IN7O9S2 · 3.0 H20. Calculado: C,41.81; H, 3.93 ; N,13.65; Cl , .94 ; S,8.93 (%) .
Encontrado: C,41.75; Hf3.89; N.13.71; Cl,5.08; S,8.84 (%) . Ester de sal cuaternario: s) , 1.46 (9H, s) , 3.37 (2H, brs) , 3.75 (3H, s) , 4.89 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.20 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.29 (2H, Abq, J = 12.0 Hz) , 5.38 (2H, brs), 5.72 (2H, brs) , 5.96 (1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.22-7.42 (12H, m) , 7.80 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.31 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.76 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR(KBr) era'1: 3422, 3061, 3031, 2979, 2935, 1790, 1738, 1631, 1613, 1585, 1550, 1515, 1498, 1466, 1455, 1392, 1369, 1329, 1247, 1155, 1128, 1100, 1064, 1032. EM(FAB) : 1106+ (C5sH57ClN7Oi2S2+) . Ejemplo 144 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.20 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.27 (2H, s) , 5.56 y 5.73 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.67 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1; 3407, 3191, 2988, 1776, 1684, 1615, 1537, 1500, 1467, 1364, 1331, 1225, 1189, 1160, 1131, 1063, 1034. EM(ESI) : 663+(M+H+) . Análisis elemental como C25H23C1 808S2 · 3.9 H20. Calculado: C,40.95; H,4.23; N, 15.28; Cl,4.83; S,8.74 (%) . Encontrado: C40.93; H,4.06; N, 15.26; Cl,4.82; S , 8.64 (%) · Ester de sal cuaternaria: Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.39 (2H, brs) , 3.75 (3H, s) , 4.89 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.17 (2H, brs), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.29 (2H, Abq, J = 11.7 Hz) , 5.70 (2H, brs), 5.96 (1H, dd, J =· 4.8 y 8.7 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.20-7.45 (12H, m) , 7.76 (1H, dd, J = 6.0 y 8.7 Hz) , 7.79 (2H, brs) , 8.29 (??, d, J = 3.3 Hz) , 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.73 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.76 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR(KBr) cm"1: 3422, 3063, 2980, 2936, 1789, 1716, 1690, 1631, 1613, 1585, 1551, 1515, 1497, 1467, 1455, 1393, 1369, 1248, 1175, 1154, 1128, 1100, 1065, 1030, 1018. EM(FAB) : 1049+ (C51H5oCl eOiiS2+) .
Ejemplo 145 !H-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.20 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.73 (3H, s) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17. (2H, s) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.73 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.71 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.53(1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1:' 3422, 2985, 2938, 1778, 1678, 1615, 1537, 1501, 1466, 1442, 1365, 1330, 1225, 1188, 1159, 1129, 1065, 1034. EM(FAB) : 693+(M+H+) . Análisis elemental como C26H25C1N809S2 · 3.9 H20. Calculado: C,40.91; H,4.33; N,14.68; Cl , 4.64 ; S,8.40 Encontrado Ester de sal cuaternaria: """H-RMN (dg-DMSO) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.39 (2H, brs), 3.68 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.89 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.14 (2H, brs), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.28 (2H, Abq, J = 11.4 Hz) , 5.71 (2H, brs), 5.96 (1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.20-7.41 (13H, m) , 7.80 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.76 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.76 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR (KBr) cm"1: 3428, 3101, 3063, 3031, 2980, 2937, 1789, 1717, 1632, 1613, 1585, 1550, 1515, 1497, 1466, 1391, 1369, 1326, 1247, 1175, 1155, 1127, 1100, 1064, 1032, 1018. EM(FAB): 1079+ (C52H52Cl 8Oi2S2+) · Ejemplo 146 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.19 y 3.37 (2H; ABq, J = 17.4 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.19 (2H, s) , 5.56 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.71 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3415, 2988, 1777, 1675, 1615, 1537, 1500, 1466, 1365, 1330, 1225, 1188, 1161, 1129, 1064, 1036. EM(FAB) : 679+(M+H+) . Análisis elemental como C25H23C1N809S2 « 3.5 H20. Calculado: C, 40.46; H,4.07; N, 15.10; Cl,4.78; S,8.64 (%) . Encontrado: C,40.45; H,4.00; N,15.08; Cl,4.72; S,8.57 (%) . Ester de sal cuaternaria: H-RMN (d6-D SO) d: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.46 (9H, .40 (2H, brs), 3.75 (6H, s) , 4.74 (2H, brs) , 4.89 (1H, = 7.2 Hz) , 5.13 (2H, brs), 5.20 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.21 y 5.28(2H, Abq, J = 12.0 Hz) , 5.71 (2H, brs) , 5.96 (1H, dd, J = 5.1 y 8.7 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.19-7.49 (13H, m) , 7.79 (1H, dd, J = 6.3 y 8.7 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.71 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.76 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR(KBr) cm"1: 3421, 3063, 2978, 2936, 2836, 1790, 1716, 1631, 1612, 1585, 1549, 1514, 1497, 1465, 1369, 1325, 1248, 1176, 1154, 1125, 1100, 1064, 1030. EM(FAB) :1185+(C59H58C1N8013S2+) . Ejemplo 147 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.18 y 3.34 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.97 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.54 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.53 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.12 (1H, d, J =3.0 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3408, 2938, 1776, 1670, 1615, 1539, 1496, 1466, 1447, 1362, 1322, 1240, 1187, 1159, 1130, 1072, 1034. EM(FAB) : 650+ (M+H+) .
Análisis elemental como C25H24C1N708S2 · 4.1 H20. Calculado: C,41.48; H,4.48; N, 13.54; Cl,4.90 Encontrado: C.41.48; H,4.40; N, 13.59; Cl,5.07 Ejemplo 148 'H-RM (Da0) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.16 y 3.31 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.43 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.68 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.54 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3415, 3193, 2987, 1777, 1718, 1673, 1614, 1537, 1497, 1466, 1447, 1364, 1328, 1225, 1188, 1135, 1080, 1034. EM(FAB) : 693+(M+H+) . Análisis elemental como C26H25Cl 809S2 · 3.0 H20. Calculado: C,41.80; H,4.18; N,15.00; Cl,4.75; S,8.58 Encontrado: C,41.68; H,4.19; N,14.79; Cl,4.78; S,8.91 Ejemplo 149 Hí-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.15 y 3.31 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.47 (3H, s) , 4.54 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.72 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.71 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3416, 2984, 2939, 1778, 1731, 1674, 1615, 1538, 1498, 1466, 1445, 1364, 1326, 1286, 1264, 1189, 1123, 1035. EM (FAB) : 723+ (M+H+) . Análisis elemental como C27H27 1 8010S2 · 3.7 H20. Calculado: C,41.06; H,4.39; N, 14.19; Cl,4.49; S.8.12 (%) . Encontrado: C,40.93; H,4.29; N, 14.32; Cl,4.63; S,8.14 (%) .
Ejemplo 150 ^"H-RM (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.45 (3H, s) , 3.15 y 3.31 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.44 (2H, brs) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.69 (2H, bis), 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3401, 2984, 1779, 1710, 1676, 1617, 1538, 1498, 1466, 1364, 1326, 1265, 1187, 1135, 1097, 1033. EM(FAB) : 707+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27CI 8O9S2 · 3.5 H20. Calculado: C,42.11; H,4.45; N,14.55; Cl,4.60; S,8.33 (%) · Encontrado (%) . Ejemplo 151 2H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.66 (3H, s) , 2.70 (3H, s) , 3.14 y 3.30 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.46 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.72 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.55 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 HZ) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 6.6 y 8.1 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cra'1: 3422, 2938, 1779, 1690, 1617, 1538, 1497, 1466, 1363, 1325, 1287, 1190, 1135, 1098, 1066, 1034. EM(FAB) : 721+ (M+H+) . Análisis elemental como C28H29C1 809S2 · 3.5 H20. Calculado: C,42.88; H,4.63; N, 14.29; Cl , .52 ; S,8.18 (%) · Encontrado: C,42.81; H,4.62; N, 14.23; Cl,4.50; S,8.38 (%) . Ejemplo 152 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.17 y 3.32 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.52 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.71 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.53 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cnf1; 3307, 2938, 1777, 1728, 1673, 1613, 1537, 1498, 1466, 1364, 1326, 1285,1188, 1122, 1034. EM(FAB) : 709+(M+H+) . Análisis elemental como C26H25Cl 8OioS2 · 3·5 H20. Calculado: C,40.44; H, 4.18 ; N, 14.51; 01,4.59; S,8.31 (%) - Encontrado: C.40.45; H,4.15; N, 14.48; Cl,4.70; S,8.41 (%) XH-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.33 (6H, s) , 3.17 y 3.33 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.48 (2H, brs) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.69 (2H, brs) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.71 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.72 (1H, dd, J = 6.0 y 8.7 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1; 3412, 2900, 2960, 1779, 1723, 1671, 1626, 1541, 1498, 1466, 1449, 1427, 1364, 1326, 1286, 1244, 1187, 1163, 1135, 1114, 1035. .
EM (FAB) : 636+ ( +H+) . Análisis elemental como C28H30CIN9O9S2 · 4.2 H20. Calculado: C,41.42; H,4.77; N, 15.53; Cl,4.37 Encontrado: C.41.36; H,4.55; N, 15.46; Cl,4.36 Ejemplo 154 Hz) , 3.17 y 3.33 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.62 (3H, s) , 4.29 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.69 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.54 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.5 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1:3415, 2988, 2953, 1778, 1674, 1616, 1538, 1498, 1466, 1363, 1321, 1285, 1190, 1132, 1062, 1035. EM(FAB) : 723+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27ClN8O10S2 · 4.1 H20. Calculado: C,40.69; H,4.45; N, 14.06; Cl,4.45; S,8.05 (%) . Encontrado: C,40.47; H,4.28; N, 14.18; Cl,4.88; S,8.56 Ejemplo 155 Hl-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.74 (3H, s) , 3.18 y 3.33 (2H,„ ABq, J = 17.7 Hz) , 3.62 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.53 (2H( t, J = 5.4 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.53 y 5.71 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3400, 2938, 1777, 1629, 1540, 1497, 1467, 1450, 1368, 1323, 1288, 1240, 1189, 1159, 1134, 1095, 1035. EM(FAB) : 691+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27C1N808S2 · 4.1 H20. Calculado: C,41.51; H,4.77; N,14.34; Cl,4.54; S,8.21 (%) . Encontrado: C,41.33; H,4.56; N,14.36; Cl,4.88; S,8.39 (%). Ejemplo 156 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 3.15 y 3.32 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.91 (3H, s) , 3.57 (2H, brs) , 4.51 (2H, m) , 4.65 (1H, q, J = 7.5 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.70 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3410, 2987, 2940, 1777, 1677, 1626, 1537, 1499, 1466, 1365, 1322,.1271, 1191, 1157, 1132, 1096, 1035. EM(FAB) : 07+(M+H+) . HR-EM(FAB) : calculado para C27H28C1N809S2 707.1109 encontrado 707.1106. Ejemplo 157 ^-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.18 y 3.33 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.54 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 4.49 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.52 y 5.70 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3375, 1773, 1660, 1609, 1543, 1497, 1466, 1451, 1362, 1288, 1240, 1188, 1159, 1133, 1098, 1035.
EM(FAB) : 692+(M+H+) . HR-EM(FAB) : calculado para C26H27C1N908S2 692.1113 encóntrado 692.1100. Análisis elemental como C2GH26 1N908S2 · 4.3 H20. Calculado: C40.58; H,4.53; N, 16.38; Cl,4.61; S,8.33 (%) - Encontrado: C,40.46; H,4.38; N,16.84; Cl,5.26; S,7.73 (%) · Ejemplo 158 1H-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.14 y 3.31 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.53 (2H, t-similar), 4.57 (2H, t-similar) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.70 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3316, 1775, 1671, 1611, 1538, 1497, 1467, 1448, 1363, 1326, 1241, 1157, 1134, 1097, 1035. E (FAB) : 728+(M+H+) . Análisis elemental como C25H26C1N909S · 3.6 H20.
Calculado: C,37.86; H,4.22; N,15.90; Cl,4.47; S,12.13 (%) - Encontrado: C,37.88; H,4.10; N,15.92; Cl,4.37; S,12.00 (%) ¦ IR(KBr) era-1: 3316, 1775, 1671, 1611, 1538, 1497, 1467, 1448, 1363, 1326, 1241, 1157, 1134, 1097, 1035. EM(FAB) : 728+(M+H+) . Análisis elemental como C25H26CIN9O9S3 · 3.6 H20. Calculado: C,37.86; H,4.22; N, 15.90; Cl,4.47; S,12.13 (%) . Encontrado: C,37.88; H.4.10; N,15.92; Cl.4.37; S,12.00 (%) - Ejemplo 159 XH-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.25 (2H, m) , 3.17 y 3.33 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.95 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.54 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.53 and 5.70 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.61 (1H, d, J.= 6.3 Hz) .
I (KBr) cnf1: 3402, 3193, 2985, 1777, 1710, 1673, 1612, 1539, 1497, 1457, 1362, 1331, 1239, 1189, 1132, 1103, 1078, 1036. EM(FAB) : 707+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27 1N809S2 · 3.4 H20. Calculado: C,42.20; H,4.43; N, 14.58; Cl,4.61; S,8.35 (%) . Encontrado: C,42.19; H,4.34; N, 14.60; Cl,4.54; S,8.23 (%) .
Ejemplo 160 ^-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.26-2.42 (4H, m) , 3.15 y 3.34 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.28 (2H, dt , J = 3.0 y 12.6 Hz) , 3.64 (2H, d, J = 12.6 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.91-5.00 (1H, m) , 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3397, 2528, 1773, 1599, 1539, 1494, 1461, 1396, 1360, 1315, 1285, 1185, 1128, 1068, 1032.
EM(FAB) : 689+(M+H+) . Análisis elemental como C28H29CIN8O7S2 · 6.5 H20. Calculado: C,41.71; H,5.25; N,13.90; Cl.4.40; S,7.95 (%) · Encontrado: C,41.69; H,5.13; N,13.96; Cl,4.35; S,7.78 (%) .
Ejemplo 161 ""¦H-RM (D20) d: 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.10-2.37 (2H, m) , 3.16 y 3.36 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.31-3.42 (1H, m) , 4.52 (2H, t-similar), 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.54 y 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.7 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3388, 2981, 1775, 1591, 1539, 1499, 1458, 1393, 1363, 1286, 1221, 1186, 1160, 1114, 1062, 1033. EM(FAB) : 677+ (M+H+) . Análisis elemental como C27H29CI 8O7S2 · 5.4 H20. Calculado: C,41.87; H,5.18; N, 14.47; Cl,4.58; S,8.28 Encontrado: C,41.81; H,4.96; N, 14.40; Cl,4.69; S,8.30 (%) - Ejemplo 162 ¦""H-RMN (D20) d: 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.30 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 3.19 y 3.33 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.42-3.59 (2H, m) , 3.72-3.78 (1H, m) , 3.88-3.94 (1H, m) , 4.63 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.36 (1H, m) , 5.53 y 5.72 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 8.4 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3387, 1770, 1667, 1605, 1543, 1495, 1461, 1399, 1359, 1321, 1285, 1202, 1149, 1131, 1081, 1058, 1029. EM(ESI) : 675+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27ClN807S2 · 6.0 H20 · 0.2 (C3H7OH) . Calculado: C,41.68; H,5.15; N,14.09; Cl,4.46; S,8.06 (%) - Encontrado: C,41.53; H,5.05; N, 14.16; Cl,4.35; S,7.82 (%) .
Ejemplo 163 ^-RM (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.30 (1H, m) , 2.53 (1H, m) , 3.19 y 3.33 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.42-3.59 (2H, m) , 3.72-3.78 (1H, m) , 3.88-3.94 (1H, m) , 4.66 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.38 (1H, m) , 5.52 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3406, 2978, 1772, 1601, 1541, 1497, 1461, 1395, 1364, 1313, 1287, 1222, 1186, 1161, 1132, 1094, 1065, 1034. EM(ESI) : 675+(M+H+) , Análisis elemental como C27H27C1N807S2 · 3.2 H20 · 0.45 (C3H7OH) . Calculado: C,44.81; H,4.91; N, 14.75; Cl,4.67; S,8.44 (%) · Encontrado: C,44.79; H,4.97; N,14.64; Cl,4.61; S,8.28 (%) .
Ejemplo 164 XH-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.30 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 3.19 y 3.33 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 3.42-3.59 (2H, m) , 3.72-3.77 (1H, m) , 3.88-3.94 (1H, m) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.38 (1H, m) , 5.52 y 5.72 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 8.4 Hz) . I (KBr) cm"1: 3397, 2982, 1773, 1602, 1540, 1497, 1462, 1395, 1364, 1316, 1287, 1186, 1132, 1092, 1064, 1034. EM(ESI) : 675+(M+H+) . Análisis elemental como C27H27ClNfi07S2 · 0.1 (C3H7OH) . Calculado: C,42.52; H,4.94; N, 14.53; Cl,4.60; S,8.32 (%) . Encontrado: C,42.54; H,4.95; N, 14.29; Cl,5.01; S,8.09 (%) · Ejemplo 165 ^-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.76-1.89 (1H, m) , 2.08-2.18 (1H, m) , 2.98-3.52 (5H, m) , 3.18 y 3.37 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 4.55 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.70 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3397, 2982, 1774, 1602, 1539, 1499, 1454, 1391, 1363, 1319, 1286, 1185, 1158, 1129, 1092, 1064, 1033. EM(FAB) : 689+(M+H+). Análisis elemental como C28H29C1 807S2 · 4.9 H20. Calculado: C,43.26; H,5.03; N,14.41; Cl,4.56; S,8.25 (%) - Encontrado: C,43.23; H,5.01 N, 14.42; Cl,4.47; S,8.14 (%) . Ejemplo 166 ^-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.81-1.94 (1H, m) , 2.02-2.34 (3H, m) , 3.18 y 3.39 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.26-3.49 (2H, m) , 4.09-4.19 (1H, m) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.75 (2H, brs) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.57 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.74 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.69 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3396, 2982, 1775, 1602, 1540, 1501, 1465, 1391, 1364, 1287, 1186, 1158, 1131, 1092, 1064, 1033. EM(FAB) : 689+(M+H+) . Análisis elemental como C28H29 l 807S2 · 4.9 H20. Calculado: C,43.26; H,5.03; N, 14.41; Cl,4.56; S,8.25 (%) · Encontrado: C,43.54; H,5.01; N,14.32; Cl.4.40; S.7.96 (%) · Ejemplo 167 Hí-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.02-2.31 (2H, m) , 3.18 y 3.40 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.30 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 3.65 (1H, dd, J = 4.8 y 12.9 Hz) , 4.37-4.50 (1H, ta) , 4.66 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.63-4.74 (1H, m) , 4.86 (2H, m) , 5.19 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.58 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.19 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.67 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.69 (1H, d( J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3395, 2984, 1774, 1603, 1539, 1502, 1465, 1392, 1364, 1322, 1287, 1221, 1186, 1132, 1091, 1066, 1034. EM(FAB) : 705+ (M+H+) . Análisis elemental como C28H29C1N808S2 · 4.5 H20. Calculado: C,42.77; H,4.87; N, 14.25; 01,4.51; S,8.16 (%) . Encontrado: C,42.69; H,4.51; N, 14.46; Cl.4.36; S,8.04 (%) - Ejemplo 168 XH-RMN (D20) d: 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.18 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.99 (1H, q-similar), 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.66 (2H, t-similar) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.57 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.74 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.69 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3397, 2983, 1773, 1597, 1539, 1502, 1466, 1395, 1364, 1325, 1289, 1181, 1112, 1063,1033. EM(FAB) : 663+(M+H+) . Análisis elemental como C26H27C1N807S2 · 4.7 H20. Calculado: C,41.76; H,4.91; N, 14.98; Cl,4.74; S,8.58 (%) . Encontrado: C.41.81; H,4.80; N, 14.92; Cl,4.70; S,8.59 (%) . Ejemplo 169 ^-R N (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.31 (2H, quinteto, J = 7.2 Hz) , 2.91 (3H, s) , 3.17 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 4.48 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.69(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.69 (1H, dd, J = 6.0 y 8.7 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) era"1: 3373, 1774, 1600, 1540, 1498, 1457, 1392, 1363, 1321, 1286, 1184, 1127, 1082, 1033. EM(FAB) : 719+ ( +H+) . Análisis elemental como C28H31CIN10O7S2 · 4.3 H20. Calculado: C,42.21; H,5.01; N, 17.58; Cl,4.45; S,8.05 Encontrado (%) . Ejemplo 170 Hl-RM (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.17 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 3.22 (2H, m) , 3.69 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.81 (2H, m) , 4.65 (lH, q, J = 7.2 Hz) , 4.83 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.57 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.74 (1H, dd, J = 6.0 y 8.4 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.69 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3385( 1773, 1601, 1539, 1500, 1466, 1393, 1364, 1287, 1186, 1139, 1112, 1064, 1033. EM(FAB) : 693+(M+H+) . Análisis elemental como C27H29CI 8O8S2 « 2.9 H20. Calculado: C,43.51; H,4.71; N,15.03; Cl.4.76; S,8.60 (%) - Encontrado: C,43.61; H,4.80 ; N, 15.12; Cl,4.48; S,8.21 (%) -Ejemplo 171 Hi-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.19 y 3.28 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.15 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.41 y 5.65 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.43 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 7.90 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3468, 3144, 3116, 3099, 3080, 2980, 2951, 2924, 2870, 2341, 2276, 2256, 1934, 1891, 1754, 1618, 1580, 1499, 1449, 1429, 1365, 1345, 1309, 1237, 1227, 1208, 1187, 1159, 1114, 1054. EM(FAB) : 622+(M+H+) . Análisis elemental como C23H20CIN7O8S2 · 3.5 H20. Calculado: C,40.32; H,3.97; N, 14.31; Cl,5.17; S,9.36 (%) - Encontrado: C.40.38; H,3.90; N, 14.23; Cl,5.36; S,9.25 (%) .
Ejemplo 172 ^-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.18 y 3.37 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.26(s, 3H) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.55 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.31 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.65 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR (KBr) cm"1; 3410, 3134, 2941, 1778, 1674, 1614, 1537, 1457, 1364, 1234, 1211, 1188, 1155, 1120, 1058, 1034. EM(ESI) : 636+(M+H+) . Análisis elemental como C24H22CIN7O8S2 · 3.2 H20. Calculado: C,41.55; H,4.13; N, 14.13 ; Cl,5.11; S,9.24 (%) . Encontrado: C.41.62; H,4.21; N, 14.26; Cl,4.90; S,9.08 (%) · Ester de sal cuaternaria: -RMN (d6-DMSO) d: 1.44 (3H, d, s) , 3.34 y 3.42 (2H, Abq, J = 18.0 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.26 (3H, s) , 4.89 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.19 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.22 y 5.29 (2H, Abq, J = 11.7 Hz) , 5.68 y 5.75 (2H, Abq, J = 15.3 Hz) , 5.97 (1H, dd, J = 5.1 y 8.4 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.20-7.42 (12H, m) , 7.84 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.67 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.73 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.86 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.76 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 12.1 (brs) . IR (KBr) cm"1: 3394, 3131, 3091, 3061, 3031, 2978, 2937, 1789, 1719, 1632, 1613, 1549, 1515, 1495, 1455, 1391, 1368, 1247, 1176, 1154, 1119, 1063, 1032. EM(FAB) : 1222+ (C5oH 9Cl 7OiiS2+) .
Ejemplo 173 ^-RMN (D20) d: 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.43 (3H, s) , 3.26 y 3.62 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.79 y 4.95 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.26 (1H, s) . IR (KBr) cm"1: 3312, 3190, 1776, 1671, 1617, 1535, 1460, 1392, 1337, 1187, 1134, 1100, 1064, 1034. EM(FAB) : 602+( +H+) .
Análisis elemental como C20H20CI O7S3 · 2.5 H20. Calculado: C,37.12; H,3.89; N,15.15; Cl,5.48; S(14.87 (%) . Encontrado: C,36.94; H,3.98; N, 14.93; Cl,5.42; S,15.09 (%) .
Ejemplo 174 1H-RM (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 3.26 y 3.66 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.64 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 5.25 y 5.50 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.78 (1H, dd, J = 1.8 y 3.0 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.27 y 8.94 (2H, ABq, J = 7.2 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 3.0 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3417, 3135, 1779, 1673, 1639, 1537, 1480, 1446, 1397, 1360, 1217, 1159, 1116, 1036. EM(FAB) : 633+(M+H+) . Análisis elemental como C24H2iClN807S2 · 2.7 H20. Calculado: C,42.29; H,3.90; N,16.44; Cl,5.20; S,9,41 (%) . Encontrado: C.42.41; H,3.97; N, 16.42; Cl , 4.93 ; S,9.24 (%) .
Ejemplo 175 Hi-RMN (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.28 y 3.70 (2H, ABq, J = 18.0 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.36 y 5.63 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.59 y 9.18 (2H, ABq, J = 7.5 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).. IR(KBr) cm'1: 3415, 3132, 1778, 1673, 1638, 1530, 1475, 1341, 1247, 1186, 1159, 1125, 1095, 1064,1032. EM(FAB) : 634+(M+H+) . Análisis elemental como C23H20 IN9O7S2 · 2.6 H20. Calculado : C,40.57; H,3.73; N, 18.51; Cl,5.21; S,9.42 (%) . Encontrado C40.61; H,3.67; N, 18.52; Cl,4.96; S,9.20 (%) ¦ Ejemplo 176 -RMN (D20) d: 2.30 (2H, m) , 2.67 (3H, s) , 3.0542H, 3.15 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.52(2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.55 (2H, s) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.56 y 5.67 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 6.3 y 8.1 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.64 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3418, 1771, 1607, 1534, 1497, 1466, 1391, 1360, 1317, 1152, 1119, 1052, 1020. EM(ESI) : 707+ (M+H+) . Análisis elemental como C26H27BrN807S2 · 5.4 H20. Calculado: C,38.80; H,4.73; N,13.92; Br,9.93; S,7.97 (%) - Encontrado: C,38.80; H,4.46; N, 14.04; Br,9.66; S,8.01 (%) - Ester de sal cuaternaria: XH-RM (d6-DMSO) d: 1.40 (9H, s) , 1.46 (18H, s) , 2.03 (2H, m) , 2.78 (3H, brs) , 3.18 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.26 Y 3.43 (2H, Abq, J = 18.3 Hz) , 3.75 (3H, s) , 4.43 (2H, t- similar) , 4.55 (2H, s) , 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.21 y 5.28 (2H, Abq, J = 11.7 Hz) , 5.65 y 5.73(2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.94 (1H, dd, J = 4.8 y 8.7 Hz) , 6.88 y 7.32 (4H, Abq, J = 8.7 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.79 (1H, dd, J = 6.0 y 8.1 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 9.61 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 12.1 (brs) . IR(KBr) crrf1: 3428, 3060, 2976, 2933, 1790, 1720, 1686, 1630, 1613, 1584, 1548, 1515, 1496, 1455, 1393, 1368, 1300, 1247, 1156, 1078, 1062, 1024. EM(ESI) : 1083+(C48H6oBr 8012S2+) .
Ejemplo 177 Hi-RMN (D20) d: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.17 y 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz) , 4.65 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.70-4.75 (4H, m) , 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.57 y 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.95(1H, tipo quinteto), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.73 (1H, dd, J = 6.3 y 8.4 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 6.3Hz) . IR(KBr) cm"1: 3407, 2985, 2670, 1773, 1604, 1539, 1502, 1463, 1394, 1364, 1286, 1185, 1136, 1090, 1064, 1032. E (FAB) : 661+(M+H+) . Análisis elemental como C26H25C1N807S2 · 4.5 H20. Calculado: .C,42.08; H,4.62; N,15.10; Cl,4.78; S,8.64 Encontrado (%) Ejemplo 178 XH-RMN (D20) d: 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 4.34 y 4.41 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.61 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.87 y 5.21 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.31 (1H, d, J = 3.9 Hz) , 5.65 (1H, d, J = 3.9 Hz) , 6.83 y 8.08 (2H, ABq, J = 7.2 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3344, 3197, 1781, 1655, 1538, 1444, 1402, 1372, 1349, 1279, 1240, 1210, 1171, 1109, 1064, 1034. E (FAB) : 566+(M+H+) . Análisis elemental como C2iH2oCl 708S · 3.0 H20. Calculado: C,40.68; H,4.23; N, 15.81; Cl,5.72; S,5.17 (%) . Encontrado: C,40.56; H,3.90; N, 15.83; Cl , 5.84 ; S,5.18 (%) .
Ejemplo 179 = 6.0 Hz) , 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.34 y 4.45 (2H, ABq, J = 17.4 Hz) , 4.63 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.78 y 5.32 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.33 (1H, d, J = 3.9 Hz) , 5.63 (1H, d, J = 3.9 Hz) , 6.83 (2H, d-similar) , 8.08 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3396, 3067, 1779, 1649, 1601, 1556, 1448, 1403, 1371, 1350, 1279, 1217, 1171, 1107, 1063, 1033. EM(FAB) : 623+(M+H+) . Análisis elemental como C24H27CIN8O8S · 4.9 H20. Calculado: C,40.52; H,5.21; N,15.75; Cl,4.98 S.4.51 (%) . Encontrado : C40.36; H,4.96; N, 15.90; Cl,5.12; S,4.67 (%) · Ejemplo 180 -RMN (D20) d: 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.64 (3H, 3.03 (1H, d, J = 17.1 Hz) , 3.21 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.45 (1H, d, J = 17.1 Hz) , 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 4.51 (1H, q, J = 7.2 Hz) , 4.76 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 4.97 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.70 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 8.01-8.13 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3388, 3066, 1773, 1650, 1590, 1557, 1533, 1450, 1394, 1355, 1320, 1289, 1217, 1169, 1094, 1064, 1036. EM(FAB) : 623+ (M+H+) . Análisis elemental como C24H27FN807S2 · 3.8 H20. Calculado: C,41.71; H,5.05; N, 16.21; F,2.75; S,9.28 (%) .
Encontrado: C,41.69; H,4.92; N, 16.23; F,2.51; S,9.05 (%) · Ejemplo 181 Hi-RMN (D20) d: 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.25 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.63 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.84 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.88 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.26 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3397, 3198, 1776, 1659, 1539, 1494, 1445, 1391, 1372, 1238, 1169, 1103, 1065, 1037. EM (FAB) : 583 (M+H)\ 1165 (2 +H)+. Análisis elemental como C2oHi9ClN807S2 · 2.1 H20. Calculado: C38.69; H,3.77; N,18.05; Cl,5.71; S, 10.33 (%) . Encontrado: C.38.81; H,3.70; N, 18.01; Cl,5.54; S,10.05 Ejemplo 182 •"•H-RM · (D20) d: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 3.57 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 4.21 (2H, m) , 4.52 (2H, m) , 5.11 (1H, d, J = 14.4 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.89 (2H, m) , 8.23 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3399, 3059, 1772, 1649, 1601, 1551, 1445, 1361, 1288, 1217, 1167, 1095, 1065, 1035. EM(FAB): 637 ( +H)+, 1273 (2M+H)+. Análisis elemental como C24H25CIN8O7S2 · 2.2 H20. Calculado: C,42.60; H,4.38; N, 16.56; Cl,5.24; S,9.48 (%) . Encontrado: C,42.67; H,4.31; N, 16.71; Cl,5.16; S,9.08 (%) .
Ejemplo 183 1H-RM (D20) d : 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.62 (3H, s) , 3.12 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.22 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.53 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.54 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.75 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 4.96 (1H, d, J = 14.7 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.74 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.12 (1H, br d, J = 7.5 Hz) , 8.70 (1H, br s) .
IR (KBr) era'1: 3409, 1775, 1652, 1605, 1538, 1509, 1447, 1394, 1370, 1287,1170, 1095, 1065, 1035. EM (FAB) : 640 (M+H) + 1279 (2M+H) + . Análisis elemental como C23H26ClN907S2*3.5 H20. Calculado: C,39.29; H, 4.73; N, 17.93; Cl , 5.04; S, 9.12 (%) - Encontrado: C, 39.43; H, 4.68; N, 17.74; Cl , 5.00; S, 8.95 (%) -Ejemplo 184 ^-RM (D20) d : 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.17 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.24 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz) , 3.77 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.85 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.88 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 8.19 (2H, m) . IR(KBr) cm"1: 3378, 1774, 1650, 1598, 1556, 1448,' 1394, 1358, 1286, 1218, 1168, 1093, 1066, 1034. EM(FAB) : 669 (M+H)+. Análisis elemental como C25H29 1 808S2 · 2.7 H20. Calculado: C,41.83; H,4.83; N, 15.61; Cl , 4.94 ; S,8.93 (%) . Encontrado: C,41.76; H,4.61; N, 15.80; Cl,4.78; S,8.65 (%) .
Ejemplo 185 1H-RIVI (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.21 (3H, brs) , 2.97 y 3.48 (2H, ABqt, J = 17.7 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.09 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.41 (2H, brs) , 5.77 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz) , 6.75 (1H, t-similar) , 7.37-7.39 (3H, m) , 7.70 (2H, brs) , 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 9.96 (1H, brs) , 13.5 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3339, 3195, 1773, 1646, 1603, 1567, 1479, 1424, 1394, 1338, 1286, 1227, 1190, 1161, 1094, 1035. EM(FAB) :635+(M+H)+. Análisis elemental como C24H23C1N807S2 · 2.3 H20. Calculado: C,42.61; H,4.11; N, 16.56; Cl,5.24; S,9.48 (%) - Encontrado: C,42.72; H,4.27; N, 16.53; Cl,5.02; S,9.13 (%) .
Ejemplo 186 ^-RMN (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 2.76 (3H, s) , 3.24 y 3.46 (2H, ABq , J = 18.6 Hz) , 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.98 (1H, q, J = 7.5 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.36 y 5.49 (2H, ABq, J = 15.9 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3369, 2457," 1761, 1646, 1564, 1475, 1435, 1398, 1360, 1317, 1284, 1191, 1164, 1092, 1036. EM(FAB) :678+(M+H)+.
Análisis elemental como C26H28CI 9O S2 · 3.2 H20. Calculado: C,42.44; H,4.71; N, 17.13; Cl,4.82 Encontrado: C.42.15; H.4.41; N, 17.15; Cl,4.86 Ejemplo 187 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.55 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.16-2.24 (3H, m) , 3:37 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 3.43 (3H, s) , 3.57-3.76 (4H, m) , 4.31 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 4.79 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.49 y 5.68 (2H, ABq, J = 15.0 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.6, 7.8 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cm"1: 3378, 3183, 1773, 1650, 1565, 1495, 1441, 1395, 1352, 1316, 1287, 1223, 1165, 1095, 1034. EM(FAB) :723+(M+H)+. Análisis elemental como C27H31CIN10O8S2 · 2.6 H20. Calculado: C42.ll; H,4.74; N,18.19; Cl,4.60; S,8.33 {%) . Encontrado: C42.14; H,4.54; N, 18.19; Cl,4.50; S,8.16 (%) .
Ejemplo 188 Hl-RMN (d6-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.07 y 3.49 (2H, d, J = 17.7 Hz) , 4.56 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.92 y 5.38 (2H, ABq, J = 13.5 Hz) , 5.07 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.73 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 7.40 (2H, brs) , 7.54 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 8.05 (2H, brs) , 8.90 (2H, brd, J = 7.2Hz), 9.70 (1H, brs). IR(KBr) cm"1: 3416, 2984, 1777, 1643, 1547, 1515, 1476, 1461, 1348, 1204, 1161, 1102, 1063, 1036. EM(FAB) :665+(M+H)+. Análisis elemental como C24H21CIN8O7S3 · 2.5 H20. Calculado: C,40.59; H,3.69; N, 15.78; Cl.4.99; S,13.55 (%) . Encontrado: C40.41; H,3.62; N,16.01; Cl,5.03; S,13.25 (%) . Ejemplo 189 1H-RMN (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.14-2.24 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 3.25 y 3.48 (2H, ABqt, J = 18.3 Hz) , 4.28 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 4.99 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.34 y 5.51 (2H, ABq, J = 15.6 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 6.6, 7.5 Hz) , 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 6.6 Hz) . IR(KBr) cnf1: 3341, 3177, 1772, 1646, 1564, 1473, 1439, 1394, 1346, 1284, 1190, 1162, 1092, 1058, 1034. EM(FAB) :692+(M+H)+. Análisis elemental como C27H30 IN9O7S2 · 3.8 H20. Calculado: C,42.63; H,4.98; N,16.57; Cl,4.66; S,8.43 (%) Encontrado: C,42.69; H,4.81; N, 16.49; Cl,4.67; S,8.51 (%) Ejemplo 190 = 6.9 Hz) , 3.27 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 3.36 y 3.59 (2H, ABq, J = 18.3 Hz) , 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.86 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 4.98 (1H, sept , J = 6.9 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.47 y 5.70 (2H, ABq, J = 15.2 Hz) , 7.32-7.38 (1H, m) , 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 6.9Hz) .
IR(KBr) c '1: 3371, 3184, 1772, 1667, 1603, 1563·, 1395, 1351, 1316, 1222, 1170, 1072, 1034, 984, 867, 758. E (FAB) :709+(M+H)+. Análisis elemental como C26H29 l 10O8S2 · 2.6 H20. Calculado: C,41.31; H,4.56; N, 18.53 ; Cl,4.69; S,8.48 (%) . Encontrado: C,41.22; H,4.37; N, 18.51; Cl,5.27; S,8.25 (%) · Ejemplo 191 1H-RM (dg-DMSO) d: 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 3.04 y 3.486 (2H, ABqt, J = 17.4 Hz) , 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 4.84 y 5.30 (2H, ABq, J = 13.8 Hz) , 5.06 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.72 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz) , 6.31 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.14 (2H, brs) , 7.41 (2H, brs) , 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 9.65 (1H, brs) , 10.8 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3308, 2948, 1777, 1648, 1608, 1541, 1456, 1357, 1212, 1165, 1109, 1065, 1036. EM(FAB) :692+( +H)+. Análisis elemental como C26H26CI 9O8S2 · 2.2 H20.
Calculado: C,42.68; H,4.19; N,17.23; Cl,4.84; S,8.78 (%) . Encontrado: C,42.79; H,4.10; N, 17.32; Cl,4.47; S,8.45 (%) .
Ejemplo 192 -RMN (ds-DMS0) d: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz) , 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 2.94 y 3.27 (2H, ABqt, J = 17.4 Hz) , 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz) , 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.22 y 5.34 (2H, ABq, J = 14.4 Hz) , 5.68 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz) , 6.05 (1H, s) , 6.99 (1H, dd, J = 6.6, 7.5 Hz) , 7.40 (2H, brs) , 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.88 (2H, brs) , 8.27 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.78 (1H, brs). IR (KBr) cm*1: 3346, 3189, 2985, 2936, 1777, 1646, 1594, 1563, 1474, 1441, 1386, 1342, 1285, 1191, 1162, 1098, 1036. E (FAB) :649+(M+H)+. Análisis elemental como C25H25C1N807S2 · 2.3 H20. Calculado: C,43.48; H,4.32; N, 16.23; Cl,5.13; S,9.29 (%) . Encontrado: C,43.48; H,4.21; N, 16.28; Cl,4.80; S,8.98 (%) · Ejemplo 193 XH-RMN (d6-DMSO) d: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.60-2.70 (2H, m) , 2.97 y 3.49(2H, ABqt, J = 17.4 Hz) , 4.57 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.24 y 5.46 (2H, ABq, J = 14.7 Hz) , 5.78 (lH,. dd, J = 4.8, 8.1 Hz) , 6.75 (1H, t-similar) , 7.37-7.39 (3H, m) , 7.72 (2H, brs ), 8.00 (1H, brs) , 9.92 (1H, brs) , 13.1 (1H, brs) . IR(KBr) cm"1: 3341, 3196, 2972, 2934, 1176, 1633, 1567, 1475, 1423, 1344, 1225, 1187, 1159, 1101, 1058, 1033. EM(FAB) : 649+ (M+H) +. Análisis elemental como C25H25CI 8O7S2 · 2.6 ¾0. Calculado: C,43.15; H,4.37; N,16.10; 01,5.09; S,9.21 (%) . Encontrado: C,43.25; H,4.18; N.16.06; Cl,4.81; S,8.86 (%) .
Ejemplo 194 ^-Rmn (D20 + DC1) d: 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.54 (3H., d, J = 6.9 Hz) , 3.26 y 3.49 (2H, ABqt, J = 18.3 Hz) , 3.87-3.99 (1H, m) , 4.35-4.49 (2H, m),5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.36 y 5.53 (2H, ABq, J = 15.3 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz) , 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 6.3Hz) . IR(KBr) cm"1: 3353, 3176, 1756, 1647, 1561, 1436, 1398, 1355, 1318, 1284, 1236, 1165, 1092, 1036. EM(FAB) :678+(M+H)+. Análisis elemental como C2SH29CI 9O7S2 · 3.2 H20. Calculado: C,42.38; H, .84 ; . N, 17.11 ; Cl,4.81; S,8.70 (%) . Encontrado: C,42.46; H,4.69; N,17.11; Cl,4.58; S,8.47 (%) .
Ejemplo 195 1H-RM (D20 + DC1) d: 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.24 (3H, s) , 2.26 (2H, d-similar) , 2.62-2.74 (2H, m) , 3.19-3.34 (3H, m) , 3.46 (1H, d, J = 18.3 Hz) , 3.72 (2H, d-similar) , 4.69- 4.78 (1H, m) , 4.99 (1H, q, J = 6.9 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 5.35 y 5.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz) , 5.91 (1H, t- similar) , 7.08 (1H, t-similar) , 7.94 (2H, t-similar) . IR(KBr) cm"1: 3355, 3184, 1771, 1594, 1559, 1476, 1434, 1395, 1349, 1317, 1283, 1188, 1166, 1066, 1033, 1001. EM(FAB) :704+(M+H)+.
Análisis elemental como C28H3oClN907S2 · 3.6 H20. Calculado: C,43.73; H,4.88; N,16.39; Cl,4.61; S,8.34 (%) . Encontrado: C,43.74; H,4.65; N,16.50; Cl,4.40; S,8.13 (%) .
Ejemplo A De conformidad a los ejemplos anteriores, el siguiente compuesto (I) se sintetizó. ?? z = Experimento 1 El valor MIC (concentración mínima inhibidora) de los compuestos de la invención contra diversas bacterias se determinó por el método usual de dilución en agar. Los resultados se muestran en la tabla 1.
(Tabla 1) (Unidad: µ9/p?1) *1 Staphylococcus aureus de alta resistencia a la meticilina *2 Staphylococcus epidermis de alta resistencia a la meticilina *3 Cepa resistente a cefemo de alta producción de AmpC Ref l Los resultados anteriores muestran que los compuestos de la invención, que tienen un substituyente tal como el halógeno en el anillo de aminotiazol, poseen una potente actividad antibacteriana contra diversas bacterias , incluyendo H- RSA, H-MRSE y P.aeruginosa en comparación con el compuesto de Ref.l, ceftazidina.
Ejemplo de Formulación 1 El compuesto de la invención del ejemplo 1 y un agente de ajuste del pH se llenan como polvo para preparar un agente de inyección.
Utilidad industrial Los compuestos de la invención muestran una potente actividad antibacteriana contra diversas bacterias incluyendo bacterias gram positivo y gram negativo. En particular, los compuestos de la invención son estables contra la ß-lactamasa y son extremadamente eficaces contra las bacterias resistentes al cefemo incluyendo la P. aeruginosa productora de p-lactamasa de clase C. Además, los compuestos de la invención tienen una excelente farmacocinética y una alta solubilidad en agua, siendo así preferiblemente adecuados para un agente de inyección. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque, T es S, SO ó O; X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es alquileno inferior substituido (en donde el substituyente es alquilo inferior mono opcionalmente substituido, alquilideno inferior opcionalmente substituido, o alquileno inferior opcionalmente substituido) ,- Z+ es un opcionalmente substituido, un catión y un grupo heterocíclico que contiene un átomo N) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 2. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque T es S, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 3. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque T es O, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 4. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es un halógeno o alquilo inferior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 5. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque A es de la fórmula: donde, R1 y R2 son diferentes cada uno del otro e independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido, o al tomarse juntos pueden formar alquilideno inferior opcionalmente substituido o alquileno inferior opcionalmente substituido) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde A es un grupo divalente de cualquiera de las siguientes fórmulas, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. en donde Me es metilo; Et es etilo; i-Pr es isopropilo 7. El compuesto de conformidad a la reivindicación 5, caracterizado porque R1 y R2 son diferentes cada uno del otro y son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 8. El compuesto de conformidad a la reivindicación 5, caracterizado porgue R1 y R2 son diferentes cada uno del otro y son independientemente hidrógeno o metilo, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 9. El compuesto de conformidad a la reivindicación 5, caracterizado porque "-A-COOH" es un grupo de la fórmula: éster, compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 10. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Z+ es un cíclico saturado o insaturado, monocíclico o condensado y al menos uno o más de grupos amonio cuaternarios que contienen átomos N de la fórmula: los cuales pueden tener 1 hasta 4 substituyentes, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. compuesto de conformidad a la reivindicación éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o sales farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: en donde, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo inferior opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, carbamoilo opcionalmente substituido, alquiloxi opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido. 12. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: en donde, R y R' cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, alquenilo inferior, amino alquilo inferior, alquilamino inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior alquilamino inferior, amino alquiloxiamino inferior, amino substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, hidroxi alquilo inferior, hidroxi alquilamino inferior alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, carbamoil alquilo inferior, carboxi alquilo inferior, alquilcarbonilamino inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior, el otro diferente alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior que tiene 2 tipos de substituyentes , o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido. 13. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas: en donde, R es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, amino alquilo inferior, alquilamino inferior alquilo inferior, amino substituido con un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; R' es amino. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Z* es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas : en donde, Me es metilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9; Z* es un grupo heterocíclico que se muestra en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 16. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza al anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en la reivindicación 8; Z+ es un grupo heterocíclico que se muestra en la reivindicación 12. 17. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S; X es halógeno; A es un grupo divalente que se muestra en la reivindicación 9; Z+ es un grupo heterocíclico que se muestra en las reivindicaciones 13 ó 14. 18. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1 de la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. caracterizado porque, X es halógeno; Z+ es un grupo heterocíclico de cualquiera de las fórmulas en donde, Me es metilo 19. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque, T es S, SO o O; X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es alquileno inferior opcionalmente substituido (excluyendo que el substituyente sea monoalquilo inferior opcionalmente substituido, alquilideno inferior opcionalmente substituido, o alquileno inferior opcionalmente substituido) ; Z+ es opcionalmente substituido, un catión y un grupo heterocíclico que contiene un átomo N) , éster, un compuesto protector amino en donde el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, excluyendo que T es S X es halógeno y 1) A es metileno; Z+ es piridinio ó 2) A es dimetilmetileno; Z+ es imidazo [1 , 2 -a] piridinio) . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza a un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde T es S, X es halógeno o alquilo inferior A es metileno opcionalmente substituido con di-alquilo inferior. 21. El compuesto de conformidad a la reivindicación 20, éster, un compuesto protector amino caracterizado porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de cualquiera de las fórmulas: 22. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21, éster, un compuesto protector amino, caracterizada porque el amino se enlaza en un anillo de tiazol en la posición 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 23. Una composición antibacteriana que contiene un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21, éster, un compuesto protector amino caracterizada porque el amino se enlaza en el anillo de tiazol en la posición 7, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato. 24. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula : caracterizado porque, X es halógeno, CN, carbamoilo opcionalmente substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; A es de la fórmula : 5 es hidrógeno o un grupo protector carboxi; R es hidrógeno o grupo protector amino; R7 es hidrógeno o un grupo protector carboxi 25. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad a la reivindicación 24, caracterizado porque X es halógeno o alquilo inferior. 26. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad a la reivindicación 24, caracterizado porque X es halógeno .
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