MXPA04008130A

MXPA04008130A - Derivados triciclicos de pirazol para el tratamiento de la inflamacion.

Info

Publication number: MXPA04008130A
Application number: MXPA04008130A
Authority: MX
Inventors: Richard M Weier
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-19
Publication date: 2004-11-26
Also published as: AU2003225580A1; CA2476665A1; JP2005526730A; EP1476431A1; BR0307796A; WO2003070706A1

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de pirazol triciclicos sustituidos, composiciones que los comprenden, intermediarios, metodos para elaborar derivados de pirazol triciclicos, y metodos para tratar cancer, inflmamacion y enfermedades inflamatorias, tal como artritis.

Description

DERIVADOS TRICICLICOS DE PIRAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención en general pertenece al campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y en concreto se refiere a derivados tricíclicos de pirazol sustituidos, a composiciones que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteína-quinasas, en particular en el tratamiento del cáncer, inflamación y enfermedades inflamatorias, tales como la artritis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La siguiente descripción de los antecedentes del invento se proporciona para ayudar a la comprensión del invento, pero no se reconoce que constituya o describa la técnica anterior con relación al invento. El NF-?? es un factor de transcripción ubicuo que desempeña un papel destacado en la activación del sistema ¡nmunológico y en las respuestas al estrés, regulando la transcripción de muchos genes tempranos inducibles que incluyen citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión, factores de crecimiento y receptores (Ghosh, S., May, M.J. y Koop, E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 1 5-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Ceil Biol. 19, 4547- 4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). La especificidad de la expresión génica está determinada a nivel celular por un diverso conjunto de estímulos externos tales como productos bacterianos, que incluyen LPS, así como citoquinas, mayoritariamente el factor a de necrosis tumoral (TNFa) e interleuquína-ß (IL1 ß). A través de la interacción sinergística con otros factores de transcripción, puede conseguirse aún más especificidad a la par que se mantiene un enorme potencial para inducir de manera coordinada un gran número de genes relacionados funcionalmente. El NF- ? está compuesto por homodímeros y heterodímeros de la familia de proteínas Re1 y es secuestrado en una forma activa en el citoplasma por miembros de la familia ??? de proteínas inhibidoras (Ghosh, S., May, M.J. y Kopp, E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 1 15-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Las ??? enmascaran la señal de localización nuclear en el NF-??, previniendo la translocación nuclear y por lo tanto la unión de DNA a las regiones promotoras de los genes de respuesta. La estimulación de las células con un agonista que activa NF-?? conduce a una serie de señales bioquímicas, que finalmente dan como resultado la fosforilación, ubiquitinilación y degradación de las ???, liberando con ello el NF-?? encargado de la traslocación nuclear (Ghosh, S., May, M.J. y Koop, E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 1 15-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Recientemente, dos kB-quinasas (IKK1 ó IKK e IKK2 ó ???ß), que fosforilan las ??? y que de este modo inician su degradación, se han clonado y caracterizado en varios laboratorios (Ghosh, S., May, M.J. y Koop, E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 1 15-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Las subunidades catalíticas, IKK1 e IKK2, son similares estructuralmente y también enzimáticamente y existen en forma de heterodímero en un complejo proteínico de gran tamaño denominado el señalosoma de IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddle, D., Cao, Z. y Rothe, M., (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, JA, Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio; F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M. Mann, M., anning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi. E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). Una tercera proteína, NEMO (????, IKKAP1 ), es una proteína reguladora adaptadora necesaria para la activación de IKK y para la actividad de quinasa (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S.T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H.E., Kay, R.J. e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D.M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Young, D.B., Li, J.W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M. y Manning, A.M. (1999) Mol. Cell Biol. 2, 1526-1538). IKK1 e IKK2 se coexpresan en muchos tejidos humanos adultos así como en diferentes etapas de embriones de ratón (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddle, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Hu, M.C.T. y Wang, Y. (1988) Gene 222, 31-40). Este complejo de quinasas sucede que representa un denominado crítico y común en la activación de NF-?? en varias rutas de transduccion de señales, estimuladas por diversos agonistas que incluyen citoquinas, tales como TNF e ??_1 ß, productos microbianos tales como LPS, y proteínas virales tales como TAX, así como ésteres de forbol, agentes oxidantes y serina/tirosina-fosfatasas (Ghosh, S., May, M.J. y Koop, E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 15-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). La IKK1 (también denominada IKKa, Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddle, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554 ; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866) fue clonada de manera simultánea mediante una purificación bioquímica estándar de la actividad de quinasa de ???, a partir de células HeLa S3 estimuladas por TNFa, y mediante su interacción con la MAP3K, quinasa que induce el NF-?? (NIK) (del inglés, "NF-?? ducing Kinase"), en un sistema de escrutinio de dos hídridos en levaduras. La IKK1 se identificó como la serina-treonina-quinasa previamente clonada, CHUK (Connelly, . y Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41 , 537-549. La IKK1 (también denominada IKKa) es una proteína de 745 aminoácidos, de 85 kDA, que contiene un dominio catalítico N-terminal de serina/treonina-quinasa, una hélice anfipática similar a al cremallera de leucina, y un dominio C-terminal hélice-lazo-hélice. La IKK2 (también denominada ???ß) fue también clonada mediante una purificación bioquímica estándar, copurificándola con IKK1 a partir de células HeLa S3 estimuladas por TNF , así como identificándola en la base de datos pública, de un clon EST con homología de secuencia con respuesta a IKK1 (Mercurio; F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M. Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi. E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). La IKK2 es una proteína de 756 aminoácidos, de 87 kDa, con la misma topología global que la IKK1 a excepción de la adición de una extensión de 1 1 aminoácidos en el extremo C-terminal. IKK1 e IKK2 tienen una identidad global del 52% con una identidad del 65% en el dominio de la quinasa y con una identidad del 44% en los dominios de interacción de las proteínas en el extremo C-terminal. Los datos obtenidos utilizando un análisis de expresión transitoria en mamíferos, mediante experimentos de traducción in vitro y mediante la coexpresión en un sistema en baculovirus, revelan que IKK1 y IKK2 se asocian preferentemente en forma de un heterodímero a través de sus motivos de cremallera de leucina. Aunque en estos sistemas también se han descrito homodímeros, se piensa que el heterodímero es la forma fisiológica de la quinasa en células de mamíferos (Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Ce// 91 , 243-252; Li, J., Peet, G.W., Pullen, S.S., Schembri-King, J., Warren, T.C., Marcu, K.B., Kehry, M.R., Barton, R. y Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741 ). Por último, NEMO (también denominada ????) contiene tres regiones de hélice que incluyen una cremallera de leucina, interacciona preferentemente con IKK2 y se requiere para la activación del complejo heterodímero de quinasas, quizá mediante la unión a otras proteínas en el interior del complejo del señalosoma (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia C, Whitside, S.T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H.E., Kay, R.J. e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231 -1240; Rothwarf, D.M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Young, D.B., Li, J.W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M. y Manning, A.M. (1999) Mol. Cell Biol. 2, 1526-1538). Las actividades de quinasa de IKK1 y IKK2 están reguladas mediante fosforilación y requieren una cremallera de leucina (LZ) (del inglés, "Leucine Zipper") intacta para la dimerización, así como un dominio intacto de hélice-lazo-hélice) (HLH) los cuales ejercen un efecto regulador positivo sobre la actividad de quinasa incluso cuando ésta se expresa en trans junto con el resto de la proteína IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddle, D., Cao, Z. y Rothe, M., (1997) Ce// 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio; F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., L¡, J.W., Young, D.B., Barbosa, M. Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi. E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y. y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Las dos subunidades de IKK contienen un motivo canónico en el lazo de activación de MAPKK, situado cerca del extremo N-terminal, que es la diana para la fosforilación y activación de la actividad de quinasa por acción de las MAP3K tales como NIK y MEKK1 , aunque la regulación fisiológica ejercida por estas dos quinasas aguas arriba aguarda una posterior caracterización (Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell Bioí. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M. y Delhase, M. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95 9067-9069). Por último la fosforilación de serinas en el extremo C-terminal de IKK2 produce un descenso en la actividad de IKK y se postula que es responsable de la actividad de quinasa transitoria observada después de la estimulación de las células con un agonista (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). La IKK2 muestra una actividad de quinasa más potente comparada con IKK1 cuando se utiliza ???a ó ???ß como sustrato (Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M. Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi. E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M. y Karin, M. (1997) Ce// 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y. y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Las mutaciones de los residuos de serina aceptares de grupos fosfo, incluidos en el lazo de activación de la MAPKK, alteran la actividad de quinasa de IKK2; las sustituciones de serina por alanina producen un descenso en la actividad de quinasa mientras que las sustituciones de serina por ácido glutámico producen una quinasa constitutivamente activa. Mutaciones similares en las alaninas presentes en IKK1 no producen una estimulación disminuida de la actividad total de la IKK en respuesta a TNFcc ó a ??_1 ß (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y. y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Que la IKK2 es la actividad de quinasa dominante en el complejo de las IKK está también apoyado por el análisis de fibroblastos procedentes de ratones deficientes en IKK1 ó IKK2. Los fibroblastos que carecen de IKK1 , conservan la actividad normal de IKK en respuesta a citoquinas y podrían activar al NF-??. Por el contrario, los fibroblastos que carecen de IKK2, no exhiben actividad de IKK cuando son estimulados con citoquinas ni activan al NF-??. Además, cada uno de los fenotipos "knock ouf de IKK (fenotipos deficientes que carecen de proteína IKK) es único, produciendo la deficiencia en IKK1 defectos en la piel y esqueleto, siendo la deficiencia en IKK2 letal para el embrión debido a la apoptosis de los hepatocitos (Li, Q. Antwerp, D.V., Mercurio, F., Lee, K. y Verma, ?.?. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S., Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N. y Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., Baud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R. y Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J.C. y Verma, I.M. (1999) Gene and Development. 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E. Yamaguchi, K., Dumin, M.H., Dalrymple, S.A., Hardy, K.L. y Goeddel, D.V. ( 999) Immunity 10, 421 -429). Es muy conocido que NF-?? desempeña un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores pro-inflamatorios que incluyen citoquinas como IL-6 y IL-8, moléculas de adhesión celular tales como ICA y VCAM, y la óxido nítrico-sintetasa inducible (¡NOS). Se sabe que estos mediadores desempeñan un papel en el reclutamiento de leucocitos en lugares de inflamación y, en el caso de la ¡NOS, pueden conducir a la destrucción de órganos en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. La importancia del NF-?? en enfermedades inflamatorias está además reforzada por estudios de inflamación de vías respiratorias, que incluye el asma, en los que se ha observado que el NF- ? está activado. Esta activación puede ser la causa de la producción aumentada de citoquinas y de la infiltración leucocitaria características de estas enfermedades. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias y que suprimen la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias asmáticas. A la luz de los recientes descubrimientos relacionados con la inhibición del NF-?? producida por glucocorticoides, se podría especular que estos efectos están mediados a través de una inhibición del NF-??. Otra evidencia de la existencia de un papel del NF- ? en las enfermedades inflamatorias procede de estudios del líquido sinovial reumatoideo. Aunque el NF-?? normalmente está presente en forma de un complejo citoplásmico inactivo, estudios inmunohistoquímicos recientes han indicado que el NF-KB está presente en los núcleos, y por lo tanto es activo, en las células que forman parte del líquido sinovial reumatoideo. Además, se ha observado que el NF-?? está activado en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con TNF-a. Esta distribución puede ser el mecanismo subyacente de la producción incrementada de citoquinas e eicosanoides, característica de este tejido. Véase, Roshak, A.K., J. Biol.. Chem. 271 , 31496-31501 (1996). El papel del NF-?? en enfermedades inflamatorias está también reforzado por estudios de inflamación de vías respiratorias, que incluye el asma, en los que se ha observado que el NF-?? está activado. Esta activación puede ser la causa de la producción aumentada de citoquinas y de la infiltración leucocitaria características de estas enfermedades. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias y que suprimen la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias asmáticas. A la luz de los recientes descubrimientos relacionados con la inhibición del NF-?? producida por gluocorticoides, se podría especular que estos efectos están mediados a través de una inhibición del NF-??. Otra evidencia de un papel del NF- ? en las enfermedades inflamatorias procede de estudios del líquido cenobial reumatoideo. Aunque el NF- ? normalmente está presente en forma de un complejo citoplásmico inactivo, estudios inmunohistoquímicos recientes han indicado que el NF-?? está presente en · los núcleos, y por lo tanto es activo, en las células que forman parte del líquido sinovial reumatoideo. Además, se ha observado que el NF-?? está activado en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con TNF-oc. Esta distribución puede , ser el mecanismo subyacente de la producción incrementada de citoquinas e eicosanoides, característica de este tejido. Véase, Roshak, A.K., J. Biol. Chem. 271 , 31496-31501 (1996). También es probable que las proteínas NF-KB/Rel e ??? desempeñen un papel clave en la transformación neoplásica. Miembros de estas familias están asociados con la transformación de células in vitro e in vivo debido a sobreexpresión, amplificación génica, reordenamientos génicos, o translocaciones (Gilmore, T.D., Trends Genet. 7:318-322, 1991 ; Gillmore, T.D. Oncogene 18:6925-6937, 1999; Rayet B. y col., Oncogene 18:6938-6947, 1991 ). Además, el reordenamiento y/o amplificación de los genes que modifican estas proteínas se observan en el 20%-25% de algunos tumores linfoides humanos. Además, se ha informado sobre un papel de NF-?? en la regulación de la apoptosis, progresión del ciclo celular, invasión y metástasis (Bours, V. y col., Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000), reforzando el papel de este factor de transcripción en el control de la proliferación celular. Se ha observado que la inhibición del NF-?? potencia el TNF- y la terapia contra el cáncer a través de una apoptosis aumentada (Wang C-Y y col., Science 274: 784-787; 1996; Wang C-Y y col., Nat Med. 5:412-4 7, 1999). También se ha observado que en las células Infectadas por el virus de tipo 1 de la leucemia de células T humanas (HTLV1 ) (El agente etiológico de una malignidad agresiva de linfocitos T CD4+ activados), IKKa e ???ß se expresan de manera constitutiva, expresión que normalmente se efectúa de manera transitoria (Chu Z-L y col., J. of Biológica! Chemistry 273: 15891- 5894, 1988). La proteína transformante y transactivadora (Tax) de HTLV1 se ha observado que se une a MEKK1 y aumenta la actividad de ???ß para aumentar la fosforilación de residuos de serina presentes en ? ?a, lo que conduce a su degradación. Se ha descrito el uso de pirazoles en el tratamiento de la inflamación. La patente de E. U. A. No. 5,134,142, concedida a Matsuo y col., describe 1 ,5-diaril-pirazoles, y en concreto, describe que el 1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-3-trifluorometil-pirazol posee actividad antiinflamatoria. La patente de E. U. A. No. 3,940,418, concedida a R. Hamilton, describe 4,5-dihidrobenc[g]indazoles tricíclicos como agentes antünflamatorios. Además, R. Hamilton [J. Heterocycllc Chem., 13, 545 (1976) describe 4,5-dihidrobenc[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. La patente de E. U. A. No. 5,134,155 descirbe pirazoles tricíclicos que llevan un anillo saturado uniendo el pirazol y el radical fenilo, que son inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El documento EP 477,049, publicado el 25 de marzo de 1992; describe [4,5-dihidro-1-fenil- H- benc[g]indazol-3-il]amidas que tienen actividad antisicótica. El documento EP 347,773, publicado el 27 de diciembre de 1989, describe [4,5-dihidro-1-fenil-1 H-benc[g]indazol-3-il]propanamidas que son inmunoestimulantes. M. Hashem y col., [J. Med. Chem., 19; 229 (1976)] describe pirazoles tricíclicos fusionados, que llevan un anillo saturado uniendo el pirazol y un radical fenilo, que son antibióticos. Algunas pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas se han descrito en la literatura como intermediarios sintéticos. En concreto, la 4-[5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida se ha preparado a partir de un compuesto de pirazolina, como un intermediario de compuestos que tienen actividad hipoglicémica [R. Solimán y col., J. Pharm. Sci,. 76, 626 (1987)]. La 4-[5-[2-(4-bromofenil)-2H-1 ,2,3-tnazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida se ha preparado a partir de un compuesto de pirazolina y se ha descrito que potencialmente posee actividad hipoglicémica [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31 , 762 (1988)]. De manera similar, se ha preparado la 4-[4-bromo-5-[2-(4-clorofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil]-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Mokhtar y col., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991 )]. Se ha descrito la fitotoxicidad de derivados de pirazol [M. Coceo y col., II., Fármaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], en concreto la del ácido 1-[4-(am'inosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3,4-dicarboxírico. Se ha descrito el uso de ésteres de estirilo de pirazol en fármacos antidiabéticos [H. Mokhtar Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Se ha descrito el uso de ácidos carboxílicos de estiril pirazol en fármacos antidiabéticos [R. Solimán y col., Pharmazie, 33, 184-185 (1978). Se ha descrito el uso de 4-[3,4,5-trisustitu¡do pirazol-1 -il]-bencenosulfonamidas como intermediarios de agentes antidiabéticos basados en sulfonilurea, y en concreto, del ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico. [R. Solimán y col., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Se ha preparado una serie de 4-[3-sustituido metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbencenosulfonamidas como intermediarios de agentes antidiabéticos, y más en concreto, la 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Feid-Alian, Pharmazie, 36, 754 (1981 )]. Además se ha preparado el ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenilpirazol-3-carboxílico a partir del compuesto 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida anteriormente descrito [R. Solimán y col., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981 )]. El documento WO 00/27822 describe derivados tricíclicos de pirazol, el documento WO 00/59901 describe dihidroindeno-pirazoles, el documento WO 95/15315 describe compuestos de difenil-pirazol, el documento WO 95/15317 describe compuestos de trifenil-pirazol, el documento WO 95/15318 describe compuestos de pirazol trisustituidos, y el documento WO 96/09293 describe derivados de benc[g]indazolilo. El documento WO 95/15316 describe derivados de pirazolil-bencenosulfonamida sustituidos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Una clase de compuestos, que son útiles en el tratamiento de cáncer, inflamación y enfermedades inflamatorias, se define por medio de la Fórmula I: en la que A se selecciona entre el grupo constituido por: (CH2)m y (CH2)n-CH=CH-(CH2)n; en la que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; n se selecciona independientemente entre 0, 1 ó 2; Q es un heteroariío de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R , R2 ó R 2; B es un radical heterocíclico aromático; X se selecciona entre el grupo constituido por: N y C; Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: N, C, CH, CR3, S y O; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, NO2, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo y OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido; halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, NO2, OR5, OCOOR5, CO2R7 CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en lo que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, NO2, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, CO2H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R ; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: amidina, alquilamino, aminoalquilo, CONHR16, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6, sustituidos o no sustituidos; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, SO2N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, CO2R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, y en el que R10 y R10 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2 O y NR6 en el que dicho arilo, compuesto heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14' y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, ariialquílamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R10' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, ariialquílamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R11 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por; OR14, N(R14)R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquílalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamíno, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, cíano, alquiltio, alquiisulfinilo y alquilsulfoniio; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxíalquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxí, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra clase de compuestos se define por medio de la Fórmula II pilen la que A se selecciona entre el grupo constituido por: (CH2)m y (CH2)n-CH=CH-(CH2)n; en los que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; n se selecciona independientemente entre 0, 1 ó 2; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R , R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, NO2, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7 NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, NO2, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, CO2H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ¡r juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: amidina, alquilamino, aminoalquilo, CONHR16, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6, sustituido o no sustituidos; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocícliclo, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9CÓR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R 0)R10', NR6CON(R 0)R10', COR9, CO2R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, y en el que R10 y R10 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquiio, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroariialquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquiloaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroariialquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroariialquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamílo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquiidioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, bencíloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroalquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, CO2R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquiio, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR 4, N(R14)R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquílalqueno, alquílaquino, hidroxi, hidroxialquílo, alquilhídroxi, amino, amínoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinílo y alquilsulfonilo; en el que arilo o arilalquiio están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquíloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilamínoalquiloxi, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquiio, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquílo, amínoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una clase preferida de compuestos está definida por medio de la Fórmula III en la que A se selecciona entre el grupo constituido por: (CH2)m, en el que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con uno o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, NO2, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, NO2, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, NO2, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, CO2H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R ; R3 es CONHR 6; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, aicoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acílamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, SO2N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8SO2R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R 0)R10', COR9, CO2R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, y en el que R10 y R10 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R 4)R14' y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquiniio, heteroariialquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquiniio, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialqulloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxí, dlalquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tíocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxícarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamíno, alquenilo, alquiniio dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR 4, N(R 4)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Definiciones La presente invención incluye el uso de todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de este invento. Los profármacos son compuestos unidos por enlaces covalentes, que liberan in vivo el fármaco parenteral activo según la Fórmula I. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de ese isómero o isómeros, incluyendo enantiomeros y diastereómeros, se entiende que están abarcadas en este invento. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden utilizarse en forma de una mezcla racémica, una mezcla enriquecida con enantiomeros, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas muy conocidas y un enantiómero individual puede utilizarse en solitario. En los casos en los que los compuestos contienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, ambos isómeros cis (Z) y trans (E) están unidos en el enlace de este invento. En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enol, se contempla que cada forma tautomérica está incluida en este invento ya sea existiendo en equilibrio o en una de las formas predominantemente. El significado de cualquier sustituyente en una cualquiera de las presentaciones de la Fórmula I ó de cualquiera de sus subFórmulas, es independiente de su significado, o del significado de los otros sustituyentes, en cualquier otra presentación, salvo que se especifique lo contrario. La presente invención incluye el uso de todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de este invento. Los profármacos son compuestos unidos por enlaces covalentes, que liberan in vivo el fármaco parenteral activo según la Fórmula I ó la Fórmula II. Si su centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de ese isómero o isómeros, incluyendo enantiomeros y diastereómeros, se entiende que están abarcadas en este invento. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden utilizarse en forma de una mezcla racémica, una mezcla enriquecida con enantiómeros, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas muy conocidas y un enantiómero individual puede utilizarse en solitario. En los casos en los que los compuestos contienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, ambos isómeros cis (Z) y trans (E) están incluidos en el enlace de este invento. En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enol, se contempla que cada forma tautomérica está incluida en este invento ya sea existiendo en equilibrio o en una de las formas predominantemente. El significado de cualquier sustituyente en una cualquiera de las presentaciones de la Fórmula I ó de la Fórmula II o de cualquiera de sus subFórmulas, es independiente de su significado, o del significado de los otros sustituyentes, en cualquier otra presentación, salvo que se especifique lo contrario. El término "alquilo" se usa o bien solo o bien incluido en otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo"; abarca radicales lineales o ramificados que contienen desde uno hasta aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, desde uno hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquílicos más preferidos son los radicales de un "alquil inferior" que contienen desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono. Son más preferidos los radicales de un alquilo inferior que contienen desde uno hasta aproximadamente cinco átomos de carbono. Ejemplos de esos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, ¡soamilo, hexilo, octilo y radicales similares. El término "hídrido" indica un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro y bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con un halo según se ha definido anteriormente. En concreto se abarcan radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por poner un ejemplo, puede contener un átomo de bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo pueden contener dos o más de estos mismos átomos de halo o una combinación de radical halo diferentes, y los radicales polihaloalquilo pueden contener más de dos de estos mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. El término "hidroxialquilo" abarca radicales de alquilo lineales o ramificados que contienen desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono, alguno de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi, lineales o ramificados, conteniendo cada uno de ellos porciones de alquilo desde uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono, tal como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que llevan dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" y "alcoxialquilo" pueden además estar sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" o "haloalcoxialquilo". Ejemplos de radicales "alcoxi" incluyen metoxi, butoxi y trifiuorometoxi. El término "arilo" o solo o en combinación, significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos o tres anillos, en el que esos anillos pueden estar unidos entre sí de manera que pendan o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El término "radical heterocíclico" abarca radicales que tienen una conformación en anillo, saturados, parcialmente saturados e insaturados, que contienen heteroátomos, pudiendo seleccionarse los heteroátomos entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen pirrolidilo y morfolinilo. El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insaturados. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados "heteroarilos", incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo. El término también abarca radicales en los que los radicales heterocícliclos están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de esos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y radicales bicíclicos similares. La expresión "alquilo heterocíclico" abarca un alquilo unido al radical heterocíclico. El término "sulfonilo", ya sea usado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -S02-.

"Alqui!sulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, definiéndose alquilo de la manera anteriormente mencionada. El término "arilsulfonilo" abarca radicales sulfonilo sustituidos con un radical arilo. Los términos "sulfamilo" o "sulfonamidilo", ya sea solos o usados con términos tales como "N-alquilsulfamilo", "N-arilsulfamilo", "?,?-dialquilsulfamilo" y "N-alquil-N-arilsulfamilo", indican un radical sulfonilo sustituido con un radical amino, formando una sulfonamida (-SO2-NH2). Los términos "N-alquilsulfamilo" y "?,?-dialquilsulfamilo" indican radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un único radical alquilo, con un anillo de cicloaqluilo, o con dos radicales alquilo. Los términos "N-arilsulfamilo" y "N-alquil-N-arilsulfamilo" indican radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un solo radical arilo, y con un radical alquilo y un radical arilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea usados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", indican -CO2H. El término "carboxiaiquilo" abarca radicales que contienen un radical carboxi según se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. El término "carbonilo", ya sea usado solo o con otros términos, tal como "alquilcarbonilo", indica -(C=O)-. El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que contienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Un ejemplo de un radical "alquilcarbonilo" es CH3-(C=0)-. El término "alquilcarbonilalquilo" indica un radical alquilo sustituido con un radical "alquilcarbonilo". El término "alcoxicarbonilo" indica un radical que contiene un radical alcoxi, según se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo (C=O). Ejemplos de esos radicales "alcoxicarbonilo" incluyen (CH3)3CO-C(=0)- y -(0=)C-OCH3. El término "alcoxicarbonilalquilo" abarca radicales que contienen un "alcoxicarbonilo" según se ha definido anteriormente, como sustituyente en un radical alquilo. Ejemplos de esos "alcoxicarbonilalquilo" incluyen radicales (CH3)3COC(=0)(CH2)2- y -(CH2)2(0=)COCH3. El término "amido" cuando se utiliza solo o con otros términos, tal como "amidoalquilo", "N-monoalquilamido", "N-moniaril-amido", "?,?-dialquilamido", "N-alquil-N-arilamido", "N-alquil-N-hidroxiamido" y "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo" abarca un radical carbonilo sustituido con un radical amino. Los términos "N-alquilamido" y "?,?-dialquilamido" indican grupos amido que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los términos "N-monoarilamido" y "N-alquil-N-arilamido" indican radicales amido sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, y con un radical alquilo y un radical arilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamido" abarca radicales amido sustituidos con un radical hidroxi y con un radical alquilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamidoalquil" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical N-alquil-N-hidroxiamido. El término "amidoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" abarca radiacales aminoalquilo que llevan el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. El término "amidino" indica un radical -C(=NH)-NH2. El término "cianoamidino" indica un radical -C(=N-CN)NH2. El término "heterocicloalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un radical heterocíclico, tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con un arilo, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenetilo y difenetilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexeniio y cicloheptenilo. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo divalente -S(=0)-. Los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino", indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. El término "acilo", ya sea usado solo, o dentro de un término tal como "acilamino", indica un radical proporcionado por el residuo después de retirar el hidroxilo de un ácido orgánico. El término "acilamino" abarca un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de radical "acilamino" es acetilamino (CH3C(=0)-ÑH-). Otro aspecto de la presente invención lo constituyen intermediarios químicos de la síntesis de los compuestos reivindicados. Otro aspecto de la presente invención lo constituyen métodos de síntesis de los compuestos reivindicados.

Los compuestos de la Fórmula I ó de la Fórmula II serían útiles para, sin limitarse a ello, el tratamiento de la inflamación en un paciente, y para el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias, como en el caso de un analgésico en el tratamiento del dolor y de cefaleas, o de un antipirético en el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I ó Fórmula II serían útiles en el tratamiento de la artritis, que incluye sin limitarse a ello, la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritomatoso sistémico y artritis juvenil. Estos compuestos de la Fórmula I ó Fórmula II serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis y enfermedades dermatológicas tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos de Fórmula I ó de la Fórmula II también serían útiles para tratar enfermedades gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, y para la prevención del cáncer colorrectal. Los compuestos de la Fórmula I ó Fórmula II serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades del tipo de enfermedades vasculares tales como vascularitis, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebres reumáticas, diabetes de tipo I, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchazón posterior a un traumatismo, isquemia miocárdica y enfermedades similares. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el dolor. Estos compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios, como por ejemplo, en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Los compuestos de la Fórmula I ó II son útiles como agentes para el tratamiento del cáncer o como agentes anticancerosos. Los compuestos de las Fórmulas I ó II pueden ser proapoptosis, antiapoptosis, antiprogresión del ciclo celular, antiinvasivos, antiproliferativos, antiangiogénicos y antimetastásicos. El cáncer puede ser de colon, ovarios, mama, próstata, gástrico, linfoma de células B y mieloma múltiple. Más concretamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de diversos tipos de cáncer que incluyen, pero sin limitarse a: carcinoma tal como carcinoma de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodiplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblatoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, taratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosusm, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las proteínas quinasas en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos son también útiles en el tratamiento de diversas enfermedades celulares proliferativas tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis postquirúrgicas. Los compuestos de la Fórmula I ó II pueden utilizarse como agentes antivirales. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de proteína-quinasas. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de IKK1 y/o IKK2, del heterodímero ???a/???ß, TBK o Ikk/. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como inbihidores de otra proteína-quinasas tales como, por ejemplo, proteína-quinasa C en sus diferentes isoformas, quinasa dependiente de ciclina (cdk) (del inglés, "c ciin dependent kinase"), Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl , EK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, P13K, quinasa de weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2 Cdc7, Nek, y por lo tanto son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína-quinasas. La presente invención preferiblemente incluye compuestos, que inhiben IKK2 de manera selectiva en relación con otras quinasas. Preferiblemente esos compuestos tienen un valor de selectividad de inhibición de IKK2 en relación con la inhibición de otras quinasas de al menos 50, y más preferiblemente de ; al menos 100. La presente invención preferiblemente incluye compuestos que inhiben selectivamente IKK2 en relación con IKK1. Preferiblemente, los compuestos tienen una IC50 para IKK2 menor que 1 µ?, y presentan un valor de selectividad de inhibición de IKK2 en relación con la inhibición de IKK1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una IC50 para IKK1 mayor que 10 µ? y más preferiblemente mayor que 100 µ?. Los compuestos de la Fórmula también pueden utilizarse para tratar enfermedades cardiovasculares, oftalmológicas y osteoporosis asociadas con angiogénesis. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en el tratamiento de lesiones de rodilla tales como lesiones deportivas. Aunque es posible que un principio activo sea administrado éste solo en forma de un compuesto químico no procesado, es preferible presentarlo en forma de una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método para tratar la inflamación o enfermedades inflamatorias en un paciente, método que comprende administrar al paciente que presenta esta inflamación o esas enfermedades inflamatorias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. También incluidas en la familia de compuestos de la presente invención están sus sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales normalmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, a condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácido, adecuadas y farmacéuticamente aceptables, de compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de esos ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicíclico, hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico, etanosulfónico, benceno-sulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxletanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y galacturonico. Las sales de adición de base adecuadas y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas compuestas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sus sales orgánicas compuestas de N,N'-dibencilet¡lendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la presente invención, haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de la presente invención. También abarcadas dentro de esta invención se encuentran composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención, en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes y/o excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables (aquí denominados de manera colectiva materiales "vehículo") y, si se desea, otros principios activos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, preparadas de la manera descrita en lo antecedente, pueden estar formuladas en forma de disolución o de polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse mediante adición de un diluyente adecuado o de otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de su uso. La formulación líquida puede ser una disolución acuosa, tamponada e isotónica. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a esa vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento deseado. Los compuestos y la composición pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravascular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intramedular, oral o tópica. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, suspensión o líquido. El principio activo puede también administrarse por medio de inyección en forma de una composición en la que, por ejemplo, como vehículo adecuado puede utilizarse disolución salina ¡sotónica normal, disolución estándar de dextrosa al 5% en agua o una disolución tamponada de acetato sódico o amónico. Esta formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero también puede utilizarse para administración oral o puede introducirse en un inhalador de dosis medidas o en un nebulizador para insuflación. Puede ser conveniente añadir excipientes tales como poli(vinilpirrolidona), gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico o citrato sódico. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de esas unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que se administra y la pauta de dosificación indicada para tratar una enfermedad con el compuesto y/o composiciones de esta invención, dependen de varios factores, que incluyen la edad, peso, sexo y estado de salud del paciente, de la gravedad de la enfermedad, de la vía y frecuencia de la administración, y del compuesto particular utilizado, y por lo tanto, puede variar ampliamente. La composición farmacéutica puede contener el principio activo en el intervalo de aproximadamente desde 0.1 mg hasta 2,000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente desde 0.5 mg hasta 500 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente entre aproximadamente de 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Con fines terapéuticos, los compuestos de este invento normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados por la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres celulósicos de alquilo, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y calcicas de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato sódico, poli(vinilpirrolidona) y/o poli(alcohol vinílico), y luego pueden comprimirse o encapsularse para la administración que convenga. Esas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que se puede proporcionar en una dispersión del compuesto activo en un material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa solos o con una cera. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones para inyección, acuosas o no acuosas, ¡sotónicas y estériles. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que contienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilénglicol, propilénglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o distintos tampones. Las preparaciones farmacéuticas se elaboran siguiendo técnicas convencionales de farmacia que incluyen, moler, mezclar, granular y comprimir, según se necesite, para formas de comprimidos; o moler, mezclar y rellenar, para forma de cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión, o de una suspensión acuosa o no acuosa. Esta formulación líquida puede administrarse por vía oral o puede rellenarse dentro de una cápsula de gelatina blanda. Para la administración rectal, los compuestos de la presente invención pueden también mezclarse con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilénglicoles y moldearse en forma de un supositorio. Los métodos de la presente invención incluyen la administración tópica de los compuestos de la presente invención. Por administración tópica se entiende la administración no sistémica, incluyendo la aplicación de un compuesto de la invención externamente en la epidermis, en la cavidad bucal o la instilación de ese compuesto dentro de oído, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entra de manera significativa en la corriente sanguínea. Por administración sistémica se entiende la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. La cantidad de un compuesto de la presente invención (en lo sucesivo denominado principio activo), requerida para obtener un efecto terapéutico o profiláctico después de su administración tópica, variará por supuesto según el compuesto elegido, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada y del animal que experimenta el tratamiento, y dependerá en última instancia del criterio médico. Las formulaciones tópicas de la presente invención, tanto para uso veterinario como para uso médico en seres humanos, comprenden un principio activo junto con uno o más vehículos aceptables para ello, y opcionalmente otros componentes terapéuticos. El vehículo puede ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulación, y de ser no deletéreo para el receptor de la misma. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el lugar donde se requiere el tratamiento, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración en ojo, oído y nariz. El principio activo puede constituir, en el caso de la administración tópica, del 0.01 % al 5.0% en peso de la formulación. Las gotas conforme a la presente invención pueden comprender disoluciones o suspensiones acuosas estériles o disoluciones oleosas y pueden prepararse disolviendo el principio activo en una disolución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o de cualquier otro conservante adecuado, e incluyendo preferiblemente un tensioactivo. La disolución resultante puede luego ser clarificada mediante filtración, transferida a un recipiente adecuado, que a continuación se precinta y se esteriliza en autoclave o manteniéndolo a una temperatra de 90°C-100°C durante media hora. Como alternativa, la disolución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al recipiente por medio de una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.00217 c), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los disolventes adecuados para la preparación de una disolución acuosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilénglicol. Las lociones conforme a la presente invención incluyen las lociones adecuadas para aplicación en piel u ojos. Una loción ocular puede comprender una disolución acuosa estéril, que contiene opcionalmente un bactericida, y puede prepararse mediante métodos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación en la piel pueden incluir también un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un agente hidratante tal como glicerol o un aceite como aceite de ricino o aceite de cacahuete. Las cremas, ungüentos o pastas según la presente invención son formulaciones semisólidas del principio activo para aplicación externa. Pueden elaborarse mezclando el principio activo en una forma finamente dividida o en forma de polvo, solo o en disolución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasienta o no grasienta. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico, un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico o ácido oléico junto con un alcohol tal como propllénglicol o macrogoles. La formulación puede incorporar algún agente tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como ésteres de sorbitán o sus polioxietilén-derivados. También pueden incluirse agentes favorecedores de la suspensión tales como gotas naturales, derivados de celulosa, o materiales inorgánicos tales sílices, silíceas, y otros componentes tales como lanolina. Otros adyuvantes y modos de administración son muy conocidos y de uso generalizado en la técnica farmacéutica. Aunque este invento se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben interpretarse como limitaciones.

Procedimientos generales de síntesis Los materiales de partida aquí utilizados se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos de rutina muy conocidos por los expertos ordinarios en la técnica y pueden encontrarse en libros estándar de referencia, tales como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-IV (publicado por Wiley-lnterscience). Los compuestos de la invenvión pueden sintetizarse conforme a los siguientes procedimientos de los Esquemas l-XVI, en los que los sustituyentes R1-R7 y el grupo enlazador A, son según se han definido para la Fórmula I y la Fórmula II, en lo que antecede, excepto en donde se indica más adelante.

El esquema de síntesis I ilustra el procedimiento utilizado para preparar los pirazoles antiinflamatorios de la presente invención. Compuestos de 1 ,3-dicarbonilo, como el compuesto 1 , o la forma enol mostrada que está en equilibrio con la 1 ,3-dicetona, se dejan reaccionar con un hidrocloruro de hidrazina sustituido 2 en metanol o etanol o ácido acético calientes para obtener los pirazoles 3 a través de una reacción de condensación.

ESQUEMA II 1 4 El esquema de síntesis II ilustra el procedimiento para la preparación de dicetonas sustituidas 1. Una acetona apropiadamente sustituida, que incluye, pero no se limita a: indanonas, 3-cumaranonas, 3- tiocumaranonas, 3-azocumaranonas, 1-tetralonas, cromanonas, tiocromanonas, azacromanonas, isocromanonas, isotiocromanonas, isoazacromanonas, 4, se trata en primer lugar con una base, como metóxido sódico, bistrimetilsililamida de litio o diisopropilamida de litio (LDA), seguido de condensación con un agente de acilación adecuado, tal como oxalato de dimetilo o dietilo, en un disolvente apropiado, tal como metanol, dietil-éter o tetrahidrofurano, para obtener compuestos de 1 ,3-dicarbonilo, 1 , que son adecuados para su conversión en pirazoles antiinflamatorios, según se ilustra en el Esquema I. Como alternativa, los compuestos de dicarbonilo 1 pueden prepararse directamente a partir de cetonas cíclicas 4 comercialmente disponibles.

ESQUEMA III El esquema de síntesis III ¡lustra el procedimiento de tres etapas para la preparación de isotiocromanonas sustituidas. En la etapa uno, un alcohol bencílico 5 apropiadamente sustituido se convierte en el correspondiente cloruro de bencilo mediante agitación con ácido clorhídrico concentrado e inmediatamente después se convierte en una sal de tiouronio 6 tras tratamiento con tiourea a reflujo. En la etapa dos, la sal de tiouronio se convierte en la mercaptida libre, según el procedimiento de Lumma y Berchtold (J. Org. Chem., 34, 1566 (1969)), y a continuación se captura con ácido cloroacético o con una sal relacionada para obtener los derivados de ácido acético 7. En la etapa tres, los ácidos 7 se hacen reaccionar con anhídrido trifluoroacético (TFAA) en ácido trifluoroacético (TFA) para obtener los productos de isotiocromanonas 8. Las sales de tiouronio 6 también pueden prepararse a partir de haluros bencilo apropiados, comercialmente disponibles.

El esquema de síntesis IV ilustra el procedimiento de tres etapas para la preparación de tiocromanonas sustituidas. En la etapa uno, un tiofenol apropiado sustituido 9 se convierte en los correspondientes derivados de ácido propiónico 10 tras tratamiento con ácido acrílico a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C. En la etapa dos, los ácidos propiónicos 10 se someten a tratamiento con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar una acilación de Friedel-Crafts intramolecular, obteniéndose así tiocromanonas 1. Como alternativa, la acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo con H2S04. Los compuestos de dicarbonilo 1 también pueden prepararse directamente a partir de tiocromanonas 11 comerciaimente disponibles.

ESQUEMA V El esquema de síntesis V ilustra el procedimiento de tres etapas para la preparación de azacromanonas sustituidas. En la etapa uno, una anilina apropiada sustituida 12 se convierte en los correspondientes derivados de ácido propiónico 13 tras tratamiento con ácido acrílico a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C. En la etapa dos, los ácidos propiónicos 13 se someten a tratamiento con una mezcla de ?2=04 para efectuar una acilación de Friedel-Crafts intramolecular, obteniéndose así azacromanonas 14. Los compuestos de dicarbonilo 1 también pueden prepararse directamente a partir de azacromanonas 14 comerciaimente disponibles. La protección adecuada del nitrógeno aza se efectúa cuando es necesario utilizando grupos protectores tales como bencilo, benzoilo, benciloxicarbonilo (Cbz), t-butoxicarbonilo (Boc) o grupos sulfonamido (mesilo, Ms o tosilo, Ts).

ESQUEMA VI El esquema de síntesis VI detalla el procedimiento de tres etapas utilizado para preparar derivados de cromanonas sustituidos 17. En la etapa uno, fenoles sustituidos 15 se condensan con ácido acrílico para obtener ácido 3-fenoxipropiónicos 16. En la etapa dos, los ácidos 16 se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar una acilación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a cromanonas 17 seleccionadas. Como alternativa, la acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo con H2SO4. Los compuestos de dicarbonilo 1 pueden formarse directamente a partir de cromanonas 17 comercialmente disponibles.

ESQUEMA VII El esquema de síntesis VII ilustra un procedimiento utilizado para preparar derivados de isocromanonas 19. En la etapa uno, derivados de alcohol bencílico 5 seleccionados se tratan con hidruro sódico u otra base adecuada y a continuación se tratan con bromoacetato de etilo para obtener los éteres 18 deseados. En la etapa dos, el grupo éster de los compuestos 18 se hidroliza con hidróxido sódico acuoso y luego se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para promover una acilación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a derivados de isocromanonas 19.

ESQUEMA VIII El esquema de síntesis VIII ilustra un procedimiento utilizado para preparar derivados de isoazocromanonas 22. En la etapa uno, derivados de bencilamina 20 seleccionados se tratan con bromoacetato de etilo y con un depurador de ácidos apropiado, tal como trietilamina, para obtener las aminas 21 deseadas. En la etapa dos, el grupo éster de los compuestos 21 se hidroliza con idróxido sódico acuoso y luego se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para promover una acilación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a derivados de isocromanonas 22. La protección adecuada del nitrógeno aza se efectúa cuando es necesario utilizando grupos protectores tales como bencilo, benzoilo, benciloxicarbonilo (Cbz), t-butoxicarbonilo (Boc) o grupos sulfonamido (mesilo, Ms o tosilo, Ts).

El esquema de síntesis IX ilustra un procedimiento utilizado para preparar 3-cumarononas sustituidas 24. Fenoles 15 se tratan primero con una base, tal como NaOH, diisopropilamida de litio (LDA) o metóxido sódico, seguido de condensación con bromoacetato de etilo en un disolvente apropiado tal como dietil-éter, etanol o tetrahidrofurano para obtener el fenoxiacetato 23. En la etapa dos, el grupo éster del compuesto 23 se hidroliza con hidróxido sódico acuoso y luego se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para promover una acilación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a derivados de 3-cumaranonas ESQUEMA X El esquema de síntesis X ilustra un procedimiento utilizado para preparar 3-azacumaranonas sustituidas 26. Anilinas 12 se tratan con un depurador de ácidos, tal como trietilamina, seguido de alquilación con bromoacetato de etilo en un disolvente apropiado tal como dietil-éter, etanol o tetrahidrofurano para obtener el fenoxiacetato 25. En la etapa dos, el grupo éster del compuesto 25 se hidroliza con hidróxido sódico acuoso y luego se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para promover una acüación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a derivados de 3-azacumaranonas 25. La protección adecuada del nitrógeno aza se efectúa cuando es necesario utilizado grupos protectores tales como benciio, benzoilo, benciloxicarboniio (Cbz), t-butoxicarbonilo (Boc) o grupos sulfonamido (mesilo, Ms o tosilo, Ts).

ESQUEMA XI El esquema de síntesis XI ilustra un procedimiento utilizado para preparar 3-tiocumaranonas sustituidas 28. Tiofenoles 9 se tratan primero con una base, tal como NaOH, diisopropilamida de litio (LDA) o metóxido sódico, seguido de condensación con bromoacetato de etilo en un disolvente apropiado tal como dietil-éter, etanol o tetrahidrofurano para obtener el fenoxiacetato 27. En la etapa dos, el grupo éster del compuesto 27 se hidroliza con hidróxido sódico acuoso y luego se trata con una mezcla de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para promover una acilación de Friedel-Crafts intramolecular que da lugar a derivados de 3-cumaranonas 28.

ESQUEMA XII O 29 30 5 El esquema de síntesis XII ilustra un procedimiento de dos etapas para la preparación de alcoholes bencílicos sustituidos 5. En la etapa uno, una mezcla de ter-butóxido de potasio y tetrahidrofurano anhidro, enfriada a una temperatura de -78°C y tratada con una disolución 1.6 M de n- butil litio en hexanos, se añade a un benceno sustituido apropiado 29, el anión de este modo generado se hace reaccionar con dióxido de carbono para obtener el ácido benzoico 30. En la etapa dos, el ácido benzoico 30 se disuelve en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, y se trata con un agente reductor, tal como un complejo de borano sulfuro de dimetilo, para formar el alcohol bencílico 5 deseado.

ESQUEMA XIII El esquema XIII describe la síntesis de los pirazoles con heterociclos fusionados tales como pirimidina y pirazol sustituidos. En la etapa uno, ,2-ciclohexanodiona (31 ) se llevó a reflujo con alcoholes tales como metanol o etanol en benceno para proporcionar la enona deseada (32). En la etapa dos, la enona 32 se trató con una base tal como bistrimetilsililamida de litio, seguido de condensación con oxilato de dietilo para dar lugar a 1 ,3-dicetona (33). En la etapa tres, la 1 ,3-dicetona se dejó reaccionar con una fenilhidrazina adecuadamente sustituida para formar el pirazol 34. Los sustituyentes apropiados podrían ser, pero no se limitan a ellos: metil-sulfona o sulfonamida, que pueden estar protegidas. Un grupo protector adecuado para la sulfonamida es 2,5-dimetilpirrol. En la etapa 4, el pirazol se trató con di-ter-butilacetal de dimetilformamida para obtener enaminona 35. En la etapa cinco, la enaminona se condensa con agentes de ciclación tales como hidrazina, guanidina o tiourea para dar lugar a pirazoles y pirimidinas fusionados 36. En la última etapa, el éster se convirtió en la amida 37 mediante tratamiento con hidróxido amónico en metanol. En el caso de los compuestos en los que la sulfonamida está protegida con 2,5-dimetilpirrol, la desprotección se realiza mediante tratamiento con ácido trifluoroacético a reflujo con agua.

ESQUEMA XIV El esquema de síntesis XIV ilustra un procedimiento utilizado para la preparación de los pirazoles tricíclicos fusionados 3, antiinfiamatorios, que contienen el grupo tio oxidado. El pirazol 3 apropiado del esquema I, en el que A es S ó -(CH2)mS(CH)2)n-, se trata con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) peróxido de hidrógeno, perácidos o peroximonosulfato de potasio. Pueden prepararse compuestos con diferentes cantidades de oxidación (sulfinilos y sulfonas) controlando la estequiometría del oxidante en relación con el sulfuro o pueden separarse mediante cromatografía.

ESQUEMA XV El esquema XV ¡lustra un método para la preparación de ariíhidrazinas sustituidas 2. Las anilinas 12 pueden tratarse con ácido hidroxilamina-O-sulfónico para generar ariíhidrazinas 2 (JOC, 14, 813, 1949). Las anilinas 12 pueden someterse también a diazotización usando nitrito sódico, o un nitrito de alquilo, seguida de una reducción catalítica para generar ariíhidrazinas 2. En casos seleccionados, anillos arilo convenientemente activados, tales como 4-fluoronitrobenceno o 4-fluorofenilmetilsulfona (EWG=grupo de retirada de electrones) (del inglés, "Electron Withdrawing Group"; tal como nitro o metilsulfona), pueden convertirse en ariíhidrazinas a través del desplazamiento de flúor con hidrazina o un carbazato, seguido de hidrólisis del grupo protector.

ESQUEMA XVI El esquema de síntesis XVI muestra procedimientos para preparar agentes antiinflamatorios 3 de la Fórmula I, en la que R3=OCH3 es convertido en OH ó en NHR7 Los ésteres 1 , R3=OCH3, que pueden prepararse como se muestra en el Esquema I, se disuelven en metanol acuoso y se añade una base tal como NaOH al 10%. La reacción se agita a temperatura ambiente o se calienta a reflujo para obtener los ácidos 3, R3=OH. Los ácidos 3, R3=OH, pueden convertirse en las amidas apropiadas 3, los ácidos 3, R3=NHR7, disolviéndolos en metanol y tratándolos con una amina apropiada en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (CDI). Las amidas 3, R3=NHR7, pueden prepararse también mediante aminólisis directa de 3, R3=OCH3. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula I. Estas descripciones detalladas están incluidas en el alcance de la invención y sirven como ejemplos de los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines ilustrativos y no deben entenderse como una restricción del alcance de la invención. Todas las partes están expresadas en peso y las temperaturas están expresadas en grados centígrados salvo que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse conforme a los métodos de la patente de E.U.A. No. 5,547,975 El contenido completo de todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en esta descripción, se incorporan aquí como referencia igual que si cada publicación, patente o solicitud de patente de manera individual estuviera indicada específica e individualmente para ser incorporada como referencia. Aunque la invención expuesta en lo que antecede se ha descrito con cierto detalle por medio de ilustración y ejemplos con la finalidad de conseguir la claridad de su comprensión, será evidente para el experto en la técnica a la luz de las enseñanzas de este invento, que pueden realizarse cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención, que se ha descrito en sentido amplio en lo que antecede.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 1-{4-r(aminotio)perox¡lfenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzofq]¡ndazol-3- carboxilato de etilo A 7-n¡tro-1-tetralona (4.6 g, 0.024 moles) y oxalato de etilo (3,5 mi, 0.026 moles) en éter (100 mi), se añadió gota a gota bis(tr¡metilsilil)amida de litio (1 M en THF, 26 mi). La suspensión se agitó toda la noche y se filtró para obtener el producto en forma de un sólido de color verde olivo, 6.2 g (rendimiento del 87%). H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.45 (d, 1 H); 8.05 (d de d, 1 H); 7.42 (d, 1 H); 4.08 (q, 2H); 2.82-2.72 (m, 2H); 2.51-2.43 (m, 2H); 1.21 (t, 3H).

Etapa 2 El material de la etapa 1 (6.2 g, 0.021 moles) y el hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina (5.1 g, 0.023 moles) se agitaron en metanol (100 mi) toda la noche. A la suspensión espesa se añadió HCI concentrado (2 mi) y los contenidos se calentaron en un baño de vapor durante 1 hora. Los contenidos se dejaron enfriar y se filtraron para obtener un sólido blanquecino 6.9 g. Los análisis de RMN y LC/MS muestran que el sólido contiene dos componentes, el deseado y el pirazol hidratado. Al sólido se añadieron TFA (60 mi) y TFAA (20 mi) y se calentaron en un baño de vapor durante 1 hora. Los contenidos se concentraron al vacío dando lugar al producto en forma de un sólido 6.4 g (rendimiento del 69%). FABHRMS m/z 443.1020 (M+H, CzoH^OeS requiere 443.1025). 1H-NMR (D SO-d6/300 MHz) 8.10 (d de d, 1 H); 8.03 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.70 (d, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.50 (d, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.20-2.95 (m, 4H); 1.33 (t, 3H). Análisis, calculado para C2oHi8N406S: C, 54.29; H, 4.10; N, 12.66. Encontrado: C, 54.49; H, 4.00; N, 12.52.

EJEMPLO 2 1-{4-r(aminotio)peroxnfenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1H-benzo[q1indazol-3- carboxamida El producto final del Ejemplo 1 (718 mg, 0.0016 moles), hidróxido amónico concentrado (30 mi) y metanol (15 mi) se agitaron en un matraz con tapón durante 72 horas. Los contenidos se filtraron para obtener un sólido de color ámbar claro (606 mg). El sólido se recristalizó en acetonitrilo para obtener el producto en forma de un sólido de color ámbar claro, 450 mg (rendimiento del 68%). FABHRMS m/z 414.0902 (M+H, Ci8Hie 505S requiere 414.0872).

H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.15-7.95 (m, 3H); 7.83 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 6H); 3.20-2.95 (m, 4H). Análisis, calculado para C^H^NsC-sS: C, 52.30; H, 3.66; N, 16.94. Encontrado: C, 52.04; H, 3.64; N, 16.61 .

EJEMPLO 3 8-amino-1-r4-(aminosulfonil)fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzofqlinda2ol-3- carboxilato de etilo El producto final del Ejemplo 1 (2.0 g) y Pd/C (350 mg) en DMF (20 mi) se agitaron a una presión de hidrógeno de 3.74 atm (55 psi) durante 3 horas. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío dando lugar a una cera de color ámbar. La cera se trituró con metanol y se filtró para obtener el producto en forma de un sólido de color ámbar claro, 1.6 mg (rendimiento del 86%). FABHRMS m/z 413.1293 (M+H, C20H2iN4O4S requiere 413.1284). 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz) 8.00 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.50 (s, 2H); 7.01 (d, 1 H); 6.43 (d de d, 1 H); 6.00 (d, 1 H); 4.83 (s ancho, 2H); 4.30 (q, 2H); 2.85-2.70 (m, 4H); 1.31 (t, 3H). Análisis, calculado para C2oH2oN404S (0.25 H20): C, 57.61; H, 4.96; N, 13.44. Encontrado: C, 57.62; H, 5.11 ; N, 13.15.

EJEMPLO 4 8-amino-1-{4-r(aminotio)peroxiífenil}-4,5-dihidro-1H-benzofg1indazol-3- carboxamida El Ejemplo 4 se preparó de manera similar al Ejemplo 2 con un rendimiento del 70%. FABHRMS m/z 384.1 136 (M+H, C18H18N503S requiere 384.1 130). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.95 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.53 (s, ancho, 1 H); 7.43 (s ancho, 1 H); 7.32 (s ancho; 1 H); 7.01 (d, H); 6.44 (d de d, 1 H); 6.03 (s, 1 H); 4.81 (s, 2H); 2.93-2.65 (m, 4H).

Análisis, calculado para C-18H17N5O3S 18.27. Encontrado: C, 56.31 ; H, 4.42; N, 18.31 .

EJEMPLO 5 A 6-hidroxi-1-tetralona (10.4 g, 0.064 moles) y oxalato de etilo (17.4 mi, 0.128 moles) en THF (100 mi), se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 en THF, 130 mi). La suspensión se agitó toda la noche y se filtró obteniéndose un sólido. El sólido se disolvió en agua y se acidificó a pH 2.5 con HCI 3 N, precipitando un sólido ceroso. El sólido ceroso se extrajo en EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando lugar a un sólido oscuro (15.7 g). El sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOÁc al 15%/hexano para obtener un sólido amarillo (5.9 g). El sólido se recristalizó en EtOAc/hexanos para obtener el producto en forma de un sólido amarillo, 3.7 g (rendimiento del 22%). FABHRMS m/z 263.0925 (M+H, C14H15O5 requiere 263.0919). 1H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.93 (d, 1 H); 6.80 (d de d, 1 H); 6.68 (s, 1 H); 5.72 (s, 1 H); 4.39 (q, 2H); 3.00-2.75 (m, 4H); 1 .40 (t, 3H). Análisis, calculado para C14H1405: C, 64.12; H, 5.38.

Encontrado: C, 63.79; H, 5.35.

EJEMPLO 6 1-f4-(aminosulfon¡l)fen¡n-7-hidroxi-4,5-d¡hidro-1H-benzo q]indazol-3- carboxilato de etilo El material preparado en el Ejemplo 5 (2.0 g, 0.0076 moles) e hidrocloruro de 4-sulfonamidofenilhidrazina (1.9 g, 0.0085) se agitaron en ácido acético glacial (25 mi) durante 96 horas. Los contenidos se calentaron a 55°C durante 5 horas, se dejaron enfriar, se diluyeron con agua (75 mi) y se filtraron para obtener el producto en forma de un sólido blanco, 3.1 g (rendimiento del 90%). FABHRMS m/z 414.1146 (M+H, C20H20N3O5S requiere 414.1124). 1H-NMR (D SO-d6/300 MHz) 9.72 (s, 1 H); 8.00 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.53 (s, 1 H); 6.80 (s, H); 6.60-6.40 (m, 2H); 4.30 (q, 2H); 2.90 (s, 2H); 1.30 (t, 3H). Análisis, calculado para C2oHi gN305 (0.2 H20): C, 57.60; H, 4.69; N, 10.08. Encontrado: C, 57.72; H, 4.91 ; N, 9.68 EJEMPLO 7 1-[4-(aminosulfonil)fenill-6-bencil-1,4,516-tetrahidrop¡rrolor2,3-q]indazol- 3-carboxilato de etilo Etapa 1 A 1 ,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (5.0 g, 0.037 motes) en DMF (20 mi) se añadieron cloruro de bencilo (4.4 mi, 0.038 moles) y carbonato potásico (5.3 g, 0.038 moles). Los contenidos se calentaron a una temperatura de 70°C toda la noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se sometieron a partición entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando lugar a un aceite de color ámbar, 7.9 g. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25%/hexanos para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco, 7.1 g (rendimiento del 85%). FABHRMS m/z 226.1213 (M+H, Ci5H16NO, requiere 226. 232). 1H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7.40-7.28 (m, 3H); 7.10-7.00 (m, 2H); 6.63-6.53 (m, 2H); 5.02 (s, 2H); 2.70-2.60 (m, 2H); 2.50-2.40 (m, 2H); 2.10-2.06 (m, 2H). Análisis, calculado para C15H15NO: C, 79.97; H, 6.71 ; N, 6.22. Encontrado: C, 79.90; H, 6.65; N 6.09.

Etapa 2 El producto de la etapa 2 se preparó de manera similar al ejemplo 5, partiendo del material de la etapa 1 y con un rendimiento del 67%. FABHRMS m/z 326.1393 (M+H, C19H2oN04l requiere 326.1392). 1H-N R (CDCI3/30O MHz) 7.40-7.26 (m, 3H); 7.10-7.00 (m, 2H); 6.70-6.60 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 4.33 (q, 2H); 3.20-3.08 (m, 2H); 2.75-2.60 (m, 2H); 1.40 (t, 3H). Análisis, calculado para C19H19N04: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.31 . Encontrado: C, 70.09; H, .5.75; N 4.08.

Etapa 3 El producto final del Ejemplo 7 se preparó de manera similar al Ejemplo 6, partiendo del material de la etapa 2 con un rendimiento del 37%. FABHRMS m/z 477.1609 (M+H, C15H25N404 requiere 477.1596). H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.00 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.50 (s, 1 H); 7.40-7.20 (m, 3H); 7.20-7.05 (m, 2H); 6.80 (s, 1 H); 5.62 (s, 1 H); 5.13 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 3.10-2.92 (m, 2H); 2.89-2.70 (m, 2H); 1.30 (t, 3H). Análisis, calculado para C25H24N404S: C, 63.01 ; H, 5. 08; N 1 1.76. Encontrado: C, 62.95; H, 5.02; N 11.76.

EJEMPLO 8 1-r4-(aminosulfonil)fenil1-6-bencil-1 ,4,5.6-tetrahidro-pirrolof2,3-q indazol- 3-carboxamida El Ejemplo 8 se preparó de manera similar al Ejemplo 2 partiendo del compuesto del Ejemplo 7 con un rendimiento del 75% FABHRMS m/z 448.1477 (M+H, C23H22N5O3S: requiere 448.1443). 1 H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.00 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60-7.15 (m, 3H); 7.10 (d, 2H); 6.79 (d, 1 H); 5.65 (d, 1 H); 5.12 (s, 2H); 3.10-2.93 (m, 2H); 2.82-2.68 (m, 2H). Análisis, calculado para C23H21N5O3S: C, 61.73; H, 4.73; N, 15.65. Encontrado: C, 61.33; H, 4.52; N, 15.43.

EJEMPLO 9 1-r4-(aminosulfonil)fen¡n-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirazolof3,4- e]indazol-3-carboxilato de etilo El producto de la etapa 1 se preparó de manera similar al Ejemplo 5 partiendo de 1 ,5,6,7-tetrahidro-1-(fenilmetil)indazol-4-ona [Hetero-cycles, 32(1 ), 41 -72 (1991)] con un rendimiento del 89%. FABHRMS m/z 327.1347 (M+H, C18H19N204 requiere 327.1345). 1H-NMR (CDCI3/300 MHz) 8.00 (s, 1 H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.13 (d, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.31 (q, 2H); 3.19-3.03 (m, 2H); 2.80-2.68 (m, 2H); 1.38 (t, 3H). Análisis, calculado para Ci8H 8N204: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Encontrado: C, 66.35; H, 5.47; N, 8.78.

Etapa 2 El producto del Ejemplo 9 se preparó de manera similar a! Ejemplo 6 partiendo del compuesto de la etapa 1 con un rendimiento del 64%. FABHRMS m/z 478.1549 (M+H, C24H24N504S requiere 478.1551 ). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.02 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.51 (s, 1 H); 7.40-7.22 (m, 3H); 7.21-7.13 (m, 2H); 7.10 (s, 1 H); 5.40 (s, 2H); 4.30 (q, 2H); 3.20-2.90 (m, 4H); 1.30 (t, 3H). Análisis, calculado para C24H23N50 S: C, 60.36; H, 4.85; N, 14.67. Encontrado: C, 60.60; H, 4.86; N, 14.71.

EJEMPLO 10 1-[4-(aminosulfonil)fenil1-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirazolor3,4- e1¡ndazol-3-carboxamida El Ejemplo 10 se preparó de manera similar al Ejemplo 2 partiendo el producto del Ejemplo 9 con un rendimiento del 79%. FABHRMS m/z 449.1399 ( +H, C22H2iN603S requiere 449.1396). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.00 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.40-7.22 (m, 3H); 7.25-7.10 (m, 2H); 5.37 (s, 2H); 3.20-2.90 (m, 4H). Análisis, calculado para C24H20N6O3S (0.8 H20): C, 57.08; H, 4.70; N, 18.15. Encontrado: C, 57.54; H, 4.56; N, 17.77.

EJEMPLO 11 1-[4-(aminosulfonil)fenil1-1,4,5,6-tetrahidro-pirazolof3,4-e1indazol-3- carboxilato de etil El material del Ejemplo 9 (4.2 g, 0.009 moles), DMF (40 mi), ácido acético glacial (20 mi) y catalizador de Pearlman (1.5 g) se agitaron a una presión de hidrógeno de 3.74 atm (55 psi) durante 96 horas. Los contenidos se filtraron a través de celita y el filtrado se concentró al vacío dando lugar al producto en forma de un sólido de color gris, 2.5 g (rendimiento del 70%). FABHRMS m/z 388.1 124 (M+H, C17H18N504S requiere 388.1080). H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.02 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (s ancho, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 4.35 (q, 2H); 3.15-3.00 (m, 2H); 3.00-2.80 (m, 2H); 1.32 (t, 3H). Análisis calculado para Ci7H17N504S: C, 52.70; H, 4.42; N, 18.08. Encontrado: C, 52.47; H, 4.18; N, 17.89.

EJEMPLO 12 1-í4-(aminosulfon¡nfeniH-1,4,5.6-tetrahidro-pira2olor3,4-e]indazol-3- carboxamida El Ejemplo 12 se preparó de manera similar al Ejemplo 2 partiendo del material de 11 con un rendimiento del 86%. FABHR S m/z 359.0939 (M+H, C15Hi5N603S requiere 359.0926). H-N R (DMSO-d6/300 MHz) 8.02 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.56 (s, 1 H); 7.50 (s ancho, 2H); 7.35 (s, 2H); 3.20-3.00 (m, 2H); 2.95-2.80 (m, 2H). Análisis, calculado para C 50,27; H, 3.94; N, 3.45. Encontrado: C, 50.07; H 3.73; N, 23.08.

EJEMPLO 13 l-f^aminosulfoniQfenil - .S-dihidro-I H-tieno^^-cilindazol-S-carboxilato de etilo Etapa 1 Acido 4-(2-tienil)butírico (9.7 g, 0.057 moles), anhídrido acético (12 mi) y ácido fosfórico (al 85%, 0.25 mi) se tuvieron a reflujo durante 3 horas. Los contenidos se dejaron enfriar y se sometieron a partición entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó (MgS04) y se concentró al vacío dando lugar a un aceite oscuro 9.0 g. El aceite se destiló en un aparato de Kugelrohr a una temperatura de 50°C (0.1 mm) para obtener un sólido blanco 5.0 g (rendimiento del 58%). 1H-NMR (CDCI3/300 MHz) 7.37 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H); 3.08-2.95 (m, 2H); 2.60-2.50 (m, 2H); 2.30-2.10 (m, 2H).

Etapa 2 El producto de la etapa 2 se preparó de manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 1 , utilizando el material de la etapa 1 con un rendimiento de 77%. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.32-7.05 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.85-2.50 (m, 4H); 1.20 (t, 3H).

Etapa 3 El producto final del Ejemplo 13 se preparó de manera similar al Ejemplo 6, partiendo del material de la etapa 2 con un rendimiento del 86%. FABHRMS m/z 404.0702 (M+H, C18H18N304S2 requiere 404.0739). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.05 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.59 (s, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 6.40 (d, 1 H); 4.35 (q, 2H); 3.10 (s, 4H); 1.35 (t, 3H). Análisis, calculado para C18H17N3O4S2: C, 53.58; H, 4.25; N, 10.41. Encontrado: C, 53.51 ; H, 4.02; N, 10.45.

EJEMPLO 14 1-f4-(aminosulfonil)fenin-4,5-dihidro-1H-tieno[2,3-q1indazol-3- carboxamida El Ejemplo 14 se preparó de manera similar al Ejemplo 2 partiendo de! compuesto del Ejemplo 13 con un rendimiento del 85% FABHRMS m/z 375.0601 ( +H, C16H15N O3S2 requiere 375.0586). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.05 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.59 (s, 1 H); 7.55 (s, 2H); 6.47 (d, 1 H); 3.10 (s, 4H). Análisis, calculado para C16H14N4O3S2: C, 56.06; H, 4.70; N, 13.08. Encontrado: C, 56 49; H, 4.74; N, 13.21.

EJEMPLO 15 1-[4-(aminosulfonil)feniíl-4,5-dihidro-1 H-pirazolf3,4-f1izoqu¡nolín-3- carboxamida A 7,8-dihidroisoquinolin-5(6H)-ona (1.17 g, 8 mmoles) en dietiléter (50 mi) se añadió LiHMDS 1 M (8 mi, 8 mmoles) gota a gótá a lo largo de varios minutos (cotégese Lardenois, P. y col., Synthetic Communications 26(12), 2305-2308, 1996). Se formó lentamente un precipitado y la reacción se volvió de color amarillo claro. Pasados aproximadamente 15 minutos, se añadió oxalato de dimetilo (944 mg, 8 mmoles) en forma de un sólido y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó prolongadamente con dietil-éter. Se obtuvo un sólido amarillo fuerte. Rendimiento: 1.7 g (89%). H-NMR (d6-DMSO) 2.41 (t, 2H); 2.63 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 7.51 (d, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.40 (d, 1 H).

El enolato procedente de la etapa 1 (717 mg, 3 mmoles) se mezcló con hidrocluro de 4-sulfonamidofenii-hidrazina (669 mg, 2 mmoles) en metanol (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, y a continuación el precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó con metanol. El pirazol hidratado resultante (502 mg) se resuspendió en metanol y se añadió HCI concentrado (0.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se concentró hasta obtener al vacío un sólido amarillo. El sólido se trituró con metanol y se recogió mediante filtración por succión. 7 Rendimiento: 250 mg (22%). 1H-NMR (d6-DMSO) 3.09 (s, 4H); 3.87 (s, 3H); 6.91 (d, 1 H); 7.60 (s, 2H); 7.84 (d, 2H); 8.03 (d, 2H); 8.50 (d, 1 H); 8.80 (s, 1 H). FABHRMS m/z 385.0987 (M+H, C 8H17N404S requiere 385.0971 ).

Etapa 3 El éster de metilo procedente de la etapa 2 (240 mg, 0.625 mmoles) se suspendió en metanoi (10 mi) y se añadió hidróxido amónico concentrado (2 mi). La reacción se calentó a una temperatura de 95°C en un tubo precintado durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró hasta obtener un sólido rojizo que se trituró con metanoi. La 1H-NMR sugirió que algún ácido carboxílico podía estar presente, por lo que el sólido se disolvió en metanoi (15 mi) y HCI 1 N (3 mi). La disolución homogénea se hizo luego básica con una disolución saturada de NaHCC>3 hasta pH = 8. Después de concentrar la disolución bajo un chorro de nitrógeno, se recogió un sólido marrón (100 mg). Este sólido se filtró a través de un tapón de gel de sílice ( 0 g) utilizando metanoi al 10% en diclorometano para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 90 mg (39%). FABHRMS m/z 370.0966 (M+H, C 7H16N503S requiere 370.0974). 1H-NMR (d4-MeOH+TFA) 3.25 (s, 4H); 7.25 (d, H); 7.83 (d, 2H); 8.14 (d, 2H); 8.49 (d, 1 H); 8.79 (s, 1 H).

EJEMPLO 16 l-^-Caminosulfoniljfenill-I . .S^-tetrahidropirazolo^S-qlindazol-S carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 1 ,2-ciclohexanodiona (26.0 g) y etanol (100 mi) en 500 mi de benceno se calentó a reflujo toda la noche con una trampa de Dean-Stark. Después de extraído el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 2:8) para obtener 15.3 g de la 2-etoxi-2-c¡clohexen-1-ona deseada en forma de un aceite amarillo claro (rendimiento del 47%). A 120 mi de una disolución 1.0 M de LiHMDS en THF se añadió una disolución del compuesto anterior (15.3 g, 0.11 mmoles) en 100 mi de éter a una temperatura de -78°C. Después de la adición, la mezcla marrón oscuro se agitó a esta temperatura durante ½ hora, y se añadió de una sola vez una disolución de oxilato de dietilo (17.5 g, 0.12 moles) en 30 mi de éter. La reacción se dejó aclimatar hasta alcanzar la temperatura ambiente a lo largo de 18 h. Se añadió agua y se acidificó a pH ~ 4 con HCI 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró para obtener 21.5 g del producto en forma de un líquido marrón oscuro que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2 Una mezcla del crudo procedente de la etapa 1 (20.0 g, 0.083 moles) y 1-(4-hidrazinofenilsulfonilo)2,5-dimetilpirrol (22.0 g, 0.083 moles) en 400 mi de ácido acético se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se separó y el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo e hidróxido amónico concentrado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7) para obtener 16.2 g del producto puro en forma del producto puro en forma de un sólido amarillo.

Etapa 3 Una mezcla del producto procedente de la etapa 2 (3.1 g, 0.0062 moles) y el di-ter-butil acetal de N,N-dimetilformamida (10.2 g, 0.062 moles) se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriada, el reactivo en exceso se separó al vacío y el residuo se trituró con etanol frío para obtener 2.3 g del producto puro en forma del producto puro en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 77%); p.f.: 230-231 °C; Análisis, Calculado para C25H28N4O5S: C, 60.47; H, 5.68; N, 1.28; S, 6.46. Encontrado: C, 59.98; H, 5.42; N, 10.92; S, 6.11.

Etapa 4 A una suspensión del producto procedente de la etapa 3 (0.045 g 0.0009 moles) en 10 mi de etanol se añadió hidrazina (0.03 mi, 0.0009 moles) y la mezcla se agitó a reflujo toda la noche. El disolvente se separó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 2:8) para obtener 0.38 g de producto en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento de 93%); p.f.: 134-136°C; Análisis, Calculado para C23H23N5O4S: C, 59.34; H, 4.98; N, 15.04; S, 6.89. Encontrado: C, 59.28; H, 4.95; N, 14.76; S, 6.93.

Etapa 5 El producto procedente de la etapa 4 (0.35 g, 0.00075 moles) se trató con una mezcla de TFA (15 mi) y agua (5 mi) y la disolución marrón oscura se tuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se enfrió y se basificó con hidróxido amónico concentrado para separar por precipitación 0.18 g del producto en crudo en forma de un sólido amarillo pálido. Una suspensión de este sólido en una mezcla del hidróxido amónico concentrado (15 mi) y metanol (5 mi) se agitó a RT (del inglés, "Room Temperature") durante 3 días. Se separó la mitad del volumen del disolvente y el sólido se filtró para obtener 0.1 g del producto en forma de polvo blanco (rendimiento del 50% correspondiente a dos etapas). p.f.: 347°C (descomp.); Análisis, Calculado para C 5H14N603S: C, 50.27; H, 3.94; N, 23.45; S, 8.95. Encontrado: C, 49.65; H, 3.81 ; N, 22.78; S, 8.77.

EJEMPLO 17 8-amino-1-f4-(aminosulfonil)fenin-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolof4,3- h1quinazolín-3-carboxamida Etapa 1 A una suspensión del producto procedente de la etapa 3 del Ejemplo 16 (8.7 g, 0.0018 moles) e hidrocloruro de guanidiona (1.7 g, 0.018 moles) en 250 mi de etanol, se añadió etóxido sódico (1.22 g, 0.018 moles) y la mezcla se tuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno toda la noche. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano; 3:7) para obtener 5.2 g de producto en forma de un sólido marrón (rendimiento del 60%); p.f.: 1 1 °C-112°C; Análisis, Calculado para C24H24N604S: C, 58.52; H, 4.91 ; N, 17.06; S, 6.51. Encontrado: C, 58.24; H, 4.84; N, 16.80; S, 6.68.

Etapa 2 Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que la etapa 5 del Ejemplol con un rendimiento de 52%; p.f.: 332°C (descomp.); Análisis, Calculado para C16H15N7O3S: C, 49.86; H, 3.92; N, 25.44; S, 8.32. Encontrado: C, 49.49; H, 3.86; N, 25.52; S, 7.93. Los Ejemplos 18 y 19 se prepararon conforme al esquema XVIII. Compuestos relacionados tales como A, B y C, mostrados en el esquema XVIII, pueden prepararse de manera similar utilizando el grupo R4 apropiado.

ESQUENA XVIII Etapa 1 (2-Cloro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-7-¡l)(oxo)acetato de etilo A una suspensión de 10.8 g de 2-cloro-6,7-dihidroquinolin-8(5H)-ona 38 en 30 mi de etanol anhidro, enfriada a una temperatura de aproximadamente 10°C, se añadieron gota a gota 24.4 mi de una disolución de etóxido sódico al 21 % en peso (65.46 mmoles) en etanol anhidro (24.4 mi), con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Pasados 5 minutos, se añadieron 8.82 g de oxalato de dietilo (59.54 mmoles) a lo largo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 10°C durante 30 minutos, y luego 1 hora a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción, enfriada a una temperatura de aproximadamente 0°C, se añadieron gota a gota 66 mi de una disolución de HCI 1 M en etanol, durante 0 minutos. Y un precipitado blanco se separó por filtración y se lavó con 30 mi de cloroformo. Las porciones orgánicas se mezclaron y los disolventes se retiraron para obtener 16.5 g (rendimiento del 99%) del producto en crudo deseado 39, que se utilizó en la siguiente síntesis sin purificación adicional. 1H-NMR (300 MHz, d, DCCI3): 1.45 (t, 3H, J=7.15 Hz); 2.88-3.02 (m, 4H); 4.44 (q, 2H, J=7.15 Hz); 7.43 (d, 1 H, J=8.05 Hz); 7.62 (d, 1 H, J=8.05 Hz); 13.6-14.2 (1 H, ancho).

Espectro de masas por ESI de (Ci3Hi2CIN04+1 )+: 282.1.

Etapa 2 S-cloro-l-í^fluorofenilH^-dihidro-I H-pirazolo^.S-hlquinolín-S-carboxilato de etilo La mezcla de (2-cloro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-7-il)(oxo)acetato de etilo 39 procedente de la etapa 1 (13 g, 46.15 mmoles) e hídrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (7.51 g, 46.15 mmoles) en 500 mi de una disolución HCI 1 M en etanol se colocó en un matraz de 1 litro provisto de un condensador, en atmósfera de nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en un refrigerador toda la noche a una temperatura de -5°C. El precipitado blanco cristalino se filtró y se lavó con éter para obtener 12.3 g de 8-cloro-1 -(4-fluorofenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolín-3-carboxilato de etilo 40 (rendimiento del 71 %). Este compuesto se utilizó en la siguiente síntesis sin purificación adicional. H NMR (300 MHz, d, DCC!3): 1 .48 (t, 3H, J=7.15 Hz); 3.01 -3.25 (m, 4H); 4.49 (q, 2H, J=7.15 Hz); 7.10-7.24 (m, 3H); 7.50-7.62 (m, 3H).

Espectro de masas por ESI de (C19Hi5CIFN3C>2+1 )+: 372.1.

Etapa 3 8-Cloro-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolín-3-carboxamlda Una mezcla de 1 g de 8-cloro-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pírazolo[4,3-h]qu¡nolín-3-carboxilato de etilo 40 procedente de la etapa 2.25 mi de metano! y 25 mi de amoniaco líquido se colocaron en un autoclave y se agitaron toda la noche a una temperatura de 130°C. Después de enfriar a temperatura ambiente y de retirar el amoníaco, se obtuvo una suspensión de un precipitado gris cristalino en metanol. Este sólido se aisló mediante filtración para obtener 0.8 g (rendimiento del 87%) de 8-cloro-1 -(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinoiín-3-carboxamida. H-NMR (400 Hz, d, DCCI3): 3.01-3.25 (m, 4H); 5.38 (s, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 7.09 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.11-7.19 (m, 2H); 7.45-7.56 (m, 3H). Espectro de masas por ESI de (C17Hi2CIFN40+1)+: 343.1.

EJEMPLO 19 1-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-8-f(4-metoxibencil)amino1-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3-h1quinolín-3-carboxamida El 8-c¡oro-1 -(4-fluorofen¡l)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolín-3-carboxilato de etilo 40 (3.8 g, 10.22 mmoles) en 35 mi de 4-metoxibencilamina se calentó a una temperatura de 185°C durante 26 horas. La mezcla de reacción contenía el compuesto del epígrafe como producto mayoritario. Este compuesto se aisló mediante cromatografía en capa fina sobre sílice (acetato de etilo-exano, 60:40). • 1H-N R (400 Hz, d, DCCI3): 2.86-2.92 (m, 2H); 3.14-3.21 (m, 2H); 3.76-3.78 (m, 6H); 3.95 (d, 2H, J=5.9 Hz); 4.28 (t, H, J=5.8 Hz); 4.54 (d, 2H, J=5.9 Hz); 6.20 (d, 1 H, J=8.2 Hz); 6.78-6.86 (m, 4H); 6.93-7.02 (m, 2H); 7.01-7.06 (m, 2H); 7.20 (t, 1 H, J=5.64 Hz); 7.26-7.30 (m, 3H); 7.42-7.48 (m, 2H). Espectro de masas por ESI de (C33H3oFN503+1 )+: 564.2.

El Cuadro 1 muestra la actividad biológica de los compuestos de los ejemplos, medida en el ensayo enzimático del heterodímero de IKK unido a una resina, y expresada como la LC50.

CUADRO 1 COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO HetD 1-[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 7 >200 µ? 6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[2,3-g]indazol-3-carboxilato cóV de etilo 1-[4-(aminosulfon¡l)fenil]- Ejemplo 8 >200 µ? 6-bencil-1 , 4,5,6- kAN_ N tetrahidro-pirrolo[2,3-g]indazol-3-carboxamida 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 9 >200 µ? 6-bencil-1 , 4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxilato de etilo €r ° 1-[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 10 >200 µ? 6-bencil-1 , 4,5,6- k __N tetrahidro-pirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1-[4-(aminosulfonil)fenii]- Ejemplo 11 >200 µ? 6-bencil-1 , 4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 1-[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 12 0.67 µ? 1 ,4,5,6-tetrahidropirazol[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1-[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 13 >200 µ? 4,5-dihidro-1 H-tieno[2,3-g]indazol-3-carboxilato de etilo 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]- Ejemplo 14 3.2 µ? 4,5-dihidro-1 H-tieno[2,3-g]indazol-3-carboxamida kJ ° 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]- Vo Ejemplo 15 8.21 µ? 4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[3,4-fjisoquinolín-3-carboxamida COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO HetD 1-[4-(aminosulfoníl)fen¡l]- Ejemplo 16 0.96 µ? 1 ,4,5,8- tetrahidropirazoio[4,3- J 2 g]indazol-3-carboxamida 8-amino-1 -[4-(amino- Ejemplo 17 2.3 µ? sulfonil)fenil]-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo[4,3- h]quinazolín-3- carboxamida De manera similar también pueden prepararse los siguientes compuestos del Cuadro 2.

CUADRO 2 CUADRO 2 continuación 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 -{4-[(dimetilamino)sulfon¡l]fenil}-1 ,4,5,6- A tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 / H 1 -[4-[(aminocarbonil)fenil]- ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]¡ndazol-3-carboxamida 1-(4-metox¡fen¡l)-1 , 4,5,6-tetrah¡drop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 -[4-(aminosulfonil)fen¡l]-1 ,6-dihidrop¡razolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1 -{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida H 1-{4-[(metilamino)sulfonil]feni)}-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}- 1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida 1-fenill-1 ,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo Ester etílico del ácido 4-(4-sulfamoil-fenil)-4,7-dihidro-1 H-ciclopental[1 ,2-c;3,4-c']dipirazolo-6-carboxílico H EVALUACION BIOLOGICA Materiales Las placas de captura Biotina SAM2 ™ procedieron de Promega. La resina de afinidad anti-FLAG, el péptido FLAG, NP-40 (Nonidet P-40), BSA, ATP, ADP, AMP, LPS (serotipo 01 11 :B4 de E. coli) y ditiotreitol se obtuvieron procedentes de Sigma Chemicals. Los anticuerpos específicos para NEMO (????) (FL-4 9), IKK1 (H-744), IKK2(H-470) e kBa(C-21 ) se adquieran procedentes de Santa Cruz Biotechnology. La resina Ni-NTA se adquirió procedente de Quiagen. Los péptidos se adquieran procedentes de American Peptide Company. Los comprimidos de un cóctel de inhibidores de proteasa procedieron de Boehringer Mannheím. La columna de Sephacryl S-300 procedió de Pharmacia LKB Biothecnology. Concentradores Centriprep-10 con un valor de exclusión de pesos moleculares de 10 kDa y membranas con un valor de exclusión de pesos moleculares de 30 kDa se obtuvieron procedentes de Amicon. [?"33?]??? (2.500 Ci/mmol) y [?"32?]??? (6.000 Ci/mmol) se adquirieron procedentes de Amersham. El resto de reactivos utilizados fue el grado más alto comercialmente disponible.

Clonación y expresión Los cADN de 1KK1 e IKK2 humanas se amplificaron mediante una reacción de transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa a partir de ARN de placenta humana (Clonetech). HIKK1 se subclonó en pFastBac HTa (Life Technologies) y se expresó en forma de una proteína de fusión unida a una secuencia marcadora His6 en el extremo N-terminal. El cADN de hlKK2 se amplificó utilzando un cebador oligonucleotídico inverso que incorporaba la secuencia peptídica correspondiente a una secuencia marcadora constituida por el epítopo de FLAG en el extremo C-terminal de la región codificadora de IKK2 (DYKDDDDKD). El cADN de HIKK2:FLAG se subclonó en el vector pFastBac de baculovirus. El muíante rhlKK2(S177S, E177E) se construyó en el mismo vector utilizado para la rhlKK2 de tipo salvaje usando un kit de mutagénesis de QuickChange™ (Stratagene). Preparaciones de reserva del virus de cada una de las construcciones se utilizaron para infectar células de insectos cultivadas en un cultivo en suspensión de 40 litros. Las células se lisaron en el momento en el que se demostró que la expresión y la actividad de rhIKK eran máximas. Los lisados celulares se almacenaron a una temperatura de -80°C hasta llevarse a cabo la purificación de las proteínas recombinantes según se describe más adelante.

Aislamiento de las enzimas Todos los procedimientos de purificación se llevaron a cabo a una temperatura de 4°C, salvo que se indique lo contrario. Los tampones utilizados son: tampón A: Tris-HCI 20 mM, pH, 7.6, que contiene NaCl 50 mM, NaF 20 mM, ß-glicerofosfato 20 mM, orto-vanadato sódico 500 µ?, metabisuifito 2.5 mM, benzamidina 5 mM, EDTA 1 mM, EGTA 0.5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, inhibidores de proteasa 1X Complete ; tampón B: igual que el tampón A a excepción de NaCI 150 mM; y tampón C: igual que el tampón A a excepción de NaCI 500 mM.

Aislamiento del homodímero rhIKKI Células procedentes de una fermentación de 8 litros de IKK1 expresada en baculovirus y que contiene la secuencia marcadora del péptido His, se centrifugaron y el sedimento de células (MOI 0.1 , l=72 h) se resuspendió en 100 mi del tampón C. Las células se microfluidizaron y se centrifugaron a 100,000 Xg durante 45 min. Los sobrenadantes se reunieron, se añadió imidazol hasta una concentración final 10 mM y se incubaron con 25 mi de resina Ni-NTA durante 2 horas. La suspensión se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi del tampón C y después con 125 mi de imidazol 50 mM en tampón C. El homodímero rhIKKI se eluyó utilizando imidazol 300 mM en tampón C. Se añadieron BSA y NP-40 a las fracciones enzimáticas hasta alcanzar la concentración final del 0.1 %. La enzima se dializó frente al tampón B, se separó en partes alícuotas y se almacenó a una temperatura de -80°C.

Aislamiento del homodímero rhlKK2 Un cultivo de 10 litros de IKK2 expresada en baculovirus y que contiene la secuencia marcadora del péptido FLAG, se centrifugó y el sedimento de células (MOI 0.1 e l=72 h) se resuspendió en tampón A. Las células se microfluidizaron y se centrifugaron a 100,000 Xg durante 45 min. Los sobrenadantes se hicieron pasar por una columna G-25 equilibrada con tampón A. El pico correspondiente a proteínas se recogió y se incubó con una resina de afinidad anti-FLAG en un aparato rotario, toda la noche, en tampón B. La resina se lavó por lotes con volúmenes de tampón C iguales a 10-15 veces el volumen del lecho. La resina lavada se vertió en una columna y el homodímero rhlKK2 se eluyó utilizando un volumen de 5 veces el volumen del lecho de tampón B que contenía péptido FLAG.DTT 5 mM, NP-40 al 0.1 % y BSA (concentrado hasta alcanzar el 0.1 % de la cantidad final) se añadieron a la enzima eluida antes de concentrarla usando una membrana de Amicon con un valor de exclusión de pesos moleculares de 30 kDa. La enzima se separó en partes alícuotas y se almacenó a una temperatura de -80°C.

Aislamiento del heterodímero rhlKK1/IKK2 La enzima heterodimérica se produjo mediante coinfección en un sistema de baculovirus (FLAG IKK2/IKK1 His; MOI=0.1 e \=72 h). Las células infectadas se centrifugaron y el sedimento celular (10.0 g) se suspendió en 50 mi del tampón A. La suspensión de proteína se microfluidizó y se centrifugó a 100,000 Xg durante 45 min. Se añadió imidazol al sobrenadante hasta alcanzar una concentración final 10 mM. Se dejó que la proteína se uniera a 25 mi de resina Ni-NTA mezclándolas durante 2 horas. La suspensión de proteína-resina se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi de tampón A que contenía imidazol 10 mM, seguidos de 125 mi de tampón A que contenía imidazol 50 mM. Tampón A que contenía imidazol 300 mM, se utilizó a continuación para eluir la proteína. Se recogió un volumen reunido de 75 mi y se añadió NP-40 hasta alcanzar una concentración final del 0.1 %. La disolución de proteína se dializó luego frente a tampón B. A continuación se dejó que la enzima heterodimérica dializada se uniera a 25 mi de un gel de afinidad de agarosa M2 anti-FLAG, durante la noche, con mezclado constante. La suspensión de proteína-resina se centrifugó luego durante 5 min a 2,000 rpm. El sobrenadante se recogió y la resina se resuspendió en 100 mi de tampón C que contiene NP-40 al 0.1 %. La proteína-resina se vertió en una columna de 25 mi y la enzima se eluyó utilizando el tampón B que contiene péptido FLAG. Se recogieron las fracciones enzimáticas (100 mi) y se concentraron hasta un volumen de 20 mi utilizando una membrana de Amicon con un valor de exclusión de pesos moleculares de 30 kDa. Se añadió albúmina de suero bovino a la enzima concentrada hasta alcanzar una concentración final del 0.1 %. La enzima se separó luego en partes alícuotas y se almacenó a una temperatura de -80°C.

Cultivo celular La línea de células pre-B de tipo salvaje (wt) (del inglés, "wild type"), 70Z/3, y su mutante, 1.3E2, fueron suministradas generosamente por la Dra. Carol Sibley. Las células 70Z/3 wt y 1 ,3E2 se cultivaron en RP I 1640 (Gibco) complementado con suero bovino definido al 7% (Hyclone) y 2-mercaptoetanol 50 µ?. Células THP-1 de leucemia monocítica humana, obtenidas procedentes de la ATCC, se cultivaron en RPMI 1640 complementado con suero bovino definido al 10%, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1.0 mM y 2-mercaptoetanol 50 µ?. Para los experimentos las células se sembraron en placas de 6 pocilios, a una densidad de 1x106 células/ml en medio recién preparado. Las células pre-B se estimularon mediante la adición de LPS en concentración de 1 durante períodos de tiempo variables que van de 0 horas a 4 horas. Las células THP-1 se estimularon mediante la adición de LPS en concentración de 1 µg/ml durante 45 minutos. Las células se sedimentaron, se lavaron con tampón de fosfato sódico 50 mM frío, pH 7.4, que contenía NaCI 0.15 M y se lisaron a una temperatura de 4°C en tampón de Hepes 20 mM, pH 7.6, que contenía NaCI 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, orto-vanadato sódico 1 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, NaF 1 mM, PMSF 1 mM, DTT 1 mM y NP-40 al 0.5% (tampón de lisis). Las fracciones citosólicas obtenidas después de una centrifugación a 10,000 Xg se almacenaron a una temperatura de -80°C hasta el momento de su utilización.

Inmunoprecipitación y transferencia Western La pasta de células SF9 que contiene las rhIKK se centrifugó (100,000 Xg, 10 min) para retirar los restos celulares. Las rhIKK se inmunoprecipitaron (100 de pasta celular) a partir del sobrenadante de las células utilizando 3 µg de anticuerpo anti-NEMO (FL-419), seguido de acoplamiento a bolitas de proteína A-Sepharose. Las rhIKK también se inmunoprecipitaron a partir de preparaciones de proteínas purificadas mediante cromatografía de afinidad (1 g) utilizando anticuerpos anti-FLAG, anti-His o anti-NEMO (1-4 µg), seguido de acoplamiento a proteína A-Sepharose. El complejo de las IKK humanas naturales se inmunoprecipitó a partir de homogeneizados de células THP-1 (100 g en cada caso) utilizando el anticuerpo anti-NEMO. Los ¡nmunocomplejos se sedimentaron y se lavaron 3 veces con 1 mi de tampón de lisis frío. Las rhIKK inmunoprecipitadas se cromatografiaron mediante SDS-PAGE (Tris-glicina al 8%), y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Novex) y se detectaron mediante quimioluminiscencia (Super-Signal) utilizando anticuerpos anti-IKK específicos (1KK2 H-470, IKK1 H-744). Las proteínas naturales IKK2, ???a y NEMO procedentes de lisados citosólicos (20-80 µg) se separaron mediante SDS-PAGE y se visualizaron mediante quimioluminiscencia utilizando anticuerpos específicos.

Tratamiento con fosfatasa Las rhIKK inmunoprecipitadas se lavaron 2 veces con Tris-HCI 50 mM, pH 8.2, que contenía EDTA 0.1 mM, DTT 1 m , PMSF 1 mM y MnCI2 2 mM, y se resuspendieron en 50 µ?. La fosfatasa ( Ppasa, 1 ,000 U) se prediluyó en el mismo tampón y se añadió a las muestras de IKK. Después de una incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos con mezclado intermitente, se añadió tampón de lisis frío a los tubos para detener la reacción. Después de varios lavados, el 10% de las bolitas se separaron para un análisis Western, y el resto del material se sedimentó y se resuspendió en 100 µ? del tampón usado para el ensayo in vitro de quinasa.

Ensayo enzimático de IKKaSAM La actividad de quinasa de IKKa se midió utilizando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu), una placa de captura Biotina 96 SAM2 ™, y un sistema de vacío. La mezcla de reacción estándar contenía péptido ???a biotinilado 5 µ?, [?'33?]??? 1 µ? (aproximadamente 1 x 105 cpm), DTT 1 mM, KCI 50 mM, MgCI2 2 mM, MnCI2 2 mM, NaF 10 mM, tampón de Hepes 25 mM, pH, 7.6, y disolución de la enzima (1-10 µ?) en un volumen final de 50 µ?. Después de una incubación a una temperatura de 25°C durante 30 min, se retiraron 25 µ? de la mezcla de reacción y se añadieron a una placa de captura de 96 pocilios, SAM2 ™ 96 Biotin. Cada pocilio se lavó luego sucesivamente con 800 µ? de NaCI 2 M, 1.2 mi de NaCI que contenía H3PO4 al 1 %, 400 µ? de H20 y 200 µ? de etanol al 95%. La placa se dejó secar en una campana a una temperatura de 25°C durante 1 hora y después se añadieron a cada pocilio 25 µ? de líquido de centelleo (Microscint 20). La incorporación de [?"33?]??? se midió utilizando un contador Top-Count NXT (Packard). En esas condiciones de ensayo, el grado de fosforilación del péptido sustrato ???a fue lineal con el tiempo y con la concentración en el caso de todas las enzimas purificadas. Los resultados del ensayo realizado con el péptido biotinilado se confirmaron mediante análisis de SDS-PAGE de la reacción de quinasa, utilizando y [?"33?]???. El sustrato resultante marcado radiactivamente se cuantificó mediante Phosphoimager (Molecular Dynamics). También se empleó un análisis con una resina de intercambio iónico, usando una proteína de fusión de [?"33?]??? y como sustratos. Cada sistema de ensayo produjo resultados consistentes en relación con Km y con las actividades específicas de cada una de las isoformas de quinasa purificadas. Una unidad de actividad enzimática se define como la cantidad requerida para catalizar la transferencia de 1 nmol de fosfato desde ATP al péptido ???a por min. La actividad específica se expresó en forma de unidades por mg de proteína. En los experimentos relativos a la determinación de Km de las enzimas purificadas, distintas concentraciones de ATP o péptido ? ?a se utilizaron en los ensayos, a una concentración fija de ATP o a una concentración fija de ???a. Para determinar la Km con respecto a ???a, los ensayos se llevaron a cabo con 0.1 µg de enzima, ATP 5 µ? y péptido ? ?a en concentración de 0.5 µ a 20 µ?. Para determinar la Km con respecto a ATP, los ensayos se llevaron a cabo con 0.1 µ? de enzima, péptido ???a 10µ? y ATP en concentración de 0.1 µ? a 10 µ?. Para determinar la Km del homodímero rhIKKI , debido a su baja actividad y al Km más alta con respecto al péptido ???a, el homodímero rhIKKI (0.3 µg) se ensayó con péptido ? ?a 125 µ? y con una actividad específica 5 veces mayor de ATP (de 0.1 µ? a 10 µ?) para los experimentos de determinanción de la Km con respecto a ATP, y con una actividad específica 5 veces mayor de ATP 5 µ y con péptido ???a (de 5 µ? a 200 µ?) para los experimentos de determinación de la Km con respecto al ???a.

Ensayo enzimático de ???ß unida a una resina La actividad de quinasa de ???ß se midió utilizando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu) (American Peptide Co.,). Veinte microlitros de la mezcla de reacción estándar contenía péptido kBa biotinilado 5 µ?, una concentración de 0.1 µ????ß???? de reacción de [?" 33P]ATP (Amersham) (aproximadamente 1 x 105 cpm), ATP (Sigma) 1 µ?, DTT (Sigma) 1 mM, MgCI2 (Sigma) 2 mM, MnCI2 (Sigma 2 mM), NaF (Sigma) 10 mM, tampón de Hepes (Sigma) 25 mM, pH 7.6, y 20 µ? de disolución de la enzima y 10 µ? de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de una incubación a una temperatura de 25°C durante 30 min, 150 µ? de resina (resina de intercambio aniónico Dowex AG1X8, 200-400 mesh) en formiato 900 mM, pH 3.0, se añadieron a cada uno de los pocilios para detener la reacción. La resina se dejó sedimentar durante una hora y 50 µ? del sobrenadante se retiraron y llevaron a una placa Micolite-2 de fondo plano (Dynex). A cada pocilio se añadieron 150 µ? de líquido de centelleo (Microscint 49) (Packard). La incorporación de [?"33?]??? se midió utilizando un contador Top-Count NXT (Packard).

Ensayo enzimático del heterodímero de IKK unido a una resina La actividad de quinasa del heterodímero de IKK se midió utilizando un péptido ??? biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36- et-Lys-Asp-Glu-Glu) (American Peptide Co.,). Veinte microlitros de la mezcla de reacción estándar contenían péptido ???a biotinilado 5 µ?, una concentración de 0.1 de reacción de [?"33?]??? (Amersham) (aproximadamente 1 x 105 cpm), ATP (Sigma) 1 µ?, DTT (Sigma) 1 mM, MgCI2 (Sigma) 2 mM, MnCI2 (Sigma) 2 mM, NaF (Sigma) 10 mM, tampón de Hepes (Sigma) 25 mM, pH 7.6, y 20 µ? de disolución de la enzima y 10 µ? de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de una incubación a una temperatura de 25°C durante 30 min, 50 µ? de resina (resina de intercambio aniónico Dowex AG1X8, 200-400 mesh) en formiato 900 mM, pH 3.0, se añadieron a cada uno de los pocilios para detener la reacción. La resina se dejó sedimentar durante una hora, y 50 µ? del sobrenadante se retiraron y llevaron a una placa Micolite-2 de fondo plano (Dynex). A cada pocilio se añadieron 150 µ? de líquido de centelleo (Microscint 49) (Packard). La incorporación de [?"33?]??? se midió utilizando un contador Top Count NXT (Packard).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I en la que A es (CH2)m; en la que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con uno o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, aiquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; X se selecciona entre el grupo constituido por: N y C; Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: N, C, CH, CR3, S y O; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aiquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R ; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: amidina, alquilamino, aminoalquilo, CONHR16, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6, sustituidos o no sustituidos; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocícliclo, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9C0R9, NHCO(OR9), NR9C0(0R9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, y en el que R10 y R10' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalqullo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haioaiquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haioaiquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo hetercíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haioaiquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haioaiquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arílo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo hetericíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azído y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxí, halógeno, aciloxí, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hídroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, ¡socíanato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquílo, alquenilamino, alquínilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilammoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxí, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hídroxi, hidroxialquilo, fenoxi, benciloxi, dialquílaminoalquiloxí y radical heterocíclico; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heíeroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxí, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R 5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilaquino, hidroxí, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amíno, aminoalquilo, alquílamino, alquilaminoalquilo, alquílhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquiisulfinilo y alquiisulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxí, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arialquilo, alquilo inferior, haloalquílo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de la Fórmula II: en la que A es (CH2)m; en la que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquílo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, ?02, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7 , NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por. halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, NO2, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, CO2H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R ; R3 se selecciona entre el grupo constituido por: amidína, alquilamino, aminoalquilo, CONHR16, NH2) NHCOR6 y CH2NHCOR6, sustituidos o no sustituidos; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamíno, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, SO2N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, alquenilo, OR13, SR8, SO2N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8SO2R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R 0)R10', COR9, CO2R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, y en el que R10 y R10' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical hetreocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R1 )R14, y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre ei grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquiio, aminoácido, nitro, azido y hetroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquiio o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoniio, alquilamino, aminoalquiio, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, aiquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquiio, hidroxialquilo, y alquilaminoalquilo; R10, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R10' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R11, se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, CO2R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por; OR14, N(R14)R14 y glicoles; R14, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R 5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquílalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhídroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquílo, alquilhidroxíalquílo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquiisulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoálquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además por en el que A es (CH2)m; en el que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoálquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7 y S02N(R6)R7 en los que en lo que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02 O y NR6; en el que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7 , NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02 O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 es CONHR 6; R4 se selecciona entre el grupo constituido por; halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8\ NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R Q, NHS02N(R10), NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, en el que R 0 y R10 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR 4, N(R )R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilamínoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilamínoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilamínoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilamínoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre ei grupo constituido por; hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoácido, nitro, azido y hetroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotíocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinílamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, y alquilaminoalquilo; R10, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R 0' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haioalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R1 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haioalquilo, CN, CO2R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinílo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por; OR14, N(R14)R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haioalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonílo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haioalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico; y R 6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 4 - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además por en el que A es (CH2)m; en la que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NRBCONHR7, NR6S02R7, NR6S02HNR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; en el que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3 CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02HNR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 es CONHR16; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, y en que R1D y R10, pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquílo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquílo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquílo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquílo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por; hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquiio, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamlno, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, y alquilaminoalquilo; R10, se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionaimente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, y radical heterocíclico; R 1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 es hídrido; R13 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionaimente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por; OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo Inferior; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxíalquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquílamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionaimente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico; y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, esteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además por en la que A es (CH2)m; en la que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre el grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8; n se selecciona independientemente entre 0, 1 ó 2; Q es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6; en la que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7 , NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02 O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o ¡nsaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 es CONHR 6; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R 0)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carboxilico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, y en el que R10 y R 0 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical heterocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14' y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxíalquilo, aminoalquilo, aiquilaminoalquilo, aicoxi, aicoxiaiquiio, alquilo heterocíclico y radical hetrocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxíalquilo, aminoalquilo, aiquilaminoalquilo, aicoxi, aicoxiaiquiio, alquilo heterocíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, aiquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, aiquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por. hídrido, alquilo inferior, arito, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacílo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquüo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 es hídrido; R12 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR 4, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R 4' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxíalquílo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquílsulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico, y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 6.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además por en el que A es (CH2)m; en el que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquenilo y alquinilo; m es de 0 a 8, Q es un heroariio de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturados, u opcionalmente sustituidos con R1, R2 ó R12¡ B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7' NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6, en el que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02l OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7' NRsCONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, S02, O y NR6, R2 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo , OR5, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R y R2 pueden ir juntos para formar un anillo carbocícliclo saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por: N, O, ó S, y en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con R ; R3 es CONHR16; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsuifinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocícüco, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9' NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O y NR6, y en el que R 0 y R10 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O y NR6, en el que dicho arilo, radical herocíclico, heteroariio o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo arilalquilo, heteroariio, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroariio, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroariio, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinílo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacíclico y radical hetrocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroariio, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroariio, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroariio, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroariio, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o ariialquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxiio, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, ¡sotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquüaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; 10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y ariialquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o ariialquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxiio, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y ariialquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o ariialquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxiio, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 es hídrido; R 2 es hídrido; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilaiquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo en el que arilo, alquilo, arilaiquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxí, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, cíano, alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; en el que arilo o arilaiquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico, y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilaiquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 7.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque A es (CH2)m; en el que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo, inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 1 ó 2; B es un radical heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; Q es un heteroariio de 5 ó 6 miembros, o un arilo, opcionalmente saturado, u opcionalmente sustituidos con R , R2 Ó R12; B es un radical heterocíclico aromático; R1 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroariio, alquenilo, alquiinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7' NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6S02NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6, en el que dichos alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroariio u OR5 están opcionalmente sustituidos con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroariio, haloalquilo, COCF3, CN, NO2, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6SO2R7, NR6SO2NHR7 y SO2N(R6)R7 en los que R6 y R7 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre el grupo constituido por: S, SO, SO2, O y NR6, R2 es hídrido; R3 es CONHR16; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hidrído, hidroxialquilo, haloalcoxí, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR 3, SR8, S02N(R8)8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, CO2R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO¿, O y NR5, y en el que R10 y R1Q pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O y NR6, en el que dicho arilo, radical herocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hidrido, alquilo, arilo arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacícíico y radical hetrocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacícíico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquiio, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroahlalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquiio, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquiio, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquiio, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroariio, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarílalquilo, arilo y arilalquílo, en el que arilo, heteroariio, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 se selecciona del grupo constituido por hídrido, halo, CF3, CN, C02R5 y CONH2; R12 es hídrido; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquílo, heteroariio, alquilo heterocíclico o heroarilalquilo en el que arilo, alquilo, arilalquílo, heteroariio, alquilo heterocíclico o heteroarílalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR 4, N(R 4)R14' y glicoles; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroariio, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amíno, aminoalquilo, alquilamino, alquilamínoalquilo, alquilhidroxialqullo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquiisulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloaiquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico, y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arílalqui , alquilo inferior, haloaiquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque A es (CH2)m; en el que cada CH2 puede estar sustituido independientemente con una o más sustituciones seleccionadas entre grupo constituido por: hidroxi, halo, alcoxi, alquilo, inferior, amino, aminoalquilo, alquilamíno, alquenilo y alquinilo; m es 2; B es un radical heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo constituido por S02NH2, SO2N(R6)2 y S02R6; R2 es CONH2; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloaiquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)8', NHR9, NHCOR9' NR9COR9' NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8 pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, y en el que R 0 y R10' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical herocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico y heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14' y g!icoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacíclico y radical hetrocíclico; R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo heteroacíclico y radical heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilaiquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alqueniio, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilaiquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilaiquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilaiquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilaiquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R11 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halo, CF3, NC, C02R5 Y CONH2; R12 es hídrido; R13 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R14)R14' y glicoles; R 4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxí, hidroxíalquilo, alquilhidroxí, amino, aminoalquilo, alquilamíno, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquiisuifonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico, y R 6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxíalquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquilo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ásteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 9.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado además por la fórmula en la que A es (CH2)m; m es de 1 ó 2; B es un radical heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; R4 se selecciona entre el grupo constituido por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, radical heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R 0)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en el que R8 y R8' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, y en el que R10 y R10' pueden ir juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, que lleva de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos, seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6, en el que dicho arilo, radical herocíclico, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquílo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R8 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquiniio, heteroarilalquilo y alquilo heterocíclico; R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, radical heterocíclico, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en el que alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquílo, alquenilamino, aiquinilamino, alquenilo, alquiniio, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R 0 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido, alquilo inferior, heteroarilo, radical heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en el que arilo, heteroarilo, radical heterocíclico o arilalquiio están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y radical heterocíclico; R 3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heroarilalquilo, en el que arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilo heterocíclico o heterarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo constituido por: OR14, N(R )R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrido y alquilo inferior; R15 se selecciona entre el grupo constituido por: hidrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, radical heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, nitro, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; en el que arilo o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, radical heterocíclico, y R16 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hídrido, arilo, arilalquilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi y alcoxialquüo; o sus isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres y profármacos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 10. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizado además porque R3 es CONH2. 11. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, caracterizado además porque B se selecciona entre el grupo constituido por: tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, piridazina, primidina, y pirazina. 12. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado además porque B se selecciona entre el grupo constituido por: tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, piridazina, primidina, y pirazina. 13.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo constituido por: 1-[4-(aminosulfonil)feni]-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-g]indazol-3-carboxilato de etilo; 1-[4-(aminosulfon¡l)feni]-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[2,3-g]indazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)feni]-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 1-[4-(aminosulfonil)feni]-6-bencil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)fen¡]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo; 1 -[4-(aminosulfonil)feni]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4- e]indazol-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)feni]-4,5-dihidro-1 H-tieno[2,3-g] indazol-3-carboxilato de etilo; 1 -[4-(aminosulfonil)feni]-4,5-dihidro-1 H-tieno[2,3-g]indazol-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)feni]-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-f]isoquinolin-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)feni]-1 ,4,5,8-tetrahidropirazolo[4,3-g]indazol-3-carboxamida, 8-amino-1-[4-(aminosulfonil)fenil])-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida, 8-cloro-1-[4-(fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-h]quinolin-3-carboxamida, 1-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)-8-[(4-metoxi-bencil)amino]-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolin-3-carboxamida; 8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolin-3-carboxamida, 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h] qu¡nolín-3-carboxamida, y 8-{[5-cloro-2-(4-metilpiperzin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofeni1)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-h]quinolm carboxamida. 14.- Una composición que comprende el compuesto de la Reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 13, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- Una composición que comprende el compuesto de la Reivindicación 10, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16.- Una composición que comprende el compuesto de la Reivindicación 1 1 , y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17.- Una composición que comprende el compuesto de la Reivindicación 12, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. - El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 13, para preparar un medicamento para tratar cáncer, inflamación o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. 19. - El uso de un compuesto de la Reivindicación 10, para preparar un medicamento para tratar cáncer, inflamación o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. 20. - El uso de un compuesto de la reivindicación 11 , para preparar un medicamento para tratar cáncer, inflamación o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. 21.- El uso de un compuesto de la Reivindicación 12, para preparar un medicamento para tratar cáncer, inflamación o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. 22.- El uso como se reclama en la Reivindicación 21 , para su uso en el tratamiento del cáncer. 23.- El uso como se reclama en la Reivindicación 21 , para su uso en el tratamiento de la inflamación. 24. - El uso como se reclama en la Reivindicación 2 , para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. 25. - El uso como se reclama en la Reivindicación 24, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis. 26. - El uso como se reclama en la Reivindicación 24, en donde la enfermedad inflamatoria es un dolor. 27.- El uso como se reclama en la Reivindicación 24, en donde la enfermedad inflamatoria es fiebre.