PRODUCTO DE INHALACIÓN EN POLVO QUE CONTIENE EL ANTAGONISTA CGRP, BIBN 096, Y MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DEL MISMO
La invención se relaciona a un producto de inhalación en polvo que contiene el antagonista CGRP 1- [N2- [3 , 5-dibromo-N-[ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperídinil] carbonil] -D-tirosil] -L-lisil] -4- (4-piridinil) -piperazina [BIBN4096] de la fórmula I, en la forma de micropartículas con nanoestructura esférica, las cuales, en condiciones normales (T <50°C, humedad relativa <75%) , se presentan estables en su estado amorfo, y un proceso para la preparación del mismo por medio de que puede procesarse una sustancia activa en su estado amorfo en una etapa sencilla estar estable o estabilizado, termodinámicamente para formar micropartículas. Las micropartículas con nanoestructura esférica de acuerdo con la invención, son adecuadas para la preparación de productos de inhalación en polvo, no requiriéndose a otros excipientes o aditivos (materiales portadores) , con el fin de obtener un polvo que puede manipularse en una escala industrial, que puede además ser procesada directamente y tener excelentes propiedades en términos de dispersabilidad y es suficientemente fácil para procesar con cuidado para estas propiedades cohesivas. En otro aspecto de la invención, se relacionan a los productos de inhalación en polvo que pueden ser obtenidos utilizando el proceso de acuerdo a la invención.
Fórmula I :
Técnica anterior BIBN4096 es un antagonista CGRP efectivo elevado para el tratamiento de la migraña, cuya aplicación puede no ser administrada por vía oral utilizando preparaciones convencionales como las sustancias teniendo solo biodisponibilidad por vía oral. En el caso de los productos de inhalación en polvo, los polvos de inhalación que son empacados en cápsulas adecuadas (Inhalettes) , se suministran en los pulmones mediante inhaladores de polvo. Alternativamente, pueden ser inhaladas por la aplicación de aerosoles de inhalación de polvo adecuados, que puede contener, por ejemplo, un HFC134a, HFC227 o mezcla de los mismos como gas propulsor. Las micropartículas de la sustancia activa puro se administran a través de las vías respiratorias para la superficie de los pulmones, por ejemplo en los alvéolos. Estas partículas se establecen sobre la superficie y, sólo después del proceso de disolución pueden ser absorbidas en el cuerpo mediante procesos de transporte activos y pasivos. Sistemas de inhalación conocidos en la literatura en donde la sustancia activa se presenta en la forma de suspensión micronizada en un sistema solvente adecuado como portador, o en la forma de un polvo seco. Usualmente, se preparan productos de inhalación en polvo, por ejemplo, en la forma de cápsulas para inhalación basada en la enseñanza general como descrita en la DE-A-179 22 07, utilizando la forma químicamente más estable de la sustancia activa. Se preparan preparaciones farmacéuticas producidas por una mezcla de un medicamento finamente distribuido con un medio de portador tosco, se dispersan en una corriente de aire mediante el denominado "Proceso de flujo de polvo" utilizando el modo de succión del inhalador como fuente de energía principal . Un factor crítico en sistemas de varias sustancias de este tipo es una distribución uniforme de la composición farmacéutica en la mezcla de polvos. Además, los resultados de portadores en carga adicional de los pulmones así como también aparición de interacciones indeseadas, lo que pueden conducir a problemas de compatibilidad. Un aspecto importante de la administración de la por medio de inhalación es que únicamente las partículas de tamaño aerodinámicas específicas acceden al órgano, particularmente pulmones. El tamaño de partículas de estas partículas destinadas para los pulmones (fracción inhalable) se encuentra en el rango submicrón. Tales partículas son convencionalmente producidas por micronización (moliendo en una corriente de aire) . Como un resultado, tales partículas a menudo pueden ser de composición compleja en términos de propiedades de cristal como un resultado de esta etapa mecánica. Similarmente, la forma geométrica de las partículas del material de partida también determina las propiedades morfológicas del material micronizado. Aparte del proceso moliendo a chorro, el proceso de moliendo una corriente de aire es de importancia particular, es también posible producir un producto micronizado adecuado a través de métodos alternativos. Los procesos de micronización adecuados para la preparación de micropartículas en el rango de submicrón incluye, por ejemplo, el método de precipitación incluyendo el proceso en el cual la sustancia activa puede precipitarse como un sólido no cristalino (amorfo) mediante la evaporización del solvente además de las solubilidad máxima, la precipitación por medio de gases supercríticos , tales como el proceso RESS o PGSS (J. Jung. M. Perrut : Particle Design Using Supercritical Fluids, J. Supercrit . Fluids 20 (2001), 179-219), el proceso GASR (M.P. Gallager et al. : Gas Antisolvent Recrystallization, Am. Chem. Soc . (1989)), el proceso PCA (D.J. Dixon, K.P. Johnston: Polymeric Materials Formed by Precipitation with compressed Fluid Antisolvent, AlChE Journal (1993, Vol . 39(1), 127), la liofilización, secado por aspersión o una combinación de varios procesos anteriormente mencionados. Es conocido por la literatura que puede producirse un secado por aspersión en partículas accesibles a los pulmones entre 0.5 µp? y 10 im, preferiblemente entre 0.5 µp? y 6 µ??. Industrialmente , las formulaciones utilizables pueden comúnmente prepararse a partir de partículas secadas por aspersión de este tipo, utilizando el método mencionado en lo anterior (DE-A-179 22 07) que tienen suficiente dispersabilidad para uso médico (inhalación) [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5-* (1998) , 768-775; M.T. Vidgrén, P.A. Vidgrén, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A. Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994) , 1101-1109] . Además a estos ejemplos, existen otros métodos de producción, propuestas por las compañías farmacéuticas, en particular, basadas en procesos de secado por aspersión, que describen formulaciones especiales para productos de inhalación en polvo . Aparte de los requerimientos juntos precedentemente indicados, debe generalmente ser tomado en cuenta que cualquier cambio del estado sólido de una composición farmacéutica, que pueda mejorar su estabilidad física y química así como también las características técnicas proporciona una ventaja considerable con respecto a formas menos estables del mismo medicamento .
Planteamiento del problema El complejo objetivo de la presente invención fue primariamente para proporcionar una formulación biodisponible para el antagonista CGRP efectivo de BIBN4096. La formulación de acuerdo con la invención debe tener una rápida aparición de la actividad para el tratamiento de dolor agudo, en el caso de migraña, dolor con una aparición muy inesperada. Esto significa que deben estar garantizados una rápida absorción de la sustancia activa y un rápido aumento del nivel en plasma.
Descripción de la invención Una rápida aparición de la actividad para el tratamiento de estados de dolor agudos y para lograr un elevado nivel en plasma de la sustancia activa BIBN4096, se puede realizar dentro de un espacio de tiempo corto, aparte de la administración intravenosa, óptimamente a través de los pulmones como órgano de recepción. Dentro del alcance de la presente invención se tiene ahora, sorprendentemente, se ha encontrado que BIBN4096 en la forma la forma de la sustancia activa, puede ser hecha biodisponible en medida suficiente mediante una administración por inhalación. Se ha encontrado que cuando la sustancia activa se administra por inhalación en la forma de micropartículas con nanoestructura esférica se puede lograr una biodisponibilidad de aproximadamente 60% basado en la fracción fina de la formulación (corresponde a FPD determinado de acuerdo a USP 24 Suppl. 2000) . La formulación de acuerdo a la invención no requiere la adición de cualesquier materiales portadores. Un primer objeto de la presente invención es, por consiguiente, un producto de inhalación en polvo que contiene la base de la sustancia activa 1- [N2- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) - 1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -L-lisil] -4- (4-piridinil) -piperazina [BIBN4096] de la fórmula I en la forma de micropartículas con nanoestructura esférica, caracterizado porque (a) las partículas tienen un área de superficie específica entre 1 m2/g y 25 m2/g, preferiblemente entre 1 m2/g y 20 m2/g, más preferiblemente entre 3 m2/g y 10 m2/g, (b) el valor característico Q<5.8) es entre 50% y 100% y
(c) el parámetro X50 es entre 1 µp? y 6 µ?t?. Estas micropartículas se caracterizan por propiedades físicas y físico-químicas especiales que conducen a un efecto farmacológico/farmacocinético mejorado cuando la sustancia es administrada. La disponibilidad de la sustancia - tanto cuantitativamente, basada en la cantidad de sustancia activa administrada, y también basada en un nivel en plasma elevado, para ser logrado tanto como rápidamente como posible - se determina no sólo por las propiedades bioquímicas de la sustancia, pero también por las propiedades físico-químicas. Si se administra un sólido, como en el caso de un producto de inhalación en polvo, debe tomarse en consideración particular, los parámetros de solubilidad absoluta en el medio ambiente, y también la velocidad de disolución en el medio ambiente como una función de la concentración local de la sustancia activa y del tiempo. Debe por consiguiente tener en cuenta una administración por inhalación óptima, el hecho de que forma las partículas de la sustancia activa finamente distribuidas, cubran la superficie de los pulmones. El factor crucial aquí es que la sustancia activa se modifique de tal manera que las micropartículas a ser inhaladas tengan ventajas en términos de su interacción partícula-a-partícula y así como sus propiedades de dispersión o aerodinámicas, presenten ventajas que determinen que estas partículas, por un lado, se depositen cuantitativamente en la zona más profunda de los pulmones y que, por otro lado, se cubra un área de superficie de los pulmones lo más grande posible. Por lo tanto, es de mayor importancia para productos de inhalación en polvo las propiedades físico-químicas de las micropartículas a ser inhaladas. Las partículas producidas de acuerdo a la invención tienen una elevada estabilidad física. En particular, las propiedades de las partículas para ser realizadas cuando son usadas como un producto de inhalación en polvo posibilitan una elevada profracción de partículas finas, determinada técnicamente, por ejemplo, mediante la medición en un impactor de cascada (Impactor de Cascada Andersen, de acuerdo USP 24 o Pharm. Eur. Suppl . 2000). Típicamente, la profracción de las partículas de acuerdo a este método, que son menores que 5 µp? en tamaño (aerodinámicas) , es mayor que 15%, mientras en algunos casos, se logran fracciones finas de más de 50%. Aparte de este parámetro clave para sustancias inhalables, el polvo es caracterizado porque puede además ser procesado procesos técnicos habituales. Polvos producidos de esta manera se caracterizan por los parámetros físico-químicos de tamaño de partícula, por ejemplo, medida por la difracción por láser, así como superficie específica, por ejemplo medida por la medición de varios puntos B.E.T. Para el valor característico Q(s.a), el tamaño de partícula de polvos, de este modo producidos se encuentra típicamente entre 50% y 100%, y para el parámetro X50 entre 1 µp? y 6 µp\. Las partículas producidas por los métodos anteriores, típicamente tiene valores para la superficie específica entre 1 m2/g y 25 m2/g, de modo ideal entre 1 m2/g y 20 m2/g y, más preferiblemente entre 3 m2/g y 10 m2/g. Geométricamente, partículas producidas por los métodos anteriores, tienen la formas de partículas que, en función de las condiciones del ensayo, pueden ser descritas entre los extremos "forma esférica", "forma esférica con cavidad, opcionalmente con agujero", "forma esférica con abombamientos conformados hacia el interior", así como "cuerpos huecos colapsados" . Bajo la microscopía por electrones de retícula, la superficie de tales partículas es sustancialmente nanoestructurada . Se ha encontrado de acuerdo a la invención, que BIBN4096 en la forma de la base libre puede ser morfológicamente modificado de manera sorprendente, mediante un proceso de secado por aspersión, de tal manera que un polvo preparado de este modo puede ser transferido directamente en un medio de empaquetamiento primario sin ninguna etapas adicionales, específicamente sin la necesidad de la mezcla con un material portador tosco, y puede ser suministrado a partir del medio d empaquetamiento por inhalación mediante un dispositivo de inhalación de polvo. El proceso de manufactura puede ser controlado para que las partículas se presenten en un tamaño de partícula adecuado, normalmente entre 0.1 y 10 pm, y estas partículas tengan características superficiales tales que puedan ser ácilmente fluidisables/dispersables . También se ha encontrado que la morfología de las partículas incluyendo el tamaño de las partículas, puede ser controlado críticamente por el proceso de parámetros y parámetros de manufactura. Un factor sorprendente, es que los polvos de esta sustancia han sido micronizados mediante el "convencional" proceso moliendo a chorro y se presentan en un espectro de tamaño de partícula comparable, se diferencian básicamente sin embargo morfológicamente de partículas producidas de acuerdo a esta invención, en términos de características superficiales/interacciones partícula-a-partícula. Esto se manifiesta debido a que el parámetro de calidad "Fracción de Partícula Fina de Dosis Suministrada" (por ejemplo de acuerdo a el método para la determinación de "Distribución Aerodinámica del Tamaño de Partícula" - USP 24 o Pharm. Eur. Suppl . 2000) es mejorada por un factor de 10 o más. Cuando no exista necesidad para un material portador en la formulación cualquiera, la dosis absoluta de la sustancia activa actualmente disponible para el paciente en una cantidad total suministrada de polvo administrado es mejorada por un factor altamente significante. El método de preparación de acuerdo con la invención es caracterizado porque la sustancia activa se disuelve adecuadamente, rociada y secada en una torre de aspersión. El principio del secado por aspersión consiste en disgregar en finas gotitas una solución o suspensión del producto a ser secado y en secarlo con una corriente de gas caliente. La fracción de sólidos que permanece después de la evaporación del solvente es separada y recogida de la corriente gaseosa mediante medios separadores por fuerza de inercia (por ejemplo ciclón) y/o mediante una unidad de filtro y por recaudación. Las micropartículas , así producidas se caracterizan por valores especiales en términos de tamaño de partícula, área de superficie específica y morfológica. Solvente orgánicos o mezclas de solventes orgánico-acuoso han demostrado ser solventes adecuados. Preferiblemente, se utiliza un sistema de solvente alcohólico-acuoso, más preferiblemente una mezcla de solventes consistentes en etanol/metanol/agua, y etanol/propanol/agua y más preferiblemente la mezcla de solventes etanol y agua. La porción molar de agua en las mezclas de solventes debe de estar en el rango de 0.1 a 10 veces la cantidad de la proporción molar de los componentes alcohol, preferiblemente la cantidad de 0.5 a 4 veces . El ajuste de la concentración de sustancia activa se desea para hacer el proceso económico. Sin embargo, se han establecido límites a la concentración de sustancia activa que puede ser seleccionada, estos limites están determinados por el hecho que las cualidades de la superficies de las partículas pueden ser optimizadas mediante una relación específica entre el tamaño de gota y concentraciones sólidas. Normalmente, debe ser seleccionada una concentración de entre 0.5 y 20% en peso, preferiblemente entre 2 y 10 por ciento en peso, y más preferiblemente entre 3 y 8 por ciento en peso. El tamaño de las gotas es un parámetro crítico para la producción de partículas inhalables. Dependiendo en la boquilla utilizada, el rendimiento de gas de aspersión debe ser seleccionado en relación al rendimiento solución así como para lograr el tamaño de gota deseada. Dado que existe un número de combinaciones de parámetros de las "boquilla - rendimiento del gas de aspersión -rendimiento de solución" , que resulta en un tamaño adecuado de gotas, el proceso puede ser sensible definido por el tamaño de gotas que ha de elegirse por el proceso. Esta especificación puede caracterizarse por el valor característico X50 (valor medio = tamaño de partícula/tamaño de gota, por debajo de los cuales se encuentra el 50% de la cantidad de partículas, con relación a la distribución del volumen de las partículas/gotas individuales), que debe estar entre en el rango 1.5 µp? y 20 µp?, preferiblemente entre 1.5 µ?? y 8 um, así como también el valor característico Q(5.a) (que corresponde a la cantidad de partículas que debajo de 5. dµ?t?, basado en la distribución por volumen de partículas) , que debe estar entre 10% y 100%, preferiblemente entre 30% y 100%. En una escala industrial esto se logra utilizando una boquilla comercial adecuada, por ejemplo boquillas de una o varias sustancias que exhiben estas características como una función de los parámetros de la boquilla (por ejemplo velocidad de rotación en el caso de aspersiadores rotativos o presión aplicada y el flujo de masa resultante del gas de atomización en el caso de boquillas de dos sustancias) así como también la proporción de aspersión (flujo volumétrico de "solución de aspersión") . Aparte de las condiciones especiales que han de observarse en el proceso de aspersión propiamente dicho, con el fin de generar gotitas adecuadas para el proceso de secado, se demuestra que las características de las partículas también pueden ser influenciadas positiva o deliberadamente mediante la elección de los parámetros de secado. Las características críticas decisivas que concurren en la etapa de secado son la temperatura de entrada y de salida del gas de secado, y el flujo volumétrico del gas de secado aprobado. El cuidado debe tomarse en cuenta que las gotas son conducidas con un tamaño adecuado de gota a través de la cámara de secado, de modo que las gotitas y las partículas secadas no entran en contacto, o sólo lo hacen ligeramente con la pared de la torre de aspersión. Esto se logra mediante la utilización de boquillas con un correspondiente cono de aspersión, mediante una torre de aspersión con un diámetro adecuado y mediante las condiciones de flujo en el aparato. La temperatura de salida debe adaptarse a el proceso de manera que el polvo presente un contenido en solvente residual suficientemente bajo y, por consiguiente, se logre una estabilidad química y física suficiente. Esto es idealmente obtenido si la temperatura de salida se mantiene en la región de de la temperatura de ebullición o ligeramente encima. Por lo contrario, la temperatura de entrada del gas de secado debe seleccionarse de modo que, en relación con parámetro "flujo volumétrico del gas de secado" y la proporción de aspersión, el secado es suave lo suficiente para producir partículas con cualidades de superficie adecuadas. Un segundo objeto de la invención es, por consiguiente, un proceso para la preparación de base BIBN4096 de sustancia activa en la forma de micropartículas con nanoestructura esférica, que comprende las etapas de (a) disolviendo la sustancia activa BIBN4096 en un solvente orgánico o una mezcla de solventes acuoso-orgánico para la preparación de una solución de la sustancia activa con una concentración de sustancia activa entre 0.5 y 20 por ciento en peso, preferiblemente entre 2 y 10 por ciento en peso, más prefexiblemente , entre 3 y 8 por ciento en peso, (b) atomizando la solución resultante de la sustancia activa, de manera convencional así como para obtener un bruma de aspersión con un tamaño de gotas que tienen valores característicos X50 en el rango de 1.5 a 20 µp?, preferiblemente de 1.5 a 8 pm y Qo.aj entre 10% y 100%, preferiblemente entre 30% y 100%, (c) secando la niebla de aspersión, así obtenida, por medios de un gas de secado, mientras aplican los siguientes parámetros : • una temperatura de entrada del gas de secado de 100°C a 350°C, preferiblemente entre 120°C y 250°C, y más preferiblemente entre, entre 130°C y 200°C, • una temperatura de salida del gas de secado de 40 °C a 120°C, • un flujo volumétrico del gas de aspersión de 1 Nm3/h a 15 Nm3/n, y « un flujo volumétrico del gas de secado de 15 Nm3/h a
1500 Nm3/h, preferiblemente de 15 Nm3/h a 150 Nm3/h, y (d) separando la fracción de sólido seco de la corriente de gas de secado en manera convencional . Un tercer objeto de la invención es la utilización de la base BIBN4096 de sustancia activa en la forma de micropartículas con nanoestructura esférica, que pueden obtenerse por el proceso descrito anteriormente, para la preparación de un producto de inhalación en polvo. Un cuarto objeto de la presente invención es un producto de inhalación en polvo, caracterizado porque las partículas con nanoestructura esférica pueden obtenerse según el proceso de acuerdo a la invención descrita anteriormente.
Sección Experimental 1) Procesos de medición
a) Determinación del tamaño de partículas mediante difracción por láser (difracción de Fraunhofer) : Método de medición: para la determinación del tamaño de partícula, el polvo se ubica por medio de una unidad de dispersión a un espectrómetro de difracción por láser. Por el valor medio X50 se entiende el tamaño de partículas por debajo del cual se encuentra el 50% de las partículas. El valor Q(s.e) describe la proporción porcentual de las partículas que presentan un tamaño inferior a 5.8 µ??. Equipo de medición: espectrómetro de difracción por láser (HELOS), Messrs. Sympatec Software : WI DOX Versión 3.3/REL 1 para Ejemplos 1 a 3 y Versión 4 para Ejemplos 4 a 6
Unidad de dispersión: RODOS/presión de dispersión: 3 bar Longitud focal : 100 mm [rango de medición: 0,9...175 µ??] Modo de valoración: HRLD (V 3.3 Reí. 1)
Determinación de la superficie específica: Método de medición: la determinación de la superficie específica se realiza exponiendo la muestra de polvo a una atmósfera de nitrógeno a diferentes presiones. Mediante el enfriamiento de la muestra se efectúa una condensación de las moléculas de nitrógeno sobre la superficie de las partículas. La cantidad de nitrógeno condensado se determina a través de la caída de presión en el sistema, y la superficie específica de la muestra se calcula a través de la condición de superficie de nitrógeno y del peso de la muestra. Aparato de medición: Tri Star Multi Point BET, Messrs. Micromeritics Base de calentamiento: VacPrep 061, Messrs. Micromeritics Calentamiento: aproximadamente 12 h/40°C
Parámetros de análisis Recipiente de muestra: 1.25 cm; con "varilla de carga" Métodos de análisis: medición de la superficie de 16 puntos según BET 0.05 a 0.20 p/pO Tolerancia de presión absoluta : 5.0 mm de Hg Tolerancia de presión relativa: 5.0% Velocidad de evacuación: 50.0 mm de Hg/segundo Valor umbral de evacuación: 10.0 mm de Hg Duración: 0.1 h Volumen vacío: disminución del recipiente Dewar, 0.5 h empo de retención: 20 segundos Tiempo de equilibrio mínimo : segundos Adsorbente : trógeno
c) Determinación del tamaño de gotas mediante difracción por láser (de acuerdo a Mié) : Aparato de medición: espectrómetro de difracción por láser (HELOS), Messers. Sympatec Software : WINDOX Versión 4 Longitud focal : 100 mm [rango de medición: 0,9... 175 µp?] Método de medición: el cálculo del tamaño de las gotas se efectúa extrayendo la boquilla del secador por aspersión y disponiendo la aspersión en el tercio superior del cono de aspersión de modo centrado en el haz de láser. La medición se lleva acabo a la temperatura ambiente con agua como el medio de referencia bajo condiciones de otra manera idénticas.
2) Ejemplos
Ejemplo 1: Parámetros de aspersión, adecuados para una solución BIBN4096 acuosa (secador por aspersión BÜCHI modificada) :
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas Tamaño de partícula X50 1.9 pm Q(5.B) 98.3% Ej emplo 2 : Parámetros de aspersión, adecuados para una solución
BIBN4096 alcohólica (secador por aspersión BÜCHI modificado) :
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas:
Ejemplo 3: Parámetros de aspersión, adecuados para una solución BIBN4096 alcohólica (secador por aspersión BÜCHI modificado) :
Concentración de la solución/ 7.4 g de BIBN4096 en 100 g de Composición del solvente etanol/metanol/H20 1 :1 :2.3 Tamaño de gotita Q(5.8) < 10% (Solución de referencia: H20 a la temperatura ambiente) 17 pm Flujo volumétrico "proporción de aspersión" 1.04 l/h Presión de aspersión (tipo de boquilla) 0.8 bar de sobrepresión (N2) (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 mm, Art. NO. 04364)
Flujo volumétrico "presión de aspersión" (tipo 0.6 kg/h (boquilla de aspersión BÜCHI 0, 7 de boquilla) mm, Art. NO. 04364) Temperatura de entrada 150°C Temperatura de salida 100°C Flujo volumétrico de "gas de se-cado" 35-36 m3norm/h Sección transversal de la torre de secado 105 mm
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas:
Ejemplo 4: Parámetros de aspersión, adecuados para una solución BIBN4096 alcohólica (secador por aspersión BÜCHI modificado) :
Concentración de la solución/ 7.0 g de BIBN4096 en 100 g de Composición del solvente etanol/metanol/H20 1 :1 :2.3 Tamaño de gotita Q(5.8) 59% (Solución de referencia: H20 a la temperatura ambiente) 6.5 µ?? Flujo volumétrico "proporción de aspersión- 1.08 l/h Presión de aspersión (tipo de boquilla) 5.5 bar de sobrepresión (N2) (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 mm, Art. NO. 04364)
Flujo volumétrico "presión de aspersión" (tipo 3.4 kg/h (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 de boquilla) mm, Art. NO. 04364) Temperatura de entrada 150°C Temperatura de salida 95°C Flujo volumétrico de "gas de se-cado" 36 m3norm/h Sección transversal de la torre de secado 105 mm
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas:
Ejemplo 5: Parámetros de aspersión, adecuados para una solución BIBN4096 alcohólica (secador por aspersión BÜCHI modificado) :
Concentración de la solución/ 9.9 g de BIBN4096 en 100 g de etanol/H20 Composición del solvente 2:3 Tamaño de gotita Q(5.8) 59% (Solución de referencia: H20 a la temperatura ambiente) 6.5 pm Flujo volumétrico "proporción de aspersión" 1.2 l/h Presión de aspersión (tipo de boquilla) 5.4 bar de sobrepresión (N2) (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 mm, Art. NO. 04364)
Flujo volumétrico "presión de aspersión" (tipo 3.4 kg/h (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 de boquilla) mm, Art. NO. 04364) Temperatura de entrada 150°C Temperatura de salida 101°C Flujo volumétrico de "gas de se-cado" 36 m3norm/h Sección transversal de la torre de secado 105 mm
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas:
Ejemplo 6: Parámetros de aspersión, adecuados para una solución BIBN4096 alcohólica (secador por aspersión BÜCHI modificado) :
Concentración de la solución/ 4.0 g de BIBN4096 en 100 g de etanol/H20 Composición del solvente 2:3 Tamaño de gotita Q(58) 59% (Solución de referencia: H20 a la temperatura ambiente) 6.5 pm Flujo volumétrico "proporción de aspersión" 1.2 l/h Presión de aspersión (tipo de boquilla) 5.5 bar de sobrepresión (N2) (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 mm, Art. NO. 04364) Flujo volumétrico "presión de aspersión " (tipo 3,4 kg/h de boquilla) (boquilla de aspersión BÜCHI 0.7 mm, Art. NO. 04364) Temperatura de entrada 150°C Temperatura de salida 100°C Flujo volumétrico de "gas de se-cado" 36 m3norm/h Sección transversal de la torre de secado 105 mm
Caracterización de las partículas de sólido obtenidas;
Breve descripción de las figuras Las Figuras 1 a 6 muestran fotografías de micropartículas de la base BIBN4096 de sustancia activa preparada a partir de una solución de aspersión alcohólica por el método de acuerdo a la invención.