MXPA04007898A

MXPA04007898A - Recubrimiento de polimero para aparatos medicos.

Info

Publication number: MXPA04007898A
Application number: MXPA04007898A
Authority: MX
Inventors: Machova Ludka
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2005-06-20
Also published as: DE60310540T2; AU2003215495A1; US7160592B2; US7364768B2; IL163535A0; RU2308976C2; EP1764118A3; KR20040097126A; WO2003068289A1; HK1072205A1; JP2005516736A; ES2349424T3; PL371517A1; SI1492581T1; JP4472348B2; CN1911460A; US20030219562A1; CN1633313A; ATE478696T1; HK1107286A1

Abstract

Se proporciona recubrimientos cuyas superficies pueden ser activadas por medo del enlace covalente de un derivado de silano (A) a la superficie de metal, el enlace covalente de un polimero de lactona (B) al derivado de silano mediante polimerizacion de abertura de anillo en el sitio, y depositar por lo menos una capa de un poliester (C) en la lactona enlazada. Se pueden depositar agentes biologicamente activos con las capas de poliester. Dichas superficies recubiertas pueden ser utiles en aparatos medicos, en particular, stents.

Description

RECUBRIMIENTO DE POLÍMERO PARA APARATOS MÉDICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a una superficie de metal recubierta con polímero, en la cual por lo menos una capa de polímero está enlazada de manera covalente a la superficie de metal activada. El recubrimiento de polímero puede contener uno o más agentes biológicamente activos. El metal recubierto por polímero puede ser utilizado en aparatos médicos que se pueden implantar, tales como un stent. La presente invención se refiere además a métodos de recubrimientos de superficies de metales y a ia preparación de aparatos médicos. Antecedentes de la Invención Muchas intervenciones quirúrgicas requieren la colocación de un aparato médico dentro del cuerpo. La colocación de aparatos de metal o poliméricos en el cuerpo es necesaria y benéfica para el tratamiento de una variedad de padecimientos médicos, pero puede originar numerosas complicaciones. Algunas de estas complicaciones incluyen el riesgo aumentado de infección, el inicio de una respuesta a los cuerpos extraños que da como resultado la inflamación y la encapsulación fibrosa, y/o el inicio de una respuesta de curación de una lesión resultante en hiperplasia y/o restenosis. Estas y otras complicaciones posibles deben de ser tratadas cuando se introduce un aparato de metal o polimérico en el cuerpo. Un método para reducir los efectos peligrosos potenciales de dicha introducción ha intentado mejorar la biocompatibilidad del aparato. Aunque existen varios métodos disponibles para mejorar la biocompatibilidad de los aparatos, un método el cual se ha encontrado con un éxito limitado es proporcionar el aparato con la capacidad para administrar agentes activos biológicamente en la cercanía del implante. Haciéndolo de este modo, pueden ser disminuidos algunos de los efectos peligrosos que pueden estar asociados con el implante de los aparatos médicos. Por ejemplo, los antibióticos pueden ser liberados del aparato para minimizar la posibilidad de infección, y las drogas antlproliferativas pueden ser liberadas para inhibir la hiperplasia. Otro beneficio de la liberación local de los agentes biológicamente activos es evitar concentraciones tóxicas de fármacos, los cuales a veces son necesarios cuando se administran sistémicamente para lograr concentraciones terapéuticas en el sitio en donde son necesarios. Aquellos expertos en la técnica de los aparatos médicos han sido desafiados para cubrir varios criterios severos para los aparatos médicos que se pueden implantar. Algunos de estos desafíos son: 1) el requerimiento, en algunos casos, de la liberación a largo plazo (días, semanas o meses), de agentes biológicamente activos; 2) la necesidad de una superficie biocompatible no inflamatoria en el aparato; 3) la necesidad de una durabilidad importante, particularmente con aparatos que sufren de flexión y/o la expansión cuando están siendo implantados o son usados en el cuerpo; 4) las preocupaciones con respecto a la capacidad de procesamiento, para hacer posible que el aparato sea fabricado de una manera viable económicamente y reproducible; y 5) el requerimiento de que el aparato acabado tenga la capacidad de ser esterilizado utilizando métodos convencionales. Han sido descritos varios aparatos médicos que se pueden implantar con capacidad para la administración de agentes medicinales. Varias patentes están relacionadas con aparatos que utilizan polímeros bioabsorbentes o biodegradables como recubrimientos que contienen y liberan el fármaco, incluyendo la Patente Norteamericana No. 4,916,193 otorgada a Tang et al, y la Patente Norteamericana No. 4,994,071 otorgada a MacGregor. Otras patentes se relacionan con la formación de un hidrogel que contiene un fármaco en la superficie de un aparato médico que se puede implantar, y estas incluyen las Patentes Norteamericanas Nos. 5,221,698 otorgada a Amiden et al, y la Patente Norteamericana No. 5,304,121 otorgada a Sahatijian. Todavía otras patentes describen métodos para la preparación de stents intravasculares recubiertos por medio de la aplicación de soluciones de polímero que contienen material terapéutico dispersado en la superficie del stent seguido por la evaporación del solvente. Este método se describe en la Patente Norteamericana No. U.S. 5,464,650 otorgada a Berg et al. Se han utilizando un número de métodos para tratar de superar los desafíos mencionados anteriormente. Los ejemplos de estos métodos se presentan a continuación. McPherson, et al, en la Patente Norteamericana No. 6,013,855 describe métodos para injertar polímeros hidrofílicos en superficies de metal. Este método incluye la exposición de la superficie del aparato a un agente de acoplamiento de silano ocasionando que el agente sea enlazado de manera covalente a la superficie del aparato. La capa de silano enlazada entonces es expuesta a un polímero hidrofílico, de modo que el polímero hidrofílico llega a quedar enlazado covalentemente con la capa de silano. Pinchuck, en la Patente Norteamericana No. 5,053,048 describe la curación de un compuesto o compuestos de silano sobre una superficie para formar una matriz hidrofílica. Entonces un agente antitrombogénico es acoplado al grupo amina en la matriz tri-dimensional de aminosilano para proporcionar a la superficie un recubrimiento el cual es resistente a la trombosis. Lee, et al, en la Patente Norteamericana No. 6,335,340 describe métodos para recubrir superficies de óxido, y recubrimientos que hacen hidrofílicas dichas superficies. Un grupo funcional (Z) tal como SiC fue asociado con la superficie. Se forma con Z una cubierta de un enlace covalente hidrofóbico, generalmente de una longitud de aproximadamente 5 a 20 enlaces,. Un dominio resistente al biopolímero entonces fue adherido a la cubierta para formar una superficie hidrofílica. Hostettler, et al, en la Patente Norteamericana No. 6,265,016 describe el tratamiento químico de superficies de metal para fijar grupos que contiene amina. Entonces se enlaza de manera covalente un "recubrimiento apretado" de poliuretano hidrofílico a los grupos amina para formar un hidrogel de poliuretano hidrofílico, resbaloso. Kamath, et al, en la Patente Norteamericana No. 6,335,029 describe la aplicación de por lo menos una capa compuesta de un agente biológicamente activo y un polímero a un material de base mediante métodos físicos o covalentes. Por lo menos una capa de barrera es colocada sobre y aplicada a la capa compuesta mediante un proceso de proliferación de plasma de baja energía. Shah, et al, en la Patente Norteamericana No. 6,248,127 describe recubrimientos para aparatos médicos, en la cual es adherido un recubrimiento de silano en la superficie del substrato y se crea una película que contiene un complejo de heparina-biopolímero en la superficie mediante enlaces covalentes. Sin embargo, todavía existen problemas importantes que superar con el objeto de proporcionar un aparato médico que se puede implantar durable con capacidad para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente biológicamente activo por un período de tiempo prolongado. Esto es particularmente cierto, cuando la composición de recubrimiento debe de ser mantenida en el aparato en el curso de la flexión y/o expansión del aparato durante el implante o el uso. Es deseable tener un método que se pueda procesar de manera fácil para controlar el índice de liberación del agente biológicamente activo desde la superficie del aparato. Aunque se han descrito anteriormente una variedad de polímeros para utilizarlos como recubrimientos de liberación de fármacos, solamente un número pequeño posee las características físicas que los harían útiles para los aparatos médicos que se pueden implantar, los cuales pasan por la flexión y/o expansión al momento del implante. Muchos polímeros los cuales demuestran buenas características de liberación del fármaco cuando son utilizados solos como vehículos de administración de fármacos, proporcionan recubrimientos que son demasiado frágiles para ser utilizados en aparatos los cuales pasan por flexión y/o expansión. Otros polímeros pueden proporcionar una respuesta inflamatoria cuando son implantados. Estos y otros polímeros que demuestran buenas características de liberación del fármaco para un fármaco, pero características muy deficientes para otro fármaco. En muchos aspectos, el éxito de los recubrimientos de polímero depende de la naturaleza del contacto entre por lo menos la capa de polímero adyacente a la superficie de metal y la superficie de metal subyacente. En particular, si el polímero se rompe o se desprende de la superficie de metal, el polímero y el agente biológicamente activo contenido en el mismo pueden disminuir el funcionamiento. Si la capa de polímero está diseñada para contener - un agente biológicamente activo para ser liberado, el compuesto del e agente biológicamente activo/polímero resultante puede estar propenso a la dilatación, hinchazón, degradación y/o cambios en el volumen, debido a las interacciones de los compuestos incorporados con los ambientes acuosos del cuerpo. También, después de la penetración del agua dentro de la capa de polímero, la disolución del compuesto y su liberación posterior pueden cambiar la estructura y la porosidad del compuesto. Además, debido a la penetración de agua después de la disolución del fármaco, la capa de polímero podría estar expuesta a un esfuerzo mecánico debido a las fuerzas osmóticas. Estos efectos pueden dar como resultado el desprendimiento de la capa de polímero y por consiguiente, su desprendimiento de la superficie de metal. Además, los cambios en la geometría de la capa de polímero y el área de superficie disponible son fuentes potenciales para la impredecibilidad del índice de liberación para los compuestos incorporados. Debido a una combinación de estos factores, disminuye el funcionamiento del sistema. Por consiguiente, existe una necesidad persistente de un recubrimiento de polímero mejorado para implantes metálicos que proporcione un recubrimiento de polímero de perfil bajo estable y blocompatible que, al mismo tiempo, proporcione una liberación a largo plazo de agentes biológicamente activos por períodos que se extienden hasta semanas o meses. Por lo tanto, existe una necesidad de un método para asegurar una colocación altamente reproducible de la capa de recubrimiento de polímero en la superficie del artículo. En muchos casos la capa de polímero tiene que ser lo suficientemente delgada, para que no restrinja la flexibilidad y adaptación del aparato de metal. También, la capa de polímero debe de resistir el daño debido al manejo y deformación del aparato. Sumario de la Invención La presente invención proporciona un recubrimiento para una superficie de metal con una capa de activación de metal derivada de silano polimerizado enlazado de manera covalente a la superficie de metal. Una capa de enlace de uno o más polímeros de Iactona es enlazada covalentemente al derivado de silano polimerizado. La superficie puede incluir además una capa contenedora de una o más subcapas de un polímero adherido a la capa de enlace. En una modalidad de la presente invención, la composición de la capa de enlace o la capa contenedora, o ambas, incluyen uno o más agentes biológicamente activos. Los agentes biológicamente activos son de aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 60% en peso de la capa de enlace o contenedora. El agente biológicamente activo es liberado de la composición en un ambiente acuoso. En otra modalidad de la presente invención, la capa de activación de metal es un polímero de siloxano que tiene uño o ambos grupos hidroxi- o amino- en el siloxano. El polímero de siloxano es acilado por el poliéster de la capa de enlace. La capa de enlace y la capa contenedora tienen por lo menos una capa de uno o más polímeros de Iactona. En la capa de enlace, el polímero de Iactona puede ser un homopolímero de Iactona tal como poliglicólido, poli(L-láctidos), poli(D-láctidos), poli(e-caprolactona), po I i (p-dioxanona), poli(dioxepanona), y un copolímero de Iactona, tal como poli(L-láctido-co-D-Láctido), poli(L-láctido-co- glicólido), poIi(D-láctido-co-glicól¡do), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caproláctona), poli(láctido-co-dioxanona), po!i(D, L-láctido), o poli(láctido-co-dioxepanona). En la capa contenedora, el polímero de poliéster puede ser, ya sea un homopolímero de lactona, un copolímero estático, o un copolímero de bloque con al menos un bloque de polilactona, mientras que el otro bloque o bloques del copolímero pueden ser un poliéter, un poli(aminoácidos), poli(acrilatos), un poli(metacrilato), o polibutadieno. En una modalidad preferida de la presente invención, el polímero de la capa contenedora tiene un peso molecular de 103 a 106. En varias modalidades preferidas, la capa de enlace es un poliláctido y una capa contenedora es de uno o más polímeros, tales como poli(L-Iáctidos), poli(glicólido), poli(láctido-co-glicólido), o poli(L-láctido-co-D-láctido), y la fracción de moles de las unidades estructurales L-láctido se encuentra en un rango ya sea de 0.7 a 1.0 ó de 0 a 0.3. El agente biológicamente activo se encuentra en una cantidad de aproximadamente el 0.5% hasta el 60% de la masa total del polímero de la capa contenedora. En otras modalidades preferidas de la presente invención, la capa de enlace es un poliláctido, y la capa contenedora es un polímero seleccionado a partir de poli(D,L-láctidos) o poli(L-láctido-co-D-láctido) y la fracción molar de las unidades estructurales de L-láctidos se encuentra en un rango de 0.3 a 0.7. El agente biológicamente activo se encuentra en una cantidad del 0.5% al 60% de la masa total de la capa contenedora. Todavía en otra modalidad de la presente invención, ia capa contenedora tiene dos o más subcapas del mismo polímero o polímeros diferentes. La concentración del agente biológicamente activo en una subcapa contenedora interior puede ser diferente a la concentración del agente biológicamente activo en una subcapa contenedora exterior. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición de la subcapa contenedora interior es de un polímero semicristalino, o una mezcla semicristalina de polímeros, y la subcapa contenedora exterior comprende por lo menos un polímero amorfo. El polímero de una subcapa contenedora interior puede ser un polímero hidrofóbico, el cual es, ya sea un homopolímero de lactona, un copolímero de lactona estadístico, un copolímero de bloque de lactona, y el polímero de una subcapa contenedora exterior es un copolímero anfifílico de por lo menos uno de un polímero estadístico y un copolímero de bloque de lactonas y óxido de etileno. Todavía otra modalidad de la presente invención incluye un método de recubrimiento de una superficie de metal. El método incluye hacer reaccionar la superficie de metal con un reactivo de activación basado de silano para formar una superficie de metal que tiene una capa activada, la polimerización de al menos una lactona por medio de la polimerización de abertura de anillo en la presencia de una capa de activación para formar una superficie de metal que tiene una capa de enlace y la deposición de por lo menos una solución de solvente que comprende un polímero en la capa de enlace y la evaporación de solvente para formar por lo menos una capa contenedora adherida a la capa de enlace. El reactivo de activación basado en silano es un derivado de silano de la formula general (R2)3-SiR1 en donde R es seleccionado independientemente de alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, aralquilo substituido, heteroalilo substituido y alcoxi substituido, a condición de que R1 contiene un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede ser transformado en un radical que contiene un grupo hidroxi o amino; en donde R2 es seleccionado independientemente a partir de halo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, sililoxi opcionalmente substituido o alquilo opcionalmente substituido, a condición de que los tres substituyentes R2 no sean simultáneamente alquilo substituido. En una modalidad preferida, el reactivo de activación basado en silano es un derivado órgano-trialcoxisiiano de la formula general R'-Si-(OR)3 en donde R es un grupo alquilo C -4, y R' es un grupo hidroxi alquilo, aminoalquilo o funcional que puede ser transformado a un grupo hidroxialquilo o aminoalquilo a través de una reacción de modificación. En otra modalidad preferida el agente de activación basado en silano es aplicado en una solución o en una fase de vapor para formar una capa de activación de metal enlazada a la superficie de metal. La formación de la capa de enlace mediante la polimerización de lactona incluye la inmersión de la superficie de metal activada en una solución de lactona, o una lactona derretida a una temperatura suficiente para mantener la lactona en la condición derretida, mientras que ambos ambientes también contienen un catalizador de polimerización por un tiempo suficiente para permitir la polimerización de abertura del anillo en el sitio de la lactona en la capa activada para formar una capa de enlace. La formación de la capa contenedora incluye la colocación de una solución de solvente que contiene el polímero sobre la capa de enlace trayéndolo a una superficie de metal que tiene la capa de activación y la capa de enlace en contacto con una solución de polímero sumergiendo la superficie dentro de la solución del solvente o rociándola, fundiéndola, vertiendo o dispersando la solución sobre la superficie y la evaporación del solvente excedente. La solución del solvente puede contener uno o más compuestos biológicamente activos. En ciertas modalidades, el solvente es un solvente aprótico, tal como un éter, cetona, hidrocarburo aromático o una mezcla de estos solventes. El catalizador puede ser un catalizador de baja toxicidad adecuado para la polimerización de abertura de anillo de la lactona mediante un mecanismo de coordinación-inserción. El catalizador incluye estaño (II), zinc, carbixilatos de calcio, carboxilatos de hierro y compuestos de aquil-aluminio. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el polímero de la capa contenedora es compatible con el polímero de la capa de enlace. La capa contenedora puede ser formada mediante la deposición de una o más subcapás sucesivas de polímero sobre la capa de enlace. Cada subcapa de polímero puede tener la misma composición que la subcapa contenedora anterior, o cada subcapa puede variar en la composición del polímero. Cada una de las capas sucesivas de polímero puede contener uno o más agentes biológicamente activos. Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona un aparato médico que tiene una superficie de metal con una capa de activación de metal de un derivado de silano polimerizado enlazado de manera covalente a la superficie de metal, una capa de enlace de una polilactona enlazada covalentemente a los derivados de silano polimerizados y una capa contenedora de un polímero adherida a la capa de enlace, en donde la capa contenedora tiene el agente biológicamente activo que se puede liberar asociado con el polímero. El agente biológicamente activo puede estar en una cantidad de aproximadamente el 0.5% hasta el 60% en peso de la capa contenedora. En una modalidad preferida adicional, el aparato médico es, por ejemplo, un stent, un entubado de injerto vascular, un oxigenador de sangre, un balón intravascular, un catéter, un generador de pulso que se puede implantar, un electrodo, un cable eléctrico, suturas, una prótesis de tejido blanda o dura, o un órgano artificial. La capa contenedora y la capa de enlace incluyen una o más subcapas de uno o más polímeros de polilactona. Los polímeros pueden ser un co-polímero de lactona que puede incluir copolímeros de bloque de por lo menos un bloque de polilactona. i: En otra modalidad preferida, la capa contenedora tiene dos o más subcapas del mismo polímero o polímeros diferentes. La concentración del agente biológicamente activo en una subcapa contenedora interior puede ser diferente a la concentración de un agente biológicamente activo en una subcapa exterior del contenedor. En otra modalidad preferida, se proporciona por lo menos una barrera o capa de piel en la parte superior de la capa contenedora. La composición de la barrera o capa de piel puede ser diferente a la composición de la subcapa de la capa contenedora que se encuentra más al exterior.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una representación esquemática de una superficie de metal recubierta de la presente invención. La figura 2 es una representación esquemática del mecanismo y estructura comprendidos en la adsorción del reactivo de activación de alcoxisilano en las superficies que contienen grupos de óxido de metal. La figura 3 es una gráfica que muestra la liberación del agente biológicamente activo de la superficie de metal recubierta de la presente invención. La figura 4 es una gráfica que muestra la liberación del agente biológicamente activo de la superficie de metal recubierta de la presente invención. La figura 5 es una gráfica que muestra la liberación de la dexametasona de las superficies de metal recubiertas de la presente invención. La figura 6 es una gráfica que muestra el perfil del índice de liberación del CVT313 de los stents coronarios recubiertos de la presente invención. La figura 7 es una gráfica que muestra el índice de liberación para los mismos datos mostrados en la figura 6, en una raíz cuadrada de escala de tiempo. La figura 8 es una gráfica que muestra el perfil de índice de liberación para el CVT313 de las superficies de metal recubiertas de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención Hemos descubierto recientemente requerimientos que puedan cubrir los recubrimientos de polímero liberadores de compuestos biológicamente activos para los aparatos médicos que se pueden implantar, utilizando recubrimientos de polímero basados en poliéster. El recubrimiento de polímero puede mejorar el funcionamiento del aparato proporcionando una interfase biocompatible entre la superficie de metal y el tejido que la rodea, mientras que la respuesta biológica del organismo, es decir la respuesta local del tejido que rodea el implante, puede ser regulada mediante ia liberación sostenida de un agente biológicamente activo adecuado. Descubrimos que una capa de polímero de perfil bajo, que no afecta de manera importante las propiedades mecánicas del aparato y que proporciona un deposito de matriz duradera para que un agente biológicamente activo sea liberado de una manera controlada, puede ser construido mediante la deposición sucesiva de polímeros químicamente compatibles sobre la superficie de metal del aparato que se puede implantar. Primero, un derivado de activación de silano hace interfase con la superficie de metal, el cual es enlazado covalentemente a la superficie de metal para activar la superficie y para proporcionar los grupos funcionales adecuados. En segundo lugar, una capa de polímero (de enlace) es enlazada de manera covalente a la capa de activación. El enlace covalente de la primera capa del polímero proporciona una adhesión buena para cualesquiera capas de polímeros posteriores a la superficie del aparato. Esto permite una película delgada durable y contigua que tiene un funcionamiento de liberación que puede ser ajustado de una manera que se puede reproducir. Este método se puede aplicar para el uso con polímeros biocompatibles médicamente aplicables, haciendo de este modo adecuado al método para el recubrimiento de aparatos médicos. Antes de proceder adicionalmente con una descripción de las modalidades específicas de la presente invención, se definirá un número de términos. El término "alquilo" se refiere a un mono-radical de hidrocarburo saturado, recto o sin ramificar que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo substituido" se refiere a (1) un grupo alquilo tal y como se describió anteriormente, que tiene de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-ariIo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos de manera adicional opcionalmente por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en los cuales R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente que está interrumpido por de 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y -NRa-, en donde Ra es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o (3) un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente que tiene ambos de 1 a 5 substituyentes tal y como se definieron anteriormente y que también está interrumpido por de 1 a 5 átomos o grupos tal y como se definieron anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un di-radical de una cadena de un hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar, que tiene de preferencia de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno, es decir, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares. El término "alquileno substituido" se refiere a (1) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloaiquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo. -SO-arilo, -SO-heteroarilo, S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que sea restringido de otro modo por la definición, todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (2) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que está interrumpido por de 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Ra es seleccionado a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, o grupos seleccionados a partir de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno tal y como se definió anteriormente que tiene ambos de 1 a 5 substituyentes tal y como se definieron anteriormente y también está interrumpido por de 1 a 20 átomos tal y como se definieron anteriormente. Los grupos de los alquílenos substituidos incluyen clorometileno (-CH(CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetíleno (-CH(NHMe)CH2~), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CHaCHsO-CHzCHaOCHzCHa-OCHsCHs-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado covalentemente a un grupo alquileno, en donde arilo, y alquileno son tal y como se definieron anteriormente. Los términos "aralquilo substituido opcionalmente" se refieren a un grupo arilo substituido opcionalmente enlazado de manera covalente a un grupo alquileno substituido opcionalmente. Dichos grupos aralquilo son ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente substituido, o cicloalquilo opcionalmente substituido, ó R es un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente substituido y Z es alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido o cicloalquenilo opcionalmente substituido, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal y como se definieron anteriormente. Los grupos alcoxi preferidos son alcoxi-O- opcionalmente substituido e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi, y similares. El término "alquenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono que tiene de 1 a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1 ]hepteno, y similares. En el caso en el que el alquenilo está enlazado a nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa al nitrógeno. El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo tal y como se definió anteriormente que tiene de 1 a substituyentes, y de preferencia de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio , heterocicliltio, t i o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiaminp, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo o S02heteroarilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 sitios de instauración de acetileno (enlace triple). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etenilo, (-C=CH), propargilo (ó prop-1 -in-3-ilo, -CH2C=CH), y similares. En el caso en el que el alquinilo esté enlazado a nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa al nitrógeno. El término "alquinilo substituido" se refiere a un grupo alquinilo tal y como se definió anteriormente que tiene de 1 a 5 substituyentes, y preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, ti o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y S02-heteroariIo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un anillo (por ejemplo, fenilo), o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos múltiples condensados (fusionados), (por ejemplo, naftilo y antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.

A menos que este restringido de otro modo por la definición para ios substituyentes de arilo, dichos grupos arilo pueden ser substituidos opcionalmente por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes, seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, aiquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxiaiquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, t i o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-aiquilo, S02-ariio y S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en donde el grupo arilo es tal y como se definió anteriormente e incluye grupos arilos opcionalmente substituidos, también como se definieron anteriormente. El término "ariltio" se refiere a grupos R-S, en donde R es tal y como se definió para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "amino substituido" se refiere al grupo -NRR en donde cada R es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo a condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquinilo opcionalmente substituido, y Z es alquenüo, cicloalquenilo, o alquinilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno,, CF3, amino, amino substituido, ciano, ó -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, o yodo. El término "acilo" indica un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido. El grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (por ejemplo, insaturado) que comprende de 1 a 15 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.

A menos que esté restringido de otro modo por la definición para el substituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos por de 1 a 5 substituyentes, preferentemente de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y S02-heteroarilo. Todos los substituyentes pueden ser substituidos opcionalmente de manera adicional por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano, o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolicinilo, benzotiazolilo, o benzotien ¡lo). Los ejemplos de los heterociclos y heteroarilos de nitrógeno, incluyen, pero no están limitados a pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan los eventos o circunstancias subsecuentemente descritos pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancias ocurren y los ejemplos en donde no ocurren. El término "homopolímero" significa un polímero derivado de una especie de monómero. El término "copolímero" significa un polímero derivado de más de una especie de monomeros. El término "copolímero estadístico" significa un copolímero que consiste de macromoléculas en las cuales la distribución consecutiva de las unidades monoméricas obedece a las leyes estadísticas conocidas, por ejemplo, la distribución consecutiva de las unidades de monomeros sigue las estadísticas Markovianas. El término "copolímero de bloque" significa un polímero compuesto de macromoléculas que consisten de una secuencia lineal de bloques, en donde el término "bloque" significa una porción de una macromolécula que comprende muchas unidades constitucionales que tienen por lo menos una característica la cual no está presente en las porciones adyacentes. El término "matriz de polímero" se refiere a todas las capas o subcapas de polímeros sobre la superficie de metal.

Esto puede incluir las capas de activación, enlace, contenedoras y/o de barrera. El término "copolímero anfifílico" significa un polímero que contiene ambos segmento hidrofílico (soluble en agua) e hidrofóbico (insoluble en agua). El término "poliéster" significa un polímero con unidades estructurales enlazadas por enlaces éster, que comprende poliésteres obtenidos a partir de ácidos y dioles dicarboxílicos, o a partir de ácidos hidroxialcanoicos p-or medio de la policondensación , e incluye polilactonas obtenidas mediante la polimerización de abertura de anillo de las lactonas, tales como poliglicólidos poli láctidos, policaprolactona y copolímeros relacionados. El término "metal" significa superficies hechas de, por ejemplo, acero inoxidable, titanio o tantalio, con grupos óxidos en su superficie, así como otras superficies hechas de, por ejemplo, polímero o vidrio con grupos hidroxilo u otros grupos funcionales que pueden ser transformados en su superficie a grupos hidroxilo. La superficie puede ser de cualquier forma y puede ser una parte de cualquier aparato médico. Los ejemplos de dichos aparatos incluyen aparatos, tanto que se pueden implantar como extracorporales, tales como entubado de injerto vascular, oxigenadores de sangre, balones intravasculares, catéteres, generadores de pulso que se pueden implantar, electrodos, cables eléctricos, stents, suturas, prótesis de tejidos suaves y duras, órganos artificiales y similares. Además, es probable que existan muchas aplicaciones para los metales recubiertos fuera del campo médico. Por consiguiente, aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención aquí descrita puede ser aplicada a muchos aparatos médicos, y en campos fuera de la medicina, en donde pueda ser útil la superficie de metal recubierta por polímero de la presente invención. Una composición de recubrimiento de la presente invención es utilizada preferentemente para recubrir un aparato médico que se puede implantar que sufre por "flexión" o "expansión" en el curso de su implante o uso ¡n vivo. Las palabras "flexión" y "expansión" son utilizadas en la presente descripción con respecto a aparatos que se pueden implantar y se referirá a un aparato, o a una porción del mismo, que es doblada (por ejemplo, por al menos aproximadamente 30° o más), y/o expandida (por ejemplo, a una dimensión mayor que su dimensión inicial) ya sea en el curso de su colocación, o posteriormente en el curso de su uso in vivo. Los stents están diseñados para evitar mecánicamente el colapso y una nueva oclusión de las arterias coronarias. La composición de recubrimiento también puede ser utilizada para recubrir stents, los cuales son preparados generalmente a partir de materiales tales como acero inoxidable o tantalio. Es conocida una variedad de configuraciones de stents, incluyendo, pero sin limitarse a, los stents de aleación de memoria de forma, stents expansibles y stents formados en el sitio, por ejemplo ya sea stents auto-expansibles (tales como la variedad de Wallstent), o stents expansibles por balón (tal y como los que están disponibles en una variedad de estilos, por ejemplo, Gianturco-Roubin, Palmaz-Shatz, Wiktor, Strecker, ACS Multi-Link, Cordis, AVE Micro Stent). Otros metales adecuados para dichos stents incluyen oro, aleación de molibdeno-renio, aleación de platino-iridio, y combinaciones de los mismos. Consultar por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,733,655, la Patente Norteamericana No. 4,800,882 y la Patente Norteamericana No. 4,886,062 estando todas ellas incorporadas en su totalidad a la presente descripción como referencia. El recubrimiento de polímero o la composición de recubrimiento sobre la superficie de metal puede estar compuesta de varias capas. Haciendo referencia ahora a la figura 1, la superficie de metal tiene un primer recubrimiento (mostrado como A en la figura 1), al que nos referimos en la presente descripción como una capa de activación de metal que está compuesta de derivados de polímero de silano enlazados de manera covalente a la superficie de metal. Una segunda capa (mostrada como B en la figura 1), a la que nos referimos aquí como la capa de enlace, está compuesta de una polilactona enlazada covalentemente a grupos químicps proporcionados por el polímero de silano en la capa de activación de metal. Una tercera capa (mostrada como C (1) en la figura 1), es a la que aquí nos referimos como la capa contenedora y está depositada en la superficie de la capa de enlace. La capa contenedora puede estar compuesta opcionalmente de una o más subcapas del mismo polímero o polímeros diferentes. La capa de enlace y la capa de recubrimiento pueden contener dispersados en la matriz de polímero opcionalmente uno o más compuestos biológicamente activos que se pueden liberar. Una vez que la superficie de metal recubierta es colocada en un ambiente acuoso, generalmente los fluidos corporales, tales como Ja sangre, fluidos linfáticos o extracelulares y el compuesto biológicamente activo son liberados en el ambiente acuoso. Las composiciones de la capa de enlace y la capa contenedora pueden, por ejemplo, ser ajustadas para proporcionar una liberación controlada de estos compuestos dentro del medio acuoso que las rodea y/o para modificar la reacción del tejido a la presencia del aparato, por ejemplo, para hacer su superficie resistente a la trombosis. La superficie de metal recubierta puede estar compuesta de dos o más subcapas con diferentes funciones, opcionalmente la capa superior puede funcionar como una barrera o capa de piel (mostrada como C(2) en la figura 1). La barrera o capa de piel puede ser utilizada para controlar la liberación del agente biológicamente activo de la matriz de polímero. Por ejemplo, si es formada una sola capa de matriz de polímero en la superficie, una capa de piel del mismo polímero que es utilizada en la capa contenedora puede ser agregada a la parte superior de la capa contenedora. Esta capa de piel podría o no, contener un agente biológicamente activo, o podría contener una carga mucho más pequeña de agente biológicamente activo que la que está presente en la capa contenedora, y de este modo, funcionaría como una barrera de difusión para el agente biológicamente activo. La capa de piel también puede tener propiedades diferentes a las de la capa contenedora, por ejemplo, cristalinidad, o solubilidad en solventes. De este modo, puede ser posible aplicar una capa de piel utilizando solventes que no disuelven la capa contenedora subyacente y/o extractan el agente biológicamente activo incorporado. Una capa de piel hecha de un polímero hidrofóbico puede proporcionar un control de liberación mejor para los agentes biológicamente activos hidrofílicos (o agentes con alta solubilidad en agua) que una capa de piel hidrofílica. Un polímero hidrofílico en la capa de piel facilitaría la asimilación del agua dentro de la capa contenedora, aumentaría la hidratación, la concentración de la fracción soluble y por consiguiente, haría más rápida la liberación. Por otra parte, la carga del agente en la capa contenedora es alta, cercana al límite de percolación, por lo que una sola capa de piel hidrofílica puede no proporcionar un control suficiente de liberación. La capa externa o capa de barrera puede comprender más de una subcapa. La capa externa de la capa de piel puede ser hidrofóbica. Puede tener una capa hidrofílica en el exterior de la subcapa de piel al interior la cual proporcionaría una inferíase bioespecífica sin capacidad de adsorción biocompatible, entre el aparato y el ambiente del tejido dentro del cual es colocado el aparato. Los agentes biológicamente activos (por ejemplo, farmacéuticos) útiles én la presente invención, incluyen virtualmente cualquier substancia terapéutica, la cual posea las características terapéuticas deseables para la aplicación al sitio del implante. Como se usa en la presente descripción "agente biológicamente activo" se refiere a un solo agente biológicamente activo o a varios agentes biológicamente activos. Está contemplado que uno o más agentes biológicamente activos pueden ser asociados de manera liberable con los polímeros en la superficie de metal. Estos agentes incluyen, pero no están limitados a: inhibidores de trombina, agentes antitrombogénicos, agentes trombolíticos (por ejemplo, inhibidores del factor Xa), agentes fibrinolíticos, inhibidores de vaso-espasmos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, antibióticos, inhibidores de receptores de glucoproteína en la superficie, agentes antiplaquetas, antimitóticos, inhibidores de microtúbulos, agentes anti secretorios, inhibidores de actina, inhibidores de remodelación, nucleótidos antisentido, antimetabolitos, antiprollferativos (por ejemplo, compuestos E2F antisentido, Rapamicina (sirolimus), tacrolimus, Taxol, paclitaxol, inhibidores de Cinasa Dependientes de Ciclina), agentes quimioterapéuticos anticáncer, agentes esteroides anti-inflamatorios, o agentes no esteroides anti-inflamatorios, agentes inmunodepresivos, antagonista de la hormona de crecimiento (por ejemplo, inhibidores de la cinasa de tirosina del receptor PDGF), factores de crecimiento, agonistas de dopamina, agentes radioterapéuticos, péptidos, proteínas, enzimas, componentes de matriz extracelular, inhibidores de ACE, limpiadores de radical libre, quelantes, antioxidantes, antipolimerasas, ribozimas, agentes antivirales, agentes de terapia fotodinámica, y agentes de terapia genética. Un agente biológicamente activo preferido es un compuesto de la fórmula siguiente: Este compuesto, es un agente anti-proliferativo conocido generalmente como CVT 313, y es denominado 2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropiI-6-(4-metoxibencilamino)-9H-purin-2-il]-amino}-etanol o también conocido como 2-dietanolamino-6-(4-metoxibencilamino)-9-isopropilpurina. Este agente se describe en la Patente Norteamericana No. 5,866,702, la cual está incorporada en su totalidad a la presente descripción como referencia. Otros compuestos dentro del alcance, ya sea del documento WO/08/05335 ó WO/00/44750, ambos de los cuales están incorporados en su totalidad a la presente descripción como referencia, incluyen, 2-[[6-(4-clorobencilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, también conocido como 6-(4-clorobencilamino)-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina; N2-(2-aminoetil)-N6-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina, también conocido como 2-(2-aminoetilamino)-6-(4-clorobenciIamino)-9-isopropilpurina; 2-[[6-(2,5-difluorobenc¡lamino)-9-isopropil-9H-purin-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol, también conocido como 6-[(2,5-difIuorofenil)metilamino]-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina; 2-[6-(2,5-difluor-bencilamino)-9-isopropil-9H-purina-2-ilamino]-3-metil-butan-1 -ol, también conocido como 6-[(2,5-difluorfenil)metilamino]-2-(1 - hidroximetil-2-metiletilamino)-9- isopropilpurina; 2-{[6-(4-b ro mofen ila mi no)-9-isopropi 1-9 H-puri n-2-¡I]-(2-hidroxietiI)-amino}-etanol , también conocido como 6-4-bromofenilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina; 2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(quinolin-3-ilamino)-9H-purin-2-il]-amino}-etanoI, también conocido como 6-(quinolin-3-ilamino)-2-[bis-(2-hidroxietilamino)]-9-isopropilpurina; N2-(2-aminopropil)-N6-(4-clorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina, también conocido como 2-(2-aminopropilamino)-6-(4-clorobencilamino)-9-isopropilpurina; y ácido 3-{[2-(2-aminoetilamino)-9-isopropil-9H-purina-6-ilamino]-metil}-benzoico. Otros agentes biológicamente activos preferidos son los agonistas del receptor A2a de adenosina, los cuales es sabido que aumentan la migración de la célula endoteiial, y previenen el crecimiento de la célula del músculo liso. Los ejemplos de estos compuestos son representados por la fórmula siguiente y se describen en detalle en las patentes y solicitudes de patentes a las que se ha hecho referencia, estando incorporadas cada una de las mismas en su totalidad a la presente descripción como referencia.

Conocido como (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidrox¡-5 (hidroximetiI)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-iI}pirazol-4N-propilcarboxamida, también conocido como 2-(4 propilami noca rbonilpi razo 1-1 - il)adenosina; Conocido como (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidrox¡-5 (hidroximetil)-oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-iI}pirazol-4N-metilcarboxamida, también conocido como 2-(4 metilamino ca rbonilpi razoI-1-il)adenosina; conocido como (4S, 2R, 3R, 5R)-2-{6-am¡no-2-[1 bencilpirazol-4-il]pur¡n-9-iI}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol; conocido como (4S, 2R, 3R, 5R)-2-[6-amino-2-(3 fenoxiprop-1-inil)-purin-9-il]-5-(hidroximetil)-oxolano-3,4-diol; Los substituyentes para la estructura anterior provenientes del documento WO 00/78776 tienen las siguientes definiciones: en donde X es S, O y NR5; R1 es -CH2OH, y -C(=0)NR7R8; R2, R3, R4 y R5 son cada uno seleccionados individualmente del grupo consistente de hidrógeno, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, S02N R20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR 0CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, S02N R20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, OCON(R20)2, alquilo Ci- 5l alquenilo C2-15, alquinilo C2- 5, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, cuyo grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi Ci-i5, arilo, heterociclilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente por de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, S02N R20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 y donde cada substitución opcional de heteroarilo, arilo y heterociclilo es substituido opcionalmente de manera adicional por halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di- alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R2°, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, ON ó OR20; R7 y R8 son seleccionados cada uno independientemente a partir de H, y alquilo Ci_i5 opcionalmente substituido por de 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, N02, heterociclilo, ariio heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22 SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, S02N R20CO2R22 SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22 NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20 CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22 OCONR20SO2R , OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 y cada substituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo es substituido opcionalmente de manera adicional por halo, N02, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino o dialquilamino, alquilamida, arilamida o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(0)N (R2°)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN y OR20; R20 es seleccionado del grupo consistente de H, alquilo C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son substituidos opcionalmente cada uno por de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alquilo 0-Ci-6, CF3, arilo, y heteroarilo; y R22 es seleccionado del grupo consistente de alquilo C-i_ 15, alquenilo C2-i5, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo, y heteroarilo cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo son substituidos opcionalmente cada uno por de 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alquilo-0-C1-16, CF3, y heteroarilo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona la formación de la capa de enlace enlazada injertada o adherida covalentemente, a la capa de activación de metal. La capa de enlace de polímero injertada es formada mediante polimerización de abertura de anillo en el sitio de monómeros de lactona iniciada por grupos funcionales adecuados del polímero de la capa de activación de metal, y un catalizador agregado a la reacción de polimerización. Los grupos funcionales adecuados para iniciar la polimerización de injerto de las Iactonas ("grupos de partida funcionales") pueden ser creados en las superficies de metal a través de la reacción de una superficie de metal con derivados de silano seleccionados, a los que nos referimos en la presente descripción como reactivos de activación basados en silano ("SAR" ó "SARs"). El SAR es un derivado de silano de la fórmula general (R2)3-SiR1 en donde R1 es seleccionado independientemente a partir de alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, aralquilo substituido, heteroarilo substituido, y alcoxi substituido a condición de que R contiene un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede ser transformado en un radical que contiene un grupo hidroxi o amino; en donde R2 es seleccionado independientemente a partir de halo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, sililoxi opcionalmente substituido, o alquilo opcionalmente substituido, a condición de que todos los tres substituyentes R2 no sean simultáneamente alquilo substituido. Los SARs típicos pueden ser seleccionados a partir de derivados de alcoxisilano tales como tetra-alcoxisilanos y derivados de órgano-trialcoxisilano. Los ejemplos de los tetra-alcoxisilanos son alcoxisilanos de la fórmula Si(OR)4 en la cual R representa un grupo alquilo de C<i a C4, tal como tetrametoxisilano, tetraetoxisilano, tetra-n-propoxisilano, tetra-n-butoxisilano, y análogos. Los ejemplos típicos de los órgano-trialquilsilanos son compuestos de la fórmula general R'-Si-(OR)3 en la cual R representa grupos alquilo de C-? a C4, y R' representa un substituyente orgánico que no se puede hidrolizar. También, los derivados de alcoxisilano que actúan como SARs pueden ser formados en el sitio mediante la reacción de los derivados de halosilano con alcoholes. Los ejemplos de los halosilanos adecuados efectivos en esta modalidad incluirán tetraclorosilano, tricloroalquil silanos y diclorodialquil silanos. Resulta obvio que en esta modalidad, el SAR real está compuesto de una mezcla de especies químicas que, además del halosilano original usado, contendrá tetra-alcoxisilanos, triaicoxisilanos, así como dialcoxidialquil silanos. La industria de la silicona ofrece un número de varios halosilanos y haloalquilsilanos así como derivados de tetra-alcoxi- y órgano-trialcoxi-silano, y existen muchas posibilidades para los substituyentes orgánicos. Ver por ejemplo, GELEST Catálogo 2000: "Silanos, Siliconas y Metal-Orgánicos" (Silanes, Slllcones and Metal-Organics). Gelest, Inc., Dr. Barry Arkles, Tullytown, PA, EUA). Varias características estructurales de los SARs son importantes para la presente invención. Es conocido que los grupos alcoxi de los alcoxisilanos pasan fácilmente por hidrólisis en la presencia de agua para formar grupo silanol. La condensación posterior de los grupos silanol produce siloxano a partir de silanoles. Es conocido que a través de la condensación, los grupos silanol forman cadenas siloxano. De manera análoga, sin desear estar comprometidos por teoría alguna, se ha hipotetizado que a través de la reacción de los grupos silanol con los grupos hidroxilo de la superficie de los óxidos de metal hidratados, el siloxano se enlaza entre la silicona y se forman átomos de metal, enlazando de este modo las moléculas de silano a la superficie. Al mismo tiempo los otros enlaces alcoxisilano pasan por la reacción de condensación por hidrólisis entre las moléculas de silano, conduciendo de este modo a la oligomerización y polimerización del silano y formando una red de siloxano de dos o tres dimensiones. Una representación esquemática de mecanismo y estructura comprendidos en la adsorción reactiva de los SARs de alcoxisilano en las superficies que contienen grupos de óxido de metal se muestra en la figura 2. Una superficie de óxido de metal que comprende átomos M de metal que tienen substituyentes OH de hidroxilo se hace reaccionar con un SAR que tiene la fórmula R'-Si(OR)3. Después de la remoción del agua de la reacción, el SAR es enlazado covalentemente a la superficie de metal. Además, el SAR proporciona un grupo de partida funcional tal como un grupo alcanol o hidroxialquilo, para la iniciación de la polimerización en el sitio de un poliéster para producir la capa de enlace en la superficie de metal. Aunque la figura 2 muestra la reacción de hidrólisis/condensación que logra la capa de activación de siioxano como una capa bidimensional (monomolecular), se espera que la polimerización hidrolítica de un SAR produzca una especie oligomérica de agregados tridimensionales, cíclicos y reticulados que interactúan con la superficie de metal para producir la capa de activación de siioxano. Por lo tanto, se espera que la estructura polimerizada reticulada de la capa de siioxano tenga puntos de enlace múltiples con el metal, que dan como resultado que la capa de siioxano sea adherida firmemente a la superficie de metal. Los grupos funcionales adecuados para R' son grupos hidroxialquilo que pueden formar alcóxidos, a través de la reacción con un catalizador de metal. De este modo, la capa de activación de siioxano con grupos hidroxialquilo libres puede ser preparada utilizando trialcoxisilanos funcionales como SAR. Los ejemplos de los trialcoxisilanos adecuados incluyen derivados hidroxialquil alcoxisilano. Además, los siguientes son ejemplos de reactivos de activación basados en silano que contienen un grupo hidroxi disponibles comercialmente: N-(3-trietoxisililpropil)-4-hidroxibutiramida, N-(3-trietoxisiIilpropiI)gluconamida, 3-[Bis(2-hidroxietil)amino]propil-trimetoxisilano, y 3-[Bis(2-hidroxietil)amino]propil-trietoxisilano. Además de los grupos alcanol e hidroxialquilo, la polimerización de las lactonas en la presencia de catalizadores de metal adecuados puede ser iniciada de manera eficiente también por medio de otros nucleófilos fuertes, en particular por aminas, incluyendo alquil aminas primarias, aminas secundarias obstaculizadas esféricamente y compuestos que contienen una cadena nucleofílica amino alquilo. Bajo ciertas condiciones, la reacción de las aminas con lactonas es lo suficientemente rápida para iniciar la polimerización de las lactonas en solución o derretidas. La reacción inicial de la amina con las lactonas, tal como láctidos, glicólidos o e-caprolactona, produce amidas que tienen un grupo ?-hidroxialquilo, tales como lactollactilo amida, glicolilglicilamida o 6-hidroxicaproiI amida, respectivamente. A través de sus grupos ?-hidroxialquilo estas amidas pueden formar alcóxidos con un catalizador de metal adecuado y en la presencia de un monómero de lactona adicional (se define como que el monómero incluye los dímeros cíclicos del ácido láctico, y el ácido glicólico, así como otros monómeros de lactona cílicos), la polimerización puede continuar mediante una reacción de propagación, generalmente para la polimerización de abertura de anillo de lactona. Las condiciones de reacción adecuadas para la iniciación de la polimerización de la lactona mediante los grupos alquilamina en la superficies se adapta bien a las condiciones requeridas para la polimerización de lactona en general. Estas condiciones incluyen la exclusión del agua u otros compuestos próticos del sistema, excepto los grupos próticos presentados por la superficie activada, ya sea en solución o derretida. Generalmente, sería benéfica una temperatura elevada, ya que aumenta el índice de reacción de la amina y las especies de lactona y la formación de los enlaces amida. La temperatura generalmente se encontrará en un rango de 20°C a 250°C, preferentemente de 20°C a 120°C, para sus reacciones de solución, dependiendo el límite superior de este rango del solvente y la temperatura de descomposición de la lactona, mientras que la temperatura mínima de la reacción al granel o el derretido de lactona dependerá de la temperatura de fusión del monómero de lactona seleccionado. Por lo tanto, la polimerización de lactona puede ser iniciada de manera eficiente mediante grupos aminoalquilo presentes en la capa de activación de superficie. Esto permite la formación de grupos funcionales susceptibles de injerto en la superficies de metal utilizando los agentes de activación basados en silano con un grupo amino. Los ejemplos típicos de los reactivos comercialmente disponibles que pueden ser útiles como SARs para ser aplicados de este modo incluyen: N-(3-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano, 3-aminopropil-trimetoxisilano, 3- aminopropiItrietoxilsilano, metil(2-(3-trimetoxisililpropiIamino)-3-propionato, clorhidrato de 3-(N-estirilmetil-3-aminoetilamino)-propil-trimetoxisilano, 4- aminobutiltrietoxisilano, 3-(3-aminopropoxi)3,3-dimetil-1-propeniltrimetoxisilano, N-(6-aminohe iI)aminopropiltrimetoxisilano, N-(3-trimetoxisililetiI)etilendiamina, Clorhidrato de N-(2-(N-vinilbencilamino)etil)-3-aminopropiltrimetoxisilano, 1 -tr¡metoxisilil-2-(aminometil)feniletano, N-2-(aminoetil)-3-am¡nopropiltris-(2-etiloxi)s¡lano, 3-(N-al¡lam¡no)prop¡ltrimetox ¡silano, 3-(2-aminoetilamino)propiltr¡metoxisilano, y 3-(2-aminoetilamino)propiltrietoxisiIano. Además de utilizar alcoxi silano, derivados de alcoxi silano y amino silano para derivar una superficie de metal, se puede lograr el mismo resultado utilizando intermediarios alcoxisilano reactivos que contienen un grupo alquilo funcionalizado que puede ser convertido en un grupo hidroxialquilo o un grupo amino alquilo a través de una reacción de modificación posterior con nucleófilos. Los ejemplos típicos de los reactivos de sililación adecuados útiles para esta modalidad del procedimiento incluyen: (3-isocianatopropiI)tr¡etoxisiIano, (3-tioisocianatopropil)trietoxisilano, (3-glicidiloxipropil)trimetox¡silano, (3-glicid¡loxipropil)tr¡etox¡s¡lano, (3-bromoprop¡l)trimetoxisilano, cloropropil)-trimetoxisilano y compuestos análogos. Los grupos isocianato, tiocianato, glicidilo o haloalquilo presentes en estos reactivos pueden ser utilizados para la introducción de los grupos hidroxialquilo y/o amina mediante su reacción con dioles, alcoholes amino, aminas y/o diaminas. De una manera análoga, se puede modificar los alquenilalcoxisilanos, que contienen un enlace insaturado en su cadena alquenilo, tales como aliltrialcoxisilanos, (6-hexen-1 -il)trialcoxisilanos, (7-octen-1 -il)trialcoxisilanos y análogos, mediante la reacción con alcanoles sulfanilo y aminas ..i: sulfanilo. Estas y otras reacciones análogas son conocidas para aquellos expertos en la técnica y son consistentes con el alcance de la presente invención.

Los siguientes son reactivos que se consiguen comercialmente que contienen un grupo funcional que puede ser activado a un grupo hidroxi o un grupo amino a través de una transformación química y los cuales pueden ser útiles y reactivos de activación basados en silano: 3-cloropropiltrimetoxisilano, 3-mercaptopropiitnmetoxisilano, 3-gIicidoxipropiltrimetoxisilano, viniltris(2-metoxietoxi)silano, viniltrimetoxisilano, viniltrietoxisilano, aliltrietoxisilano, 2- (3,4-epoxiciclohexil)etiltrimetoxisilano, 3- cloropropiltrietoxisilano, 2- cianoetiltrietoxisilano, 3- cianopropiltrimetoxisilano, viniltrifenoxisilano, clorometiltrietoxisilano, _t 2- cianoetiltrimetoxisilano, 3- acetoxipropiltrimetoxisilano, 3-tiocianatopropiltrietoxisilano, 3-isocianatopropiltrimetoxisilano, (p-clorometil)feniltrimetoxisilano, tetra-aliloxisilano, trietoxisililpropiletilcarbamato, aliltrimetoxisilano, 3-bromopropiltrimetoxisilano, 3- mercaptopropiltrietoxisilano, 4- ((clorometil)fenetil)trimetoxisilano, 2- carbetoxietiltrietoxisilano, aliItris(trimetilsiloxi)silano, dietilfosfatoetiltrietoxisilano, 3- yodopropiltrimetoxisiIano, 8-bromooctiltrimetoxisilano, dietil(trietoxisililpropil)malonato, 1- metil-4-(1-metil-(2-trietoxisiliI)etiI)-ciclohexeno 3- buteniltrietoxisilano, 4- (trimetoxisiIil)-1-buteno, (2-(3-ciclohexenil)etil)trietoxisiIano, 4- (t ri m etoxisilil)bu ta no-1,2-ep óxido, epoxicicIohexil)etiltrietoxisilano, trialiloxivinilsiiano, 5- (biciclohepteniI)trietoxisiIano, acetoximetiltrietoxisilano, acetoximetiltrimetoxisilano, (p-clorometil)fenil-tri-N-propoxisilano, 3-(trietoxisil¡l)-2-metilpropilsuccínico anhídrido, 2- (trietoxi si IiIetil)-5-(cloroacetoxi)bi ciclo heptano 2-(cIorometil)aliltrimetoxisilano, 2-carboetoxitrietoxsilano, 11 -cianoundeciltrimetoxisilano, 5,6-epoxihexiltrietoxisilano, mercaptometiltrimetoxisilano, 3-(N-ciclohexilamino)propiltrimetoxisilano, ácido de trietoxisililpropilmaleámico, 3-bromopropiltrietoxisilano, 3-trifluoroacetoxipropiltrimetoxisilano, viniltriclorosilano, aliltriclorosilano, (3-acetoxipropil)triclorosiIano, 3-cloropropiltriclorosiIano, 3-cianopropiltriclorosilano, 3-cIoropropiItriclorosilano, 2- (carbometoxi)etiltriclorosilano, acetoxietiltriclorosilano, 3- bromopropiltriclorosilano, 7-octeniItriclorosilano, [2-(3-ciclohexenil)etil]tricIorosilano, (p-clorometil)feniltriclorosilano, 2- cIoroetilsilano, bicicloheptenil-2-triclorosilano, 3- (tricIorosilil)ciclopenteno, (3-cianobutil)triclorosilano, 3-ciclohexeniItriclorosilano, (clorometil)fenetil)triclorosilano, 5-hexeniltricIorosilano, 2- (clorometil)aliltr¡clorosilano, 11 -bromoundeciltriclorosilano, p-(t-butil)fenet¡ltriclorosilano, 2-(cIorometil)propiltriclorosilano, 8-noneniltriclorosilano, 10-undeceniltricloro silano, (4-ciclooctenil)tricIorosMano, 14-tetradec-1-eniltriclorosilano, 2-bromoetiltriclorosiIano, metacriloxipropiltris(metoxietoxi)silano, metacriloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano, 3- metacriloxipropiltris(vinildimetilsiloxi)silano, (3-acriloxiprop¡l)trimetox¡s¡lano, y metacriloxipropiltrietoxisilano. Las reacciones de modificación de estos intermediarios reactivos de silano pueden ser realizadas de manera conveniente, en conjunto con la sililación de las superficies de metal. Por consiguiente, la reacción de sililación se lleva a cabo con un SAR que tiene un intermediario reactivo de silano en la presencia de nucleófilos, tales como dioles, amino alcoholes o aminas. De otro modo, la reacción de sililación se puede llevar a cabo en un paso y, posteriormente, la modificación con los reactivos nucleófilos puede ser aplicada sobre la superficie de metal sililada.

Para tratar superficies de metal, el SAR puede ser aplicado en solución o en una fase de vapor. Se pueden utilizar una variedad de solventes y composiciones de solvente. En este aspecto, están disponibles numerosas referencias, que enseñan el uso de los derivados de silano en los procesos de sol-gel, y como promotores de adhesión en la protección contra la corrosión. Para una revisión de esta técnica, consultar por ejemplo, las publicaciones de 11er, R. K. en (The Chemistry of Silica), Wiley, New York, 1979; Brinker, C. J., Scherer, G. W., en Ciencia de Sol-Gel: "La Física y Química del Procesamiento de Sol-Gel", (Sol-Gel Science: the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing), Academic Press, New York, 1990; Jang, J., Kim, E. K. en "Protección Contra la Corrosión de Acero Recubierto con Epoxi Utilizando Diferentes Agentes de Acoplamiento de Silano" (Corrosión Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different Silano Coupling Agents), J. Applied Polym. Sci. (1999), 71: página 585, cada uno de los cuales está incorporado en su totalidad a la presente descripción como referencia. Se espera que el polímero de siloxano sea enlazado a la superficie de metal a través de un enlace de siloxano al átomo de oxígeno del óxido de metal. Por lo tanto, la presencia del óxido de metal en la superficie se espera que sea importante. La mayor parte de los artículos de metal, debido a su contacto con el aire, ya exhiben una capa de óxido de metal en su superficie, la cual sería suficiente para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, es consistente con la presente invención un tratamiento de la superficie de metal mediante un agente de oxidación antes de la aplicación del SAR, por ejemplo, el tratamiento de la superficie de metal mediante un agente de oxidación como una parte de un procedimiento de limpieza. La polimerización del alcoxisilano comprende la hidrólisis de alcóxidos como uno de los pasos de reacción. Por lo tanto, la presencia de moléculas de agua en el medio de reacción se espera que sea importante. Por consiguiente, el SAR puede ser aplicado en una solución la cual contiene agua, ya sea agregada intencionalmente, o presente en la forma de una impureza, como es común en los grados comerciales de muchos solventes. El agua también puede ser agregada al sistema permitiendo que se adsorba en la superficie de metal que va a ser tratada, ya sea exponiendo la superficie oxidada a los vapores de agua, o en algunos casos, será suficiente la cantidad de agua adsorbida del aire en contacto con el metal. La polimerización de los alcoxisilanos comprende reacciones de condensación incluyendo silanoles, alcóxidos y óxidos de metal, durante los cuales son liberadas las moléculas de agua y/o alcohol. Por lo tanto, se pueden emplear condiciones que mejoran la remoción de los compuestos de salida. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de superficies silanizadas en temperatura ambiente o la aplicación de un vacío. Después de la sililación de la superficie de metal, se aplica la superficie una capa de enlace de polímero. Para aplicar el polímero a la capa de enlace, se lleva a cabo una reacción de enlace o injerto exponiendo la superficie activada con SAR a una solución de lactona y el catalizador en un solvente aprótico adecuado, o a una mezcla de catalizador y una lactona al granel. En la reacción de iniciación de la polimerización de injerto, el primer monómero de lactona forma un enlace covalente con el grupo funcional de SAR enlazado a la superficie de metal. En pasos posteriores, la cadena de polilactona se propaga mediante una adición en forma de pasos del monómero de lactona. Las moléculas de polímero resultantes, por lo tanto, permanecen enlazadas covalentemente a la superficie a través de un unidad estructural inicial: Los mecanismos químicos que son aplicables en el injerto de polimerización utilizado en esta modalidad son análogos a aquellos que son aplicables en la polimerización de abertura de anillos de lactonas a granel o en solución. El campo de la polimerización de lactona, ya sea a granel o en solución está bien descrito en numerosa literatura y principios de estas reacciones son conocidas para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de las reacciones de polimerización utilizadas con más frecuencia pueden ser encontradas en las publicaciones de Dubois, P. et al., en "Alcóxidos de Aluminio: Una Familia de Iniciadores Versátiles para la Polimerización de Abertura de Anillo de Lactonas y Láctidos", (Aluminium Alkoxides; A Family of Versatile Initiators for the Ring-Opening Polymerization of Lactones y Lactides), Makromol. Chem., Macromol. Simp. (1991) 42/43: páginas 103 a 116; Inoue, S., en Coordination Ring-Opening Polymerization. Prog. Polymer. Sci. (1988) 13: páginas 63 a 81; Jonte, J. M. et ai., en Polylactones. 4. Cationic Polymerization of Lactones by Means '.of Alkylsulfonates. J. Macromol. Sci. -Chem. (1986) A23: páginas 495 a 514; Kricheldorf, H. R. et al., en "Polimerización Aniónica y Pseudoaniónica de Lactonas - una Comparación" (Anionic and Pseudoanionic Polymerization of Lactones - a Comparison). Makromol. Chem., Macromol. Simp. (1990), 32: páginas 285 a 298; Kricheldorf, H. R. et al., en PoIy(Lactones). 9. Polymerization Mechanism of Metal AIkoxide Initiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones, Macromolecules (1988) 21: páginas 286 a 293; y la publicación de Lofgren, A. et al., en J. M. S. -Rev. Macromol. Chem. Phys. (1995) C35: páginas 379 a 418, todas ellas incorporadas en su totalidad a la presente descripción como referencia.

Es conocido que las especies de partida típicas en la polimerización de lactona son alcóxidos de metal, los cuales pueden ser agregados a la mezcla de reacción o son formados en el sitio a partir de un catalizador de metal y compuestos que contienen alcandés u otros hidroxilos. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, solamente estarán comprendidos en la iniciación de la polimerización de la lactona los grupos funcionales de la capa de activación de metal enlazados a la superficie de metal. Por lo tanto, durante la iniciación de la polimerización de injerto, los grupos hidroxilo y/o amina presentes en el polímero de siloxano llegarán a quedar acilados por el monómero de lactona, y posteriormente, a través de una adición de cadena continua del monómero, la cadena de poliéster crecerá anclada por su enlace acilo inicial a los grupos funcionales siloxano. Este método de polimerización es el que denominamos en lo sucesivo como polimerización de injerto. Por consiguiente, en contraste con la polimerización usual de lactona al granel o en solución, se prefiere en la presente invención se evite la adición de las especies libres que pueden actuar como especies de iniciación de la polimerización de lactona en el medio de polimerización. La presencia incidental de estos compuestos o impurezas próticas, la cual puede conducir a la formación de especies libres de iniciación en el medio, podría iniciar la proliferación de polímeros de polilactona libres en la producción a granel (o en solución), los cuales no se enlazarían a la superficie. Dichas cadenas libres de polímero serán ineficientes en la formación de la capa de enlace, ya que se deslavarían fácilmente por medio de un solvente de polímero. Los monómeros adecuados en la polimerización de injertos son lactonas. Los ejemplos típicos de las lactonas incluyen lactonas de cuatro a siete miembros, por ejemplo, las familias de compuestos que contienen oxetan-2-ona y 4-alquil-oxetan-2-ona, dihidrofuran-2-ona y 5-alquil-dihidrofuran-2-ona, tetrahidropiran-2-ona y 6-alquil-tetrahidropiran-2-ona, oxepan-2-ona y 7-alquil-oxepan-2-ona, 1 ,4-dioxan-2,5-diona, 3,6-aiquil- 1 ,4-dioxan-2,5-diona, 1,3-dioxepan-2-ona, 1 ,3-dioxan-2-ona, 1 ,3-dioxolan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 1 ,4-dioxepan-2-ona, 1 ,3-dioxepan-4-ona, y sus análogos substituidos, en donde el alquilo es un alquilo C1-C10, o un alquilo substituido. En una modalidad preferida de la presente invención, el monómero de lactona comprende el láctido (3,6-dimetil-1 ,4-dioxano-2,5-diona) en sus diferentes formas enantioméricas (L-Iáctido, D-láctido, meso-láctido y sus mezclas), glicólido (1 ,4-dioxan-2,5-diona), y e-caprolactona. Para la capa de enlace, se pueden utilizar las combinaciones de monómeros de lactona para producir una i: copolimerización de injerto. Estos copolímeros se pueden hacer disponibles con diferentes proporciones de los co-monómeros. Se pueden utilizar ambos los homopolímeros y los copolímeros en diferentes rangos de peso molecular. De preferencia, el copolímero de lactona incluye uno de poli(L-láctido-co-D.-Láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-Iáctido-co-glicólido), poIi(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), y poli(láctido-co-dioxepanona). El injerto de las moléculas de lactona en los grupos funcionales en la superficie se puede llevar a cabo aplicando un mecanismo de inserción-coordinación de la polimerización de lactona. Este método es particularmente adecuado, debido a que no comprende condiciones o reactivos fuertemente ácidos o alcalinos. Por lo tanto, se pueden conservar los enlaces siloxano de metal de la capa de activación de polisiloxano. En el mecanismo de inserción-coordinación, el proceso de polimerización inicia mediante la reacción de los grupos hidroxialquilo enlazados a la superficie con un catalizador de metal, conduciendo de este modo a la formación de metal-alcóxidos con un enlace covalente o un enlace de metal-oxígeno de coordinación y p- ó d- orbitales energéticamente favorables. La coordinación del átomo de metal del alcóxido con el oxígeno de la molécula de lactona conduce al debilitamiento del enlace acilo del anillo de lactona, el cual se abre posteriormente y es insertado entre el residuo de metal y oxialquilo, propagando de este modo la agrupación de metal-alcóxido. Repitiendo este paso con otras moléculas de lactona, se propaga la cadena de polímero. Los catalizadores de metal adecuados en este mecanismo son carboxilatos de metal, compuestos alquil metálicos o de haluro metálico. Los ejemplos típicos de los catalizadores adecuados incluyen estaño(ll), antimonio, zinc, hierro y carboxilatos de calcio, compuestos de órgano-aluminio y órgano-estaño, estaño, zinc, titanio, zirconio, haluros de iterbio, etc. En general, las clases de catalizadores que pueden ser utilizadas son generalmente conocidas para aquellos expertos en la técnica de la polimerización de lactonas al granel o en solución. En aplicaciones relacionadas con aparatos médicos, los catalizadores no tóxicos y de baja toxicidad son ios preferidos, tales como estaño(ll), zinc, calcio, y carboxilatos de hierro y compuestos del alquil aluminio. Los ejemplos de los catalizadores preferidos pueden incluir estaño(ll) 2-etil hexanoato, estaño(ll) lactato, zinc(ll) 2-etilhexanoato, zinc(ll) lactato, trietil aluminio, y cloruro de dietilaluminio. Los ejemplos típicos de los solventes apróticos para llevar a cabo la reacción de injerto en solución incluyen éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, di(etilénglicol), dietil éteres), cetonas (por ejemplo, etilmetil cetona, diisobutilcetona), e hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), y mezclas de estos solventes. Aquellos expertos en la técnica pueden identificar fácilmente otros solventes los cuales serían útiles para la reacción de injerto. La concentración de lactona en la solución deberá ser de modo que exista un excedente suficiente de la cantidad molar de lactona sobre la cantidad molar de los grupos funcionales de iniciación en la superficie de metal activada que va a ser injertada. Estas condiciones se logran fácilmente para un amplio rango de concentraciones de lactona. La concentración de lactona preferida es tal que la cantidad molar de lactona es más alta que la cantidad de los grupos funcionales de superficie. Más preferentemente, la cantidad molar de lactona debe de ser por lo menos diez veces mayor que la cantidad de los grupos funcionales de superficie. En la práctica, estas condiciones serán bien logradas con la concentración en peso de lactona en la solución en un rango de 0.1% al 50%, generalmente, en un rango del 0.1% al 10% (p/p). La reacción de injerto se puede llevar a cabo con un amplio rango de concentraciones del catalizador. Se ha descubierto que la cantidad molar más eficiente del catalizador es una cantidad molar igual o mayor que la cantidad molar de los grupos funcionales de iniciación en la superficie que va a ser injertada. La proporción molar del catalizador a lactona no está limitada específicamente. La selección de la proporción molar adecuada está guiada por razones prácticas y el tipo de catalizador utilizado, tomando en cuenta la toxicidad posible de algunos catalizadores, los cuales harían que se minimizará la concentración del catalizador por un lado, y el hecho de que el índice de polimerización aumenta con el índice creciente de catalizador/lactona por otro lado. Una proporción molar preferida de catalizador a lactona se encuentra en un rango de 1/10 a 1/1000. Además, la reacción de injerto se puede llevar a cabo en la ausencia de solvente, es decir en la mezcla formada por una lactona al granel y un catalizador. En esta modalidad de la presente invención, la temperatura de la reacción es de preferencia, una temperatura tal que mantenga la lactona en una condición líquida, tal como arriba de la temperatura de fusión de la lactona. La reacción en la lactona derretida se lleva a cabo por el tiempo necesario para formar una capa de enlace de un espesor deseado. Después de llevar a cabo la reacción por un tiempo determinado, la superficie es removida del derretido, la lactona residual es lavada de la superficie mediante un solvente adecuado, y la superficie injertada es secada. La superficie de metal injertada con polilactona exhibe propiedades novedosas que afectan su energía de superficie, capacidad de humedecimiento, capacidad de adsorción, y sus interacciones en los ambientes biológicos. Dichas interacciones incluyen adsorción de proteína, trombogeneicidad , adhesión y activación de plaquetas, y reacciones modificadas del tejido. La capa de enlace de polímero injertada covalentemente es enlazada firmemente a la superficie de metal. Como resultado de este enlace covalente la capa de polímero injertada es resistente a la remoción mediante el tratamiento con solventes. Sin embargo, solventes buenos termodinámicamente pueden penetrar en la capa de polímero injertada, ocasionando que las cadenas de polímeros se expandan y por lo tanto, lleguen a tener la capacidad de adsorber o acumular compuestos de las soluciones. Los compuestos adsorbidos o acumulados pueden ser, ya sea agentes biológicamente activos o moléculas de otro polímero que tiene una estructura química similar o compatible o que son miscibles con el polímero injertado. Estas características de la capa de polilactona injertada pueden ser empleadas, ya sea para la incorporación directa de los agentes biológicamente activos que van a ser liberados de la capa, o para el diseño y enlaces de otras capas de polímero de alta capacidad bien adherentes, los cuales incorporan los agentes.

Cuando la capa de enlace de polilactona Injertada a la superficie de metal es enjuagada en una solución del agente biológicamente activo en un solvente apropiado para una polilactona determinada, el solvente hincha el polímero injertado y hace posible que el agente biológicamente activo penetre en la capa de polímero. Después de que el solvente es desprendido mediante evaporación, la cual puede ser ya sea espontánea o ayudada por la aplicación de vacío, el agente biológicamente activo que es menos volátil que el solvente, es incrustado en el polímero, cuyas cadenas se h¾n condensado, quedando de este modo empacado de manera estrecha dentro de la matriz compacta al momento de la remoción del solvente. Posteriormente, cuando la superficie se pone en un ambiente el cual no es un solvente bueno para el polímero, tal como el ambiente acuoso de los fluidos de los tejidos, las cadenas condensadas del polímero previenen que las moléculas del agente sean disueltas rápidamente o difundidas en el medio acuoso. Esta acción extiende el período de tiempo dentro del cual es liberado el agente. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la capa de enlace de polilactona injertada a la superficie de metal es enjuagada en una solución formada por un buen solvente para la polilactona, un agente biológicamente activo y un polímero que es compatible químicamente o miscible con el injertado. El polímero depositado a partir de la solución en la parte superior de la capa de enlace injertada forma una capa contenedora en la superficie. Cuando la superficie es enjuagada en la solución, el solvente hincha la capa de enlace de polímero injertada, y las moléculas del polímero las cuales son para formar la capa contenedora penetran en la capa de enlace injertada hinchada y se incrustan con las cadenas injertadas. Adicionalmente, el agente biológicamente activo en solución puede llegar a quedar incrustado en la capa de enlace. En la práctica, la solución que contiene el polímero de la capa contenedora es aplicada para formar una película líquida en la parte superior de la superficie de la capa de enlace, injertada. Después de que se ha evaporado el solvente de la solución, la película de polímero solidificada de la capa contenedora se unirá bien con la capa de enlace injertada subyacente debido a los entramados mutuos de las cadenas de polímero. Las capas de polímeros de diferentes espesores controlables y la composición pueden ser aplicados a la capa de enlace injertada de anclaje para formar subcapas de la capa contenedora. Los agentes biológicamente activos contenidos en la solución con el polímero permanecen incrustados en la película de la capa contenedora de polímero solidificada. También es posible enjuagar la capa de enlace de polilactona injertada a la superficie de metal en una solución de un agente biológicamente activo, utilizando un buen solvente para ambos la polilactona injertada y el agenfte biológicamente activo. El agente biológicamente activo penetrará dentro de la capa de enlace de polímero injertada la cual está siendo hinchada por el solvente y después de la evaporación del solvente, permanecerá el agente biológicamente activo incrustado en la capa de enlace de polímero injertada. Los agentes biológicamente activos pueden ser liberados de la película solidificada de la capa enlazadora y/o contenedora dentro del ambiente acuoso mediante su disolución gradual y difusión a través de la matriz de polímero. La liberación también se puede lograr mediante solamente la degradación del polímero, o además de la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz de polímero. Controlando el espesor y la composición de las capas de polímero (por ejemplo, la capa de enlace y contenedora), se puede controlar la capacidad del sistema para el agente biológicamente activo cargado y el índice de su liberación. Por consiguiente, el agente biológicamente activo está asociado de manera liberable con el polímero. Cuando es utilizada la superficie de metal recubierta como un aparato médico que se puede implantar, el agente biológicamente activo puede ser liberado localmente desde la matriz del polímero de una manera controlada dentro de un paciente que recibe el aparato médico.

En una modalidad de la presente invención, si se utilizó láctido para el injerto de la capa de enlace a la superficie de metal activada, un poli(láctido) sirve como la capa contenedora. En este caso, la misma estructura química de los polímeros en ambas la capa de enlace y la capa contenedora asegura su buena adhesión. De un modo análogo, cuando se desea una capa de poli(e-caprolactona), para que sea el componente principal de la capa contenedora, su buena adhesión a la superficie puede ser lograda utilizando e-caprolactona como un monómero en la polimerización de injerto de la capa de enlace. Por consiguiente, se puede lograr una matriz de polímero bien adherente y estable a través de varias combinaciones de la t composición de la capa contenedora y la capa de enlace utilizando una variedad de polímeros de lactona y copolímeros y tomando en cuenta la compatibilidad química o miscibilidad del polímero de ambas capas. En varias modalidades de la presente invención, las propiedades físicas de la matriz recubierta con polímero pueden ser modificadas mientras se mantiene la compatibilidad de la capa de enlace y la capa contenedora.

La composición del polímero en las capas puede ser ajustada utilizando, ya sea una modificación química, tal como copolímeros estadísticos y de bloque, o una modificación física, tal como mezclas o compuestos.

Los polímeros utilizados para la formación de la capa contenedora incluyen homopolímeros de lactona, cuyos ejemplos incluyen poli(L-láctido), poli(D-láctido), poliglicólido, poli(e-caprolactona), poli(p-dioxanona, poli(dioxepánona), poli(carbonato de trimetileno) copolímeros estadísticos de lactonas, cuyos ejemplos pueden incluir poli(L-láctido-co-D-Láctido), poli(láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-carbonato de trimetileno) y otras combinaciones de lactonas que pueden ser derivadas generalmente de los monómeros de lactona. Estos copolímeros se pueden hacer con diferentes proporciones de los co-monómeros. Se pueden utilizar ambos los homopolímeros y los copolímeros en diferentes rangos de peso molecular. La capa contenedora puede incluir también un copolímero de bloque que contiene por lo menos un bloque de polilactona. Los otros bloques del copolímero pueden estar basados en polilactona y otra estructura química, tal como poliéter, poli(aminoácido), poli(acrilato), poli(metacrilato), polibutadieno, poliisopreno, etc. Los ejemplos típicos de las composiciones de los copolímeros de bloque adecuados comprenden poliláctido/policaprolactona, poIiláctido/poli(óxido de etileno), policaprolactona/polibutadieno, poIicaprolactona/poli(óxido de etileno), poliláctido/poli(aminoácido). Los copolímeros de bloque pueden exhibir diferentes proporciones de longitudes del bloque, diferentes números de bloque y diferentes pesos moleculares. Está contemplado que las propiedades de los copolímeros pueden variar con diferentes proporciones de co-monómeros en los copolímeros, así como ellos pueden variar con diferentes pesos moleculares. La presente invención no está limitada a cualquier composición particular del copolímero o un rango de peso molecular. Además de cambiar la constitución química de las moléculas del polímero, las propiedades de las películas del polímero formadas pueden ser modificadas también mediante la mezcla de diferentes tipos de polímeros, por ejemplo, homopolímeros, copolímeros estadísticos y de bloque. En la selección del solvente para el polímero de la capa contenedora y el agente biológicamente activo, se tiene que tomar en cuenta la solubilidad de una composición determinada de polímero en el solvente de elección. Generalmente, la selección del solvente variará con los diferentes tipos de polímeros utilizados para la formación de la capa contenedora. Por ejemplo, cuando son usados polímeros con un grado bajo de cristalinidad, tales como poli(D,L-láctido), y copolímeros láctidos, los solventes adecuados pueden ser seleccionados de solventes interactivos medios, que comprenden éteres, cetonas, amidas, hidrocarburos aromáticos y clorinados. Los ejemplos típicos de los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, y dicloroetano, así como solventes mezclados que comprenden varias combinaciones de estos y otros solventes. Cuando son utilizados polímeros con alto grado de cristalinidad, tales como poliglicólido, poli(L-láctido) etc., pueden ser necesarios solventes que interactúan de manera fuerte, tales como hexafluoropropanol o ácido trifluoroacético. La selección del solvente también se hará con respecto a la solubilidad del agente biológicamente activo que va a ser incorporado. Dependiendo del tipo del agente biológicamente activo, se pueden adoptar varios métodos. En una modalidad, el solvente seleccionado puede ser un solvente bueno para ambos, el polímero y el agente biológicamente activo. En este método, la mezcla del polímero y el agente biológicamente activo puede ser aplicada en la forma de una solución homogénea. En otra modalidad del procedimiento, se puede utilizar un buen solvente para el polímero, el cual no obstante, no disuelve el agente biológicamente activo. En este método, la composición polímero-agente será aplicada en una forma de una suspensión heterogénea de las partículas del agente biológicamente activo en la solución del polímero. Se puede apreciar, que pueden haber varias modalidades intermedias, en las cuales el agente biológicamente activo es, ya sea sólo parcialmente soluble en el solvente seleccionado o que alcanza sus límites de solubilidad durante la evaporación del solvente después de su colocación. Los resultados basados en estas consideraciones influirán en la estructura de la fase y la morfología de la dispersión del agente biológicamente activo en la capa contenedora y, por consiguiente, los parámetros que controlan el índice y duración de la liberación del agente biológicamente activo. La presente invención no está limitada particularmente a método alguno. Existen varios medios para aplicar la solución de un polímero para que se convierta en la capa contenedora en la superficie de la capa de enlace del polímero-injertada del artículo de metal. Se pueden utilizar procedimientos generalmente conocidos en aplicaciones de recubrimiento, siempre que ellos produzcan un buen humedecimiento de la superficie de la capa de enlace por la solución del polímero. De preferencia, el procedimiento de aplicación permitirá el control de los parámetros de la capa de polímero, tales como la composición de la capa, el espesor y la integridad. Por lo tanto, la solución de polímero puede ser aplicada en la superficie de la capa de enlace, sumergiendo la superficie que va a ser recubierta en la solución de polímero, rociando la solución de polímero sobre la capa de la superficie de la capa de enlace, vertiendo o dispersando la solución sobre la superficie de la capa de enlace, o mediante cualquier otra técnica conocida por aquellos expertos en el arte. Después de que es aplicada la solución a la superficie de la capa de enlace, se evapora el solvente excedente. Se pueden utilizar varios medios para controlar la cantidad de solución que permanece en la superficie de la capa de enlace antes y durante la evaporación del solvente con el objeto de controlar el espesor y la homogeneidad de la capa contenedora. Estos procedimientos incluyen la dispersión de la solución y el desprendimiento del excedente por medio de fuerza centrífuga, dispersión y remoción de la solución excedente por medio de una herramienta de difusión, el rociado dosificado, y estos procedimientos que son generalmente conocidos en la técnica del recubrimiento de polímeros. En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones de la capa de enlace injertada y la capa 1 c contenedora son seleccionadas, de modo que por lo menos un componente del polímero de la capa contenedora sea bien compatible con el polímero de la capa de enlace. La compatibilidad entre las capas mejora el humedecimiento de la capa de enlace por la solución de la capa contenedora y facilita la formación de una matriz de polímero contigua y bien adherente. Por lo tanto, la película del polímero de la capa contenedora puede ser diseñada de modo que tenga la composición deseada, el espesor y las propiedades físicas, tales como la morfología, la estructura de fase, el punto de transición al vidrio y la cristalinidad, mientras que tiene la capacidad de ser aplicada en una técnica de recubrimiento simple. 1 De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la solución de polímero de la capa contenedora puede contener uno o más agentes biológicamente activos que se pretende que sean liberados con un aparato con una matriz de polímero colocada en un ambiente acuoso apropiado. El agente biológicamente activo puede ser, ya sea disuelto en la solución que contiene el polímero o puede ser dispersado en la solución del polímero en la forma de partículas sólidas. En cualquier caso, el agente biológicamente activo llegará a quedar incorporado en la película del polímero durante la solidificación de la capa del polímero por medio de la evaporación del solvente. El índice de liberación del agente biológicamente activo puede ser controlado a través de la composición y otros parámetros de la capa contenedora de polímero. Los parámetros, tales como el espesor de la capa, la morfología, la estructura de fase, la hidrofobicidad , el grado de hidratación, la proporción de bases cristalina y amorfa, la temperatura de transición al vidrio del polímero, son importantes para controlar la liberación. Estos parámetros pueden ser controlados a través de la selección de íós polímeros y sus procedimientos de aplicación. Es conocido que los homopolímeros estéreo-regulares, tales como el poli(L-láctido) o poli(D-Iáctido) exhiben una estructura semicristalina teniendo un contenido de fase cristalina generalmente hasta de aproximadamente el 60% del polímero. En una modalidad para realizar la presente invención, utilizando copolímeros de D- y L-láctido y cambiando la proporción de estereoisómeros L y D, el contenido de la fase cristalina cambiará de un material altamente cristalino para el poli(L-láctido) puro o el poli(D-láctido) puro, a un material completamente amorfo para la proporción de estereoisómeros que se aproximan a 1:1. Debido a que la difusión de los compuestos dentro y fuera de la matriz de polímero depende de la movilidad y la libertad de rotación de las cadenas de polímero, cuya libertad de movilidad y rotación están obstaculizadas fuertemente en la condición cristalina del material, la difusión del ageríte biológicamente activo a través de la fase cristalina de la matriz de polímero será obstaculizada. Por lo tanto, la fracción de volumen de la fase cristalina en la matriz de polímero afectará la difusión del agente biológicamente activo. De este modo, la liberación del agente biológicamente activo puede ser controlada utilizando un poli(L-láctido-co-D-láctido) en el cual la fracción molar de cualquiera de las unidades L-láctido o D-láctido en el copolímero es mayor de aproximadamente 0.7. Esto permite que el copolímero mantenga una estructura semicristalina e inhiba la difusión del agente biológicamente activo. La fase cristalina del polímero es formada mediante las cadenas de polímero empacadas de manera organizada y estrechamente. El agente biológicamente activo dispersado en la matriz de polímero es excluido en su mayor parte de la fase cristalina. Por consiguiente, se acumula predominantemente una cantidad determinada del agente biológicamente activo (en una concentración más alta) en la fase amorfa restante de la matriz de polímero. De este modo, se puede formar un depósito del agente biológicamente activo desde el cual es liberado el agente biológicamente activo mediante la difusión a través de la fase amorfa entremezclada en los campos cristalinos. El flujo del agente desde el sistema puede ser controlado adicionalmente mediante la colocación de dos o más subcapas subsecuentes de la capa contenedora de polímero, en las cuales la subcapa interior sirve como un depósito del agente biológicamente activo (una subcapa contenedora), y la subcapa exterior de la capa contenedora sirve como una barrera que controla el índice de difusión, también nos referimos a parte de la capa contenedora, más particularmente, como la capa de piel. En una modalidad preferida de la presente invención, la subcapa contenedora interior es un poli(L-Iáctido-co láctido) semicristalino en la cual la fracción molar de cualquiera de las unidades L-láctido o D-láctido del copolímero es mayor de aproximadamente 0.7, y una subcapa contenedora exterior es un polímero amorfo, tal como poli(L-Iáctido-co-D-láctido), poli(láctido-co-p-dioxanona), o poli(láctido-co-dioxepanona), o mezclas de los mismos. Otras modalidades preferidas incluyen una subcapa contenedora interior que tiene un polímero semicristalino o una mezcla de polímeros semicristalinos, en donde el polímero o polímeros son poli(L-láctido), poli(glicólido), poli(láctido-co-glicólido) o un poli(L-láctido-co-D-láctido) siendo la fracción molar de las unidades estructurales L-láctido en un rango de 0 a 0.3 o de 0.7 a 1.0, y la subcapa contenedora exterior es un polímero amorfo, tal como poli(L-Iáctido-co-D-láctido), po!i(láctido-co-p-dioxanona) siendo la fracción molar de la unidad estructural L-láctido en un rango de 0.3 a 0.7, o poli(láctido-co-dioxepanona). Además, se pueden utilizar otras mezclas de capas de barrera o contenedoras opcionales. Aunque los poliésteres como el poliláctido (PLA) y policaprolactona (PCL) son más bien polímeros hidrofóbicos que exhiben un bajo grado de hidratación, el pol¡(óxido de etileno) (PEO) es un polímero hidrofílico y es soluble en agua. Por lo tanto, una capa de polímero compuesta de poliláctido y un copolímero de bloque de poliláctido/poli(óxido de etileno) puede formar un sistema de dos fases con una fase hidrofóbica, rica en PLA y una fase hidrofílica, rica en PEO. El grado de hidratación del polímero y por consiguiente, la permeabilidad de la película de polímero para el agua y los agentes biológicamente activos hidrofílicos incorporados, puede ser aumentada incrementando la fracción de la fase hidrofílica, tal como un copolímero de bloque PLA/PEO en la mezcla. Por lo tanto, se puede controlar el índice de liberación de ciertos agentes biológicamente activos mediante la variación del copolímero PLA/PEO en la película. De un modo similar, dependiendo del grado hasta el cual es hidrofílico o hidrofóbico el agente biológicamente activo, se pueden utilizar otras combinaciones de polímeros para controlar el índice de liberación de los agentes biológicamente activos. Todavía adicionalmente, aunque el poliláctido tiene una temperatura de transición al vidrio (Tg) en un rango de 55°C a 60°C, la Tg del poli(p-dioxanona) puede encontrarse en un rango de -15°C a -20°C. Se pueden hacer copolímeros de láctido p-dioxanona, los cuales son cristalinos y todavía tienen una temperatura de transición al vidrio inferior a 37°C, produciendo de este modo, una película contenedora de polímero plegable con una buena permeabilidad para los compuestos incorporados. En otra modalidad de la presente invención, la capa contenedora puede ser aplicada, ya sea en un paso como una sola capa, o en varios pasos consecutivos para producir subcapas múltiples. La composición de cada capa o subcapa de la capa contenedora puede ser la misma o diferente. En una modalidad preferida, la primera subcapa de la capa contenedora que va a ser aplicada es compatible con la capa de enlace injertada. En los pasos siguientes, pueden ser aplicadas las subcapas contenedoras adicionales de polímero con diferentes composiciones a la parte superior de la primera subcapa contenedora. De este modo, se puede diseñar una película de polímero de capa contenedora con propiedades de volumen (subcapa interna) y de superficie (subcapa externa) optimizadas, utilizando diferentes composiciones de polímero para subcapas al granel o de superficie. Se espera que el índice de permeación de un compuesto, tal como un agente biológicamente activo a través de las capas de polímero dependa de la concentración de los compuestos en la matriz de polímero. Por consiguiente, en una modalidad preferida de la presente invención, las subcapas de granel y superficie de la película de polímero de la capa contenedora pueden diferir en el contenido del agente biológicamente activo incorporado, el cual se puede liberar. Por lo tanto, la capa de granel y la subcapa del polímero con un alto contenido del agente biológicamente activo puede ser cubierta por una capa de superficie (o capas o subcapas) de un polímero con un bajo contenido del agente biológicamente activo. Utilizando este método, el contenido del agente biológicamente activo en la capa de volumen o la subcapa puede ser aumentado hasta o arriba de un umbral de percolación para la difusión del agente biológicamente activo a través de la matriz de polímero, y liberar todavía el agente biológicamente activo de la película y la liberación puede ser todavía controlada por la capa de polímero de superficie de la capa contenedora. Por lo tanto, el índice de liberación del agente biológicamente activo puede ser controlado mediante la composición y el espesor de una capa o capas de superficie de capa contenedora. En una matriz de polímero con más de una capa contenedora, la subcapa contenedora exterior puede funcionar como una piel, es decir, esta capa ya sea que no incluye el agente biológicamente activo o su concentración en la capa de piel es significativamente inferior a la concentración en las subcapas contenedoras subyacentes. La capa de piel puede ser utilizada para controlar adicionalmente la liberación del agente biológicamente activo. Se pueden aplicar capas de piel adicionales para mejorar la biocompatibilidad para el aparato. - s Las capas de polímero pueden contener hasta aproximadamente el 60% en peso del agente biológicamente activo, dependiendo de las propiedades físicas del agente biológicamente activo, tales como su solubilidad en agua, sus formas cristalinas y la compatibilidad con la matriz de polímero que forma la capa. Se ha anticipado que un contenido del agente biológicamente activo cercano al límite superior de este rango puede ser logrado más fácilmente con compuestos de baja solubilidad, los cuales al mismo tiempo exhiben una alta adherencia al polímero de la capa contenedora. Por otra parte, los agentes biológicamente activos con una alta solubilidad o miscibilidad pura con la matriz de polímero necesitarán encontrarse en la porción inferior de este rango. Un rango típico del contenido del agente biológicamente activo para los compuestos más aplicables se encontrará entre el 0% y el 35% en peso. El peso general del recubrimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) en el aparato, generalmente no es importante. El peso del recubrimiento que se puede atribuir al agente biológicamente activo puede encontrarse en un rango de aproximadamente 0.1 microgramos hasta aproximadamente 10,000 microgramos del agente biológicamente activo por cm2 del área de superficie bruta del aparato. Más preferentemente, el peso del recubrimiento que se puede atribuir al agente biológicamente activo se encuentra entre 1 microgramo y aproximadamente 5000 microgramos del agente biológicamente activo por cm2 del área de superficie bruta del aparato. Esta cantidad del agente biológicamente activo generalmente es requerida para proporcionar la actividad adecuada bajo condiciones fisiológicas. A la vez, el espesor del recubrimiento (matriz de polímero más agente biológicamente activo) de una composición actualmente preferida, generalmente se encontrará en un rango de aproximadamente 0.03 micrómetros hasta aproximadamente 100 micrómetros. Este nivel del espesor del recubrimiento generalmente es requerido para producir una densidad adecuada del agente biológicamente activo para proporcionar una actividad adecuada bajo condiciones fisiológicas. Como se describe de una manera más completa en los Ejemplos, las cantidades acumulativas del CVT-313 liberadas de las placas de acero inoxidable recubiertas mediante películas de composición del agente biológicamente activo/polímero con diferentes cargas iniciales del agente biológicamente activo se presenta en la figura 3. Todas las gráficas exhiben una facción de "ráfaga" inicial de liberación rápida, la cual es liberada dentro de las primeras horas, por ejemplo, casi inmediatamente después de que el aparato se puso en contacto con el medio acuoso. La cantidad de "ráfaga" se origina de la fracción del agente biológicamente activo localizado en la superficie de la matriz de polímero, o proveniente del agente biológicamente activo en contacto directo con la interfase de polímero/medio y, por lo tanto, puede ser liberada mediante un flujo convectivo. Obviamente, la cantidad del agente biológicamente activo liberada en la fracción de ráfaga aumenta proporcionalmente con la carga inicial del agente biológicamente activo. Si se requiriera qué la cantidad del agente biológicamente activo administrada en esta fase inicial fuera minimizada, se encontraría dentro del alcance de la presente invención, el hecho de que la fracción de fármaco depositada superficialmente (o fracción de "ráfaga"), pueda ser eliminada mediante el lavado como uno de los pasos durante la fabricación del aparato recubierto o antes de que sea preparado para el implante. Después de que el agente biológicamente activo - 1< depositado en la superficie es lavado, la liberación del agente biológicamente activo se llega a controlar mediante la disolución del agente biológicamente activo y por su difusión a través de la matriz de polímero. El índice de liberación aumenta con el aumento de la carga inicial del agente biológicamente activo. Para cargas más bajas, en niveles del 10% y el 20%, ambas dependencias del tiempo de la cantidad liberada siguen razonablemente las cinéticas de orden cero, con índices de liberación casi constantes para todo el período estudiado, por ejemplo, hasta de 60 días. Las inclinaciones de las adaptaciones lineales de datos entre las 8 horas y 56 días proporcionados en los índices de liberación que se presentan en la Tabla 4 (Ejemplos). Haciendo referencia todavía a la figura 3, en la modalidad con la carga más alta (25%), dos fases, con una liberación más rápida y más lenta, se pueden reconocer y aproximar por medio de dos adaptaciones lineales. Aunque en la fase rápida, con una duración de aproximadamente 12 horas, el índice de liberación sería de aproximadamente 1280 ng/día/cm2, en la segunda, la fase más lenta, se observó un índice de aproximadamente 380 ng/día/cm2, el cual se adapta bien a las dependencias de carga/índices predecibles basadas en la comparación con las series de carga más baja. Estos datos ilustran algunas de las características de la presente invención. Una matriz de polímero delgada de una composición de agente biológicamente activo-polímero puede ser creada en la superficie de metal, la cual puede controlar de manera eficiente la liberación del agente biológicamente activo a través de un período de tiempo prolongado. Utilizando los procedimientos de acuerdo con la presente invención, la matriz del agente biológicamente activo-polímero puede ser producido de un modo reproducible, y hace posible controlar los parámetros de liberación del agente biológicamente activo. La matriz de polímero y agente biológicamente activo es estable y sus propiedades por medio de las cuales es controlada la liberación del agente biológicamente activo de un modo predecible, son mantenidas por períodos de tiempo prolongados. Adicionalmente, debido a que la capa de enlace de polímero está enlazada covalentemente a la superficie de metal, la matriz de polímero es resistente a la rotura o desprendimiento. Los ejemplos 6 y 14 demuestran los efectos benéficos del injerto covalente de la capa de copolímero de enlace de recubrimiento a la superficie de metal en la estabilidad de la capa contenedora del agente biológicamente activo/polímero depositada y su resistencia a las roturas, fragmentación y desprendimiento de la superficie. La adhesión superior, como resultado del enlace covalente, proporciona un recubrimiento de matriz de polímero durable para un aparato médico, aunque el aparato puede ser sometido a la flexión o expansión. La descripción anterior define las características principales de la presente invención. Los ejemplos siguientes se ofrecen en relación con la presente invención y los medios en que puede llevarse a cabo, con el objeto de que aquellos expertos en la técnica puedan entender más fácilmente la presente invención y las modalidades preferidas de la misma. Estos ejemplos no deberán ser interpretados como que limitan específicamente la invención, y las variaciones de la invención las cuales puedan ser desarrolladas, ahora o posteriormente, dentro del alcance de los expertos en la técnica, son consideradas que se encuentran dentro del alcance de la presente invención, tal y como se reclama más adelante. Ejemplos Ejemplo 1 - Injerto de poli-lactona a superficies de metal activado 1.1 Activación de la superficie de metal e injerto del polímero. Se lavaron sucesivamente con hexano, tolueno y metanol 20 placas de acero numeradas (acero inoxidable 3 6 (acero inoxidable (SS)), de 7 x 7 mm tratadas cada una mediante una mezcla de ácido sulfúrico y peróxido de nitrógeno (1:1) durante 1 hora a temperatura ambiente, lavadas completamente con agua y secadas. La superficie de las placas fue activada sumergiendo las placas en una solución que consiste de 0.2 mi de (3-aminopropil)trietoxisilano ("APTES") (disponible, por ejemplo en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EUA) y 20 mi de acetona y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Luego las placas fueron lavadas repetidamente con acetona bajo nitrógeno y secadas en un vacío a una temperatura de 60°C. Las placas activadas fueron transferidas dentro de un reactor de vidrio que contenía L-láctico cristalino (72 mg, 0.5 mmol) (disponible, por ejemplo en Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EUA). El contenido del reactor fue nivelado con nitrógeno seco y ciclos repetidos en nitrógeno/vacío y secado bajo alto vacío. Se le agregó una solución de dioxano anhidro (5.0 mi) con un contenido de estaño(ll)-etilhexanoato (Sn(ll)-octoato, 2 mg (0.005 mmol)) bajo una atmósfera inerte para disolver el láctido y cubrir las placas con la solución. La solución se mantuvo a una temperatura de 80°C durante 64 horas para completar la polimerización de injerto del láctido en los grupos funcionales de las placas-SS de superficie activada por silano (aminopropilo). Las placas fueron removidas de la mezcla de polimerización, lavadas con dioxano y metanol calientes y secadas al vacío a un peso constante. La presencia en la cantidad de la capa de poli(láctido) injertado en las superficies de las placas fue determinada (a) siguiendo la ganancia en peso de las placas después de la polimerización de injerto, y (b) analizando la composición química de la superficie utilizando ESCA (Electroscopia de electrones por análisis químico). 1.2 Caracterización de la capa de polímero injertado midiendo la ganancia de peso de las placas de SS. Utilizando una microváscula electrónica analítica, se determinaron tres valores de peso por cada placa: W(a) - el peso de una placa seca antes de la activación de silano: W(b) - el peso de la placa activada con silano seca antes de la polimerización y W(c) - el peso de la placa seca después de la polimerización. Aunque a diferencia entre W(a) y W(b) no se encontró importante estadísticamente, la ganancia de peso promedio AW después de la polimerización, determinada como AW = W(c)-W(b), se encontró como una 2.2 +. 0.9 pg/placa. Esto correspondió a un espesor promedio de la capa de poli(láctido) insertada 18 nm, suponiendo una cobertura uniforme de las superficies. En los experimentos de control, las placas de control coincidentes (es decir, las placas que pasaron por la misma reacción de polimerización sin haber sido activadas previamente por el reactivo de silano, y las placas activadas por silano recién expuestas a la solución de láctidos sin llevar a cabo la reacción de polimerización, no exhibieron ganancia de peso importante alguna. 1.3 Caracterización de la capa de enlace insertada por análisis XPS. La composición química de las superficies de las placas de metal preparadas igual que en el Ejemplo 1.1 fueron analizadas mediante esta ESCA utilizando un aparato ESCA 310 (Scienta). Generalmente, las mediciones se hicieron en un vacío de 1.019716e-005"9 kg/cm2 (10"9 mbar). Se utilizó un rayo monocromático de AIKa (1486. eV), para la excitación de los electrones. Los electrones Auger fueron detectados en ángulos de 10° y 90°. La composición elemental de la capa de la superficie fue examinada a partir de un espectro de alta resolución y las intensidades integradas de las líneas del espectro respectivas. Las diferentes formas químicas de los elementos encontrados fueron identificados basados en la comparación de las energías de enlace medidas (eV) con los valores correspondientes en la base de datos NIST (NIST Base de Datos Estándar de Referencia 20, versión 1.01, D.M. y Wagner, C.D., Gaithersburg, MD 20899, EU A, 1989). En el ESCA, los electrones excitados se originan de una profundidad limitada de la capa de superficie (de aproximadamente 7 nm). Esta profundidad depende del ángulo de excitación. Por lo tanto, si la composición de la capa varía con la distancia de la superficie, la composición elemental mostrada por el ESCA variará con el ángulo de excitación. De este modo, de una dependencia del ángulo de la composición elemental, puede ser obtenida la información acerca del espesor de la placa modificada. Los datos característicos de la composición de la superficie de las placas modificadas en el Ejemplo 1.1 se presentan en la Tabla 1. Las proporciones atómicas de los elementos característicos fueron obtenidas en ángulos de detección de 10° y 90°. Se compararon tres series de placas: A: placas de SS limpias sin modificación alguna; B: placas activadas por siiano; C: placas activadas por silano con poli(L-láctidos) injertado.

Tabla 1 El primer grupo de elementos (Cr, Ni, Fe) es característico para la composición de la superficie de metal sin recubrimiento (acero inoxidable 316). Regularmente está presente algo de carbono (y oxígeno) en la superficie del metal sin tratar en la forma de impureza. El Si y N (además del carbono) son elementos característicos de la capa de activación de siloxano como sigue a partir de la presencia en las superficies de las series D y C. El contenido disminuido de Cr y otros metales en las superficies de las series B y C confirma la modificación de la superficie mediante la activación por silano y en particular, la cobertura del metal injertado de láctido. En la serie B, el contenido de Si más alto para un ángulo incidente (10°) indica que la mayor parte de la capa de la superficie es más rica en Si con respecto a las capas más profundas, las cuales muestran, de manera correspondiente, un contenido más alto de Cr y otros metales. La desaparición prácticamente completa de los electrones que se originan del Cr y otros elementos de metal de la serie C, confirma una cobertura completa del metal, por el polímero injertado, y hace posible estimar un espesor mínimo de la capa PLLA injertada siendo mayor de aproximadamente 10 nm lo cual corresponde con el espesor de la capa injertada estimada mediante el peso (Ejemplo 1.2). La presencia de una capa importante de PLA también se confirma mediante contenido aumentado de carbono y su dependencia del ángulo. El análisis de la energía de láser de los electrones emitidos proporciona la información acerca de las formas químicas en las cuales los elementos están presentes en la capa de la superficie, haciendo posible de este modo, confirmar los procesos químicos anticipados. Los datos característicos que muestran los cambios en la composición de los agrupamientos químicos característicos después del injerto del Iáctido a la superficie de metal activada por silano como en el Ejemplo 1.1, se presentan en la Tabla 2. B: placas activadas por silano (APTES); C: placas activadas por silano con poli(L-láctido) injertado.

Tabla 2 El injerto covalente que comprende la acilación de los grupos funcionales presentes en la capa activada por silano (amlnopropilo) es confirmado por los cambios de las estructuras químicas características. En las superficies activadas por silano (aminopropilo) el nitrógeno (N, 1s) está presente en una forma de amina. Después del injerto de láctido, la acilación de los grupos amina y la formación de amida es confirmada por el cambio de la energía de enlace de los electrones de nitrógeno con la energía característica para la amida. Por consiguiente, la formación de la estructura del poliéster es indicada por el aumento en el contenido de los grupos carbonilo. La presencia de los grupos amina de partida en la superficie activada por silano también fue documentado analizando la cantidad molar de grupos amina en la superficie activada de la manera siguiente. Las placas fueron sumergidas en una solución de 0.1 % de ácido 2,4,6-trinitrobencensulfónico en un regulador de borato del 3 % (pH 8.15) durante 5 minutos a una temperatura de 70°C. Luego, las placas fueron enjuagadas completamente con agua para remover los reactivos no enlazados y fue tratada con una solución de NaOH (1 mol/L) a una temperatura de 70°C durante 10 minutos. La cantidad de ácido pícrico liberada fue determinada mediante cromatografía HPLC de fase inversa. El contenido de los grupos amina determinado por este procedimiento en lotes diferentes de placas de SS y activadas preparadas mediante el procedimiento descrito en este ejemplo, estuvo generalmente en un rango de 0.4 a 1.5 nmol/cm2. 1.4 Deposición de la capa contenedora de polímero.

Con el objeto de evaluar el efecto de la capa de injerto (o enlace) en las propiedades de la composición de recubrimiento de polímero, se realizaron experimentos controlados con procedimientos de recubrimiento bien definidos. Se depositaron capas adicionales de polímero sobre las placas injertadas con polímero, utilizando un proceso de recubrimiento por hilado. En general, se aplicó una solución del polímero en un solvente sobre una superficie de la placa y se difundió sobre la misma, hilando la placa en un aparato de recubrimiento por hilado (Headway Instruments). Después de la evaporación del solvente y del secado al vacío, se determinó la cantidad por medio del peso del polímero depositado. El perfil de la superficie de la capa de polímero fue analizado por medio de un perfilador de superficie (Surface Profiler Tencor, modelo AIfaStep500). El espesor de la capa de polímero depositada (o contenedora) podría haber sido bien controlado mediante la concentración de la solución de polímero aplicada y por la frecuencia del hilado. Adicionalmente, se podrían haber depositado varias capas subsecuentes del polímero en la parte superior de la capa anterior aplicando el mismo procedimiento. Este procedimiento hizo posible formar capas de polímero bien definidas de una manera reproducible sobre las placas injertadas y sin injertar. Se depositó poli(L-láctido) (PLLA, Mw = 365,000) utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la forma de una solución en dioxano (2 % p/p) sobre la superficie de las tres series de placas SS (n = 5 cada una) preparadas igual que en el Ejemplo 1.1: serie D: placas de SS limpias sin modificación alguna; serie E: placas activadas por silano sin modificación adicional; serie F: placas activadas por silano con poli(L-láctido) injertado. Se depositaron cuatro capas sucesivas de poli(L-láctido) en cada serie. Las cantidades promedio depositadas y el espesor de la capa de polímero se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Los datos de la Tabla 3 muestran que el espesor de la capa de polímero recientemente depositada depende de las propiedades de. la superficie subyacente. El aumento en la cantidad de polímero depositado en la segunda y tercera capas refleja la adhesión mejorada del polímero a la superficie subyacente, debido a que la colocación se hace en la capa del mismo polímero depositado anteriormente. Además, cuando son depositadas la segunda y cualesquiera capas subsecuentes, el solvente de la solución aplicada penetra parcialmente dentro del polímero subyacente, dejando la solución de difusión más viscosa, aumentando de este modo, el espesor de la capa de difusión. Aunque las diferencias en estos efectos parecen no tener importancia, para la tercera y cualesquiera capas posteriores, las diferencias entre las series D, E y F en la cantidad depositada en la primera capa, reflejan sus diferencias en las propiedades de la superficie. La cantidad significativamente más alta de polímero depositado en la serie F, comparada con las series D y E, refleja una adhesión más alta del polímero depositado a la capa de enlace de polímero injertado covalentemente subyacente, así como la penetración de solvente dentro de la misma. La capa de polímero depositada (o capa contenedora) puede ser disuelta en un solvente adecuado y lavada completamente de las placas. En el experimento anteriormente descrito, la serie de placas que contiene las capas de PLLA depositadas fueron completamente lavadas con cloroformo, el cual es un buen solvente para el PLLA. En las placas de la serie F, la capa de poliláctido injertado covalentemente permaneció en la superficie de la placa aún después de un lavado extenso de la capa de PLLA depositada (una capa contenedora) y su presencia persistente en la superficie de metal fue probada, tanto por análisis XPS, como por métodos de perfil de superficie, tal y como se describieron anteriormente. En las series E y D, el lavado del PLLA depositado (una capa contenedora) ocasionó una remoción completa del PLLA depositado y sus características de la superficie, determinadas por los métodos anteriores, indicaron una superficie de óxido de metal desnuda y silanizada en las series (E) y (D), respectivamente. Estos experimentos muestran que el procedimiento de injerto de acuerdo con la presente invención produce una capa de polímero enlazada covalentemente (una capa de enlace) sobre la superficie de metal. La capa de enlace resistente a la remoción mediante la dilución en un buen solvente para el polímero. La capa de enlace injertada covalentemente mejora la adhesión de la capa adyacente (capas) de un polímero compatible, depositado en la parte superior de la misma (como la capa contenedora). Ejemplo 2 - Activación de la superficie con APTES en fase de vapor. Las capas de SS similares a las del Ejemplo 1.1, fueron enjuagadas con tolueno, metanol y agua destilada, secadas por soplado con una corriente de nitrógeno y colocadas en una cámara de vacío de un generador de plasma de descarga de brillo de radiofrecuencia (RFGD) (Modelo 220RGD-200, REFLEX Analytical Corp. Ridgewood, NJ). Las placas fueron tratadas con plasma de argón durante un período de 3 a 5 minutos (80 a 100W, 1 a 1.019716e-005 kg/cm2 (10 mbar). Las superficies preparadas con este procedimiento no mostraron contaminación orgánica por medio del análisis ESCA. Las placas limpiadas con plasma recientemente fueron colocadas en un contenedor de vidrio, en donde fueron fijadas en un sujetador PTFE el cual mantuvo su orientación de superficies planas del líquido en el fondo del contenedor. El contenedor fue lavado con nitrógeno saturado con vapores de agua y se añadió en forma de gotas 0.5 mi de APTES en el fondo bajo la protección de nitrógeno. Las placas fueron expuestas a vapores de APTES por intervalos desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 16 horas. Después de la exposición a los vapores de silano, las placas fueron removidas del contenedor, purgadas con nitrógeno, evacuadas y calentadas en un horno de vacío a una temperatura de 60°C durante 2 horas para remover el reactivo de silano adsorbido físicamente residual. Los grupos funcionales amina sobre la superficie activada fueron determinados de la manera siguiente. Las placas fueron sumergidas en una solución de ácido 2,4,6-tri-nitrobencensulfónico en regulador de borato al 3 % (pH 8.15) durante 5 minutos a una temperatura de 70°C. Luego, las placas fueron enjuagadas completamente para remover los reactivos sin enlazar y fueron tratadas con una solución de NaOH (1 molL"1) a una temperatura de 70°C durante 10 minutos. La cantidad de ácido cítrico liberada fue determinada mediante cromatografía HPLC de fase inversa. Se encontró que el contenido de los grupos amina era de 0.6, 0.9 y 1.2 nmol/cm2, para las placas tratadas con SAR durante 10, 30, y 60 minutos, respectivamente. El contenido de grupos amina sobre la superficie alcanzó la saturación después de 60 minutos de exposición. Las placas activadas fueron injertadas mediante polimerización en el sitio de L-láctido en dioxano mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1. La eficiencia del injerto, estimada a partir del análisis ESCA y el espesor de la capa injertada fue esencialmente el mismo al que se describió en el Ejemplo 1.1. Ejemplo 3 - Bis-N-(2-h¡droxietil)aminopropiI trietoxísilano como un reactivo de activación de silano. Se utilizó bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxísilano en vez de APTES como el reactivo de activación de silano (SAR), de la manera descrita en el Ejemplo 1.1. Llevando a cabo la polimerización por injerto de acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvieron superficies de metal con un contenido de una cantidad promedio de 2.6 +. 0.8 pg/cm2 del poliláctido enlazado covalentemente. Las placas fueron utilizadas adicionalmente para la colocación de la capa contenedor de polímero como se describió en el Ejemplo 1.4. Ejemplo 4 - Injerto de poli(D, L-láctido) a superficies de metal activadas por APTES. 10 piezas de placas de SS análogas a las que se describieron en el Ejemplo 1, fueron activadas mediante la reacción con APTES igual que en el Ejemplo 1, para producir superficies de metal con el contenido promedio de grupos amina de 0.8 nmol/cm2. Las placas activadas fueron colocadas en una ampolletas de vidrio y se les agregaron 2.9 gramos de D,L-láctido cristalino (p.f. 125°C) y 40 miligramos de estaño(l l)octanoato. Las ampolletas fueron niveladas mediante nitrógeno seco utilizando ciclos repetidos de vacío/nitrógeno, mantenidas a una temperatura de 60°C al alto vacío durante 2 horas y selladas al vacío. La ampolleta sellada fue calentada en un baño de aceite a una temperatura de 180°C con el objeto de fundir la lactona. Mientras se tenía cuidado de que todas las placas fueran sumergidas en el derretido de lactona, la reacción se mantuvo a una temperatura de 180°C durante 24 horas. Durante este período, el derretido de lactona se volvió viscoso. Cuando se sacó del baño caliente, el derretido de lactona se solidificó en la forma de un sólido vidrioso. El polímero sólido fue disuelto en cloroformo, y las placas fueron removidas y lavadas repetidamente con dicloroetano seco y secadas en una corriente de nitrógeno al vacío. La presencia del poli(D,L-láctido) (PDLLA) injertado al metal, por ejemplo, el polímero restante en la superficie después del lavado completo con el solvente, fue confirmado mediante los métodos descritos en el Ejemplo 1. El espesor promedio de la capa de poliláctido injertada fue estimado en aproximadamente 20 nm. Las placas injertadas con PDLLA fueron adecuadas para la colocación de una capa de recubrimiento de polímero (capa contenedora) de un modo similar al que se describió en el Ejemplo 1. Ejemplo 5 - Liberación del agente biológicamente activo de la superficie de metal recubierta. Las placas de SS (7.1 x 7.1 mm, área de superficie ~ 50 mm2) análogas a las que se describieron en el Ejemplo 1, fueron activadas mediante la reacción con APTES e injertadas mediante polimerización del láctido, igual que en el Ejemplo 1.1, para producir una capa de enlace de PLA en las superficies de metal con un contenido promedio de PLA injertado de 3.5 microgramos/cm2. Se aplicaron capas adicionales de PLA (capas contenedoras) con un contenido del agente biológicamente activo a las placas injertadas. Las capas del agente biológicamente activo-polímero fueron fundidas en un lado de cada una de las placas de SS aplicando una solución de dioxano de PLA y el agente biológicamente activo y difundiéndolo en la superficie de la placa mediante hilado como en el aparato recubridor por hilado (Headway Instruments). El solvente fue evaporado de la capa difundida de la solución de polímero para solidificar la película de polímero (como una capa contenedora). Se aplicó otra capa de la composición de agente biológicamente activo-polímero de la misma manera (para formar otra capa de la capa contenedora), cuando la capa anterior estuvo completamente seca. El espesor promedio de la capa contenedora fue determinado mediante el peso. La carga real del agente biológicamente activo promedio para cualquier secuencia de colocación de película de agente biológicamente activo-polímero, se determinó mediante la disolución de las películas de una serie de placas de control y midiendo el contenido del agente biológicamente activo en la solución recuperada. El polímero PLA utilizado fue poli(D,L-láctido), (PDLLA, PM = 800,000) y su concentración de la solución de dioxano fue de 18 mg/ml. El agente biológicamente activo, CVT313, es un derivado de purina, el cual se ha mostrado como un inhibidor de CDK2 (Brooks, E. E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207). Se prepararon tres series de placas recubiertas G, H y J aplicando las soluciones que contienen la misma concentración de PDLLA y el agente biológicamente activo en una concentración de 2, 4 y 6 mg/ml, respectivamente. Las capas contenedoras de PDLLA-CVT313 fueron producidas aplicando dos subcapas posteriores para cada placa, proporcionando de este modo recubrimientos con un espesor promedio de 2.9 micrómetros y un contenido promedio de CVT313 en la matriz del polímero de la serie G, H y J de 10.3, 18.9 y 25.1% (p/p), respectivamente. Las placas de SS recubiertas por un lado fueron suspendidas en una solución salina regulada de un pH de 7.4 en una celda de espectrofotómetro tapada con la superficie recubierta expuesta a la solución. La celda fue colocada en un sujetador de metal permitiendo que el regulador fuera agitado en un índice constante por medio de un agitador magnético y para mantener la temperatura constante en 37°C. La incubación de las placas portadoras de la matriz de polímero del agente biológicamente activo de un polímero se llevó a cabo durante dos meses. En este período de tiempo, la concentración del agente biológicamente activo liberado al regulador fue determinada mediante la medición del espectro de absorción UV de la solución. La cantidad del agente biológicamente activo liberada fue determinada a partir de la concentración del agente biológicamente activo y el volumen de la solución recipiente y se trazó en una gráfica contra el tiempo de incubación. El índice de liberación diario fue calculado a partir de porciones lineales de los perfiles de liberación. Las cantidades acumulativas de CVT313 liberadas de las tres series de placas recubiertas o películas de matriz de polímero de agente biológicamente activo-polímero con diferentes cargas iniciales del agente biológicamente activo se presentan en la Figura 3. Los valores promedio de los datos de liberación por triplicado se trazaron contra la escala de tiempo lineal. Después de 60 días, las placas fueron removidas del regulador, enjuagadas con agua y secadas al vacío. El contenido del agente residual en el recubrimiento de polímero fue determinada mediante la disolución del recubrimiento en cloroformo, y midiendo el contenido del agente en la solución por medio de HPLC. El resumen de los datos cuantitativos se proporcionan en la Tabla 4. Tabla 4 (a) extrapolado de la adaptación lineal de la cantidad liberada contra las dependencias de tiempo; (b) basado en la fase inicial de liberación rápida (ver Figura 3); (c) basado en la segunda fase de liberación lenta (Figura 3). Ejemplo 6 - El efecto de la estabilidad de recubrimiento en la liberación del agente biológicamente activo. Se prepararon tres series de placas de SS (n = 6, cada una) análogas a las del Ejemplo 1. La serle K consistió de placas activadas mediante la reacción con APTES y posteriormente injertadas mediante polimerización en el sitio de poli(D, L-láctidos), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La serie L consistió de placas activadas mediante la reacción con APTES como un agente de activación de silano solamente. La serie M estuvo compuesta de placas de SS limpias desnudas sin modificación adicional. La capa contenedora de la misma solución de agente biológicamente activo/polímero PDLLA/CVT313 fue depositada en una fundición por hilado a partir de una solución de dioxano en un lado de la placa de las tres series K, L, y M, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El espesor promedio de los recubrimientos depositados fue de 3 +.0.2 micrómetros, y el contenido promedio de CVT313 de la capá contenedora depositada fue de 11.4 +. 0.3% (p/p) para todas las tres series. Las placas fueron sumergidas individualmente en una solución salina regulada por fosfato (PBS, pH 7.4) y se siguió con la liberación del agente biológicamente activo de cada placa, tal y como se describió en el Ejemplo 5. En la serie K (solución de agente biológicamente activo/polímero) depositada en una superficie de injertada de PLA), fueron observados perfiles de liberación correspondientes cercanos a los que se muestran para la serie H del Ejemplo 5 para todas las placas de la serie (n = 6). El índice de liberación promedio en el período entre el primero y el decimosegundo días se encontró que era de 208 + 12 ng/día/cm2. La fracción promedio del agente biológicamente activo restante en la matriz de polímero después de 12 días del experimento de liberación fue de 78 +_ 6% de la carga original. La inspección de la capa contenedora bajo un microscopio óptico mostró una matriz de polímero uniforme sin perturbar, sobre todas las superficies de la placa. En la serie L (composición de agente biológicamente activo/polímero depositada sobre placas de SS modificadas mediante activación por silano solamente), los perfiles de liberación mostraron un aumento rápido en el índice de liberación iniciando desde el segundo día del experimento de liberación en algunas de las placas. Dentro de los cuatro días, la fracción del agente biológicamente activo liberado al medio se aproximó al 100% para todas las placas de la serie. La inspección de la capa contenedora bajo microscopio mostró una rotura progresiva de la capa contenedora iniciando en el segundo día del experimento, seguida por el desprendimiento de fracciones de la película de polímeros de la superficie. En la serie M (composición de agente biológicamente activo/polímero depositado directamente sobre la superficie de metal desnuda), los perfiles de liberación fueron análogos a los de la serie L. Las perturbaciones en el índice de liberación debidas a la fragmentación de la capa contenedora y su desprendimiento de la superficie de metal iniciaron dentro de las 24 horas posteriores a que las placas fueron sumergidas en PBS. La inspección visual bajo microscopio confirmó una adhesión a la superficie insuficiente de la película depositada de agente biológicamente activo/polímero. Ejemplo 7 - Liberación del agente biológicamente activo de recubrimiento con piel de PDLLA. Se trataron dos series de placas de SS, N, y P, mediante el reactivo de activación de silano y fueron injertadas mediante polimerización en el sitio del láctido, aplicando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En ambas series, un lado de las placas con un área de superficie de 50 mm2 fue recubierta (placa contenedora formada) por medio de la composición de agente biológicamente activo/polímero de poli(L-láctido) (PLLA), y CVT313, la cual fue aplicada en dos subcapas en la forma de una solución en cloroformo utilizando el método de recubrimiento por hilado. El espesor promedio de la película de la composición de PLLA/C VT313 fue de 2.74 + 0.16 micrómetros y el contenido promedio de CVT313 en la película fue de 28.8 +_ 1.2% (p/p).

En la serie N (n = 4) se aplicó una capa de recubrimiento adicional de PDLLA puro (una "piel", anulación del agente) en la parte superior de la película de PDLLA/CVT313. Las placas de la serie P (n = 4) fueron utilizadas sin modificación adicional alguna. Las placas de ambas series fueron sumergidas en una solución agitada de PBS y se monitoreó la liberación del agente biológicamente activo a la solución. Los perfiles de tiempo de la liberación del CVT313 de la matriz de PLLA y la matriz PLAA con PDLLA "piel" se muestran en la Figura 4. Los parámetros de liberación de ambos sistemas se resumen en la Tabla 5. Tabla 5 (a) valores promedio, (b) compuesto de 2.74 µ?t? de la matriz de PLLA/CVT313, y 0.32 µp? de piel de PDLLA. (c) incluyendo la capa de piel en el cálculo. Ejemplo 8 - Liberación del agente biológicamente activo del recubrimiento de placas de fijación en el hueso. Se activaron placas de fijación en el hueso (acero inoxidable, 7 x 49 mm) mediante la reacción con APTES, y fueron injertadas posteriormente por polimerización en el sitio de D,L-láctido de acuerdo con el Ejemplo 4. Las placas injertadas fueron recubiertas por una composición de poli(D,L-láctido)/dexametasona mediante un procedimiento de recubrimiento por inmersión siguiente. La placa, colgada en un sujetador de alambre a través de un agujero de la placa, fue sumergida en una solución de PDLLA y dexametasona en cloroformo durante un período de aproximadamente 10 a 15 segundos y removida de la solución en una posición vertical. El exceso de la solución recolectada en el extremo del fondo de la placa fue secado mediante el contacto con un papel higiénico. La placa humedecida por la solución compuesta fue colocada plana entonces sobre el soporte sujetándola en una posición horizontal y fue secada. El secado tuvo lugar a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno (dos horas), seguida por el secado en un horno de vacío a una temperatura de 70°C (16 horas). Mediante la evaporación del solvente, se formó una capa contigua de película de agente biológicamente activo/polímero. La cantidad de la composición del agente biológicamente activo/polímero depositada fue determinada por medio del peso. Utilizando el procedimiento anterior, se prepararon dos series de placas. El polímero utilizado fue poli(D,L-láctido) (PDLLA, PM = 800,000). El agente fue dexametasona (Sigma, Cat. No.: D1756). La composición de las soluciones de PDLLA/dexametasona en cloroformo utilizadas para el recubrimiento por inmersión fue: serie A (n = 3): PDLLA, 17.05 mg/ml, dexametasona 4.15 mg/ml; serie B (n=3): PDLLA, 18.05 mg/ml, dexametasona, 2.64 mg/ml. El espesor promedio de la película en ambas series fue de aproximadamente 1.6 pm (estimado del peso del recubrimiento y el área de la superficie de las placas). Basado en la composición de la solución de recubrimiento, la carga inicial del agente biológicamente activo fue de 19.6% p/p, y 12.8% p/p de la serie A y B, respectivamente. La liberación de la dexametasona de las placas en un fluido corporal simulado (solución salina isotónica regulada con albúmina de suero bovino) fue seguida a una temperatura de 37°C durante 12 días. La cantidad de dexametasona liberada fue determinada mediante HPLC en las muestras retiradas de la solución de incubación en intervalos de tiempo seleccionados. Los perfiles de liberación obtenidos expresados como una fracción acumulativa del agente biológicamente activo liberado con el tiempo, se proporcionan en la Figura 5. Los datos de la Figura 5 demuestran que la composición de recubrimiento de polímero fue proporcionada con la capacidad para controlar la liberación del fármaco antiinflamatorio incorporado, dexametasona, por un período de tiempo prolongado y se administró el fármaco de un modo predecible al ambiente que lo rodea, tal como los líquidos corporales simulados. El índice de liberación, y por lo tanto, la dosis administrada diaria del fármaco, dependieron de la carga del fármaco en la composición. Ejemplo 9 - Liberación del agente biológicamente activo de los stents coronarios recubiertos. Una serie de stents coronarios expansibles por balón (n = 5) (acero inoxidable, 3 x 16 mm) (Pulse Corporation) pueden ser activados en la superficie (para formar una capa de activación) e injertados (para formar una capa de enlace) mediante polimerización en el sitio del D,L-láctido utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Los stents injertados pueden ser cubiertos por una composición que consiste de 78% de un copolímero de poli(láctido-co-glicólido), (proporción láctido/glicólido: 15/85), y 22% de sodio de warfarina (un fármaco anticoagulante, PM 330) (para formar una capa contenedora), aplicando la mezcla de ambos componentes con una solución en hexafluoropropanol (HFP) sumergiendo el stent en la solución. La película de agente biológicamente activo/polímero debe de ser solidificada mediante evaporación del solvente al vacío. Después de la remoción completa del HFP, se puede aplicar una capa de recubrimiento adicional (una capa de barrera o piel) de poli(D, L-láctido) de la solución de PDLLA en acetona, tal como se describió en el Ejemplo 7. La liberación de la warfarina de los stents recubiertos en un plasma sanguíneo simulado (solución salina isotónica regulada con albúmina de suero bovino) puede ser seguida, tal como se describió en los Ejemplos del 5 al 8. La cantidad de warfarina liberada puede ser determinada mediante HPLC de fase inversa en intervalos de 24 horas. Basados en el análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios recubiertos producidos de este modo, deben de proporcionar una liberación sostenida del agente anticoagulante en una dosis de 0.85 g/día/stent por un período mayor de 8 días, cuya dosis puede ser administrada localmente al sitio del implante. La liberación de agente anticoagulante mejoró de este modo el funcionamiento del stent después de su implante. Ejemplo 10 - Liberación de un agente biológicamente activo de un implante mandibular recubierto. Un implante mandibular de titanio puede ser tratado mediante plasma de oxígeno RFGD y posteriormente activado en la superficie mediante la reacción con bis-N-(2-hidroxietil)aminopropil trietoxisilano en una fase de vapor (para formar la capa de activación). La superficie activada puede ser injertada (para formar la capa de enlace) mediante la polimerización en el sitio de e-caprolactona en THF, con estaño(ll)-etilhexanoato como catalizador. El espesor de la capa injertada resultante (enlace) puede ser determinado por medio de un perfilador de superficie (Tencor, model AlfaStep500) y se espera que se encuentre en un rango de 10 a 30 nm. El implante injertado puede ser recubierto (para formar una capa de contención) por una composición, consistente de 74% de poli(caprolactona) (PM 80000) y 26% de mitomicina, como una solución en cloroformo, rociando la solución sobre el implante en capas. Cada subcapa rociada de solución debe de ser secada en una corriente de nitrógeno caliente antes de que sea aplicada otra capa. La capa superior (capa de barrera o piel) puede ser aplicada a partir de una solución de poli(caprolactona) sola, sin el agente biológicamente activo. El espesor promedio del recubrimiento compuesto (agente biológicamente activo tapón de la matriz de polímero) en la superficie del implante se espera que se encuentre en un rango de 15 a 20 µ??. De este modo, se puede producir un implante médico, que libera de un modo sostenido una dosis de 180 pg/día/cm2 de un agente antiproliferativo y antimicrobiano. Ejemplo 11 - Liberación de CVT313 de stents coronarios recubiertos. Se activaron en la superficie una serie (n = 3) de stents coronarios expansibles por balón (acero inoxidable, 16 mm) (Pulse Corporation), mediante la reacción, APTES y se injertaron (capa de enlace) mediante la polimerización en el sitio de L-láctido utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los stents injertados fueron recubiertos (capa contenedora) por una composición consistente de poli(D,L-Iáctido) (PDLLA, PM = 625,000) y un agente biológicamente activo. El agente, CVT313, es un derivado de purina, el cual ha mostrado ser inhibidor de CDK2 (Brooks, E.E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207). El recubrimiento (capa contenedora) de los stents fue llevado a cabo rociando una solución de PDLLA (56.0 mg) y CVT313 (4.35 mg) en dioxano (8.60 mi) en el stent de rotación, utilizando un aparato de micro-rociado con nitrógeno como el gas portador. El solvente se dejó evaporar a temperatura ambiente y finalmente se secó al vacío. Se obtuvo una capa (contenedora) de recubrimiento lisa y contigua y uniforme en todas las superficies de los puntales del stent con un espesor promedio de aproximadamente 1.1 pm. El peso promedio total de la capa del recubrimiento del stent fue de 65.9 + 2.2 pg, y el contenido promedio del agente activo en la composición de recubrimiento (capa contenedora) fue del 7.2% p/p. '. La liberación del CVT313 de los stents recubiertos en una solución salina isotónica regulada por fosfato, fue seguida bajo un índice de agitación constante de la solución a una temperatura de 37°C durante 35 días. La cantidad del agente liberado (CVT313) fue determinado por medio de HPLC. Basados en el análisis de los perfiles de liberación, los stents coronarios recubiertos producidos de este modo proporcionaron una liberación sostenida del inhibidor de CDK2 por un período mayor de 35 días. Durante el período entre el día 1 y el día 35, el perfil de liberación fue casi lineal con una dosis promedio de CVT313 liberada de 72 ng/día/stent. Durante este período, aproximadamente el 51% del agente incorporado fue liberado. El análisis de la cantidad residual en la matriz de recubrimiento dio un 48% de la cantidad original del agente que todavía reside intacto en la matriz de recubrimiento. Tomando en cuenta la cantidad residual del agente y el índice promedio de liberación del día 35, cuando se determinó el experimento, se puede extrapolar la capacidad del aparato para liberar el agente por un total de aproximadamente 70 días. El perfil de liberación y la variación en el índice de liberación entre los stents individuales de la serie, se muestra en las Figuras 6 y 7. Ejemplo 12 - Liberación de un agente bioactivo de matrices semicristalinas y amorfas. Se activaron placas de SS (7.1 x 7.1 mm, área de superficie ~ 50 mm2) análogos a los que se distinguieron en el Ejemplo 1, mediante la reacción con APTES y fueron injertados por medio de polimerización de láctido, igual que en el Ejemplo 1.1. Se aplicó una capa contenedora de polímero PLA con un contenido del agente biológicamente activo sobre la capa de láctido injertada por medio de la fundición por hilado a partir de una solución de agente/polímero. Los polímeros utilizados para las capas contenedoras fueron (a) poli(D,L-láctido), (PDLLA, PM = 800,000), (b) poli(L-láctido), (PLLA, PM = 365,000) y < (c) un polímero de L-láctido y D,L-láctido, poli(L-láctido-co-D,L-láctido), preparados a partir de monómeros de L-láctido y D, L-láctido en una proporción de 1:1, (P-LL-co-DL, PM =350,000), razón de unidades estructurales de L-láctido/D-láctido en el copolímero = 0.75). Cinco series de placas de SS, designadas como las series Q, R, S, T, y U fueron recubiertas de la manera siguiente por los polímeros anteriores. La serie Q, el polímero de la capa contenedora fue PLLA; en la serie R la capa contenedora fue fundida a partir de una mezcla de PLLA y PDLLA en una proporción de 3:1 (p/p); en la serie S la capa contenedora fue compuesta de una mezcla de PLLA y PDLLA en una proporción de 1:1; en la serle T, la capa contenedora fue compuesta a partir de una solución de copolímero P-LL-co-DL (1:1); y en la serie U la capa contenedora fue compuesta de PDLLA. Por consiguiente, la composición aproximada del polímero que forma la capa contenedora en las series Q, R, S, T, y U, con respecto a la proporción de unidades estructurales de L-láctido y D-láctido se esperaba que fuera de la manera siguiente: Serie Proporción de L-láctido/D-láctido Q .00 R 0.88 S 0.75 T 0.75 U 0.50 En todas las series la capa contenedora estaba formada de la solución del polímero o una mezcla de polímeros, y el agente en dioxano. La concentración de polímeros en. la solución de dioxano fue de 16 mg/ml. El agente utilizado en todas las series fue CVT313, un derivado de purina conocido como un inhibidor de CDK2 (Brooks, E.E., et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 29207). El contenido promedio del agente en la capa contenedora fue el mismo para todas las series y fue igual a 172 +.7 g/mg de la composición de agente-polímero, por ejemplo, un grado de carga del 17% (p/p). Las placas de SS recubiertas en un lado fueron suspendidas en una solución salina regulada de pH 7.4 en una celda tapada de espectrofotómetro con la superficie recubierta expuesta a la solución y las cantidades del agente liberado de los recubrimientos fue determinada midiendo el espectro de absorción UV de la solución. La cantidad del agente liberado fue determinada a partir de la concentración del agente y el volumen de la solución recipiente, y se trazó una gráfica contra el tiempo de incubación. Las fracciones acumulativas de CVT313 liberadas de las cinco series de placas recubiertas por las películas de la composición de agente-polímero con el mismo contenido del agente y diferente proporción de unidades estructurales de L-láctido y D-láctido en la matriz de polímero, se presentan en la Figura 8. Los valores promedio de los datos de liberación triplicados se trazaron en una gráfica contra la escala de tiempo lineal. Los datos de liberación para la serie de las composiciones de poliláctido con diferentes proporciones de unidades estructurales de D-láctido y L-láctido en la matriz demuestran que el perfil de liberación, es decir, el índice de liberación y la fracción liberada en la fase inicial rápida, dependen de la composición del enantiómero de la matriz del poliláctido. Todas las cinco series de placas de SS contenían la misma cantidad inicial del agente (un carga de aproximadamente el 17%). Aunque la serie con el contenido más alto de L-láctido (serie S, PLLA puro) exhibe las cantidades más altas de fármaco liberado dentro de la fase inicial de liberación rápida con un contenido creciente de D-láctido en la composición del polímero (series R, S, T, con una proporción de L-láctido/D-láctido en un rango de 0.9 a 0.7), el perfil de liberación cambia gradualmente, mostrando una fracción más baja de liberación rápida y una mejor liberación controlada por difusión. Para las composiciones con aproximadamente el 30% de unidades de D-láctido en el polímero, el perfil de liberación se acerca al de la serie U, es decir, PDLLA (L-láctido/D-láctido = 0.50). Estos datos indican que para las proporciones de L-LA/D-LA inferiores a 0.7 (por ejemplo, para el contenido de las unidades de D-láctido en el poliláctido superiores al 30%), la fracción de regiones amorfas llega a ser dominante, y la exclusión del fármaco de las regiones cristalinas no afecta de manera importante la distribución del agente dentro de la matriz. También es importante observar, que los índices de liberación en la segunda fase de liberación (lenta) son similares para todas las series, lo cual está de acuerdo con la prevalencia de la difusión de las moléculas del agente a través de las partes amorfas de la matriz, y de ahí, que la parte de la matriz tiene un carácter similar en todas las cinco series. El ejemplo demuestra los mecanismos por medio de los cuales la proporción de las fases amorfa cristalina de las mezclas del poliláctido y los copolímeros afecta el perfil de liberación del agente incorporado. También demuestra el rango en la proporción de enantiómeros D/L que es efectivo en la regulación del índice de liberación a través de la proporción de las fases cristalina/amorfa, indicando que las composiciones, aún las mezclas o copolímeros, con una proporción L/D inferior a 0.7 (o, alternativamente, superior a 0.3) se comportan como predominantemente amorfas. Ejemplo 13 - Efecto biológico del agente liberado del recubrimiento de polímero. Se activaron series de placas de SS (7.1 x 7.1 mm, área de superficie ~ 50 mm2) análogas a las que se describieron en el Ejemplo 1, mediante la reacción con APTES, injertadas mediante polimerización de D,L-láctido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.1, y composiciones de agente-polímero consistentes, ya sea de una matriz de PDLLA ó PLLA con diferentes cargas de CVT313 que fueron fundidas en un lado de las placas de SS. Las placas fueron preincubadas con PBS (solución salina ¡sotónica regulada por fosfato) durante 17 horas para remover una fracción de liberación rápida (ráfaga) del fármaco incorporado, enjuagadas por el regulador y esterilizadas mediante la exposición a luz UV. Se seleccionaron al azar tres grupos de placas de cada serie y se utilizaron para la determinación del índice de liberación. Las placas restantes de la serie fueron utilizadas para experimentos de cultivo en el tejido. De este modo, se prepararon las series de placas V, W, X, e Y, liberando dosis diarias diferentes de CVT313 en el medio de incubación en un índice constante del orden cero. Los parámetros de la serie se muestran en la Tabla 6. Los números del índice de liberación proporcionados en la Tabla 6, son dosis administradas a cada célula del cultivo. Los números del índice de liberación entre paréntesis son los números en una base por cm2. Tabla 6 Características de recubrimiento de liberación sostenida en la serie de placas de SS Se colocaron placas estériles en los depósitos de la placa de cultivo de tejido, los cuales ya contenían las células previamente cultivadas y bien adaptadas adheridas al fondo. Se utilizaron placas de cultivo de 24 depósitos con una superficie de cultivo de 2.0 cm2/depósito y el volumen del medio fue de 2.5 ml/depósito. Se utilizaron fibroblastos 3T3 de ratón como el cultivo de la célula de prueba. Se sembraron de 5,000 a 10,000 células por depósito. En intervalos de.24 horas, se removió el medio de cultivo mediante aspiración y se reemplazó por el mismo volumen de un medio fresco. En momentos determinados, las placas designadas contenían los depósitos tratados con los cupones cargados por fármaco, los depósitos con los cupones de control y los depósitos de control sin tratamiento alguno fueron procesados para la prueba TT. Se utilizaron depósitos triplicados para las series de control y tratadas por cada intervalo de tiempo. , r Prueba TT: El medio de cultivo fue removido y la solución MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5-difen¡l tetrazolio) en PBS (600 µ?/depósito) fueron agregadas a cada depósito. Las placas fueron incubadas durante 2 horas a una temperatura de 37°C. La tinción formada de azul formazán fue disuelta en isopropanol y la densidad óptica fue medida utilizando un lector automático de microplacas. Si era necesario, en los casos de altos contenidos de células, la solución medida fue diluida aproximadamente por isopropanol para lecturas de la densidad óptica. La proliferación celular relativa, como resultado del efecto inhibidor del fármaco liberado, fue determinada como la proporción de la densidad óptica promedio de los depósitos tratados con respecto a los de control.

El efecto de la liberación sostenida de CVT313 en la proliferación de las células 3T3 fue expresado en términos de proliferación relativa, es decir, como una proporción de la proporción de la cantidad de células cultivadas bajo la influencia de CVT313 y las de control (cultivo sin perturbar). Los valores para el segundo control (el cultivo expuesto a los cupones recubiertos con el polímero solamente, sin el fármaco) son presentados para una comparación. La Tabla 7 muestra los índices relativos de proliferación de los fibroblastos 3T3 de ratón expuestos al CVT313 liberado de los recubrimientos de polímero y a los controles (placas de SS recubiertas solamente por el polímero, anulación del agente), n - no determinado, debido a la inhibición completa de la proliferación celular. Tabla 7 El experimento muestra que el CVT313, un inhibidor de CDK2 puede ser liberado de los recubrimientos de polímero de acuerdo con la presente invención de una manera de liberación sostenida. El grado del efecto de inhibición puede ser controlado por la dosis liberada, la cual depende a la vez de los parámetros del recubrimiento, tal como se muestra en éste y en los ejemplos anteriores. Ejemplo 14 - Estabilidad de stents que contienen el agente biológicamente activo. Se activaron en la superficie series (n = 10), de stents coronarios expansibles por balón (acero inoxidable; longitud = 16 mm, diámetro en la condición comprimida: 1.6 mm, Pulse Corporation), mediante la reacción con APTES. Luego la serie fue dividida en dos grupos (n = 5). El grupo A fue injertado mediante polimerización en el sitio de D,L-láctido utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El grupo B se dejó sin injerto. Ambos grupos de stents fueron recubiertos por una composición consistente de poli(D, L-láctido), (PDLLA, PM = 625,000), y un agente biológicamente activo, CVT313. El recubrimiento de los stents se llevó a cabo sumergiendo los stents en una solución de PDLLA (44.0 mg) y CVT313 (3.57 mg) en dioxano (8.00 mi). Se dejó evaporar el solvente a temperatura ambiente y finalmente se secó al vacío. El espesor promedio de la capa de recubrimiento fue determinado a partir del peso del recubrimiento y el área de superficie de los stents, tomando el valor de 1.22 g/cm3 como la densidad de la capa de recubrimiento. El espesor promedio determinado de este modo, fue de aproximadamente 0.9 pm. El contenido promedio del agente activo en la composición de recubrimiento fue de 7.5% p/p. La suavidad de la superficie calidad y uniformidad fue examinada utilizando un microscopio de exploración de electrones, SEM (Jeol 200A). Ambos grupos de stents exhibieron una capa de recubrimiento uniforme contigua y lisa en todas las superficies de los puntales del stent. Los stents fueron entonces colocados individualmente en el balón de un catéter de balón para la angioplastía y expandidos a un diámetro de 3.5 a 3.6 mm. Los stents expandidos fueron examinados nuevamente por medio de SEM. Se compararon las observaciones de los stents del grupo A (con un contenido de capa injertada en el D,L-láctido polimerizado en el sitio), y grupo B (sin una capa injertada). En algunos stents del grupo B, la expansión del stent produjo roturas en la capa de recubrimiento, las cuales estaban localizadas generalmente en la región del esfuerzo más grande debido a la deformación del stent, tal como las superficies inferiores de algunos circuitos del puntal. Por otra parte, todos los stents del grupo A (modificados mediante el injerto de polimerización) exhibieron una capa de recubrimiento lisa y contigua después de la expansión. No se encontraron ni roturas ni signos algunos de los desprendimientos de la capa de polímero de recubrimiento. ' Esta observación confirmó el efecto benéfico de la capa de polímero de enlace (obtenida mediante la polimerización por injerto) en la estabilidad de la capa de recubrimiento y en su resistencia a los esfuerzos mecánicos, que pueden ser producidos mediante el uso de algunos aparatos médicos, tales como los stents coronarios. El experimento descrito demostró de este modo las características ventajosas del procedimiento de recubrimiento de acuerdo con la presente invención. Ejemplo 15 - Propiedades de superficie de los recubrimientos de polímero. Se lavaron completamente con etanol y agua un grupo de platinas de vidrio (20 x 20 x 0.18 mm) (n=20) y fueron secadas bajo una corriente de aire (grupo A). Un grupo de platinas A fue separado (n = 16) y sus superficies fueron activadas mediante la reacción con una solución de 3(N,N-bis-hidroxietilamino)propil-trietoxisilano en acetona (1%). Las platinas de vidrio fueron enjuagadas con acetona y secadas al vacío (grupo B). Se separó un grupo de platinas de vidrio activadas en la superficie de B (n = 12), y fueron colocadas en un reactor con un contenido de L-láctido cristalino (144 mg, 1.0 mmol) (Fluka GmbH, Suiza). El contenido del reactor fue nivelado con nitrógeno seco y se repitieron ciclos de nitrógeno/vacío y se secó al alto vacío. Se agregó una solución de tolueno anhidro (20.0 mi) con un contenido de estaño(l I )-etiIhexanoato (Sn(II)-octoato, 4 mg (0.01 mmol) bajo una atmósfera inerte para disolver el láctido y cubrir las placas con la solución. La solución fue mantenida a una temperatura de 80°C durante 64 horas para completar la polimerización por injerto del láctido en los grupos funcionales hidroxietilo de la superficie de vidrio activada por silano. Las platinas fueron removidas de la mezcla de polimerización, lavadas con tolueno y metanol caliente y secadas al vacío (grupo C). Se seleccionó una serie de platinas de vidrio injertadas con PDLLA (n = 8) del grupo C. Una capa de PLLA fue depositada en un lado de cada platina mediante deposición por hilado de una solución de PDLLA (PM = 365,000) en cloroformo (0.8 mg/ml) y se evaporó el solvente hasta el secado. Se aplicó el mismo procedimiento para recubrir el otro lado de cada platina. De este modo hemos preparado platinas de vidrio recubiertas en ambos lados por una capa homogénea y uniforme de PDLLA. Por medio de un perfilador de superficie (Tenkor, AlfaStep 400) se determinó el espesor promedio de la capa de recubrimiento PLLA como 124 ± 8 nm. (Grupo D). Se seleccionó una serie (n=4) de platinas de vidrio recubiertas con PLLA del grupo D y se recubrieron adicionalmente mediante la colocación de una capa de piel en la parte superior del recubrimiento de PLLA. El polímero utilizado para la colocación de la capa de piel fue un copolímero de bloque de poli(D,L-láctido bloque óxido de etileno) (PDLLA-b-MeO-PEO). El polímero fue obtenido mediante la polimerización del D,L-láctido en tolueno utilizando a-hidroxi, oo-metoxi-pol¡(óx¡do de etileno) (MeO-PEO, PM = 11000), como un iniciador macromolecular con estaño(l I )-2-etilhexanoato como catalizador. El número de los pesos moleculares promedio de PDLLA y los bloques de copolímero MeO-PEO fueron de 17,800 y 11,000, respectivamente. La capa de piel fue depositada mediante colocación por hilado de una solución de copolímero PDLLA-b-MeO-PEO en acetona (0.5 mg/ml), en las platinas de vidrio recubiertas con PDLLA. Ambos lados de las platinas fueron recubiertos por el mismo procedimiento que las platinas del grupo B. (Grupo E). Se investigaron las propiedades de la superficie y la interactividad de los recubrimientos de polímero en los grupos del A al E mediante la medición de los ángulos de contacto de las interfases de polímero/agua/aire y mediante la medición de adsorción de la proteína. Los ángulos de contacto dinámicos, por ejemplo, el ángulo de avance T?, y el ángulo de contacto reicidnete 0R del agua sobre las superficies recubiertas de las platinas de vidrio fue medido mediante un método de placa de Wilhelmi utilizando un tensiómetro Krüss. Los valores de los ángulos de contacto reflejan la capacidad de humedecimiento de las superficies y son indirectamente proporcionales con la energía interfacial o la hidrofilicidad de la superficie. Los valores de los ángulos de contacto (grados) de las interfases de recubrimiento de polímero/agua/aire para las platinas de vidrio recubiertas en la superficie de la serie. Serie <¾ <¾ A (vidrio limpio) 54.1 + 1.2 40.9 ± 1.4 B (activado por silano) 72.1 ± 3.4 59.7 ± 3.6 C (PLLA injertada) 82.1 ± 2.2 61.4 ± 2.4 D (PLLA depositada) 81.5 + 2.6 62.0 + 2.8 E (PDLLA-MeO-PEO) 31.2 ± 1.6 32.4 ± 3.4 Los valores en la tabla demuestran las diferencias en la energía de la superficie (hidrofilicidad) entre el vidrio limpio (serie A) y las platinas de vidrio con diferentes tipos de • recubrimiento de polímero. Los valores de los ángulos de contacto para las capas de PLLA-injertada y PLLA-depositada son prácticamente idénticos, indicando de este modo, que una capa confluente del mismo material de polímero, por ejemplo PLLA, fue creada mediante ambos el injerto covalente y la fundición de la solución. Aplicando una capa de un copolímero de bloque anfifílico PDLLA-b-MeO-PEO como solución en acetona, el cual no disuelve la subcapa de PLLA, se creó una piel hidrofílica como la capa exterior del recubrimiento. La miscibilidad pico y, por lo tanto, también la buena adhesión entre la capa de polímero de enlace injertado y la capa de PLLA depositada, simularon aquí una capa de contenedor de polímero, y una capa de piel de polímero fue lograda usando polímeros con estructuras compatibles, es decir, poliláctidos en todas las tres subcapas. La hidrof ¡licidad de la capa de piel es indicada por los valores más bajos, tanto de los ángulos de contacto de avance como los ángulos de contacto reincidente. Se han hecho las siguientes observaciones adicionales con las series D y E. Aunque las placas de PLLA en el vidrio limpio, o en el vidrio recientemente modificado por la reacción del reactivo de silano no son estables, por ejemplo, se desprenden del vidrio generalmente dentro de 1 ó 2 días de su incubación en los reguladores acuosos, las capas de PLLA de ambas series D y E fueron estables y no cambiaron los valores del ángulo de contacto por más de 6 días de la duración del experimento. La observación demuestra los efectos benéficos de la capa de polímero de enlace injertada covalentemente en la aplicabilidad a largo plazo del recubrimiento. La adsorción de la albúmina de suero en las superficies de las series C, D, y E fue seguida por la tinción con Azul Comassie, cuantificada por el espectrofotómetro UV-VIS (Pye-Unicam 6200). La adsorción de la proteína en las platinas de vidrio con un recubrimiento piel hidrofílico hecho de copolímero de bloque PDLLA-ó-MeO-PEO fue en un nivel de 15 a 20% de la de PLLA (serie Dand C). Por lo tanto, la piel hidrofílica en un recubrimiento poliláctido puede proporcionar propiedades anti-fallas de la superficie y contribuir a la biocompatibilidad mejorada de los aparatos recubiertos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un recubrimiento para un aparato médico que tiene una superficie de contacto de fluido corporal para hacer contacto con la sangre u otros fluidos y similares, comprendiendo el recubrimiento: un derivado de silano polimerizado enlazado covalentemente a la superficie de un aparato médico, conteniendo el derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxilo o amino; y un polímero de lactona enlazado covalentemente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por medio de la polimerización de abertura de anillo en el sitio.
2. Un recubrimiento para un aparato médico que tiene una superficie de contacto con el fluido corporal para hacer contacto con la sangre u otros fluidos y similares, comprendiendo el recubrimiento: un derivado de silano polimerizado enlazado de manera covalente a la superficie de un aparato médico, conteniendo el derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxilo o amino; un polímero de lactona enlazado covalentemente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por medio de la polimerización de abertura del anillo en el sitio; y por lo menos un polímero depositado en la capa de polímero de lactona enlazada.
3. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el recubrimiento comprende desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
4. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el recubrimiento comprende desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 34% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
5. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un anti-proliferativo.
6. Tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un inhibidor de CDK2.
7. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un esteroide anti-inflamatorio.
8. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el agente biológicamente activo es dexametasona.
9. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el polímero de lactona enlazado comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en donde el homopolímero de lactona comprende poliglicólido, poli(L-láctido), poli(D-láctido), poli(e-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), y poli(D, L-láctido), o en donde el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en donde los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden p o I i (L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-láctido-co-glicólido), poli(D,l_-láctido-co-glicóIido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o poli(láctido-co-dioxepanona).
10. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el polímero de lactona enlazado comprende poli(L-láctido) o poli(D, L-Iáctido).
11. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la capa de polímero depositada comprende por lo menos un polímero que en su totalidad o por lo menos a través de una de sus partes es compatible o miscible con la capa de polímero de lactona enlazada covalentemente.
12. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque la capa de polímero depositada es un poliéster o un copolímero de bloque que comprende bloques de poliéster.
13. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el polímero depositado en la capa de polímero de lactona enlazado comprende dos o más subcapas de polímero.
14. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el componente de poliéster del polímero depositado comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en donde el homopolímero de lactona comprende poliglicólido, poli(L-láctido), poli(D-láctido), poli(£-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o poli(D,L-Iáctido), o en donde el copolímero de lactona comprende copolímeros de bloque o estadísticos en donde los copolímeros de bloque o estadísticos comprenden poli(L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o poli(láctido-co-dioxepanona).
15. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el polímero depositado comprende poli(L-láctido) o poli(D, L-láctido).
16. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque cada una de las subcapas de polímero depositadas es independientemente un polímero de lactona, en donde el polímero de lactona comprende homopolímeros y copolímeros de lactona.
17. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el copolímero de lactona comprende un copolímero de bloque en donde por lo menos un bloque de polilactona comprende poliglicólido, poli(L-láctido), poli(D-láctido), poli(e-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(D,L-láctido), poli (L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-láct¡do-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o poli(láctido-co-dioxepanona) y en donde el otro copolímero de bloque comprende polialquilenóxido, poli(aminoácidos), poli(acrilato), poli(metacrilato), o polibutadieno.
18. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el polímero de poliéster depositado tiene un peso molecular de 103 a 106.
19. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la concentración del agente biológicamente activo en las capas del recubrimiento puede ser la misma para cada capa o la concentración puede variar de capa a capa del recubrimiento.
20. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, el cual comprende además una piel de polímero o una capa de barrera.
21. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque la piel de polímero o capa de barrera comprende un polímero de poliéster.
22. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el polímero de poliéster es un homopolímero de lactona, o un copolímero de bloque de lactona, en donde el homopolímero de lactona comprende poliglicólido, poli(L-láctido), poli(D-láctido), ???(e-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o poli(D, L-láctido), o en donde el copolímero de lactona comprende un copolímero de bloque o estadístico, en donde el copolímero de bloque o estadístico comprende poli(L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona) o poli(láctido-co-dioxepanona).
23. El recubrimiento tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el aparato médico es un stent.
24. Un método para el recubrimiento de un aparato médico el cual comprende: (a) hacer reaccionar la superficie de un aparato médico con un reactivo de activación basado en silano para formar un derivado de silano polimerizado enlazado covalentemente a la superficie del aparato médico, conteniendo el derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxilo u otros grupos que pueden ser transformados en grupos hidroxilo; (b) hacer reaccionar el aparato del paso (a) con al menos un monómero de lactona en la presencia de un catalizador de metal para formar un polímero de lactona enlazado covalentemente al derivado de silano polimerizado por medio de la polimerización de abertura de anillo de injerto en el sitio iniciada por los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado; y (c) el tratamiento del aparato del paso (b) con una solución de polímero y posteriormente la remoción del solvente para depositar una capa del polímero adherente a la capa del polímero de lactona enlazado covalentemente.
25. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el reactivo de activación basado en silano comprende un compuesto de la formula R -Si(R2)3l en donde R1 es seleccionado independientemente de alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido, aralquilo substituido, heteroarilo substituido, y un alcoxi substituido, a condición de que R1 contiene un grupo hidroxi o amino, o un grupo funcional que puede ser transformado en un radical que contiene un grupo hidroxi o amino, y en donde R2 es seleccionado independientemente de halo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, sililoxi opcionalmente substituido o alquilo opcionalmente substituido, a condición de que todos los tres substituyentes R2 no son simultáneamente alquilo substituido.
26. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el paso (c) es repetido dos o más veces para producir capas múltiples del polímero depositado en el polímero de lactona enlazado covalentemente.
27. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, el cual comprende además depositar una capa de barrera o piel en la parte superior del polímero depositado.
28. El método tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además el paso de depositar una capa de barrera o de piel en la parte superior del polímero de poliéster depositado.
29. El método tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque la capa de barrera o de piel comprende un polímero de lactona.
30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque el polímero de lactona comprende poíig I icó I ido , poli(L-láctido), poli(D-láctido), poli(£-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(D, L-láctido), poli(L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctldo-co-glicólido), poli(D-láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o poli(láctido-co-dioxepanona).
31. El método tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la capa de barrera o de piel comprende un polímero de lactona.
32. El método tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque el polímero de lactona comprende poliglicólido, poIi(L-Iáctido), poli(D-láctido), pol¡(£-caproIactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(D,L-láctido), poli(L-láctido-co-D-láctido), poli(L-láctido-co-glicólido), poli(D-láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o poli(Iáctido-co-dioxepanona).
33. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el polímero depositado en la capa de polímero de lactona enlazado comprende dos o más subcapas de polímero.
34. El método tal y como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque las subcapas de polímero depositadas comprenden cada una independientemente un polímero de lactona; en donde el polímero de lactona comprende poliglicólido, poli(L-láctido), poli(D-Iáctido), poli(£-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), poli(D,L-láctido), poli(L-láctido-co-D-láctido), poli(L-Iáctido-co-glicólido), pol¡(D-láctido-co-glicólido), poli(D,L-láctido-co-glicólido), poli(láctido-co-caprolactona), poli(láctido-co-dioxanona), o po!i(láctido-co- dioxepanona).
35. El método tal y como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque el polímero depositado comprende poli(L-láctido) o poli(D,L-láctido).
36. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el polímero del paso (c) es depositado por medio de recubrimiento por rociado.
37. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el polímero depositado incluye un agente biológicamente activo.
38. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el aparato recubierto es esterilizado antes de usarlo.
39. Un aparato médico que tiene un recubrimiento sobre una superficie de contacto con el fluido corporal del aparato médico para hacer contacto con la sangre u otros fluidos corporales y similares, en donde el recubrimiento comprende: una capa de activación de superficie polimerizada covalentemente asegurada a la superficie de contacto del aparato médico con los de fluidos corporales, conteniendo la capa de activación grupos funcionales hidroxilo o amino; un polímero de lactona enlazado covalentemente a los grupos funcionales del derivado de silano polimerizado por medio de la polimerización de abertura de anillo en el sitio; y por lo menos un polímero depositado en la capa de polímero de lactona enlazada.
40. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el recubrimiento comprende desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
41. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el recubrimiento comprende desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 34% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
42. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un antiproliferativo.
43. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un inhibidor de CDK2.
44. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un esteroide anti-inflamatorio.
45. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque el agente biológicamente activo es dexametasona.
46. El aparato tal y como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el aparato médico es un stent.
47. Un método para reducir la proliferación celular en un mamífero que comprende proporcionar al mamífero un aparato médico que tiene un recubrimiento sobre una superficie de contacto del aparato médico con el fluido corporal para hacer contacto con la sangre u otros fluidos corporales y similares, en donde el recubrimiento comprende: una capa de activación de la superficie polimerizada covalentemente asegurada a la superficie de contacto de fluido corporal del aparato médico, conteniendo la capa de activación grupos funcionales hidroxilo o amino; un polímero de lactona enlazado covalentemente al derivado de silano por medio de polimerización de abertura de anillo en el sitio; y por lo menos un polímero de poliéster depositado en la capa de polímero de lactona enlazado.
48. El método tal y como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque el aparato comprende además desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.
49. El método tal y como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque el aparato médico es un stent.
50. El método tal y como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un anti-proliferativo.
51. El método tal y como se describe en la reivindicación 50, caracterizado porque el agente biológicamente activo es un inhibidor de CDK2.