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MXPA04007167A - Cicloalcanoindoles sustituidos con fluor y su uso como antagonistas de receptores de prostaglandina d2. - Google Patents

Cicloalcanoindoles sustituidos con fluor y su uso como antagonistas de receptores de prostaglandina d2.

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Publication number
MXPA04007167A
MXPA04007167A MXPA04007167A MXPA04007167A MXPA04007167A MX PA04007167 A MXPA04007167 A MX PA04007167A MX PA04007167 A MXPA04007167 A MX PA04007167A MX PA04007167 A MXPA04007167 A MX PA04007167A MX PA04007167 A MXPA04007167 A MX PA04007167A
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MX
Mexico
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compound
further characterized
compound according
acid
pharmaceutically acceptable
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Application number
MXPA04007167A
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Inventor
Zhaoyin Wang
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
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Abstract

Los derivados cicloalcanindolicos con sustitucion con fluor son antagonistas de las prostaglandinas y, como tal, son utiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las prostaglandinas.

Description

CICLOALCANOINDOLES SUSTITUIDOS CON FLUOR Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE PROSTAGPTOTÑATJ2 ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y métodos para tratar enfermedades mediadas por prostaglandinas y a ciertas composiciones farmacéuticas de los mismos. Más particularmente, los compuestos del invento son estructuralmente diferentes de los esferoides, antihistamínicos o agonistas adrenérgicos, y son antagonistas de los efectos de la congestión nasal y pulmonar de las prostaglandinas de tipo D. Dos artículos de análisis publicados describen la caracterización y relevancia terapéutica de los receptores prostanoides asi como ios agonistas y antagonistas selectivos usados con mayor frecuencia: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo eds, Plenum Press, Nueva York, 1996, cap. 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de T. Tsuri et al. publicado en 1997 en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, págs. 3504-3507 declara que "La PGD2 se considera como un mediador importante de varias enfermedades alérgicas, como rinitis alérgica, asma atópica, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica". Más recientemente, un artículo de Matsuoka y et al. en Science (2000), 287:2013-7, describe a la PGD2 como un mediador clave en el asma alérgica. Además, patentes de E.U.A. como la N° 4.804.608, se refieren a los antagonistas de prostaglandina como útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas y, explícitamente dül asma alérgica. Los antagonistas de PDG2 se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente europea 837.052 y la solicitud PCT W098/25919, así como en W099/62555. La patente de E.U.A. N° 4.808.608 describe derivados del ácido tetrahidrocarbazol-1 -alcanoico como antagonistas de la prostaglandina. La solicitud PCT WO0179169 describe antagonistas de PGD2 con la fórmula: La solicitud de patente europea 468.785 describe el compuesto ácido 4-[(4-clorofenil)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolinilmetoxi)-ciclopent[b]indol-3-acético, que es una especie de un género que se dice ser inhibidor de la biosíntesis de los leucotrienos. patente de E.U.A. 3.535.326 describe compuestos antiflogísticos de fórmula: BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos novedosos que son antagonista de receptores de prostaglandina; más particularmente, son antagonistas de receptores de prostaglandina D2 (receptores DP). Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por la prostaglandina; de acuerdo con ello, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina, usando los compuestos novedoso descritos en este documento, así como composiciones farmacéuticas que los contienen.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde n es 0 ó 1 ; m es 1 , 2 ó 3; Ri es H, alquilo de C1-C3, alquilo de C C3 o ciclopropilo halogenado; R2 es 4-clorofenilo o 2,4,6-triclorofenilo. En una modalidad de fórmula I hay compuestos donde n es 0. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde n es 1 . En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde m es 1. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde m es 2. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde Ri es H. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde Ri es CH3. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde R2 es 4-clorofenilo.
En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde R2 es 2,4,6-triclorofenilo. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos que presentan la estereoconfiguración siguiente (es decir, el centro quiral tiene la configuración En donde aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden, además, un segundo ingrediente activo seleccionado a partir de un antihistamínico, un antagonista de leucotrieno, un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, antagonistas de receptores de prostaglandina o inhibidores de la biosíntesis, corticoesteroides, moduladores de citocina, anti-lgE, anticolinérgicos o FAINE. En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por la prostaglandina D2, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. - En una modalidad de la invención se presenta un método para tratar o evitar una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar o evitar una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, donde la enfermedad mediada por la prostaglandina es congestión nasal, rinitis, incluyendo rinitis alérgica estacional y rinitis alérgica perenne, y asma, incluyendo asma alérgica. En otra modalidad de la presente invención hay un método para el tratamiento de la congestión nasal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En todavía otra modalidad de la presente invención hay un método para el tratamiento del asma, incluyendo asma alérgica, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En otra modalidad más de la presente invención hay un método para el tratamiento de la rinistis alérgica (estacional y perenne) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
A continuación se presenta la numeración del sistema de anillo triciclico central cuando m es 1 : A continuación se presenta la numeración del sistema de anillo triciclico central cuando m es 2: 9 Isómeros - diasteréomeros - tautómeros ópticos Los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros y diastereómeros individuales. La presente invención tiene por objeto abarcar todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmula I. Algunos de los compuestos descritos aquí pueden existir con diferentes puntos de conexión de hidrógeno, conociéndose entonces como tautómeros. Un ejemplo de este tipo puede ser una cetona y su forma enólica conocida como tautómeros ceto-enólicos. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas, están comprendidos en los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden separarse en pares diastereoisómeros de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenidos de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales usando medios convencionales, por ejemplo usando un ácido o base ópticamente activo como agente de resolución o mediante técnicas quirales de separación como la separación por CLAR usando una columna quiral. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I o la, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica, usando materiales de partida ópticamente puras o reactivos de configuración conocida.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, entre ellas, bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y sales similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensuifónico, benzoico, canforsulfórico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfórico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Particularmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Se entenderá que, a menos que se especifique lo contrario, las referencias a los compuestos de fórmula I intentan incluir también sus sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidades Los compuestos de fórmula I son antagonistas — de — la prostaglandina D2. La capacidad de los compuestos de fórmula I para interactuar con receptores de prostaglandina D2 hace que sean útiles para evitar o revertir los síntomas indeseables causados por las prostaglandinas en un mamífero, especialmente en sujetos humanos. El antagonista de las acciones de la prostaglandina D2 indica que los compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles para tratar, prevenir o mejorar, en mamíferos y especialmente en seres humanos: afecciones respiratorias, afecciones alérgicas, dolor, afecciones inflamatorias, trastornos de la secreción de mucosidades, trastornos óseos, trastornos del sueño, trastornos de la fertilidad, trastornos de la coagulación sanguínea, problemas de la vista, así como enfermedades inmunes y autoinmunes. Además, este tipo de compuesto puede inhibir las transformaciones neoplásticas celulares y el crecimiento de tumores metastáticos y, por ende, puede ser usado en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos proliferantes mediados por la prostaglandina D2, como los que pueden ocurrir en la retinopatía diabética y la angiogénesis tu moral. Los compuestos de fórmula I también pueden inhibir la contracción del músculo liso inducida por los prostanoides, al antagonizar a los prostanoides contráctiles o simular la acción de prostanoides relajantes y, por ende, pueden usarse en el tratamiento de la dismenorrea, el parto prematuro y los trastornos relacionados con eosinófilos.
De acuerdo con ello, otro aspecto del invento provee un método para tratar o evitar una enfermedad mediada por una prósTa^tarrdtn ~D27Xjüe-comprende administrar a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I en una cantidad que es eficaz para el tratamiento o la prevención de dicha enfermedad mediada por la prostaglandina D2. Las enfermedades mediadas por la prostaglandina D2 incluyen, pero no se limitan a, rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma, incluyendo asma alérgica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar; hipotensión pulmonar; trastornos del sueño y trastornos del ciclo de sueño-vigilia; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea y parto prematuro; trastornos relacionados con los eosinófilos; trombosis; glaucoma y trastornos de la vista; enfermedades vasculares oclusivas como, por ejemplo, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca congestiva; enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento anticoagulante, como el tratamiento posterior a una lesión o a la cirugía; artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias; gangrena; enfermedades de Raynaud; trastornos de la secreción mucosa, incluyendo citoprotección; dolor y migraña; enfermedades que requieren controlar la formación y resorción del hueso, por ejemplo, osteoporosis; choque; regulación térmica, incluyendo fiebre; rechazo en el trasplante de órganos y la cirugía de injerto de derivación, así como en trastornos o afecciones inmunes, en los cuales se desea una inmunorregulación. Más particularmente, la enfermedad que se va a tratar es una medida por la prostaglandina D2, por ejemplo, congestión nasal, rinitis alérgica, congestión pulmonar y asma, incluyendo asma alérglcaT Escalas de dosificación La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, naturalmente, de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afección que se va a tratar y con el compuesto específico de fórmula I y su vía de administración. También variará de acuerdo con diversos factores, que incluyen la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, el índice de excreción, la combinación de fármacos y la respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg corporal de un mamífero, preferiblemente 0.01 a aproximadamente 10 mg por kg. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral en el ser humano puede contener de 0.05 mg a 5 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, que puede variar de alrededor de 5 a aproximadamente 99.95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 1.0 mg y aproximadamente 0.4 g de un ingrediente activo, típicamente 0.5 mg, 1 mg7~2 mg, b mg, 10^cr 25~mgr5 h mg, 100 mg, 200 mg ó 400 mg.
Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como se usa en composición farmacéutica, intenta comprender un producto que contiene el o los ingredientes activos y el o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que forman el portador, así como cualquier producto obtenido, directa o indirectamente, a partir de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o bien, de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones entre uno o más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de fórmula I, ingredientes(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmacéuticas aceptables. Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoides, los compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, por aerosol para inhalación, tópica, parenteral o rectamente, en formulaciones de dosificaciones unitarias que contengan portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto del invento es eficaz en el tratamiento de los seres humanos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que comprende agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar laminadas o pueden ser revesTÍa¾T^ando" técnicas conocidas para demorar la desintegración y la absorción en el aparato gastrointestinal y, por consiguiente, ofrecer una acción sostenida durante un tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material para causar demoras, como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden revestirse mediante la técnica descrita en la patente de E.U.A. No. 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para obtener tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsula de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda, donde ei ingrediente activo se mezcla con disolventes miscibles en agua, como el propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes para suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes áTifaticos de cadeTra^targa, por ejemplar heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como el monoleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzonato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral, como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral de buen sabor se pueden añadir agentes edulcorantes, como los mencionados antes, y agentes saborizantes. Estas composiciones pueden ser conservadas añadiendo un agente antioxidante, por ejemplo, ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa con el añadido de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más agentes conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados- SÜTT ejemplificados por los mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, soborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o de maní o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados puede ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitán, y productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etiieno, por ejemplo, monooleato de políoxietílen sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y soborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también agentes demulcentes, conservadores, soborizantes o colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa inyectable estéril o de una suspensión oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la tecnología conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados mencionados antes. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteraimente acepTa ) e7^po' e ernp†c^ como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. También pueden usarse cod ¡solventes, como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo soso, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, como el ácido oleico, encuentran usos en la preparación de productos inyectables. Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para administración reciai dei fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales comprenden mantequilla de cacao y polietilenglicoles. Para el uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula I. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras.) Las formulaciones tópicas generalmente pueden comprender un agente farmacéutico portador, codisolvente, emulsificante, mejorador de la penetración, sistema conservador y emoliente^ Combinaciones con otros fármacos Para el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por la prostaglandina, el compuesto de fórmula I puede administrarse concomitantemente con otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina D2, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adecuados para la terapia combinada con un compuesto de fórmula I incluyen: (1 ) un antagonista de receptor de prostaglandina; (2) un corticoesteroide, como el acetónido de triamcinolona; (3) un ß-agonista, como salmeterol, formoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol y similares; (4) un modificador de leucotrieno, como un antagonista de leucotrieno o un inhibidor de lipooxigenasa, como montelukast, zafirlukast, pranlukast o zileuton; (5) un antihistamínico (antagonista de histamina H1 ), como bromfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, norastemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, desloratadina y similares; (6) un descongestivo, incluyendo 0 fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; (7)~~uTT antitusivo, incluyendo codeína, hidrocodona, caramifén, carbetapentano, o dextrametorfán; (8) otro ligando de prostaglandina, incluyendo agonista de prostaglandina F, como latanoprost, misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; (9) un diurético; (10) agentes antiinflamatorios no esteroides (FAINE) como los derivados del ácido propiónico (alminoprofén), benoxaprofén, ácido buclóxico, carprofén, fenbufén, fenoprofén, fluprofén, flurbiprofén, ¡buprofén, indoprofén, cetoprofén, miroprofén, naproxén, oxaprozina, pirprofén, pranoprofén, suprofén, ácido tiaprofénico y tioxaprofén), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11 ) inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2), como celecoxib y refecoxib, etoricoxib y valdecoxib; (12) inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV), por ejemplo Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas de receptores de quimiocinas, especialmente CCR-1 , CCR-2 y CCR-3; (14); agentes reductores del colesterol, como los inhibidores de la 1 HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y coléstípoí); ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y probucol; (15) agentes antidiabéticos, como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina), inhibidores de la a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona y similares); (16) preparaciones de interferón beta (interferón beta-1 a, interferón beta-1 b); (17) agentes anticolinérgicos, como los antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio), así como antagonistas muscarínicos M3 selectivos (18) esteroides, como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (19) triptanos usados comúnmente para el tratamiento de la migraña, por ejemplo, sumitriptán y rizatriptán; (20) alendronato y otros tratamientos para la osteoporosis; (21 ) otros compuestos, como el ácido 5-aminosalicílico y sus profármacos, antimetabolitos, como la azatioprina y 6-mercaptopurina, agentes quimioterapéuticos citotóxicos oncológiocos, antagonistas de la bradiquinina (BK2 o BK1 ), antagonistas de receptores de TP, como seratrodast, antagonistas de la neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4, como los descritos en la patente de EE.UU. 5.510.332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781 , W096/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, W095/15973 y WO96/31206. Además, la invención comprende un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina D2 que comprende: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de formula a^m†n†strada~ concomitantemente con uno o más de los ingredientes mencionados inmediatamente antes. Las cantidades de ingredientes activos pueden ser las usadas comúnmente para cada ingrediente activo cuando se administra por sí solo, o en algunos casos, la combinación de ingredientes activos puede dar lugar a una dosificación menor para uno o más de los ingredientes activos.
Abreviaturas usadas l u Ac Acetilo AcOH Acido acético DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona DMF Dimetilformamida eq. Equivaiente(s) Et Etilo EtOAc Acetato de etilo 5 EtOH Etanol CLAR cromatografía de líquidos de alto rendimiento (a alta presión) IPA Alcohol ¡sopropílico IPAc Acetato ¡sopropílico Me Metilo MeOH Metanol MHz Megahertz Q MTBE Eter metil t-butílico NMP N-metil-2-pirrolidinona RMN Resonancia magnética nuclear THF Tetrahidrofurano CCD Cromatografía en capa delgada METODOS DE SINTESIS Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con las rutas de síntesis presentadas en los esquemas 1 a 5 y siguiendo los métodos descritos en este documento. Los compuestos intermedios de fórmula IV pueden prepararse usando el método presentado en el esquema 1 a partir de una fenilhidrazina II sustituida en forma apropiada. La reacción de II con una cicloalcanona III apropiada (donde R es un grupo éster tal como un grupo alquilo) bajo indol Fisher o condiciones similares, da IV.
ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse alternativamente, usando el método presentado en el esquema 2 a partir de una anilina V apropiadamente sustituida. La condensación de V con una cicloalcanona III apropiada, seguida de ciclado bajo Heck o condiciones similares de catálisis metálica, conduce al indol IV.
ESQUEMA 2 X = Br o l Los compuestos de fórmula III pueden prepararse usando el método presentado en el esquema 3 a partir de un éteril silil enólico VI apropiadamente sustituido o una enamina VII apropiadamente sustituida. La adición de un electrófilo apropiado, como Y-CH2CO2 (donde Y representa un halógeno o un grupo de salida) en presencia de una base, como un litio aiquíiico o un ácido de Le is como ei írifluoroacetato de plata con ei éter silii enólico VI, da la cicloalcanona III. El compuesto de fórmula III puede prepararse, como alternativa, a partir de la adición de Y-CH2C02R sobre una enamina VII apropiadamente sustituida bajo condiciones de enamina Stork o similares ESQUEMA 3 Los compuestos intermedios de fórmula VIII pueden prepararse usando el método presentado en el esquema 4, a partir de un indol IV apropiadamente sustituido. La brominación de IV puede lograrse con bromo o un agente bromante, como el tribromuro de piridio, bajo condiciones básicas en un disolvente polar, por ejemplo, llevando a cabo la reacción en piridina o en un disolvente como el diclorometano en presencia de piridina, seguida de la monorreducción de un dibromo intermedio bajo condiciones metálicas ácidas y reductoras para generar el bromoindol VIII.
ESQUEMA 4 Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados usando el método presentado en el esquema 5, a partir de un bromoindol VIII apropiadamente sustituido. La alquilación de VIII con el electrófilo apropiado, como (Ri)(R2)CH-Y en presencia de una base y en un disolvente adecuado, como DMF, da indol IX N-alquilado. La asociación de IX con un metansulfinato, como metansulfinato de sodio, en presencia de sales de Cu(l) proporciona compuestos de fórmula I, después de la hidrólisis del éster. El ácido bromoindólico (IX, R=H) puede, alternativamente, reaccionar primero con un agente de metalacion apropiado, como /7-BuLi, seguido de atrapado con un electrófilo, como disulfuro metílico, para dar el sulfuro metílico correspondiente que, al ser oxidado con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno/tungstato de sodio, proporciona el compuesto IA. Los pasos de alquilación del bromoindol VIII seguido de sulfonilación, también pueden ser revertidos; por consiguiente, la sulfonilación del bromoindol VIII proporciona el compuesto X, que es alquilado usando condiciones similares a las descritas antes o usando condiciones de reacción de Mitsunobu para proporcionar el compuesto de fórmula IA después de la hidrólisis del éster.
ESQUEMA 5 El compuesto IB puede prepararse a partir de IA protegido, por ejemplo, un éster de IA, mediante oxidación, usando un oxidante adecuado seguido de hidrólisis, como se ilustra en el esquema 6 EJEMPLO 6 Como alternativa, IB puede prepararse como se ilustra en el esquema 7, oxidando a IX con un agente oxidante adecuado, como DDQ, seguido de metilsulfonilación como se describe en el esquema 5, seguido de hidrólisis.
Pruebas para determinar la actividad biológica Los compuestos de fórmula I pueden someterse a prueba usando los siguientes ensayos para determinar su actividad antagonista o agonista de prostanoides in vitro e in vivo, así como su selectividad. Las actividades demostradas en receptores de prostaglandina son DP, EP^ EP2, EP3, EP4, FP, IP y TP.
Expresión estable de receptores prostanoides en la línea de células de riñon embriónico humano (HEK) 293(ebna) El ADNc de receptores prostanoides corresponden a secuencias codificadoras de cadena completa, se somete a subclonación en los sitios apropiados de vectores de expresión de mamíferos y se transinfecta en células HEK 293(ebna). Las células HEK 293(ebna) que expresan el ADNc individual se cultivan bajo selección y las colonias individuales se separan después de 2 a 3 semanas de proliferación usando el método de anillo de clonación y, posteriormente, se expanden a líneas celulares clonadas.
Pruebas de conjugación de receptores en prostanoides Las células HEK 293(ebna) se mantienen en cultivo, se cosechan y se preparan membranas medíante centrifugación diferencial, después de lisis de las células en presencia de inhibidores de la proteasa, para usar en ensayos de conjugación de receptores. Las pruebas de conjugación de receptores de prostanoides se realizan en MES/KOH 10 mM (pH 6.0) (EPs, FP y TP) o HEPES/KOH 10 mM (pH 7.4) (DP y IP), que contienen EDTA 1 mM, catión dívalente 10 mM y el radiolígando apropiado. La reacción se inicia medíante adición de proteína de membrana. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido, que se mantiene constante al 1 % (v/v) en todas las incubaciones. La conjugación no específica se determina en presencia de 1 µ? del prostanoide no radioactivo correspondiente. Has incu a ones~se~ realizan durante 60 minutos a temperatura ambiente o a 30°C y se concluyen mediante filtración rápida. La conjugación específica se calcula restando la conjugación no específica de la conjugación total. La conjugación específica residual a cada concentración de ligando se calcula y expresa como una función de la concentración del ligando para construir curvas sigmoideas de respuesta a la concentración, para determinación de la afinidad del ligando.
Pruebas de agonistas y antagonistas de receptores de prostanoides Se realizan pruebas de segundo mensajero de célula completa midiendo el estímulo (EP2, EP , DP y IP en células HEK 293(ebna)) o ia inhibición (EP3 en células de eritroleucemia humana (HEL)) de la acumulación intracelular de AMPc o la movilización de calcio intracelular (EPi, FP y TP en células HEK 293(ebna) establemente transinfectadas con apo-aecuorina) para determinar si los ligandos de receptores son agonistas o antagonistas. Para las pruebas de AMPc, las células se cosechan y vuelven a suspender en HBSS que contiene HEPES 25 m , pH 7.4. Las incubaciones contienen RO-20174 100 µ? (inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV, disponible de Biomol) y, en el caso de la prueba de inhibición de EP3 solamente, forscolina 15 µ? para estimular la producción de AMPc. Las muestras se incuban a 37°C durante 10 minutos, la reacción se concluye y se miden las concentraciones de AMPc. Para las pruebas de movilización del calcio, las células se cargan con glutationa y coelenterazina con e iJCclonTte ofaclores, se cosechan y se vuelven a suspender en medio F12 de Ham. La movilización del calcio se mide vigilando la luminiscencia provocada por la conjugación del calcio a la fotoproteína intracelular, aecuorina. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido, que se mantiene constante al 1 % (v/v) en todas las incubaciones. Para los agonistas, las respuestas de segundo mensajero se expresan como una función de la concentración del ligando y se calculan tanto los valores de CE50 como la respuesta máxima en comparación con un prostanoide estándar. Para los antagonistas, la capacidad de un ligando para inhibir una respuesta antagonista se determina por análisis de Schild y se calculan los valores de KB y de la pendiente.
Prevención de la congestión nasal por PGD2 o alérgeno en ovejas alérgicas Preparación del animal: Se usan ovejas adultas sanas (de 18 a 50 kg de peso). Estos animales se seleccionan sobre la base de una reacción positiva natural de la piel a una inyección intradérmica de extracto de Ascaris suum. Medias de la congestión nasal: El experimento se realiza en animales conscientes. Las ovejas se sujetan en carritos, en posición de pronación, con las cabezas inmovilizadas. Se mide la resistencia de las vías respiratorias (RPN) usando una técnica de rinometría con máscara modificada. Se aplica anestesia tópica (lidocaína al 2%) a la vía respiratoria, se conecta con un neumotacógrafo y se registra la señal de flujo y presión en un osciloscopio conectado a una computadora para calcular la RPN electrónicamente. La provocación nasal se realiza administrando una solución en aerosol (10 actuaciones/fosa nasal). Se registran los cambios en la RPN con congestión antes y durante 60 a 120 minutos después de la agresión.
Prevención de la obstrucción nasal inducida por PGD2 y alérgeno en el macaco Preparación del animal: Se usan macacos machos adultos sanos (de 4 a 10 kg de peso). Estos animales se seleccionan sobre la base de una reacción positiva natural de ia piel a una inyección intradérmica de extracto de Ascaris suum. Antes de cada experimento, el macaco seleccionado para el estudio se mantiene en ayunas durante la noche, proporcionándole agua at libitum. A la mañana siguiente, el animal es sedado con cetamina (10 a 15 mg/kg, por i.m.) antes de comenzar a retirarlo de su jaula. Se lo coloca en una mesa calentada (36°C) y se le inyecta una dosis en bolo (5 a 12 mg/kg por i.v.) de propofol. El animal se entuba con una sonda endotraqueal con puño (de 4 a 6 mm de DI) y se mantiene la anestesia mediante una infusión intravenosa continua de propofol (25 a 30 mg/kg/h). Durante todo el experimento se vigilan los signos vitales (frecuencia cardiaca, presión arterial, frecuencia respiratoria, temperatura corporal).
Medidas de la congestión nasal: Se toma la medida de la la sonda endotraqueal, para verificar que sea normal. Se usa un rinómetro acústico Ecovision para evaluar la congestión nasal. Esta técnica proporciona un ecograma bidimensional no invasor del interior de la nariz. El volumen nasal y el área mínima en sección transversal a lo largo de la cavidad nasal son computados en el transcurso de 10 segundos usando una computadora laptop equipada con un programa especial (Hood Laboratories, Mass., EE.UU.). La agresión nasal se realiza directamente en la cavidad nasal del animal (volumen de 50 µ?). Los cambios en la congestión nasal se registran antes y durante los 60 a 120 minutos después de la agresión. Si ocurre congestión nasal se pondrá en evidencia como una reducción en el volumen nasal.
Mecánica pulmonar en monos ardilla (Saimirí sciureus) conscientes adiestrados El procedimiento de prueba comprende colocar monos ardilla adiestrados en sillas, en cámaras con exposición a aerosol. Para fines de control, las medidas de la mecánica pulmonar de los parámetros respiratorios se registran durante un período de unos 30 minutos, para establecer los valores testigos normales de cada mono para ese día. Para la administración oral, los compuestos se disuelven o suspenden en una solución de metocel al 1 % (metilcelulosa, 65 HG, 400 cps) y se administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Para la administración de los compuestos por aerosol se usa un nebulizador ultrasonido De Vilbiss. Los períodos previos— at tratamiento varían entre 5 minutos y 4 horas antes de agredir a los animales con dosis en aerosol de PGD2 o de antígeno de Ascaris suum; dilución de 1 :25. Después de la agresión, cada minuto de datos es calculado por la computadora como un cambio porcentual desde los valores testigos, para cada parámetro respiratorio, con inclusión de la resistencia (RL) y flexibilidad dinámico (Cd¡n) de las vías respiratorias. Los resultados para cada compuesto de prueba se obtienen posteriormente durante un período mínimo de 60 minutos después de la agresión y se comparan entonces con los valores testigos históricos básales obtenidos previamente para ese mono. Además, los valores globales para los 60 minutos después de la agresión para cada mono (valores básales históricos y valores de la prueba) se promedian por separado y se usan para calcular la inhibición porcentual global del mediador o la respuesta al antígeno de Ascaris por parte del compuesto de prueba. La prueba en f pareada se usa para el análisis estadístico. (Referencias: McFarlane, C.S. y colab., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) y McFarlane, C.S., y colab., Agents Actions, 22, 63-68 (1987).) Prevención de la broncoconstricción inducida en ovejas alérgicas Preparación del animal: se usan ovejas adultas de 35 kg de peso medio (intervalo, 18 a 50 kg). Todos los animales usados satisfacen dos criterios: a) presentan una reacción cutánea natural a diluciones de 1 :1 ,000 ó 1rt0 ú00~d¾ exrracto~de^4scar3 süD?ri_(Greer^Diagnostics, eTioisT^CjT ~b† han respondido previamente a la agresión por inhalación con Ascaris suum con una broncoconstricción aguda y una obstrucción bronquial demorada (W.M. Abraham y colab., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 ( 983)). Medida de la mecánica de las vías respiratorias: las ovejas no sedadas se sujetan en un carro en posición de pronación, con las cabezas inmovilizadas. Después de administrar anestesia tópica a las vías nasales con una solución de lidocaína al 2%, se introduce un catéter con globo a través de una fosa nasal hasta el fondo del esófago. Los animales se entuban entonces con una sonda endotraqueal con puño a través de la otra fosa nasal, usando como guía un broncoscopio de fibra óptica flexible. Se calcula la presión pleural con el catéter esofágico con globo (llenado con un mi de aire), que se coloca de tal manera que la inhalación produzca una desviación de presión negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. La presión lateral en la traquea se mide con un catéter con orificio lateral (dimensión interior, 2.5 mm) adelantado a través y colocado distalmente a la punta de la sonda nasotraqueal. Se mide la presión transpulmonar, la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, con un transductor de presión diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Para la medida de la resistencia pulmonar (RL), el extremo máximo de la sonda nasotraqueal se conecta a un neumotacógrafo (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Las señales de flujo y presión transpulmonar se registran en un osciloscopio (modelo DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY) que se conecta con una calcular electrónicamente el valor de R|_ a partir de la presión transpulmonar, el volumen respiratorio obtenido por integración y el flujo. Para determinar RL se analizan de 10 a 15 respiraciones. El volumen de gas torácico (Vgt) se mide en un plestimógrafo corporal, para obtener la resistencia pulmonar especifica (REL=RL-Vgt). Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar la invención y no deben considerarse como limitativos en forma alguna del alcance de la invención. En los ejemplos, a menos que se especifique lo contrario, - todos los productos finales de la fórmula I se analizaron por RMN, CCD y análisis elemental o por espectroscopia de masa; - ios productos intermedios se analizaron por RMN y CCD; - la mayoría de los compuestos se purificaron usando cromatografía instantánea sobre gel de sílice, recristalización y/o barrido (suspensión en un disolvente seguido de filtración del sólido); - el curso de las reacciones fue seguido de cromatografía en capa delgada (CCD) y los tiempos de reacción se presentan solamente para ilustración; - el exceso de enantiómeros se midió con CLAR de fase normal con columna quiral: ChiralPak AD; 250 x 4.6 mm. Los agentes intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados o se adquirieron del abastecedor siguiente: 2-(2-oxociclopentil)acetato de etilo: Acros/Fisher Scientific. ^oTo^^o^aTi1††n"a:^eug^maTTs, R.; C rrjani, M. ButfrSoc: Chim. Fr. 1995, 132, 306-313.
EJEMPLO 1 Acido (-)-f4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metansulfonil)-1 ,2,3,4- tetrahidrociclopentartolindol-3-ilolacético Paso 1 : éster etílico del ácido (÷/-H7-fiuoro-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentar¿)1indol-3-ilo)acét¡co Se sometió a reflujo una solución de 10.00 g de 4-fluoro-2-yodoanilina, 6.57 g de 2-(2-oxociclopentil)acetato de etilo y 121 mg de ácido p-toluensulfónico en 100 mi de benceno, con un sifón de Dean-Stark bajo una atmósfera de N2, durante 24 horas. Después de este período, el benceno se extrajo bajo destilación. A continuación se añadieron 60 mi de DMF y la solución se desgasificó antes de añadir sucesivamente 19 mi de base de durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Para apagar la reacción se añadieron 300 mi de HCI 1 N y 200 mi de acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acida se extrajo dos veces con 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron a través de Celite y se concentraron. El material crudo se purificó aún más por cromatografía instantánea eluyendo con tolueno al 100% para obtener 5.36 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (acetona-d6) d 9.76 (br s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.78 (td, 1 H), 4.14 (q, 2H), 3.57 (m, 1 H), 2.85-2.55 (m, 5H), 2.15 (m, 1 H), 1.22 (t, 3H).
Paso 2: ácido (+/-)-(7-fluoro-1 ,2.3,4-tetrahidrociclopentar61indol- 3-ilo)acético A una solución de 1.24 g del éster del paso 1 en 14 mi de tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente, se le añadió 7 mi de MeOH seguidos de 7 mi de NaOH 2 N. Después de transcurridas 2.5 horas, la mezcla de reacción se vertió dentro de un embudo separador que contenía acetato de etilo (EtOAc)/HCI 1 N. Las fases se separaron y la fase ácida se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combina roñ7se~1avarcsrr con salmuera, se desecaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron hasta secar para obtener 1.08 g de un aceite seroso marrón, crudo e inestable, que se usó como tal en el paso siguiente (>90% de pureza). 1H RMN (acetona-d6) d 10.90 (br s, 1 H), 9.77 (br s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.79 (td, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.90-2.50 (m, 5H), 2.16 (m, 1 H). EM (-APCI) m/z 232.2 (M-H)\ Paso 3; ácido (+/-M5-bromo-7-fluoro-1.2.3,4- tetrahidrociclopenta[¿ lindol-3-ilo)acético A una solución de 2.20 g del ácido del paso 2 (>90% de pureza) en 30 mi de piridina, se le añadió 6.85 g de tribromuro de piridino (90% de pureza) a -40°C. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0°C y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, el disolvente se extrajo sin calentamiento, bajo vacío elevado. El material crudo se disolvió en 40 mi de AcOH y se agregaron 2.88 g de polvo de Zn en porciones a la solución enfriada a 0°C. La suspensión se agitó durante 15 minutos a 15°C y se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. En este momento, la mezcla de reacciórTslTa )agó~ ac!íe7^ mezcla se vertió dentro de un embudo separador que contenía salmuera/EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se desecó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. Este material se usó sin más purificación en el paso siguiente. 1H RMN (acetona-d6) d 10.77 (br s, 1 H), 9.84 (br s, 1 H), 7.09 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 2.95-2.65 (m, 4H), 2.56 (dd, 1 H), 2.19 (m, 1 H).
Paso 4: ácido (+/-)-f5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1 ,2,34- tetrahidrociclopenta[blindol-3-ilo1acético A una solución de 2.13 g del ácido del paso 3 en 10 mi de THF, se le añadió una solución de diazometano en éter en exceso hasta consumir completamente el ácido según la vigilancia con CCD. A continuación, los disolventes se extrajeron al vacío. A una solución del éster metílico crudo formado de esta manera, en 20 mi de DMF, se le añadió 539 mg de una suspensión de NaH (al 60% en aceite) a -78°C. La suspensión se agitó durante 10 minutos a 0°C, se enfrió nuevamente a -78°C y se trató con 1.70 g de bromuro 4-clorobencílico. Después de 5 minutos, la temperatura se elevó a apagó añadiendo 2 mi de AcOH y esta mezcla se vertió dentro de un embudo separador que contenía HCI/EtOAc 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material alquilado se hidrolizó usando el procedimiento descrito en el paso 2. El material crudo se purificó aún más triturando con EtOAc/hexanos para obtener 2.35 g del compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. 1H RMN (acetona-de) d 10.70 (br s, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 5.90 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.00- 2.70 (m, 3H), 2.65 (dd, 1 H), 2.39 (dd, 1 H), 2.26 (m, 1 H). EM (-APCI) m/z 436.3, 434.5 (M-H).
Paso 5: ácido (+H5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1 , 2,3,4- tetrehidrociclopenta[b1¡ndol-3-illacético A una solución de 2.35 g del ácido del paso 4 en 130 mi de EtOH a 80°C, se le añadió 780 µ? de (S)-(-)-1 -(1-naftil)etilamina. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La sal recobrada (1 .7 g) volvió a cristalizarse con 200 mi de EtOH. Después de la filtración, la sal sólida blanca obtenida se neutralizó con HCT 1 N y~el producto se extrajcr con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material se filtró sobre una almohadilla de Si02 eluyendo con EtOAc para dar 500 mg del enantiómero del título en forma de un sólido blanco. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron de 7.5 y 9.4 minutos, respectivamente [columna ChiralPak AD, hexano/2-propanol/ácido acético (95:5:0.1 )]. El enantiómero más polar estaba en 98% ee. ee = 98%; tiempo de retención = 9.4 minutos [columna ChiralPak AD: 250 x 4.6 mm, hexanos/2-propanol/ácido acético (75:25:0.1 )]; [a]D21=+39.2° (c 1.0, MeOH).
Paso 6: ácido (-)-[4-(4-clorobencil)-7-fiuoro-5-(metansulfonil -1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il1acético y sal de sodio El ácido del paso 5 (15.4 g) se esterificó primero con diazometano. La sulfonilación se logró mezclando el éster formado de esta manera con 16.3 g de sal de sodio del ácido metansulfínico y 30.2 g de Cul (I) en N-metilpirrolidinona. La suspensión fue desgasificada bajo una corriente de N2, se calentó a 150°C y se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Para apagar la reacción, se añadieron 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de hexanos y la mezcla se filtró a través de almohadilla de Si02 eluyendo con EtOAc. Las fases orgánicas se 3 concentraron. El aceite crudo se disolvió con EtOAc, se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se deseco sobre~Na2S04 "a7íh o7 11tró~y~5e~ concentró. El material crudo fue purificado aún más por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 100% de tolueno a 50% de tolueno en EtOAc para dar 14 g de éster sulfonatado, que se hidrolizó usando el procedimiento descrito en el paso 2. El compuesto del título (9.8 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de dos recristalízación sucesivas: acetato isopropílico/heptano seguido de CH2Cl2/hexanos. 1H RMN (500 MHz acetona-d6) d 10.73 (br s, 1 H), 7.57 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.31 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.29 (d, 1 H, JAB=17.8 HZ), 5.79 (d, 1 H, JAB=17.8 Hz), 3.43 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (m, 1 H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.42 (dd, 1 H, J,=16.1 Hz, J2=10.3 Hz), 2.27 (m, 1 H). 13C RMN (125 MHz acetona-d6) d 173.0, 156.5 (d, JCF=237 Hz), 153.9, 139.2, 133.7, 130.0 (d, JCF=8.9 HZ), 129.6, 128.2, 127.5 (d, JCF=7.6HZ), 122.2 (d, JCF=4.2 Hz, 1 12.3 (d, JCF= 29.4 Hz), 1 1 .0 (d, JCF=22.6 HZ), 50.8, 44.7, 38.6, 36.6, 36.5, 23.3. EM (-APCI) m/z 436.1 , 434.1 (m-H). ee = 97%; tiempo de retención=15.3 minutos [columna ChiralCel OD: 250 x 4.6 mm, hexanos/2-propanol/etanol/ácido acético (90:5:5:0.2)]; [a]D21 = -29.3° (c 1.0, MeOH). Pf 175.0°C. Se preparó la sal de sodio medíante el tratamiento de 6.45 g (14.80 mmol) del compuesto ácido previo en EtOH (100 mi) con 14.80 mi de una solución acuosa de NaOH 1 N. El disolvente orgánico se extrajo al vacío y el sólido crudo se disolvió en 1.2 litros de alcohol isopropílico bajo reflujo. El volumen final se redujo a 500 mi por destilación del disolvente. La sal de sodio se crista lizó-enfriándol a a temperatura ambiente. La sal de sodio crrstatirra-se-suspendió en H20, se congeló con un baño de hielo seco y se liofilizó a vacío elevado para dar 6.00 g del compuesto del titulo en forma de la sal de sodio. 1H RMN (500 MHz DMSO-d6) d 7.63 (dd, 1 H, J,=8.5 Hz, J2=2.6 Hz), 7.47 (dd, 1 H, ^=9.7 Hz, J2=2.6Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 HZ), 6.70 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.06 (d, 1 H, JAB=17.9 Hz), 5.76 (d, 1 H, JAB=17.9 Hz), 3.29 (m, 1 H), 308 (s, 3H), 2.80 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (dd, 1 H, ^=14.4 Hz, J2=9.7Hz).
EJEMPLO 1A Procedimiento alternativo para el ácido (+/-)-r5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fiuoro-1 ,2,3,4-ietrahidrociciopenta[blindoi-3-iilacét¡co (ejempio 1 , paso 4) Paso 1 : sal diciclohexilamínica (DCHA) del ácido í+/-)-7-fluoro- 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentafb1indol-3-i0acético Una solución 0.526 M de 2-bromo-4-fluoranilina en xileno se calentó a reflujo por 20 horas conjuntamente con acetato(2-oxociclopentil) de etilo (1.5 eq) y ácido sulfúrico (0.02 eq). El agua se extrajo azeotrópicamente usando un aparato de Dean-Stark. La reacción fue seguida por RMN y después de 20 horas generalmente se observó una conversión del 80 al 85% al agente intermedio deseado, ¡mina. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio 1 M (0.2 volumen) durante 15 minutos y se evaporó la fracción orgánica. El jarabe residual se destiló al vacío (0.5 mm Hg). Los xitenos residuales se destilaron a 30°C, d e s pués~d e-to~CLr L~se-i"ecot)raroft-t» cetona en exceso y la anilina que no había reaccionado, en el intervalo de 50-1 0°C; la imina se recobró en la fracción de 110-180°C en forma de un líquido transparente, de color marrón claro, con un 83% de pureza. La imina intermedia se añadió entonces a una mezcla desgasificada de acetato de potasio (3 eq.), cloruro de tetra-n-butilamonio monohidratado (1 eq.), acetato de paladio (0.03 eq.) y N, N-dimetilacetamida (concentración final de la imina = 0.365 M). La mezcla de reacción se calentó a 1 15°C durante 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación se añadió KOH 3 N (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1.0 volumen), se lavo con tolueno (3 x 0.75 volúmenes). La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HCI 3 N y se extrajo con éter terbutilmetílico (2 x 0.75 volúmenes). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (0.75 volumen). Se añadió diciclohexilamina (1 eq.) a la solución transparente de color marrón claro y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal se filtró, se lavó con acetato de etilo, éter terbutilmetílico y se permitió que se secara para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. Ensayo 94 A%. 1 H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.24 (s, 1 H), 7.16-708 (m, 2H), 6.82 (t, 1 H), 6.2 (br, 2H), 3.6-3.5 (m, 1 H), 304-2.97 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.66 (dd, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 2.05), 1 .83 (d, 4H), 1 .67 (d, 2H), 1.55- ,43 m,-4i^, 1.33^1 .1 -(flyaH), Paso 2: ácido (+/-)-(5-bromo-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrociclo-pentafblindol-3-iQacético Se enfrió una suspensión de la sal DCHA del paso 1 previo en diclorometano (solución 0.241 M) a temperatura de -20 a -1 5°C. Se añadió, de una sola vez, piridina (2 eq.) y a la suspensión obtenida se le añadió bromo (2.5 eq.) gota a gota durante 30 a 45 minutos, manteniendo la temperatura entre -20°C y -15°C. (Aproximadamente después de añadir 1 /3 del bromo, la mezcla de reacción era espesa necesitándose una agitación eficiente. Finalmente, después de añadir aproximadamente 1/2 del bromo, la mezcla volvió a "aflojarse"). Después de completar el añadido, la mezcla de reacción se añejó durante una hora más a -15°C. Se añadió entonces ácido acético (3.04 eq.) durante 5 minutos y polvo de zinc (3.04 eq.) en porciones. (Se añadió una porción de zinc a -15°C y la mezcla se añejó durante unos 5 minutos para asegurar que la exoterma estaba presente (aproximadamente -15°C a -10°C)). Esta operación se repitió con unas 5 porciones de zinc durante unos 30 minutos. Cuando no se observaba más exoterma, el zinc restante se añadió a mayor velocidad. Toda la operación lleva unos 30 a 45 minutos. Después de completar la adición, el lote se calentó a temperatura ambiente, se añejo durante 1 hora y se concentró. La mezcla de reacción fue transferida a éter t-butilmetílico (MTBE, 0.8 volumen) y se añadió -sottiet fi- aettosa— e— ácido acético al 10% (0.8— vol^menT -La— mezcla (cristalización de sales, por ejemplo, piridino) se añejó a temperatura ambiente por 1 hora y se filtró a través de solka-floc. La almohadilla de solka-floc se enjuagó con MTBE (aproximadamente 0.2 volumen) y el filtrado (bifásico, MTBE/acuoso) se transfirió a un extractor. La fase orgánica se lavó con agua (0.8 volumen). El extracto de MTBE se concentró y transfirió a alcohol ¡sopropílico (IPA, 0.25 volumen) para cristalizar el compuesto. Se añadió agua (0.25 volumen) y el lote se añejo durante 1 hora. Se añadió más agua (0.33 volumen) durante 1 hora. Después de completar el añadido del agua, el lote se añejó durante una hora más, se filtró y se enjuagó con 30/70 IPA/agua (0.15 volumen). El bromoácido cristalizado se desecó en horno a +45°C.
Paso 3: ácido (+/-)-f5-bromo-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentafblindol-3-inacético El bromoácido del paso 2 se disolvió en dimetilacetamida (solución 0.416 M) y se añadió carbonato de cesio (2.5 eq.) en una porción. Se añadió a la suspensión cloruro de 4-clorobencilo (2.5 eq.) en una porción, y el lote se calentó a 50°C durante 20 horas. El lote se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio 5 N (4.00 eq.) durante 5 minutos (la temperatura se eleva a +40°C). La reacción se añejó a 50°C durante unas 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un extractor L. La solución se acidificó con HCI 5 N a pH~2. Las capas se separan y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 2 volúmenes). La solución de IPAc se nee tfé ^trafísf+ ió-a FA-(€vS-ve umen)-pefa cristalizan el-producto^Se añadió agua (8 litros) durante 2 horas y el lote se filtró para dar el compuesto del título con un rendimiento aislado del 88%. El lote puede secarse en el homo a +40°C durante 24 horas.
EJEMPLO 2 Acido (+/-H4-H -(4-clorofenil etin-7-fluoro-5-metansulfonil-1.2,3,4- tetrahidrociclopentafB1indol-3-ilo}acético A una solución de 1 .5 g del éster metílico del ácido del ejemplo 1 , paso 3, (que fue preparada por esterificación del ácido correspondiente con diazometano en tetrahidrofurano), se le añadió 2.03 g de 1 -(1 -bromoetil)-4- clorobenceno en 50 mi de acetonitrilo y 6.01 g de carbonato de cesio. La mezcla obtenida se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 3 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, 4% de EtOAc/hexano) para dar 1.41 g del producto de N-bencilación deseado, en forma de una mezcla aproximadamente de 1 :1 de diastereómeros, de acuerdo con ei áTíallsls^f^TRIVIN: A este éster (1 .2 g) disuelto en 80 mi de NMP, se le añadió sucesivamente, 2.63 g de sal de sodio del ácido metansulfínico y 3.7 g de Cu(l)Br. La suspensión obtenida fue desgasificada bajo una corriente de N2, calentada a 140°C y agitada rigurosamente durante 8 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de hexano. La mezcla obtenida se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta unos 300 mi de volumen y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado aún más por cromatografía instantánea sobre gel de síiice y se eiuyó con 30% de EtOAc/hexano para dar 1.0 g de! materia! sulfonatado. Este se hidrolizó a su ácido correspondiente usando 10 mi de NaOH 2 N en una mezcla disolvente compuesta de 10 mi de THF y 10 mi de MeOH a temperatura ambiente, por 3 horas. La mezcla de reacción fue neutralizada con solución acuosa de HCI 1 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el ácido crudo. Los dos diastereómeros se separaron usando CLAR preparativa (Zobax, 30% de EtOAc/hexano con 0.2% de AcOH) para dar 200 mg del diastereómero A (tiempo de retención más corto) y 210 mg del diastereómero B (tiempo de retención más largo).
Diastereómero B: 1H RMN (acetona-d6) d 10.70 (br, s, 1 H), 7.66 (d ^:56ld^11fl T^^^ 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70 (dd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.11 (d, 3H). EM (-APCI) m/z 448.0 (M-H)".
EJEMPLO 2A Síntesis alternativa del ácido (-»-/-)-4-ri-(4-clorofenil)etin-7-fluoro-5- metansulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentarblindol-3-il) acético A una solución de 6.52 g del éster metílico del ácido del ejemplo 1 , paso 3, (preparado por esterificación del ácido correspondiente con diazometano en tetrahidrofurano) en 160 mi de íviP, se íe añadió sucesivamente 10.2 g de sal de sodio del ácido metansulfínico y 10 g de Cul. La suspensión obtenida fue desgasificada bajo una corriente de N2, calentada a 150°C y agitada rigurosamente durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de hexano. La mezcla obtenida se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó aún más con EtOAc. El filtrado se concentró a unos 300 mi de volumen y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado aún más por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc/hexano para dar 4.7 g del material sulfonatado que se disolvió en 200 mi de diclorometano. A la solución óbTemda ^e le anadió 3:3§-g--de^- oi femlffl ^ trifenilfosfina seguidos del añadido en porciones de 4.99 g de azodicarboxilato di-rer-butílico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con 5% de EtOAc/hexano para dar 5.1 g de éster metílico del compuesto del título en forma de una mezcla aproximadamente a 1 :1 de diastereómeros, de acuerdo con el análisis 1H RMN. Después de la hidrólisis y del paso de purificación descrito en el ejemplo 2, se obtuvo el ácido del título.
EJEMPLO 3 Acido f+/-)-r9-(4-clorobencin-6-fluoro-8-metansulfonil-2,3,4.9-tetrahidro- 1 H-carbazo¡-1 -iilacético Paso 1 : (8-bromo-6-fluoro-2.3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-iDacetato de (+/-)-etilo A una suspensión de 7.24 g de sal de ácido (2-bromo-4-flü^ oTe7i11)hWrai^ 2-(2-oxociclohexil)acetato de etilo. La mezcla obtenida se calentó a reflujo por 1 hora. A continuación se añadieron 10 mi de etanol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de EtOAc/hexano) para dar 3.12 g del compuesto deseado. 1H RMN (acetona-d6) d 9.97 (br s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 4.16 (q, 2H), 3.43-3.35 (m, 5H), 3.05-2.88 (m, 1 H), 2.76-2.53 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.96-1 .87 (m, 1H), 1 .82-1.72 (m, H), 1 .76-1 .64 (m, 1 H), 1.23 (t, 3H).
Paso 2: f8-bromo-9-(4-clorobencin-6-fluoro-2.3,4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -illacetato de (+/-)-etilo A una solución de 3.12 g del éster preparado en el paso 1 y 3.62 g de 1-bromometil-4-clorobenceno en 30 mi de acetonitrilo, se le añadió 5.74 g de carbonato de cesio. La mezcla obtenida se agitó rigurosamente a reflujo una cantidad mínima de EtOAc, se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (50% de tolueno/hexano) para dar 4.1 g del compuesto del título. 1H RMN (acetona-de) d 7.32 (d, 2H), 7.24 (dd, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.86 (d, 2H), 6.00 y 5.65 (AB q, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 2.88-2.76 (m, 1 H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.00-1 .80 (m, 4H), 1.22 (t, 3H).
Paso 3: ácido (+/-)-[9-(4-clorobencil)-6-fluoro-8-metansulfonil- 2,3,4.9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il1acético A una solución de 478 mg del éster preparado en el paso 2 en 8 mi de NMP se ie añadió sucesivamente 510 mg de sal de sodio del ácido metansulfínico y 950 mg de Cul (I). La mezcla obtenida fue desgasificada bajo una corriente de N2 y luego se calentó a 140°C durante 8 horas con agitación rigurosa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con un a cantidad mínima de una mezcla a 1 :1 de EtOAc/hexano. La mezcla obtenida se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró hasta unos 50 mi y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (30% de EtOAc/hexano) para dar 320 mg del material sulfonatado deseado, que se disolvió en 5 mi de THF más 5 mi de metanol. A la solución obtenida se le añadió 5 mi de NaOH 2 N y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente por—S—horas^— La— mezcla— de— reacción— fue neutralizada con solución acuosa de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a reflujo con hexano bajo agitación rigurosa durante 0.5 horas. La mezcla obtenida se enfrió a temperatura ambiente bajo agitación rigurosa y se filtró para dar 278 mg del ácido deseado. 1H RMN (500 MHz acetona-d6) d 10.73 (br s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.67 (d, 2H), 6.47 y 5.61 (AB q, 2H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (dd, 1 H), 2.76-2.55 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.82- 1.73 (m, 1 H). EM (-APCI) m/z 448.0 (M-H)\ EJEMPLO 4 Acido f4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metansulfonil-1 -oxo-1 ,2,3,4- tetrahidrociclopentanrBlindol-3-illacético Paso 1 : éster metílico del ácido [5-bromo-4-(4-clorobencil)-7- El éster metílico del compuesto del ejemplo 1 , paso 5, (1.00 g preparado tratando el ácido correspondiente con un exceso de diazometano) en 10 mi de una solución a 9:1 de THF/H20 fue tratado con 2.52 g de DDQ. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante la noche. En este momento, la mezcla de reacción se vertió dentro de un embudo separador que contenía EtOAc y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre gS0 anhidro y se concentraron. El material obtenido se purificó aún más por cromatografía instantánea eluyendo con 30% de EtOAc/hexano. El procedimiento cromatográfico se repitió otras dos veces más. Se obtuvieron 350 mg de la cetona previa, en forma de un sólido gris.
Paso 2: ácido [4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metansulfonil-1-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentafb1indol-3-inacético El bromuro del paso 1 (200 mg) en 4 mi de NMP se trató con 320 mg de Cul y 175 mg de CH3S02Na. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente un minuto y luego la mezcla se calentó por seis horas a 130°C. En este momento, la mezcla de reacción se eftfrió-a-tefñeefatura ambiento, so d!ltfyé^9ft-€ QAG-y-s^# almohadilla de gel de sílice; el residuo se enjuagó con EtOAc adicional. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se desecaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El aceite obtenido fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 50% de EtOAc/hexano y se obtuvieron 54 mg de la metilsulfona correspondiente en forma de un sólido blanco grisáceo. El éster metílico mencionado, en 5 mi de THF/H20 (1 :1 ) y 5 mi de MeOH, fue tratado con 1 mi de una solución de HCI 1 N. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. En este momento, la mezcla de reacción se acidificó con una solución de HCI 1 N y se vertió dentro de un embudo separador que contenía agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El material resultante fue purificado aún más por cromatografía instantánea eluyendo con 100% de EtOAc que contenía 1 % de AcOH y se obtuvieron 26 mg del ácido del título en forma de un sólido blanco grisáceo. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) d 1 1.0 (br, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8Hz, 2H), 6.42 (d, J„8=18 Hz, 1 H), 6.08 (d, J„8=18 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H). EM (-APCI) m/z 448.2 (M-H)-.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I
I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en que n es 0 ó 1 ; m es 1 , 2 ó 3; RT es H, alquilo de Ci-C3, alquilo de C Cs o cic!opropi!o halogenado; R2 es 4-clorofenilo ó 2,4,6-triclorofenilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 2.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , - aracterizado-además-porq e-R^ es-B,
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es CH3.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es 4-clorofenilo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es 2,4,6-triclorofenilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque presenta la estereoconfiguración siguiente:
1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque n es 0.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque n es 1.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque m es 1.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caraeteftzade adcmas-pe que-m-es-2, .
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Ri es H.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Ri es CH3.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque f¾ es 4-clorofenilo.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es 2,4,6-triclorofenilo.
19. - Un compuesto seleccionado entre ácido [4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metansulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético, ácido {4-[1 -(4-c!orofeni!)et!!]-7-f!uoro-5-metansulfon¡!-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopentatb]-indol-3-il}acético, ácido [9-(4-clorobencil)-6-fluoro-8-metansulfonil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il]acético y ácido [4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metansulfonil-1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. - El compuesto ácido (-)-[4-(4-clorobenc¡l)-7-fluoro-5-(metansulfonil)-l ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[í)]indol-3-il]acético y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. - El compuesto ácido (+/-)-4-[1-(4-clorofenil)etil]-7-fluoro-5-metansulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidroc¡clopenta[b]indol-3-¡l}acético y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. - El compuesto ácido (+/-)-[9-(4-clorobencil)-6-fluoro-8-rrretansulforri ^ y sales-farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. - El compuesto ácido [4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-metansulfonil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[¿)]indol-3-il]acético y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un agente portador farmacéuticamente aceptable.
25.- La composición de la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo ingrediente activo seleccionado entre una antihistamina, un antagonista de leucotrieno y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno.
26. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina D2.
27. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la congestión nasal.
28.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del asma alérgica.
29. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la ivmd rcatrenr^T-en-l^^ tratamiento de la rinitis alérgica.
30. - Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
31. - Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, como está definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
32. - Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la prostaglandina D2, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, como está definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
33. - El uso de un compuesto o sal como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por la prostaglandina D2.
34. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en que -dlcña e ifefffleéad os cefíges i fHÍ^asalTH F^s-e^¾ma
35. - Un compuesto o una sal como los que se reclaman en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para su uso en terapia medicinal.
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