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MXPA04006235A - Pirrolopirimidinas. - Google Patents

Pirrolopirimidinas.

Info

Publication number
MXPA04006235A
MXPA04006235A MXPA04006235A MXPA04006235A MXPA04006235A MX PA04006235 A MXPA04006235 A MX PA04006235A MX PA04006235 A MXPA04006235 A MX PA04006235A MX PA04006235 A MXPA04006235 A MX PA04006235A MX PA04006235 A MXPA04006235 A MX PA04006235A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
group
compounds
asthma
compound
Prior art date
Application number
MXPA04006235A
Other languages
English (en)
Inventor
Eggenweiler Hans-Michael
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MXPA04006235A publication Critical patent/MXPA04006235A/es

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Los derivados de pirrolopirimidina de la formula I,(ver formula I),donde R3, R4, R5, R6 y x son tal como se definieron en la reivindicacion 1, actuan como inhibidores de la fosfodiesterasa VII y pueden emplearse para el tratamiento de osteoporosis, tumores, caquexia, aterosclerosis, artritis reumatoidea, esclerosis multiple, diabetes mellitus, procesos inflamatorios, alergias, asma, enfermedades autoinmunes, enferemdedades del miocardio y SIDA.

Description

PIRROLOPIRIMIDINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN invención se refiere a compuestos de la fórmula I donde X es fenilo o Het, cada uno de los cuales está insustituido o monosustituido o polisustituido por R1 y/o R2, R1 y R2 son cada uno, en forma independiente entre si, A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' o Hal, R1 y R2 son juntos, de modo alternativo, -OCH20- u - OCH2CH20-, RJ es A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, NHB, ???' , NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' o Hal, R es alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 10 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o REF: 155979 donde uno o más grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO o NACOO, o cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, S02NH, S02NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO o NACOO, es OH, OA, SA, SOA, S02A, S02N¾, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, AA' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CON¾, CONHA, CONAA' o Hal, es H, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02N¾, S02NHA, S02AA' , CN, N02, N¾, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' o Hal, son cada uno, en forma independiente entre sí, alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 10 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o donde uno o más grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO o NR7COO, son juntos, de modo alternativo, alquileno que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO O NR7C00, es fenilo o Het, cada uno de los cuales está insustituido o monosustituido o polisustituido por 1 y/o R2, Het es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 - 3 átomos de N, O y/o S que está insustituido, monosustituido, disustituido o trisustituido por A", Hal o CF3, R7 y R8 son cada uno, en forma independiente entre sí, alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 5 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o donde uno o más grupos C¾ pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02 o H, A" es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y Hal es F, Cl, Br o I, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. Los derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa VII se revelan, por ejemplo, en la WO 01/32618. La invención tenía el objeto de hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden ser usados para la preparación de medicamentos . Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen valiosas propiedades farmacológicas y buena tolerancia. En particular, exhiben una inhibición especifica de la fosfodiesterasa de AMPc "insensible al Rolipram" (PDE VII) . La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse por medio de métodos tal como son descriptos, por ejemplo, por M. A. Giembicz et al. en Br .J. Pharmacol . (1996), 118, 1945-1958. La afinidad de los compuestos por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE VII) está determinada por la medición de sus valores IC50 (concentración del inhibidor que se requiere para lograr una inhibición del 50% de la actividad enzimática) . A fin de llevar a cabo las determinaciones, se usaron células de neuroblastoma SK-N-SH homogeneizadas en lugar de linfocitos T, y la inhibición de la PDE III se llevó a cabo usando CI-930. Éste es un inhibidor selectivo de la PDE III (J.A.Bristol et al., J.Med.Chem. 1984, 27(9), 1099-1101) .De modo alternativo, SK-N-SH es reemplazado por HUT-78,y la inhibición se efectúa con trequensina en lugar de CI-930 (D.Ruppert et al., Life Sci . 31:2037, 1982) . Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de afecciones asmáticas. La acción antiasmática puede ser determinada, por ejemplo, en forma análoga al método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971) . Como el AMPc inhibe las células os'teoclásticas y estimula las células osteogénicas (S. Kasugai et al., M 681, y . Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996) , los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis . Los compuestos exhiben, también, una acción antagónica a la producción- del TNFa (factor de necrosis tumoral) y, por ello, son apropiados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes, como, por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, mal de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, reacciones de rechazo al trasplante, caquexia y sepsis. La acción antiinflamatoria de las sustancias de la fórmula I y su efectividad para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple o artritis reumatoidea, puede determinarse de manera análoga a los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244 248 (1995), o L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol . 100, 126-132 (1995) . Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de caquexia. La acción anticaquexia puede evaluarse en modelos dependientes de TNP de caquexia (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 ff. (1995); J. M. Argües et al., Med. Res. Rev. 17, 477 ff. (1997)). Los inhibidores de la PDE VII también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y, en consecuencia, son apropiados para la terapia tumoral (para inhibidores de la PDE IV, cf.D.Marko et al.,Cell Biochem. Biophis .28 , 75 ff.(1998)). Además, pueden usarse para el tratamiento de sepsis y para el tratamiento de trastornos de la memoria, aterosclerosis, dermatitis atópica y SIDA, también para el tratamiento de enfermedades dependientes de las células T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851). La acción de, por ejemplo, los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento de asma, trastornos inflamatorios, diabetes mellitus, dermatitis atópica, psoriasis, SIDA, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis de tumores, está descripta, por ejemplo, en la EP 77 92 91. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como compuestos farmacéuticamente activos en la medicina humana y veterinaria. También pueden emplearse como intermediarios para preparar otros compuestos farmacéuticamente activos . Por otro lado, la invención se refiere al uso de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 7 (inhibidores de la PDE VII) de la fórmula I para tratar enfermedades y se refiere a combinaciones de compuestos de la fórmula I con otros medicamentos . Se hace referencia a la O 01/57025 que revela derivados de pirimidina especiales como inhibidores de la PDE IV, su uso para tratar enfermedades y combinaciones con otros medicamentos.
De acuerdo con ello, la invención provee en particular el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica para preparar un medicamento para tratar a un individuo que padece de una enfermedad o condición mediada por la isozima de la PDE VII en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación de los eosinofilos humanos . La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que pueden ser combatidas o influidas por compuestos que tienen una actividad inhibidora de la PDE VII. La WO 01/57025 revela varios ensayos in vitro y experimentos en modelos con animales, que son capaces de suministrar datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula I, de modo análogo al de los inhibidores de la PDE IV mencionados en la presente . Los compuestos de la fórmula I inhiben la isozima de la PDE VII y tienen asi un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, debido al papel esencial que desempeña la familia de PDE VII de isozimas en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático desempeñado por las isozimas de la PDE VII es la hidrólisis intracelular del adenosin-3', 5 ' -monofosfato (AMPc) dentro de los leucocitos pro-inflama-torios. El AMPc, a su vez, es responsable de mediar los efectos de numerosas hormonas en el organismo, y como consecuencia, la inhibición de la PDE VII juega un rol significativo en una variedad de procesos fisiológicos. Hay gran cantidad de bibliografía en el arte que describe los efectos de los inhibidores de la PDE sobre varias respuestas de células inflamatorias que, además de la elevación del AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos . Los compuestos de la fórmula I donde R5 es OH, también puede tener forma de sus tautómeros de la fórmula la En consecuencia, los compuestos de la fórmula I también pueden incluir los tautómeros de la fórmula la. Por ende, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y a los procesos a) para preparar los compuestos de la fórmula I, donde R5 es OH, y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R3, R4 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R6-COOH III donde R5 es tal como se definió en la reivindicación 1, o b) para preparar los compuestos de la fórmula I, donde R5 es OH, y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se cicliza un compuesto de la fórmula IV doncle R3, R4, R5 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, donde R5 es OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA o CONAA' , y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V donde R3, R4, R6 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI R5-H VI donde R5 es tal como se definió con anterioridad, y/o porque se convierte un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido. Además, la invención se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entiende las aducciones de moléculas de solvente inerte en los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción reciproca. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos , dihidratos o alcoholatos . Por derivados de uso farmacéutico se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y los llamados compuestos prodroga. Por derivados prodroga se entiende, por ejemplo, compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que se cli'van rápidamente en el organismo y, así, liberan los ingredientes activos de acuerdo con la invención. También incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de la invención tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . Para todos los radicales que se presentan más de una vez, sus significados son independientes de los otros. A y A' son, de preferencia, alquilo, también se prefiere alquilo que está sustituido por 1 a 5 átomos de flúor y/o de cloro, además se prefiere alquenilo. En las fórmulas anteriores, alquilo es, de preferencia, no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, de preferencia, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y es, preferentemente, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, también son de preferencia isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Se otorga particular preferencia al metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo. A" es, de preferencia, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo o propilo, también se prefieren isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Se otorga especial "preferencia al metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. El cicloalguilo tiene, preferentemente, 3-7 átomos de carbono y es, de preferencia, ciclopropilo o ciclobutilo, también ciclopentilo o ciclohexilo, además cicloheptilo ; se da especial preferencia al ciclopentilo. El alquenilo es, de preferencia, vinilo, alilo, 2- ó 3-butenilo, isobutenilo o sec-butenilo también se da preferencia al 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo. El alquileno es, de preferencia, no ramificado y es, preferentemente, metileno o etileno, también propileno o butileno . Hal es, de preferencia, F, Cl o Br, también I. Los radicales 1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y están, de preferencia, en la posición 2 ó 4 del anillo de fenilo. Son, por ejemplo, en forma independiente entre sí, A o Hal, o juntos son metilendioxi . Sin embargo, cada uno es, de preferencia, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, benciloxi, pero también fluoro-, difluoro- o trifluorometoxi , o 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1,2-difluoro-, 2 , 2-difluoro-, 1 , 2 , 2-trifluoro o 2,2,2-trifluoroetoxi, también flúor o cloro. R1 es, de preferencia particular, flúor, cloro, metilo, etilo o propilo. R2 es, de preferencia particular, flúor, cloro, metilo, etilo o propilo. X es, preferentemente, un radical fénilo que está monosustituido por R1 o es Het insustituido . X es, de preferencia particular, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-clorofenilo o 4-clorofenilo . Het es, de preferencia,por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo insustitui-dos, también tienen preferencia 1, 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2,4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1, 2, 3~oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4~oxadiazol-3- o -5 ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, o 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo. R3 es, de preferencia, por ejemplo, COOA" o COOH. R4 es, de preferencia, por ejemplo, alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl, preferentemente metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, también isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero además n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Se otorga especial preferencia al metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo. R5 es, de preferencia, Cl u OH. Re es, de preferencia, H. Conforme a ello, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula I, donde al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden ser expresados mediante las siguientes subfórmulas la a If, las cuales conforman la fórmula I y donde los radicales no designados con mayor detalle son tal como se definieron en la fórmula I, pero donde en la X es un radical fenilo que está monosustituido por R1, o es Het insustituido; en Ib R1 es A o Hal ; en Ic R3 es COOA" o COOH; en Id R4 es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl; en le R5 es Cl u OH; en If R6 es H; en ig X es un radical fenilo que está monosustituido por R1, o es Het insustituido, R1 es A o Hal, R3 es COOA" o COOH, R4 es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl, R5 es Cl u OH, R6 es H, Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo o pirimidinilo, A y A" son cada uno, en forma independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl, Hal es F, Cl o Br, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para prepararlos se obtienen de otro modo por medio de métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones . En este caso también se puede hacer uso de las variantes que son conocidas per se, pero que no se mencionan en la presente con mayores detalles.
Los compuestos de la fórmula I se preparan, de preferencia, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: "AD" corresponde a un compuesto de la fórmula II. HCOOH corresponde a un compuesto de la fórmula III. En detalle, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo en presencia o ausencia de un solvente inerte a temperaturas de entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150°, de preferencia, de entre 80 y 120°. Los solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como monometil o monoetiléter de etzlenglicol, éter dimetilico de etilenglicol (diglime) ; cetonas, como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxilicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ásteres como acetato de etilo o mezclas de dichos solventes. Los compuestos de la fórmula I también se preparan, por ejemplo, de modo análogo a la ciclización de "AE", que corresponde a un compuesto de la fórmula IV.
"AE" aparece como un intermediario en la reacción de "AD" con ácido fórmico. "AE" se procesa ya sea en una reacción única o se aisla y posteriormente se cicliza. La reacción de los compuestos de la fórmula V con compuestos de la fórmula VI se lleva a cabo en condiciones similares, respecto del tiempo de reacción, la temperatura y el solvente, tal como se describe para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
También es posible convertir un radical X, R3, R5 y/o Rs en un compuesto de la fórmula I en otro radical X, R3, R5 y/o Rs por reducción, por ejemplo, de grupos nitro (por ejemplo por hidrogenación en níquel Raney o Pd/carbón en un solvente inerte, como metanol o etanol) en grupos amino o por hidrólisis de grupos ciano en grupos COOH. Por otra parte, pueden acilarse grupos amino libres de un modo convencional usando un cloruro de ácido o anhídrido de ácido o alquilado, empleando un haluro de alquilo insustituido o sustituido, venta osamente en un solvente inerte, como diclorometano o THF, y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 y +30°. Pueden saponificarse los grupos éster, por ejemplo, usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°. Los ácidos carboxílicos pueden convertirse, por ejemplo, usando cloruro de tionilo, en los correspondientes cloruros de ácido carboxilico, y los últimos pueden convertirse en carboxamidas . la eliminación del agua de un modo conocido da como resultado carbonitrilos . Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos de la presente invención descriptos con anterioridad pueden utilizarse en su forma final no salina. Por otro lado, la presente invención también cubre el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables que pueden derivarse de varios 'ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con los procedimientos ya conocidos en el arte. Las formas salinas f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se preparan en su mayor parte con medios convencionales . Cuando el compuesto de la fórmula I contiene un grupo carboxilo, se puede formar una sal apropiada del mismo haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para proveer la correspondiente sal de adición básica. Los ejemplos de estas bases son hidróxidos de metal alcalino, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metal alcalino, por ejemplo, etóxido de potasio y propóxido de sodio; y varias bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . También están incluidas las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I, pueden formarse sales de adición ácida tratando dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.,-y alquil- y monoarilsulfonatos como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales como acetato, taftrato, maleato, succinato, citrato,- benzoato, salicilato, ascorbato, etc . Conforme a ello, las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, fosfato diácido, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosf to, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, fosfato monoácido, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato. Además, las sales básicas de los compuestos de la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellas, sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III) , hierro (II) , litio, magnesio, manganeso (III) , manganeso (II) , de potasio, sodio y zinc. La sal preferida entre las mencionadas con anterioridad es la sal de amonio; las 'sales de metal alcalino, sodio y potasio; y las sales de metal alcalinotérreo, calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula I derivados de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietañolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) . Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos con contenido de nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo (Ca-C4) , por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; sulfato de dialquilo (Ci-C4) ,por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo (C1-C4) , por e emplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Estas sales permiten la preparación de compuestos de la presente invención solubles tanto en agua como en aceite . Las sales farmacéuticas preferidas mencionadas con anterioridad incluyen, pero sin estar limitadas a ellos, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Las sales de adición acida de los compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional . La base libre puede ser regenerada de una manera convencional poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre. Las formas básicas libres difieren en cierta medida de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades físicas como la solubilidad en solventes polares; pero, sin embargo, las sales son equivalentes a sus respectivas formas básicas libres a los fines de la presente invención. Tal como se indicó, las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinotérreos , o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales de adición básica de los compuestos ácidos de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma ácida libre puede regenerarse de manera convencional poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando la forma ácida libre. Las formas ácidas libres difieren en cierta medida de sus respectivas formas salinas en las propiedades físicas como la solubilidad en los solventes polares; sin embargo, las sales son equivalentes a sus respectivas formas ácidas libres a los fines de la presente invención. Si un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar estas sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también cubre múltiples sales. Los ejemplos de las múltiples formas salinas típicas incluyen, pero sin' estar limitadas a ellos, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato . A la luz de lo anterior, puede verse que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente contexto significa un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, especialmente si esta forma salina le confiere al ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma salina del ingrediente activo utilizada previamente . La forma salina farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable a dicho ingrediente activo que no poseía con anterioridad, e incluso puede afectar positivamente las características farmacodinámicas de este ingrediente activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo . Las propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo que puede ser favorablemente afectado incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares que, a su vez, puede influir directa y positivamente sobre la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de este ingrediente activo. A pesar de que el método de administración de la composición farmacéutica es importante, y que varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, la solubilidad del ingrediente activo depende " usualmente del carácter de la forma salina particular del mismo que está en uso. Además, queda claro para el especialista en el arte que una solución acuosa del ingrediente activo asegura la absorción más rápida del ingrediente activo en el organismo de un paciente que está en tratamiento, mientras que las soluciones y suspensiones lipidicas, así como las formas posológicas sólidas, darán como resultado una absorción menos veloz del ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula I es el método de administración de máxima predilección por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de esta forma de dosificación de este tipo puede verse adversamente afectada por propiedades físicas como la polaridad, la emesis causada por irritación de la membrana mucosa gastrointestinal, la degradación por las enzimas digestivas y un pH bajo, la absorción irregular o la propulsión en presencia de comida u otros medicamentos y el metabolismo por las enzimas de la membrana mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación del ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser efectiva para superar o aliviar uno o varios de los problemas anteriormente mencionados ligados con la absorción de formas de dosificación oral . Un compuesto de la fórmula I preparado de acuerdo con los métodos descriptos en la presente, puede "separarse de la mezcla de reacción donde se produce finalmente por cualquier método convencional deseado que le es familiar al químico en el área de la síntesis orgánica. Los compuestos separados pueden purificarse con métodos conocidos. Pueden usarse varios métodos y técnicas para la separación y la purificación, incluyendo, por ejemplo, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel, cromatografía por afinidad, cromatografía preparativa de capa delgada y extracción del solvente. Estereoisómeros Un compuesto comprendido por la fórmula I es de una naturaleza tal que sus átomos constituyentes son capaces de disponerse en el espacio de dos o más formas diferentes, a pesar de tener uniones idénticas. En consecuencia, este compuesto existe en la forma de estereoisómeros. La isomería cis/trans constituye un tipo de estereoisomería . Cuando los estereoisómeros son imágenes e imágenes especulares que no pueden superponerse, son enantiomeros que tienen quiralidad o sentido de giro, debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en la estructura de los mismos. Los enantiomeros son ópticamente activos y, por ello, es posible distinguirlos dado que rotan en el plano de la luz polarizada en cantidades iguales, pero en direcciones opuestas. Cuando hay dos o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula I, hay dos configuraciones posibles para cada uno de estos átomos de carbono. Cuando hay, por ejemplo, dos átomos de carbono asimétricos, existen cuatro estereoisómeros posibles. Más aún, estos cuatro estereoisómeros posibles pueden dividirse en seis pares de estereoisómeros posibles, los cuales son diferentes entre sí. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros , deberán tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente conocida como relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereoisómeros, o más comúnmente, diastereómeros . Todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de fórmula I se consideran parte de la presente invención. La presente invención cubre, en consecuencia, compuestos de fórmula I que son estereoisómeros y, cuando éstos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos enantiómeros y artificiales, es decir, mezclas sintéticas manufacturadas que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de estos enantiómeros observados en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de fórmula I comprende estereoisómeros que son "diastereómeros. este compuesto incluye los diastereómeros individuales, asi como las mezclas de dos o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción deseada. Lo siguiente pretende servir de explicación: en el caso en que haya un solo átomo de carbono asimétrico en un compuesto de fórmula I, que da como resultado enantiómeros (-) (R) y (+) (S) , este compuesto incluye todas las formas salinas, de prodrogas y metabolitos farmacéuticamente aceptables, que además son terapéuticamente activos y útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades y condiciones que se describirán más adelante . Cuando un compuesto de fórmula I existe en la forma de los enantiómeros (-) (R) y (+) (S) , dicho compuesto también incluye el enantiómero individual (+) (S) o el enantiómero individual (-) (R) , en caso en que todo, sustancialmente todo o una parte predominante de la actividad terapéutica resida en uno solo de dichos enantiómeros, o los efectos colaterales no deseados residan en uno solo de dichos enantiómeros. En el caso en que no exista una diferencia sustancial entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, este compuesto de la fórmula I también incluye la presencia de ambos enantiómeros (+) (S) y (-) (R) como una mezcla racémica o una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionales . Por ejemplo, las actividades biológicas particulares y/o las propiedades físicas y químicas de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto de fórmula I cuando existe, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en proporciones determinadas para conformar un producto final terapéutico . Lo siguiente pretende servir como ilustración: en el caso en que haya un par de enantiómeros, los enantiómeros se pueden usar en proporciones tales como 90 % ( ) - 10 % (S) ; 80 % (R) - 20 % (S) ; 70 % (R) - 30 % (S) ; 60 % (R) - 40 % (S) ; 50 % (R) -50 % (S) ; 40 % (R) - 60 % (S) ; 30 % (R) - 70 % (S) ; 20 % (R) - 80 % (S) ; y 10 % (R) - 90 % (S) . Después de evaluar las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de fórmula I cuando existe, se puede determinar de una manera sencilla la cantidad correspondien e de uno o más de dichos enantiómeros con determinadas propiedades deseadas que constituirán el producto final terapéutico. Isótopos También se pretende que los compuestos de fórmula I incluyan las formas marcadas con isótopos . Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I es idéntica a dicho compuesto, salvo por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto fueron reemplazados por un átomo o por átomos que tienen un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o numero másico habitualmente presente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de fórmula I de acuerdo con métodos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 1C, 1SN, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 3SC1, respectivamente. Un compuesto de fórmula I , una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cualquiera de los cuales contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, está incluido dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con un isótopo se puede usar en numerosas formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado con isótopos, por ejemplo, uno en el cual se ha incorporado un isótopo radioactivo, tal como 3H o 14C, será útil en los ensayos de distribución de medicamentos y/o sustratos de tejidos. Estos isótopos radioactivos, por ejemplo, tritio (3H) y carbono 14 (14C) , se prefieren especialmente por su fácil preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H) , en un compuesto de fórmula I proveerá ventajas terapéuticas basadas en una mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto marcado con isótopos. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un incremento de la vida media in vivo o en una reducción de los requerimientos de dosificación, los cuales en la mayoría de los casos constituye una forma de realización preferida de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con isótopos se puede preparar habitualmente llevando a cabo los procedimientos descriptos en los esquemas de síntesis y las descripciones relacionadas, en la parte de los ejemplos y de las preparaciones del presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por su correspondiente reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula 1 con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo de dicho compuesto por medio del efecto cinético primario del isótopo. El efecto cinético primario del isótopo es un cambio en la velocidad para la reacción química como resultado de la sustitución de núcleos isotópicos, la cual a su vez es causada por un cambio en la energía basal necesaria para la formación de la unión covalente después de dicha sustitución isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado resultará usualmente en una reducción de la energía basal para el enlace químico, reduciendo de ese modo la velocidad en un paso de ruptura de enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace se produce en o cerca de la región del punto de equilibrio a lo largo de una coordenada de reacciones de múltiples productos, se pueden alterar sustancialmente las proporciones en la distribución de productos. A modo ilustrativo, cuando un deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Esta diferencia en la velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto de fórmula I susceptible de oxidación, puede afectar dramáticamente el perfil de dicho compuesto in vivo y dar como resultado una mejora en las propiedades farmacocinéticas . Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el especialista en el arte busca optimizar los parámetros farmacocinéticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vi tro deseadas. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son lábiles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en hígado in vitro, ahora disponibles, proveen información valiosa acerca del transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, el cual a su vez permite un diseño racional de compuestos de fórmula I deuterados con una mayor estabilidad debido a la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I y se pueden expresar cuantit tivamente en términos de incrementos de la vida media in vivo (t/2) , de la concentración en el momento de efecto terapéutico máximo (Cmáx) , del área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de una disminución en el clearance, dosis y costo de insumos . A modo ilustrativo de lo mencionado: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio de manera que algunos, la mayoría o todos dichos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media proveen una determinación rápida y precisa de la magnitud de la mejora obtenida para la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que es posible extender la vida media del compuesto principal en hasta un 100 % como resultado de dicha sustitución de hidrógeno por deuterio de este tipo. La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una alteración favorable en el espectro del metabolito de un compuesto de partida como una manera para disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando un metabolito tóxico aparece por una ruptura de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, cabe esperar que el análogo deuterado disminuya o elimine enormemente la producción del metabolito no deseado, aun en el caso en que la oxidación particular no sea un paso determinante de la velocidad. Se puede consultar información adicional sobre el estado del arte con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al . ; J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al . , J . Org . Chera. 52, 3326-3334, 1987; Foster,Adv.Drug Res.14, 1-40, 1985; Gillette et all,Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 199 ;y Jarman et al .Carcinogenesis 16 (4), 683- 688,1993. Aplicaciones terapéuticas Aún más, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades del miocardio.
Las enfermedades de las arterias coronarias constituyen la causa más común de muerte en el mundo occidental. En presencia de una arteria coronaria con una estenosis crítica, la disminución del flujo sanguíneo puede dar como resultado una isquemia miocárdica. El inicio de una reperfusión da como resultado, según la severidad del período isquémico precedente, un miocardio con daños reversibles o irreversibles, que se caracteriza por una depresión muy duradera o una pérdida irreversible de la función contráctil. Según el tamaño del área del miocardio afectada, se puede desarrollar una insuficiencia cardíaca aguda o crónica. Un problema clínico particular en el contexto anterior es el desarrollo de restenosis después de una intervención de reperfusión primaria exitosa por PTCA, aun después de implantar un stent, de una trombólisis , de un trasplante o de un bypass de la arteria coronaria. A partir de estudios con animales y clínicos, existe evidencia de que en las enfermedades del corazón mencionadas, es dercir, la propia enfermedad coronaria, lesiones reversibles o irreversibles del miocardio por isquemia/reperfusión, insuficiencia cardíaca aguda o crónica y restenosis, incluyendo restenosis con stent y restenosis con stent-en-stent , los procesos inflamatorios cumplen una función ocasional . Estos procesos inflamatorios comprenden macrófagos residentes e invasores , así como neutrófilos y células ayudantes T¾ y TH2. Esta respuesta leucocitaria produce el característico patrón de citoquinas, que comprende TNF-a, IL-?ß, IL-2 e IL-6, así como IL-10 e IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis . 1997 8: 389-402) . Se ha demostrado la formación de estas especies en pacientes humanos con isquemias de miocardio. Los modelos en animales muestran que la producción de citoquinas está relacionada con la invasión de macrófagos y neutrófilos periféricos que pueden extender el daño en el miocardio aún intacto. El componente principal de la respuesta de las citoquinas es, no obstante, el TNF-a, el cual integra las respuestas inflamatorias y las respuestas pro-apoptóticas y, además, tiene un efecto negativo ionotrópico directo sobre los miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello "S, Bachetti T, Corti A, Ferrari : Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis., 1998 41: 25-30; ann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail . 1996 2. S165-S172; Squadrito F., Altavilla D., Zingarelli B., et al.: Tumor necrosis factor involvement in yocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol . 1993 237: 223-230). Se ha demostrado en modelos en animales con infarto de miocardio que el TNF-cc es liberado rápidamente durante la fase de reperfusión (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postische ic/'reperfused myocardium. Am. J. Pathol . 1995 146 419-428) y que los efectos protectores de drogas tales como dexametasona (Arras M; Strasser R, Mohri M, et al: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol . 1998 93: 97-107), ciclosporina A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur. J Pharmacol . 1999 364: 159-168) o cloricromeno (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion damage. Life Sci . 1993 53: 341-355) corresponde a una reducción del TNF-a en circulación. Los inhibidores PDE VII de fórmula I son antagonistas potentes de la producción de macrófagos y citoquinas en células T. También inhiben la proliferación de células T. En consecuencia, la inhibición de la PDE VII puede tener un efecto benéfico en las enfermedades del miocardio que están ligadas causalmente a la producción de citoquinas y a procesos inflamatorios . La invención tenía como objeto hallar nuevos usos potenciales de compuestos con propiedades valiosas, . especialmente aquellas que pueden utilizarse para preparar medicamentos . Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I, y las sales de los mismos, combinan muchas propiedades farmacológicas extremadamente valiosas con gran una tolerancia para el tratamiento de enfermedades del miocardio. Preferentemente, la invención propone el uso de los compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del miocardio, donde dichas enfermedades miocárdicas presentan -características inflamatorias e inmunológicas . Más preferentemente, la invención propone el uso de los compuestos de formula I para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades de las arterias coronarias, lesiones por reperfusión/isquemia miocárdica reversible o irreversible, insuficiencia cardíaca aguda o crónica y restenosis, inclusive restenosis en stent y restenosis stent-en-stent . Preferentemente, la invención propone el uso de los compuestos de formula I para preparar un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de uno o mas miembros seleccionados entre los grupos de enfermedades, trastornos o condiciones patológicas que consisten en: asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o asma como miembro de un grupo formado por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica, bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos , asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, por protozoos o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de jadeo infantil; broncoconstricción crónica o aguda, broriquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores y enfisema; enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas como miembro del grupo formado por asma, neumoconiosis , neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma, COPD caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otra terapia con drogas; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o neumoconiosis como miembro del grupo formado por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma asociada a la asbestosis, calicosis o mal de los pedreros, ptilosis causada por inhalación de polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los pulidores, bisinosis o asma del polvo de algodón, y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis como miembro del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular; bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquiectasis como miembro del grupo formado por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular; rinitis alérgica estacional, o rinitis alérgica perenne, o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o sinusitis como miembro del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal; artritis reumatoidea de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o artritis reumatoidea como miembro del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriásica, y artritis vertebral; gota y fiebre y dolor asociados con inflamación; un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno relacionado con eosinófilos como miembro del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Loffier, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angeítis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis sistémica necrotizante; dermatitis atópica, o dermatitis alérgica, o eczema alérgica o atópica; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o urticaria como miembro del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por sustancias urticariogénicas , urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en su forma autosómica dominante o en su forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o conjuntivitis como miembro del grupo formado por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o uveítis como miembro del grupo formado por' inflamación de todo o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y corioretinitis; psoriasis; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o esclerosis múltiple como miembro del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad autoinmune/inflamatoria como miembro del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocítica pura, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis , hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopática, enfermedades autoinmunes de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa o posterior, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidémica, fibros'is pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar intersticial difusa, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, artritis psoriásica, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención de rechazo de injerto alogénico después de un transplante de órgano; enfermedad de intestino irritable (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o enfermedad de intestino irritable, como miembro del grupo formado por colitis ulcerosa (UC) , colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y enfermedad de Crohn (CD) ,- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o shock séptico como miembro del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia palúdica, caquexia hipofisaria, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ; daño hepático; hipertensión pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis o un trastorno del sistema nervioso central como miembro del grupo formado por depresión, mal de Parkinson, alteraciones del aprendizaje y la memoria, discinesia tardía, dependencia de drogas, demencia aterosclerótica y las demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas; infecciones 5~amino-4 ciano-3, en especial infección por virus, donde dichos virus incrementan la producción de TNF-cc en el huésped o donde dichos virus son sensibles a la sensibilización de TNF-a en el huésped de modo que afecta adversamente su replicación u otras actividades vitales, incluyendo un virus que pertenece al grupo formado por HIV-1, HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus , CMV, gripe, adenovirus y virus Herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; infecciones por levaduras y hongos, donde dichas levaduras y hongos son sensibles a una sensibilización con TNF-oc o genera la producción de TNF-a en el huésped, por ejemplo, meningitis fúngica; en particular cuando se administra junto con otras drogas de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitaciones, polimixinas, por ejemplo, polimicina B, imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol , triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol, y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica; daños por reperfusión isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retiniana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedades de riñon y uretra, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata. En particular, los compuestos preferidos son de utilidad para el tratamiento de (1) enfermedades y afecciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, enfermedad de intestino irritable, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y afecciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva y crónica de las vías aéreas y silicosis; (3) enfermedades y afecciones infecciosas que comprenden: sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a una infección bacteriana, viral o fúngica, e gripe; (4) enfermedades y afecciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y afecciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión; caquexia secundaria a infecciones o procesos malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o complejo relacionado con SIDA (ARC) ; formación de queloides; formación de tejidos de cicatrización; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia. La presente invención se relaciona también con la combinación de un compuesto de la fórmula I con uno o más miembros seleccionados del grupo formado por los siguientes : (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno .-inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo formado por zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) ; 2 , 6-di-ter-butilfenol hidrazonas; la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661 y la clase a la cual pertenece; la clase de compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo a la cual pertenece L-739.010; la clase de compuestos 2-cianoquinolina a la cual pertenece L-746.530; las clases de compuestos indol y quinolina a las cuales pertenecen MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4í LTC , LTD y LTE4 seleccionados del grupo formado por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona a la cual pertenece L-651.392; la clase de compuestos amidino a la cual pertenece CGS-250l9c; la clase de benzoxaolaminas a la cual pertenece ontazolast; la clase de bencencarboximidamidas a la cual pertenece BUL 284/260; y las clases de compuestos a las cuales pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast,pranlukast , erlukast (MK-679), G-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE IV; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (e) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (f) leucotrieno antagonistas (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4/ LTC4, LTD4 y LTE ; (g) antagonistas del receptor H antihistaminico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor ¾ gastroprotector; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores cii y ot2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña; j ) agonistas de los adrenoceptores y a2 en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina; (1) agonistas de los adrenoceptores ß? a ß4 incluyendo metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarínicos (MI, M2 y M3) ; (p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) ; inhibidores selectivos de COX-2 incluyendo rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico; (q) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (v) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (w) IPL 576; (x) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa) incluyendo etanercept, infliximab y D2E7 ; (y) DMARDs incluyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE) ; (bb) inhibidores de IMPDH; (ce) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP quinasa (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores de quinina B2 y B2 (hh) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílieos ; (ii) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes antigota, por ejemplo, colchicina; (kk) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (11) agentes uricosúricos, por ejemplo, pro-benecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (mm) agentes antineoplásicos , en especial drogas antimitóticos incluyendo los alcaloides vinca tal como vinblastina y vincristina; (nn) secretagogos de la hormona de crecimiento; (oo) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; en especial colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) ; (pp) factor de crecimiento y transformación (TGFS) ; (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (ss) factor estimulante de colonias de macrófagos-granuloci os (GM-CSF) ; (tt) capsaicina; (uu) antagonistas del receptor de taquiquinina N X y N 3 seleccionados del grupo formado por NKP-608C; SB233412 (talnetant) ; y D-4418; y (w) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892. La presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que serán coadministrados a un paciente con el fin de obtener un resultado terapéutico final determinado particularmente buscado. Dicho segundo, etc. agente terapéutico también puede comprender uno o más de los compuestos descriptos anteriormente o uno o más inhibidores de PDE IV conocidos en el arte y descriptos con detalle en este documento. En particular, dicho segundo, etc. agente terapéutico se seleccionará de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas combinaciones seleccionadas se describen detalladamente a continuación. Tal como se usan aquí, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", con referencia a los compuestos de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales, significan, hacen referencia e incluyen lo siguiente : (a) la administración simultánea de dicha combinación de uno o más compuestos y agentes terapéuticos a -un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente; (b) la administración sustancialmente simultánea de una combinación de este tipo de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en diferentes formas de dosificación que son ingeridas esencialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual dichos componentes son liberados esencialmente al mismo tiempo en dicho paciente; (c) la administración secuencial de una combinación de este tipo de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación diferentes que son ingeridas en tiempos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada ingestión, y dichos componentes son liberados en tiempos esencialmente diferentes en dicho paciente; y (d) la administración secuencial de una combinación de este tipo de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes de una manera controlada, y los componentes son ingeridos de forma simultánea, sucesiva y/o coincidente al mismo tiempo y/o en tiempos diferentes por dicho paciente. Combinaciones de inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno : inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) Se utiliza uno o más de los compuestos de la fórmula I en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, es decir, inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, para formar las realizaciones de la presente invención. La 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas , COX-1 y COX-2. La proteína activadora de la 5-lipoxigenasa es una proteína de unión a araguidonato unida a una membrana de 18 kDa, que estimula la conversión del ácido araquidónico celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico es convertido en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) y esta vía conduce eventualmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; en consecuencia, el bloqueo de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o la propia enzima 5-lipoxigenasa provee un blanco adecuado para interferir ventajosamente con dicha vía. Uno de dichos inhibidores de la 5-lipoxigenasa es zileuton.
Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrieno que son de utilidad para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos preferidos descriptos previamente se pueden mencionar los siguientes : (a) agentes activos redox que incluyen N-hidroxiureas, ácidos de N-alquilhidroxamida, selenita, hidroxibenzofuranos , hidroxilaminas y catecoles, véase Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase" , Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, "Selenoenzymes regúlate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol . Chem. 268, 628-892, 1993; Bjórnstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electrón spin resonance spectrum of the active site iron" , Biochemistry 35, 8511-6, 1996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997; (b) se ha encontrado que los agentes y compuestos alquilantes que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de leucotrieno in vitro; véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2 , 4 , 6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis" , Biochem. Pharmacol . 55, 863-71, 1998; y (c) inhibidores competitivos de la 5-lipoxigenasa, basados en la estructura de tiópiranindol y metoxialquiltiazol que pueden actuar como inhibidores no redox de la 5-lipoxigenasa; véase Ford-Hutchinson et al., Ibid.; y Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5- lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739.010," J. ed. Chem. 40, 2866-75, 1997. La observación de que el hidroximato de araquidonoilo inhibe la 5-lipoxigenasa ha conducido al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5-lipoxigenasa que son de utilidad clínica, tal como los derivados N-hidroxiurea zileuton y ABT-761, representados a continuación: Otro compuesto N-hidroxiurea es Abbott Abbott-79175. El compuesto Abbott-79175 es de acción más prolongada que zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut 272 724, 1995. Aún otro compuesto N-hidroxiurea es Abbott-85761 Abbott-85761.
El compuesto Abbott-85761 llega a los pulmones mediante administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y virtualmente monodispersa; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997. Los compuestos fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los derivados ya descriptos de los mismos o de tepoxalina, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Desde el descubrimiento de la vía de biosintesis de la 5-LO, aún continúa el debate sobre el hecho de si es más conveniente inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar los receptores peptidicos o no peptidicos de leucotrieno. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa se consideran superiores a los antagonistas del receptor LT, dado que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la acción del espectro completo de productos de la 5-LO, en tanto los antagonistas de LT producen efectos más puntuales. Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos preferidos con antagonistas de LT, así como inhibidores de 5-LO, que se describirán más adelante. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa que poseen estructuras químicas que difieren de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos ya descriptos también se usan en combinación con los compuestos preferidos para conformar otras realizaciones de la presente invención. Un ejemplo de dicha clase diferente está constituido por las tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) de la siguiente fórmula donde X es O o S; R' es metilo, iso-propilo, n-butilo, n-octilo o fenilo, y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1 ó 2-naftilo o fenilo mono o di-sustituido con Cl, F, Br, C¾, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 o iso-propilo. Un compuesto preferido es Se puede obtener una descripción adicional de estos compuestos en Beers et al., W (5-substituted) thiophen-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de las 2, 6-di-ter-butilfenolhidrazonas que se describen en Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180,1998. Los compuestos de este tipo están representados por la fórmula donde "Het" es benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4, 6-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-di-bu-tilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo . Las tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) o las 2, 6-di-ter-butilfenolhidrazonas o cualquiera de los derivados descriptos previamente de las mismas, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Una clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de los metoxitetrahidropiranos a los cuales pertenece el compuesto Zeneca ZD-2138 : ZD-2138. El compuesto ZD-2138 es muy selectivo y muy activo cuando se administra oralmente en numerosas especies y se ha evaluado para el tratamiento de asma y artritis reumatoidea por administración oral. Otros detalles concernientes al compuesto ZD-2138 y a los derivados del mismo se describen en Crawley et al., J. ed. Chem. , 35, 2600, 1992; "y Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es aquella a la que pertenece el compuesto de SmithKline Beecham, SB-210661: Otras dos clases distintas y relacionadas entre si de inhibidores de 5-lipoxigenasa comprenden una serie de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo y una serie de compuestos de 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de 5-lipoxigenasa quedan ejemplificadas por los compuestos L-739.010 y L-746.530, respectivamente: L-739,010 Los detalles referidos a los compuestos L-739.010 y L- 746.530 se describen en Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors : synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998; y en WO 95/03309 (Friesen et al.). La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye el compuesto Zeneca ZD-2138, o el compuesto representativo SB-210661 y la clase a la cual pertenece, o la serie de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo a la cual pertenece el compuesto L 739.010 o la serie de com-puestos de 2-cianoquinolina a la cual pertenece el compuesto L-746.530; o cualquiera de los derivados descriptos previamente de cualquiera de las clases ya mencionadas aquí, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Además de la enzima 5-lipoxigenasa, la otra sustancia endógena que cumple una función significativa en la biosintesis de los leucotrienos es la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) . Ésta es una función indirecta, a diferencia del rol directo de la enzima 5-lipoxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de leucotrienos y como tales también se usan en combinación con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Los compuestos que se unen a la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, bloqueando de esa manera la utilización del contenido endógeno de ácido araquidónico, se han sintetizado a partir de las estructuras de tipo indol y quinolina; véase, Ford-Hutchinson et al., Ibid. ; Rouzer et al. "WK-886, a potent and specific leukotríene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxigenasa in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol . Chem. 265, 1436-42, 1990; y Gorenne et al., "{ (R) -2-quinolin-2-yl-methoxy) phenyl) -2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-lgE challenge in human airways", J. Pharmacol . Exp. Ther. 268, 868-72, 1994. El compuesto M -591, denominado quiflipón sódico, se representa a continuación con la fórmula Las clases de compuestos indol y quinolina mencionadas previamente, incluyendo los compuestos específicos MK-591, IVIK-886 y BAY x 1005, o cualquiera de los derivados descriptos previamente de cualquiera de las clases ya mencionadas, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Combinaciones con antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 Se utilizan uno o más compuestos de la fórmula I en combinación con los antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los más significativos de estos leucotrienos en términos de su intervención en la respuesta inflamatoria, son LTB4 y LTD . Las clases de los antagonistas para los receptores de estos leucotrienos se describen en los siguientes párrafos. Las 4-bromo-2, 7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, incluyendo L-651.392, son potentes antagonistas del receptor de LTB que se describe en la Patente de los EE.UU. N°: 4.939.145 (Guindon et al.) y en la Patente de los EE.UU. N°: .845.083 (Lau et al . ) Una clase de compuestos amidino que incluye CGS-25019c se describe en la Patente de los EEUU N° : 5.451.700 ( orrissey y Su ) ; la Patente de los ???s N° : 5.488.160 (Morrissey); y la Patente de los EEUU N°: 5.639.768 (Morrissey y Suh) . Estos antagonistas del receptor de LTB4 están tipificados por el compuesto CGS-25019c, que se indica a continuación: CGS-25019C Ontazolast, un miembro de la clase de las benzoxazolaminas que son antagonistas del receptor de LTB4r se describe en EP 535 521 (Anderskewitz et al.): Ontozotast. El mismo grupo de investigadores también descubrió una clase de bencencarboximidamidas como antagonistas del receptor de LTB4 que se describe en WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.) y de las cuales un ejemplo es el compuesto BUL 284/260: BUL 284/260 Zafirlukast es un antagonista de los receptores de LTC4, LTD4 y LTE4 comercializado bajo el nombre Accolate®. Pertenece a una clase de derivados amida heterociclicos que se describe en la Patente de los EE.UU. N° : 4.859.692 (Bernstein et al.); la Patente de los EE.UU. N°: 5.319.097 (Holohan y Edwards); la Patente de los EE.UU. N°: 5.294.636 (Edwards y Sherwood); la Patente de los EEUU N° : 5.482.963; la Patente de los EEUU N°: 5.583.152 (Bernstein et al.); y la Patente de los EEUU N°: 5.612.367 (Timko et al.): Zaflrfukasl Ablukast es un antagonista del receptor de LTD4 denominado Ro 23-3544/001: Ablukast Montelukast es un antagonista del receptor de LTD4 que se comercializa bajo el nombre Singulair® y se describe en la Patente de los EE.UU. N°: 5.565.473:' Otros antagonistas del receptor de LTD4 incluyen pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
La clase de compuestos de la fenotiazin-3-ona mencionada previamente, incluyendo L-651.392, la clase de compuestos amidina que incluye CGS-25019c, la clase de benzoxazolaminas que incluye ontazolast, la clase de bencencarboximidamidas representada por BUL 284/260, los derivados amida heterocíclicos que incluyen Zafirlukast ,Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las cuales pertenecen, o cualquiera de los derivados mencionados antes de cualquiera de las clases descriptas , se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Combinaciones con otros agentes terapéuticos Se pueden utilizar uno o más de los compuestos de la fórmula I junto con otros agentes terapéuticos, así como agentes no terapéuticos para formar combinaciones que constituyen realizaciones adicionales de la presente invención y que son útiles para el tratamiento de una cantidad significativa de las distintas enfermedades, trastornos y condiciones patológicos que se describen aqui . Dichas realizaciones comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I junto con una o más de las siguientes sustancias : (a) inhibidores de PDE IV o VII; (b) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (c) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ,- (d) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) , incluyendo los antagonistas de LTB , LTC , LTD y LTE4; (e) antagonistas del receptor ¾ antihistamínico, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (f) antagonistas del receptor ¾ gastroprotector; (g) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores <¾. y 2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de metilnorepinefriña; (h) agonistas de los adrenoceptores ax y a2 en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; (i) agentes anticolinérgicos , incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (j) agonistas de los adrenoceptores ßa a ß , incluyendo metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaliña, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (k) teofilina y aminofilina; (1) cromoglicato sódico; (m) antagonistas de los receptores muscarínicos (MI, M2 y M3 ) ; (n) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) ; inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo rofecoxib y NSAIDs de óxido nítrico; (o) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (p) ciclesonida; (q) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (r) inhibidores de triptasa; (s) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (t) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (u) IPL 576; (v) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa) , incluyendo etanercept, infliximab y D2E7; (w) DMARDs, incluyendo leflunomida; (x) péptidos TCR; (y) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE) ; (z) inhibidores de I PDH; (aa) inhibidores de las moléculas de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (bb) catepsinas; (ce) inhibidores de MAP quinasa (dd) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ee) antagonistas de los receptores de quinina Bx y B2; (ff) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílicos ; (99) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (hh) agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; (ii) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (jj) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (kk) agentes antineoplásicos , en especial drogas antimitóticas, incluyendo los alcaloides vinca, tal como vinblastina y vincristina; (11) agentes para promover la secreción de la hormona de crecimiento; (mm) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; en especi¾l colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 ( MP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) ; (nn) factor de crecimiento y transformación (?T?ß) ; (oo) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (pp) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (qq) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (rr) capsaicina; (ss) antagonistas de .los receptores de taquiquinina ¾ y NK3 seleccionados del grupo formado por NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (tt) inhibidores de elastasa, seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892; y (uu) agonistas del receptor de adenosina A2a. Composiciones y formulaciones farmacéuticas La descripción que sigue se refiere a la manera en que los compuestos de la fórmula I, si se desea junto con otros agentes terapéuticos o no terapéuticos, se combinan con excipientes predominantemente convencionales de aceptación farmacéutica para constituir formas f rmacéuticas adecuadas para las diferentes rutas de transmisión que se utilizan en cualquier paciente dado, como así también apropiadas para la enfermedad, trastorno patológico o afección respecto de los que se está tratando un paciente indicado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o varios de los compuestos inhibidores de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como las precedentemente descriptas, juntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y el comportamiento esperado de tales excipientes que son conocidos para el especialista en el arte. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los excipientes para producir una sola forma posológica varía según el paciente en tratamiento y el método particular de administración. Se debe entender, sin embargo, que la dosificación específica y el régimen de tratamiento para un paciente particular dependen de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de las drogas y criterio del médico tratante, así como la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente terapéutico o profiláctico, si lo hubiera, con el cual el ingrediente se coadminístra . Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en forma de ácidos, ésteres u otras clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos descriptos . Está también dentro del alcance de la presente invención el uso de esos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables, derivadas de varios ácidos y bases orgánicas e inorgánicas . Un ingrediente activo que comprende un compuesto preferido se utiliza a menudo en la forma de una de sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo u otra forma salina de dicho ingrediente activo utilizada previamente. También puede ser el caso de que sólo la forma salina f rmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo proporcione al ingrediente activo una propiedad farmacocinética que antes no poseía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. Las propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo que se pueden ver favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo se transporta a través de las membranas celulares, lo cual a su vez puede afectar directa y positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Si bien el método de administración de la composición farmacéutica es importante y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar crucialmente la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende por lo general del carácter de la forma salina particular utilizada de aquél. Asimismo, queda claro para el experto que una solución acuosa de ingrediente activo proporciona la absorción más rápida en el cuerpo de un paciente que está en tratamiento, en tanto que las soluciones y suspensiones lipídicas, como asi también las formas de dosificación sólidas, dan como resultado una absorción más lenta del ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo es el método de administración más preferido por motivos de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de tal dosis oral puede verse adversamente afectada por propiedades físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la membrana mucosa gastrointestinal, degradación por parte de las enzimas digestivas y bajo pH, absorción o propulsión irregular en presencia del alimento u otros medicamentos y el metabolismo por enzimas de la membrana mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación del ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser efectiva para superar o aliviar uno o más de los problemas precedentemente mencionados en relación con la absorción de las formas de dosificación orales. Las sales farmacéuticas preferidas mencionadas precedentemente incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Si un compuesto de la fórmula I contiene más que un grupo capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también cubre múltiples sales. Los ejemplos de las múltiples formas salinas usuales incluyen, pero sin limitarse a ellos, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más de los compuestos inhibidores precedentemente mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como también se describió precedentemente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y el comportamiento esperado de tales excipientes que son conocidos por el especialista en el arte. El término "excipiente" en este contexto incluye diluyentes, portadores, adyuvantes, vehículos, solubilizantes, modificadores de la viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables conocidos por los expertos en el arte para proporcionar la composición farmacéutica final con propiedades favorables. A fin de ilustrar estos excipientes, sigue a continuación una breve enumeración de excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y, de allí en adelante, una descripción más detallada de los varios tipos de constituyentes. Los excipientes típicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, composiciones de intercambio de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, por ejemplo albúmina de suero humano, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, aceites de palma hidrogenados, agua, sales o electrolitos, por ejemplo sulfato de prolamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, or ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol , poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenpolioxipropileno y lanolina. En particular, los excipientes usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden varias clases y especies de aditivos que son independientemente seleccionados de grupos que consisten esencialmente en los mencionados en los párrafos siguientes. Se agregan agentes de acidificación y alcalinización para obtener un pH deseado o predeterminado ;" comprenden los agentes de acidificación, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Se pueden usar ácidos más fuertes como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, pero gozan de menor preferencia. Los agentes de alcalinización incluyen por ejemplo edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También se pueden usar agentes de alcalinización que contienen grupos amina activos, tales como dietanolamina y trolamína. Se requieren propelentes en aerosol cuando la composición farmacéutica se debe suministrar como aerosol a una presión significativa. Tales propelentes incluyen, por ejemplo, hidrocarburos fluoroclorados aceptables, tales como diclorodifluorometano, díclorotetrafluoretano y tricloromonofluorometano, nitrógeno, un hidrocarburo volátil como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos. Se agregan agentes antimicrobianos que incluyen agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios , si la composición farmacéutica se aplica tópicamente en las zonas de la piel en la que es probable que se hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones sostenidas o cortes que tornan a la piel susceptible a infección por bacterias, hongos y protozoos . Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico," clorobutanol , \ alcohol feniletxlico, acetato fenilmercúrico, sorbato de potasio y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. A las composiciones farmacéuticas de la presente invención se les agregan conservantes antimicrobianos con el objeto de protegerlas contra el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos, que usualmente invaden la fase acuosa, pero que en algunos casos también pueden crecer en la fase oleosa de una composición. De esta manera, se desean conservantes que tengan solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen por ejemplo esteres de alquilo de p-hidroxibenzoatos, sales de propionato, fenoxietanol , metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinilurea, diazolidinilurea y tetra-acetato de etilendiamxna trisódica (EDTA) . Los conservantes se emplean, de preferencia, en cantidades que van de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 2,0 % en peso de la composición total. Se agregan antioxidantes para proteger todos los ingredientes de la composición farmacéutica contra daño o degradación por parte de los agentes oxidantes presentes en la composición misma o el entorno en que se usan, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, butil idroxianisol , butilhidroxitolueno, ácido hipofosforoso, metabisulfito de potasio, galato de propilo, octilo y dodecilo, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre y tocoferóles . Se usan sustancias amortiguadoras para mantener el pH deseado de una composición, una vez estabilizada la misma, contra los efectos de las influencias externas y los desplazamientos del equilibrio de los constituyentes de la composición. La sustancia amortiguadora se puede seleccionar entre las que son conocidas para el experto en el arte de la preparación de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio diácido de potasio y ácido tartárico. Los agentes quelantes sirven para mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica; se enlazan y quitan efectivamente los compuestos y metales destructivos. Incluyen, por ejemplo, edetato dipotásico, edetato disódico y EDTA. A las composiciones farmacéuticas de la presente invención se agregan agentes dermatológicamente activos, donde deben aplicarse tópicamente; incluyen", por ejemplo, agentes de curación de heridas, tales como los derivados de péptidos, levadura, pantenol, hexilresorcinol , fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y quinetina; retinoides para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo retinol, tretinoína, isotretinoina, etretinato, acitretina y arotinoide, agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de .las infecciones de la piel, por ejemplo resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, peróxido de eritromicin-benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para el tratamiento de la tiña del cuerpo, tiña de pies, candidiasis y tiña versicolor, por ejemplo griseofulvina, azoles como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol y cetoconazol, y alilaminas como naftilina y terfinafina, agentes antivirales para el tratamiento del herpes simple cutáneo, herpes zoster y la viruela de pollo, por ejemplo aciclovir, famciclovir y valaciclovir, antihistaminas para el tratamiento de prurito, y dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo difenhidramina, terfenadina, asternizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina, anestésicos locales para alivio del dolor, la irritación y la picazón, por ejemplo benzocaina, lidocaína, dibucaína y clorhidrato de pramoxina, analgésicos tópicos para aliviar el dolor y la inflamación, por ejemplo salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcinol, antisépticos tópicos para prevenir infecciones, por ejemplo cloruro de benzalconio y yodo-povidona, y vitaminas y derivados de las mismas tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol. Los agentes de dispersión y suspensión se usan como auxiliares para la preparación de formulaciones estables, incluyendo,por ejemplo, poligenano, povidona y dióxido de silicona . Los emolientes son agentes preferentemente no oleosos e hidrosolubles que ablandan y suavizan la piel, especialmente la piel que se resecó debido a la excesiva pérdida de agua. Tales sustancias se usan con las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son de aplicación tópica; incluyen, por ejemplo, aceites de hidrocarburos y ceras, esteres triglicéridos, monoglicéridos acetilados, éster de metilo y otros ésteres de alquilo de ácidos grasos Ci0-C2o, ácidos grasos Ci0-C2o, alcoholes grasos C10-C2ot lanolina y derivados, ésteres de alcohol polihídrico tales como polietilenglicol (200-600) , ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, ésteres de cera, fosfolípidos y esteróles; emulsionantes usados para preparar emulsiones de aceite en agua; excipientes, por ejemplo laurocapram y monometiléter de polietilenglicol; humectantes, por ejemplo sorbitol, glicerol y ácido hialurónico; bases de ungüentos, por ejemplo vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero; mejoradores de penetración, por ejemplo isosorbide de dimetilo, monoetiléter de dietilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO) ; conservantes, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, p-hidroxibenzoatos de alquilo, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno , compuestos de amonio cuaternario tales como benzoato de potasio y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas, solventes, por ejemplo acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de maní, ácido fosfórico, polietilenglicol , polioxipropilen-15-estearil-éter, propilenglicol , diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada, estabilizantes, por ejemplo, sacarato de calcio y timol, surfactantes, por ejemplo, cloruro de lapirio, lauret-4, es decir, a-docecil-co-hidroxi-poli (oxi-1, 2-etandiilo) o éter monododecílico de polietilenglicol. Los emulsionantes, incluso los emulsionantes y espesantes y adyuvantes de emulsión, se usan para preparar emulsiones de aceite en agua cuando éstas forman la base de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Estos emulsionantes incluyen, por ejemplo, emulsionantes no iónicos como alcoholes grasos C10-C20 y los productos de condensación de estos alcoholes grasos con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, el producto de condensación de alquilfenoles (C6~Ci2) con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de ácidos grasos de mono y dietilenglicol Ci0-C2o/ monoglicérido de ácido graso C10-C2o/ dietilenglicol, polietilenglicoles de PM 200-6000, polipropilenglicoles de PM 200-3000 y particularmente solbitol, sorbitano, polioxietilensorbitol , polioxietilensorbitano, esteres de cera hidrofílicos, alcohol cetoestearílico, alcohol oleílico, alcoholes de lanolina, colesterol, mono y diglicéridos , monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol , ásteres mono y dieste ricos mezclados de etilenglicol y polioxietilenglicol, monoestearato de propilenglicol e hidroxipropilcelulosa . Los emulsionantes que contienen grupos amina activos también se pueden usar; incluyen normalmente emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácido graso, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grados de Ci0-C2o/ metal alcalino, sulfatos de alquilo (C10-C30) de amonio o amonio sustituido, alquilsulfonatos (C10_C3o) Y sulfonatos de alquiletoxiéter (Ci0-C30) . Otros emulsionantes adecuados incluyen aceite de castor y aceite de castor hidrogenado, lecitina y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos de enlace cruzado con éteres alílicos de sucrosa y/o pentaeritritol , que tienen viscosidades variadas y se identifican por los nombres de producto carbómero 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. También pueden usarse emulsionantes catiónicos que tienen grupos amina activos, incluyendo los que se basan en amonio cuaternario, compuestos de morfolinio y piridinio. De manera similar, se pueden usar emulsionantes anfotéricos que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas , óxido de laurildimetilamina y cocoilimidazolina . Los agentes emulsionantes y espesantes útiles también incluyen alcohol cetílico y estearato de sodio, y los adyuvantes de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol de estearilo. Los excipientes incluyen por ejemplo laurocapram y monometiléter de polietilenglicol. Si la composición farmacéutica de la presente invención debe aplicarse tópicamente, pueden usarse mej oradores de la penetración, los cuales incluyen, por ejemplo, isosorbide de dimetilo, monoetiléter de dietilglicol, 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO) . Tales composiciones también incluirán normalmente bases de ungüento, por ejemplo vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que es un copolímero en bloque de polioxietileno y polioxipropileno, que también pueden servir como surfactante o emulsionante. Los conservantes se usan para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención contra la degradación por parte de los microorganismos del ambiente, e incluyen por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, p-hidroxibenzoato de alquilo, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerol , fenol, fenoxietanol , metilparageno, imidazolidinilurea, deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, propionato de sodio y timerosal . Los agentes secuestrantes se usan para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención; incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de sustancias, y son de variados tamaños de anillo, llamando usualmente a los que tienen radicales de 6-, 7- y 8-glucosa en un anillo cc-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas y ?-ciclodextrinas . Las ciclodextrinas apropiadas incluyen, por ejemplo, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, d-ciclodextrina y ciclodextrinas cationizadas . Los solventes que se pueden usar para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butíllco, aceite de maíz, aceite -de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol , alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de maní, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropilen-15-estearil-éter, propilenglicol , diacetato de propilenglicol , aceite de sésamo y agua purificada. Los estabilizantes que son apropiados para usar incluyen, por ejemplo, sacarato de calcio y timol . Los espesantes se usan habitualmente en formulaciones para aplicación tópica a fin de proveerles la viscosidad y las características de manipuleo deseadas; incluyen, por ejemplo, cera de esteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla. Frecuentemente se utilizan azúcares para otorgar una variedad de propiedades deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y a fin de mejorar los resultados obtenidos; incluyen, por ejemplo, monosacáridos , disacáridos y polisacáridos , tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, mañosa, galactosa, lactosa, sucrosa, eritrosa, gliceraldehído o cualquier combinación de los mismos. Se emplean surfactantes para proveer estabilidad a las composiciones farmacéuticas multicomponentes de la presente invención, aumentando las propiedades existentes de estas composiciones y confiriendo las nuevas características deseables a las nuevas composiciones . Los surfactantes se usan como agentes humectantes, agentes antiespumantes , para reducir la tensión superficial del agua y como emulsionantes, dispersantes y mejoradores de la penetración; incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; lauret-4, es decir, oc-dodecil-tp-hidroxi-poli (oxi-1 , 2-etandiilo) o éter monododecílico de polietilenglicol; lauret-9, es decir, una mezcla de éteres monododecalicos de polietilenglicol con un promedio de unos 9 grupos de óxido de etileno por molécula, monoetanolamina, nonoxinol-4, -9 y -10, es decir, mono (p-nonilfenil) éter de polietilenglicol, nonoxinol 15, es decir, a- (p-nonilfenil) -?-hidroxipentadeca (oxietileno) , nonoxinol 30, es decir, a- (p-nonilfenil) -?-hidroxitriaconta (oxietileno) , poloxaleno, es decir, polímero no iónico del tipo polietilenpolipropilenglicol, PM = aprox. 3000, poloxámero, al que se hace referencia precedentemente en las bases de ungüento, estearato de polioxilo (8) , (40) y (50) , es decir, poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , a-hidro-co-hidroxi-octadecanoato, polioxil (10) oleiléter, es decir, poli (oxi-1, 2-etandiilo) , a- [ (Z) -9-octadecenil-co-h.idroxi- , polisorbato 20, es decir, sorbitano, monododecanoato, poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 40, es decir, sorbitano, monohexadecanoato, poli (oxi-1, 2-etandiilo) , polisorbato 60, es decir, sorbitano, monooctadecanoato, poli (oxi-1, 2-etandiilo) , polisorbato 65, es decir, sorbitano, trioctadecanoato, poli (oxi-l , 2-etandiilo) , polisorbato 80, es decir, sorbitano, mono-9-monodecenoato, poli (oxi-l , 2-etandiilo) , polisorbato 85, es decir, sorbitano, tri-9-octadecenoato, poli (oxi-l , 2-etandiilo) , laurilsulfato sódico, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano y triestearato de sorbitano. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse usando un modo extremadamente simple conocido por los especialistas en el arte. Cuando las composiciones farmacéuticas de la invención son simples soluciones acuosas o soluciones en otros solventes, los diferentes constituyentes de toda la composición se combinan en cualquier secuencia deseada que resulte de practicidad, que será determinada conforme a la conveniencia. Los constituyentes que presentan reducida solubilidad en agua, pero una solubilidad adecuada en el mismo solvente auxiliar con agua, pueden ser disueltos en dicho solvente auxiliar, luego de lo cual la solución auxiliar será agregada a la cantidad de agua del excipiente, causando su disolución en agua. Para ayudar en este proceso de dispersión o solución puede emplearse un surfactante . Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención deban ser en forma de emulsiones, los constituyentes de la composición farmacéutica se combinan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua se calienta en primer lugar a una temperatura que oscila en un rango de aproximadamente 60° a aproximadamente 95°C, de preferencia, de aproximadamente 70° a aproximadamente 95°C, dependiendo la elección de la temperatura a usar de las propiedades físicas y químicas de los constituyentes que forman la emulsión de aceite en agua. Una vez que la fase acuosa continua alcanzó la temperatura seleccionada, los constituyentes de la composición final a ser agregados en esta etapa son mezclados con el agua y dispersados agitando vigorosamente . Luego es restaurada la temperatura del agua a aproximadamente el nivel original, después de lo cual los constituyentes de la composición que comprende- la próxima etapa se agregan a la mezcla de la composición agitando moderadamente y se continúa mezclando durante aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los constituyentes de las primeras dos etapas. Luego, la mezcla de la composición es enfriada pasiva o activamente desde alrededor de 20° C hasta alrededor de 55° C para poder agregar otros constituyentes en las etapas restantes, después de lo cual se agrega agua en cantidad suficiente para alcanzar la concentración originariamente predeterminada para toda la composición.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión inyectable acuosa u oleosa. Esta suspensión puede formularse conforme a las técnicas conocidas en el arte empleando dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico de aceptación parenteral, por ejemplo, como solución en 1 , 3-butanodiol . Los constituyentes y solventes aceptables que pueden usarse incluyen agua, solución de Ringer y solución salina isctónica. Adicionalmente se emplean aceites estabilizados estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede utilizarse cualquier aceite estabilizado suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, como también los aceites naturales farmacéuticamente como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en forma de sus polioxietilatos . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener como diluyente o dispersante un alcohol de cadena larga, tal como Rh, HCIX o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación de aceptación oral incluyendo, pero sin limitarse a ello, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas . En el caso de comprimidos de administración oral, los excipientes frecuentemente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Usualmente, también se adicionan lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes usuales incluyen lactosa y almidón de maíz seco. En caso de usar soluciones acuosas por vía oral, se combina el ingrediente activo con emulsionantes y medios de suspensión. En caso deseado, también pueden agregarse determinados endulzantes, saborizantes o colorantes. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal . Estos supositorios pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, disolviéndose por ello en el recto para liberar el medicamento. Estas sustancias incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención asimismo pueden administrarse tópicamente, en especial si el objeto del tratamiento incluye áreas u órganos de fácil acceso para la aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se pueden preparar fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de esas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse como formulación de supositorio rectal, tal como se describió con anterioridad, o en forma de una formulación de enema. Asimismo pueden usarse parches transdérmicos de acción tópica. Para la aplicación tópica, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que contenga el constituyente activo en suspensión o disuelto en uno o más excipientes . Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitarse a ello, aceite mineral, aceite parafínico, vaselina blanca, propilenglicol , compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas pueden estar formuladas como una loción o crema adecuadas que contienen los principios activos en suspensión o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ello, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato, cera de éster cetilico, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas a las que se extiende el presente compuesto también incluyen aquellas, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula I requerido para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos patológicos y condiciones mediadas o asociadas a la modulación de la actividad de la PDE VII como se describió en la presente, es provista en una forma de dosificación adecuada para la administración sistémica. Una composición farmacéutica de este tipo comprende el principio activo en una forma líquida adecuada para la administración mediante: (1) inyección o infusión que podrá ser intraarterial , intra o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal , intratecal o endovenosa, en las que el ingrediente activo: (a) está contenido como una sustancia disuelta en solución; (b) está presente en la fase discontinua de una emulsión o en la fase discontinua de una emulsión con fase inversa, donde la fase se invierte con la inyección o infusión, presentando las emulsiones de es tipo emulsionantes adecuados; o (c) está presente en una suspensión como sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada, conteniendo dicha suspensión medios de suspensión adecuados; (2) inyección o infusión en tejidos del cuerpo o cavidades adecuadas como depósito, en donde dicha composición provee un depósito de dicho ingrediente activo, liberando luego en forma lenta, sostenida o controlada dicho ingrediente activo para su distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o "insuflación en tejidos del cuerpo o cavidades adecuadas de la composición farmacéutica en una forma sólida adecuada, en la que el ingrediente activo: (a) está presente en un implante sólido de la composición que asegura la liberación del ingrediente activo en forma retardada, sostenida o controlada; (b) está presente en una composición particulada para ser inhalada en los pulmones, o (c) está presente en una composición particulada para ser insuflada en tejidos del cuerpo o cavidades adecuadas, donde la composición -si se desea- está preparada para liberar el ingrediente activo en forma retardada, sostenida o controlada, o (4) la ingestión de la composición farmacéutica en una forma liquida o sólida aceptable para la administración peroral del ingrediente activo, en donde ese ingrediente activo está presente en una forma de dosificación sólida, o (b) está presente en una forma de dosificación líquida. Las formas de dosificación individuales de las composiciones farmacéuticas antes descriptas incluyen (1) supositorios como un tipo especial de implante, que comprende bases sólidas a temperatura ambiente, pero que se disuelven a la temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo en el tejido corporal circundante, en donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para llevar a cabo la administración sistémica; (2) formas de dosificación perorales sólidas seleccionadas del grupo que "consiste en (a) comprimidos, cápsulas, comprimidos de forma ovalada ('caplets'), pastillas, tabletas de disolución oral y multiparticulados de administración oral de liberación retardada, (b) comprimidos y cápsulas entéricas recubiertas que evitan la liberación y la absorción en el estómago, permitiendo así el suministro distal del estómago del paciente en tratamiento, (c) comprimidos, cápsulas y micropar iculados para administración oral de liberación sostenida que proveen un suministro sistémico del ingrediente activo en forma controlada dentro de un período de hasta 24 horas, (d) comprimidos de rápida desintegración, (e) soluciones encapsuladas , (f) pastas para administración oral, (g) gránulos incorporados en el alimento del paciente en tratamiento, y (h) formas de dosificación perorales líquidas seleccionadas del grupo que consiste en soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos , tinturas y concentrados . Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención también incluyen aquellas en las que la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención, requerido para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos patológicos y condiciones mediadas o asociadas con la modulación de la actividad de PDE VII como se describió en la presente, es provista en una forma de dosificación adecuada para la administración local en un paciente en tratamiento, en donde una composición farmacéutica de este tipo contiene el ingrediente activo en una forma líquida adecuada para el suministro del ingrediente activo mediante (1) inyección o infusión que podrá ser intraarterial, intraarticular, intracondrial , intracostal, intracística, intra o transdérmica, intraf sicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir, administración oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraespinal , intraesternal , intrasinovial , intratarsiana o intratecal, también incluyendo constituyentes que aseguran una liberación retardada, controlada o sostenida del ingrediente activo en este sitio; donde el ingrediente activo (a) tiene forma de una sustancia disuelta en solución, (b) está presente en la fase discontinua de una emulsión o en la fase discontinua de una emulsión con fase inversa, donde la fase se invierte con una inyección o infusión, conteniendo las emulsiones de este tipo emulsionantes adecuados, o (c) está presente en una suspensión como sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada, conteniendo dicha suspensión medios de suspensión adecuados, o (2) tiene forma de inyección o infusión como depósito para la liberación del ingrediente activo en el sitio determinado; en donde la composición guarda el ingrediente activo y lo libera luego en el locus en forma retardada, sostenida o controlada, donde la composición también incluye constituyentes que aseguran que dicho principio activo desarrolle principalmente una acción local y cause una reducida actividad sistémica trasladada, o donde la composición farmacéutica contenga el ingrediente activo en forma sólida adecuada para suministrar el inhibidor a través del siguiente método: (3) instilación, inhalación o insuflación en el locus, en donde el ingrediente activo está presente en: (a) un implante sólido de la composición colocado en dicho punto localizado, donde la composición libera el ingrediente activo en forma retardada, sostenida o controlada al punto localizado, (b) una composición particulada que es inhalada en un punto determinado que también comprende los pulmones, o (c) una composición particulada que se insufla en un locus, donde la composición comprende constituyentes que aseguran que el ingrediente activo desarrolla predominantemente una acción local, con una insignificante acción sistémica trasladada, y opcionalmente libera en forma retardada, sostenida o controlada el ingrediente activo en dicho punto localizado. Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en solución fisiológica isotónica estéril de pH regulado o, preferentemente, como soluciones en suero fisiológico isotónico estéril de pH regulado, con o sin conservantes como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o por inhalación mediante un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medidas. Tales composiciones se preparan conforme a técnicas bien conocidas en el arte de las formulaciones farmacéuticas y pueden prepararse como soluciones en solución fisiológica, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorohidrocarburos y/u otros solubilizantes o dispersantes convencionales . Tal como se mencionó recién, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser administrados sistemáticamente a un paciente en tratamiento como una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada por inyección o infusión. Existen una serie de puntos localizados y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán a la composición farmacéutica formulada de modo adecuado, luego de su aplicación por inyección o infusión, penetrar en el cuerpo completo y todos los sistemas de órganos del paciente en tratamiento. Una inyección es una dosis única de la composición farmacéutica forzada usualmente mediante una jeringa dentro del tejido en cuestión. Los tipos más frecuentes de inyección son intramusculares; intravenosas y subcutáneas. Por contraste, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido en cuestión. El tipo más frecuente de infusión es la infusión intravenosa. Otros tipos de inyección o infusión comprende la infusión intraarterial , intra o transdérmica (incluyendo la subcutánea) o intraespinal , especialmente intratecal . En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en forma de una sustancia disuelta en solución. Éste es el tipo más común y de mayor preferencia de una composición, pero requiere un ingrediente activo en forma de sal que presente una solubilidad razonablemente buena en agua. El agua (o la solución fisiológica) es el solvente de máxima preferencia para tales composiciones. Ocasionalmente, pueden utilizarse soluciones supersaturadas , pero ello presenta problemas de estabilidad que las torna poco prácticas para el uso diario. Si no es posible obtener un compuesto preferido en una forma que tenga el grado requerido de solubilidad en agua, tal como es el caso en algunas ocasiones, queda librado a la habilidad del especialista el hecho de preparar una emulsión que sea una dispersión de pequeñas gotitas de un líquido, la fase discontinua o interna, en un segundo líquido, la fase continua o externa, con la que no pueda mezclarse. Ambos líquidos son mantenidos en un estado de emulsión empleando emulsionantes farmacéu icamente adecuados. Si el ingrediente activo es un aceite indisoluble en agua, puede ser administrado por ende en una emulsión en la que forma la fase discontinua. Asimismo, si el ingrediente activo no es soluble en agua, pero puede ser disuelto en un solvente no miscible con agua, puede usarse una emulsión. Mientras que el ingrediente activo se usará la mayoría de las veces como una fase discontinua o interna de lo que se denomina una emulsión de aceite-en-agua, también podría usarse como la fase discontinua o interna de una emulsión con inversión de fase, que se denomina usualmente emulsión de agua en aceite. En este caso, el ingrediente activo es soluble en agua y podría ser administrado como una solución acuosa simple. Sin embargo, las emulsiones de este tipo con inversión de fase se invierten luego de la inyección o infusión a un medio acuoso, como la sangre, y ofrecen la ventaja de una dispersión más rápida y más eficiente del ingrediente activo en aquel medio acuoso que la que puede lograrse empleando una solución acuosa. Las emulsiones con inversión de fase se preparan empleando emulsionantes adecuados farmacéuticamente aceptables muy conocidos en el arte . Cuando el ingrediente activo presenta una limitada solubilidad en agua, también puede ser administrado como un sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada en una suspensión preparada empleando medios de suspensión adecuados farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo también pueden estar formulados como composiciones de liberación retardada, sostenida o controlada. Mientras que la administración sistémica se efectúa la mayoría de las veces por inyección o infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las que sería ventajoso o incluso necesario proveer el ingrediente activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se efectúa por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en una forma sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede implicar la colocación de un implante sólido de una composición en tejidos del cuerpo o cavidades apropiadas. El implante puede comprender una matriz de materiales biocompatibles y bioerosionables , en los que las partículas de un ingrediente activo sólido se encuentran en dispersión o en los que, posiblemente, puedan incluirse gotitas o células aisladas de un ingrediente activo líquido. De preferencia, la matriz deberá ser eliminada y absorbida completamente por el cuerpo. La composición de la matriz es seleccionada, asimismo con preferencia, para ofrecer la liberación controlada, sostenida o retardada de los ingredientes activos a lo largo de extensos períodos, incluso de hasta varios meses.
El término "implante" se refiere usualmente a una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras que el concepto "depósito" (o "depot") implica usualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo que es depositado en cualquier tejido o cavidad del cuerpo adecuados para formar un reservorio o "pool" que migra lentamente a los tejidos y órganos circundantes y final y eventualmente se distribuye en forma sistémica. Sin embargo, estas distinciones no se mantienen en forma rígida en el arte y, en consecuencia, se contempla que se incluyan en el alcance de la presente invención los implantes líquidos y los depósitos sólidos, e incluso formas sólidas y líquidas mezcladas en cada caso. Los supositorios se consideran una especie de implante, dado que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente, pero se disuelven a la temperatura del cuerpo del paciente, liberando lentamente el ingrediente activo, con el que están provistos, al tejido circundante del cuerpo del paciente, en donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar la administración sistémica. La administración sistémica puede asimismo llevarse a cabo por inhalación o insuflación de un polvo, es decir, una composición particulada que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en polvo puede inhalarse en los pulmones utilizando los dispositivos convencionales de aerosol de formulaciones particuladas. El ingrediente activo como formulación particulada, puede asimismo ser administrado por insuflación, es decir, insuflado o de lo contrario dispersado en tejidos o cavidades adecuados del cuerpo, simplemente por pulverizado o empleando los dispositivos convencionales para la formación de aerosoles de formulaciones particuladas. Estas composiciones particuladas también pueden ser formuladas conforme a los principios conocidos y los materiales habituales para proveer un ingrediente activo con liberación retardada, sostenida o controlada. Otras vías de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos de la presente invención en forma ya sea liquida o sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal y oftálmica. En particular, los parches transdérmicos preparados de acuerdo con técnicas conocidas en la de administración de medicamentos pueden prepararse y aplicarse sobre la piel de un paciente a ser tratado, tras lo cual el ingrediente activo migra, debido a sus propiedades de solubilidad formuladas, a través de la epidermis y a las capas dérmicas de la piel del paciente donde es captado como parte de la circulación general del paciente, dando como resultado finalmente y por último una distribución sistémica del ingrediente activo durante el período prolongado que se desee. También están incluidos los implantes" que se ubican por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que está siendo tratado. Un implante tal se formulará de acuerdo con los principios y materiales conocidos que se usan comúnmente en esta técnica de administración, y pueden prepararse de modo tal de proveer el ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente de acuerdo con el principio de la liberación controlada, sostenida o retardada. Los implantes subepidérmicos (subcuticulares) de este tipo se pueden usar tan fácilmente como los parches transdérmicos y ofrecen la misma eficacia de suministro, pero sin ser sometidos a degradación, daño o eliminación accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior de la piel del paciente . En la descripción anterior de las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto preferido, las expresiones equivalentes: "administración", "administración de" , "administrar" y "administrar un" fueron empleadas con respecto a dichas composiciones farmacéuticas . En el presente contexto, estas expresiones significan el suministro a un paciente que necesita un tratamiento de una composición farmacéutica de la presente invención por medio de cualquiera de los métodos de administración descriptos en la presente, donde el ingrediente activo es un compuesto preferido o una prodroga, derivado o metabolito del mismo que es útil para tratar una enfermedad, un trastorno patológico o una condición mediada por o asociada a la modulación de la actividad de la PDE VII en dicho paciente. De acuerdo con ello, está incluido dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, al administrarlo al paciente, sea capaz de proveer directa o indirectamente un compuesto preferido. Estos compuestos se conocen como prodrogas, y se dispone de una cantidad de procedimientos establecidos para preparar estas formas de prodroga de los compuestos preferidos. La dosis y la proporción de las dosis de los compuestos efectivos para tratar o prevenir una enfermedad, un trastorno patológico o una condición mediada o asociada a la actividad de modulación de la PDE VII, dependerá de una variedad de factores, como la naturaleza del inhibidor, la altura del paciente, la finalidad del tratamiento, la naturaleza de la patología a ser tratada, la composición farmacéutica especifica usada en cada caso y las observaciones y conclusiones del médico tratante. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula, las dosis apropiados de los compuestos de la fórmula I oscilarán entre aproximadamente 0,1 µp? de ingrediente activo/kg y aproximadamente 50,0 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, de preferencia, entre aproximadamente 5,0 /xg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 5,0 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, de mayor preferencia, entre aproximadamente 10,0 µg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 1,0 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 20,0 /xg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Cuando la forma posológica se administra tópicamente en los bronquios y los pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador o nebulizador de polvos, las dosis apropiadas de los compuestos oscilarán entre aproximadamente 0,001 µg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, de preferencia, entre aproximadamente 0,5 µg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, de mayor preferencia, entre aproximadamente 1,0 µg de ingrediente activo/kg y aproximadamente 0,1 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 2 , 0 ^g de ingrediente activo/kg y aproximadamente 0,05 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. A fin de ilustrar el rango de las dosis diarias orales que podrían usarse tal como se describió con anterioridad y usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg, las dosis apropiadas de los compuestos de la fórmula I oscilarán entre aproximadamente 1,0 - 10,0 g y 500,0 5000,0 mg de ingrediente activo que comprende un compuesto preferido por día, de preferencia, entre aproximadamente 50,0 - 500,0 /xg y 50,0 - 500,0 mg de ingrediente activo que comprende un compuesto preferido por día, de mayor preferencia, entre aproximadamente 100,0 - 1000,0 g y 10,0 -100,0 mg de ingrediente activo que comprende un compuesto preferido por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 200,0 - 2000,0 µg y aproximadamente 5,0 -50,0 mg de ingrediente activo que comprende un compuesto preferido por día. Estos rangos de dosificación representan dosis totales de ingrediente activo por día para un paciente determinado. La cantidad de veces por día en que se administra una dosis dependerá de los factores farmacológicos y farmacocinéticos como el tiempo de vida media del ingrediente activo, el cual refleja su velocidad de catabolismo y clearance, así como los niveles mínimos y óptimos en plasma sanguíneo u otros niveles de líquidos corporales de dicho ingrediente activo en un paciente que se requieren por su eficacia terapéutica. También deben considerarse otros factores al decidir la cantidad de dosis diarias y la cantidad de ingrediente activo por dosis que será administrada. No deja de" ser importante dentro de estos factores la respuesta individual del paciente que está siendo tratado. De esta manera, por ejemplo, si el ingrediente activo se usa para prevenir o tratar el asma por administración tópica por medio de inhalación por aerosol en los pulmones, se administran por día de una a cuatro dosis que consisten en descargas de un dispositivo de administración, es decir, "puffs" de un inhalador, comprendiendo cada dosis de aproximadamente 50,0 /ig a aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo. La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes. La invención se refiere también a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso. La invención se refiere también a un conjunto de elementos (kit) que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El conjunto de elementos comprende contenedores apropiados, como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada. Todas las temperaturas que se mencionan en la presente están indicadas en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración usual" significa: si se requiere, se agrega agua, si se requiere, el pH se regula entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o dielorómetaño, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de electrones) (M+H) + Ej emplo 1 1.1 Una solución de 0,68 g de nitrito de sodio en 20 mi de agua se agrega por goteo a 0o a una solución de 1,05 g de p-toluidina en 2,4 mi de HCl concentrado. La solución contiene 1,51 g de clorhidrato de 4-metilfenildiazonio y se hace reaccionar de forma inmediata. 1.2 Se agregan 30 g de malononitrilo, 3,3 g de acetato de amonio y 4 mi de ácido acético a una solución de 55 g de 2- (isobutiril) acetato de etilo ("??") en 210 mi de tolueno, y la mezcla se hierve a 130° durante 1 hora en un separador de agua. La elaboración convencional da como resultado 41,0 g de 4,4-diciano-3-isopropilbut-3-enoato de etilo ("AB"), punto de ebullición 95-99° a 0,4 mbar. 1.3 Se agregan 3,45 g de acetato de sodio a una solución de 2,0 g de "AB" en 52 g de etanol, la mezcla se agita durante 10 minutos y se enfría a 0o, y se agregan 1,51 g de clorhidrato de 4-metilfenildiazonio a la solución fría. La mezcla se agita a 0° durante otra hora más. La mezcla se vuelve alcalina, usando solución de amonio y se somete a elaboración convencional, dando como resultado 3,1 g de 5-ciano-6-imino-4-isopropil-l-p-tolil-l , 6-dihidropiridazin-3-carboxilato de etilo ("AC") como un aceite. 1.4 Se agregan 4,1 g de zinc en polvo en porciones a 14° a una solución de 3,1 g de "AC" en 38 mi de ácido acético (100 %) . La mezcla se agita durante otra hora* más, se filtra y se lava con un poco de ácido acético glacial y un poco de diclorometano . Se adicionan 400 mi de agua al filtrado, la mezcla se agita durante otros 30 minutos, y el producto se separa y se lava con agua, dando como resultado luego del secado 2,6 g de 5-amino-4-ciano-3-isopropil-l-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo ("AD"), punto de fusión 156°. 1.5 Una solución de 800 mg de "AD" en 12 mi de ácido fórmico (98-100%) se agita a 105° durante 2 horas. El solvente se separa y el residuo se cristaliza a partir de isopropanol, dando como resultado 600 mg de 5-isopropil-4-oxo-7-p-tolil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo. Una reacción análoga de 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (3-clorofenil) -lH-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (2-clorofenil) -lH-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (2-fluorofenil) -lH-pirrol-2 carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-propil-l- (2-clorofenil) -lH-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (4-clorofenil) -lH-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (2-clorofenil) -lH-pirrol-2 carboxilato de metilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo, 5-amino-4-ciano-3-metil-l- (2-tienil) -lH-pirrol-2- carboxilato de metilo, con ácido fórmico da como resultado los siguientes compuestos : 5-metil-4-oxo-7- (3-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-fluorofenil) - , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-propil-4-oxo-7- (2-clorofenil) -4, 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (4-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7-p-tolil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d] pirimi-din-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7~ (2-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo, 5-metil-4-oxo-7-fenil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- 6-carboxilato de metilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-tienil) -4, 7-dihidro-3H-pirrólo- [2 , 3-d] -pirimidin-6-carboxilato de metilo . Los siguientes ejemplos se refieren a las preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos para inyectables Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se vierte en frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. E emplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 ¾0, 28,48 g de Na2HP0 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza por radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I , 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco, y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Comprimidos recubiertos Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera usual con una cobertura de sucrosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones de esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg del ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque X es fenilo o Het, cada uno de los cuales está insustituido o monosustituido o polisustituido por R1 y/o R2, R1 y R2 son cada uno, en forma independiente entre sí, A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN,
  3. N02, NH2, NHA, ???' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA,
  4. CONH2, CONHA, CONAA' o Hal, R1 y R2 son juntos, de modo alternativo, -OCH20- u - 0CH2CH20-, R3 es A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' ,
  5. CN, N02, NH2, NHA, HB, NAA' , NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' o Hal, R4 es alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 10 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o donde uno o más grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO o NACOO, o cicloalquilo o cicloalguenilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos grupos C¾ pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, S02NH, S02NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO o NACOO, es OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, C0NH2, CONHA, CONAA' o Hal , es H, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, AA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2/ CONHA, CONAA' o Hal, son cada uno, en forma independiente entre si, alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 10 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o donde uno o más grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO, NRC0, NHCOO o NR7COO, son juntos, de modo alternativo, alquileno que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por CHR7, CHR7R8, O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO,' NR7C0, NHCOO o NR7COO, B es. fenilo o Het, cada uno de los cuales está insustituido o monosustituido o polisustituido por R1 y/o R2, Het es un anillo héterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 - 3 átomos de N, O y/o S que está insustituido, monosustituido, disustituido o trisustituido por A", Hal o CF3, R7 y R8 son cada uno, en forma independiente entre sí, alquilo o alquenilo ramificado o no ramificado que tienen hasta 5 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por 1 a 5 átomos de F y/o Cl y/o donde uno o más grupos C¾ pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02 o NH, A" es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
  6. Hal es F, Cl , Br o I , y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es un radical fenilo que está monosustituido por R1, o es
  7. Het insustituido, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas" de los mismos en todas las relaciones. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R1 es A o Hal, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. 4. Los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 es COOA" o COOH, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. 5. Los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl , y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. 6. Los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R5 es Cl u OH, y derivados, solvatos y estereoisómeros de ' los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones. 7. Los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porgue R5 es H, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones . 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es un radical fenilo que está monosustituido por R1, o es
  8. Het insustituido, R1 es A o Hal, R3 es COOA" o COOH, R4 es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 6 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl, R5 es Cl u OH, R6 es H, Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo o pirimidinilo, A y A" son cada uno, en forma independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por 1-5 átomos de F o Cl, Hal es F, Cl o Br, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones .
  9. 9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 del grupo, caracterizados porque consiste en 5-isopropil~4-oxo-7-p-tolil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (3-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] irimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-fluorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-6-carboxilato de etilo, 5-propil-4-oxo-7- (2-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] irimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (4-clorofenil) -4, 7-di idro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] irimidin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7-p-tolil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] iri-midin-6-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-clorofenil) -4 , 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxilato de metilo, 5-metil-4-oxo-7-fenil-4 , -dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] -pirimidin-6-carboxilato de metilo, 5-metil-4-oxo-7- (2-tienil) -4, 7-dihidro-3H-pirrolo- [2, 3-d] - . pirimidin-6-carboxilato de metilo, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados como inhibidores de la fosfodiesterasa VII.
  11. 11. Los compuestos de la fórmula I y sales y solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque son para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que pueden ser combatidas o influidas por medio de compuestos que tienen actividad inhibidora de la PDE VII.
  12. 12. Proceso a) para preparar los compuestos de la fórmula I, donde R5 es OH, y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R3, R4 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R6-COOH III donde R6 es tal como se definió en la reivindicación 1, o b) para preparar los compuestos de la fórmula I, donde R5 es OH, y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se cicliza un compuesto de la fórmula IV donde R3, R4, R5 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, donde R5 es OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA' , CN, N02, NH2, NHA, NAA' , NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA o CONAA' , y sales y solvatos de los mismos, caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V donde R3, R4, R6 y X son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI R5-H VI donde R5 es tal como se definió con anterioridad, y/o porque se convierte un compuesto básico Se la fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
  13. 13. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros del mismo de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones y, si se desea, excipientes y/o adyuvantes.
  14. 14. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, y/o sales o solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad o trastorno causado por la isozima de PDE VII en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación de eosinofilos humanos .
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14 de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sales o solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades cutáneas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, mal de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo al trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumoral, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis y SIDA.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una o varias enfermedades, trastornos patológicos y condiciones del siguiente grupo: asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o asma como miembro de un grupo formado por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica, bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos , asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, por protozoos o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de jadeo infantil; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores y enfisema; enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas como miembro del grupo formado por asma, neumoconiosis , neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , COPD que incluye bronquitis cró'nica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma, COPD caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vias aéreas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otra terapia con drogas; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o neumoconiosis como miembro del grupo formado por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma asociada a la asbestosis, calicosis o mal de los pedreros, ptilosis causada por inhalación de polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los pulidores, bisinosis o asma del polvo de algodón, y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis como miembro del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular; bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquiectasis como miembro del grupo formado por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectaáia capilar, bronguiectasia guística, bronquiectasia seca y bronguiectasia folicular; rinitis alérgica estacional, o rinitis alérgica perenne, o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o sinusitis como miembro del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal; artritis reumatoidea de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o artritis reumatoidea como miembro del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psori sica, y artritis vertebral; gota y fiebre y dolor asociados con inflamación; un trastorno relacionado con eosínófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno relacionado con eosinófilos como miembro del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Loffier, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angeítis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis sistémica necrotizante; dermatitis atópica, o dermatitis alérgica, o eczema alérgica o atópica; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o urticaria como miembro del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por sustancias urticariogénicas, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en su forma autosómica dominante o en su forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o conjuntivitis como miembro del grupo formado por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o uveítis como miembro del grupo formado por inflamación de todo o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis , uveítis granulomatosa, uveítis no gramilomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y corioretinitis ; psoriasis ; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o esclerosis múltiple como mie'mbro del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad autoinmune/inflamatoria como miembro del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocítica pura, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis , escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopática, enfermedades autoinmunes de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa o posterior, queratoconjun ivi is seca, queratocon untivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar intersticial difusa, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, artritis psoriásica, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonef itis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperprolifera ivas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención de rechazo de injerto alogénico después de un transplante de órgano; enfermedad de intestino irritable (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o enfermedad de intestino irritable como miembro del grupo formado por colitis ulcerosa (UC) , colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y enfermedad de Crohn (CD) ; shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o shock séptico como miembro del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia palúdica, caquexia hipofisaria, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ; daño hepático; hipertensión pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis o un trastorno del sistema nervioso central como miembro del grupo formado por depresión, mal de Parkinson, alteraciones del aprendizaje y la memoria, discinesia tardía, dependencia de drogas, demencia aterosclerótica y las demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas; infecciones, en especial infección por virus, donde dichos virus incrementan la producción de TNF- en el huésped o donde dichos virus son sensibles a la sensibilización de TNF-oc en el huésped de modo que afecta adversamente su replicación u otras actividades vitales, incluyendo un virus que pertenece al grupo formado por HIV-1, HIV-2 y HIV-3 , citomegalovirus , CMV, gripe, adenovirus y virus Herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex; infecciones por levaduras y hongos, donde dichas levaduras y hongos son sensibles a una sensibilización con TNF-oc o genera la producción de TNF- en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica; en particular cuando se administra junto con otras drogas de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitaciones, polimixinas, por ejemplo, polimicina B, imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol, y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica; daños por reperfusión isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retiniana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedades de riñon y uretra, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16 de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de (1) enfermedades y afecciones inflamatorias, incluyendo inflamación de las articulaciones, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, enfermedad de intestino irritable, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y afecciones respiratorias, incluyendo asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva y crónica, de las vías aéreas y silicosis; (3) enfermedades y afecciones infecciosas, incluyendo sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a una infección bacteriana, viral o fúngica, e gripe; (4) enfermedades ' y afecciones inmunes, incluyendo diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión; caquexia secundaria "a infecciones o procesos malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o complejo relacionado con SIDA (A C) ; formación de queloides; formación de tejidos de cicatrización; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17 de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades del miocardio.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18 de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades del miocardio, donde estas enfermedades del miocardio tienen propiedades inflamatorias e inmunológicas .
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19 de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad coronaria, lesión reversible o irreversible del miocardio por isquemia/reperfusión, insuficiencia cardíaca aguda o crónica y restenosis, incluyendo restenosis con stent y restenosis con stent-en-stent .
  21. 21. Combinación de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque junto con uno o más miembros del siguiente grupo : (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo formado por zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175 , Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) , 2,6-di-ter-butilfenolhidrazonas , Zeneca ZD-2138, SB-210661, compuesto 2-cianonaftaleño sustituido con piridinilo L-739.010, compuesto 2-cianoquinolina L-746.530, compuestos indol y quinolina MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo formado por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona L-651.392, compuesto amidino CGS-25019c, compuesto benzoxaolamina ontazolast, compuesto bencencarboximidamida BUL 284/260, compuestos zafirlukast, ablukast ,montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE IV o VII; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; antagonistas de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (e) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (f) leucotrieno antagonistas (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas del receptor Ha antihistamínico incluyendo cetirizina, loratadina, " desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor H2 gastroprotector; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores ? y a2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos, seleccionados del grupo que consiste en propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña; j) uno o más agonistas de los adrenoceptores ax y oc2 tal como se mencionó anteriormente en (i) en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) enumerados en (a) ; (k) agentes anticolinérgicos, incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (1) agonistas de los adrenoceptores ßa a ß seleccionados del grupo que consiste en metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol ; (m) teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarínicos (MI, M2 y M3) ; (p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) , y NSAIDs de óxido nítrico; (q) inhibidor selectivo de COX-2 rofecoxib; (r) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (s) ciclesonida; (t) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, seleccionados del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de moraetasona; (u) inhibidores de triptasa; (v) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (w) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (x) IPL 576; (y) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFoc) seleccionados del grupo que consiste en etanercept, infliximab y D2E7; (z) DMARDs seleccionados del grupo que consiste en 1ef1unomida; (aa) péptidos TCR; (bb) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE) ; (ce) inhibidores de IMPDH; (dd) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA- ; (ee) catepsinas; (ff) inhibidores de MAP quinasa; (gg) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (hh) antagonistas de los receptores de quinina Bx y B2; (ii) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílicos ; (jj) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (kk) agentes anti-gota seleccionados del grupo que consiste en colchicinas ; (11) xantina oxidasa seleccionada del grupo que consiste en alopurinol; (mm) agentes uricosúricos seleccionados del grupo que consiste en probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (nn) agentes antineoplásicos que son medicamentos antimitóticos seleccionados del grupo que consiste en vinblastina y vincristina; (oo) agentes que promueven la secreción de la hormona de crecimiento; (pp) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (M Ps) seleccionados del grupo que consiste en las estromelisinas, las colagenasas, las gelatinasas, agrecanasá, colagenasa-1 (M P-1) , . colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (M P-10) y estromelisina-3 (MMP-11) ; (qq) factor de crecimiento y transformación (TGFE) ; (rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (ss) factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado del grupo que consiste en el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (tt) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (uu) capsaicina; (w) antagonistas del receptor de taquiquinina ??? y NK3 seleccionados del grupo que consiste en por NKP-608C, SB233412 (talnetant) y D-4418; (w ) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892; y (xx) agonistas del receptor de adenosina A2a.
  22. 22. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.
  23. 23. Conjunto (kit) caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10226420A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-15 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg Verfahren zur Behandlung der Artherosklerose
CN100374441C (zh) * 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
NZ546044A (en) * 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
DE102005022977A1 (de) * 2005-05-19 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
MX2009010450A (es) * 2007-03-27 2009-11-23 Omeros Corp El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento.
WO2010093191A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Lg Life Sciences Ltd. Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
JP2014504271A (ja) 2010-11-08 2014-02-20 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN102988347A (zh) * 2012-11-19 2013-03-27 何晓涛 Aphanamixoid A在制备治疗或预防慢性心衰的药物中的应用
CN102988344A (zh) * 2012-11-19 2013-03-27 何晓涛 Aphanamixoid A在制备治疗或预防急性心衰的药物中的应用
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
PL3030565T3 (pl) 2013-08-09 2017-12-29 Grünenthal GmbH Nowe podstawione skondensowane związki pirymidynowe
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
CN110169969B (zh) * 2019-06-28 2022-05-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
WO2022006470A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Vanderbilt University Methods of treatment for a kidney disease
CN119894518A (zh) 2022-08-18 2025-04-25 米托迪治愈有限责任公司 取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物用于治疗和预防与慢性疲劳、筋疲力尽和/或劳累不耐受相关的疾病的用途
CN115778947A (zh) * 2022-11-07 2023-03-14 首都医科大学附属北京朝阳医院 Mk-886在作为或制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3145287A1 (de) * 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5646128A (en) * 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
PL176526B1 (pl) * 1992-12-17 1999-06-30 Pfizer Pirolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę
CN1046731C (zh) * 1994-09-29 1999-11-24 诺瓦蒂斯有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
DE19950647A1 (de) * 1999-10-21 2001-04-26 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953025A1 (de) * 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
DE19953414A1 (de) * 1999-11-06 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
TR200402292T4 (tr) * 2000-01-31 2004-12-21 Pfizer Products Inc. PDE4 izozimlerinin inhibitörleri olarak pirimidin karboksamidler.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2314132T3 (es) 2009-03-16
ZA200405859B (en) 2005-05-17
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