MXPA04006142A

MXPA04006142A - Tratamiento de incontinencia fecal y otras condiciones con 1r, 2s-metoxamina.

Info

Publication number: MXPA04006142A
Application number: MXPA04006142A
Authority: MX
Inventors: Martin Thompson Jeffrey
Original assignee: Norgine Europe Bv
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2005-03-31
Also published as: JP2012025782A; CA2471046C; US20130072567A1; RU2004122639A; JP5544535B2; JP2011105770A; JP2005519888A; US20050096397A1; CN102516101A; EP1458370A1; JP5486143B2; US8491931B2; CN101601665A; ZA200404813B; GB0130763D0; PL217404B1; AU2002353206B2; PL369828A1; CA2471046A1; EP2275099A1

Abstract

1R,2S-Metoxamina puede utilizarse localmente para el tratamiento eficaz de la incontinencia fecal de dosis bajas sin efectos secundarios sistemicos o locales, por ejemplo, sin afectar la presion sanguinea. 1R,2S-Metoxamina puede utilizarse para tratar otras alteraciones o desordenes de los gastrointestinal, como un agente presor, como un descongestionante nasal y en oftalmologia, en dosis bajas y sin efectos secundarios significativos.

Description

Published: For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid- — wilh international search report nce Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- — before Ih explration of the time limil for amending the ning of each regular issue of the PCT Gazette. claims and to be republished in the event of receipt of amendments TRATAMIENTO DE INCONTI NENCIA FECAL Y OTRAS CON DICION ES CON 1 R, 2S-METOXAM1 A INTRODUCCIÓN La presente invención se refiere a tratamiento de incontinencia fecal y otras condiciones .

ANTEC EDENTES D E LA INVENCIÓN La incontinencia fecal afecta alrededor del 2% de la población adulta1. Esta es aún más frecuente en los de avanzada edad, y es probable que varias personas no busquen ayuda por sus s íntomas. La causa más comú n de incontinencia fecal es el daño al complejo de esfínter anal d urante el parto2, ya sea a través de la neuropatía pudendo o trauma directo como resultado del parto. La incontinencia fecal también puede observarse en la ausencia de lesión estructural; en tales circunstancias, la degeneración aislada del esfínter anal interno (IAS) es la causa más común3. Las mediciones conservadoras para los ligeros síntomas d e incontinencia incl uye almohadil las4, obturadores5, medicamentos anti-diarreicos6 y mod ificación de dieta. Sin embargo, algunos casos no se controlarán con tales med iciones. El daño al esfínter anal externo puede ser tratable para sobreponer el estado q uirúrg ico7 a pesar de que los resultados del estado de esfínter interno han sido decepcionantes8. Los procedimientos quirú rgicos más largos existen para el daño más profundo, incluyendo el esfínter del intesti no artificial9, estimulación dei nervio - 2 -sacro10 y la graciloplastía1 1. Estas son las principales intervenciones y pueden ser ya sea inadecuadas o escasamente toleradas por varios pacientes. El uso de agentes locales para el tratamiento de incontinencia fecal es un procedimiento diferente para un problema de edad. WO 98/27971 propone el uso de una variedad de agentes en el tratamiento de incontinencia fecal . Aquel los agentes incl uyen combatientes a-adrenoceptor, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, prostagiandina F2a., dopamina, morfina, bloq ueadores ß, e 5-hidroxitriptamina. Sin embargo, se da información experimental solamente para la fenilefrina, y el inhibidor de sintasa de óxido nítrico ??-nitro-L-arginina. Toda la investigación clín ica sobre terapias locales para la incontinencia fecal a la fecha, se ha enfocado a fenilefrina, un combatiente -1 adrenoceptor. (Tales agentes se l lamaron previamente combatientes adrenérgicos a- 1 ). El uso de fenilefrina local se afirma q ue prod uce un aumento depend iente de dosis en la presión de canal anal en reposo de los sujetos humanos normales. Cuando se aplica al ano de los sujetos humanos normales, un gel que comprende 1 0% en peso de fenilefrina produjo un 33% de aumento en la presión anal en reposo que se sostuvo por un punto medio de 7 horas12, ver también W098/27971 . El uso de geles de fenilefrina locales se repitió en pacientes con esfínteres anales ultrasonográficamente normales , pero se disminuyeron las presiones de canal anal en reposo y los s íntomas de incontinencia. Sin embargo, en este grupo, no se observó aumento significativo en la presión anal en reposo con 1 0% a 20% en peso de geles de fenilefrina , a pesar de q ue los - 3 -aumentos si log raron importancia estadística en aquellos sujetos tratados con 30% y 40% de geles13. Esta información sugiere que el esfínter anal interno de pacientes con incontinencia es menos sensible a los combatientes adrenoceptor q ue el esfínter en sujetos normales. Existe información que ayuda a esto también de estudios in vitro14. Este hecho también puede explicar ei por q ué, cuando el trabajo que uti liza fen ilefrina se extend ió a una prueba controlada al azar incluyendo 36 pacientes con incontinencia y esfínteres ultrasonográficamente normales, no se observaron mejoras globales significantes en los registros de incontinencia, presión de canal anal en reposo o flujo sanguíneo anodérmico cuando se utiliza 1 0% de geles15 de fenilefrina. En contraste, en una prueba controlada al azar, peq ueña, de pacientes con derrame fecal después de la construcción de bolsa ileoanal, se encontró que 10% de gel de fenilefrina produjo una mejora subjetiva significativamente mayor en la continencia en comparación ai placebo1 6. Estos resultados muestran que, para ser eficaces para el tratamiento de incontinencia fecal , será necesario para las preparaciones de fenilefrina loca les contener concentraciones altas de fenilefrina, del orden de 30-40% en peso. A estos niveles, se ha reportado la q uemadura perianal15. Sólo por esa razón , tales preparaciones no son adecuadas para utilizarse en el tratamiento. La fenilefrina, q ue actúa sobre receptores a-adrenérgicos de la musculatura vascular, tiene efectos hipertensos, también conocidos como efectos presores o anti-h ipotensos, y se ha util izado sistémicamente en el tratamiento de estados hipotensos. Otro interés con el uso local de la - 4 -fenilefrina para el tratamiento de incontinencia fecal es aquel, en las dosis altas requeridas para tratar la incontinencia fecal eficazmente, es decir, utilizar preparaciones locales que contienen 30 a 40% en peso de fenilefrina , el combatiente a-adrenoceptor localmente admin istrado podría actuar sistémicamente sobre la vasculatura, afectando la presión sanguínea y/o velocidad de pulso. Estos intereses concernientes al uso local de dosis altas de un combatiente oc-adrenoceptor en el tratamiento de incontinencia fecal , se soportan por los hechos de q ue los efectos secu ndarios cardiovasculares se observan cuando la fenilefrina se aplica localmente en oftalmolog ía1 1 , y q ue la irritación local también se observa18. Estos intereses también aplican a otros combatientes a-adrenoceptor que actúan sobre los receptores a-ad renérg icos de la vasculatura, cuyos combatientes tienen propiedades de hipertensión y vasoconstrictor similar como fenilefrina, y q ue pueden utilizarse para las mismas indicaciones que la fenilefrina, es decir, como un agente presor y como un agente vasoconstrictor. La metoxamina (2-ami no-1 -(2 ,5-dimetoxifenil)-1 -propanol) es un ejemplo de tal combatiente a-ad renoceptor. La metoxamina tiene dos centros q uirales y de all í tiene cuatro estereoisómeros . La metoxamina actualmente utilizada de forma clínica como un agente presor y como un agente vasoconstrictor, se encuentra en la forma de una mezcla de isómeros. Fujita e H iyama1 9 han descrito lo. que se dice q ue es un método para la reducción dirigida por eritro de alcanonas a-sustituidas por medio de hid rosilanos en medio acídico. Uno de los compuestos - 5 -producidos se dice que es ( 1 R,2S)-2-amino-1 -(2,5-d imetoxifeni l)-1 -propanol, el cual también se llama L-eritro-metoxamina por Fujita e Hiyama. Sin embargo, Fujita e H iyama no identificaron el isómero 1 R,2S-metoxamina putativo (o cualquier otro isómero q ue producen) definitivamente es decir, mediante difractometría de rayos x de crista! único, ni h icieron investigaciones en cuanto a la actividad biológ ica del isómero 1 R,2S-metoxamina putativo (o cualq uier otro isómero que producen). Además, a pesar de que el método sintético descrito es adecuado para producir peq ueñas cantidades, de aproximadamente 1 g del producto, encontramos que el método no produjo el isómero 1 R,2S afirmado selectivamente cuando se aumentó en escala para producir cantidades mayores a aproximadamente 1 g , por ejemplo, para producir aproximadamente 30 g a 50 g del isómero. El método de Fujita e Hiyama incluye ia reducción de una c -aminoacetona a un alcohol. Los autores señalan que la reducción en exceso al hidrocarburo se observó comúnmente en los métodos previamente descritos para reducir una a-aminoacetona . Los autores señalan q ue, utilizando su método, la formación del h idrocarburo no se detectó por métodos anal íticos comunes. Ellos señalan que, además, se reconoció la reducción altamente selectiva de eritro. La selectividad de >99% se d ice que se observa. A pesar de q ue obtuvimos resultados similares cuando se produce el isómero R.2S afirmado de metoxamina (L-eritro-metoxamina) a pequeña escala, de aproximadamente 1 g, sobre aumento en escala de 30 g a 50 g grupos, encontramos q ue, contrario a los descubrimientos de Fujita e Hiyama, ia reducción en exceso si ocurrió, con más de 60% a 70% del producto siendo el hidrocarburo en lugar del alcohol deseado. Además, el proceso fue eritro selectivo. Las cantidades sustanciales del isómero treo, se formaron. Fujita e Hiyama utilizan tanto la nomenclatura "R,S" como la nomenclatura "eritro/treo" cuando se refieren a su método y los isómeros producidos. A medida que la nomenclatura "R,S" de Cahn-I ngold-Prelong se acepta generalmente como que define un isómero no ambiguamente, la terminolog ía "R,S" en lugar de la terminología "eritro/treo" se utiliza en la presente para definir los isómeros de metoxamina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos sintetizado 1 R,2S-metoxamina, también conocida como L-eritro-metoxamina, y hemos confirmado mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) y difractometría de rayos X de cristal que el isómero tiene la siguiente estructura: La presente invención proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como un medicamento. La presente invención proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como un combatiente a-adrenoceptor. - 7 - La presente invención proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse en aumento de tono del músculo liso del tracto gastrointestinal, y para utilizarse en el tratamiento de una alteración o desorden que se da como resultado del tono de músculo liso del tracto gastrointestinal. La presente invención también proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse en el aumento de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal, y para utilizarse en el tratamiento de una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la presente invención proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse en el aumento de tono del esfínter pilórico, y para utilizarse en el tratamiento de diarrea gastrogénica, y para utilizarse en el aumento de tono del esfínter gastroesofágico, y para utilizarse en el tratamiento de reflujo esofágico y enfermedad Barret. La presente invención proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse en el aumento de tono del esfínter anal, y para utilizarse en el tratamiento de incontinencia fecal. La presente invención también proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse en la prevención o tratamiento de alteraciones o desórdenes de la función cardiaca, por ejemplo, alteraciones o desórdenes de ritmo cardíaco. La presente invención también proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como un agente vasoconstrictor. La presente invención también proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como descongestionante nasal y para utilizarse como un vasoconstrictor oftalmológico, y como un agente midriático para dilatar la pupila del ojo. - 8 - La presente invención también proporciona 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como un agente hipertenso (presor), por ejemplo, en la prevención o tratamiento de hipotensión, por ejemplo, para mantener la presión sanguínea durante y/o después de la anestesia. La invención además proporciona el uso de 1 R,2S-metoxamina para la elaboración de medicamento para cualq uiera de los usos anteriores. La invención también proporciona un método para tratar un mamífero en necesidad del tratamiento con un combatiente a-adrenoceptor, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina al mamífero. La presente invención proporciona un método para aumentar el tono de músculo liso del tracto gastrointestinal de un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina al mamífero. La presente invención proporciona un método para tratar una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de músculo liso del tracto gastrointestinal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. La presente invención proporciona un método para aumentar el tono de un esfínter del tracto gastrointestinal de un mamífero, por ejemplo, el esfínter pilórico o un esfínter anal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina al mamífero. La presente invención proporciona un método para tratar una - 9 -alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. Tales desórdenes incluyen diarrea gastrogénica e incontinencia fecal. La presente invención también proporciona un método para la prevención o tratamiento de alteraciones o desordenes de la función cardiaca en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de dicha prevención o tratamiento. Tales alteraciones y desordenes incluyen alteraciones o desordenes de ritmo cardiaco. La invención también proporciona un método para tratar un mamífero en necesidad del tratamiento con un agente vasoconstrictor, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Tal tratamiento puede ser de congestión nasal, de enrojecimiento del ojo, o puede ser para dilatar la pupila del ojo. La invención también proporciona un método para tratar o prevenir la hipotensión, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, por ejemplo, para mantener la presión sanguínea durante la anestesia. La 1 R,2S-metoxamina puede encontrarse en la forma de la base libre o una sal de la misma. Para utilizarse en el tratamiento, la sal deberá ser una sal fisiológicamente tolerable. - 1 0 - La presente invención también proporciona una composición farmacéutica q ue comprende 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma en mezcla o junto con el vehículo farmacéuticamente adecuado. La presente invención también proporciona un proceso adecuado para la prod ucción de 1 R,2S-metoxa min a , el cual comprende ag regar ácido trifluoroacético gota a gota a una solución q ue comprende dimetilfenilsilano y (S)-amino-1 -(2, 5-dimetoxi-feni l)-1 -propanona, el grupo amino del cual se protege, por éjemplo, con u n grupo alcoxi o ariloxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, y remover el g rupo protector del (1 R,2S)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1-propanol protegido por amino resultante. El solvente para la solución del silano y la propanona es, en particular, un hid rocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano. La reducción de la propanona utilizando dimetilfeni lsilano deberá llevarse a cabo con enfriamiento. La reacción se lleva a cabo generalmente con üofilización, por ejemplo, a una temperatura en la región de 0°C. Este proceso permite la prod ucción de 1 R,2S-metoxam¡na a una escala mayor a 1 g , por ejemplo, a una escala de 30 a 50 g o más. La 1 R,2S-metoxamina resu ltante puede convertirse en u na sal de la misma, por ejemplo, una sal con un ácido, por ejemplo, una sal según se describe anteriormente, por ejemplo, por reacción con un ácid o. La presente invención también proporciona un método para aislar el isómero 1 R,2S de metoxamina de una mezcla de isómeros de metoxamina, el cual comprende someter la mezcla de isómeros a cromatografía líq u ida de presión alta uti lizando un med io de cromatografía - 1 1 - q ue comprende éter R,S-hid rox¡prop¡lo de y9-ciclodextr¡na , unido a gel de sílice, preferentemente seguido por cromatografía de fase inversa utilizando un medio de cromatog rafía que comprende una base de copolímero de alcohol vinilo derivado por la introducción de grupos octadecilo (C 1 8) sobre los g rupos hidróxilo de los copol ímeros de alcohol vinilo.

BREVE DESCRIPCI ÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un baño de órgano de superfusión en el cual las tiras de músculo de esfínter anal interno de cerdo se probaron utilizando el racemato de metoxamina y los cuatro isómeros individ uales. Las Figuras 2 a 5 muestran curvas de dosis/respuesta para el músculo de esfínter anal interno probado in vitro. En las Fig uras 2 y 4, la fenilefrina se utilizó como el control. Los cuatro isómeros de metoxamina se separaron utilizando la cromatografía líq uida bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo 3. Estos se nombran en términos de los valores máximos 1 a 4 según se separa por cromatografía. La Fig ura 2 muestra las curvas de respuesta de dosis utilizando el racemato de metoxamina (círcu los neg ros) y fenilefrina (cuadros abiertos). La Fig ura 3 muestra las curvas de respuesta de dosis utilizando los cuatro isómeros de metoxamina, va lor máximo 1 (círculos negros), valor máximo 2 (cuadros abiertos), valor máximo 3 (triángulos abiertos) y valor máximo 4 (X), seg ún se obtiene utilizando cromatografía líquida bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo 3. - 12 - La Fig ura 4 muestra las curvas de respuesta de dosis utilizando el racemato de metoxamina (círculos negros) , valor máximo 2 (triángulos abiertos) y fenilefrina (cuadros abiertos). La Fig ura 5 muestra las curvas de respuesta de dosis utilizando 1 R,2S-metoxamina sintetizada de acuerdo al Ejemplo 4, el valor máximo 2 señalado (sintético) (cuad ros a biertos) y 1 R, 2S~metoxa mina obtenida por separación cromatográfica de acuerdo al Ejemplo 3 y el valor máximo 2 señalado (separado) (círculos negros). Las Figuras 6 a 1 1 muestran los cromatogramas de racemato de metoxamina y los cuatro isómeros según se obtienen utilizando la cromatografía líquida bajo las condiciones establecidas en el Ejemplo 3. La Figura 6 es el cromatograma del racemato, q ue muestra cuatro valores máximos (WWD 1 A, Longitud de n M (Muestra/01 -1 6-8. D). La Figura 7 es un cromatograma del racemato de metoxamina q ue muestra en donde se hicieron los cortes para colectar los valores máximos separados 1 a 4. La Figura 8 es un cromatograma que muestra la pureza de valor máximo 3 (WWD 1 A, Longitud de nM (Muestra/01 1 6P3-5.D). La Figura 9 es un cromatograma que muestra la pureza de valor máximo 4 (WWD 1 A, Longitud de nM (Muestra/01 1 6P4-1 .D). La Fig ura 1 0 es un cromatograma q ue muestra la pureza de valor máximo 1 (WWD 1 A, Longitud de nM (Muestra/01 1 6P 1 - - 13 - 4.D). La Figura 11 es un cromatograma que muestra la pureza de valor máximo 2 (WWD1 A, Longitud de nM (Muestra/0116P2-4.D). La Figura 12 muestra el espectro nmr del valor máximo 1, la Figura 13 el espectro nmr del valor máximo 3, la Figura 14 del espectro nmr del valor máximo 2 y la Figura 15 el espectro nmr de valor máximo 4. La Figura 16 muestra la estructura estereoquímica de 1R.2S-metoxamina (valor máximo 2). La Figura 17 muestra el efecto de 0.5 mi de dosis de placebo y de 0.3%, 1%, 3% p/p de geles de 1 R,2S-metoxamina sobre la presión sanguínea arterial sistólica periférica de los cerdos. La Figura 18 muestra el efecto de 0.5 mi de dosis de placebo y de 0.3%, 1% y 3% p/p de geles de 1 R,2S-metoxamina sobre la presión sanguínea arterial diastólica periférica de los cerdos. La Figura 9 muestra el efecto de 0.5 mi de dosis de placebo y de 0.3%, 1% y 3% p/p de geles de 1 R,2S-metoxamina sobre la presión sanguínea arterial periférica promedio de los cerdos. La Figura 20 muestra el efecto de 0.5 mi de dosis de placebo y de 0.3%, 1% y 3% p/p de geles de 1 R,2S-metoxamina sobre la presión en reposo anal promedio de los cerdos. La Figura 21 muestra el efecto de 0.5 mi de dosis de placebo y de 0.3%, 1% y 3% p/p de geles de 1 R,2S-metoxamina sobre la velocidad del corazón de los cerdos. En cada una de las Figuras 17 a 21, los círculos negros son - 14 -los valores promed io , los círculos abiertos son los valores para el cerdo 1 , los triángulos abiertos son los valores para el cerdo 3, y los cuadros abiertos son los valores para el cerdo 4.

DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La pres ente invención se relaciona a 1 R, 2S-metoxamina y sus usos terapéuticos, por ejemplo, como un combatiente a-ad renoceptor. Hemos encontrado que la 1 R,2S-metoxamina es eficaz a bajas dosis en la inducción de contracción del músculo del esfínter anal interno in vitro y cuando se aplica localmente in vivo, y q ue el efecto in vivo no se logra por un aumento en la presión sang u ínea . Hemos encontrado que la 1 R,2S-metoxamina es al menos cuatro veces más potente q ue la fenilefrina en la inducción de contracción del músculo de esfínter anal interno in vitro. También hemos encontrado, en ensayos sobre cerdos in vivo, q ue una dosis de 0.5 mi de un gel que contiene 1 % en peso de 1 R,2S-metoxamina y aún una dosis tan pequeña como 0.5 mi de un gel q ue contiene 0.3% en peso de 1 R,2S-metoxamina, es decir, dosis de 5 mg y 1 .5 mg de 1 R,2S-metoxamina, respectivamente, cuando se apl ica localmente aumentan la presión del esfínter anal interno sin ning ún efecto sobre la presión sanguínea. Estos descubrimientos son altamente sig nificativos debido a que la admin istración local de 1 R,2S-metoxam ina da como resu ltado aumentos en el tono de m úsculo anal y en la presión del canal anal cuantitativamente similar a aquellos observados con fenilefrina cuando se aplican localmente pero solamente a una fracción- de la concentración y de - 1 5 -la dosis de fenilefrina requerida , y sin aumento en la presión sangu ínea. La metoxamina en la forma de una mezcla de isómeros se ha descrito previamente como q ue actúa como un combatiente a-adrenoceptor en los receptores a-adrenérgicos de la musculatura vascular. Sin limitarse por lo siguiente , consideramos que los efectos de 1 R,2S-metoxamina observados sobre el tono de músculo anal in vitro y sobre el tono de esfínter anal in vivo son el resultado de 1 R,2S-metoxamina que actúa directamente sobre el esfínter anal, por med io de los receptores a-adrenérgicos en los músculos de esfínter por sí mismos, en lugar de actuar ind irectamente por medio de la musculatura vascular de los vasos sanguíneos suministrando los músculos . Los receptores a-adrenérgicos se originan a través del tracto gastrointestinal, en la musculatura lisa del tracto por s í mismo y en los diversos esfínteres del tracto, incluyendo el esfínter anal interno, el esfínter gastroesofágico, el esfínter pilórico, el esfínter de Oddi, y el esfínter ileocólico. La red ucción d e tono en el músculo liso del tracto gastrointestinal (G l) o de cualquiera de los esfínteres del tracto G l puede conducir a alteraciones en el funcionamiento normal del tracto, o a desordenes cl ínicos. Por ejemplo, la reducción de tono de los esfínteres anales puede dar como resultado la incontinencia fecal; la reducción en tono del esfínter pilórico puede ser una causa de diarrea gastrogénica . La 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse para aumentar el tono de músculo liso d el tracto g astrointesti nal , y para tratar una alteración o desorden q ue se da como resultado de la pérd ida de tono de músculo liso del tracto gastrointestinal. La 1 R,2S-metoxamina también puede utilizarse - 1 6 -para aumentar el tono de un esfínter del tracto gastrointestinal , y para tratar una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal . Por ejemplo, la 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse para aumentar el tono del esfínter anal , y para tratar la incontinencia fecal . La administración local de 1 R,2S-metoxamina permite el tratamiento eficaz de la inconti nencia fecal sin efectos secund arios sistémicos sig nificativos, en particular, sin efectos cardiovasculares contrarios, por ejemplo, sobre la presión sang u ínea, y sin irritación local . La 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse para aumentar el tono del esfínter pilórico, y para tratar la diarrea gastrogénica. Los receptores a-adrenérg'icos también se presentan en músculo cardiaco. Las a lteraciones de la función cardiaca , por ejemplo, las alteraciones de ritmo cardíaco, pueden prevenirse o tratarse mediante el uso de 1 S,2S-metoxami na, generalmente admi nistrada sistémicamente. La metoxamina en la forma de una mezcla de isómeros se utiliza actualmente como un agente presor, también conocido como un agente anti-h ipotenso o hipertenso, y como un agente vasoconstrictor. Se considera q ue los efectos del vasoconstrictor y presor se logran por la acción de la metoxamina sobre los receptores a-adrenoceptor de la musculatura vascular. La 1 R, 2S-metoxamina puede utilizarse en el tratamiento de cualquier indicación para la cual puede utilizarse un combatiente a-adrenérgico, en particular, como un combatiente a-adrenoceptor q ue actúa sobre los receptores a-ad renérgicos de la musculatura vascular, por ejemplo, para cualq u iera de las indicaciones - 1 7 -para lo cual la metoxamina , en la forma de una mezcla de isómeros , o fenilefrina se utiliza o se ha utilizado. En particular, la 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse como un agente presor o como un agente vasoconstrictor. El sujeto a tratar de acuerdo a la presente invención es un mamífero. El mamífero generalmente es un humano pero puede ser un anima l comercia lmente criado o un an imal de compañ ía . Para uti lizarse en el tratamiento, la 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse como tal, es decir, en la forma de la base libre, o en la forma de una sal fisiológicamente tolerable de la misma. Al menos q ue se especifiq ue de otra forma, el término " 1 R,2S-metoxamina" según se utiliza abajo incluye tanto la base libre como las sales fisiológicamente tolerables de la misma. Cuando las cantidades o porcentajes de 1 R,2S-metoxamina o una sal de la misma se dan , la cantidad o la concentración de una sal se calcula preferentemente sobre la base de la 1 R,2S-metoxamina de base libre. Las sa les de 1 R,2S-metoxamina son , por ejemplo, sales con ácidos, incluyendo sales de ad ición ácidas. Los ejemplos de sales son aq uellas con ácido hid roclórico, ácido h idrobromico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido canfórico o isetiónico. La 1 R, 2S-metoxamina puede administrarse sistémicamente o no sistémicamente, generalmente en la forma de una composición - 18 -farmacéutica de la presente invención. La vía de administración de 1R.2S-metoxamina, las composiciones farmacéuticas adecuadas y también la dosis preferida dependen del uso pretendido. La invención también proporciona un método adecuado para la producción de 1 R,2S-metoxamina a una escala que es adecuada para uso farmacéutico, por ejemplo, en cantidades mayores a aproximadamente 1 g, por ejemplo, de aproximadamente 30 g a 50 g o más. El método se describe anteriormente y a mayor detalle abajo. El método propuesto previamente por Fujita eí al. solamente trabaja a pequeña escala, aproximadamente hasta 1 g. Tal escala es demasiado pequeña aún para la producción de una sustancia para ensayos clínicos. De acuerdo con lo anterior, ninguno de estos usos descritos en la presente fue posible antes del desarrollo del proceso de la presente invención. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma como ingrediente activo, en mezcla o junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado. Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser en una forma adecuada para lograr un efecto local o sistémico. El término "sistémico" se utiliza según en la presente para señalar "perteneciente a o afectando el cuerpo como un total". El término "local" se utiliza para señalar "restringido a o perteneciente a una mancha o parte; no general". El término "local" significa "pertenece a un área de superficie en particular". Una composición farmacéutica adecuada para la administración local a un área de superficie en particular, por ejemplo, de - 19 -la piel, generalmente proporciona un efecto que es local en lugar de sistémico. Sin embargo, algunas formulaciones locales pueden diseñarse para la administración principalmente sistémica del ingrediente activo. Al menos que se especifique de otra forma, el término "local", por ejemplo, como en la administración local o la composición farmacéutica local, se utiliza en la presente para señalar "perteneciente a un área de superficie en particular y que tiene un efecto local". Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones adecuadas para la administración de 1 R,2S-metoxamina mediante inyección o infusión; para la administración subcutánea; la administración transdérmica; oral, incluyendo la administración sub-lingual; administración rectal; y administración loca, por ejemplo, la administración a la piel, a la superficie del ojo o a la mucosa nasal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración sublingual y oral, se conocen. Las tabletas y las cápsulas se utilizan ampliamente para la administración oral, con otras formulaciones, por ejemplo, pildoras, granulatos, grageas y obleas que son menos comunes. Pueden utilizarse las formulaciones de liberación objetivo o retardada, por ejemplo, formulaciones que liberan objetivo a una parte pre-determinada del tracto Gl , por ejemplo, liberación retardada por tiempo o formulaciones dependientes de pH, por ejemplo, formulaciones que liberan objetivo al estómago, duodeno o tracto Gl inferior, por ejemplo, el colon. Por ejemplo, pueden utilizarse las formulaciones que se diseñan para liberar el ingrediente activo en el pH ambiental del colon, como son - 20 -las formulaciones que tienen como objetivo el colon que comprenden un revestimiento q ue es susceptible a la degradación por bacteria colónica. Las formulaciones pueden tener como objetivo las otras partes del tracto gastrointestinal, por ejemplo, al estómago o d uodeno. Las preparaciones l íq uidas, por ejemplo, jarabes , o líquidos espesantes, por ejemplo, geles espesantes , o mezcl as , p ueden uti lizarse para la admin istración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal incl uyen supositorios, cápsulas rectales de gelatina y soluciones enema. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la ad ministración a la mucosa nasal son, por ejemplo, gotas, rociadores y aerosoles. Las composiciones para la ad ministración a la superficie del ojo son , por ejemplo, gotas, cremas y ungüentos. Una composición farmacéutica de la invención , por ejemplo, pueden ser en una forma adecuada para la administración local a la piel, por ejemplo, un gel, crema, ungüento, pasta , espuma o parche adhesivo. Una composición farmacéutica puede ser para la administración subcutánea. Algunas composiciones, por ejemplo, las preparaciones de depósito subcutánea y parches adhesivos pueden proporcionar l iberación sostenida o retardada. Las composiciones farmacéuticas según se describen anteriormente también pueden comprender uno o más ingredientes activos adiciona les además de 1 R,2S-metoxamina . Por ejemplo, las composiciones para la ad min istración local a la región anal para el tratamiento de incontinencia fecal pueden comprender cualq uiera de los - 21 -ingredientes farmacéuticamente aceptables típicamente presentes en las composiciones para la administración local a la región anal, por ejemplo, un esteroide, que puede actuar para reducir la irritación, y/o un agente para anestesia local. Una composición farmacéutica para la administración local a la piel en la región anal también puede comprender cualquiera de los agentes seleccionados para los agentes mejoradores de penetración de piel, agentes hidratantes de piel, y agentes suavizantes de piel. Una composición local para la administración a la piel, puede presentarse, por ejemplo, en un tubo, un contenedor con una bomba, o en un molde de aerosol. Una preparación farmacéutica de la presente invención, para la administración local a la piel, por ejemplo, un gel, crema o ungüento, especialmente una composición pretendida para utilizarse en el tratamiento de incontinencia fecal, generalmente no comprenden más del 10% en peso de 1 R,2S-metoxamina y usualmente menos del 10%, por ejemplo hasta e incluyendo 8%, por ejemplo, hasta e incluyendo 5%, por ejemplo, hasta e incluyendo 4% , 3%, 2% o 1 % de 1 R,2S-metoxamina. Las preparaciones que comprenden 1 % o menos en peso de metoxamina, pueden utilizarse, por ejemplo, 0.8% o menos, por ejemplo, 0.5% o menos, por ejemplo, 0.3% o menos, por ejemplo, 0.1 % en peso de 1 R.2S-metoxamina. Una composición puede comprender, por ejemplo, de 0.1 % a 5% en peso, por ejemplo, de 0.3 a 3% en peso de 1 R,2S-metoxamina. La preparación puede administrarse una o más veces por día, por ejemplo, dos o tres veces por d ía, aún más frecuentemente, por ejemplo, cuatro o cinco veces por d ía. Una dosis de unidad de una preparación local es - 22 - típicamente de aproximadamente 1 mi de un gel, se describen anteriormente el ungüento o crema, por ejemplo, que comprenden una cantidad de 1 R,2S-metoxamina. La dosis de 1 R,2S-metoxamina administrada por aplicación puede calcularse del volumen de composición administrada y la concentración de 1 R,2S-metoxamina en la composición. Por ejemplo, 1 mi de 1% en peso de gel de 1 R,2S-metoxamina proporciona una dosis de 10 mg de una dosis de 1 R,2S-metoxamina. Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser en forma de dosis de unidad. Los ejemplos de formas de dosis de unidad para la administración sistémica, se describen anteriormente. Para la administración rectal u oral, las formas de dosis de unidad incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas y supositorios, para la administración mediante inyección o infusión, las formas de dosis de unidad incluyen, por ejemplo, frascos y ampolletas. Las formas de dosis de unidad para la administración local a la piel incluyen saquitos o empaques en cartulina y plástico, cada plástico o saquito que contiene una dosis de unidad de, por ejemplo, un gel, crema o ungüento, por ejemplo, según se describe anteriormente. Puede proporcionarse un dispositivo de dosificación medidora, por ejemplo, un dispositivo de bomba, para dosificar un volumen predeterminado de una composición local, por ejemplo, una crema, ungüento o gel. Para utilizarse como agente midriático para dilatar la pupila del ojo, se proporcionan dosis de unidad de gota única. Una preparación puede proporcionar liberación sostenida, para una preparación de depósito o un parche adhesivo. Las composiciones farmacéuticas de los diversos tipos - 23 -descritos anteriormente y otras composiciones adecuadas para las vías de administración anteriormente descritas se conocen, como son las formulaciones para tales composiciones y métodos para su preparación . La l iteratura de la materia incluye manuales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences por EW Martin. Los artículos de literatura y revistas describen tanto los dispositivos y formulaciones más sofisticadas como estándares, por ejemplo, varios tipos de parches adhesivos. Según se indica anteriormente, la vía de ad ministración de 1 R,2S-metoxamina, las composiciones farmacéuticas adecuadas, y la dosis preferida dependen del uso de pretendido. En el tratamiento cl ínico, generalmente se prefiere utilizar la dosis más baja que logra el efecto deseado. 1 R,2S-metoxamina tiene al menos cuatro veces la potencia de racemato de metoxamina, es decir, una mezcla equlmolar de todos los cuatro isómeros . De acuerdo con lo anterior cuando se utiliza para una indicación para la cual se ha utilizado previamente el racemato de metoxamina, la dosis de 1 R,2S-metoxami na deberá generalmente reducirse, por ejemplo, al menos a la mitad de la dosis previa, por ejemplo, a aproximadamente un cuarto. Pueden utilizarse aún dosis más bajas. Para utilizarse como un agente presor, para el tratamiento de hipertensión , la 1 R,2S-metoxamina se administra generalmente sistémicamente. Por ejemplo, cuando se utiliza para mantener la presión sanguínea durante la anestesia, la 1 R,2S-metoxámina se administra por inyección o infusión , generalmente por infusión o i nyección intravenosa . La dosis recomendada de una solución que contiene 20 mg/ml de metoxam ina en la forma de una mezcla de isómeros disponible - 24 -comercialmente para utilizarse como un agente presor para mantener la presión sanguínea durante la anestesia es de 0.1 5 a 0.25 mi cuando se administra intravenosamente, y 1 mi cuando se administra intramuscularmente, es decir, la dosis recomendada es de 3 a 5 mg cuando se administra intravenosamente y aproximadamente 20 mg cuando se administra intramuscularmente. La dosis de 1 R,2S-metoxamina para utilizarse como un agente presor para mantener la presión sanguínea durante la anestesia, por ejemplo, puede ser la mitad de aquella dosis o menos, por ejemplo, un cuarto de aquella dosis o menos, por ejemplo, 1 mg o menos cuando se administra intravenosamente y 5 mg o menos cuando se administra intramuscularmente. Para utilizarse como un descongestionante nasal, 1 R,2S-metoxamina se administra generalmente de manera local a la mucosa nasal, por ejemplo, en la forma de gotas, un rociador o un aerosol. 1 R,2S-metoxamina puede utilizarse como un agente vasoconstrictor oftálmico, por ejemplo, para el tratamiento de lo rojizo del ojo, por ejemplo, originado por una reacción alérgica, un ambiente humeante, polvoriento o seco, falla de parpadear correctamente, o cansancio. La 1 R,2S-metoxamina también puede utilizarse como un agente midriático, para la dilatación de la pupila del ojo. Para uso oftálmico, la 1 R,2S-metoxamina puede administrarse localmente a la superficie del ojo, por ejemplo, en la forma de gotas, una crema o un ungüento. Para el tratamiento de incontinencia fecal, la 1 R.2S-metoxamina puede administrarse localmente, por ejemplo, en la región del - 25 -ano y los glúteos. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para tal administración local incluyen geles, cremas, ungüentos, pastas y espumas; composiciones líquidas, particularmente líquidos espesantes; preparaciones de depósito subcutáneo; y parches transdérmicos. La administración local de 1 R,2S-metoxamina de acuerdo a la presente invención, es decir, la administración local que tiene un efecto local, tiene la ventaja de reducir los efectos sistémicos de metoxamina, por ejemplo, los efectos sobre la presión sanguínea. Puede ser ventajoso administrar la 1 R,2S-metoxamina a la región anal, es decir, a todo o parte del ano, el canal anal, y el área alrededor del ano, la cual se denomina la región perianal, por ejemplo, para cualq uiera o todo el anodermo, el canal anal, el esfínter anal interno, y los glúteos. Por ejemplo, una crema, ungüento, gel o espuma, pueden aplicarse utilizando un aplicador o el dedo para el canal anal y/o la piel alrededor del ano. Una alternativa es inyectar 1 R,2S-metoxamina directamente sobre el músculo del esfínter anal o sobre otro tejido en la región anal, un parche transdérmico sistémico aplicado a un glúteo, en particular cercano a la región anal, tendrá un efecto local además de un efecto sistémico. Cuando una preparación local es un ungüento, crema, gel o pasta en un tubo, las instrucciones para uso pueden recomendar una cantidad adecuada a utilizarse, por ejemplo, para apretar aproximadamente 2-3 cm de la preparación del tubo. Puede proporcionarse una preparación local en un contenedor que comprende una bomba y dispositivos de dosificación medidora para ayudar a la - 26 -dosificación correcta. En general , de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 mi , por ejemplo, aproximadamente 1 mi , es un volumen adecuado de una crema, gel o ungüento para la aplicación local. Sin embargo, cuando se aplica una preparación local, especialmente cuando se utiliza el dedo , es frecuentemente difícil administrar una dosis precisa. El uso de un a plicador pued e dar dosificación más precisa. Las instrucciones para uso deberá ind icar el sitio recomendado de aplicación , por ejemplo, si la preparación deberá aplicarse a la piel alrededor del ano o si la preparación ta mbién deberá insertarse en el ano. Para tratar la incontinencia fecal eficazmente, deberá ser necesario utilizar fenilefrina a una concentración de 30-40% en peso en una preparación loca) , por ejemplo, un gel, típicamente a un volumen de 1 mi , dando una dosis de 400 mg de fenilefrina. La dosis total de fenilefrina y la concentración alta brindarán efectos secundarios locales y sistémicos, en particular, efectos secundarios cardiovascu lares, por ejemplo, un aumento en la presión sang u ínea, y la irritación de piel local. En contraste, utilizando 1 R,2S-metoxamina, 0.5 mi de geles que contienen 1 % en peso y 0.3% en peso de 1 R,2S-metoxamina se encontró que aumentaron la presión del esfínter anal interno sin ningún efecto sobre la presión sangu ínea en ensayos sobre cerdos. De acuerdo a la presente invención , para el tratamiento de incontinencia fecal se prefiere utilizar una composición farmacéutica adecuada para la administración loca, por ejemplo , un gel , crema o ung üento, q ue generalmente comprende no más de 1 0% en peso de 1 R.2S-metoxamina y usualmente menos de 1 0% , por ejemplo, hasta e incluyendo - 27 - 8%, por ejemplo, hasta e incluyendo 5%, por ejemplo, hasta e incluyendo 4%, 3%, 2% o 1 % de 1 R,2S-metoxamina. Pueden utilizarse las preparaciones que comprenden 1 % o menos en peso de metoxamina, por ejemplo, 0.8% o menos, por ejemplo, 0.5% o menos, por ejemplo, 0.3% o menos, por ejemplo, 0.1 % en peso de 1 R,2S-metoxamina. De aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mi, preferentemente aproximadamente 1 mi, es un volumen adecuado de una crema, gel o ungüento para la aplicación local. Puede administrarse una composición una o más veces por día, por ejemplo, dos o tres veces por día, aún más frecuentemente, por ejemplo, cuatro o cinco veces por día. Una dosis de unidad típica de una preparación local es aproximadamente 1 mi de un gel, ungüento o crema, por ejemplo, comprendiendo una cantidad de 1 R,2S-metoxamina, según se describe anteriormente. La dosis de 1 R,2S-metoxamina administrada por aplicación puede calcularse del volumen de la composición administrada y la concentración de 1 R,2S-metoxamina en la composición. Por ejemplo, 1 mi de un 1 % en peso de 1 R,2S-metoxamina de gel proporciona una dosis de 1 0 mg de una dosis de 1 R,2S-metoxamina. A manera de ejemplo, las dosis en el rango de desde 0.5 mg a 40 mg, pueden administrarse. Se apreciará que la dosis actualmente administrada al sitio relevante puede ser menor a la dosis teórica, debido al desperdicio durante la aplicación. Para uso en el aumento del tono de músculo liso del tracto gastrointestinal, y para uso en el tratamiento de una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de músculo liso del tracto gastrointestinal, y también para uso en el aumento del tono de un esfínter - 28 -del tracto gastrointestinal, y para uso en el tratamiento de una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal , la 1 R,2S-metoxamina se administra preferentemente de manera local, por ejemplo, util izando una composición farmacéutica anteriormente descrita, para evitar los efectos secundarios sistém icos i ndeseados. Las composiciones para la ad ministración objetivo o retardada adecuada , pueden utilizarse. Por ejemplo, para uso en ei aumento del tono del esfínter gastroesofágico, y para uso en el tratamiento de reflujo, por ejemplo, enfermedad Barnett, la 1 R,2S-metoxamina puede administrarse en la forma de un l íquido espesante, por ejemplo, un gel viscoso, o una mezcla. Para uso en el aumento del tono del esfínter pilórico, y para uso en el tratamiento de diarrea gastrogénica, la 1 R.2S-metoxamina puede admin istrarse en la forma de un l íq uido espesante, por ejemplo, un gel viscoso, o una mezcla, o composición oral sólida objetivo para la liberación en el estómago. Para utilizarse en la prevención o tratamiento de alteraciones o desórdenes de ia función cardiaca, por ejemplo, las alteraciones o desordenes del ritmo card íaco, la 1 R,2S-metoxamina se administra sistémicamente, especialmente mediante inyección o infusión, por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica adecuada según se describe anteriormente. Como un principio general, en donde se desea un efecto local , por ejemplo, en el tratamiento de la congestión nasal , en uso oftalmológico y en el tratamiento de incontinencia fecal , es deseable log rar ese efecto local sin efecto sistémico, por ejemplo, sin afectar la presión sanguínea. - 29 - El hecho de que el isómero 1 R.2S tiene mayor actividad que cualquiera de los otros isómeros o el racemato por sí mismo significa que el mismo efecto farmacológico puede lograrse a una dosis muy baja que reduce el nivel de efectos secundarios deseados. Con respecto a utilizar la 1 R,2S-metoxamina sistémicamente, puede utilizarse una dosis más baja para lograr el mismo efecto según se obtiene con una dosis más alta de racemato de metoxamina. Según se explica anteriormente, encontramos que solamente cantidades muy pequeñas de 1 R,2S-metoxamina pueden producirse mediante el método de Fujita e Hiyama20, por ejemplo, hasta aproximadamente 1 mg, tales cantidades siendo demasiado pequeñas para propósitos prácticos. Por lo tanto, se prefiere producir el isómero mediante el proceso de la invención, el cual permite la producción a gran escala, por ejemplo, en al menos 30 a 50 g de grupos. El proceso de la presente invención comprende agregar ácido trifluoroacético gota a gota a una solución que comprende dimetilfenilsilano y (S)-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanona, el grupo amino del cual se protege, y remover el grupo protector del amino protegido (1 R,2S)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanol resultante. El grupo protector por ejemplo, puede ser un grupo alcoxi o ariloxicarboniio, por ejemplo, un grupo í-butoxicarbonilo o metoxicarbonilo. Es generalmente preferible utilizar un grupo protector que, en relación a los otros grupos protectores, sea pequeño y no voluminoso, a fin de minimizar el efecto del grupo protector sobre la estereoespecificidad de la reacción. Un grupo protector metoxicarbonilo, se prefiere generalmente. El solvente - 30 -para la solución del silano y la propanona es, en particular, un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano. El diclorometano tiene la ventaja de que es menos tóxico que los otros hidrocarburos clorados, por ejemplo, cloroformo. La reducción de la propanona que utiliza dimetilfenilsilano, deberá llevarse a cabo con enfriamiento a medida que se genera calor en la reacción. La reacción se lleva a cabo generalmente con liofilización, por ejemplo, a una temperatura en la región de 0°C, mientras que se agrega ácido trifluoroacético, y la mezcla de reacción resultante se mantiene preferentemente a esa temperatura, por ejemplo, por aproximadamente una hora. La reacción puede detenerse al agregar una base, por ejemplo, hidróxido de sodio. El producto puede purificarse medíante cristalización, si se desea. El grupo protector se remueve del producto a convertirse en 1 R,2S-metoxamina mediante reducción, preferentemente utilizando una base, por ejemplo, hidróxido de potasio, por ejemplo, bajo condiciones de reflujo, por ejemplo, por aproximadamente 20 horas. La invención también proporciona un proceso para producir (1 R,2S)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)- -propanol, el grupo amino del cual se protege, preferentemente según se describe anteriormente, el cual comprende agregar ácido trifluoroacético gota a gota a una solución que comprende dimetilfenilsilano y (S)-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanona, el grupo amino del cual se protege, preferentemente según se describe anteriormente. Los reactivos y las condiciones de reacción son preferentemente según se describen anteriormente. (S)-Amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanona, el grupo amino - 31 -del cual se protege, puede producirse de L-alanina mediante el método descrito por Fujita e Hiyama20. En resumen, el método comprende proteger el grupo amina de L-alanina, convertir el grupo carboxi de la aianina N-protegida en cloruro ácido en su sitio seguido por reacción con una amina para producir una amida (S)-alanina N-protegida, y acoplar ese compuesto con 2,5-dimetoxibenceno clorado en la presencia de litio n-butilo o un reactivo a base de magnesio, por ejemplo, un reactivo tipo Grignard o Grignard para dar (S)-amino-1-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-propanona, el grupo amino del cual se protege. En el método descrito por Fujita e Hiyama, el grupo protector amino es un grupo metoxicarbonilo, la amina es dimetilamina, el benceno 2,5-dimetoxi clorado es benceno bromo-2,5-dimetoxi y el reactivo utilizado en la reacción de acoplamiento es litio n-butilo. El esquema de reacción se muestra abajo. - 32 - Fuyita e Hiyama dan protocolos detallados para la producción de los diversos intermedios en el esquema de reacción establecido anteriormente. Sin embargo, cualquiera de los intermedios en el esquema de reacción de Fujita e Hiyama pueden producirse mediante un proceso modificado o diferente. Por ejemplo, no es necesario seguir aquellos protocolos en cada detalle. Los reactivos y/o las condiciones de reacción pueden variarse. Por ejemplo, Fujita e Hiyama utilizan 3 equivalentes de benceno bromo-2,5-dimetoxi en la etapa de acoplamiento. Sin embargo, cuando el proceso se aumentó en escala de aproximadamente 1 g de tamaño de grupo a un tamaño de grupo de 30 g a 50 g, se encontró que (S)-metoxicarbonil)-amino]-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanona resultante fue difícil de purificar. Se ha encontrado que, utilizando en lugar solamente 1 .5 equivalentes de benceno bromo-2,5-dimetoxi y litio n-butilo, el producto fue mucho más fácil de purificar y, sorprendentemente, no hubo pérdida de producción, hasta que se obtiene 98% de producción, calculada sobre la materia prima de alanina. Se dan mayores detalles en los Ejemplos de abajo. Los reactivos y las condiciones de reacción pueden variarse según se desee, por ejemplo, según se describe anteriormente. Por ejemplo, un grupo protector amino diferente, por ejemplo, puede utilizarse un grupo í-butoxicarbonilo. En lugar de dimetilamina, puede utilizarse metoximetilamina. Puede utilizarse cloro- o yodo-2,5-diemetoxibenceno en lugar de yodo-2,5-dimetoxibenceno. Sin embargo, tales variantes probablemente dan como resultado la reducción en producción y/o una reducción en la esteroespecificidad de la reacción. Por lo tanto, es - 33 -preferible utilizar los reactivos recomendados y las condiciones de reacción. Otro método para producir 1 R,2S-metoxamina es mediante la separación cromatográfica de racemato de metoxamina, o cualquiera mezcla de isómeros de metoxamina. Sin embargo, la separación y aislamiento mediante la cromatografía convencional es casi imposible. La cromatografía líq uido de presión alta quiral (hplc) es el único método práctico, y el uso de esa técnica requiere el uso de modificaciones particulares. La cromatografía quiral se lleva a cabo preferentemente utilizando medio cromatográfico diseñado para la separación de isómeros. Por ejemplo, un medio cromatográfico que comprende éter jtf-ciclodextnna R,S-hidroxipropilo. Tal medio tiene la propiedad de formar los complejos de inclusión. Por ejemplo, Cicloenlace 1 2000 RSP, obtenible de Advanced Separation Technologies, 1 Blake Street, Congelton, Cheshire, Inglaterra, puede utilizarse. Ese medio es un medio cromatográfico de fase inversa elaborado al unir covalentemente la ciclodextrina beta a las partículas de sílice. Varios de los grupos de hidróxilo secundario de la ciclodextrina se derivan con grupos hidroxipropilo racémico (R,S), permitiendo que mayores interacciones de unión de hidrógeno tengan lugar con el soluto. El soluto llega a incluirse en la cavidad de ciclodextrina en fase inversa, y junto con las interacciones de cadena lateral de hidroxipropilo, tiene lugar la enanito-selectividad. Para una revisión de la tecnología de cromatografía de ciclodextrina, ver por ejemplo, Ward & Armstrong21. Una fase móvil que comprende 0.1 % de trietilamina acuosa - 34 -puede utilizarse para cromatografía. El pH del 0.1 % de trietilamina acuosa puede ajustarse a un pH de 4.1 , por ejemplo, con ácido acético glacial . El uso de Cicloenlace 1 RSP permite a dos de los isómeros de metoxamina aislarse del racemato de metoxamina con buena pureza. Para separar los otros dos isómeros es preferible someter los eluatos que contienen los dos isómeros a más cromatografía , por ejemplo, utilizando un medio cromatográfico que comprende una base de copolímero de alcohol vinílico derivada por la introd ucción de g rupos octadecilo (C18) sobre los grupos hidróxilo de los copol ímeros de alcohol vin ílico. Tal medio es, por ejemplo, u na columna C1 8 , también disponible de Advanced Separation Technologies, 1 Blake Street, Congelton , Cheshire, Ing laterra. Una columna C 8 concentra la muestra de la fase móvil . Al lavarse con agua, puede removerse el reg ulador. Eluyéndose la columna con metanol se permite la recuperación de los enantiómeros purificados. El uso de Cicloenlace 1 RS P seguido por C 1 8 da muestras puras de todos los cuatro isómeros. Se dan más detalles en los Ejemplos de abajo. Otro med io cromatográfico análogo puede utilizarse en lugar de ya sea o ambos Cicloenlace 1 RSP y C1 8 , por ejemplo, medio cromatográfico q ue tienen la misma o similar composición q u ímica y/o las mismas o similares propiedades cromatog ráficas físico-q u ímicas. Mientras es adecuada para los propósitos analíticos, la cromatografía no es práctica para la producción de 1 R,2S-metoxamina lo suficiente a gran escala para propósitos prácticos , por ejemplo, para uso cl ínico. Aún utilizando la cromatog rafía q u iral, no es posible - 35 -correlacionar las fracciones cromatográficas de manera eq u ívoca con estructuras q u ímicas isoméricas . Una combinación de espectroscopia nmr y análisis de difracción de rayos X de cristal único se req uirió permitir la identificación defin itiva del isómero 1 R,2S de metoxamina, y también llamada 1 R,2S-metoxamina. Según se señala anteriormente , ahora se ha encontrado que 1 R,2S-metoxami na es al menos cuatro veces más potente en la inducción de la contracción de músculo del esfínter anal interno in vitro que la fenilefrina. En los ensayos sobre cerdos in vivo, los geles que contienen 1 % en peso de 1 R,2S-metoxamina (L-eritro-metoxamina) y aún tan poco como 0.1 % en peso, se encontró q ue aumentaron la presión del esfínter anal interno sin ning ún efecto sobre la presión sanguínea. El descubrimiento es altamente importante debido a q ue los aumentos en la presión de canal anal cuantitativamente similares a aq uellos observados con fenilefrina , se logran solamente a una fracción de la concentración de fenilefrina requerida . La 1 R,2S-metoxamina se considera que actúa sobre el esfínter anal interno mediante receptores a-adrenérgicos en el músculo del esfínter. Los siguientes Ejemplos no l imitantes ilustran la invención.

EJ EMPLO 1 Estudios in vitro de isómeros de metoxamina sobre el músculo de esfínter anal interno. Métodos El tej ido se obtuvo de cerdos Blancos Grandes hembra de un - 36 -matadero local. Las piezas del músculo de esfínter anal interno se cortaron y el tejido se transfirió inmed iatamente a la solución Krebs a 4°C (120 mM de NaCI , 5.9 mM de KCI, 15.4 mM de Na2HC03, 1 .2 m de NaH2P04, 2.5 mM de CaCI2, 1 .2 m M de MgCI2, 1 1 .5 mM de glucosa, eq uilibrada con 97% de oxígeno y 3% de dióxido de carbono para mantener el pH a 7.4 + 0.05). El epitelio del canal anal se removió j unto con la submucosa. Las tiras del esfínter anal interno ( IAS) se cortaron, cada una midiendo aproximadamente 1 x 1 x 7 mm, pesando 2 mg a 8 mg y conteniendo fascículos musculares paralelos. Las ligad uras de seda fina 5-0 se sujetaron a cada extremo y las tiras se montaron para la tensión isométrica q ue se reg istra en los baños de órgano de superfusión (capacidad 0.2 mi)19 según se muestra en la Figura 1 . La tira de músculo 1 se mantiene por una rosca 2 para asegurarla en posición con la envoltura Perspex 3. Las tiras se perfusionaron continuamente con la solución Krebs (37°C) a una velocidad de 1 ml/min introducida por medio de un flujo y saliendo por med io de u n derrame 5. Este aparato permite a seis tiras estudiarse simultáneamente. Las tiras se cargaron inicialmente con 1 g de tensión y se dejaron equilibrar por ai menos 90 minutos. La tensión se midió por transd uctor U F 1 de d inamómetro Pioden (Pioden Controls, Canterburry, U K) incluyendo una transductor de tensión 6 y electrodos de ani l lo 7 y 7a , y se registró tanto sobre un aparato registrador de estilete Tekman 900 de seis cana les (Tekman Electrones, Leamington Spa, U K) y utilizando diagrama v3.6 y el Sistema de Adquisición de Datos MacLab (AD I nstruments, Australia). La fenilefrina (Sigma Chemical Co. , Poole, U K), racemato de - 37 -metoxamina y los cuatro isómeros de metoxamina se disolvieron en solución Krebs y se probaron por su efecto sobre tono IAS. El racemato de metoxamina, por decir, una mezcla equimolar de los cuatro isómeros, se produjo por Prosyth Limited , Acton , Sudbury, Suffolk. Los cuatro isómeros (llamados valores máximos 1 a 4) , se separaron según se describe en el Ejemplo 3. E l valor máximo 2 es 1 R, 2S-metoxamina . El isómero 1 R, 2S también se sintetizó seg ún se describe en el Ejemplo 4. Se ha confirmado por cristalografía que el valor máximo 2 es 1 R, 2S-metoxamina. Las tiras de IAS desarrollaron tono intrínseco d urante el período de eq uilibrio. Después del eq u ilibrio, las concentraciones crecientes de cada uno de los compuestos de prueba se agregaron por períodos de 20 seg undos, con períodos de lavado de intervención de al menos diez mi nutos , hasta q ue el tono había regresado a la línea base. Los resultados se expresan como promedio (error estándar del promedio) y el número de especímenes quirúrgicos de los cuales se derivaron estas tiras. U n máximo de seis tiras se utilizaron de cada cerdo para cada compuesto de prueba. Los aumentos inducidos por compuesto de prueba en tono se calcularon al tomar el tono del valor máximo después de la aplicación del compuesto de prueba y restar éste de su tona bás ico. Esta figura se expresó así como u n porcentaje de aumento máximo en tono observado a través del rango de dosis utilizado (1 0~2 M a 1 O"8 M). Todo el análisis se realizó utilizando el software Diagrama v3.6. Los valores EC50 se calcularon al representar por diagrama las - 38 - curvas de concentración-respuesta para cada tira de músculo. La dosis q ue origina 50% de contracción máxima se calculó por reg resión lineal . Los valores EC50 para diferentes fármacos se compararon utilizando una prueba t de dos extremos, asumiendo la variabilidad desig ual y con p<0.05 de importancia considerada.

Resu ltados Racemato de metoxamina y fenilefrina Tanto el racemato de metoxamina como la fenilefrina originaron una contracción dependiente de dosis de tiras de músculo liso del IAS. Los valores EC50 para el racemato de metoxamina y fenilefrina no difieren significativamente (5.8 x 10"5 M vs 7.5 x 1 0"5M; p=0.44). Las curvas de concentración-respuesta se muestran en la Fig ura 2. n=24 (4) Estereoisómeros de metoxamina Todos los isómeros (valores máximos 1 a 4) originaron la contracción depend iente de dosis de músculo liso del IAS. Los valores EC50 se muestran en la Tabla 1 . Tabla 1 Compu esto de Prueba Racemato o isómero Valor EC50 //M (+ SE) Fenilefrina Racemato 74.7 (+ 1 6.5) Metoxamina Racemato 58.3 (+ 1 3.4) Valor máximo : 317 (+ 4.06) Valor máximo 2 : 1 R, 2S 17.6 (+ 3.71 ) Valor máximo 3 : 165 (+ 1 2.1 ) Valor máximo 4: 483 (+ 80.6) - 39 - El valor máximo 2, el isómero 1 R, 2S, fue significativamente más potente que los valores máximos 1 , 3 y 4 (p<0.01 ). Las curvas de concentración-respuesta para los cuatro isómeros se muestran en la Figura 3. El valor máximo 2, el isómero 1 R, 2S, también fue significativamente más potente q ue el racemato de metoxamina y fenilefrina (p<0.01 ), según se muestra en las curvas de concentración-respuesta de la Fig u ra 4. 1R, 2S metoxamina químicamente sintetizada (valor máximo 2) La 1 R, 2S metoxamina producida por síntesis q u ímica seg ún se describe en el Ejemplo 4, también originó la contracción dependiente de dosis de las tiras de esfínter anal interno. El ECS0 fue 1 0.5 (+ 1 .97) µ? . El EC50 no difiere significativamente de aq uel del valor máximo 2, que es el mismo isómero obtenido por separación cromatográfica del racemato (p=0.10), ver Figura 5. El isómero 1 R, 2S químicamente sintetizado también fue sig nificativamente más potente que el racemato de metoxamina (p<0.01 ), fenilefrina (p<0.001 ), y los valores máximos 1 , 3 y 4, ver Figuras 3 y 4.

EJ EMPLO 2 Separación Cromatográfica de los isómeros de metoxami na. Purificación Analítica La resolución analítica de una muestra de racemato de metoxamina obtenida de Prosynth Limited , ver Ejemplo 2, en los cuatro enantiómeros individuales se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones - 40 -cromatográficas: Un cicloenlace 1 2000 RSP (Advanced Separation Technologies Ltd ASTEC) 37 Leslie Court, P .O. Box 297 Whippany, NJ 07981 USA, se acondicionó con fase móvil 5/95; v/v; acetoniírilo/0.1 % de acetato de trietilamina, pH 4.1 , hasta que se logró una línea base estable. Una m uestra de racemato de metoxam ina (1 mg/ml ) se preparó en metanol . Diez microlitros de la muestra preparada se inyectaron en la columna, que se operó a u na velocidad de flujo de 0.6 ml/minuto. Un detector UV con longitud de onda fijado a 254 nm mon itoreó el efluente de columna. Se observaron cuatro valores máximos, ver Figura 6. Cuando el efluente de col umna se mon itoreó con una polarímetro láser, se observó que los primeros dos valores máximos fueron diastereómeros, lo cual significa que los valores máximos 1 y 3 y los valores máximos 2 y 4 son pares de enantiómeros.

Purificación Preparativa Para purificar 100 mg de cada enantiómero, la fase estacionaria q uiral se ejecutó primero y los valores máximos 1 y 2 se colectaron. Así como los diastereoisómeros estos dos valores máximos se purificaron más (pulieron) sobre una columna Astee C1 8. En la misma ejecución , sobre la columna RSP , se colectaron el valor máximo puro 3 y el valor máximo puro 4. Ya que tanto la ejecución C1 8 para resolver los valores máximos 1 y 2, como la ejecución Cicloenlace 1 2000 RSP contienen un regulador no volátil , se desarrol ló un método para absorber los enantiómeros de metoxamina resueltos sobre una fase estacionaria - 41 - C1 8. La column a C1 8 concentra la muestra de la fase móvil , y mediante el lavado con agua, se remueve el regulador. Finalmente, eluyendo la columna C18 con el metanol se permite la recuperación de los enantiómeros purificados.

Método de Purificación Preparativa 1 . La preparación de acetato de trietilamina : 1 % de una sol ución acuosa de trietilamina grado H PLC se ag itó y el pH se ajustó a 4.1 con ácido acético g lacial g rado reactivo. 2. A fin de purificar 1 00 mg de cada enantiómero, fue necesario disolver 800 mg del racemato de metoxami na en 80 mi de fase móvil . U na columna de 22.1 x 250 mm empaquetada con 5 micrones de Cicloenlace 1 2000 RSP (# de catálogo 20344 Astee) se acondicionó a 20 ml/minuto con la fase móvil uti lizada anteriormente sobre la columna analítica. La columna se monitoreó a 254 nm de UV y 2.5 mg de inyecciones se hicieron cada 20 minutos por un total de 320 inyecciones. Los cortes para colectar los valores máximos separados se hicieron de acuerdo a las flechas en la Fig ura 7. Los valores máximos 1 y 2 se rebanaron cada uno y se agruparon mientras que los valores máximos 3 y 4 se colectaron individualmente y se ag ruparon .

Recuperación de los valores máximos separados sobre una columna C 18. 1 . Una col u mna C1 8 de 22.1 x 250 mm empaquetada con 5 micrones de fase estacionaria se lavó con agua. El pH de las soluciones - 42 -agrupadas se aj ustó a 7.0 con trietilamina y el volu men se dobló con agua grado HPLC. 2. La muestra ajustada por pH se bombeó así sobre la columna C 1 8 a 10 ml/min. 3. El matraz se enjuagó con agua y el enjuague también se pasó a través de la columna . El agua adicional se pasó a través de la columna hasta q ue todo el acetato d e trietilamina se lavó d e la columna , según se mide por un regreso a una línea base estable bajo 254 nm de detección de UV. La muestra se el uyó al bombear el metanol a través de la columna. La consumación de la elución se observó del monitoreo de UV a 254 nm. 4. Después de la elución, la columna se lavó nuevamente con agua en preparación para procesamiento de la siguiente muestra. Los valores máximos 1 , 2, 3 y valor máximo 4, todos se trataron ind ivid ualmente en esta manera. 5. La muestra recuperada en metanol se concentró para resequedad bajo condiciones de baño de agua a 40°C.

Tratamiento de los Valores Máximos 3 y 4. El resid uo del tratamiento de metanol/C 1 8 se volvió a disolver en 20 mi de JCL metanólico (0.1 % ) y se volvió a evaporar. El residuo se trituró con éter (~1 5 mi) para obtener un polvo. La Figura 8 es el ensayo para la pureza del valor máximo 3 (140 mg ) y la Figura 9 es el ensayo para la pureza d el valor máximo 4 ( 1 05 mg). - 43 - Purificación adicional de los valores máximos 1 y 2. 1 . Una col umna C18 de 250 x 30 mm, de 5 micrones, se equilibró con una fase móvil : 20/80; 0.1 % de TEAA, pH 4.1 a una velocidad de flujo de 35 ml/min . 2. El residuo de la columna C18 recuperada de los valores máximos 1 y 2 ag ru pados , se d isolvió en la fase móvi l y se hicieron 1 mg de inyecciones sobrepuestas .

Recuperación del valor máximo 1 y 2. 1 . La columna de 22.1 x 250 mm se acondicionó con agua grado H PLC. 2. Las fracciones ag rupadas y colectadas del valor máximo 1 y valor máximo 2 se ajustaron por pH a 7.0 con trietilamina y el volumen se dobló con agua g rado HPLC. 3. Las fracciones agrupadas ind ividuales se bombearon sobre la columna C1 8, la columna se lavó as í con agua para remover el regulador y finalmente se eluyó con metanol. 4. El metanol se concentró para reseq uedad bajo cond iciones de agua de baño a 40° C. 5. El residuo de metanol se volvió a disolver en HCL metanólico y volvió a concentrar. 6. El residuo de este tratamiento se trituró con éter para obtener un polvo, el valor máximo 1 (44 mg) y la producción del valor máximo 1 fue 44 mg y del valor máximo 2 fue 29 mg. - 44 - Segunda ejecución de los valores máximos 1 y 2 Las primeras muestras de valor máximo 1 y valor máximo 2 que se sometieron , tuvieron baja producción y pureza inferior a aquella como objetivo y el polvo se coloreó altamente (verde pálido) . Se cree que el tratamiento repetido de la primera ejecución puede haber cond ucido a algo de auto-oxid ación . Por lo tanto, se decid ió volver a ejecutar la columna RS P sobre el primer racemato total. En este caso, los valores máximos 1 y 2 se rebanaron exactamente de tal forma que no tuvieran que volverse a cromatografiar. La recuperación resultante de los valores máximos 1 y el valor máximo 2 seg ún se procesa anteriormente, fue sustancialmente mayor y el color sustan cialmente más ligero. La Figura 1 0 muestra la pureza del valor máximo 1 (45 mg) y la Figura 1 1 la pureza del valor máximo 2 (34 mg).

Caracterización de los isómeros por Espectroscopia N MR Los espectros nmr protónicos de las cuatro fracciones (valores máximos 1 a 4) en dimetilsulfóxido (d6-DMSO) se obtuvieron a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Briker DRX 500 MHz, ver Figuras 12 a 1 5. A pesar de q ue las resonancias podrían asig narse para los ambientes protónicos en particular en las estructuras, no hubo manera de asignar la estereoq uímica relativa. Los espectros para el valor máximo 1 (Figura 12) y el valor máximo 3 (Figura 13) son casi idénticos, en particular, los valores máximos de diagnósticos a 4.8 ppm (identificados como b) tanto en la estructura como en el espectro nmr y 6.0 ppm (d ), haciendo estos pares - 45 -enantioméricos. De igual forma, el valor máximo 2 (Figura 14) y el valor máximo 4 (Figura 15) también son casi similares entre sí en la posición b y d, nuevamente haciéndolos pares enantioméricos, pero diferentes de los valores máximos 1 y 3. Aún las proteínas amina anteriores de 7.5 ppm (c) pueden igualarse de manera similar. Los ambientes intercambiables tales como aquellos debido a las resonancias de alcohol o amina no son frecuentemente confiables a medida que su posición de cambio químico depende de la concentración y temperatura. La resonancia OH de alcohol es indistinguible de la resonancia de agua residual a 3.3 ppm por virtud del intercambio químico. De acuerdo con lo anterior, los valores máximos 1 y 3, son diastereómeros de los valores máximos 2 y 4.

EJEMPLO 3 Síntesis de 1 R,2S-Metoxamina Alanina (S)-N-metoxicarbonM A una solución agitada de L-alanina (300 g, 3.37 mol de hidróxido de sodio (1N, 1800 cm3) a 0°C en un baño frío se agregó gota a gota, durante 2 horas, cloroformato de metilo (274 cm3, 3.54 mol). El pH de la solución se mantuvo a 9 por la adición de hidróxido de sodio (5N). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 3 horas en donde esta se acidificó a pH 1 mediante la adición de solución de ácido fosfórico (15%) y se extrajo con éter de dietilo (5 x 1000 cm3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para producir el producto como un aceite verde viscoso (386 g, 78%). 1H NMR (250 MHz; C2HCl3) 1.48 (3H, d, J7.25, CH3), 3.72 (3 H, s, COCH3), - 46 - 4.40 (1 H, quinteto, J7.25, CH), 5.31 (1H, bs, NH).

Alan i nameti lamida (S)-N-Metoxicarbonilo A una solución agitada de MeOC-alanina (227 g, 1.54 mol) y dimetilformamida (DMF) (25 cm3) en diclorouretano seco (DCM) (2000 cm3) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (146 cm3, 1.62 mol) durante un período de 2 horas. La solución se agitó a 0°C hasta que la evolución de gases cesó en donde una solución básica de dimetilamina (676 g, 7.70 mol) en NaOH (3 N, 2000 cm3) se agregó. La capa acuosa se extrajo con éter de dietilo (2 x 500 cm3) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un sólido cristalino blanco, el cual no requirió mayor purificación (230 g, 86%). 1H NMR (250 MHZ; C2HCI3) 1.33 (3H, d, J6.75, CH3), 2.99 (3H, s, OCHg), 3.08, (3 H, s, OCH3), 3.66 (3H, S, COCH3), 4.66 (H, quinteto, J7.00, CH), 5.75 (1H, d, J5.75, NH).

(S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-1-(2,5-dimetoxifenil)-1-propanona A una solución THF (1000 cm3) de bromo-2,5-dimetoxibenceno (55 g, 0.25 mol) a -20°C bajo nitrógeno se agregó litio n-butilo (100 cm3, 2.5 M en hexanos, 0.25 mol). La mezcla se agitó a -20°C por 0.75 horas, en donde una solución THF (100 cm3) de amida (30 g, 0.17 mol) se agregó por medio de cánula. La solución se agitó a -20°C por 2 horas y se dejó así calentarse a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió rápidamente por la adición de solución de cloruro de amonio (700 cm3). La - 47 -solución se diluyó con éter de dietilo (1000 cm3) y la capa orgánica se secó ( gS04) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía de flash seca en sílice (eluyente 4:1 hexano/acetato de etilo después 3:2 hexano/acetato de etilo) para dar el producto como un sólido cristalino blanco (45 g, 98%). 1H NMR (250 MHz; C2HC!3) 1.36 (3H, d, J7.0, CH3), 3.70 (3H, s, COCH3), 3.82 (3H, s, OCH3), 3.92 (3H, s, OCH3), 5.43 (1H, quinteto, J7.3, H-2), 5.80 (1H, bs, NH), 6.94 (1H, d, J 9.0, ArH), 7.10 (1H, dd, J 9.0, 3.3, ArH), 7.32 (1 H, d, J3.3, ArH). (1 R,2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-1-(2,5-dimetoxifeniI)-1-propanol A una solución agitada de acetona es decir (S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-1 -(2,5-dimetoxifenil)-1 -propanona (20 g, 74.9 mmol) y silano de dimetilfenilo (10.7 g, 78.6 mmol) en DCM seco (500 cm3) a 0°C en un baño frío se agregó gota a gota ácido tritioroacético (TFA) (50 cm3). La solución se agitó a 0°C por 1 h y después se enfrió rápidamente por la adición de hidróxido de sodio (500 cm3, 1N). La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que se solidificó al mantenerse. Este sólido se cristalizó de éter/hexano para dar el producto como un sólido cristalino blanco (15.6 g, 75%). 1H NMR (250 MHz; C2HCI3) 1.03 (3H, d, J7.0, CH3), 3.04 (1H, d, J4.3, OH), 3.68 (3H, s, COCH3), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.80 (3 H, s, OCH3), 3.94-3.99 (1 H, m, H-2), 5.05-5.15 (2H, m, H-1 y NH), 6.72-6.85 (2H, m, ArH), 6.97 (1H, d, J2.0, ArH). - 48 - (1 R,2S)-Metoxamina A una solución agitada de alcohol protegido por metoxicarbonilo (MeOC), es decir, (1 R,2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-1-(2,5-dimetoxifenil)-1-propanol (4.0 g, 14.9 mmol) en metanol (175 cm3) se agregó una solución de KOH (4.06 g, 72.8 mmol en agua (60 cm3). La solución se enfrió y se acidificó con ácido fosfórico (15% v/v). La solución se extrajo con DCM (2 x 50 cm3) y la capa acuosa se basificó por la adición de K2C03. La capa acuosa se extrajo con éter de dietilo (5 x 50 cm3) y los extractos etereales combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo claro (1.9 g, 61%), 1H NMR (250 MHz; C2HCI3) 0.84 (3 H, d, J 7.0, CH3), 3.19-3.22 (1H, m, H-2), 3.71 (6H, s, 2 x OCH3), 4.67 (1H, d, J 5.0, H-1), 6.66-6.72 (2H, m, ArH), 6.92 (1H, d, J2.5, ArH).

Hidrocloruro de (1 R,2S)-metoxamina A una solución liofilizada de 1 R,2S-metoxamina (1.9 g, 9.00 mmol) en éter de dietilo anhidro (30 cm3) se pasó una corriente de gas de HCI seco por 45 mins. El precipitado resultante se filtró por succión, se lavó con el éter de dítelo frío y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto principal como un sólido blanco. (1.5 g, 68%). 1H NMR (250 MHz; [C2H3]2SO) 0.89 (3H, d, J6.8, CH3) 3.37-3.42 (1H, m, H-2), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.75 (3H, s, OCH3), 5.12 (1H, s, H- ), 5.92 (1H, d, J4.3, OH), 6.84 (1H, dd, J8.8, 3.0, ArH), 6.92-7.00 (2H, m, ArH); HPLC. - 49 - Método Analítico para el Anál isis de Metoxamina El siguiente método se utilizó para analizar las muestras de metoxamina. Método Columna Cicloenlace 1 RSP 250 x 4.6 mm Temperatura de columna 23° C Fase móvil 0.1 % de Tetraetilamonio pH 4. 1 * 95% v/v Acetonitrilo 5% v/v Velocidad de flujo 0.6 ml/min Solución Concentración 5 mg/l Volumen de Inyección 2.5 µ\ a 20 µ\ Detección UV 230 nm *Acetato de tetraetilamonio pH 4.1 se preparó fresco diariamente.

EJEMPLO 4 Caracterización estereoqu ímica de 1 R,2S-metoxamina por análisis de rayos X de cristal único El análisis de rayos X de cristal único es la herramienta definitiva para la asig nación estructu ral . La sal de h idrocloruro del isómero 1 R.2S putativo de metoxamina (también llamado isómero L-eritro) - 50 - se sintetizó según se describe en el Ejemplo 3. La sal de hidrocloruro del 1R.2R putativo (isómero D-treo se sintetizó de acuerdo a una modificación del método de Fujita e Hiyama, en el cual se utilizó el borohidruro de sodio como agente reductor para producir una mezcla de isómeros 1R.2R (D-treo) y 1 R,2S-(D-eritro). El isómero 1R,2R se purificó utilizando cromatografía de flash en una columna de sílice. Los dos compuestos se cristalizaron de una solución de metanol/etilacetato en una atmósfera de hexano. Los cristales resultantes fueron láminas muy finas que dieron datos excelentes de los cuales las estructuras se resolvieron con un factor de refinamiento confiable. La cristalografía de rayos X se llevó a cabo utilizando un Nonius KappaCCD. Las coordenadas atómicas y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente se dan en la Tabla 2. Los datos de cristal y el refinamiento de estructura se dan en la Tabla 3. Tanto las longitudes como los ángulos se dan en la Tabla 4. Los parámetros de desplazamiento anisotrópico se dan en la Tabla 5 y las coordenadas de hidrógeno y parámetros de desplazamiento isotrópico en la Tabla 6.

Tabla 2. Coordenadas atómicas [ x 104] y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes [Á2 x 103] para nb0103. U(eq) se define como un tercio del indicio del tensor U ¡¡ ortogonalizada.

X y z U(eq) Ci{1) -3293(1) 5351(1) 670(1) 29(1) 0(1) -889(3) 2022(2) 957(1) 28(1) 0(2) 2949(3) 4524(2) 3752(1) 38(1) 0(3) -4256(3) -221(2) 3208(1) 30(1) NO) -1904(3) -935(2) 408(1) 24(1) - 51 - C(1) 1183(4) 3350(3) 3583(2) 28(1) C(2) 583(4) 2757(3) 2715(1) 25(1) C(3) -1260(4) 1583(3) 2599(1) 23(1) C(4) -2503(4) 969(3) 3369(1) 24(1) C(5) -1909(4) 1570(3) 4237(1) 27(1) C(6) -105(4) 2762(3) 4335(1) 29(1) C(7) -2078(4) 1072(3) 1638(1) 23(1) C(8) -1501(4) -703(3) 1421(1) 24(1) C(9) 1147(4) -1230(3) 1640(2) 38(1) C(10) 4470(4) 5030(3) 3006(2) 37(1) C(11) -5712(4) -746(3) 3969(2) 33(1) TABLA 3. Datos y refinamiento de estructura para nbü"103.

Código de identificación nb0103 Fórmula empírica CnH18CIN03 Peso de la fórmula 247.71 Temperatura 180(2) K Longitud de onda 0.7107 A Sistema de cristal Monocíclico Grupo de espacio P21 Dimensiones de célula de unidad a = 5.3331(3) A a = 90° b = 8.2342 (6) A ß = 90.195(4)° c = 14.6198(7) A ? = 90° Volumen 642.01(7) A3 Z 2 Densidad (calculada) 1.281 Mg/m3 Coeficiente de absorción 0.291 mm" F (000) 264 Tamaño de cristal 0.23 x 0.18 x 0.01 mm Rango T para la colección de datos 3.73 a 27.44° Rangos de índice -6 < h < 6, -10 < k < 9, -17 < / < 18 Reflejos colectados 4436 Reflejos independientes 2536 (Rmt = 0.0288) Corrección de absorción Semi-empírica de equivalentes Transmisión máx. y min. 0.997 y 0.957 Método de refinamiento Aglomerante completo menos cuadros en F2 Datos/limitaciones/parámetros 2536/1/153 Calidad del ajuste en F2 1.099 índices de R Finales [Ix 2s(?)] R1 = 0.0331, wR2 = 0.0832 índices R (todos los datos) R1 = 0.0379, wR2 = 0.0861 Parámetro de estructura absoluto 0.00(6) Agujero y valor máximo dif. más grande 0.188 y -0.212 eA"3 - 52 - Tabla 6. Longitudes de Unión [Á] y ángulos [°] para nb0103. 0 (1)-C(7) 1.417(2) 0 (1)-H(1) 0.86(3) 0( 2)-C(1) 1.372(3) 0( 2)-C(10) 1.423(3) 0( 3)-C(4) 1.375(3) o< 3)-C(11) 1.426(3) NI (1)-C(8) 1.509(2) N (1)-H(1 A) 0.9100 5 N (1)-H(1B) 0.9100 N ;1)-H(1C) 0.9100 C (1)-C(6) 1.386(3) C (1)-C(2) 1.369(3) C (2)-C(3) 1.388(3) C (2)-H(2 A) 0.9500 C (3)-C(4) 1.401 (3) C (3)-C(7) 1.529(3) C (4)-C(5) 1.398(3) C (5)-C{6) 1.381(3) C (5)-H(5 A) 0.9500 C (6)-H(6 A) 0.9500 C (6)-C(8) 1.527(3) C (7)-H(7 A) 1.0000 C (7)-C(9) 1.511(3) C (8)-H(8 A) 1.0000 c (8)-H(9A) 0.9800 C '9)-?(9?) 0.9800 c (9)-H(9C) 0.9800 C ?0)-?(10?) 0.9800 c (10)-H(10B) 0.9800 C '11)-H(10C) 0.9800 c (11)-H(11 A) 0.9800 C (11 )-H(11 B) 0.9800 0 c (11)-H(11C) 0.9800 c (7)-0(1)-H(1) 104.6(18) C (1)-O(2)-C(10) 117.49(17) c (4)-0(3)-C(11) 117.06(17) C (8)-N(1)-H(1A) 109.5 c (8)-N(1)-H(1B) 109.5 H (1 A)-N(1)-H(1B) 109.5 c (8)-N(1)-H(1C) 109.5 H (1 A)-N(1)-H(1C) 109.5 H (1B)-N(1)-H(1C) 109.5 0 [2)-C(1)-C(6) 116.45(19) 0 2)-C(1)-C(2) 124.41(19) C (6)-C(1)-C(2) 119.1(2) c (3)-C(2)-C(1) 120.92(18) C (3)-C(2)-H(2 A) 119.5 c (1)-C(2)-H(2 A) 119.5 C 2)-C(3)-C(4) 119.34(18) c (2)-C(3)-C(7) 120.18(17) C (4)-C(3)-C(7) 120.27(19) 0 (3)-C(4)-C(5) 124.01(18) 0 ;3)-C(4)-C(3) 116.32(18) 5 c (5)-C(4)-C(3) 119.7(2) c (6)-C(5)-C{4) 120.07(18) c (6)-C(5)-H(5 A) 120.0 c (4}-C(5)-H(5 A) 120.0 c (5)-C(6)-C(1) 120.84(19) c (5)-C(6)-H(6 A) 119.6 c (1)-C(6)-H(6 A) 119.6 0 '1)-C(7)-C(8) 106.94(16) 0 (1)-C(7)-C(3) 111.52(18) c (8)-C(7)-C(3) 113.41(18) 0 (1)-C{7)-H(7 A) 108.3 c [8)-C(7)-H(7 A) 108.3 c 3)-C(7)-H(7 A) 108.3 N [1)-C(8)-C(9) 107.55(17) N 1)-C(8)-C(7) 107.30(17) C (9)-C(8)-C(7) 114.8(2) N 1)-C(8)-H(8 A) 109.0 C (9)-C(8)-H(8 A) 109.0 C 7)-C(8)-H(8 A) 109.0 c [8)-C(9)-H(9 A) 109.5 C 8)-C(9)-H(9B) 109.5 H [9 A)-C(9)-H(9 B) 109.5 C 8)-C(9)-H(9C) 109.5 H [9 A)-C(9)-H(9C) 109.5 n H 9B)-C(9)-H(9C) 109.5 0 (2)-C(10)-H(10 A) 109.5 u 0 (2)-C(10)-H(10B) 109.5 H (10 A)-C(10)-H(10B) 109.5 0 (2)-C(10)-H(10C) 109.5 H 10 A)-C(10)-H(10C) 109.5 H< 10B)-C(10)-H(10C) 109.5 0 (3}-C(11)-H(11 A) 109.5 0 3)-C(11)-H(11B) 109.5 H 11 A)-C(11)-H(11B) 109.5 0 3)-C(11)-H(11C) 109.5 H 11 A)-C(11)-H(11C) 109.5 H( 11B)-C(11)-H(11C) 109.5 Transformaciones de simetría utilizadas para generar átomos equivalentes. - 53 - Tabla 4. Parámetros de desplazamiento anisotrópico [Á2 x 103] para nb0103. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico tiene la forma: -2p2 [ (ha*)2Un + ... + 2hka*b*U12 ] U11 U22 U33 U23 U13 U12 C1(1) 32(1) 21(1) 33(1) 1(1) 0(1) -2(1) 0(1) 43(1) 19(1) 21(1) 1(1) 8(1) 2(1) 0(2) 41(1) 43(1) 30(1) -13(1) 7(1) -15(1) 0(3) 36(1) 34(1) 21(1) 1(1) 6(1) -10(1) N(1) 28(1) 19(1) 24(1) -2(1) -1(1) 0(1) C(1) 29(1) 26(1) 30(1) -5(1) 3(1) 1(1) C(2) 29(1) 24(1) 23(1) -2(1) 5(1) 2(1) C(3) 28(1) 20(1) 20(1) 0(1) 2(1) 2(1) C(4) 24(1) 24(1) 23(1) 0(1) 1(1) 2(1) C(5) 30(1) 33(1) 19(1) 1(1) 6(1) 2(1) C(6) 34(1) 34(1) 20(1) -5(1) 2(1) 2(1) C(7) 29(1) 22(1) 18(1) 2(1) 2(1) 0(1) C(8) 33(1) 20(1) 20(1) 3(1) 0(1) -1(1) C(9) 44(1) 34(1) 35(1) -6(1) -13(1) 14(1) C(10) 36(1) 33(1) 41(1) -3(1) 7(1) -4(1) C(11) 32(1) 39(1) 28(1) 7(1) 5(1) -3(1) Tabla 5. Coordenadas de hidrógeno ( x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (Á2 x 103) para nb0103.

U(eq) H1) -1670(50) 2940(40) 968(18) 40(8) H(1A) -3403 -494 242 36 H(1B) -1905 -2015 275 36 H(1C) -648 -437 95 36 H(2A) 1447 3162 2196 30 H(5A) -2747 1158 4760 33 H(6A) 257 3148 4926 35 H(7A) -3930 1238 1584 27 H(8A) -2700 -1412 1762 29 H(9A) 1427 -2328 1403 56 H(9B) 1398 -1226 2304 56 H(9C) 2335 -478 1355 56 H(10A) 5757 5785 3227 55 H(10B) 3423 5573 2547 55 H(10C) 5729 4080 2731 55 H(1 A) -6911 -1575 3768 49 H(11B) -6623 181 4225 49 H(11C) -4602 -1206 4438 49 - 54 - Estos resultados permiten al isómero sintetizarse en el Ejemplo 3 y aislarse mediante cromatografía como valor máximo 2 en el Ejemplo 2 a identificarse de manera inequívoca como isómero 1 R,2S de metoxamina. La estructura del isómero se muestra en la Figura 17. Los resultados cristalográficos y las deducciones basadas en espectroscopia nmr descrita en el Ejemplo 2 anterior permite la asignación completa de los isómeros de metoxamina según se muestra abajo: 1S,2S-metoxamina 1 R,2S-metoxamina (L-treo-metoxamina) (L-Eritro-metoxamina) - 55 - EJEMPLO 5 Evaluación de la influencia de 1 R,2S-metoxamina sobre parámetros cardiovascu lares y la presión de reposo anal promedio (MARP) en cerdos anestesiados sigu iendo la admi n istración local al anodermo. Método El estud io se condujo de acuerdo al sig uiente protocolo: Sustancias de Prueba: a) Placebo en 4% p/p de gel. b) 0.3% en peso de 1 R,2S-metoxamina en 4% p/p de gel. c) 1 % en peso de 1 R, 2S-metoxam!na en 4% p/p de gel. d) 3% en peso de 1 R, 2S-metoxamina en 4% p/p de gel. El 4% p/p de gel comprende 4 g de celu losa hidroxipropilmetlo en 96 mi de 0.5M de regulador de acetato. 1 % en peso de 1 R.2S-metoxamina en 4% p/p de gel comprende 1 g de 1 R,2S-metoxamina en 99 g del 4% de gel.

Mantenimiento de Animales/Animal Los minicerdos Gottingen obtenidos de inicerdos Gottingen Eliegaard ApS , Soro Landevej 302, DK-4261 Dalmosa, Dinamarca se uti lizaron para la investigación . Los animales, q ue fueron de 4 a 5 meses de edad , cada uno tuvo un peso corporal al inicio de la investigación d e6.9 a 8.7 kg . Se utilizaron cuatro animales macho. El animal no. 2 se remplazó por el animal no. 4, ver abajo. - 56 - Dieta & agua para beber La dieta para los minicerdos se suministró por Minicerdos Gottingen Ellegaard ApS. 200 g/kg b.w. de este alimento se ofreció a cada cerdo dos veces diarias durante el período de adaptación . En caso de los animales con apetito escaso, el alimento se sirvió por un período más largo (hasta 8 horas). El d ía antes de la dosificación , los minicerdos no recibieron ning ún al imento. El ag ua corriente se ofreció a voluntad .

Alojamiento Los cerdos se mantienen de manera única en establos internos con un espacio de suelo de aproximadamente 3 m2 en un lecho de paja mantenido a una temperatura de 22°C + 3°C (rango máximo)n y un ciclo de luz natural.

Anestesia Los minicerdos se anestesiaron con una mezcla de cloroalosa-uretano (proporción 1 + 5). La anestesia ad icional se dio cuando se necesitó. Para asegurar una cond ición general estable del minicerdo, los gases de sangre y el valor de pH se midieron en sangre obtenida de a. femoralis izq uierda o derecha utilizando un analizador de gas de sang re ABL 70 (Radiómetro, Copenhagen, Dinamarca) antes de comenzar el experimento. La solución Ringer (5 ml/kg b.w. h ) se d io continuamente para compensarse por pérdidas de fluidos. La temperatura corporal de ios animales se mantuvo a 38°C a lo largo del experimento de calentamiento externo. - 57 - Administración de sustancias de prueba Las sustancias de prueba se administraron localmente al anodermo utilizando un volumen de 0.5 ml/animal . El intervalo entre cada período de observación fue de 20 minutos. La ad ministración se realizó empleando u na jeringa de 1 mi insertada aproximadamente 1 cm en el canal anal . Las sustancias de prueba se administraron lentamente mientras que la jeringa se giró. Después de la preparación y un período de al menos 1 5 minutos para estabilización de las funciones circulatorias, los animales se trataron con el placebo o los niveles de dosis seleccionados de la sustancia de prueba mediante la administración al anodermo. Antes de la primer administración y en tiempos más adecuados después de la administración, se ad ministró el isoproterenol intravenosamente para propósitos de control. El arterenol (hicloruro de noprefinefrina, también conocido como L-noradrenalina) se ad ministró para propósitos de control al final del estudio solamente después de completar la colección de las muestras sangu íneas para toxicocinéticos.

Niveles de Dosis El estudio se llevó a cabo en los sig uientes niveles de dosis Dosis de prueba Sustancia 4% p/p (contenido como p/p en de gel) Cerdo No. 1 Cerdo No. 3 Cerdo No. 4 Período I 0.5 mi de placebo 0.5 mi de placebo 0.5 mi de placebo Período I I 0.5 mi de 0.3% 0.5 mi de 1 % 0.5 mi de 0.3% Período I I I 0.5 mi de 1 % 0.5 mi de 3% 0.5 mi de 3% - 58 - El Cerdo No. 2 se reemplazó por el cerdo no.4 a medida que los valores de predosis de! cerdo no.2 se salieron del rango normal.

Parámetros medidos Preparaciones Bajo anestesia, los minicerdos se fijaron en una posición dorsal sobre la tabla de operación.

Presión sanguínea arterial periférica Un catéter de cavidad interna intraarterial (tamaño 0.8 x 1.4 mm, B. Braun Melsungen AG, D-34212 Melsungen, Alemania) se conectó a un transductor de presión (DTX, Pfrimmer-Viggo, Erlangen, Alemania) registrando la presión sanguínea arterial diastólica y sistólica en a. femoralis izquierda y derecha. La señal se incrementó por un amplificador Hellige Servomed SMV 178 (Hellige GmbH, D-79100 Freiburg, Alemania). La presión sanguínea se registró y se monitoreó con un Hellige Cardiognost EK 512 P (velocidad de papel: 2.5 mm/seg). La presión sanguínea diastólica y sistólica [mmHg] se determinaron y la presión promedio se calculó de acuerdo a la siguiente fórmula: Presión sanguínea promedio [mmHg] = (presión sistólica + (2 x presión diastólica)) / 3 Velocidad del Corazón y Electrocardiografía Los registros ECG se hicieron utilizando las conducciones de limbo estándares I, II y III así como también las conducciones de limbo - 59 -aumentadas aVR, aVL y aVF. U na estandarización de 1 0 mm/l mV se utilizó y una velocidad de papel de 50 mm/seg . Los registros se llevaron a cabo utilizando un HELLI G E Marquette mac 5000 1 2SL. Los registros se examinaron visualmente para cualquiera de las arritmias y anormalidades de los complejos eléctricos. Además, los siguientes parámetros se evaluaron para la cond ucción de l imbo I I : velocidad de corazón [latidos/min] ; P, seg mento, [mseg] ; intervalo P-Q , [mseg] ; complejo QRS [msegj ; intervalo Q-T, [m/seg]. Los valores QTc [mseg] se calcularon de acuerdo a la fórmula van de Water: QTc = QT - 0.087 (distancia R-R -1 000).

Presión de reposo y promedio La presión de reposo anal se midió por la introd ucción de una probeta manométrica (Microtipcatéter U nisensor 81 04-00-9409-D; Sistemas de Medición Médica b.v. , Collosseum 25, NL-7521 P.V. Enschede, Países Bajos) en el recto tres veces. La presión de reposo anal tomada como un promedio de estas tres mediciones (MARP) se registró con un Registrador de Estilete Múltiple Rikadenki.

Muestreo de Sangre Las muestras de sangre (5 ml/punto de tiempo) se tomaron inmed iatamente antes de y 1 0, 20, 40, 60, 90, y 120 minutos después del inicio de administración , y se colectaron en contenedores litio-heparina. Las muestras de sangre se enfriaron inmed iatamente a +2°C a +8°C mediante el uso de un sistema IsoTherm-Rack (Eppendorf-Netheler-Hinz - 60 - GmbH, D-22331 Hamburgo, Alemania) y la sangre total se procesó por EDTA-plasma. El plasma se preparó por centrifugación (5 min, 4000 rpm, a +5°C) y se dividió por al ícuotas de aprox. 1 mi cada uno. Ambas alícuotas de plasma se congelaron inmed iatamente a -80" C al menos y se almacenaron a esta temperatura hasta la ejecución de una al ícuota sobre hielo seco para anál isis. Las muestras se marcaron con el número de estud io, especie , número de animal, tiempo de muestreo, tipo de muestra, fecha y nivel de dosis. Las muestras se analizaron para los niveles de plasma de metoxamina. Los resultados se presentan en el Apéndice 3.

Inspección Macroscópica Una inspección macroscópica del anodermo se llevó a cabo durante los experimentos. Cualq uier irritación obvia y/o eritema causada por el valor de pH casi bajo de la formulación de s ustancia de prueba, se reportó.

Evaluación y tiempo de registro Por cada período de medición , la velocidad de corazón , ECT y la presión sangu ínea en la a. femoralis se midieron continuamente y se registraron inmediatamente antes y 5, 1 0, 1 5 , 20, 40 y 60 minutos después del comienzo de la ad ministración por períodos de aprox. 30 seg , y después en intervalos de 20 minutos hasta que se subsidió cualquier efecto. - 61 - Estadísticas Por cada animal y dosificación, los valores obtenidos se compararon a los valores iniciales. Los valores promedio del grupo de control de placebo se compararon por medio de la prueba t acoplada de Estudiante (Colquhoun, Lectures on Biostatistics, § 10.6, 167-9 (1971), Clarendon Press, Oxford, Inglaterra). El siguiente límite se utilizó: p=0.01 ? t = 4.604 (por 4 grados de libertad). En las tablas, las diferencias significantes (p < 0.01) de los valores iniciales, se indican. Todos los cálculos se realizaron al grado más alto posible de exactitud y después se redondearon al número reportado de los lugares decimales. De allí, pueden presentarse las desviaciones de hasta 1% originadas por redondeo.

Terminación de! Estudio Al final del estudio, los animales se sacrificaron.

Resultados Presión sanguínea arterial periférica La presión sanguínea promedio diastólica o sistólica no se influyó por ninguno de los niveles de dosis probados de 1R.2S-metoxamina. En todas las concentraciones de 1 R,2S-metoxamina examinadas, los cambios en la presión sanguínea se señalaron en animales individuales. Estos cambios no se considera que se relacionan a - 62 -la sustancia sino dentro de la variabilidad normal de la anestesia a largo plazo que emplea dos animales por pu nto de tiempo. Se presentan valores promed io e individ uales. Las Figuras 17 a 1 9. La Fig ura 1 7 muestra la presión sangu ínea arterial sistólica periférica, la Figura 1 8 muestra la presión sanguínea arterial diastólica periférica, y la Figura 19 muestra la presión sangu ínea arterial periférica promedio.

Presión de reposo anal promedio (MARP) El tratamiento con 1 R,2S-metoxamina en una concentración de 0.3% originó un aumento relacionado a la dosis en MARP a 50 mmHg (73% en comparación al valor inicial) sobre promedio por un período de 1 1 0 min comenzando 5 min después de la admin istración en ambos cerdos. El 1 % de gel orig inó un au mento adicional en MARP a 64 mmHg (un aumento de 227%) sobre promedio dentro de 20 min después de la aplicación. La administración del 3% de gel dio como resultado un aumento relacionado a la dosis en MARP a aprox. 70 mmHg. Ambos animales se efectuaron a un grado simi lar. Los valores promedio e individuales se presentan en la Figura 20. Velocidad de corazón y ECG La evaluación de la velocidad de corazón y los parámetros ECG revelaron la no i nfluencia relacionada a la s ustancia sobre el segmento P, el intervalo P-Q, el intervalo Q-T, el valor QTc, y el complejo QRS en cualquiera de los niveles de dosis probados. En particular, no se señaló evidencia por una prolongación del intervalo QT. - 63 - La valoración visual de los registros de ECG no revelaron ninguno de los complejos prematuros ventriculares. En las concentraciones de 1 R,2S-metoxamina de 1 % y 3%, un aumento en la velocidad de corazón se observó a aprox. 1 00 latidos/min (un 29% de aumento) sobre 2 horas promedio después de la aplicación en cerdos 1 y 3. Después de esto, una normalización tuvo lugar muy gradualmente. Estos cambios no se considera q ue se relacionan a la sustancia sino dentro de la variabilidad normal de anestesia a largo plazo empleando dos animales por punto de tiempo. De igual forma, todos los otros cambios señalados en este estudio en animales individuales también no se consideran q ue se relacionan a la sustancia sino dentro de la variabil idad normal de anestesia a largo plazo empleando dos animales por pu nto de tiempo. Los valores promed io e individ uales de la velocidad promedio se presentan en la Figura 21 .

Reactividad de las funciones circulares Las reacciones esperadas para arterenol o ¡soproterenol influyeron por ninguno de los geles de 1 R,2S-metoxamina.

Inspección Macroscópica No se observaron cambios patológicos sig uiendo apl icación de 0.3% , 1 % , o 3% de 1 R,2S-metoxamina.

Niveles de plasma de metoxamina - 64 - Las muestras se anal izaron para los niveles de plasma de etoxamina. Los n iveles de plasma relacionados a la dosis de etoxamina se señalaron en todos los animales: Un nivel de dosis de 0.3% de gel dio como resultado niveles de plasma de valor máximo promedio de 4.90 y 6.97 ng/ml después de 40 minutos . U n nivel de dosis de 1 .0% de gel dio como resultado niveles de plasma de valor máximo promedio de 9.88 y 1 1 .0 ng/ml después de 20 a 40 minutos. U n nivel de dosis de 3.0% de gel dio como resultado niveles de plasma de valor máximo promedio de 50.4 y 61 .3 ng/ml después de 40 a 60 minutos. Hubo pocas d iferencias entre los cerdos.

Conclusiones La ayuda de este experimento fue va lorar la influencia de 1 R,2S-metoxamina sobre diversos parámetros cardiovasculares y sobre la presión de reposo anal promed io (MARP) en minicerdos anestes iados siguiendo la administración local al anodermo. 0.5 mi de la sustancia de prueba se administraron por animal mediante la aplicación anodérmica como placebo, 0.3%, 1 % o 3% de 1 R,2S-metoxamina (p/p). Un intervalo de al menos 2 horas se empleó entre cada aplicación . Los resultados se compararon a los valores de predosis correspond ientes. - 65 - Bajo el presente tratamiento de condiciones de prueba con 0.3%, 1 %, o 3% de 1 R,2S-metoxamina no se condujo a cambios en parámetros cardiovasculares. Un aumento relacionado a la dosis en MARP se señaló en todas las tres concentraciones: Una concentración de 0.3% de 1 R,2S-metoxamina originó un aumento en MARP a 50 mmHg en comparación a los valores iniciales, una concentración de 1 % originó un aumento en MARP a 64 y una concentración de 3% originó un aumento en MARP a 70 mmHg. Ambos animales se efectuaron a un grado similar. No se señaló influencia sobre la velocidad de corazón y parámetros ECG segmento P, intervalo P-Q, intervalo Q-T, complejo QRS, y valor QTc. En particular, no se señaló evidencia por una prolongación del intervalo Q-T. Las reacciones esperadas de los minicerdos a arterenol e isoproterenol no se influenciaron. Durante la inspección macroscópica no señalaron cambios patológicos. Los niveles de plasma de metoxamina reflejaron una exposición relacionada a la dosis con niveles de plasma máximos de 6, 10 y 56 ng de metoxamina/ml de plasma para 0.3%, 1 % y 3% de formulaciones, respectivamente. Los niveles de plasma máximos se observaron aproximadamente 40 minutos siguiendo la aplicación. Hubo poca diferencia entre los cerdos. Los cerdos son un modelo animal conocido por ser particularmente relevante a humanos. Los resultados obtenidos anteriormente, que demuestran un aumento en la presión del esfínter anal - 66 -interno de reposo sobre la administración local de 1 R,2S-metoxamina a concentraciones bajas y de allí dosis bajas, sin efectos secundarios sistémicos o locales, particularmente sin irritación local y sin efectos sobre la presión sanguínea, son predecibles de resultados similares en humanos, y de la eficacia de 1 R,2S-metoxamina localmente administrada en el tratamiento de incontinencia fecal y condiciones análogas, en particular, aquellas en donde se desea un aumento de tono del esfínter.

Referencias 1Nelson R, Norton N, Cautley E ef al. Community-based prevalence of anal incontinence. JAMA 995; 274:559-61. 2Kamm MA. Obstetric damage and faecal incontinence. Lancet 1994; 334:730-3. 3Vaizey CJ, Kamm MA, Bartram Cl. Primary degeneration of the infernal anal sphincter. Jorge JM, Wexner SD. Etioiogy and management of fecal incontinence. Dis Colon Rectum 1993; 36:77-97. 5Mortensen N, Humphreys MS. The anal continence plug: a disposable device for patients with anorectal incontinence. Lancet 1991; 338:1163-5. 6Musial F, Enck P, Kalveram KT ef al. The effect of loperamide on anorectal function in normal healthymen. J Clin 25 Gastroenteral 1992; 15: 321-4. 7Cook TA, Mortensén NJ. Management of faecal incontinence following obstetric injury. Br J Surg 1998; 85:293-9. - 67 - 8Deen I, Kumar D, Williams JG eí al. Randomized trial of internal anal sphincter application with pelvic floor repair for. neuropathic fecal incontinence. Dis Colon Rectum 1995 ; 38:14-8. 9Vaizey CJ, Kamm MA, Gold DM eí al. Clinical, physiological and radiological study of a new purpose-designed artificial bowel sphincter. Lancet 1998; 353: 105-9. 0Maloug AJ, Vaizey CJ, Nicholls RJ eí al. Permanent sacral nerve stimulation for fecal incontinence. Ann Surg 2000; 232:143-8. 11Baeten CG, Konsten J, Spaans F eí al. Dynamic graciloplasty for treatment of faecal incontinence. Lancet 991 ; 338: 1163-5. 12Carapeti EA, Kamm MA, Evans BK eí al. Topical phenylephrine increases anal sphincter resting pressure. Br J Surg 1999; 86: 267-70. 3Cheetham MJ, Kamm MA, Phillips RKS. Topical phenylephrine increases anal canal resting pressure in patients with faecal incontinence. Gut 2001; 48:356-9. 14Speakman CT, Hoyle CH, Kamm MA eí al. Adrenergic control of the internal anal sphincter is abnormal in patients with idiopathic faecal incontinence. Br J Surg 1990; 77:1342-4. 15Carapeti EA, Kamm MA, Phillips RKS. Ramdomized controlled trial of topical phenylephrine in the treatment of faecal incontinence. Br J Surg 2000: 87:38-42. - 68 - 16Carapet¡ EA, Kamm MA, Nicholls RJ et al. Randomized, 20 controlled trial of topical phenylephrine for fecal incontinence in patients after ileoanal pouch construction. Dis Colon Rectum 2000; 43:1059-63. 7Fraunfelder FT, Scafidi AF. Possible adverse effects from topical ocular 10% phenylephrine. Am J Ophthalmol 25 978;85:447-53. 8Antibarro B, Barranco P, Ojeda JA. Allergic contact blepharoconjunctivitis caused by phenylephrine eyedrops. Contact Dermatitis 1991; 25:323-4. 9Brading AF, Sibley GN. A superfusion apparatus to study field stimulation of smooth muscle from mammalian urinary bladder. J Physiol 1983334: 11-12P. 20Fujita M Hiyama T, Erythro-Directive Reduction of a-Substituted Alkanones by Means of Hydrosilanes in Acidic Media. J Org Chem 1988; 53: 5415-5421. 21Ward TJ & Armstron DW, Improved Cyclodextrin Chiral Phases: A Comparison & Review, J of Liq. Chrom. 9(2&3), 407-423 (1986).

Claims

- 69 - REIVI NDICACION ES 1 . Una composición farmacéutica que comprende 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma en mezcla o junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en una forma adecuada para la administración sistémica o no sistémica. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , e una forma adecuada para la administración local a la región anal. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la forma de un gel, crema, ungüento, pasta, espuma o parche adhesivo. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en una forma adecuada para la administración oral, rectal o parenteral. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la forma de una composición oral de liberación retardada. 7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque la composición oral de liberación retardada tiene liberación objetivo al colon. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la composición es una composición de liberación retardada de tiempo, una composición que libera la sustancia activa en el pH del colon, o una composición que comprende un revestimiento susceptible a la degradación mediante bacteria colónica. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en una forma adecuada para la administración a la mucosa nasal. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, - 70 -en la forma de una forma de gotas, un rociador, o un aerosol. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en una forma adecuada para la administración a la superficie del ojo. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la forma de gotas, una crema o un ungüento. 13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en una forma adecuada para la administración mediante inyección o infusión. 14. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en forma de dosis de unidad. 15. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende hasta e incluye 10% en peso de 1 R,2S-metoxamina. 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada porque comprende hasta e incluye 10% en peso de 1 R,2S-metoxamina, por ejemplo, hasta e incluyendo 8% en peso, hasta e incluyendo 5% en peso de 1 R,2S-metoxamina. 17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada porque comprende hasta e incluye 4% en peso, hasta e incluyendo 3% en peso de 1 R,2S-metoxamina. 18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada porque comprende hasta e incluye 10% en peso de 1 R,2S-metoxamina, por ejemplo, hasta e incluyendo 1% en peso, hasta e incluyendo 0.5% en peso de 1 R,2S-metoxamina. 19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 - 71 - 0 la reivindicación 4, caracterizada porque comprende hasta e incluye 0.3% en peso, hasta e incluye 0.1 % en peso de 1 R,2S-metoxamina. 20. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse como un medicamento. 21 . 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse como un combatiente a-adrenérgico. 22. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse en el tratamiento de incontinencia fecal. 23. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según la reivindicación 22, caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma se encuentra en la forma de una composición farmacéutica según la reivindicación 3 o la reivindicación 4. 24. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según la reivindicación 23, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende hasta e incluye 1 0% en peso de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma, calculada como metoxamína. 25. 1 R,2S- etoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según la reivindicación 23, caracterizada porque la composición farmacéutica es según se reivindica en la reivindicación 16. 26. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según cualq uiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizada porque 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma es para la administración a toda o parte del área que comprende el ano, el canal anal, y el área alrededor del ano. - 72 - 27. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma seg ún cualq uiera de las reivindicaciones 22 a 25 , caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma es para la administración a toda o parte del área q ue comprende el anodermo, el canal anal, el esfínter anal interno, el área alrededor del ano, y los glúteos. 28. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma seg ún la reivindicación 22, caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma se encuentra en la forma de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8. 29. 1 R,2S- etoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse como un agente vasoconstrictor. 30. 1 R,2S- etoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse como un descongestionante nasal . 31 . 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según la reivindicación 30, caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma se encuentra en la forma de una composición farmacéutica segú n la reivindicación 9 o la reivindicación 1 0. 32. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para uti l izarse como un agente vasoconstrictor oftalmológico. 33. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológ icamente tolerable de la misma para utilizarse como un agente midriático. 34. 1 R.,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma seg ún la reivindicación 32 o la reivindicación 33, caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma se encuentra - 73 -en la forma de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 1 o la reivindicación 12. 35. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse como un agente presor. 36. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse en la prevención o tratamiento de hipotensión. 37. 1 R,2S-Metoxamína o una sal fisiológicamente tolerable de la misma según la reivindicación 28, para utilizarse en el mantenimiento de la presión sanguínea d urante la anestesia. 38. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma seg ú n cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizada porque la 1 R,2S-metoxamina o sal de la misma se encuentra en la forma de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 39. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para util izarse en el aumento del tono del músculo liso del tracto gastrointestinal , o para utilizarse en el tratamiento de una alteración o desorden q ue se da como resultado de la pérdida de tono del músculo liso del tracto gastrointestinal. 40. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse en el aumento del tono de un esfínter del tracto gastrointestina l, o para util izarse en el tratamiento de una alteración o desorden q ue se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal. 41 . 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma seg ún la reivind icación 40, para utilizarse en el aumento del - 74 -tono del esfínter pilórico o para utilizarse en el tratamiento o prevención de la diarrea gástrogénica. 42. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse en la prevención o tratamiento de una alteración o desorden de la función cardiaca. 43. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para utilizarse en la prevención o tratamiento de una alteración o desorden del ritmo cardíaco. 44. El uso de 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para la elaboración de un medicamento para un uso de 1 R,2S-metoxamÍna o una sal fisiológicamente aceptable de la misma según se define en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 43. 45. 1 R,2S-Metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma para un uso según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 43 o un uso de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma según la reivindicación 44, en donde el uso se encuentra en el tratamiento de un humano. 46. Un método para tratar un mamífero en necesidad de tratamiento con un combatiente a-adrenoceptor, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma al sujeto. 47. Un método según la reivindicación 46, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se administra sistémicamente o localmente. 48. Un método para tratar la incontinencia fecal, el cual - 75 -comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R.2S-metoxamina o una sal fisiológ icamente tolerable de la misma a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. 49. Un método según la reivind icación 48, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxam¡na o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se administra localmente a la región anal. 50. Un método seg ún la reivindicación 48, caracterizado porque la 1 R, 2S-metoxamina o una sal fisiológ icamente tolerable de la misma se administra localmente en toda o parte del área que comprende el ano, el canal anal interno, y el área alrededor del ano. 51 . Un método según la reivindicación 48, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se administra localmente en toda o parte del área que comprende el anodermo, el canal anal , el esfínter anal interno y externo, el área alrededor del ano, y los glúteos. 52. Un método según la reivindicación 48, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se formula en un gel , crema, ung üento, pasta, espuma o parche adhesivo. 53. Un método según la reivindicación 54, caracterizado porq ue la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológ icamente tolerable de la misma se encuentra en una forma adecuada para la administración oral , rectal o parenterai. 54. Un método según la reivindicación 53 , caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la - 76 -misma se formula como una composición oral de liberación retardada. 55. Un método seg ún la reivindicación 53 , caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se formula como una composición oral de liberación retardada que tiene liberación de objetivo al colon . 56. Un método según la reivindicación 53, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxam¡na o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se formula como una composición seleccionada del grupo que consiste de composiciones de liberación retardada de tiempo, composiciones que liberan la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma en el pH del colon , y las composiciones que comprenden un revestimiento susceptible para la degradación mediante bacteria colónica. 57. Un método para tratar un mamífero en necesidad del tratamiento con un agente vasoconstrictor, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma al mam ífero. 58. Un método para tratar la congestión nasal , el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R.2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma a la mucosa nasal de u n mamífero en necesidad de dicho tratamiento. 59. Un método según la reivind icación 58 , caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se formula como gotas, un rociador o un aerosol adecuado para la administración a la mucosa nasal. - 77 - 60. Un método para tratar un mamífero en necesidad de la vasoconstricción oftalmológica, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma al ojo del mamífero. 61 . U n método según la reivind icación 60, caracterizado porq ue la 1 R,2S-metoxamína o una sal fisiológ icamente tolerable de la misma se formula como gotas, una crema o un ungüento adecuado para la administración a la superficie del ojo. 62. Un método para dilatar la pupila de un ojo de un mam ífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R, 2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma al ojo del mam ífero. 63. U n método según la reivind icación 62, caracterizado porq ue la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se formula como gotas adecuadas para la administración a la superficie del ojo. 64. Un método para tratar o prevenir la hipotensión , el cual comprende administrar u na cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R.2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento o prevención. 65. U n método para mantener la presión sangu ínea de un mam ífero d u rante y/o después de la anestesia, el cual comprende administrar u na cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma al mamífero durante la anestesia. - 78 - 66. Un método según la reivindicación 71 , caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina o una sal fisiológicamente tolerable de la misma se administra por inyección o infusión. 67. Un método para aumentar el tono del músculo liso del tracto gastrointestinal de un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina al mamífero. 68. Un método para tratar una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de músculo liso del tracto gastrointestinal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. 69. Un método para aumentar el tono de un esfínter del tracto gastrointestinal de un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina al mamífero. 70. Un método para tratar una alteración o desorden que se da como resultado de la pérdida de tono de un esfínter del tracto gastrointestinal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamina a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. 71 . Un método según la reivindicación 70, caracterizado porque la alteración o desorden es diarrea gastrogénica. 72. Un método para la prevención o tratamiento de alteraciones o desordenes de función cardiaca en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1 R,2S-metoxamlna a un mamífero en necesidad de dicha prevención o - 79 -tratamiento. 73. Un método según la reivindicación 72, para tratar una alteración o desorden del ritmo cardíaco. 74. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 46 a 73, caracterizado porque el mamífero es un humano. 75. Un proceso para la producción de 1 R,2S-metoxamina, el cual comprende agregar ácido trifluoroacético gota a gota a una solución que comprende (S)-amino-1 -(2,5-dimetox¡-fenil)-1 -propanona, el grupo amino del cual se protege, y dimetilfenilsilano y remover el grupo protector del amino protegido (1 R,2S)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanol resultante. 76. Un proceso según la reivindicación 75 , caracterizado porque la primera etapa se lleva a cabo con enfriamiento. 77. Un proceso según la reivindicación 75 o la reivindicación 76, caracterizado porque la 1 R,2S-metoxamina resultante se convierte en una sal de la misma. 78. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 74 a 78, caracterizado porque la (S)-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanona, el grupo amino de la cual se protege, se produce al convertir (S)-N-alanina dimetilamida, el grupo amino de la cual se protege, en el cloruro ácido y reaccionar el cloruro ácido resultante in situ con 1 .5 equivalentes de litio n-butilo y 1 .5 equivalentes de bromo-2,5-dimetoxibenceno. 79. Un .proceso según la reivindicación 78, caracterizado porque (S)-N-alanina-dimetilamida, el grupo amino de la cual se protege, - 80 -se produce al reaccionar L-alanina con cloroformato de metilo. 80. Un método para aislar el isómero 1 R.2S de metoxamina de una mezcla de isómeros de metoxamina, el cual comprende someter la mezcla de isómeros a cromatografía líquida de presión alta utilizando un medio de cromatografía que comprende éter j2-ciclodextr¡na R,S-hidroxipropilo, unido a gel de sílice. 81 . Un método según la reivindicación 80, caracterizado porque el eluato se somete a la cromatografía de fase inversa utilizando un medio de cromatografía que comprende una base de copolímero de alcohol vinílico derivada por la introducción de grupos octadecilo (C18) sobre los grupos hidróxilo de los copolímeros de alcohol vinílico.