MXPA04005277A - DISPOSITIVO MEDICO Y METODO PARA LA INHALACION DE UN FáRMACO EN AEROSOL CON HELIOX. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan dispositivos medicos y metodos para el suministro pulmonar de un farmaco en gas heliox. Un metodo comprende (a) proporcionar un dispositivo medico el cual comprende un medio de formacion de aerosoles, un medio de conducto, una mascarilla para gases, y una fuente de gas heliox, el dispositivo medico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental a un aerosol inhalado; (b) proporcionar un farmaco en la forma un liquido o polvo seco; (c) utilizar el medio de formacion con aerosoles para formar un aerosol de particulas o gotitas dispersadas en gas heliox, dichas particulas o gotitas comprende el farmaco y dicho gas heliox es de dicha fuente; y (d) hacer fluir el aerosol a traves del medio de conducto y hacia la mascarilla para gases fijada sobre la boca o nariz de un paciente de manera que el paciente inhale el aerosol sin la dilucion del aerosol con el aire ambiental.

Description

DISPOSITIVO MÉDICO Y MÉTODO PARA LA INHALACIÓN DE UN FÁRMACO EN AEROSOL CON HELIOX CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está de manera general en el campo de los dispositivos y métodos para mejorar la liberación o suministro de fármacos a los pulmones de un paciente en necesidad del mismo. Más específicamente, la invención se refiere a un dispositivo que proporciona un fármaco en aerosol para su inhalación con heliox. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una gran y creciente necesidad de un tratamiento efectivo de las afecciones respiratorias. Existe un tremendo espacio para mejorar las terapias actuales, las cuales liberan frecuentemente dosis sub-óptimas y/o desperdician cantidades significativas de fármaco en el proceso de liberación. El uso de heliox, una mezcla de helio y oxígeno, se ha considerado desde hace tiempo para su uso en el tratamiento de afecciones respiratorias. Por ejemplo, el uso de helio en el tratamiento del asma, data desde 1934 cuando Barach reportó mejoras en pacientes que se presentaban exacerbaciones de asma agudo así como lesiones obstructivas de las vías áreas superiores (Barach, Proc. Soc. Exp. Biol . ed. 32:462-64 (1934)). La mayoría de los estudios del uso de heliox durante las exacerbaciones de asma agudo han considerado al gas helio en sí mismo como un medio para disminuir la resistencia de las vías aéreas, para mejorar el flujo y para evitar potencialmente la falla respiratoria o para facilitar el apoyo con ventilación mecánica. Estos estudios han medido cambios en los puntos finales tales como la relación de flujo expiratorio, pico, pulsus paradoxus (Manthous, et al., "Heliox improves pulsus paradoxus and peak expiratory flow in nonintubated patients with severe asthma" Am. J. Respir. Crit. Care Med. 151:310-14 (1995)), la presión pico de la vía aérea durante la ventilación mecánica (Kass & Castriotta, "Heliox therapy in acute severe asthma" C est 107:757-60 (1995)) y PaC02 arterial y pH (Gluck, et al., "Helium-oxygen mixtures in intubated patients with status asthmaticus and respiratory acidosis" Chest 98:693-98 (1990)) durante un tiempo cuando un paciente está respirando activamente heliox. El heliox no posee propiedades broncodilatadoras o anti-inflamatorias, pero puede reducir el trabajo de respiración, debido a la densidad inferior del heliox comparada con el aire. La densidad del helio es una séptima de aquella del nitrógeno, y esta densidad inferior reduce benéficamente el gradiente de presión asociado con una relación o velocidad de flujo dada a través de las vías aéreas agitadas (Ball, et al., Clin. Intensive Care, 12 (3):105-13 (2001)). Es decir, el flujo de gas turbulento o transitorio en porciones de la vía aérea superior se puede hacer laminar con heliox cuando el mismo podría ser turbulento con aire. En consecuencia, el heliox puede reducir la resistencia de las vías aéreas (Raw) al 28-49% de aquél medido con aire en sujetos normales (Manthous, et al., Respiratory Care, 42 (11) : 1034-42 (1997)). Se teoriza que el uso de heliox también puede incrementar ventajosamente el transporte para la difusión del oxígeno en las vías aéreas periféricas y los alvéolos. Ver, por ejemplo, Nie, et al., Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 280 -.H1875-1881 (2001) . Estas propiedades presumiblemente disminuyen el trabajo de respiración, proporcionando un beneficio efectivo, aunque temporal hasta que haya tenido efecto la terapia farmacológica más definitiva. Los agonistas ß2 inhalados tales como el albuterol son un soporte principal de la terapia para pacientes asmáticos que padecen exacerbaciones agudas. Tales medicaciones frecuentemente se liberan mediante nebulización de chorro utilizando aire u oxígeno como el gas de accionamiento. También se ha contemplado el uso de heliox como un gas de accionamiento para un fármaco en aerosol, tal como el albuterol . La teoría detrás del reemplazo del oxígeno con heliox es que el heliox reduce el flujo turbulento en las vías aéreas superiores, que la turbulencia es al menos parcialmente responsable de la deposición prematura del aerosol en los conductos de dispositivos médicos o las vías aéreas superiores del paciente, y que por lo tanto los fármacos inhalados con heliox se deben liberar a las vías aéreas más distantes con mayor eficiencia (Manthous, et al., Respiratory Care, 42 (11) :1034-42 (1997) ) . Se han realizado ciertos estudios restringidos sobre el uso del heliox como un gas para liberación. Habib et al., "Effect of helium-oxygen on delivery of albuterol in a pediatric volume cycled lung model" Pharmacotherapy 19:143-49 (1999) describe la liberación de albuterol mejorada con heliox 70:30 comparada con los tratamientos con nebulizador de oxígeno en un modelo de pulmón pediátrico. Goode et al., "Improvement in aerosol delivery with helium-oxygen mixtures during mechanical ventilation" Am J Respir Crit Care Med 163:109-14 (2001), describe descubrimientos similares en un modelo de pulmón de ventilación mecánica, sí se libera albuterol ya sea mediante el inhalador o nebulizador de dosis medida. Goode también describe que la mejor liberación se logra utilizando 02 al 100% en una relación o velocidad de flujo baja para accionar el nebulizador en un circuito de ventilación con heliox (80:20). Además, Svartengren et al., Experimental Lung Research, 15:575-85 (1989) describe la liberación de partículas de TEFLON™ radioetiquetadas , de un diámetro de 3.7 mieras (aerodinámicas), a los alvéolos de sujetos humanos con y sin broncoconstricción inducida. Las partículas se inhalaron en aire o heliox (80:20) utilizando relaciones de flujo de 0.5 y 1.2 L/s. Se reportó una deposición significativamente mayor con el gas heliox. Se obtuvieron resultados similares en un estudio idéntico utilizando sujetos asmáticos, estables. (Anderson, et al., Am. J?ev. Respir. Dis. 147:524-28 (1993)). Sin embargo, varios estudios clínicos han fallado en demostrar una ventaja estadísticamente significativa para utilizar heliox por encima de aire en la nebulización de medicaciones en aerosol, particularmente para una exacerbación severa de asma agudo o la exacerbación aguda de un padecimiento pulmonar, obstructivo, crónico (COPD) . Por ejemplo, Henderson et al., Ann. Emerg. Med. , 33:141-46 (1999) concluye que "a pesar de su capacidad para disminuir el flujo turbulento en las vías aéreas y de alcanzar el tejido pulmonar, distante, el heliox no tiene una ventaja clínicamente significativa sobre la terapia estándar en el tratamiento de asma moderado leve a moderado" . Como otro ejemplo, Ball, et al., Clin. Intensive Care, 12(3):105-13 (2001) indica que "por todas partes, parece que es poco probable que la liberación mejorada de broncodilatadores sea la explicación de los descubrimientos positivos en los ensayos del asma". Aún como otro ejemplo, deBoisblanc et al., Crit. Care Med. 28 (9) : 3177-80 (2000) concluye que el "uso de heliox como gas propulsor para la nebulización de corriente ascendente de broncodilatadores durante las primeras 2 horas del tratamiento de una exacerbación aguda de COPD, falló en mejorar un FEVi más rápido que el uso de aire. La mejora más rápida en el FEF25-75 durante las primeras 2 horas del tratamiento fue pequeña y de incierta importancia clínica". No está claro a partir de la literatura el por qué falló el heliox en estos estudios en demostrar una liberación mejorada del fármaco o tratamiento mejorado de exacerbaciones CODP o asmáticas agudas, como se podría haber esperado teóricamente de la física del flujo gaseoso. Por lo tanto podría ser deseable desarrollar un dispositivo y métodos mejorados y efectivos para liberar medicaciones en aerosol mediante inhalación con heliox, para sacar provecho de los beneficios de las propiedades físicas, ofrecidos por el heliox. También podría ser deseable desarrollar métodos mejorados para tratar el asma agudo, COPD, fibrosis quística, y otros padecimientos y desórdenes obstruct ivos , respiratorios .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha desarrollado un dispositivo médico y método mejorados para la administración pulmonar de un fármaco a un paciente. El dispositivo y método superan, o al menos mitigan parcialmente, el problema del arrastre de aire del ambiente, el cual disminuye la concentración de helio inhalado, disminuyendo por lo tanto la densidad del gas inhalado, el cual puede limitar la efectividad del heliox. Por lo tanto el presente dispositivo médico proporciona la liberación de una concentración elevada de helio y un fármaco en aerosol a los pulmones de un paciente . En un aspecto, se proporciona un dispositivo médico para utilizar gas heliox para liberar un fármaco a los pulmones de un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad preferida, el dispositivo comprende (a) un submontaje para el tratamiento con aerosoles o aplicación de aerosoles, el cual comprende: (i) una entrada de gas para su conexión a un primera fuente de gas heliox, (ii) un depósito para fármaco que contiene un fármaco que se va a administrar, (iii) un medio de atomización para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en un gas para impulsar el heliox, recibido desde la primer fuente de gas heliox, en donde las partículas o gotitas comprenden el fármaco, y (iv) una salida de descarga para descargar el aerosol; (b) una mascarilla para gases la cual se puede fijar sobre la boca y nariz de un paciente, la mascarilla para gases comprende una abertura del gas fuente; (c) una entrada de gas secundaria para su conexión a una segunda fuente de gas heliox; y (d) un medio de conducto ramificado el cual comprende una primera abertura de entrada; una segunda abertura de entrada, y una abertura de salida, en donde la primera abertura de entrada está en comunicación con la salida de descarga del submontaje para tratamiento con aerosoles, la segunda abertura de entrada está en comunicación con la entrada de gas secundaria, y la abertura de salida está en comunicación con la abertura del gas fuente de la mascarilla para gases; en donde el dispositivo es operable como un sistema cerrado para prevenir la dilución del aerosol con el aire ambiental antes y durante la inhalación del aerosol por el paciente. En una modalidad preferida, el dispositivo incluye una bolsa de depósito en comunicación fluida con la segunda abertura de entrada del medio de conducto ramificado. En otra modalidad, el dispositivo adicional incluye una fuente de gas heliox comprimido conectada a la entrada de gas del nebulizador. La fuente de gas heliox comprimido, en una modalidad, se puede conectar a la entrada de gas secundaria. En una modalidad, la fuente de gas heliox comprimido comprime un tanque acoplado a una válvula reguladora individual que tiene dos salidas de descarga. En una modalidad, la válvula reguladora individual puede proporcionar relaciones de flujo idénticas de heliox a través de cada una de las dos salidas de descarga . En varias modalidades, el submontaje para el tratamiento con aerosoles puede comprender un nebulizador a propulsión o nebulizador neumático, un nebulizador ultrasónico, o un nebulizador electrostático. Alternativamente, el submontaje para el tratamiento con aerosoles se puede adaptar para la liberación de fármacos de polvo seco. En una modalidad preferida, el dispositivo produce un aerosol en donde más del 55% en peso del fármaco está en la forma de partículas que tienen un diámetro (MMAD) mayor o igual a 0.7 mieras y menor de 5.8 mieras . En una modalidad, la mascarilla para gases comprende además una abertura de exhalación que comprende una válvula de una sola vía que permite exhalar los gases que se van a expulsar desde la mascarilla para gases. En otra modalidad, el dispositivo comprende una válvula de una sola vía colocada entre el medio de conducto ramificado y la entrada de gas secundaria, tal que la válvula de una sola vía que es operable para prevenir que el aerosol fluya a través de la entrada de gas secundaria.

El medio de conducto ramificado puede ser una estructura de conductos en una variedad de formas. En una modalidad, la primera abertura de entrada del medio de conducto ramificado es coaxial con la abertura de salida del medio de conducto ramificado. En otra modalidad, el medio del conducto ramificado comprende un conector de conducto con forma de T, un conector del conducto con forma de Y, o un conector de conducto paralelo con forma de Y. En otro aspecto, se proporciona un método para la administración pulmonar de un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad preferida, el método comprende los pasos de (a) proporcionar un dispositivo médico el cual comprende un medio de tratamiento con aerosoles, un medio de conducto, una mascarilla para gases, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental en un aerosol producido dentro de dicho dispositivo médico; (b) proporcionar una dosis de un fármaco en la forma de un líquido o polvo seco; (c) utilizar el medio de tratamiento con aerosoles para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en una primera porción del gas heliox que fluye en una primera relación de flujo, en donde dichas partículas o gotitas comprenden el fármaco y dicha primera porción de gas heliox es de al menos una fuente de gas heliox; y (d) hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y hacia la mascarilla para gases la cual se fija sobre la boca y nariz de un paciente de manera que el paciente inhale el aerosol sin la dilución del aerosol con el aire ambiental antes y durante la inhalación del aerosol por el paciente. En una modalidad, el medio de conducto, la mascarilla para gases, o ambos están en comunicación fluida con una bolsa de depósito. En una modalidad, el medio de conducto comprende un conducto ramificado el cual comprende una primera abertura de entrada, una segunda abertura de entrada, y una abertura de salida, en donde la primera abertura de entrada está en comunicación con una salida de descarga de un subconjunto de tratamiento con aerosoles que comprende el medio de tratamiento con aerosoles, la segunda abertura de entrada está en comunicación con la bolsa de depósito, la abertura de salida está en comunicación con una abertura de gas fuente en la mascarilla para gases. En otra modalidad, el método incluye además introducir simultáneamente una segunda porción de heliox al medio de conducto o a la mascarilla para gases en una segunda relación de flujo. En varias modalidades, cada una las primera y segunda porciones de heliox, o conjuntamente, comprenden entre aproximadamente 50 y 85% en vol . de helio, por ejemplo, entre aproximadamente 60 y 85% en vol. de helio, entre 70 y 80% en vol. de helio, o aproximadamente 80% en vol . de helio. En varias modalidades, la primera relación o velocidad de flujo o la segunda relación de flujo o ambas (es decir, cada una simultáneamente) está entre 6 y 30 litros por minuto, por ejemplo entre 15 y 20 litros por minuto. En una modalidad, cada una de la primera relación de flujo y la segunda relación de flujo, son de aproximadamente 18 litros por minuto. Todavía en otra modalidad, la relación de flujo combinada de las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, está entre 6 y 60 litros por minuto, por ejemplo, entre 25 y 45 litros por minuto, entre 30 y 40 litros por minuto, ó aproximadamente 36 litros por minuto. El fármaco que se va a elaborar en la forma de un aerosol se puede proporcionar en la forma de un líquido (por ejemplo, solución o suspensión) o en la forma de un polvo seco. En una modalidad, el fármaco es una proteína o péptido. En otra modalidad, el fármaco comprende un anticuerpo monoclonal. Todavía en otra modalidad del método, el fármaco se selecciona a partir de broncodilatadores , agentes anti-inflamatorios, antibióticos, agentes antineoplásticos, y combinaciones de los mismos. En modalidades aún adicionales, pueden ser adecuados otros tipos de fármacos. Aún en otro aspecto, se proporciona un método para tratar un paciente que padezca de obstrucción y/o inflamación aguda de las vías aéreas, superiores, parciales. El método preferiblemente incluye los pasos de (a) proporcionar un dispositivo médico el cual comprende un medio de tratamiento con aerosoles, un medio de conducto, una mascarilla para gases, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental a un aerosol producido dentro de dicho dispositivo médico; (b) proporcionar una dosis de un fármaco en la forma de un líquido o polvo seco, dicho fármaco incluye un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, o ambos; (c) utilizar el medio de tratamiento con aerosoles del dispositivo médico para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en gas heliox desde al menos dicha fuente de heliox, en donde dichas partículas o gotitas comprenden dicho fármaco; y (d) hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y hacia la mascarilla para gases la cual se fija sobre la boca y nariz de un paciente de manera que el paciente inhale el aerosol. En una modalidad preferida, la concentración de helio en el aerosol inhalado por el paciente, está entre 75 y 85%, por ejemplo, 80% en vol . En una modalidad de este método de tratamiento, el fármaco es un broncodilatador el cual comprende un agonista alfa, un agonista beta, o una mezcla racémica de los mismos. En un ejemplo, el broncodilatador comprende un agonista beta seleccionado del grupo que consiste de albuterol, formoterol, salraeterol, pirbuterol, metaproterenol , terbutalina, y mesilato de bitolterol . En otro ejemplo, el fármaco es un broncodilatador que comprende un anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio. En otra modalidad, el fármaco es un agente anti-inflamatorio seleccionado de esteroides, cromolin, nedocromil, e inhibidores de leucotrieno. En un ejemplo, el agente antiinflamatorio comprende un esteroide, preferiblemente un corticosteroide . El corticosteroide se puede seleccionar, por ejemplo, de beclometasona, betametasona, ciclometasona, dexametasona, triamcinolona, budesonida, butixocort, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, icometasona, mometasona, tixocortol, loteprednol, budesonida, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, mometasona, fometerol, flunisolida, acetonida de triamcinolona, testosterona, progesterona, y estradiol . En otra modalidad, el fármaco es el antibiótico tobramicin o el agente antineoplástico doxorubicin. En una modalidad del método de tratamiento, el fármaco se proporciona en forma líquida y el medio de tratamiento con aerosoles puede comprender un nebulizador. Alternativamente, el fármaco se puede proporcionar en la forma de polvo seco y el medio de tratamiento con aerosoles puede comprender un inhalador adaptado de polvo seco o inhalador de dosis medida. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es una vista en perspectiva de una modalidad del dispositivo médico descrito aquí. La FIG. 2 es una vista en perspectiva de una modalidad del subconjunto nebulizador (porciones superiores e inferiores desacopladas) del dispositivo médico descrito aquí. La FIG. 3 es una vista en perspectiva de una modalidad del subconjunto nebulizador (porciones superiores e inferiores acopladas) del dispositivo médico descrito aquí. La FIG. 4 es una vista en perspectiva de otra modalidad del dispositivo médico descrito aquí, en donde el medio de conducto ramificado comprende un conector en forma T. La FIG. 5 es una vista en perspectiva de otra modalidad del dispositivo médico descrito aquí, en donde el medio de conducto ramificado comprende un conector paralelo en forma Y.

La FIG. 6 es una vista en perspectiva de otra modalidad del dispositivo médico descrito aquí, en donde el medio de conducto ramificado comprende rutas múltiples para el flujo del heliox en la mascarilla para gases. La FIG. 7 es una gráfica de recuadros y filamentos de los valores FEVi. para los grupos de control y de heliox después de cada uno de los tres tratamientos en un estudio comparativo.

La FIG. 8 es un dibujo en líneas de un dispositivo para probar el tamaño de partícula, el cual incluye una modalidad del nebulizador del presente dispositivo médico conectado a un Impactador de Cascada. La FIG. 9 es un dibujo en líneas de un dispositivo para probar el tamaño de partícula, el cual incluye una segunda modalidad del nebulizador del presente dispositivo médico conectado a un Impactador de Cascada. La FIG. 10 es un dibujo en líneas de un dispositivo para probar el tamaño de partícula, que incluye un nebulizador de la técnica previa, conectado a un Impactador de Cascada. La FIG. 11 es una gráfica que muestra la fracción del tamaño de partícula nebulizada contra el diámetro aerodinámico de las partículas nebulizadas generadas utilizando una modalidad del nebulizador del presente dispositivo médico. La FIG. 12 es una gráfica que muestra la fracción del tamaño de partícula nebulizada contra el diámetro aerodinámico de las partículas nebulizadas generadas utilizando una segunda modalidad del nebulizador del presente dispositivo médico. La FIG. 13 es una gráfica que muestra la fracción del tamaño de partícula nebulizada contra el diámetro aerodinámico de las partículas nebulizadas generadas utilizando un nebulizador de la técnica previa. La FIG. 14a y 14b son vistas frontales y transversales de una válvula para el control regulador del eliox para su uso con el presente dispositivo médico. La FIG. 15 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para la budesonida nebulizada utilizando una relación de flujo del heliox de 18 L/min a cada uno del nebulizador y la abertura lateral. La FIG. 16 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para el albuterol nebulizado utilizando una relación de flujo del heliox de 16 L/min a cada uno del nebulizador y la abertura lateral. La FIG. 17 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para el albuterol nebulizado utilizando una relación de flujo del heliox de 10 L/min a cada uno del nebulizador y la abertura lateral. La FIG. 18 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para el albuterol nebulizado utilizando una relación de flujo del heliox de 18 L/min al nebulizador y 0 L/min a la abertura lateral. La FIG. 19 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para el albuterol nebulizado utilizando una relación de flujo del heliox de 10 L/min al nebulizador y 18 L/min a la abertura lateral. La FIG. 20 es una gráfica del diámetro aerodinámico de las partículas contra la fracción de masa para el albuterol nebulizado utilizando una relación de flujo del heliox de 18 L/min al nebulizador y 10 L/min a la abertura lateral. La FIG. 21 es una vista en perspectiva de una modalidad del dispositivo médico utilizando una entrada individual de gas de heliox. La FIG. 22 es una vista en perspectiva de una modalidad del dispositivo médico sin una bolsa de depósito. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha desarrollado un dispositivo médico y método mejorados para la administración pulmonar de un fármaco con heliox a un paciente. El dispositivo y métodos son una mejora sobre los sistemas nebulizadores disponibles actualmente en los cuales se puede introducir aire ambiental (por ejemplo, a través de la nariz de un paciente, oficios abiertos en la mascarilla, etc.) y por consiguiente reduce indeseablemente la concentración de helio por encima de los sistemas nebulizadores disponibles actualmente los cuales utilizan oxígeno como gas propulsor o que el uso de heliox de flujo elevado en una abertura suplementaria la cual no libera una cantidad efectiva de helio o partículas en el rango de tamaño respirable. El dispositivo y método descritos actualmente utilizan heliox como el gas propulsor para el nebulizador, el cual proporciona una concentración elevada tanto de helio, como de partículas del fármaco en el rango de tamaño respirable, y el sistema cerrado evita sustancialmente la dilución del heliox con aire ambiental. Como se utiliza aquí, el término "sistema cerrado" en referencia al presente dispositivo médico significa que el dispositivo con su mascarilla para gases apropiadamente fijada sobre la boca y nariz de un paciente, en efecto no tiene una abertura operacional para permitir que se inhale el aire ambiental. En este sistema cerrado, la mascarilla u otra parte del dispositivo sin embargo, puede incluir aberturas que tengan válvulas de una sola vía para permitir que los gases exhalados sean expulsados desde el sistema.

El Dispositivo Médico En una modalidad preferida, el dispositivo comprende (a) un submontaje para el tratamiento con aerosoles que comprende una entrada de gas para su conexión a una primera fuente de gas heliox; (b) una mascarilla para gases la cual se puede fijar sobre la boca y nariz de un paciente; (c) una entrada de gas secundaria para su conexión a una segunda fuente de gas heliox; y (d) un medio de conducto ramificado el cual comprende una primera abertura de entrada, una segunda abertura de entrada, y una abertura de salida. El submontaje para el tratamiento con aerosoles incluye además (i) un depósito para fármaco que contiene un fármaco que se va a administrar, (ii) un medio de atomización para formar un aerosol de partículas (o gotitas) las cuales comprenden el fármaco y las cuales se dispersan en un gas impulsado con heliox recibido desde la primer fuente de gas heliox, y (iii) una salida de descarga para descargar el aerosol. La mascarilla para gases comprende una abertura para el gas fuente, la cual está en comunicación fluida con la abertura de salida del medio de conducto ramificado. La primera abertura de entrada del medio de conducto ramificado está en comunicación fluida con la salida de descarga del subconjunto para el tratamiento con aerosoles, y la segunda abertura de entrada está en comunicación fluida con la entrada de gas secundaria. El dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir la diluir del aerosol con el aire ambiental antes y después de la inhalación del aerosol por el paciente . En una modalidad, el dispositivo incluye una bolsa de depósito. Por ejemplo, puede ser proveída en comunicación de fluido con el segundo puerto de entrada del medio de conducto ramificado. Generalmente, si la velocidad de flujo total de heliox excede la velocidad de flujo máxima de respiración del paciente, entonces el dispositivo médico no requiere el uso de una bolsa de depósito. Una modalidad del dispositivo sin la bolsa de depósito se muestra en la FIG. 22. Por otro lado, es posible que la velocidad máxima de flujo y el volumen de la marea máxima de la respiración del paciente excedan la velocidad de flujo total y el volumen del sistema de heliox en el dispositivo medico. En ese caso, es preferible que el dispositivo medico incluya una bolsa de depósito para ajustar los flujos máximos y el volumen de la marea. En aun otra modalidad, el dispositivo incluye solamente una sola entrada de gas. Por ejemplo, el dispositivo podría incluir una bolsa de depositito que funciona como un separador para un inhalador de dosis medida ( DI) . Es decir, el aerosol se prepara y se almacena en la bolsa de depositito para la inhalación subsecuente. Por ejemplo, el heliox y el fármaco podrían ser alimentados a la bolsa de depósito, y después liberados periódicamente por la demanda a través de una válvula de un sentido en un medio de conducto conectado, vía inhalación o ventilación mecánica. Ver la FIG. 21 En otra modalidad, el dispositivo incluye además una fuente de gas heliox comprimido, conectada a la entrada de gas del nebulizador. La fuente de gas heliox comprimido, en una modalidad, puede estar conectada a una entrada secundaria de gas. En una modalidad, la fuente de gas heliox comprimido comprende un tanque acoplado a una sola válvula reguladora que tiene dos salidas de descarga. En una modalidad, la válvula reguladora individual puede proporcionar velocidades de flujo idénticas de heliox a través de cada una de las salidas de descarga . El submontaje de formación de aerosol genera un aerosol farmacéutico. El submontaje puede comprender un nebulizador de chorro, un nebulizador neumático, un nebulizador ultrasónico, o un nebulizador electrostático, como se conocen en la técnica. En una modalidad preferida, el dispositivo produce un aerosol en donde más del 55% p/p del fármaco está en forma de partículas que tienen un diámetro mayor que o igual a 0.7 micrones y menos que 5.8 micrones. En una modalidad preferida, el submontaje de formación de aerosol comprende un Nebulizador AIRLIFE™ MISTY-NEB™ (Allegiance Healthcare, McGaw Park, Illinois, EUA) . Alternativamente, el submontaje de formación de aerosol puede ser adaptado para la administración de fármacos en polvo seco. Es decir, el submontaje puede ser diseñado para inyectar o liberar una dosis de polvo seco en una corriente fluidizada de gas heliox. Esto podría hacerse adaptando un inhalador de polvo seco conocido o inhalador de dosis medida. En una modalidad, el recipiente de fármaco comprende una burbuja o bolsa que contiene la dosis, y después la burbuja o bolsa podría ser rota mediante un mecanismo de accionamiento mecánico. El flujo de gas podría expeler entonces el fármaco desde la bolsa o burbuja y dispersar el fármaco para la inhalación con el heliox.

La máscara de gas incluye al menos una abertura para recibir el aerosol de fármaco-heliox. Opcionalmente puede incluir uno o más puertos de exhalación que comprende una válvula de un sentido para permitir a los gases exhalados ser expelidos desde la máscara de gas. La máscara de gas está cerrada de otra manera, para evitar la entrada de aire ambiental, lo cual podría diluir de manera indeseable la concentración de heliox en el aerosol inhalado. En una modalidad alternativa, un puerto de exhalación se incluye como parte del medio de conducto ramificado, en lugar que en la máscara de gas. En tal modalidad, una o más válvulas de un sentido serían incluidas en el medio de conducto ramificado para permitir la descarga de los gases exhalados, mientras que se evita la entrada de aire al sistema. En otra modalidad, el dispositivo comprende una válvula de un sentido colocada entre el medio de conducto ramificado y la entrada secundaria de gas, de manera tal que la válvula de un sentido es operable para prevenir que el aerosol fluya hacia fuera a través de la entrada secundaria de gas. El dispositivo medico puede ser entendido adicionalmente con referencia a las modalidades ejemplares ilustradas en las FIGS. 1-3. En la Fig. 1, un dispositivo 10 medico incluye un submontaje 12 de formación de aerosol, una máscara 14 de gas, una bolsa 16 de depósito, y un medio 18 de conducto ramificado. El medio 18 de conducto ramificado comprende un primer puerto 32 de entrada, un segundo puerto 34 de entrada, y un puerto 36 de salida. El primer puerto 32 de entrada está en comunicación de fluido con la salida 24 de descarga del submontaje 12 de formación de aerosol. El segundo puerto 34 de entrada está en comunicación de fluido con la bolsa 16 de depósito. El puerto 36 de salida se conecta a la abertura de gas fuente de la máscara 14 de gas . La máscara 14 de gas está provista con una correa 26 elástica para asegurar la máscara sobre la boca y la nariz de un paciente. El dispositivo 10 medico incluye además una entrada 28 secundaria de gas para la conexión a una segunda fuente de gas heliox. La entrada 28 secundaria de has se conecta a la bolsa 16 de depósito. Un par de mangueras flexibles (por ejemplo, tubería de oxígeno estándar o resistente al aplastamiento) 30a y 30b conectan la entrada 20 de gas y la entrada 28 de gas secundaria a la primera y segunda fuentes de gas heliox, respectivamente. Como se muestra en las FIGS. 1-3, el submontaje 12 de formación de aerosol incluye una entrada 20 de gas para la conexión a una primera fuente de gas heliox, un recipiente 22 de líquido, para contener un líquido que comprende un fármaco, y una salida 24 de descarga para descargar el aerosol. La FIG. 2 muestra un submontaje de formación de aerosol que comprende un nebulizador, con una porción 21 superior desacoplada de una porción 23 de fondo, por ejemplo, para permitir la carga del recipiente de líquido con una dosis de solución o suspensión de fármaco. La FIG. 3 muestra la porción 21 superior y la porción 23 de fondo acopladas y listas para la conexión a la primera fuente de gas heliox y al medio 18 de conducto ramificado . El medio de conducto ramificado es esencialmente cualquier estructura que puede servir como un conducto para gas o aerosol que fluye. Puede ser fabricado de, por ejemplo, montado a partir de, tubería de plástico resistente al aplastamiento y las piezas conectoras disponibles en la técnica. Puede ser proveído en una variedad de formas y diseños. En una modalidad, el primer puerto de entrada del medio de conducto ramificado es coaxial con el puerto de salida del medio de conducto ramificado. En otra modalidad, el medio de conducto ramificado comprende un conector de conductos en forma de T, un conector de conductos en forma de Y, o un conector de conductos en forma de Y paralelo. Son posibles varias configuraciones distintas del medio de conducto ramificado. Unas cuantas se ilustran en las FIGS. 4-6. Las fuentes de gas heliox son típicamente uno o más tanques de gas heliox comprimido. En una modalidad preferida, un sólo tanque proporciona ambas fuentes. Preferiblemente, tal un tanque de fuente se acopla a una sola válvula reguladora que tiene dos salidas de descarga de gas para la conexión al par de mangueras flexibles. En una modalidad preferida, la válvula reguladora individual proporciona velocidades de flujo idénticas de heliox a través de cada una de las salidas de descarga. Tal válvula reguladora se ilustra en las FIGS. 14A y 14B. La válvula 50 incluye un accesorio 52 conector, para la conexión a un tanque de gas heliox comprimido. El flujo de heliox a través de los puertos 54a y 54b de descarga puede ser controlado ajustando la perilla 53 de control de flujo. Preferiblemente, la velocidad de flujo de heliox se ajusta a una velocidad predeterminada, especificada, y la perilla 53 de control de flujo se vuelve solamente una perilla de "ABIERTO/CERRADO" . En una modalidad alternativa, dos o más medios de control se proporcionan para controlar el flujo de heliox a la entrada de gas y la entrada secundaria de gas, por ejemplo, con una perilla de control separada para controlar la velocidad de flujo de gas a cada entrada. En aun otra modalidad, el dispositivo se adapta para usarse con un aparato de asistencia de respiración (por ejemplo, para pacientes ventilados mecánicamente) para usarse con los pacientes incapaces de respirar por si mismos. Por ejemplo, el aparato podría comprender un tubo de respiración para insertarlo en las vías de aire del paciente, el cual administra el heliox desde una segunda fuente a los pulmones del paciente. En una modificación, la bolsa de depósito podría ser removida y el recipiente correspondiente en el conducto ramificado en Y podría ser unido a la tubería que viene desde el ventilador (con el flujo de heliox) , y después la máscara podría ser removida y el recipiente correspondiente podría ser unido a la tubería que va al tubo de respiración para permitir al sistema estar configurado en el circuito del ventilador. Alternativamente, en lugar de una máscara, el sistema incluiría un adaptador en T que podría conectarse en línea con la tubería del ventilador que viene desde el ventilador al paciente. Esta pieza en T sería similar al adaptador "Te" que conecta el submontaje de formación de aerosol en las FIGS. 8 y 9. Heliox Como se usa aquí, el termino "heliox" se refiere a una mezcla gaseosa de helio y oxígeno que comprende más que el 50% (vol . ) de helio (He) y al menos 15% (vol . ) de oxígeno (02) . En una modalidad, el heliox comprende más que 75% (vol.) de He y entre 18 y 25% (vol.) de 02. En una modalidad preferida, el heliox consiste esencialmente de aproximadamente 80% (vol.) de He y 20% (vol.) 02. El heliox cumpliría o excedería los estándares aplicables (por ejemplo, para la pureza) establecidos para los gases farmacéuticos o médicos. Tal heliox está disponible comercialmente, por ejemplo, de BOC Gases (Murria Hill, Nueva Jersey, EUA) . Para el uso con el dispositivo medico descrito aquí, el heliox se proporciona preferiblemente en un tanque rellenable estándar, presurizado. Preferiblemente, el tanque se proporciona con la válvula de control de flujo descrita aquí, la cual tiene dos puntos de descarga (por ejemplo, proyecciones de conexión a tubería) para el acoplamiento al dispositivo medico como se detalla arriba. Fármacos Como se usa aquí, el termino "fármaco" incluye cualquier agente terapéutico, profiláctico, o de diagnostico, el cual es adecuado para la administración pulmonar a un paciente. El termino "fármaco" incluye combinaciones de diferentes fármacos, a menos que se indique explícitamente un sólo fármaco. Antes de la formación de aerosol, el fármaco puede estar en forma líquida pura, en una solución que comprende un solvente f rmacéuticamente aceptable, en una suspensión de partículas sólidas dispersas en un medio líquido farmacéuticamente aceptable, o en forma de polvo seco (el fármaco puro o mezcla del fármaco y uno o más materiales excipientes conocidos en la técnica) . La formación del aerosol (por ejemplo, mediante nebulización o dispersión de polvo seco) produce un aerosol que comprende el fármaco. Como se usa aquí, el termino "aerosol" se refiere a una dispersión fina de partículas (por ejemplo, gotitas de líquido, partículas sólidas, o una combinación de las mismas) dispersadas en un medio gaseoso, el cual para los presentes métodos y dispositivos es heliox. En las modalidades preferidas, el fármaco está indicado para el tratamiento o manejo de enfermedades respiratorias, tales como asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (CPOD) , enfisema, bronquitis crónica, displasia broncopulmonar (BDP) , síndrome de agotamiento respiratorio neonatal (RDS) , bronquiolitis, garrotillo, estridor post extubación, fibrosis pulmonar, neumonía, o fibrosis quística (CF) . En otras modalidades preferidas, el fármaco o la combinación de fármacos están indicados o son útiles de otra manera en el tratamiento o manejo de cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de las células escamosas, adenocarcinoma, etc.) o SIDA. En otras modalidades, el fármaco es para cualquier indicación donde es deseable administrar el fármaco mediante administración pulmonar. El fármaco puede ser para efectos terapéuticos sistémicos, regionales, o locales o propósitos de diagnostico. En una modalidad, el fármaco es una proteína o péptído. En otra modalidad, el fármaco se incorpora con un anticuerpo monoclonal .

En varias modalidades, el fármaco es un broncodilatador, un agente anti-inflamatorio, un antibiótico, un expectorante o agente efectivo para disminuir o incrementar la producción de moco, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, el fármaco comprende un broncodilatador. Los ejemplos representativos de los tipos adecuados de broncodilatadores incluyen los agonistas beta (de acción que actúan a largo plazo o a corto plazo) , anticolinergicos (por ejemplo, ipratropio) , y metilxantinas . Los agonistas beta se prefieren típicamente. Los ejemplos de agonistas beta adecuados incluyen labuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, pirbuterol, metaproterenol , terbutalina, y mesilato de bitolterol. El albuterol, por ejemplo se proporciona típicamente como una solución acuosa de sulfato de Albuterol. Los ejemplos representativos de los tipos adecuados de agentes anti inflamatorios incluyen los esteroides, cromolina, nedocromil, e inhibidores de leucotrieno (por ejemplo, zafirlucast o zileuton) . Los corticosteroides son los esteroides preferidos típicamente para la inhalación. Los ejemplos adecuados de corticosteroides incluyen beclometasona, betametasona, ciclometasona, dexametasona, triamcinolona, budesonida, butixocort, ciclosonida, fluticasona, flunisolide, icometasona, mometasona, tixocortol, y loteprednol . Los corticosteroides incluyen budesonida, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, mometasona, fometerol, flunisolide y triamcinolon acetonita. Otros esteroides adecuados para administración pulmonar incluyen testosterona, progesterona y estradiol. Los ejemplos de antibióticos incluyen penicilinas (por ejemplo, azlocilina) , cefalosporinas (por ejemplo, cefotian o ceftriáxona) , carbapenemas, monobatamas, aminoglicósidos (por ejemplo, estresptomicina, neomicina, gentamicina, amicacina, o tobramicina) , quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacin) , macrolidas (por ejemplo, eritromicina) , nitroimidazoles (por ejemplo, tinidazol) , lincosamidas (por ejemplo, clindamicina) , glicopéptidos (por ejemplo, vancomicina) y polipéptidos (por ejemplo, bacitracina) . En una modalidad, el fármaco es tobramicina, el cual ha sido mostrado para ser efectivo en el manejo de infecciones pseudomonales en pacientes con fibrosis cística. En otras modalidades, el fármaco es un agentes antineoplástico, tales como paclitaxol o docetaxol; un péptido o proteína terapéutica, tales como insulina, calcitonina, leuprolide, factor estimulante de la colonia de granulocitos , péptido relacionado con la hormona paratiroides , o somatostatina; un anticuerpo monoclonal, un fármaco radioactivo; o un agente anti viral.

Métodos de uso/tratamiento El presente dispositivo medico puede ser usado para administrar uno o más fármacos a los pulmones de un paciente. En una modalidad preferida, el método comprende las etapas de (a) proporcionar un dispositivo medico el cual comprende un medio de formación de aerosol, un medio de conducto, una máscara de gas, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo medico es operable como un sistema cerrado; (b) proporcionar una dosis de un fármaco en forma de un líquido o polvo seco; (c) usar el medio de formación de aerosol para formar aerosol de partículas o gotitas dispersadas en una primera porción de gas heliox que fluye ¦ a una primera velocidad de flujo, en dónde dichas partículas o gotitas comprenden el fármaco y dicha primera porción de gas heliox es desde dicha al menos una fuente de gas heliox; y (d) hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y a la máscara de gas, la cual se asegura sobre la boca y la nariz del paciente en una manera que el paciente inhale el aerosol sin dilución del aerosol con aire ambiental antes y durante la inhalación del aerosol por el paciente. En una modalidad, el método comprende además, introducir simultáneamente una segunda porción de heliox en el medio de conducto o en la máscara de gas a una segunda velocidad de flujo. En esta modalidad, la primera y la segunda porciones de heliox juntas comprenden preferiblemente entre aproximadamente 50 y 85 %vol . de helio (por ejemplo, entre aproximadamente 60 y 85% vol. de helio, entre 70 y 80 %vol . de helio, o aproximadamente 80 %vol . de helio). En un caso, la primera y la segunda porciones de heliox comprende cada una 80 %vol . de helio. En otra modalidad, la primera velocidad de flujo es entre 6 y 30 litros por minuto, preferiblemente entre 15 y 20 litros por minuto. En el caso donde una segunda porción de helio se introduce simultáneamente en el medio de conducto o la máscara de gas a una segunda velocidad de flujo, la segunda velocidad de flujo está preferiblemente entre 6 y 30 litros por minuto, más preferiblemente entre 15 y 20 litros por minuto. En un caso, la primera velocidad de flujo y la segunda velocidad de flujo cada una son aproximadamente 18 litros por minutos. En otro caso, la velocidad de flujo combinada de la primera y la segunda porciones de heliox proporcionadas al dispositivo medico está entre 6 y 60 litros por minuto (por ejemplo, entre 25 y 45 litros por minuto, entre 30 y 40 litros por minuto, o aproximadamente 36 litros por minuto) . En una modalidad que usa un nebulizador de chorro o neumático, la primera y la segunda porciones de heliox comprenden juntas 80 %vol . de helio, y la velocidad de flujo combinada de la primera y la segunda porciones de heliox proporcionadas al dispositivo medico está entre 30 y 40 litros por minuto. En una modalidad, la cantidad de fármaco proporcionada y la manera de operación del medio de formación de aerosol son efectivas para administrar una dosis de fármaco durante un periodo entre 1 y 30 minutos (por ejemplo, entre aproximadamente 5 y 15 minutos) . Generalmente, una dosis de fármaco se carga primero en el submontaje de formación de aerosol, y el montaje de formación de aerosol se conecta, si no está ya conectado, al conducto ramificado. Las líneas de suministro de heliox se conectan al submontaje de formación de aerosol y a la entrada secundaria de gas. Entonces, el flujo de heliox al dispositivo comienza por ambas entradas de gas del dispositivo. La velocidad de flujo de heliox al submontaje de formación de aerosol está entre 5 y 25 L/min, más preferiblemente entre 15 y 20 L/min, y más preferiblemente 18 L/min. La velocidad de flujo de heliox a la entrada de gas secundaria preferiblemente es hasta un total combinado de 70 l/min (por ejemplo, más que 10, 15, 20, o 30 l/min, y por ejemplo, menos que 60, 50, 40, o 35 l/min) . En una modalidad preferida para el tratamiento de una exacerbación de asma aguda moderada o severa u otra obstrucción superior reversible, el submontaje de formación de aerosol comprende un nebulizador, preferiblemente un Nebulizador AIRLIFE™ MISTY-NEB™, la velocidad de flujo del heliox al nebulizador está entre 15 y 20 1/min (por ejemplo, 18 1/min) , el fármaco es un broncodilatador (por ejemplo, un agonista beta, tal como albuterol) , y la velocidad de flujo de heliox al la bolsa de depositito (desde la entrada secundaria de gas) está entre 15 y 20 1/min (por ejemplo, 18 1/min) . Las velocidades de flujo de heliox actuales para una aplicación particular deberían ser seleccionadas para maximizar la fracción respirable del fármaco a ser administrada, por ejemplo, para lograr un % de masa alto de los fármacos los cuales en forma de aerosol están comprimidos en las partículas que tienen un diámetro aerodinámico entre aproximadamente 1 y 5 micrones, y preferiblemente, distribuido alrededor de aproximadamente 1 a 1.5 micrones, durante el periodo de administración deseado. Las velocidades de flujo de heliox pueden ser criticas, cuando el uso de heliox para producir fármacos aerolizados cambia la distribución del tamaño de partícula y la eficiencia del nebulizador debido a la diferencia de densidad del gas de heliox cuando se compara con los gases usados actualmente (por ejemplo, oxígeno comprimido o aire comprimido) . Por ejemplo, a velocidades de flujo equivalentes al oxígeno o el aire comprimido, la aerolización con heliox resulta en una distribución del tamaño de partícula diferente y menos salida total administrada desde el nebulizador. Ajustando las velocidades de flujo (típicamente incrementando la velocidad de flujo) de heliox, la distribución del tamaño de partícula y la salida total pueden ser optimizadas para ser equivalentes a o mejores que aquellos nebulizadores accionados con oxígeno o aire comprimido. Estos factores, acoplados con la habilidad del gas heliox para convertir las áreas turbulentas de flujo a flujo laminar, maximizan la penetración del fármaco y su distribución en los pulmones. El aerosol comprende al menos aproximadamente 60% de helio para convertir el flujo turbulento a laminar en los pacientes. En las modalidades preferidas, los métodos de administración de fármacos proporcionados aquí, son útiles en el tratamiento o manejo de enfermedades respiratorias incluyendo, pero no limitadas a, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (CPOD) , enfisema, bronquitis crónica, displasia broncopulmonar (BDP) , síndrome de agotamiento respiratorio neonatal (RDS) , bronquiolitis, garrotillo o difteria, estridor post extubación, fibrosis pulmonar, fibrosis cística (CF) , infecciones bacterianas o virales, crecimiento de tumores, cáncer, neumonía, y/o daño al tejido del pulmón debido a quemaduras o inhalación de humo. Un método preferido para tratar un paciente que sufre de una obstrucción y/o inflamación de las vías aéreas superiores comprende las etapas de (a) proporcionar un dispositivo mecánico el cual comprende un medio de formación de aerosol, un medio de conducto, una máscara de gas, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo medico es operable como un sistema cerrado para prevenir la entrada de aire ambientas en un aerosol producido dentro de dicho dispositivo mecánico; (b) proporcionar una dosis de fármaco en una forma líquida o polvo seco, dicho fármaco que incluye un broncodilatador, un agente anti-inflamatorio, o ambos; (c) usar el medio de formación de aerosol del dispositivo medido para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en el gas heliox de dicha al menos una fuente de heliox, en donde dichas partículas o gotitas comprenden dicho fármaco; y (c) hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y hacia la máscara de gas la cual se asegura sobre la boca y la nariz de un paciente en una manera para que el paciente inhale el aerosol. Preferiblemente, la concentración de helio en el aerosol inhalado por el paciente está entre 60 y 85 %vol . (por ejemplo entre aproximadamente 70 y 80 %vol . ) . En una modalidad, el broncodilatador comprende un agonista alfa, un agonista beta, o una mezcla racémica de los mismos. Los ejemplos de agonistas beta incluyen albuterol, formoterol, salmeterol , pirbuterol, metaproterenol , terbutalina, y mesilato de bitolterol . En un caso, el broncodilatador comprende una mezcla racémica de epinefrina, la cual exhibe una actividad de agonista alfa y beta. En otra modalidad, el broncodilatador comprende un antocolinérgico, tal como uno que comprende bromuro de ipratropio. En aún otra modalidad, el agente anti-inflamatorio se selecciona a partir de esteroides, cromolina, nedocromilo, e inhibidores de leucotrieno. En un caso, el esteroide es un corticosteroide . Los ejemplos de corticosteroides son beclometasona , betametasona, ciclometasona, dexametasona, triamcinolona, budesonida, butixocort, ciclesonida, fluticasona, flunisolide, icometasona, mometasona, tixocortol, loteprednol, budesonida, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, mometasona, fometerol, flunisolida y triamcinolon acetonida, testosterona, progesterona y estradiol . La presente invención puede ser mejor entendida con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1: Tratamiento del Asma de la Técnica Previa con Albuterol-Heliox Se condujo un estudio piloto usando un sistema abierto, que incluía una boquilla y un adaptador de pieza en T (AIRLIFE™ MISTY-NEB™, Allegiance Healtcare Corp., McGaw Park, IL) , para nebulizar el albuterol . En este estudio piloto, los pacientes de control habían recibido albuterol nebulizado con oxígeno, mientras que los pacientes del estudio recibieron albuterol nebulizado con heliox a través de este sistema de respiración de boquilla y pieza en T. A partir de este estudio, no se detectaron diferencias espirométricas entre las nebulizaciones de albuterol con heliox y oxígeno. Se hipotetizó que la entrada o arrastre de aire ambiental disminuyó la concentración efectiva del heliox que se administró al paciente con este sistema. Ejemplo 2: Tratamiento del Asma con Albuterol-Heliox Sin dilución del Heliox con Aire Arrastrado En vista del estudio piloto y la hipótesis sobre el arrastre de aire descritos en el Ejemplo 1, se diseñó un nuevo sistema de administración (un primer prototipo del dispositivo mostrado en la FIG. 1) para asegurar la administración de una alta concentración de heliox a las vías aéreas de un paciente. Se condujo un nuevo estudio para probar la hipótesis. Cuarenta y cinco pacientes fueron elegidos al azar para recibir el albuterol nebulizado con oxígeno (control) versus heliox. En la línea base, demografía, medicaciones contra el asma de enfermos no hospitalizados, los signos vitales, la saturación de oxígeno, y el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) no fueron diferentes entre los dos grupos. Se dieron tres tratamientos consecutivos con albuterol a cada grupo Sujetos del Estudio Los sujetos del estudio fueron adultos quienes se presentaron al Departamento de Emergencias en el Centro Medico de la Universidad de Chicago por una exacerbación aguda severa de asma. El estudio fue aprobado por el Institutional Revie Board y todos los pacientes registrados dieron su consentimiento informado por escrito antes del inicio del estudio. Fueron elegibles los pacientes de 50 años de edad o bajo el criterio de la asamblea de la American Thoracic Society para el diagnostico del asma. Para asegurar que solamente aquellos pacientes con asma persistente severo fueron estudiados, solamente aquellos pacientes con volumen espiratorio forzado de línea base en un segundo (FEV1) menor que el cincuenta por ciento predicho fueron registrados en el estudio. Diseño del estudio y protocolo de tratamiento Los pacientes fueron elegidos al azar para recibir albuterol nebulizado ya sea con oxígeno (control) o heliox 80:20 como el gas propelente. El sistema de administración de heliox consistió de una máscara facial conectada a una pieza en Y con el nebulizador (Nebulizador AIRLIFE™ MISTY-NEB™) en una rama y una bolsa que no se puede volver a usar para respirar en la otra rama (como se muestra en la FIG. 1) . El flujo de heliox al nebulizador se ajustó a 10 litros/minuto (vía un medidor de flujo calibrado con oxígeno equivalente por lo tanto a 18 L/min de flujo de heliox) . Un flujo separado de 10 litros/minuto de heliox (vía un medidor de flujo calibrado con oxígeno, equivalente por lo tanto a 18 L/min de flujo de heliox) se administró a la bolsa que no se puede volver a usar para respirar. Los pacientes de control recibieron albuterol nebulizado con oxígeno (a 10 L/MIN) administrado a través de este sistema de respiración semicerrado idéntico. A los pacientes tanto en el grupo de heliox y de control se les administró un total de tres tratamientos con albuterol, cada uno que consistió de 0.5 mL de albuterol al 0.5% mezclado en 2.5 mL de solución salina al 0.9%. Cada tratamiento continuó hasta que el nebulizador estuvo SECO-A a un periodo de aproximadamente diez minutos, seguid por un periodo de fracaso de quince minutos. El tiempo total del estudio fue de aproximadamente 90 minutos. La terapia con corticosteroides para las exacerbaciones de asma fue dirigida por los médicos de la sala de emergencias, quienes no estaban involucrados directamente en el estudio. Mediciones Espirométricas El volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) se midió en la línea base y 15 minutos después de la terminación de cada tratamiento con albuterol usando un Microespirómetro Vacumed portátil (Ventura, Ca) . Para asegurar su exactitud para el propósito de este estudio, el espirómetro fue probado cada semana usando una jeringa de tres litros. Además, se analizó la exactitud de los registros de FEVl teniendo sujetos que llevaban a cabo maniobras espiratorias forzadas a través del espirómetro portátil a varias velocidades de flujo, en tanto que estaba en línea con un sistema de análisis de la función pulmonar Medical Graphics 1070. (Este sistema fue calibrado diariamente) . Esta prueba se llevó a cabo también cada semana para los primeros tres meses del estudio y mensualmente después . Los pacientes llevaron a cabo un mínimo de tres maniobras espiratorias con valores registrados de acuerdo a las recomendaciones de la American Thoracic Society (American Thoracic Society: Estandarización de Espirometría-actualización 1994, Am. J. Respir. Crit . Care Med. 152; 1107-36(1995)). Todas las mediciones Espirométricas se hicieron por los investigadores quienes fueron ciegos al gas usado para la nebulización de albuterol . Para propósitos de cegar a los investigadores, el investigador del estudio no estaba presente durante los tratamientos con albuterol y no entró a la habitación del paciente hasta 15 minutos después que el tratamiento había finalizado. Los pacientes no fueron informados explícitamente sobre para cual rama del tratamiento habían sido elegidos al azar; sin embargo, a causa de los cambios de voz potenciales mientras que se respira el heliox, no fue posible asegurar que los pacientes fueron cegados a cual terapia recibieron. Análisis Estadístico Los datos demográficos, las medicaciones crónicas contra el asma, la administración del corticosteroide en la sala de emergencia, los signos vitales (velocidad del corazón, presión arterial promedio, velocidad respiratoria) , la saturación de oxígeno mediante oximetría de impulsos, la longitud de estancia en la sala de emergencia y las admisiones hospitalarias desde la sala de emergencia fueron registradas para todos los pacientes. Las fechas de expresaron como SD promedio cuando se distribuyeron normalmente y mediana cuando no estaban distribuidas normalmente. Se compararon las fechas de los intervalos usando una prueba de Student de dos colas o la prueba U de Mann Whitney de acuerdo a la normalidad de la distribución, los datos categóricos de compararon usando la prueba de Chi cuadrada o la prueba Exacta de Fisher cuando fue apropiado. Los cambios porcentuales en las mediciones de los signos vitales a partir de la línea base ( [signo vital después del tratamiento con albuterol-signo vital de la línea base/signo vital de la línea base]xl00) después de cada tratamiento con el nebulizador, se compararon usando el análisis de varianza de las mediciones repetidas de las dos vías (ANOVA) . La prueba de Student-Newman-Keuls se usó para comparar las diferencias entre los grupos de heliox y de control después de cada tratamiento de nebulización cuando fue apropiado. Los valores de FEV1 en bruto y el cambio por ciento en FEV desde la línea base ( [FEVx después del tratamiento con albuterol- FEVX de la línea base/FEVx de línea base]xl00) para los dos grupos, se compararon usando la prueba U de Mann-Whitney con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Una diferencia de 25% en el cambio por ciento en el FEVi entre los grupos de control y heliox se consideró clínicamente importante. Usando una desviación estándar del 28% (en base al trabajo preliminar), un error de 0.05 y un error ß de 0.020, se estimó que un total de 42 pacientes (21 en cada grupo) serían necesarios para evitar un error de tipo II. Un valor de P de <0.05 fue considerado como indicativo de significancia estadística, excepto cuando se aplicó la corrección de Bonferroni para las comparaciones de los tres tratamientos consecutivos con albuterol. En esta situación, un valor de P <0.0167 fue considerado indicativo de significancia estadística . Resultados Un total de 45 pacientes (16 hombres, 29 mujeres) fueron registrados en este estudio. Como se observa en la Tabla 1, no existieron diferencias demográficas entre los dos grupos. Veintidós pacientes se eligieron al azar para el albuterol nebulizado con oxígeno (control) y 23 fueron elegidos al azar para el albuterol nebulizado con heliox. El ritmo del corazón, la presión arterial promedio, la velocidad respiratoria y la saturación del oxígeno no fueron diferentes entre los dos grupos en la línea base (Tabla 2) . Sin embargo, como se resumen en la Tabla 2, el cambio por ciento en la velocidad del corazón después de la nebulización del albuterol fue significativamente diferente en el grupo de heliox cuando se compara con el grupo de control. En total, el grupo de heliox demostró un incremento en la velocidad del corazón desde la línea base en comparación a una disminución en la velocidad del corazón en el grupo de control. No existieron otras diferencias significativas en ningún signo vital o en la oximetría por impulsos entre los grupos en ningún punto durante el estudio (Tabla 2) . Los valores de FEVi de la línea base (tanto en bruto y predichos) no fueron diferentes entre los dos grupos (Tabla 1) . Las velocidades de admisión al hospital fueron similares en ambos grupos (6 de 23 en el grupo de heliox y 6 de 22 en el grupo de control P=0.81) . No existieron diferencias entre los dos grupos con respecto al uso no hospitalizado de agonistas ß2, corticosteroides inhalados, corticosteroides sistémicos, inhibidores de teofilina o leucotrieno (Tabla 1) . El uso de tabaco fue raro y no existieron diferencias en los hábitos de fumar entre los dos grupos (Tabla 1) . Diecinueve de 23 en el grupo heliox y 20 de 22 en el grupo de control recibieron el tratamiento de corticosteroides sistémicos en la sal de emergencias (P=0.67). La exactitud del espirómetro portátil permaneció dentro de las directivas de la American Thoracic Society para los dispositivo de monitoreo a través del estudio. Durante cada verificación de su calibración, los valores de FEV1 estuvieron siempre dentro del 5% del valor obtenido simultáneamente a partir del espirómetro en el laboratorio de función pulmonar. Se notaron resultados satisfactorios similares tras probar el espirómetro portátil contra la jeringa de tres litros. Todos los pacientes registrados en el estudio fueron capaces de llevar a cabo tres maniobras espiratorias de acuerdo a las recomendaciones de la American Thoracic Society (American Thoracic Society: Estandarización de Espirometría-actualización 1994, Am. J. Respir. Crit . Care Med. 152; 1107-36 (1995) ) . Después de cada uno de los tres tratamientos con albuterol, el grupo de heliox tenía un cambio por ciento mayor en FEVi que el grupo de control . Enseguida del tratamiento 1 con albuterol, la mediana del cambio por ciento en FEVi fue de 14.6% en el grupo de control y 32.4% en el grupo de heliox (P=0.007) . Después del tratamiento 2 los resultados fueron 22.7% vs. 51.5% respectivamente (P=0.007). Después del tratamiento 3, los resultados fueron 26.6% vs . 65.1 respectivamente (P=0.016). Usando la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples, la diferencia fue significativa después de cada tratamiento del nebulizador. Estos resultados se detallan gráficamente en la FIG. 7, la cual muestra los valores FEVx para los grupos de control y de heliox después de cada uno de los tres tratamientos. La línea sólida horizontal dentro del recuadro es el valor de la mediana. El recuadro delinea el rango intercuartil . Los filamentos son las líneas que se extienden desde el recuadro a los valores más altos y más bajos, excluyendo los afloramientos (*P=0.007 para la comparación entre el FEVl del control y de Heliox después del primer tratamiento con el nebulizador de albuterol . **P=0.007 para la comparación entre el FEV del control y del heliox después del segundo tratamiento con el nebulizador de albuterol Ap=0.016 para la comparación entre el FEVl del control y del heliox después del tercer tratamiento con el nebulizador de albuterol) . El cambio por ciento en el FEVl en el grupo de heliox fue significativamente mayor que el control en los pacientes con grados similares de obstrucción del flujo de aire en la línea base. Los pacientes tenían obstrucción severa de las vías aéreas en base a su FEVl predicho por ciento de la línea base. En el grupo de heliox, el cambio por ciento en el FEVl fue más de dos veces el del grupo de control en los tres puntos estudiados. En cada medición espirométrica después del tratamiento, la diferencia fue significativa por la prueba U de Mann-Whitney y permaneció así después de la corrección de Bonferroni . Discusión Este estudio muestra que el albuterol nebulizado con heliox conduce a una broncodilatación más efectiva cuando se compara con el albuterol nebulizado con oxígeno en pacientes que se presentan en la sala de emergencias con severas exacerbaciones de asma agudo. Se sugiere que el heliox es más eficiente que el oxígeno como un vehículo para nebulización a chorro de albuterol durante las exacerbaciones de asma, como se manifiesta por las mejoras en espirometría. Por lo tanto, el helio, cuando se inhala en una concentración suficiente alta, puede liberar albuterol nebulizado a su sitio de acción más eficientemente que el oxígeno en pacientes con exacerbaciones de asma agudo. La diferencia en las respuestas de la frecuencia cardiaca en los dos grupos, probablemente el resultado de liberación más efectiva de albuterol a las vías áreas en el grupo heliox, apoya esta suposición.

Tabla 1: Resumen del Paciente La Edad, Peso y Línea Base FEVi (litros y % pronosticado) se reportaron como media ± SD Tabla 2: Signos Vitales y Oximetría de Pulso HR = frecuencia cardiaca, RM ANOVA = análisis de varianza para mediciones repetidas en dos vías, S-N-K = Student Newman Keuls, MAP = presión arterial media, RR = ritmo respiratorio, Sp02 = saturación de oxígeno por oximetría de pulso, NS = no significativo. Todos los valores se reportaron como + SD De manera intuitiva, podría parecer que, para algunos pacientes, el impacto de la terapia estándar (agonistas inhalados y corticosteroides sistémicos) podría sobrepasar en gran medida cualquier beneficio adicional derivado del heliox.

Esta especulación probablemente se aplique si se utiliza heliox para disminuir la labor respiratoria en base a sus propiedades físicas, gaseosas, o su actividad como un gas para nebulizar albuterol a su sitio de acción. A partir de un punto de vista práctico, la nebulización del albuterol con heliox sirve para dos propósitos - para mejorar el flujo de aire en base a las propiedades físicas del gas, así como para mejorar la espirometría probablemente a partir de la liberación mejorada de albuterol a su sitio de acción en los pulmones. Este estudio muestra que la nebulización a propulsión del albuterol con heliox mejora las mediciones espirométricas en pacientes con asma agudo más que la nebulización estándar de albuterol manipulada con oxígeno, y que el heliox se debe considerar como un vehículo para la nebulización de albuterol en pacientes que se presentan con severas exacerbaciones de asma agudo. Todos los asmáticos a los que se les proporciona heliox para respirar sus propiedades físicas, gaseosas, deben recibir este tratamiento utilizando un sistema cerrado de liberación sin reanimación, de flujo elevado. Además, los pacientes asmáticos que reciben heliox deben tener tratamientos de albuterol nebulizado con heliox como el gas que fluye hacia el nebulizador.

Ejemplo 3: Distribución del Tamaño de Partículas Nebulizadas - Sistema Actual de Nebulización con Heliox contra el Sistema de la Técnica Previa de Nebulización con Aire Se realizó un estudio para comparar el desempeño de dos modalidades del sistema de nebulización con heliox descrito aquí (llamado Nebulizador RES-Q-Neb™) con un nebulizador disponible comercialmente (HOPE™, B&B Medical Technologies, Inc., Orangevale, California, USA) que se acciona con aire. El sulfato de albuterol fue el fármaco nebulizado. Las mediciones se hicieron utilizando un Impactador de Cascada Anderson (ACI) operado a una velocidad de flujo de 28.3 L/min. Los nebulizadores se conectan uno a uno a la misma pieza T y al collar. El ACI consiste de ocho etapas, un filtro de respaldo, y una entrada (garganta USP) . El tamaño de corte es como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3 : Parámetros de Operación ACI Los flujos del gas a través de los nebulizadores y el impactador se controlaron con contadores rotativos, los cuales se ajustaron con el DryCal Flow Calubrator (BIOS International Co., Pomton Plains, NJ) . Se utilizó heliox (80% helio, 20% oxígeno) a 18 L/min para accionar el Nebulizador RES-Q-Neb y se introdujeron otros 18 L/min del heliox al sistema en la abertura lateral de la bolsa de depósito. En una modalidad, el Nebulizador RES-Q-Neb incluye un adaptador "Y" (un medio de conducto ramificado) como se muestra en la FIG. 8. En otra modalidad, el RES-Q-Neb incluye un adaptador "T" (otro medio de conducto ramificado) como se muestra en la FIG. 9. La elección de un adaptador afecta la posición angular del nebulizador, la cual a su vez afecta la salida total del nebulizador y cuánto tiempo el nebulizador es capaz de operar antes del chisporroteo. El adaptador "Y" coloca el nebulizador a un ángulo de 45° , y solamente con 3 mL del fármaco en el depósito, el nebulizador funciona durante aproximadamente un minuto antes del chisporroteo; sin embargo, si se colocan 5 mL (la cantidad máxima) del fármaco en el depósito, entonces el nivel del líquido excede la línea máxima sobre un lado del nebulizador, aunque toma aproximadamente 4 minutos de la operación antes de que comience el chisporroteo. En contraste, el adaptador "T" coloca el nebulizador en una posición vertical, y el nebulizador puede funcionar durante aproximadamente cuatro minutos cuando se cargan 5 mL del fármaco en el depósito. Notablemente, la diferencia en la posición del nebulizador no afecta la relación de generación del aerosol. El nebulizador HOPE se acciona con aire comprimido a 10 L/min (cuando se indica en su etiqueta incluida e instrucciones) , y se introdujeron 18 L/min de heliox al sistema en una abertura lateral, como se muestra en la FIG. 10. Para cada prueba se utilizó un tiempo de pre-funcionamiento para estabilizar la generación de aerosol. El Nebulizador RES-Q-Neb se hizo pre-funcionar durante 15 s, y el nebulizador HOPE se hizo pre-funcionar durante 30 s. Se realizaron seis pruebas con el Nebulizador RES-Q-Neb en las mismas condiciones (3 con el adaptador "Y" y 3 con el adaptador "T" ) y se realizaron cinco pruebas con el nebulizador HOPE en las mismas condiciones. Después de cada prueba, se desarmaron el ACI y los nebulizadores vacíos con agua desionizada. El agua de lavado se recolectó y se determinó la cantidad del fármaco remanente o recolectada utilizando un análisis espectrofotométrico a 224 nm. Las mediciones de absorbancia se convirtieron en valores de concentración de Albuterol en base a una curva de calibración. A partir de valores de concentración conocidos y volúmenes de lavado, se calculó la masa del sulfato de albuterol colectada en cada etapa ACI . Los tamaños de partícula se expresan como diámetros aerodinámicos, medianos de masa al 50% (MMAD) . La distribución del tamaño de partícula para la media de cada sistema nebulizador se muestra en las Tablas 4-6 y en las FIGS. 11-13. No existe diferencia significativa entre las modalidades del adaptador "Y" y "T" del RES-Q-Neb. El nebulizador HOPE muestra dos picos para la distribución, mientras que el Nebulizador RES-Q-Neb muestra un pico individual. Las relaciones de salida medias de los diseños Y y T son similares (0.59 mL/min contra 0.54 mL/min, respectivamente) .

Tabla 4: Resultados Utilizando el Nebulizador RES-Q-Neb (Diseño "T") Etapa Fracción Fracción Fracción Suma Media IB 2A 1C Adaptador 0.023 0.020 0.055 0.098 0.033 Pieza T 0.017 0.024 0.010 0.051 0.017 Collar 0.010 0.010 0.002 0.023 0.008 Garganta 0.000 0.009 0.000 0.010 0.003 0 0.007 0.018 0.005 0.030 0.010 1 0.011 0.026 0.008 0.044 0.015 2 0.003 0.011 0.001 0.015 0.005 3 0.005 0.017 0.005 0.027 0.009 4 0.044 0.094 0.047 0.184 0.061 5 0.688 0.429 0.440 1.557 0.519 6 0.006 0.127 0.176 0.309 0.103 7 0.148 0.166 0.207 0.521 0.174 Filtro 0.037 0.049 0.045 0.131 0.044 Total 1.000 1.000 1.000 3.000 1.000 Tabla 5: Resultados Utilizando el Nebulizador RES-Q-Neb (Diseño "Y") Etapa Fracción Fracción Fracción Suma Media IB 2A 1C Adaptador 0.038 0.069 0.014 0.121 0.040 Pieza Y 0.026 0.022 0.015 0.062 0.021 Collar 0.004 0.013 0.010 0.028 0.009 Garganta 0.000 0.011 0.001 0.012 0.004 0 0.005 0.022 0.009 0.035 0.012 1 0.014 0.023 0.020 0.056 0.019 2 0.000 0.016 0.003 0.020 0.007 3 0.005 0.018 0.007 0.030 0.010 4 0.067 0.068 0.080 0.215 0.072 5 0.467 0.355 0.443 1.265 0.422 6 0.148 0.144 0.148 0.439 0.146 7 0.169 0.180 0.208 0.557 0.186 Filtro 0.056 0.060 0.043 0.159 0.053 Total 1.000 1.000 1.000 3.000 1.000 Tabla 6: Resultados Utilizando el Nebulizador HOPE Aquellos expertos en la técnica estarán concientes de las fracciones del tamaño de partícula crítico que son parámetros indicativos e importantes para identificar partículas capaces de inhalarse y depositarse. Por ejemplo, las partículas en el rango respirable se describen más frecuentemente como aquéllas dimensionadas entre 1 y 5 µp?, puesto que las partículas por arriba de 5 µt? tienden a depositarse o filtrarse en la boca, nariz, y garganta, mientras que aquéllas menores de 0.5 tienden a inhalarse y exhalarse sin que se depositen. Los dispositivos preferidos para la generación de aerosol, son aquellos que producen partículas que tienen un tamaño distribuido más estrechamente entre 1 y 1.5 µ??, puesto que este tamaño tiende a maximizar la deposición alveolar. En base a este conocimiento, los datos demostraron claramente la mejora significativa del RES-Q-Neb que comprende el dispositivo médico de la presente invención sobre el nebulizador HOPE de la técnica previa, que demuestra que los actuales dispositivos y métodos proporcionan un sistema preferido de tratamiento con aerosoles de heliox. La Tabla 7, por ejemplo, ilustra la diferencia significativa entre alguna de las diferentes modalidades de los actuales dispositivos y métodos, y aquellos del nebulizador HOPE como se representó por la fracción media de partículas dentro y fuera de un rango de tamaño generalmente considerado para indicar su adecuabilidad para la deposición pulmonar. Los parámetros del método de prueba ACI dan como resultado cortes ligeramente diferentes de 1 µta y 5 µp?, los cuales fueron de 0.7 µt? y 5.8 µp?, respectivamente, y por lo tanto se sustituyeron para propósitos de clasif icación .

Tabla 7 : Comparación de las Fracciones de Tamaño de Partícula Crítico 0.7 < Fracción Media < 5.8 µ?? Diseño "T" Diseño "Y" HOPE 0.697 0.657 0.503 Fracción Media > 5.8 µp? Diseño "T" Diseño "Y" HOPE 0.086 0.105 0.446 Fracción Media < 0.7 µp? Diseño "T" Diseño "Y" HOPE 0.218 0.239 0.052 Fracción Media en el Punto Medio = 1.52 µ?? Diseño "T" Diseño "Y" HOPE 0.519 0.422 0.227 La comparación de la fracción media de partícula es mayor o igual a 0 . 7 y menor que 5 . 8 µ?t?, muestra que el actual dispositivo/método produce una fracción signif icativamente mayor de partículas , aproximadamente 20% más , en el rango respirable . La comparación de la fracción media de partículas > 5 . 8 m muestra que el actual dispositivo/método produce partículas significativamente menores , aproximadamente 20% más , en el rango respirable . La comparación de la fracción media de partículas > 5 . 8 µp? muestra que el actual dispositivo/método produce partículas significativamente menores, aproximadamente 34% menos, de partículas mayores que no son capaces de liberarse a los pulmones. Además, el actual dispositivo/método produce aproximadamente 15% más partículas < 0.7 µp?, las cuales podrían proporcionar un beneficio a algunos pacientes aun cuando estas partículas dimensionadas habitualmente no se depositen. Por ejemplo, estas partículas dimensionadas actualmente pueden ser capaces de liberarse y depositarse en pulmones que tengan inflamación severa (tal como pacientes con asma agudo, severo) a los cuales normalmente no se podría liberar los fármacos. Finalmente, el dispositivo/método produce significativamente más partículas, aproximadamente 22% más, con un diámetro de punto medio de 1.52 µt? (como se representó a partir de las partículas recolectadas en la placa de corte de 1.1 µp?) , y por lo tanto debe dar como resultado una deposición alveolar del fármaco significativamente mayor. También se cree que el actual dispositivo/método podría proporcionar una mejor distribución de partículas que el nebulizador HOPE en virtud de la diferencia en la concentración de heliox. Los dispositivos y métodos descritos aquí pueden proporcionar una concentración de heliox constante, no diluida. En contraste, el nebulizador HOPE requiere una mascarilla para aerosol actualmente disponible con dos aberturas grandes que producen por consiguiente un sistema abierto en el cual se puede arrastrar el aire ambiental. Adicionalmente debido a que el sistema HOPE requiere oxígeno o aire comprimido para operar el nebulizador, el sistema HOPE diluye el flujo de helio o heliox al menos al 50%, en base al uso de relaciones de flujo equivalentes de oxígeno o aire comprimido y helio o heliox. Esto da como resultado una concentración de helio del 50% bajo circunstancias óptimas, e incluso menores cuando se arrastra el aire ambiental. Esto no solamente da como resultado la liberación de concentraciones muy variables de helio, sino que esto podría diluir el helio por debajo de su concentración efectiva .

Ejemplo 4: Sistema de Nebulización con Heliox con Suspensión de Fármaco Líquido y Diferentes Velocidades de Flujo de Helios. Se realizaron pruebas adicionales con el ACI descrito en el Ejemplo 3 con el fin de valorar la capacidad del dispositivo para nebulizar una suspensión de fármaco líquido y para valorar varias combinaciones de relación de flujo de heliox. El dispositivo del diseño "T" se utilizó con 18 L/min de heliox (80/20) que fluyen a cada uno de los nebulizadores y la abertura lateral para tratar con aerosol y liberar la suspensión para inhalación de budesonida (Pulmicort Respules™) . Además, se valoraron las combinaciones de relación de flujo de heliox, mostradas en la Tabla 9, con solución para inhalación de albuterol . Los tamaños de partícula se expresan como diámetros aerodinámicos, medianos de masa al 50% (MMAD) . La distribución del tamaño de partícula para cada una de las pruebas, se muestra en la Tabla 10 y FIGS . 15-20. La Tabla 11 muestra la caracterización de atributos críticos de las partículas como se identificó previamente para el Ejemplo 3 e incluye los valores de la configuración Y de la Tabla 8 para propósitos de comparación.

Tabla 9: Resumen de las Combinaciones de Relación de Flujo del Heliox Ensayo Nebulizador Abertura Lateral ID Relación de flujo (L/min) Relación de flujo (L/min) 6-6 6 6 10-10 10 10 18-0 18 0 10-18 10 18 18-10 18 10 Tabla 10: Tamaño de Partícula Etapa Tamaño Punto Fracción Fracción Fracción Fracción Fracción Fracción de Corte Medio Budes. 6-6 10-10 18-0 10-18 18-10 (µ??) (µ?t?) Adaptador 0.045 0.033 0.018 0.027 0.015 0.009 Pieza Te 0.071 0.015 0.009 0.005 0.024 0.016 Collar 0.000 0.034 0.018 0.011 0.011 0.012 Garganta > (USP) 9.00 24.49 0.000 0.013 0.002 0.002 0.001 0.001 0 9.00 10.70 0.007 0.023 0.012 0.026 0.011 0.011 1 5.80 7.22 0.007 0.015 0.011 0.047 0.006 0.026 2 4.70 5.22 0.000 0.013 0.002 0.013 0.007 0.006 3 3.30 3.94 0.000 0.042 0.023 0.029 0.008 0.016 4 2.10 2.63 0.101 0.171 0.171 0.124 0.077 0.066 5 1.10 1.52 0.507 0.399 0.374 0.307 0.301 0.314 6 0.70 0.88 0.170 0.130 0.202 0.184 0.232 0.207 7 0.40 0.53 0.061 0.067 0.106 0.137 0.192 0.211 Filtro < 0.40 < 0.40 0.031 0.045 0.053 0.088 0.113 0.106 Tabla 11: Comparación de las Fracciones de Tamaño de Partícula Crítico Todas las columnas no etiquetadas con "Budesonida" se probaron utilizando albuterol. ßß Las modificaciones y variaciones de los métodos y dispositivos descritos aquí, serán obvias para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anteriormente. Se pretende que tales modificaciones y variaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un dispositivo médico para utilizar gas heliox para suministrar un fármaco a los pulmones de un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende: un submontaje para el tratamiento con aerosoles el cual comprende : una entrada de gas para su conexión a un primera fuente de gas heliox, un depósito para fármaco que contiene un fármaco que se va a administrar, un medio de atomización para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en un gas impulsado con heliox recibido desde la primer fuente de gas heliox, en donde las partículas o gotitas comprenden el fármaco, y una salida de descarga para descargar el aerosol; una mascarilla para gases la cual se puede fijar sobre la boca y nariz de un paciente, la mascarilla para gases comprende una abertura para el gas fuente; una entrada de gas secundaria para su conexión a una segunda fuente de gas heliox; un medio de conducto ramificado el cual comprende una primera abertura de entrada; una segunda abertura de entrada, y una abertura de salida, en donde la primera abertura de entrada está en comunicación con la salida de descarga del submontaje para tratamiento con aerosoles, la segunda abertura de entrada está en comunicación con la entrada de gas secundaria, y la abertura de salida está en comunicación con la abertura del gas fuente de la mascarilla para gases; y una fuente de gas heliox comprimido, conectada a la entrada de gas del subcon unto para tratamiento con aerosoles, o a la entrada de gas secundaria, o tanto a la entrada de gas del submontaje para tratamiento con aerosoles como a la entrada de gas secundaria, una bolsa de depósito que tiene una abertura adyacente a y en comunicación con la segunda abertura del medio de conducto ramificado, en donde el dispositivo es operable como un sistema cerrado para prevenir la dilución del aerosol con el aire ambiental antes y durante la inhalación del aerosol por el paciente . 2. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente del gas heliox comprimido está conectada tanto a la entrada de gas del submontaje para el tratamiento con aerosoles como a la entrada de gas secundaria. 3. - El dispositivo de la reivindicación 2, caracterizado porque la fuente del gas heliox comprimido comprende un tanque acoplado a una válvula reguladora individual que tiene dos salidas de descarga. 4. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque el submontaje para el tratamiento con aerosoles comprende un nebulizador a propulsión o nebulizador neumático. 5. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque el submontaje para el tratamiento con aerosoles comprende un nebulizador ultrasónico o un nebulizador electrostático . 6. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque la mascarilla para gases comprende además una abertura de exhalación la cual comprende una válvula de una sola vía que permite exhalar los gases que se van a expulsar desde la mascarilla para gases. ? . - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque la primera abertura de entrada del medio de conducto ramificado es coaxial con la abertura de salida del medio de conducto ramificado. 8. - El dispositivo de la reivindicación 7, caracterizado porque el medio de conducto ramificado comprende un conector de conducto con forma de T, un conector con forma de Y, o un conector paralelo con forma de Y. 9. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además una válvula de una sola vía colocada entre el medio de conducto ramificado y la entrada de gas secundaria, la válvula de una sola vía que es operable para prevenir que el aerosol fluya a través de la entrada de gas secundaria . 10. - El dispositivo de la reivindicación 1, caracterizado porque el mismo produce un aerosol en donde más del 55% en peso del fármaco está en la forma de partículas que tienen un diámetro aerodinámico mayor que o igual a 0.7 mieras y menor de 5.8 mieras . 11. - Un método para la administración pulmonar de un fármaco a un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende : proporcionar un dispositivo médico el cual comprende un medio de tratamiento con aerosoles, un medio de conducto, una mascarilla para gases, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental en un aerosol producido dentro de dicho dispositivo médico; proporcionar una dosis de un fármaco en la forma de un líquido o polvo seco; utilizar el medio de tratamiento con aerosoles para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en una primera porción del gas heliox que fluye en una primera relación de flujo, en donde dichas partículas o gotitas 15. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque las primera y segunda porciones de heliox conjuntamente comprenden entre aproximadamente 50 y 85% en vol . de helio. 16. - El método de la reivindicación 15, caracterizado porque las primera y segunda porciones de heliox conjuntamente comprenden entre aproximadamente 60 y 85% en vol. de helio. 17. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque las primera y segunda porciones de heliox conjuntamente comprenden entre 70 y 80% en vol. de helio. 18.- El método de la reivindicación 12, caracterizado porque las primera y segunda porciones de heliox conjuntamente comprenden 80% en vol. de helio. 19. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque cada una de las primera y segunda porciones de heliox comprenden 80% en vol. de helio. 20. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque la primera relación de flujo está entre 6 y 30 litros por minuto . 21. - El método de la reivindicación 20, caracterizado porque la primera relación de flujo está entre 15 y 20 litros por minuto . 22. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la segunda relación de flujo está entre 6 y 30 litros por minuto . 23. - El método de la reivindicación 22, caracterizado porque la segunda velocidad de flujo está entre 15 y 20 litros por minuto. 24. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque cada una de la primera velocidad de flujo y la segunda velocidad de flujo son de aproximadamente 18 litros por minuto . 25. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la velocidad de flujo combinada y las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, está entre 6 y 60 litros por minuto. 26. - El método de la reivindicación 25, caracterizado porque la velocidad de flujo combinada de las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, está entre 25 y 45 litros por minuto. 27. - El método de la reivindicación 26, caracterizado porque la velocidad de flujo combinada de las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, está entre 30 y 40 litros por minuto. 28.- El método de la reivindicación 27, caracterizado porque la velocidad de flujo combinada de las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, es de aproximadamente 36 litros por minuto. 29. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el medio de tratamiento con aerosoles comprende un nebulizador a propulsión o nebulizador neumático. 30. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco está en la forma de un polvo seco. 31. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco comprende un anticuerpo monoclonal. 32. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco comprende una proteína o péptido. 33.- El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco se selecciona a partir de broncodilatadores, agentes anti- inflamatorios, antibióticos, antineoplásticos, y combinaciones de los mismos. 34. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco suministrado y la manera de operación del medio de tratamiento con aerosoles son efectivos para liberar una dosis del fármaco durante un período entre 1 y 30 minutos. 35. - El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el medio de tratamiento con aerosoles comprende un nebulizador a propulsión o nebulizador neumático, las primera y segunda porciones de heliox comprenden conjuntamente 80% en vol . de helio, y la relación de flujo combinada de las primera y segunda porciones de heliox suministradas al dispositivo médico, está entre 30 y 40 litros por minuto. 36. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el siguiente tratamiento con aerosoles de la dosis, mayor de 55% en peso del fármaco, está en la forma de partículas que tienen un diámetro mayor que o igual a 0.7 mieras y menor de 5.8 mieras. 37. - Un método para tratar un paciente que padezca de obstrucción y/o inflamación aguda de las vías aéreas, superiores, parciales, caracterizado porque comprende: proporcionar un dispositivo médico el cual comprende un medio de tratamiento con aerosoles, un medio de conducto, una mascarilla para gases, y al menos una fuente de gas heliox, en donde el dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental a un aerosol producido dentro de dicho dispositivo médico; proporcionar una dosis de un fármaco en la forma de un líquido o polvo seco, dicho fármaco incluye un broncodilatador, un agente anti-inflamatorio, o ambos; utilizar el medio de tratamiento con aerosoles del dispositivo médico para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en gas heliox desde al menos dicha fuente de heliox, en donde dichas partículas o gotitas comprenden dicho fármaco; y hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y hacia la mascarilla para gases la cual se fija sobre la boca y nariz de un paciente de manera que el paciente inhale el aerosol . 38. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la concentración de helio en el aerosol inhalado por el paciente, está entre 60 y 85% en vol. 39. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la concentración de helio en el aerosol inhalado por el paciente, es de 80% en vol. 40. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el fármaco es un broncodilat dor el cual comprende un agonista alfa, un agonista beta, o una mezcla racémica de los mismos . 41. - El método de la reivindicación 40, caracterizado porque el broncodilatador comprende un agonista beta seleccionado de albuterol, formoterol , salmeterol, pirbuterol, metaproterenol , terbutalina, y mesilato de bitolterol . 42. - El método de la reivindicación 40, caracterizado porque el broncodilatador comprende una mezcla racémica de epinefriña . 43.- El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el fármaco es un broncodilatador el cual comprende un anticolinérgico . 44.- El método de la reivindicación 42, caracterizado porque el anticolinérgico comprende el bromuro de ipratropio. 45.- El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el fármaco es un agente anti-inflamatorio seleccionado de esteroides, cromolin, nedocromil, e inhibidores de leucotrieno . 46.- El método de la reivindicación 45, caracterizado porque el agente anti-inflamatorio comprende un corticosteroide . 47. - El método de la reivindicación 46, caracterizado porque el corticosteroide se selecciona de beclometasona, betametasona, ciclometasona, dexametasona, triamcinolona, budesonida, butixocort, ciclesonida, fluticasona, flunisolida, icometasona, mometasona, tixocortol, loteprednol, budesonida, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, mometasona, fometerol, flunisolida, acetonida de triamcinolona, testosterona, progesterona, y estradiol . 48. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el fármaco se proporciona en forma líquida y el medio de tratamiento con aerosoles comprende un nebulizador. 49.- El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco comprende tobramicin o doxorubicin. 50.- Un método para tratar un paciente que padezca de obstrucción y/o inflamación aguda de las vías aéreas, superiores, parciales, caracterizado porque comprende: proporcionar un dispositivo médico el cual comprende un medio de tratamiento con aerosoles, un medio de conducto, una primera fuente de gas heliox, en donde el dispositivo médico es operable como un sistema cerrado para prevenir el arrastre de aire ambiental a un aerosol producido dentro de dicho dispositivo médico; proporcionar una dosis de un fármaco en la forma de un líquido o polvo seco, proporcionar un aparato para asistencia respiratoria que comprende un tubo respirador insertado en la vía área del paciente, dicho aparato libera heliox desde una segunda fuente a través del tubo respirador hacia los pulmones del paciente; utilizar el medio de tratamiento con aerosoles del dispositivo médico para formar un aerosol de partículas o gotitas dispersadas en gas heliox desde al menos dicha fuente de heliox, en donde dichas partículas o gotitas comprenden dicho fármaco; y hacer fluir el aerosol a través del medio de conducto y hacia el tubo respirador de manera que el paciente inhale el aerosol con el heliox desde la segunda fuente.