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MXPA04004711A - Amidas del acido 1h-pirrolo(3,2-b(piridin-3-carboxilico. - Google Patents

Amidas del acido 1h-pirrolo(3,2-b(piridin-3-carboxilico.

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Publication number
MXPA04004711A
MXPA04004711A MXPA04004711A MXPA04004711A MXPA04004711A MX PA04004711 A MXPA04004711 A MX PA04004711A MX PA04004711 A MXPA04004711 A MX PA04004711A MX PA04004711 A MXPA04004711 A MX PA04004711A MX PA04004711 A MXPA04004711 A MX PA04004711A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
pyrrolo
carboxylic acid
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA04004711A
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English (en)
Inventor
J O Donnell Christopher
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of MXPA04004711A publication Critical patent/MXPA04004711A/es

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Se describen amidas del acido 1H-pirrolo(3,2-b(piridin-3-carboxilico que se enlazan al sitio de benzodiazepina de los receptores GABAA. Tales compuesto pueden usarse para modular el enlace del ligando a los receptores GABAA in vivo e in vitro, y son particularmente utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC) en humanos, animales de compania domesticados, y animales de ganado.

Description

AMIDAS DEL ACIDO IH-PIRROLO [3 , 2 b] PIRIDIN-3-CARBOXILICO Campo de la Invención Esta invención se refiere a amidas del ácido 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílíccb que se enlazan al sitio de benzodiazepina de los recepteres GABAA. Esta invención también se refiere a composi iones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al jaso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades defl. sistema nervioso central (SNC) .
Antecedentes de la Invención La superfamilia del receptor pABAA representa una de las clases de receptores a travésl de la cual actúa el neurotransmisor inhibidor pripeipal del ácido y-aminobutírico, o GABA. Ampliamen]te, aunque desigualmente, distribuido a través del cerebro de mamíferos, GABA media muchas de sus acciones a través d| B un complejo de proteínas denominado el receptor GABAA, que provoca la alteración en la conductancia del cloruro y la polarización de membrana, Además de ser el sitio de la acción del neurotransmisor, diversos fármacos que inclu} en las benzodiazepinas ansiolíticas y sedantes se enlazan a este receptor. El receptor GABAA comprende un canal de cloruro que generalmente, pero no invariablemel[nte se abre en respuesta a Reí: 156117 GABA, permitiendo que el cloruro entre a la célula. Esto, a su vez, efectúa una disminución ce la actividad neuronal a través de la hiperpolarización del potencial de membrana celular . Los receptores GABAA" están ccjmpuestos de 5 subunidades de proteína. Diversos ADNc par estas subunidades del receptor GABAA se han clonado y se determinan sus estructuras primarias. Aunque estas subunidadfes comparten una porción básica de hélices que abarcan 4 membranas, hay una diversidad suficiente de secuencias para clasificarlas en grupos diversos. A la fecha al menos se hall identificado 5a, 3ß, 3?, 1e, 1d y 2? subunidades. Los receptores nativos GABAA están compuestos típicamente de 2a, 2ß, 1?. Diversas líneas de evidencia (tal como la distribución mensajes, localización del genoma y resultados de estjudio sugieren que las combinaciones principales de receptor que se presentan naturalmente son ^2y2, a2ß3?2, a,3ß3?2 y a5ß3?2 (Mohler et al . Neuroch. Res. 1995: 20(5): 631-36). Los sitios de enlace del receptar GABAA para GABA (2 por complejo receptor) se forman por los aminoácidos a partir de las subunidades a y ß. Los aminoácidos de la subunidades a y ? juntos forman un sitio de benzodia .epina por receptor. Las benzodiazepinas ejercen sus accicnes farmacológicas al interactuar con los sitios de enfLace de benzodiazepina asociados con el receptor GABAA. | Además del sitio de benzodiazepina (algunas veces referido como benzodiazepina o receptor BDZ) , el receptor GABAA contiene sitios de interacción para diversos otros ¡tipos de fármacos. Estos incluyen un sitio de enlace de esteroides, un sitio de pícotoxina, y un sitio de bajrbiturato . El sitio de benzodiazepina del receptor GABAA eí¡ un sitio diferente en el complejo receptor que no se traslapa con el sitio de interacción para otros tipos de fármacos que se enlazan al receptor o para GABA (ver por ejemplo., Cooper, et al., The Biochemical^ Basis of Neuropharmacology, 6th ed. , 1991, pp . 145-148, Oxford University Press, New York) . En un mecanismo alostérico clásico, el enlace de un fármaco al sitio de benzodiazepina incrementa la afinidad del receptor GABA para GABA. Las benzod [iazepinas y los fármacos relacionados que mejoran la capacidad de GABA para abrir los canales del receptor GABAA se comocen como agonistas o agonistas parciales dependiendo del nivel de mejora de GABA.
Otros tipos de fármacos, tales cor los derivados de ß carbolina que ocupan el mismo sitio modulan negati ament la acción de GABA se denominan agonistas inversos. Un tercer tipo de compuestos existe el cual ocupa el mismo sitio que los agonistas inversos y agonistas y tiene todavía poco o ningún efecto de actividad GABA. Estos, compuestos sin embargo bloquearán la acción de los agonistas o agonistas inversos y se refieren así como antagonistas del Receptor GABAA.
Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona amidas del ácido 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílicct que se enlazan al sitio de la benzodiazepina de los receptores GABAA, incluyendo los receptores humanos GABAA. Los compuestos preferidos de la invención se enlazan con alta selectividad y/o alta afinidad a los receptores GABAA. Los compuestos preferidos actúan como agonistas, antagonistas o agóntstas inversos de tales receptores. Como tal, son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. La invención proporciona compuestos de la Fórmula I (mostrados abajo) , y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I La invención proporciona además métodos de tratamiento de pacientes que padecen de ciertos trastornos del SNC con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El paciente puede ser un humano u otro mamífero. El tratamiento de humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) animales de ganado que padecen de ciertos trastornos de con una cantidad efectiva de un cofnpuesto de la invención, se abarca por la invención. En una . aspecto separado, invención proporciona métodos para potenciar las acci de otros compuestos activos del SNC. Este método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en conjunto triples y en donde cada átomo de carbono en R35 se sustituye con uno o más subs i uyentes seleccionados independientemente del grupo c) ; J y L se seleccionan independientemente cada que se presentan en anillos saturados, percialmente insaturados y aromáticos, que tienen de 4 hasta 7 átomos de anillo, en donde 0, 1 ó 2 de los átomos de anillo son oxígeno o nitrógeno, y los átomos restantes so átomos de carbono, en donde los anillos están no Sustituidos o sustituidos con uno o más substituyentes que son independientemente i) halógeno, oxo, hidroxi , amir.o, ciano, alquilo Cj.-C6, alcoxi Ci-C3, alcoxi Ci-Cg (alquilo . C:.-C6) , haloalquilo C^-Ce, haloalcoxi C^Cs, o mono o di- (Ci-C6) al.quilamino; o ii) fenilo, piridilo, pirimidilcj o pirazinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con desde 1 hasta 3 de halógeno, hidroxi, amino] ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C -d, haloalquilo Ci-C2, haloaljcoxi Ci-C2, y mono o di (Ci-C4) alquilamino; o R4 es hidrógeno, halógeno o hidroicilo. Para los compuestos de Clase I , ajl menos 1 de R1( R2 y R3 se selecciona de b) y J no es fenilo o piridilo. La variable wAr" se define diferentemente para cada una de las Clases 1, 2, y 3. Para compuestos y sales de la Cías ,e 1: Ar representa un grupo arilo, ar alquilo, heteroarilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo tiene 1 ó 2 anillos aromáticos y 4 hasta 7 átomos ele anillo en cada anillo aromático, en donde, 0, 1 ó 2 de los átomos de anillo seleccionados son oxígeno, nitrógeho o azufre, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono en donde cada anillo está sustituido opcionalmente con 1 o más de R40, en donde R0 se selecciona independientemente cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, XR50, alquilo C1.C4-XR50, e Y; X se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CHR60-, -O-, C(=0)-( -C(=0)0-, -0C(=O)-, -S(0)n- -NH-, -NR60-, -C(=0)NH-, -C (=O)NR60-, -S(0)nNH-, -S(0)nNRsc -NHC(=0)-, -NRS0C(=O)-, NHS(0)n-, y -NR60S (O) n- ; en donde n fes 0, 1 , ó 2 R50 R6o se seleccionan independientemente cada que se presentan de hidrógeno, alquilo C.-C8, cicloalquilo C3-C8, y (C3-CE) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, =n donde cada alquilo y cicloalquilo contiene cero, uno, más enlaces dobles triples, y en donde cada átomo carbono del alquil cicloalquilo cicloalquilalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más de oxo hidroxi , ha1ógeno, ciano , amino, alcoxi x- e, -NH (alquil d-Cg) , N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -NHC (=0) (alquilo Ci-Cg) , -N(alquilo Ci- C6)C(=0) (alquiloCi-Ce) , -NHS (0) n (alquiloCi-C6) , -S (0) n (alquilo d-C6) , -S (O) „NH (alquilo Ci-C6) , -S(!0) nN (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , y 2, en donde n es 0, 1, ó ; y Y, y Z se seleccionan i dependientemente cada que se presentan de anillos saturados ,| parcialmente saturados y aromáticos, que tienen desde 4 hasta 7 átomos de anillo en cada anillo aromático, en donde 0 , 1 ó 2 átomos de anillo son oxígeno o nitrógeno y los átomos de anillo restantes son carbono, y en donde Y, y Z están sustituidos o no sustituidos independientemente con uno o más fie halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 (alquilo C-L-C6) , haloalquilo Ci-C3< haloalco:ki Cx-Cg, o mono o di - (Ci-Cs) alquilamino . Para los compuestos y sales de la Clase 2 : Ar representa heteroarilo o hdteroarilo (Ci-C6) alquilo, en donde el heteroarilo se sel acciona de quinolinilo, benzotienilo, indolilo, priidazini] o, piazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, qu Lnoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazo] ilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, indolizinilo, indé zolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, furanilo, pjLrrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazblilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, ¡socromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquino inilo, isoindolinilo, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6/ alcoxi Ci-Ce (alquilo Cx-C6) , haloalquilo Ci-C3, haloalcoxi Ci-C6, o mono o di- (Ci-C3) alquilamino . Para compuestos y sales de la (-lase 3 : Ar representa fenilo, piridilc o piridinilo en cada uno de los cuales se sustituye con 1 o más de R o; en donde cada R40 es independientemente hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, alcanoilo Cx-Ce, cicloalquilo Ci-C6, cicloalquilo Ci-C6 (Ci-C ) alquilo, C3-C7-cicloalquilo-O- , cicloalquilo C3-<†7 (Ci-C4) alcoxi- , alquenilo C2-C6, alquiltio Ci-C6, halo (Ci-C6) alquilo, o halo (Ci-C6) alcoxi .
Además, Ar en los compuestos y sales de la Clase 3 debe sustituirse mediante al menos uno de -E-R50-G-RSo , -E-R5o-G-R6o , -E-Rso-G-Y, alquilo Ci-Cí-XRsof -NH-¾0-Y, - (NR50) R60-Y, o Y; en donde X se selecciona independientemente cada que se presenta a partir del grupo que consiste de -O-, -C(=0)-, - C(=0)0-, -0C(=0)-, ¦S(O): -N¾-, -NR60-, -C(=0)NH-, C(=O)NR50-, - S(0)nNH-, -S(0)„NR60- -NHC(=0)-, -NR60C(=O)-( NHS(0)n-, y -NR60S(O)n-, en donde n les 0, 1, 6 2; R50 y Rso se seleccionan independientemente cada que se presenta de hidrógeno, alquilo C Cs, cicloalquilo Cx-C8, y (C3-C8) cicloalquilo (Ci-C3) alquilo, en donde cada alquilo y cicloalquilo contiene cero, uno o más enlaces dobles o triples, y en donde cada átomo de carbono del alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo se sustituye opcionalmente independientemente con uno o más de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, -NH (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci C6) (alquilo Ci-C6) , -NHC(=0) (alquil o Ci-C6) , -N (alquilo Cx-C6)C(=0) (alquilo C^Cs) , -NHS (¡D)„(alquilo Cx-C6) , S (O) n (alquilo Ci-Ce) , -s (O) nNH (alqudjlo Ci-C6) , -S (0)nN(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , y Z, en donde n es 0 , 1 ó 2 ; y Y, y Z se seleccionan independientemente cada que se presentan a partir de anillos saturados, parcialmente saturados y aromáticos que tienen de 4 hasta 7 átomos de anillo en cada anillo aromático er donde 0, 1 ó 2 átomos son oxígeno, o nitrógeno y los átomos de anillo restantes son carbono, en donde Y, y 2 están no sustituidos o sustituidos independientemente con uno o más de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Cx-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 (alquilo Ci-C6) , haloalquilo Ci-C6, haloalcosi Cx-Cg, o mono o di (Ci-C6) alquilamino.
Descripción Detallada de la Invenc on Las modalidades específicas de la invención incluyen compuestos y sales farmacéuticamenj_:e aceptables, Clases 1, 2, y 3, en las que R4 es hidrógeno. Adicionalmente , la invenció se refiere a sales y compuestos de clase 1, de la fórmula I, en donde representa un grupo arilo, ari|lalquilo, heteroalquilo heteroarilalquilo, el arilo o heteroarilo del cual selecciona de fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo [1 , 3 , 4] tiadiazolilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzddioxolilo, benzofuranilo, bencimiazolilo, benzoisoxolilo, y dihidro-benzodioxinilo y se sustituye opcionalmente por uno o nás de R 0, y 40 es como se definió arriba. Tales compuestos scjn referidos en lo sucesivo como compuestos de Clase 1A. La invención incluye también compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, en donde Ri se selecciona de B) . En este aspecto, R2 R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hjalógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, y mono- o di (Ci-C6) alquilamino ; más preferiblemente R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, af]Lquilo C1-C2/ alcoxi Ci-C2 y mono- o di - (Ci-C2) alquilamino, o R:: y R3 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo o etilo. En este aspecto, R4 es preferiblemente hidrógeno; y Ar es como se definió para los compuestos de la Clase 1A. Se incluye adicionalmente en la invención, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, Clase 1 A. Los compuestos y sales de la fórmula I, Clase 1A son aquellos en donde: Ri se selecciona de B) ; R2 y R3 se selecciona indepenjdientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; R4 es preferiblemente hidrogene}; y R 0 se selecciona independientemente cada que se presenta a partir de alquilo Ci-C6, alcoxi C!-C6; halógeno o di(Ci-C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alqjj.ilamino (d-C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C3) alquilo, y (Ci-C6)alco<xi (0?-06) alcoxi La invención se refiere a oi:ra modalidad que incluye compuestos y sales farmacéuticamentje aceptables de la Fórmula I, Clase 1A, en la cual Ri se selecciona de B) ; y B) ejn esta modalidad es -E-R35/ alquil-Ci-C -O-R20, -E-R20-G-R30 , -?-?, -E-R20-L, J, o alquil Ci-C6-J; y E y G en esta modalidad sonj independientemente NH, N-alquiloCi-C6 , u O. En esta modalidad, R20, R30 y R35 de la invención se seleccionan independientemente cácda que se presentan de: grupos alquilo cíclicos, ramificados y rectos, y grupos (cicloalquil) alquilo, los grvpos alquilo cíclicos, ramificados y rectos, y grupos (cicloalquil) alquilo que consisten de 1 a 8 átomos de caroono, que contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, en donde cada R2o y R35 pueden estar sustituidos además con uno o más substituyentes , seleccionados independientemente del grupo C) y en R35 al CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, ajLquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, y mono o di- (C1.-C2) alquilamino, o R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, haLógeno, metilo, y etilo; R4 es preferiblemente hidrógeno; y R40 se selecciona independientemente cada que se presenta de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6; halógeno, mono o di (Cj.-C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, y (C;L-C6) alcoxi (Ci-C6) alcoxi . La invención incluye además, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, Clase 1 en donde Ar lleva la definición estatlecida para los compuestos y sales de Clase 1A y R40 se selecciona independientemente cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, amino, XR50, - (C1-C4) alquil -XR50, e Y; X se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste de un enlfice, -CH2-, -CHR60-, -0-, C(=0)-, -S(0)n-, -NH-, y -NR60-, en donde n es 0, 1, ó 2; R50 y 60 se selecciona independientemente cada que se presenta de hidrógeno, grupos alqdilo cíclicos, ramificados y rectos, y grupos (cicloalquil) aljquilo, los grupos alquiló cíclicos, ramificados y rectos y grupos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 a 8 átomos de carb no, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, ce.da uno de los cuales de 1 a 8 átomos de carbono pueden sustituirse además con uno o más seleccionan independientemente de hjidrógeno, halógeno, metilo y etilo. En los compuestos de la Fórfnula I, Clase 2A, R es preferiblemente hidrógeno. Otra modalidad de la invención] se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, Clase 2A en las cuales Ri se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6/ haloalquilo Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di - (Ci-C6) alquilamino y B) , y B) es -E-R35, alquilo C-1.-C4-O-R20, -E-R2O-G-R|3 301 •E-L, -E-R20-L, J o -alquilo ,Ci-C6-J. E y G son independientemente ISfH , N-alquilo Ci-C6, u 0; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; y R4 es hidrógeno. Otra modalidad de la invencióii se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, Clase 2A, en la cual Ar, que se define cerno para los compuestos de Clase 2A, se sustituye opcionalmenpe por uno o más de R40. R40 para esta modalidad se selecciona independientemente cada que se presenta de alquilo Cj C6, alcoxi Ci-C6,- halógeno, mono o di- (Ci-C6) alquilamino, mono: o di- (C1-C6) alquilamino (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C3) alquilo, y (Ci-C6) alcoxi (Ci C6) alcoxi . esta modalidad, ¾ se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcjocxi Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Cx-C6, alcoxi Ci-C6/ mono o di - (Ci-Cs) alquilamino y B) . R2 y R3 en esta modalidad se seleccionan independientemente de hidrógeno, hdlógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Cx-C6, hidroxi, ciano, aniño, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y mono o di- (Ci-C6) alquilamino, o más preferiblemente R2 y R3 " se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2 y mono o di- (C1-C2) £.l]quilamino o R2 y R3 se seleccionan independientemente de .iidrógeno, halógeno, metilo y etilo. R4 en esta modalidad es hidrógeno. Otra modalidad de la invenq: incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables la Fórmula I, Clase 2A, en la cual Ar, se define como compuestos de Clase 2A que están sustituidos opcionalmente po:r uno o más de R40 - R40 Para esta modalidad se selecciona independientemente cada que se presentan de alquilo Ci-C6, alcoxi Cx-C6; halógeno, mono o di- (Cx-C6) alquilamino, mono o di- (Cx-fcC6) alquilamino (C -C6) alcoxi , (Ci-C6) alcoxi (Cx-Cg) alquilo, y (Ci-C:fes) alcoxi (Cx-C6) alcoxi . Rx se selecciona de hidrógenoI,, halógeno, haloalquilo Cx-C6, haloalcoxi Cx-06, hidroxi, ci|canó, amino, alquilo Cx-C6/ alcoxi Cx-C6, mono o di- (Cx-C6) alquilamino y B) sustituidos o nos sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6í alepxi Ci-C6 (alquilo Ci-C6) , haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Cx C6, y mono o di-(Cx-C6) alquilamino; con la condición que J no sea fenilo o piridilo; R2 y R3 en esta modalidad se seleccionan independientemente de hidrógeno, h lógeno, haloalquilo Cx-C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, aniño, alquilo Ca.-C6, alcoxi Cx-C6, y mono o di- (Ci-C6) alquilamino, o más preferiblemente R y R3 se seleccionan independ entemente de hidrógeno, halógeno, CF3 CHF2, -0CF3, hidro:.i, ciano, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, y mono- o di- (Ci-C2) alquilamino, o R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; R4 en esta modalidad es preferiblemente hidrógeno. La invención incluye tamk-ién compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, en donde Ar es como se definió para los compuestos de Clase 2A. R40 en esta modalidad, se seLecciona independientemente cada que se presenta de hidroxi, hjalógeno, ciano, amino, XR50, C1-C4) alquil-XR50, e Y. X en esta modalidad se se ecciona independientemente cada que se presenta del grupo qiie consiste de un enlace, CH2-, -CHR60-, -O-, -C(=0)-, -S(0 -NH- , y - R60- en donde n es O , 1 , ó 2; R50 Y Reo en esta modalidad se seleccionan independientemente cada que se presjsntan de hidrógeno, grupos alquilo cíclicos, ramificados y rectos, y grupos (cicloalquil) alquilo, grupos alquilo cíclicos, ramificados y rectos, y grupos (cicloalquil) alquilo que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, que contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, en cada 1 a 8 átomos de carbono pueden sustituirse además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, al ceoxi Ci-C6, -NH (alquilo C].-C6), N (alquilo Ci-Cg) (alquilo Ci-C6) -NHC(=0) (alquilo Ci-C6) , " (alquilo Ci-C6) C (=0) (alquilo CX-CJ)), -NHS (O) n (alquilo Ci-Ce) , -S (0)n(alquilo Ci-C6) , -S (0) nNH (alqi. ijlo Ci-C6) , -S (O) nN (alquilo Ci-C6) (alquilo C!-C6) , y Z, en donde n es 0 , 1 , ó 2. Y, y Z en esta modalidad, se seleccionan independientemente cada que se presentan a partir de: anillos saturados, parcialmente saturados v aromáticos, que tienen de 4 hasta 7 átomos de anillo, 0, 1, ó 2 átomos de anillo seleccionados de oxígeno y nitrógeno, con átomos de anillo restantes que son carbono, en donde Y, y Z están sustituidos o no sustituidos con uno o más s jbstituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C6/ alcoxi Cx-C5, a]coxi Ci-C6 (alquilo Ci-C6) , haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C:-C6, y mono o di-(Ci- Cg) alquilamino . Tales compuestos! serán referidos como compuestos de Clase 2B. Otros compuestos y sales de la Fórmula I, Clase 2B incluidos en la invención son quellos en donde Ri se selecciona de hidrógeno, halóceno, haloalquilo i~C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, aniño, alquilo Ci-C6, alcoxi • Ci-C6, mono o di- (Ci-Cg) alquilamino y B) ; R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; y R es hidrógeno. ha invención se refiere a compuestos y sale farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, Clase 3, en 1 cual Rx se selecciona de hidrógeno halógeno, haloalquilo Ci C6, haloalcoxi Cx-C6, hidroxi, ciáno, amino, alquilo Ci-C6( alcoxi Ci-CSl y mono- o di (Ci-C6) alquilamino y B) . En esta modalidad, R2 y 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalqui Lo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Cx C6, alcoxi Ci-C3, y mono- o di (C!-C6) alquilamino o preferiblemente R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alógeno, CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C2, alejeoxi Ci-C2 y mono- o di - (Ci- C2) alquilamino; y R4 es preferiblemente hidrógeáo. Otros compuestos de la Fórmula I, Clase 3 son aquellos en donde Ar, es fenilo, piridilo D pirimidinilo , cada uno de los cuales está sustituido opciona]jmente por 1 o más de R40, en donde R40 se selecciona independientemente preferiblemente cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, araino, alquilo ??-??, alcoxi Ci-C6, halo (Ci-C6) alqu lo, y halo (Ci-C6) alcoxi Ar en esta modalidad se sustituye también por al menos uno de -E-R5o-G-R6o, -E-R50-G- ¡, Ci-C4alquil-XR5o, -NH-R60 Y, - (NR50) eo-Y/ e Y; en donde X se selecciona independientetjiente cada que se presenta a partir del grupo que consiste de , -C(=0)-, -C(=0)0 0C(=0)-, -S(0)n-, -NH- , -NR60-, 0)NH-, -C(=O)NRS0-NHC(=0) y -NR60C(=O) ; R50 R60 se seleccionan independientemente cada que 'se presenta de hidrógeno, grupos alqu ilo cíclicos, ramificados, y rectos, y grupos (cicloalquil) a .quilo, los grupos alquilo cíclicos, ramificados y rectos, y ¿jrupos (cicloalquil ) alquilo consisten de 1 átomos e carbono, pueden sustituidos además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, -NH(alquilo Ci-C6) , :«J(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci- C6) , -NHC(=0) (alquilo Cx-Cg) , -N (jealquilo Ci-C6) C (=0) (alquilo d-C6) , y Z. R2 y R3 en las modalidades preferidas de la invención se seleccionan independientemente [de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci_-fc6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y mono o di- (Ci-C6) alquilamino o preferiblemente R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -OCF ¡3, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, y mono- o di - (Ci-C2) alquilamino, o de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo En esta modalidad, R4 es preferiblemente hidrógeno, Otros compuestos de la Fórmu] a I incluyen aquellos en donde Ri es amino (Ci-C6) alcoxi , mono (C!-C3) alquilamino (Ci-C6) alcoxi , di (C1-C3) alquilamino (C¼¡i-C6) alcoxi , piridil (Ci-C6) alcoxi, hidroxi (Ci-Cg) alcoxi , (C1-C4) alcoxi (Ci-C6) alcoxi , piperazinil (Ci-Cg) alcoxi en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquil]lo (Ci-C6) , morfolinil (Ci-C6) alcoxi, o tiomorfolinil (Ci-C6) alceoxi ; R2 y R3 se seleccionan inde endientemente de H, (Ci-Cg) alquilo, halógeno o (Cx-C6) alcoxi Dentro de este aspecto preferido, otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde tanto R2 como R3 son ambos hidrógeno. Los compuesto más preferidos de la Fórmula I incluyen aquellos 'en donde Rx es amino (Cx-Ci) alcoxi, I mono (C1-C4) alquilamino (Ci- C4) alcoxi, di (C1-C4) alquilamino (fc1-C4) alcoxi , piridil(Ca- C4) alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi , diperazinil (C1-C4) alcoxi, en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo ( C1-C4) , o morfolinil (Ci-C6) ajlcoxi Dentro de este aspecto preferido, otros compuestos de la Fórmula I son aquellos en donde tanto R2 como R3 son ambos hidrógeno . Los compuestos aún más prei eridos de la Fórmula I incluyen aquellos en donde R2 y R3 se seleccionan _jnidependientemente de H, alquilo ( C1-C4) , halógeno o alcoxi ( C1-C4) , con la condición que al menos uno de R2 y R3 es H. Otros compuestos más preferidcjs- de la Fórmula I incluyen aquellos en donde Ri es amino ( C1-C4) alcoxi , mono (C1-C4) alquilamino (Ci-C4) alcoxi, di ( C1-C4) alquilamino ((Í1-C4) alcoxi , piridil (Ci-C4) alcoxi, hidroxi ( C1-C4) alcoxi, p Lperazinil (C!-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo está sustituido opcionalmente con alquilo ( C1-C4) , ? morfolinil (Ci-C6) alcoxi ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo ( C1-C4) o alcoxi ( C1-C4) , coiji la condición que al menos uno de R2 y R3 sea H. Dentro de este aspecto preferido, otros compuestos preferidos de la Fórmula I son aquellos en donde tanto R2 como R3 sean ambos hidrógeno . Aún otros compuestos preferidjos de la Fórmula I incluyen aquellos en donde Ri es amino ( C1-C4) alcoxi , | mono ( C1-C4) alquilamino (Cx-C4) alcoxi, di (C1-C4) alquilamino (C -C4) alcoxi, piridil (Cx- C4) alcoxi, hidroxi (C!-C4) alcoxi , píperazinil (C1-C4) alcoxi en donde el grupo piperazinilo está su|ptituido opcionalmente con (C1-C4) alquilo, o morfolinil (Ci-C4) a coxi ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, y alquilo (C1-C4) , con la condición que al merjos uno de R2 y R3 es H. Dentro de este aspecto preferido, otros compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R2 ? R3 son ambos hidrógeno, Aún otros compuestos preferidcjs de la fórmula I incluyen aquellos en donde Ri es amino (C1-C4) alcoxi, mono (Ci-C4) alquilamino C4) alcoxi, di (C1-C4) alquilamino (<fc2-C4) alcoxi , piridil (C2-C4) alcoxi, hidroxi (C2-C4) alcoxi , píperazinil (C2-C4) alcoxi en donde el grupo piperazinilo está s Instituido opcionalmente con (C1-C4) alquilo, o morfolinil (C2-C4) lcoxi R2 es H o metilo; y R3 es H. Dentro de este aspecto prjeferido, otros compuestos preferidos de la Fórmula I son kquellos en donde tanto R2 como R3 son ambos hidrógeno . Los compuestos representa ivas de la presente invención que están incluidos por la Fórmula I, incluyen pero no se limitan a los compuestos expuestos; en los E emplos 1, 2 y 3 y sus sales de adición, acidas básicas farmacéuticamente aceptables. Si el compuesto de 1 invención se obtiene como una sal de adición básica, la b se libre puede obtenerse haciendo básica una solución de la sal ácida. A la inversa, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse mediante la disolución de la base libre en un solvente orgánico y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición a partir de los compuestos base. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado por ejemplo a partir de ácidos orgánicos o i orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicis . convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, sulfínico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como alcanoico tal como acético, EOOC- (CH2) ?-????? en donde n es 0-4, y similares. Aquellos expertos en el arte reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. La invención también incluye hidratos de compuestos de Fórmula I. La invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de la Fórmula I . Se pueden preferir ciertas formas cristalinas La presente invención tambi abarca los profármacos acilados de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden emplear para p: eparar sales de adición farmacéuticamente aceptables nc tóxicas y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I. La invención abarca además todtps los enantiómeros y diastereómeros de los compuestcjs descritos. Aquellos de experiencia ordinaria en la técrica reconocerán fácilmente métodos por los cuales se pue=dén resolver mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Las definiciones de la Fórmula I como se usan en la presente :.ncluyen isómeros posibles, tales como tautómeros y rotámeros . Esta invención se refiere a amidas del ácido 1H- rrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílido, ejemplos preferidos los cuales se enlazan con altta afinidad al sitio de benzodiazepina de los receptorees GABAA, incluyendo los receptores humanos GABAA. Las amidas del ácido 1H-pirrólo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílie co, que se enlazan con alta selectividad al sitio de benzod|iazepina de los receptores GABAA, que incluyen los receptorels humanos GABAA, también se incluyen en esta invención. Sin cesear apegarse a una teoría en particular, se cree que la interacción de los compuestos de Fórmula I con el sitio de b<:nzodiazepina resulta en la utilidad farmacéutica de estos compuestos La invención comprende además] métodos de tratamiento de pacientes que necesitan de tal trAtamiento con una cantidad de un compuesto de la invención s ficiente para alterar los síntomas de un trastorno del S1ÍC. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos del receptor a2ß3?2 y <3ß3?2 son útiles en el tratamiento de trastornos de la ansiedad tal como trastornos del pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno generalizado de ansiedad; trastornos de tensión ibue incluyen tensión post traumática, y trastornos de tensió aguda. Los compuestos de las invenciones que actúan como agonistas en los subtipos del receptor a2ß3?2 y a3ß3ß2 también sor útiles en el tratamiento de trastornos depresivos o bipolares y en el tratamiento de trastornos del dormir. Los compue s.tos de la invención que actúan como agonistas inversos er el subtipo del receptor a5ß3?2 o en los subtipos del receptja:r a-,.ß2?2 y a5ß3?2 son útiles en el tratamiento de trastornos cognoscitivos incluyendo aquellos que resultan del síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, y demencia relacionada con la apoplejía. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas inversos en a5ß3?2 son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos cognoscitivos a través de la mejora de la memoria, y particularmente la memoria de corto plazo, trastornos mentales, trastorno del dormir inducido por substancias , Afectación de la cognición, por ejemplo afectación cognición, afectación de la mémorila, afectación de la memoria de corto plazo, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, afectación cognoscitiva moderada (MCI) , declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD) , apoplejía, lesión cerebral traumática, demencia asociada con el SIDA y demencia asociada con depresión, a siedad o psicosis. Trastorno en el Déficit de Atención, por ejemplo trastorno en el déficit de atención (ADD) , y trastorno en el déficit de atención e hiperactividad (ADHD) . Trastornos del habla, por ejemplo tartamudeo, incluyendo tic motor, tartamudeo clónico, disflbencia, bloqueo del habla, disartria, síndrome de Tourete o ]Jogoespasmo La invención también proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención junto con un portador excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de trastornos con respuesta a la modulación del receptor GABAA, por ejemplo, tratamiento de ansiedad depresión, trastornos del dormir o afectación cognosciti-jIra por la modulación del receptor GABAA. Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones farmacéuticas ¡acadas que comprenden un recipiente que mantiene cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador | del receptor GABAA como se describe supra e instrucciones (pd>r ejemplo, etiquetado) que indican que ligando receptor GABAA contenido se va a usar para el tratamiento de un tras ¡torno con respuesta a la modulación del receptor GABAA en e paciente . En un aspecto separado, la invención proporciona un método para potenciar las acci]ones de otros compuestos activos del SNC, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo del SNC. Tales compuestos activos del SNC incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: para ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo 5-????) ; para ansiedad y depresión, antagonistas del receptor de neurocinina o antagonistas del receptor del factor liberador de la corticotrojbina (CRFx) ; para trastornos del dormir, agonistas del receptor de melatonina y para trastornos neurodegenerativos, tal como demencia de Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos , inhibidores de acetilcolinesteras a y agonistas del receptor de dopamina . Particularmente la invención proporciona un método para potenciar la act 1iV1dad antidepresora de los inhibidores de absorción de serotpninas selectivos (SSRIs) al administrar una cantidad efectiva de un compuesto agonista GABA de la invención en combinadÓn con un SSRI . La administración en combirtación se puede efectuar en que sería suficiente para inhib(i.r el enlace de compuestos benzodiazepina o GABA a los receptores GABAA in vi tro. En una modalidad, tales métodos son útiles en tratamientos de sobredosis por fármacos de benzodi)azepina. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para inhibir el enlace de un compuesto de benzodiazepina receptor GABAA se puede determinar fácilmente por medio de un ensayo de enlace del receptor GABAA, tal como el ensaye- descrito en el Ejemplo 6. Los receptores GABAA usados pare determinar el enlace in vitro se pueden obtener a partir de una diversidad de fuentes, por ejemplo, de las preparaciones de la corteza de rata o de células que expresan receptores GABAA humanos clonados . La presente invención tambiér. se refiere a métodos para alterar la actividad de transducción de señales, particularmente la conductancia del ión de cloruro de los receptores GABAA, el método comprende exponer las células que expresan tales receptores a une cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Este método incluye alterar la actividad la transducción de seña], de los receptores GABAA in vivo, por ejemplo, en un pacient£ dando una cantidad de un compuesto de Fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad transductora de señal de los receptores GABAA in vitro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad transductora señal de los receptores GABAA se puede determinar por medio de un ensayo transducción de señal del receptor GABAA, tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 7. Las células que expresan los receptores GABA in vivo, pueden ser, pero no .se limitan a, células neuronales o células de:l cerebro. Tales células pueden hacer contacto con los compuestos de la invención a través del contacto con un fluido corporal que contiene el compuesto, por ejemplo a través del contacto con el fluido cerebroespinal . La alteración de 1a actividad transductora de señal de los receptores GABAA in ritro se puede determinar a partir de un cambio detectable =n la electrofisiología de células que expresan los receptores GABAA, cuando tales células hacen contacto con un co|mpuesto de la invención en presencia de GABA. El registro intracelular o e 1 registro "patch-clamp" se puede usar para cuantifícar los cambios en la electrofisiología de la célula. Un cambio reproducible en el comportamiento de un animal dando un compuesto de la invención, también se pueden usar para indicar que los cambios en la electrofisiología pe los receptores GABAA que expresan las células del animal a sucedido . Los ligandos del receptor GABAA suministrados por esta invención y los derivados etiquetados de los mismos, son también útiles como estándares y reactivos en la determinación de la capacidad dfe un farmacéutico potencial Las muestras experimentales yj de control luego se lavan para retirar el compuesto etiqujetado detectablemente sin enlazar. La cantidad del compuesto etiquetado detectablemente que se enlaza restante luego sej mide y la cantidad del compuesto que se etiqueta detectlablemente en las muestras experimentales y de control se co]mpara . Una comparación que indica la detección de yna cantidad mayor de etiqueta detectable en el al menos una mués ;ra experimental lavada que se detecta en cualquiera de ] as muestras de control, demuestra la presencia de los rece| tores GABAA en esa muestra experimental . El compuesto etiquetado det 3ctablemente usado en este procedimiento se puede etiquetar cpn una etiqueta radioactiva o una etiqueta luminiscente direct a o indirectamente. Cuando se usan secciones de tejido en este procedimiento y se radioetiqueta el compuesto etiqüetado detectáblemente, el compuesto etiquetado enlazadcj) se puede detectar autoradiográficamente para generar un autoradiograma . La cantidad de la etiqueta det sctable en una muestra experimental o de control se pu<sde medir al observar los autoradiogramas y comparar la densidad de presión de los autoradiogramas .
Descripción Química y Terminología Los compuestos aquí descritos pueden uno o más centros planos asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido se pueden aislar en formas racémicas u ópt|jicamente activas. Es bien conocido en el arte como preparar formas ópticamente activas tal como por resolución de formas racémicas (racematos) , por síntesis asimétrica, o por síntesiá a partir de materiales de partida ópticamente activos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, medió.nte métodos convencionales tal como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna CLAR quiral . Muchos isómeros geométiricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención1 Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen, y se pueden aislar comcj una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas, Todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas y formas racémicas, así como todas las formas isoméri as geométricas de una estructura se pretenden, a píenos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica . Cuando alguna variable se presenta más de una vez en cualquier fórmula o constituyente para un compuesto, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada que se presenta otra vez. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra que está substituido con 0 hasta 3 R* (en donde R* indica cualquier grupo variable tal como Ar, R1# R2, 3", etc) entonces el grupo se puede substituir opcionalmente con hasta tres grupos R*, y R* cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R* . También, se permiten combinacip:nes de substituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. El guión "-" que no está | entre las dos letras o símbolos, se usa para indicar un planto de colocación para un substituyente . Por ejemplo "-NH-R6 ¦Y" se coloca a través del átomo de nitrógeno. Como se usa en la presente, "alquilo" se pretende que incluya grupos de hidrocarburos [Lifáticos tanto de cadena recta como ramificada, que tiene jel número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo de 2 o más átomos carbono pueden contener enlaces dobles o triples. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butil!o, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. Los grupos alquilo preferidos son grupos Ci-C6 y C1-C4 alquilo. "Ci-C3 alquiLo" indica grupos alquilo que tienen de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son grupos metilo, e: ilo y propilo. Como se usa en la presente, "ajlcoxi" representa un grupo alquilo como se define arriba, cjon un número indicado de átomos de carbono colocado a travéjs de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen!, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoti, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, ¡3-hexoxi y 3 -metilpentoxi . "Ci-C6 alcoxi" indica grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi preferidos son grupos metoxi, etoxi, propoxi , y botoxi . "Alquenilo" se pretende que incluya cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada comprenden uno o más enlaces insaturados de carbono carbono, que pueden presentarse ejn cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como et nilo y propenilo. Los grupos alquenilo típicamente tienen 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más típicamente 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono y preferiblemenf e 2-6 átomos de carbono, "Alquinilo" se pretende que incluya cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada comprenden uno o más enlaces triples carbono-carbono que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo típicamente tienen 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más típicamente 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono y preferiblemente 2-6 átomos de carbono.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen 1 o más anillos, en donde los miembros del anillo o anillos aromáticos son carbono. Cuando se indica, tales grupos se pueden substituir. Tales grupos incfLuyen fenilo opcionalmente substituido y naftilo opcionalmente substituido. El término "cicloalquilo" se pretende que incluya grupos de anillo saturado, que tienen un número específico de átomos de carbono tal como ciclopropilo, siclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo típicamente tendrán 3 hasta alrededor de 8 miembros en el anillo . En los términos " (cicloalquil) alquilo" y "alquilo", definidos arriba, el punto de co [Locación es a través del átomo de carbono en el grupo alqvjilo. Este término abarca, pero no se limita a, ciclopropilrnetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexilmetilo. En el término icloalquilo" el punto de colocación es a través del átomo de carbono en el anillo, Como se usa en la presente, 'haloalquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada, que tienen el número específico de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de halógeno (por ejemplo -CVFW donde v = 1 hasta 3 y w =1 hasta (2+1) . Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorqmetilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilj) · Como se usa en la presente, "lialoalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se define arriba, con el número indicado de átomos de carbono colocado a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de grupos haloalquijLo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi y tricloirometoxi . Como se usa en la presente, e'.. término "heteroarilo" se pretende que indique un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros o monocíclico o bicícl Leo de 5 a 7 miembros que consiste de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos S y 0 en el heterociclo aromático no sea de más de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirimidinilo, piridilo, ¡quinolinilo, benzotienilo, indolilo, piridazinilo, pi trazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, indolizinilo, inda zolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo , benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, furanilo, p rrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetraz lilo, oxazolopiridinil imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinil carbazolilo, beta-carbolinilo, i |socromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquino]inilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazoli]]o, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fencjxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridini iraidazotiazolilo, dihidrobenzisoxázinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotic.zinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, i ¡socumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocuma|rinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilp, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óikido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxi indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil N-óxido, benzimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil N-óxido benzotiopiranil S-óxido, y benzotiopiranil S,S-dióxido. Los grupos heterocíclicos prelferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimic inilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrcj>lidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, e limidazolilo . También se incluyen compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen, por ejemplo, los heterocicios anteriores.
El término "oxo" indica el átono de oxígeno que forma el grupo carbonilo. Cuando un grupo oxo aparece como un substituyente, la valencia pernitida de la posición substituida no se excede. Cuando un grupo arilo o heteroarilo está substituido con oxo, el grudo arilo o heteroarilo se convierte a un sistema parcialmente] aturado. Por ejemplo grupo piridilo substituido con oxo una piridona. La frase "farmacéuticamente abeptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis cue son, dentro del alcance del juicio médico sonado, apropiadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta al rgica, u otros problemas o complicaciones, en una proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptabas" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuestos precursor se modifica al hacer sales ácidas o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como amiñas; sales orgánicas o de álcali de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgan.icos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrif?, sulfúrico, sulfámico, sulfínico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgájnicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico pamóico, maléfico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-aceltoxibenzóico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, e :an disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2) n-ACOOH en donde n es 0-4, y similares, Las sales farmacéuticamente aceptablees de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmen|te, tales sales se pueden preparar al reaccionar el ácido 1 Lbre o formas de base de estos compuestos con una cantidad éstoiquiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un s ilvente orgánico, o en una mezcla de los dos, generalmente, medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, i¡ opropanol, o acetonitrilo se prefieren. Las listas de las sa Ibs adecuadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical s<†iences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, p. JL418 (1985) . Los términos "trihaloalquil " y "trihaloalcoxi" se ejemplo, como tabletas, trocisco , grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsión, cápsulas duras o suaves o jarabes o elixires, Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquÜer método conocido en el arte para la fabricación de compcsiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores con objeto de ¡suministrar preparaciones presentables y de buen sabor farma]céuticamente . Las tabletas contienen el ingrediente activo ? mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no t.óxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Eütos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio agentes desinte rantes y granuladores, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de enlace por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello suministrar una acción sostenida por un periodo más largo. Por ejemplo, un material con retraso de tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o diesptearato de glicerilo se puede emplear. También pueden estar presentéis formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en dondd el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. · Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acupséis. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilme til celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes humectantes o de dispersión pueden ser un fosfatido que se presenta naturalmente, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de pplioxietileno, o productos de condensación de óxido de etilenp con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación del oxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como el monoole to de polioxietilens rbitol , o productos de condensación del óxido de etileio con ésteres parciales preparación inyectable estéril puedn también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxi o, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre Los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear e stán el agua, solución de Ringer y solución isotónica de el ruro dé sodio. Además, se emplean adicionalmente aceites f ijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, 1< s ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de Fórmula I general también se pueden administrar en forma de supositc rios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco . Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el f irmaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la te titoeratura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco, Tales materiales son mariteca de. cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la fórmupLa general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehícul y concentración usada, se puede suspender o disoljver en el vehículo.
Venta osamente, se pueden displver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos | locales , conservadores y agentes amortiguadores Para administración a ani ales no humanos, la composición también se puede agregar a la alimentación del animal o agua para beber. Será conveniente formular estas composiciones de alimento animal y agua para beber de manera que el animal tome una cantidad adecuada de la composición junto con su dieta. También será conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición al agua para beber o alimento Los niveles de dosis del oí¡:den desde 0.1 mg hasta alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento dé las condiciones antes indicadas (alrededor de 0.5 mg ha¡3ta alrededor de 7 g por paciente por día) . La cantidad de ¡ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración.
Las formas de dosis unitaria contendrán generalmente entre alrededor de 1 mg alrededor de EjOO mg de un ingrediente activo . La frecuencia de dosis también puede variar dependiendo del compuesto usadb y la enfermedad en particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, un régimen de dosis de 4 veces al día o menor se prefiere. Paira el tratamiento de la ansiedad, depresión o afectación cognoscitiva, se prefiere particularmente un régimen de dos:.s de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de trastornes del dormir, una dosis sencilla que alcance rápidamente las concentraciones efectivas se desea. Se entenderá, sin embargo, qiie el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo d4 administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en particular que se somete a la terapia. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológjicas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a, alta solubilidad (preferiblemente 500 ng/ml o s) en soluciones acuosas, biodisponibilidad oral, baj s joxicidád, bajo enlace de proteínas de suero, falta efectos EKG clínicamente relevantes y vidas medias deseables in vitro e in vivo. penetración de la barrera del ceirebro a la sangre para los compuestos usados para tratar los trastornos SNC es necesaria, aunque se prefieren a menudo niveles del EJEMPLOS Preparación de Compuestos Las rutas sintéticas para la preparación de los compuestos de la invención se sumen en los siguientes Esquemas de Reacción. Las rea ciones mostradas abajo muestran los métodos específicos para la síntesis de los compuestos de la invención. S n embargo, alguien de habilidad ordinaria en el arj:e · reconocerá que los reactivos y las condiciones de re .cción pueden variar para obtener productos finales específ eos adicionales. Además, es rápidamente aparente que lo¡ compuestos adicionales dentro del alcance de la Fórmula! I, pero no se describe específicamente dentro de la sec ion experimental, pueden prepararse de manera análoga. Cuando un grupo protector se emplea, puede requerirse la desp|rotección. Los grupos de protección apropiados y la metodo!logía para la protección y desprotección tal como aq lia descrita en en Protecting Groups in Organic Syn :hesis por T. Greene son bien conocidas y apreciadas en e L arte. Los compuestos e intermediarios que se requieren para la protección/desprotección, serán rápidamente aparentes para aquellos expertos en el arte. (dimetilamino) metano para proporcionar la N, N-dimetilenamina VI . La hidrogenación de la enamina VI en presencia de níquel Raney proporciona limpiamente el éister etílico del ácido 5-alcoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] iridin-3-carboxílico VII, en la etapa 5. La aminación se realiza convenientemente en la etapa 6 por la reacción con un derivaco de amina apropiado en presencia de trimetilaluminio para producir el compuesto la Fórmula VIII . Los siguientes ejemplos experimentales ilustran, pero no limitan, la presente invención, En los ejemplos, los reactivos comerciales se usan sin purificación. La purificación por cromatografía se Ida en columnas de sílice previamente empacadas de Biotage (Dyax Corp, Biotage División, Charlottesville, VA) . Los puntos de fusión (pf) se obtienen usando un aparato de punte de fusión Mettler Toledo FP62 (Mettler-Toledo, Inc., Worthincjton, OH) con una relación de subida de temperatura de 10°C/mÍnuto y no son correctos Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN) se registran en solventes deutérados en un espectrómetro Varían INOVA400 (400 MHz) (Varian| NMR Systems, Palo Alto, CA) . Los cambios químicos se reportan en partes por millón (ppm, d) con relación a Me4Si (d 0.00) . Los patrones, de desdoblamiento de RMN de protón se designan como singl doblete (d) , triplete (t) , cuarteto (q) , quinteto ) , sexteto (sex) , septeto (sep) , multipleto (m) , aparente (ap) y amplio (br) . Las qonstantes de acoplamiento se reportan en hercios (Hz) . Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono- 13 (13< RMN) se registran en un Varían INOVA400 (100 MHz) . Los cam ios químicos se reportan en partes por millón ppm (d) con retLación a la línea central del triplete 1:1:1 del deuteroclorc[formo (d 77.00), la línea central del deuterometanol (d 49.0) o deuterodimetilsulfóxido (d 39.7). El número de resonancia 4e carbono reportado puede no coincidir con el número actúa dé carbonos en algunas moléculas debido a los carbonos magjiéticamente y químicamente equivalentes, y puede exceder el nümero de carbonos actuales debido a los isómeros con ormacionaj.es. Los espectros de masa (EM) se obtienen usando un espectrpmetro de masa Waters ZMD usando ionización química a presiór. atmosférica de inyección de flujo (APCI) (Waters Corporat ion, Milford, Mass) . La detección de masa con cromatografía de gas (CGE ) se obtienen usando un sistema Hewlett Packard HP 6890 serie GC con un detector selectivo de masa HP 5973 y una columna HP-1 (metil siloxano reticulado) (Agilent Technologies, Wilmington, DE) . Los espectros CLAR se registran en |a? sistema Hewlett Packard 1100 serie HPLC con una columna ZORBAX SB-C8 , 5 um, 4.6 x 150 mm (Agilent Technologies, ilmingtpn, DE) a 25°C usando un gradiente de elución. El Solvente A es agua, el Solvente B es acetonitrilo, el Solvente C es áci||do trifluoroacético al 1% en agua. Un gradiente lineal duraijite cuatro munitos se usa iniciando a 80% A, 10% B, 10% C y terminando a 0% A, 90% B, 10% C. El eluyente restante a 0% A, 90% B, 10% C durante tres minutos. Un gradiente lineal duran]te un minuto se usa para regresar el eluyente a 80% A, 10% B, 10% C y se mantiene a esto hasta que el tiempo de corri<jla iguala a diez minutos, Temperatura ambiente (TA) se tefiere a 20-25°C. Las abreviaturas "h" y "hrs" se refieran a "horas" .
Ejemplo 1 Preparación del éster metílico del ácido 6-metil-lH-pirrólo [3 , 2 -b] iridin-3 -carboxílico A. Preparación de 2 -cloro-5-metil-3 nitro-piridina La 2-cloro-5-metil-3-nitro-p: ridina se prepara de conformidad con el método dado en J. Mol Struct (1991) 248: 189-200 o puede adquirirse de EPECS y BioSPECS B. V. , Fleminglaan, Países Bajos.
B. Preparación del éster dietílic<¡> del ácido 2- (5-metil-3-nitro-piridin-2-il) -malónico 2-il) -acrílico como un aceite vis oso el cual se usó sin purificación adicional .
E. Preparación del éster etílico de}, ácido l-hidroxi-6-metil-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxíl.ico Una solución del éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2- (5-metil-3-nitro-piridin-2-il] -acijí.lico (6.2 g, 0.022 mol) en etanol (50 mL) se hidrogenó sobre Pd-C al 10% a 50 psi (3.51 Kg/cm2) durante 48 h. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de celite, y el solvente se evaporó bajo vacío. E. residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7% MEOH-DCM que contiene algunas gotas de NH, OH para proporcionar el éster etílico del ácido l-hidro i-6-metil-lH-pirrolo [3 , 2 ¦ b] piridin-3-carboxílico 1H RM (300 iHz, DMSO-d6) d 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 4.21 (q, J = 6.6 Hz 2H) , 7.59 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8. 29 (s, 1H) ; RLE Ca|cculado 220.2; encontrado 221.12.
F. Preparación del éster etílicq del ácido 6-metil-lH-pirrólo [3, 2-b]piridin-3-carboxílico al 50% (100 mL) y luego con salmuera (100 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron para remover sólido y se concentraron (in vaduo) para dar el compuesto del título como una mezcla 4.6:1 de regioisómeros II/III como un aceite rojo obscuro: 1H RM (400 MHz, CDC13) d 8.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz, mayor), 8.24 (d, J. = 8.| 3 Hz, menor), 7.69 (d, J = 8. 3 Hz, menor), 7.50 (d 1H, J = 8. 7 Hz, mayor), 5.44 (s, 1H, mayor), 4.96 (s, 0.22H, menor), 4.32-4. 27 (m, 4H) , 1.30-1.23 (m, 6H) ; EM (Cl) m/z 317.2/319 4 (M + 1) .
B. Preparación del éster etílico d l ácido (6-cloro-3 -nitro-piridin-2 -il) -acético Una mezcla del éster dietíli LCO del ácido 2- (6-cloro-3-nitro-piridin-2-il) -malónico (32. 5g, 103 mmol) , LiCl (16.18g, 268 mmol) , H20 (10 mL) , y dimetil sulfóxido (50 mL) se agitó a 120°C durante un periodo de 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H20 (400 mL) . Se agregó HCl 1 N (acuoso) ha3ta que todos los sólidos se disolvieron. La mezcla se' extraj o con EtOAc (5 x 150 mL) , y los extractos orgánicos combinado|s se lavaron con H20 (2 x 100 mL) , luego salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04. La mezcla se filtró para remover lo sólidos, se concentró, y se purificó por cromatografía instai|itánea en sílice (eluyendo ácido 5- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico (60 mg, 0.20 mmol) La mezcla resultante se calentó a 100°C duránte un periodo de 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó Na2SO .10H2O (285 mg, 0.89 mmol). ja mezcla se agitó durante 30 minutos y el MeOH (5 mL) se agregó. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadi (Lia de celite y se lavó con MEOH (3 x 5 mL) y CHC13 (3 x 5 mL; . El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de elución con 5% MeOH/CHCl3 con 0.1 NH4OH hasta 8% MeOH/CHCl3 con 0.1% NH4OH hasta 10% MeOH/CHC 3 con 0.1% NH4OH) para dar compuesto del título como uh sólido amarillo ligero (Cmp.#l) XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.29-8.27 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.73-7.69 (m, 2H) , 7.03 (dd, 1H, J = 7.1, 5.4 Hz) , 6.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 5.40-5.34 m, 1H) , 2.86-2.80 (m, 2H) , 2.57-2.52 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , % .30-2.26 (m, 2H) , 1.91-1.86 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 163.9, 159.5,· 152.4, 148.1, 139.1, 138.2, 131.6, 125.1, 124.1, 119.5, 114.2, 109.3, 107.2, 70.8, 53.6, 45.7, 30.8; EM (CD m/k 352.3 (M + 1) .
Ejemplo 3 Los compuestos mostrados en las Tablas I, II y III se sintetizan esencialmente de conformidad con los procedimientos establecidos en ]fos Esquemas de Reacción y ejemplos anteriores.
Com. Nombre Ri R2 Ar ¾ PMN Espec. de Masa (calc/obs. M+l o M-l) 27 (piridin-2- CH3 H 282.3/ ilmetil) - 281.1 aminda del ácido 5- metoxi-??- pirrol [3, 2- b]piridin-3- carboxilico 28 [6-(3- OEt H 411.51/ dietilamino- 410.3 propoxi) - piridin-3- il] -amida NEt2 del ácido 5- etoxi-??- pirrol [3,2- b]piridin-3- carboxilico Com. Nombre Ri R2 Ar ¾ BMN Espec. de Masa (calc/obs. M+l o M-l) 35 (1-etil-lH- OEt H 299.33/ pirazol-3- 287.1. il) -amida / ¦— del ácido 5- etoxi-??- pirrol [3, 2- b]piridin-3- carboxilico 36 [4-(2- OEt H 325.37/ hidroxi- 326.3 etil)- fenil] -amida del ácido 5- etoxi-??- pirrol [3,2- b]piridin-3- carboxilico Com. Nombre Ri R2 Ar ¾ RM Espec. de Masa (calc/obs. M+l o M-l) 37 [4-(2- OEt H 380. 9/ dietilamino- 381.3 etil)- fenil] -amida del ácido 5- etoxi-??- pirrol [3, 2- b] piridin-3- carboxilico 38 (3- OEt H 311.34/ hidroximetil 312.3 -fenil)- amida del ácido 5- etoxi-lH- pirrol [3,2- b] piridin-3- carboxilico Com. Nombre Ri Ar XH RM Espec. de Masa (calc/obs. M+l o M-l) I (1-metil-lH- XH R N (400 ¦ 354.42/ pirazol-3- MHz, CD30D) 355.4 il) -amida 11.22 (s, del ácido 5- 1H), 7.99 (s, (1-metil- 1H), 7.72 (d, piperidin-4- 1H), 7.36 (d, iloxi)-lH- 1H) , 6.65 pirrol [3, 2- (dd, 2H), b]piridin-3- 5.31-5.26 (m, carboxilico 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.95- 2.87 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H), 2.30- 2.24 (m, 2H) , 1.95-1.90 (m, 2H) Com. Nombre Ri R2 Ar ¾ RMN Espec. de Masa (calc/obs . M+l o -l) 93 (1-metil-lH- H 368.20/ pirazol-3- 369.3 il) -amida del ácido 5- / [2-(l-Metil- N pirrolidin- 2-il)- etoxi] -1H- pirrolo [3, 2- b]piridin-3- carboxilico 94 Piridin-2- H 365.19/ ilamida del 366.2 ácido 5-[2- (1-Metil- pirrolidin- 2-il)- etoxi]-lH- pirrolo[3,2- b]piridin-3- carboxilico Cmp Nombre i R2 Ra H y/o 13C RMN E de M (calc/ob s. M+l o M-l) 106 (3-metil- c H 377.41/ isoxazol-5- H3 378.0 il) -amida del ácido 5- (3-Piridin- 2-il- propoxi) -1H- pirrol [3,2- b] piridin-3- carboxilico 107 (1-etil-lH- C H 390.45/ pirazol-3- H3 391.0 il) -amida del ácido 5- (3-piridin- 2-il- propoxi) -1H- pirrol[3,2- b]piridin-3- carboxilico Nombre Ri R2 R3 ¾ y/o 13C RMN E de M (calc/ob s. M+l o M-l) (1-metil-lH- H H 1H (400MHz, CD30D) 383.46/ pirazol-3-il) - 8.04 (s, 1H), 7.80 384.1 amida del (d, 1H, J=8.7Hz), 7.49 (d, 1H, ácido S-[2-(4- / J=2.1Hz), 6.72 (d, Metil- 1H, J=8.7Hz), piperazin-1- 6.65(d, 1H, il)-etoxi]-lH- J=2.1Hz), 4.65 (t, pirrol [3,2- 2H, J=5.8Hz), 3.82 b]piridin-3- (S, 3H), 2.94 (t, carboxílico 2H, J=5.8Hz), 2.90-2.33 (m, 8H), 2.32 (s, 3H) Piridin-2- H H 13C (100MHz, 367.16/ ilamida del CDC13) 163.4, 368.1 ácido 5-(2- 160.1, 152.6, Morfolin-4-il- 148.4, 139.1, etoxi)-lH- 138.2, 131.4, pirrol[3,2- 125.1, 123.9, b]piridin 119.5, 114.4, -3- 110.3, 107.1, carboxilico 67.1, 63.6, 57.7, 54.1 Ejemplo 4 Preparación de compuestos con soijida radioetiquetada de la invención Los compuestos de la invencióln se preparan como sondas radioetiquetadas al efectuar su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo cue es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos un carbono (preferiblemente 14C) , hidrógeno (preferiblemente 3H) , azufre (preferiblemente 35S) , o yodo (preferiblemente 125I) . Tales sondas radioetiquetadas se s:.ntetizan convenientemente por un proveedor de radioisótopo» que se especializa en síntesis convencional de compuestos de sonda radioetiquetados . Tales proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; y Moravek Biochfemicals Inc., Brea, CA. Los compuestos de sonda etiquetada de tritio también se preparan convenientemente catalíticamente por medio de intercambio catalizado con platino ei ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácido ep. ácido trifluoroacético tritiado o intercambio catalizado heterogéneo con gas de tritio. Tales preparaciones (también se efectúan convenientemente como un radioetiqmetado a la medida por cualquiera de los proveedores enlistados en el párrafo precedente usando como substrato el compuesto de la invención. Además, se pueden some er ciertos precursores al intercambio de halógeno con tritio con gas de tritio, reducción con gas de tritio de enlaces insaturados, o reducción usando borotrituro de sodio, como sea adecuado.
Ejemplo 5 Autoradiografía del receptor La autoradiograf£a del receptor (mapeo del receptor) se efectúa in vitro como se describe for Kuhar en las secciones 8.1.1 hasta 8.1.9 de Current Protoc<j>ls in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons. New Ycjrk, usando compuestos radioetiqüetados de la invención preparados como se describen en el Ejemplo precedente.
Ejemplo 6 Ensayo de Enlace La alta afinidad y alta selectl:ividad de los compuestos de esta invención para el sitio ce la benzodiazepina del receptor GABAA, se puede confirmar u¡sando el ensayo de enlace descrito por Thomas y Tallman (J. Bijo. Che . 1981; 156:9838-9842, y J. Neurosci. 1983; 3:433-440] Se disecta tejido cortical de ráta y se homogeniza en 25 volúmenes (p/v) de solución amortiguadora A (0.05 M Tris HC1 solución amor iguadora, pH 7.4 a| 4°C) . El homogenizado de tejido se centrífuga en frío (4°C& a 20,000 x g durante 20 minutos. Se decanta el sobrenadante, se rehomogeniza el peletizado en el mismo volumen de solución amortiguadora, y se centrífuga nuevamente a 20, Ó00 x g. Se decanta el sobrenadante de esta etapa de centrifugación. Se puede almacenar el peletizado resultante a 20°C durante la noche. Luego se deshiela el peletizado y se vuelve a suspender en 25 volúmenes de Solución Amortiguadora A (peso/volumen original), se centrífuga a 20,00 0 x g y se decanta el sobrenadante. Esta etapa de lavado se repite una vez. Se vuelve a suspender finalmente el peletizado en 50 volúmenes de Solución Amortiguadora A. Las incubaciones contienen l|00 µ? de homogenizado de tejido, 100 µ? de radioligando, (0.5 nM 3H-Rol5-1788 [3H-Flumazenil] , actividad específica 8|0 Ci/mmol) , y el compuesto de prueba o control (ver abajo) , y se llevan hasta un volumen total de 500 µ? con Solución Amortiguadora A. Se efectúan las incubaciones durante 30 minutos s. 4°C y luego se filtran rápidamente a través de filtros Wt.atman GFB para separar el ligando libre y enlazado. Los filtjros se lavan dos veces con Solución Amortiguadora fresca A y se cuentan en un contador de cintilación líquida. El enlace :~ÍO específico (control) se determina por desplazamiento de Rol5-1788 con 10 µ? de Diazepan (Research Biochemicals International, Natick, MA) rata, número de acceso al GENBAN. X15468; y ?2 de rata, número de acceso al GENBA K L08497. Para cada combinación de subunidad, se inyecta el mensaje suficiente para cada subunidad constituyente para suministrar amplitudes de corriente de >10 nA cuando se aplica 1 µ? GABA. Los compuestos se evalúan contra una concentración GABA que evoca <10% de la corriente náxima evocable GABA (por ejemplo, 1µ?-9µ?) . Cada ooc:.to está expuesto a concentraciones crecientes de un compuesto que se evalúa (compuesto de prueba) con objeto de evaluar una relación de concentración/efecto. La eficacia del compuesto de prueba se calcula como un cambio en porcentaje en amplitud de corriente: 100* ( (Ic/I) -1) , en donde Ic es la amplitud de corriente evocada por GABA . obssrvada en presencia del compuesto de prueba en I y la ampLitud de corriente evocada por GABA observada en ausencia del compuesto de prueba. La especificidad de un compuesto de prueba para el sitio de benzodiazepina se determina después de la completacion de la curva de efecto/concentración. Después de lavar los oocitos suficientemente para separar el compuesto de prueba previamente aplicado, el oocito se expone a GABA + 1 µ? Rol5-1788, seguido por exposición a GABA ·+ 1 µ? Rol5-1788 + compuesto de prueba. El cambio en porcentaje debido a la adición de compuesto se calcula como se describe arriba.
Cualquier cambio en porcentaje observado en presencia R015-1788 se resta de los cambios en porcentaje en la amplitud de corriente observada eh ausencia de 1 µ? R015-1788. Estos valores netos se usan, para el cálculo de la eficacia promedio y los valores I!C50 por métodos estándar. Para evaluar la eficacia de promedio y los valores ECS0, los datos de concentración/e ecto se promedian a través de las células y se ajustan a la ecuación logística. Se entenderá que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer en ella modificaciones sin alejarse c.el alcance de la presente invención como se establece en las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

NHC(=0)-, -NHC(=0)H, -NR30C(=O)-, -(NR30C (=0) H, -NHS(0)n-, o -NR30S(0)„-; E y G son independientemente NÍí, N (Ci-C6alquilo) , S, y Ojeada R2o y R30 son independientemente un grupo (Ci.C8) alquilo, (C3-C8) cicloalquil o (C3-C8) cicloalqjuil (CÍ-CJ alquilo, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo contiene cero o uno o más enlaces dobles o triples, y en donde cada átomo de carbono en los grupos R2o y R30 están sustituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados irjedependientemente del grupo C) , donde C) consiste de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, Ci-Cealcoxi, -NH (Cx-Cgalquilo) , -N (C:.-C6alquilo) (Ci C6alquilo) , -NHC (=0) ( L-CS alquilo , -N(Ci-C3 alquilo) C (=0) (Ci-Ce alquilo), - NHS (0)a( HC6 alquilo), -S(0)n(Ci-C6 alquilo), -S (0) nNH (Ci-C6 alquilo), -S(0)nN(Ci-C6 alquilo) (d-Cs alquilo), o L, en donde n es 0, 1, ó 2; cada R35 es independientemente un grupo (Cx-Ce) recto, (Cx-C8) ramificado, alquilo (C3-C8)cíclico o (C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquilo, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo contienen cero o uno o más enlaoes dobles o triples y en donde cada átomo de carbono en R35 se sustituye independientemente con uno o más sübstituyentes seleccionados del grupo c) ; J y L se seleccionan independientemente cada que se presentan dé anillos saturados, parcialmente insaturados y aromáticos, que tienen de 4 hasta 7 átomos de anillo, en ciano, nitro, amino, XR5o, alquilo Cj1-C4-XR5o, o Y; X se selecciona independientenente cada que se presenta del grupo que consiste de un enlace, -CH2-/ -CHR6o-, -0-, C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -S(0)n- , -NH- , -NR60-, -C(=0)NH-, ¦C (=0)NRSO-, -S(0)nNH-, -S(O)nNR60 , -NHC(=0)-, -NRS0C(=O)-, NHS(0)n-, y -NR60S(O)n-; ¾o ¾? se seleccionan independientemente cada que se presentan de hidrógeno, alquilo C L-C8, cicloalquilo C3-C8, y (C3-C8) cicloalquilo {Ci-C6) alquilo, sn donde cada alquilo y cicloalquilo contiene cero, uno, o más enlaces dobles o triples, y en donde cada átomo de carbono del alquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo está sustituido opcionalmente independientemente con uno o más de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, afLcoxi Ci-C6, -NH (alquilo Ci-C6), (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-Ce )) , -NHC(=0) (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C(=0) (alquiloCi-C6 -NHS (O) n (alquilod-Ce) , -S(0)n(alquilo Ci-C6), -S (0) nNH (alquilo Ci-Ce) , -S (0) nN (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , y Z, en donde n es 0, 1, ó 2; y Y, y Z se seleccionan independientemente cada que se presentan de: anillos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, que tienen desde 4 hadta 7 átomos de anillo, 0, 1 ó 2 átomos de anillo escogidos ce oxígeno y nitrógeno, con los átomos de anillo restantes son carbono, y en donde Y, y Z están sustituidos o no sustituido» independientemente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de seleccionados independientemente de i) halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-<fc6, alcoxi Ci-C6, alcoxiCx Cs (alquiloCi-C6) , haloalquiloCi-C3, haloalcoxiCi-C6, y mono o di- (Ci-C6) alquilamino y ii) fenilcj , piridilo, pirimidilo o pirazinilo, cada uno de los cua es está no sustituido o sustituido con desde 1 hast i 3 de substituyen es independientemente escogidos de lalógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C4/ alcoxi 3.-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2, y mono o di- ( C1-C4)) alquilamino ; R4 es hidrógeno, halógeno o hidroxilo; Ar representa heteroarilo o heteroarilo (Ci-C6) lquilo, en donde el heteroarilo se sel eecciona de quinolinilo, benzotienilo, indolilo, piridazinilo, piazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazclilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, indolizinilo, inqazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, furanilo, birrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo , naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquin linilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrof ranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazol|ilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo , benzotetrahidrotienilo, puri benzodioxolilo, triazinilo, fenqxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo , benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisoti zinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, .Jsocumarin lo , cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido d<; piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de qiiinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazoli ¡Lo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de lindazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de behcimidazolilo, N-óxido dé pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido dje benzotiopiranilo, en donde Ar esta opcionalmente sustituido por 1 o más de R40 - R40 es independientemente seleccionado cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, X 5o/ alquilo Ci-C -XR50, e Y; X es independientemente seleccionado cada qüe se substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de: i) halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo alcoxi Ci-C6/ alcoxiCi C6 (alquiloCi-C6) , háloalquiloCi-C3 , haloalcoxiCi-C6, y mono di- (Ca-C6) alquilamino y ii) fenild piridilo, pirimidilo pirazinilo, cada uno de los cuajes está no sustituido o sustituido con desde 1 hast 3 de substituyentes independientemente escogidos de íalógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C , alcoxi Di-C , haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2, y mono o di-(Ci-cJ) alquilamino; R4 es hidrógeno, halógeno o hidroxilo; Ar representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, en donde Ar es opcionalmente substituido por 1 o más de R40; R40 es independientemente seleccionado cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo C!-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 (Ci-C4) alquilf, C3-C7-cicloalquilo-0- , cicloalquilo C3-C7 (Ci-C) alcoxi- , alquenilo C2-C6, alquiltio Ci-C6, halo (Ci-Cg) alquilo, o halo(C1, -C6) alcoxi, y Ar está substituido por al menos uno de -E-R5o-G-R60, -E R50-G-Y( alquilo CJ.-C4-XR50 -NH-R60 Y, - (NR50)R6O-Y, y Y; en donde X se selecciona independientemente cada que se presenta a partir del grupo que consiste de -O-, -C(=0)-, - C(=0)0-, -OC(=0)-, -S(0)n-, -MH-, -NRS0-, -C(=0)NH-, C(=O)NR60-, - S(0)nNH-, -S(O)nNR60 , -NHC(=0)-, -NR60C(=O)-, n es independientemente seleccionado cada que se presenta de 0, 1 y 2. 4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porjque Ar representa un grupo arilo, arilalquilo, heteroarilo o teteroarilalquilo, el arilo o heteroarilo del cual se selecc {Lona de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirroli o, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazo ilo [1, 3 , 4] tiadiazolilo, triazolilo, indolilo, quino inilo, isoquinolinilo, benzodioxolilo, benzofurani|lo, bencimiazolilo, benzoisoxolilo, y dihidro-benzod| oxinilo y se sustituye opcionalmente por uno o más de R(j. 5. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es hidrógeno 6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado jorque Ri se selecciona de B) ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloa coxi Ci- 6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi -i-C3, Y mono- o di (Ci-C6) alquilamino; y R4 es hidrógeno. 7. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado ¡porque Ri se selecciona de B) ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2 y mono- o di- (Ci-C2) alqijiilamino, y R4 es hidrógeno. 8. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado p(j)rque Ri se selecciona de B) ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; y R4 es hidrógeno. 9. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado poique: R40 se selecciona independient smente cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, amincf» , XR50, (C1-C4) alquil-XR50/ e Y; X se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste de un enlkce, -CH2-, -CHR60-, -0-, C(=0)-, -S(0)n-, -NH- , y -NR60-; R50 Reo se selecciona independientemente cada ,que se presenta de hidrógeno, grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales, y grupos (cicloalquil ) c.lquilo, los grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales y grupos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 a 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales de 1 a 8 átomos de carbono pueden sustituirse reivindicación 4, caracterizado pqrque Rx se selecciona de B) ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; R4 es hidrógeno; y R40 se selecciona independientemente cada que se presenta a partir de alquilo C-¡. - C6 l alcox:. Ci-C6; halógeno, mono o di (Ci-C6) alquilamino, mono o di (Ci- 6) alquilamino (Ci-C6) alcoxi, (Ci-C6) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, y (Ci-C<j coxi (C!-C6) alcoxi . 12. El compuesto o sal conformidad con reivindicación 4, caracterizado parque Rx se selecciona de B) ; B) es -E-R35, alquil -CirC -0-|-20r -E-R20 G-R30 , R20-L, J, o alquil Ci-C6-J; y E y G son independientemente ijlH, N-alquiloCi-C6, u 0. ¾o/ ¾o y R35 se seleccionan independientemente cada que se presentan de : grupos alquilo cíclicos, Ramificados y lineales, y grupos (cicloalquil) alquilo, los grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales, y grupob (cicloalquil) alquilo que consisten de 1 a 8 átomos de carbono, que contienen cero o uno o más enlaces dobles o triple.;, en donde en R2o y ¾s cada uno de los cuales 1 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos además con uno o más substituyentes , seleccionados independientemente del grupo C) y en R35 al menos uno de 1 a 8 átomos de carbono se sustituye además por uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo C) en donde el grupo C) consiste de: oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi Ci ¦ Ce, -NH(alquilo d-C6) , -N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , NHC(=0) (alquilo Ci-C6) , - N (alquilo Ci-C6)C(=0) (alquilo Ci-C6 , -NHS (O) n (alquilo Ci-C6) , -S(0)n (alquilo Ci-C6) , -S (0) nMH (alqupilo Ci-Cg) , -S (0)nN(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , y L; J y L se seleccionan independientemente cada que se presentan de.- anillos heterocíclic saturados, que tienen desde 4 hasta 7 átomos de anillo, donde 1 ó 2 átomos de anillo son nitrógeno, con átomos ce anillo restantes que son carbono, en los que los anillois están sustituidos o no sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oso, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi i-C6, alcoxiCi-C6 (alquiloCi-C6) , haloalquiloCi-C6, haloalcoxiCi-C6|, y mono o di- (Ci- C6) alquilamino; con la condición que J no séa un fenilo o piridilo; R2 y R3, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo, y etilo; R4 es hidrógeno; y R40 se selecciona independientemente cada que se presenta de alquilo Ci-C6, alcoxi C!-C6; | halógeno, mono o d (Cx- C6) alquilamino, mono o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alcoxi , (Ci-Cg) alcoxi (Ci-C6) alquilo, y (d-C6) alcbxi (Ci-Ce) alcoxi 13. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue Ar representa un grupo arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, el arilo o heteroarilo del cual se selecciona de piperazinilo, pirroltlo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, o>:azolil [1 , 3 , 4] tiadiazolilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinil benzodioxolilo, benzofurani P-o, bencimiazolilo, benzoisoxolilo, y dihidro-benzodicjxinilo, y está sustituido opcionalmente por uno o más de R40. 14. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es hidrógeno 15 El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ri se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Cx-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di- (Ci-C6) alqvilamino y B) . R2 y R3 en esta modalidad se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Cx-C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y mono- o di-alquilamino (Cx-j , y R es hidrógeno. 16. El compuesto o sa] de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ri se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci- C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciapo, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di- (Ci-C6) alqudjlamino y B) . R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -0CF3, hidro::i, ciano, alquilo Ca-C2, alcoxi Ci-C2, y mono- o di- (C1-C2) alquilamino, y R4 es hidrógeno. 17. El compuesto o sal |de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado poirqué Ri se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci- C6, haloalcoxi i-C6, hidroxi, ciajno, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino y B) . B) es E-R35, C1-C4 alquilo-O-Rjo, -E-R20-G-R3o -É-L-, -E-R20-L, J, o alquilo C1-C4-J; E y G son independientemente Nh, N-alquilo Ci-C6, u O. R2 y R3 se seleccionan indepe dientemente de hidrógeno, halógeno, metilo y etilo. 18. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado pcjrque : R40 se selecciona independientemente cada que se presenta de hidroxi, halógeno, ciano, amin XR 501 (C1-C4) alquil-XR50, e Y; X se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CHR6o-/ -0-, C(=0)-, -S(0)n-, -NH-, y -NR60-; ¾o y Reo se selecciona independíLentemente cada que se presenta de hidrógeno, grupos alqui o cíclicos, ramificados y lineales, y grupos (cialoalquil) alquilo, los grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales y grupos (cicloalquil ) alquilo consisten de 1 a 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces Robles o triples, cada uno de los cuales de 1 a 8 átomos de arbono pueden sustituirse además con uno o más substituyentjes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alboxi Ci-Cg, - H (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo C1-C6) (alquilo Ci-C6) , -NHC(=0) (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6) C (=0) (alquilo Ci-C6 , -NHS (O) n (alquilo Ci-Ce) , -S (0)n(alquilo Ci-C6) , -S(0)nNH(ailquilo Ci-Cg) , -S (0)nN (alquilo Ci-Cs) (alquilo Cx-C6) , y Z; Y, y Z se seleccionan iindependientemente cada que se presentan de: anillos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, que tienen de 4 a 7 átomos de anillo, 0, 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados de oxígeno y nitrógeno, con átomos de anillo restantes que son| carbono, en donde Y, y Z están sustituidos o no susti uidos con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 (alquilo Ci-C6) , haloalquilo Ci-C6, haloalco£ Ci-C6, y mono o di - (Ci-C6) alquilamino ; y n se selecciona independíenteijiente cada que se presenta de 0, 1 y 2. B) es -E-R35, alquil -Ci-C4-0-F|20, -E-R2o-G-R3o, -E-L, -E R20-L, J, o alquil Ci-C6-J; y E y G son independientemente NÉ, N-alquiloCi-C6, u O R20 R30 y R35 se seleccionan independientemente cada que se presentan de : grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales, y grupos (cicloalquil) alquilo, los grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales, y grupos (cicloalquil) alquilo que consisten de 1 a 8 átomos de carljono, que contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples donde en R2o y R35 cada uno de los cuales 1 a 8 átomosl carbono pueden estar sustituidos además con uno más substituyentes, seleccionados independientemente del grupo C) y en R35 al menos uno de 1 a 8 átomos de carbono se sustituye además por uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo C) en donde el grupo C) consiste de: oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, alcoxi C -Cs, -NH(alquilo d-C6) , -N (alquilo C^-Cs) (alquilo Ci-C6) , NHC(=0) (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6) C (=0) (alquilo Cx-C ) , -NHS (O) n (alquilo d-C8) , -S(0)„ (alquilo Ci-C6) , -S (O) nNH (alquilo Ci-Ce) , -S (0) nN (alquilo d-C6) (alquilo Cx-Cg) , y L; J y L se seleccionan independientemente cada que se presentan de: anillos heterocícl icos saturados, que tienen desde 4 hasta 7 átomos de anillo , en donde 1 ó 2 átomos de anillo son nitrógeno, con átomos de anillo restantes que son grupos (cicloalquil) alquilo, los |grupos alquilo cíclicos, ramificados y lineales, y grúpos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 a 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los 1 a 8 átomos de carbono pueden estar sustituidos además con uno o más substituyentes seleccionados · independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, a] coxi Ci-C6, -NH (alquilo Ci~ Ce) , -N (alquilo d-C5) (alquilo Ci-C6), - HC(=0) (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo C1-C6)C(=0) (alquilo d-C6i) , y z . 26. El compuesto o sal de conformidad con la /indicación 25, caracterizado porque Rx se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di- (Ci-C6)'alq.ilamino; Rs y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, -OCF3, hidroxi, ciano, alquilo C!-C2, alcoxi Ci-C2 y mono o di- (C:-C2) alqijiilamino; y R4 es hidrógeno. 27. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque: Ri se selecciona de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Cx- C6, haloalcoxi Ci-Ce, hidroxi, cÍano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, mono- o di- (Ci-C6) alouilamino y B) . R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, halógeno, metilo y etilo y R4 es hidrógeno . 28. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de piridin-2 -ilamida del ácido 5- ( 1 -metil -piperidin-4 ¦ iloxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 - arboxílico ; (2-fluoro-fenil) -amidaa del ácido lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílico ; piridin-2-ilamida del ácido Q.H-Pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxí1ico; (2-fluoro-fenil) -amida 7-clorp-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxí1ico; (4-metoxi-fenil) -amida del ácjido 6-metil-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico; (5-propoxi-piridin-2-il) -amidá del ácido 6-metil-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxí1ice; piridin-3-ilamida del ácidD 6-metil-lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-3 -carboxílico; (2-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-metoxi-lH-pirrólo [3, 2-b]piridin-3-carboxílic ; piridin-2 -ilamida del ácide 5-metoxi-lH-pirrolo [3,2-b] piridin-3-carboxílico; (4-metoxi-fenil) -amida del ácido 5-metoxi-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílic j (4-metoxi-fenil) -amida del I ácido 5-etilamino-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-carbox£licc ; (2-fluoro-fenil) -amida del | ácido 5-etilamino-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3- carboxíl iccj>; (2-fluoró-fenil) -amida del ác:.do 5-etoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico ; (4-metoxi-fenil) -amida del áci do 5-etoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácid<¡3 5-etoxi-lH-pirrolo [3 , 2· b] piridin-3-carboxílico; (5-cloro-piridin-2-il) -amida | del ácido 5-etoxi-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico|; (6-bromo-piridin-3-il) -amida del ácido 5-etoxi-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico|; (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5-isopropoxi-lH-pirrólo [3 , 2-b] iridin-3-carboxílico; (3 -fluoro- -metoxi-fenil) -amid.i del ácido 5- isopropoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxíl ico; quinolin-8- ilamida del ácido lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 ¦ carboxílico; [4- (3 -metansulfonilamino-propoici) -fenil] -amida del ácido lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxíl;.co; (3-propil- [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-i:.) -amida del ácido 1H-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amid . del ácido 1H-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílico¡ pirrólo [3 , 2-b] iridin-3 -carboxílico; [4- (2 -dietilamino-etil) -fenil] ¦amida del ácido 5-etoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxí]lico; (3-hidroximetil-fenil) -amida del ácido 5-etoxi-lH-pirrólo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílicq (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -amida del ácido 5-etoxi lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílico; [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -fehil] -amida del ácido 5· etoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-catrboxílico; (3 -metil-isotiazol-5-il) -amida] del ácido 5-isopropoxi lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxíl LCO; (3-metil-isoxazol-5-il) -amida del ácido 5-isopropoxi-lH pirrólo [3 , 2-b] iridin-3-carboxílico (5-metil-isoxazol-3-il) -amida jiel ácido 5-isopropoxi-lH pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico (5-metil-lH-pirazol-3-il) -amidá del ácido 5-isopropoxi lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carbox£l|co; (l-etil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-isopropoxi lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico; (5-metil-isoxazol-3-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi etoxi) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-3 -cárboxílico ; (3-metil-isoxazol-5-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi etoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico; (3-metil-isotiazol-5-il) -amida del ácido 5-(2-metoxi etoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílico; (5-metil-isoxazol-3-il) -amida del ácido 5-(l-met pirrolidin-3-iloxi) -lH-pirrolo [3 , 2 b] piridin-3 -carboxilico piridin-2-ilamida del ácido 5- (l-metil-pirrolidin-3 iloxi) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-3- larboxílico ; |l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (1-metil pirrolidin-3-iloxi) -lH-pirrolo [3 , 2 b] piridin-3 -carboxilico ; (5-metil-isoxazol-3-il) -amida del ácido 5- (2- dimetilamino-etoxi) -lH-pirrolo [3 , 2|-b] piridin-3 -carboxilico; piridin-2 - ilamida del ácido Ej (2 -dimetilamino-etoxi) -1H- pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amipa del ácido 5-(2- dimetilamino-etoxi) -lH-pirrolo [ , 2 •b] piridin-3 -carboxilico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (1-metil azetidin-3 -iloxi) -1H-pirrólo [3 , 2 -fc] piridin-3 -carboxilico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3 - dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoxi) - lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3- carboxilico; piridin-2-ilamida del ác do 5- (3 -dimetilamino-2 , 2-• dimetil-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxilico; (6-metoxi-piridin-3 -il) -amida del ácido 5- (3- dimetilamino-propoxi) -lH-pirrolo [: , 2-b] piridin-3 -carboxilico ; (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 5- (3-dimetilamino propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin 3 -carboxilico ; (3-metil-isotiazol-5-il) -amida del ácido 5- (3 dimetilamino-propoxi) -lH-pirrolo [:i , 2-b] piridin-3 -carboxilico ; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido etilamino-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2¡ piridin- 3 -carboxílico ; piridin-2-ilamida del ácido (3 -dietilamino-propoxi) -pirrólo [3 , 2-b]piridin-3-carboxíl| (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-oxo-4,5 dihidro-lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -(carboxílico ; piridin-2 -ilamida del ácido 5- (4-dimetilamino-butoxi) lH-pirrolo [3 ,2-b] piridin-3-carboxíl{Íco; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3 piperidin-l-il-propoxi) -lH-pirrolo [3 ,2-b] piridin-3 carboxílico; piridin-2-ilamida del áci|do 5- (3-piperidin-l-il propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amidd del ácido 5- (3-azetidin
1-il -propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílico ; in-2 -ilamida del ácido 3 -azetidin- 1-il -propoxi) lH-pirrolo [3 ,2-b] piridin-3 -carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- [2- (1-metil pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-pirrolo [3|,2-b]piridin-3-carboxílico,- piridin-2- ilamida del ácido 5 [2- (l-metil-pirrolidin-2 il) -etoxi] -lH-pirrolo [3 ,2-b] piridin- carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido (3 -pirro1 - 1 - il-propoxi ) lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílicio; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-pirrol-l il-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridi -3 -carboxílico; (l-butil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3 -piridin-2 -il-propoxi) -??-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílico ; (l-propil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-Piridin-2-il-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b]pirJdin-3 -carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-(3-piridin
2-il-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] iradin-
3-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 5- (3 -piridin-2 -il -propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxí] ico; piridin-2-ilamida del ácido 5- ( -hidroxi-butoxi) -1H-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 5- [3- (
4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] -lH-pirrolo [3, 2-b]piri<jiin-3-carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido
5- [3 - (4-metil piperazin-l-il) -propoxi] -lH-pirrol [3 , 2 -b] piridin-3 carboxílico; piridin-2 -ilamida del ácido (3-morfolin-4-il-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxílico ; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (3-morfolin 4-il-propoxi) -lH-pirrolo [3, 2-b] piiidin-3-carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido 5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] -lH-pirrolo [3, 2-b]piridi -carboxílico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amd del ácido 5- [2- (4-metil piperazin-l-il) -etoxi] -lH-pirrolo 3 , 2 -b] piridin-3 ¦ carboxílico; piridin-2-ilamida del ácido |5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3 -carboxilico; (l-metil-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (2 -morfolin-4-il-etoxi) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridi -3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un receptor que enlaza el compuesto que exhibe un K ii de 1 micromolar o menos . 29. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en un ensayo del enlace del receptor G-†BAA, el compuesto muestra una Ki de 100 nanomolar o menos. 30. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en un ensayo del enlace del receptor GABAA, el compuesto muestra una Ki de 10 nanomolar o menos. 31. Una composición farmacéu:ica, caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula como i|m fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una| pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdermal 33 Un método para el tratamiento de ansiedad, depresión, un trastorno del dormir, trastorno por deficiencia receptor GABAA, y posteriormente etterminar la presencia o ausencia de un receptor GABAA en la muestra. 37. El método de conformidad |con la reivindicación 36, caracterizado porque la presencia d ausencia de un compuesto enlazado se detecta usando autoradi grafía . 38. Un método para alterar la actividad de transducción de señal de un receptor GABAA, el mjétodo caracterizado porque comprende poner en contacto a 1 célula que expresa el receptor GABAA con una solución que comprende un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, a una concentración sufd cíente para producir una alteración detectable en la electropisiología de la célula, y con ello alterar la actividad tiransductora de señal del receptor GABAA. 39. Un método para alterar la actividad transductora de señal de los receptores GABAA/ el metodo caracterizado porque comprende exponer las células que expresan a los receptores GABAA a un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, a un concentración suficiente para inhibir el enlace de R015-1788 in vitro, a células que expresan, el receptor GABAA. 40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la altéraleión detectable de la electrofisiología de la célula es un cambio en la conductancia del ión cloruro en la Icélula . caracterizado porque Ri es amino (Ci-C6) alcoxi , mono ( C1-C3) alquilamino (Ci-Cs) alcoxi, di ( C1 - C3 ) alquilamino (C -C6) alcoxi, piridil(Ci-C6) alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alcoxi , ( C1-C4) alcoxi (C!-C6) alcoxi , piperazinil (Ci-C6) alcoxi en donde ¡el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alqui o (Ci-C6) , morfolinil (Ci-C6) alcoxi, o tiomorfolinil (Ci-C6) alc<pxi ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C6) alquilo, halógeno o (Ci-C6) alcoxi Ar es piridilo, isoxazoliL oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirimidi|lo, o piridazinilo, cada uno de los cuales se substituye o np se substituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-C6) , halógeno, OCF3, ó CF3. 45. El compuesto de conformi ¡jlad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ri es amino ( C1-C4) alcoxi, mono ( C1-C4) alquilamino (Ci-C4) alcoxi , di ( C1-C4) alquilamino (C¡ ji-C4) alcoxi , piridil (Cx-C4) alcoxi, hidroxi ( C1-C4) alcoxi , piperazinil ( C1-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo ( C1-C4) , o morfolinil (Ci-C6) lcoxi. 46. El compuesto de conformitiad con la reivindicación 45, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan ndependien emente de H, alquilo (Ci-C4) , halógeno o alcoxi ( C1-C4) , con la condición que al menos uno de R2 y R3 es H. Ar es piridilo, isoxazolilo oxazolilo, pirazolilo, pirimidilo, o piridazinilo, cada uno de los cuales se substituye o no se substituye con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, halógeno, OCF3, ó CF3. 47. El compuesto de conformic¾ad con la reivindicación 46, caracterizado porque Rx es amino (0?-04) alcoxi , mono (Ca.-C4) alquilamino (Ci-C4) alcoxi , di (Ci-C4) alquilamino (C;J.-C4) alcoxi , piridil (Ci-C4) alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi, pi|perazinil (Ci-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se su]stituye opcionalmente con alquilo (C1-C4) , o morfolinil (Ci-C6) LICOXÍ ; R2 y R3 se seleccionan j]ndependientemente de H, alquilo (C!-C4) , o alcoxi (C1-C4) , con la condición que al menos uno de R2 y R3 es H. Ar es piridilo, isoxazolilo, oxazol-5-ilo, pirazolilo, pirimidilo, o piridazinilo, cada) uno de los cuales se substituye o no se substituye con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci^C4) , halógeno, OCF3, ó CF3. 48. El compuesto de conformiliad con la reivindicación 47, caracterizado porque Ri es amino (C1-C4) alcoxi , mono (C1-C4) alquilamino (Ci-C4) alcoxi, di (Ci-C4) alquilamino (Cj1-C4) alcoxi, piridil (Ci-C4) alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi , p perazinil (C1-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se SUBtituye opcionalmente con alquilo (C1-C4) , o morfolinil (C1-C4) a]lcoxi ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo (C1-C4) , con la condición quj5 al menos uno de R2 y R3 es H. Ar es pirid-2-ilo, 1 .soxateo 1-5-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirimid-2-ilo, o piifidazin-3 -ilo, cada uno de los cuales se substituye o no se substituye con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilb(Ci-C ), alcoxi (Ci-C4) , o halógeno. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ri es amino (C2-C4) alcoxi, mono (Ci-C4) alquilamino (C2-C4) alcoxi , di (C1-C4) alquilamino (C|¡2-C ) alcoxi , piridil (C2-C4) alcoxi, hidroxi (C2-C4) alcoxi , piperazinil (C2-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo (Ci-C4) , o morfolinil (C2-C4) lcoxi ; R2 es H o metilo; y R3 es H. 50. El compuesto de conformida|d con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es amino (Ci-C6) alcoxi , mono (C1-C3) alquilamino (Ci-Cs) alcoxi , di (C1-C3) alquilamino (C¡i-Cs) alcoxi, piridil (Ci-C6) alcoxi , hidroxi (Ci-C6) alcoxi , (Ci-C4) alcoxi (Ci-C6) alcoxi , piperazinil (Ci-C6) alcoxi en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alqui (Ci-C6) , morfolinil C6) alcoxi, o tiomorfolinil (Ci-C6) ale R2 y R3 se seleccionan inde endientemente de H, C6) alquilo, halógeno o (Ci-C6) alcoxi 51. El compuesto de conformicad con la reivindicación 50, caracterizado porque Ri es amino (C1-C4) alcoxi , mono (C1-C4) alquilamino (Cx-C4) alcoxi, di (C!-C4) alquilamino (C{ -C4) alcoxi, piridil(Ci-C4) alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi , piíperazinil (Ci-C4) alcoxi, en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo (C1-C4) , o morfolinil (Ci-C6) a1lcoxi . 52. El compuesto de conformidai con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es amino (Ci-C6) alcoxi , mono (C1-C3) alquilamino (Ci-C6) alcoxi, di (C1-C3) alquilamino (C -C6) alcoxi, piridil(Ci-C6) alcoxi , hidroxi (Ci-C6) alcoxi , (C1-C4) alcoxi (Cx-C6) alcoxi , piperazinil (C!-C6) alcoxi en donde |el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alqui o (Ci-C6) , morfolinil (Ci-C6) alcoxi, o tiomorfolinil (Cx-Cg) alcoxi ; R2 y R3 se seleccionan iindependientemente de H, (Ci- C6) alquilo, halógeno o (Ci-C6) al .ccooxxii , 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Rx es amino (Cx-C4) alcoxi , mono (C1-C4) alquilamino (Cx-C4) alcoxi, di (C1-C4) alquilamino (CI-C4) alcoxi , piridil (Ci-C4)alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi , piperazinil (Ci-Q) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo (Cx-C , o morfolinil (Ci-C5) alcoxi . 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri es amino (Ci-C6) alcoxi , | mono (Ci-C3) alquilamino (Ci-C6) alcoxi, di (C1-C3) alquilamino (<Íi-C6) alcoxi , piridil (Ci- C6) alcoxi, hidroxi (Ci-C6) alcoxi , (C1-C4) alcoxi (Ci-Cs) alcoxi , piperazinil (Ci-C6) alcoxi en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquj lo (Ci-Ce) , morfolinil (Ci-C6) alcoxi, o tiomorfolinil (Ci-C6) alcoxi ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C6) alquilo, halógeno o (d-C6) alcox:.. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque Ri es amino (C1-C4) alcoxi , mono (Ci-C4) alquilamino (Ci-C4) alcoxi, di (C1-C4) alquilamino (IC1-C4) alcoxi , piridil (Ci-C4) alcoxi, hidroxi (C1-C4) alcoxi , p iperazinil (C1-C4) alcoxi , en donde el grupo piperazinilo se sustituye opcionalmente con alquilo (Ci-C4) , o morfolinil (Ci-C6 alcoxi
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